Особенности функций иммунной системы при оценке феномена вирус-специфического клеточного ответа у медицинских работников, контактировавших с вирусом гепатита С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Сепиашвили, Ян Ревазович

• Сепиашвили, Ян Ревазович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Сепиашвили, Ян Ревазович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5

ВВЕДЕНИЕ 6

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА РОЛЬ В ЭПИДЕМИЧЕСКОМ ПРОЦЕССЕ И ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ, КОНТАКТИРУЮЩИХ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 13

1.1. Эпидемиология ВГС-инфекции и формы

инфекционного процесса 13

1.2. Вирус гепатита С, его структура и иммунотропные

свойства 19

1.3. Иммунофенотипы и особенности развития острой и хронической ВГС-инфекции 25

1.4. Медицинские работники и проблема носительства

вируса гепатита С с иммунологических позиций 31

Резюме к главе 1 37

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 39

2.1. Общая характеристика исследуемых групп 3 9

2.2. Методы исследования 44

2.2.1. Анкетирование 44

2.2.2. Определение маркеров вирусных гепатитов 44

2.2.3. Стандартные лабораторные методы исследования 45

2.2.4. Иммунологические методы исследования 46

2.3. Статистическая и математическая обработка данных 49 Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ДАННЫЕ ОБЩЕКЛИНИЧЕСКОГО ЛАБОРАТОРНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ, КОНТАКТИРУЮЩИХ И НЕ КОНТАКТИРУЮЩИХ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 51

3.1. Эпидемиологическая характеристика медицинских

работников, контактирующих с вирусом гепатита С 51

2

3.2. Гематологический статус медицинских работников, контактирующих и не контактирующих с больными вирусным гепатитом С 53

3.3. Биохимические показатели крови медицинских работников, контактирующих и не контактирующих

с больными вирусным гепатитом С 67

Резюме к главе 3 79

Глава 4. ИММУННЫЙ СТАТУС МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ, КОНТАКТИРУЮЩИХ И НЕ

КОНТАКТИРУЮЩИХ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 81

4.1. Анализ базовых иммунограмм медицинских

работников, контактирующих с вирусом гепатита С 81

4.2. Активация Т-лимфоцитов, формирования пула регуляторных Т-клеток, цитотоксичность естественных киллеров у медицинских работников, контактирующих

и не контактирующих с вирусом гепатита С 88

4.3. Спонтанная и индуцированная пролиферация Т-лимфоцитов и естественных киллеров у медицинских работников, контактирующих и не контактирующих

с вирусом гепатита С 95

Резюме к главе 4 111

Глава 5. ИММУННЫЙ СТАТУС МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ, КОНТАКТИРУЮЩИХ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С, И БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С 114

5.1. Анализ информативных показателей иммунного статуса у медицинских работников, контактирующих с вирусом гепатита С, и у реконвалесцентов после

острого гепатита С 114

5.2. Анализ информативных показателей иммунного статуса у медицинских работников, контактирующих

з

с вирусом гепатита С, и у больных хроническим

гепатитом С 118 5.3. Обобщение иммунологических характеристик медработников, контактирующих с вирусом гепатита С, и групп сравнения по полу и возрасту,

обсуждение результатов 148

Резюме к главе 5 158

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ 160

ВЫВОДЫ 173

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 175

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 176

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВГС - вирус гепатита С

ДИ - доверительный интервал

ИЛ/ IL - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

МКАТ - моноклональные антитела

ОГС - острый гепатит С

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

ТФР - трансформирующий фактор роста

Трег - регуляторные Т-клетки

ФГА - фитогемагглютинин

ФНО - фактор некроза опухолей

ХГС - хронический гепатит С

AUROC- площадь под ROC-кривой в оценке диагностической точности теста

CD - кластеры дифференцировки

Core - белок сердцевины вируса гепатита С

HCV - вирус гепатита С

IRES - область рибосом, к которой прикрепляется РНК ВГС

МНС - главный комплекс гистосовместимости

NS - неструктурный белок вируса гепатита С

ROC - кривая, показывающая соотношение чувствительности и

специфичности диагностического теста

Th - Т-хелпер

TLR - То11-подобный рецептор, распознающий микробные паттерны

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности функций иммунной системы при оценке феномена вирус-специфического клеточного ответа у медицинских работников, контактировавших с вирусом гепатита С»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Вирусом гепатита С (ВГС) в мире инфицировано около 500 миллионов человек, при этом примерно 150-200 миллионов человек имеют клинические проявления ВГС-инфекции [11, 157, 194]. Это заболевание относится к категории социально значимых, в 75-85% случаев оно принимает хроническое течение [3, 184] и является одной из основных причин развития хронических диффузных заболеваний (фиброза и цирроза) печени и гепатоцеллюлярной карциномы, частота регистрации которых достигает 2050% [11, 57, 165, 183].

Отличительной особенностью ВГС-инфекции является многолетнее латентное или малосимптомное течение по типу так называемой медленной вирусной инфекции. В таких случаях заболевание большей частью долго остается нераспознанным и диагностируется на далеко зашедших клинических стадиях [3, 211]. Это обстоятельство в сочетании с широкой повсеместной распространенностью хронического гепатита С и частотой его неблагоприятных исходов определяет высокую потребность в дорогостоящем специфическом и патогенетическом лечении данной инфекции вплоть до трансплантации печени [57, 223].

В России за последние 5 лет показатель заболеваемости вирусным гепатитом С возрос более чем в 15 раз [3]. Это связано с путями передачи инфекции. Первое место в этом ряду долгое время занимал и во многом продолжает занимать трансфузионный путь, связанный с переливаниями крови, оперативными вмешательствами, оказанием стоматологической помощи и косметологических услуг, гемодиализом и выполнением других разнообразных инвазивных лечебных процедур [3, 139]. В настоящее время в связи с введением в практику трансфузиологии детального обследования доноров на маркеры гепатита С, жесткий контроль за качеством препаратов крови этот путь передачи в развитых странах отходит на второй план [200, 228], а приоритетное место начинает занимать распространение заболевания

6

через потребителей инъекционных психоактивных препаратов [115, 261]. Как бы то ни было, но по своим медицинским и социально-экономическим характеристикам ВГС-инфекция входит в десятку наиболее распространенных инфекционных болезней населения современной России [18, 27], что требует развертывания дорогостоящей системы профилактических мероприятий.

Проблема заключается еще и в том, что высокая изменчивость вируса гепатита С препятствует разработке вакцины против вызываемого им заболевания [224], а управление инфекционным процессом во многом переходит в плоскость выбора вида противовирусной терапии в острую фазу ВГС-инфекции [193].

В соответствии с этими задачами особого внимания заслуживают группы риска по возможности развития ВГС-инфекции. В их число входят, в частности, медицинские работники, которые могут инфицироваться при случайном контакте с кровью или слюной больных [71, 106, 116, 128, 218]. Более того, ВГС-инфицированный медицинский персонал способен заразить некоторых из пациентов во время инвазивных процедур, и такие случаи описаны в литературе [105, 211, 213].

Проблема медицинских работников как группы риска в последние годы получила новый аспект. Был установлен факт развития ВГС-специфического клеточного ответа у данного контингента в отсутствие в их организме антител к ВГС и РНК-ВГС [38, 104, 107, 181]. Невозможность зарегистрировать маркеры ВГС при наличии иммунной реакции на вирус ставит задачу детально исследовать этот феномен с позиций более глубокого понимания его эпидемиологической и иммунологической основы. Более того, проводимые исследования позволили выдвинуть гипотезу, что под воздействием низких доз ВГС в организме может поддерживаться пул ВГС-специфичных Т-клеток, который способен защитить организм от системной инфекции [90, 212, 262]. В связи с этим большинство современных исследователей, занимающихся этими вопросами, признают актуальность

7

проблемы и видят в этом направление, позволяющее в дальнейшем найти новые пути профилактики ВГС-инфекции, в том числе связанные с разработкой принципиально новой вакцины против вирусного гепатита С [118].

Цель исследования

Определение вариантов проявления клеточного иммунного ответа у медицинских работников, контактирующих с вирусом гепатита С и негативных по маркерам вирусного гепатита С, для расшифровки механизмов формирования протективного иммунитета против данного вируса и выявления критериев риска развития манифестных форм ВГС-инфекции.

Задачи исследования

1. Сформировать на основе эпидемиологических данных основную группу исследования, включающую клинически здоровых медицинских работников, имевших контакт с ВГС-инфицированным биологическим материалом при отсутствии серологических и генетических маркеров ВГС-инфекции.

2. Определить иммунный статус медицинских работников, контактировавших с ВГС и негативных по маркерам ВГС-инфекции, в сравнении с таковым у здоровых людей.

3. Выявить характерные особенности иммунного статуса у медицинских работников, контактировавших с ВГС и негативных по маркерам ВГС-инфекции, по сравнению с таковым у больных острым гепатитом С в стадию реконвалесценции.

4. Выявить характерные особенности иммунного статуса медицинских работников, контактировавших с ВГС и негативных по маркерам ВГС-инфекции, по сравнению с таковым у больных хроническим гепатитом С на фоне повышенной и нормальной активности AJIT.

5. Установить влияние пола и возраста медицинских работников, контактировавших с ВГС и негативных по маркерам ВГС-инфекции, на их

8

иммунный статус, сформировать на этой основе группы риска по развитию манифестных форм ВГС-инфекции и определить иммунологические критерии риска.

Новизна научной работы

В процессе выполнения настоящего исследования впервые:

• Установлено, что иммунный статус медицинских работников, контактирующих с вирусом гепатита С и негативных по маркерам ВГС-инфекции, принципиально отличается от такового у неконтактных здоровых лиц, а также у больных острым и хроническим гепатитом С.

• Выявлено, что в число особенностей иммунного статуса медицинских работников, контактирующих с вирусом гепатита С и негативных по маркерам ВГС-инфекции, входят признаки функционального состояния лимфоцитов, отвечающих как за адаптивный, так и врожденный иммунитет.

• На основе иммунологических данных подтверждено, что медицинские работники, контактирующие с вирусом гепатита С и негативные по маркерам ВГС-инфекции, формируют иммунный ответ, протекающий в большинстве случаев по типу слабого протективного противовирусного иммунитета.

• Расширены представления о формах инфекционного процесса при ВГС-инфекции в связи с выделением контактных лиц, дающих специфический клеточный иммунный ответ на данного возбудителя при отсутствии маркеров ВГС-инфекции.

• Определено, что особенности иммунного статуса у медицинских работников, контактирующих с ВГС, зависят от пола и возраста, а это предполагает возможность формирования группы наивысшего риска развития ХГС по данным факторам и выявления иммунологических критериев риска.

• Расшифрован ряд неизвестных ранее механизмов формирования иммунного ответа на ВГС у контактных лиц, негативных по маркерам ВГС-инфекции, в соответствии с их полом и возрастом.

• Полученные данные свидетельствуют в пользу гипотезы о присутствии минимальных количеств ВГС в организме контактных лиц и активном характере формирования у них клеточного иммунного ответа на вирус гепатита С.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования показали, что в организме медицинских работников, контактирующих с ВГС в составе биологического материала больных и негативных по маркерам ВГС, происходят определенные иммунологические сдвиги, подтверждающие возможность присутствия в их организме не детектируемых современными методами количеств вируса. В связи с этим данная категория медицинского персонала заслуживает внимания эпидемиологов как группа риска.

Было установлено, что рутинные методы лабораторного исследования, включая выполнение базовых иммунограмм, не позволяют установить особенности реакции иммунной системы медицинских работников, контактировавших с ВГС и негативных по маркерам ВГС-инфекций.

Определен набор иммунологических тестов, которые позволяют определять характерные иммунологические сдвиги у медицинских работников, контактирующих с ВГС в составе биологического материала больных и негативных по маркерам ВГС, в частности, по состоянию активации Т-клеток, по числу регуляторных клеток в крови, по спонтанной и индуцированной пролиферативной активности субпопуляций Т-лимфоцитов и естественных киллеров.

Была выявлена зависимость реакции иммунной системы медицинских работников, контактирующих с ВГС, от пола и возраста, при этом был установлен наиболее значительный риск развития манифестных форм ВГС-

инфекции у мужчин моложе 40 лет, определены иммунологические критерии риска развития манифестных форм ВГС-инфекции у медработников.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Несмотря на неблагоприятный эпиданамнез, у большинства медицинских работников, контактировавших с ВГС-инфицированным биологическим материалом, серологические, генетические и биохимические маркеры ВГС-инфекции не регистрируются.

2. У клинически здоровых медработников, контактировавших с ВГС и негативных по маркерам ВГС-инфекции, развивается характерный клеточный иммунный ответ.

3. Клеточный иммунный ответ у медработников, контактировавших с ВГС и негативных по маркерам ВГС-инфекции, по своим проявалениям принципиально отличается от такового у больных острым и хроническим гепатитом С.

4. Проявления клеточного иммунного ответа у медработников, контактировавших с ВГС и негативных по маркерам ВГС-инфекции, зависит от их пола и возраста, что позволяет наметить группы риска и критерии риска по развитию клинически выраженного инфекционного процесса.

Внедрение в практику результатов работы

Новые сведения о механизмах развития ВГС-специфического Т-клеточного пролиферативного ответа у медицинских работников, контактировавших с ВГС и негативных по маркерам ВГС-инфекции, используются в учебном процессе на кафедре аллергологии и иммунологии Российского университета дружбы народов.

Установленные иммунологические критерии риска развития манифестной ВГС-инфекции при обследовании контактных лиц используются в научной и практической деятельности лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ МГМСУ им. А.И.Евдокимова (г.Москва), а также научной и клинической практике

Института иммунофизиологии (г. Москва), медицинской компании «Гепатолог» (г.Самара).

Апробация диссертации и публикации

Результаты диссертации доложены на следующих международных форумах:

- XXVIII Конгресс Европейской академии аллергии и клинической иммунологии (Варшава, Польша, 6-10 июня 2009 г.);

- XX Всемирный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Нью-Йорк, США, 26-29 апреля 2014 г.);

- IX Всемирный конгресс по иммунопатологии, респираторной аллегрии и астме. IX Съезд аллергологов и иммунологов СНГ (Сочи-Дагомыс, 9-12 октября 2014 г.);

- IV съезд физиологов СНГ (Сочи-Дагомыс, 9-12 октября 2014 г.).

Основные результаты работы представлены в 10 публикациях, в том

числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 2 работы в зарубежной печати (индексированы в Web of Science).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 175 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 79 рисунками. Список литературы содержит 267 источников, из которых 33 отечественных и 234 зарубежных авторов.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА РОЛЬ В ЭПИДЕМИЧЕСКОМ ПРОЦЕССЕ И ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ, КОНТАКТИРУЮЩИХ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С

1.1. Эпидемиология ВГС-инфекции и формы инфекционного процесса

Начало изучения вирусного гепатита С было положено в 1975 году, когда в публикациях впервые появился термин «гепатит ни А ни В», описывающий еще не известную в то время нозологическую форму [82]. Через 14 лет был открыт сам возбудитель этого заболевания и клонирован его геном [63]. Вновь открытый вирус относился к категории РНК-содержащих и был причислен к семейству Flaviviridae, а вызываемая им инфекция имела преимущественно трансфузионный механизм передачи и получила название вирусного гепатита С [43, 110].

Вирусный гепатит С в настоящее время относят к глобально распространенным заболеваниям, при этом в мире насчитывается около 130170 миллионов человек с клиническими проявлениями этой инфекции [46, 97, 138, 139]. Средняя пораженность населения земного шара вирусом гепатита С (ВГС) оценивается около 2%-3%, при этом на Африканском континенте, на Среднем Востоке, в Юго-Восточной Азии значительно превышает эти цифры [46, 100, 139, 168]. В России частота встречаемости инфицирования ВГС составляет не менее 2 миллионов человек [11, 78].

В нашей стране современные подходы к особенностям эпидемиологии вирусного гепатита С были сформулированы к началу 90-х годов [6, 7, 17]. Так, в частности, при сравнении с гораздо более изученным к тому времени вирусным гепатитом В было установлено, что интенсивность эпидемического процесса при ВГС-инфекции существенно ниже, но гораздо более высок уровень поражения взрослого населения молодого возраста (от 18 до 30 лет). К числу особенностей этого заболевания была отнесена и значительно более высокая доля искусственных путей передачи, поскольку

13

основное число заболевших получали кровь и ее препараты, имели в анамнезе массивные медицинские и немедицинские манипуляции. В эпидемиологическую характеристику ВГС-инфекции входят также высокое значение у заболевших приема инъекционных психотропных препаратов, и гораздо более частое, чем при вирусном гепатите В, формирование хронических вариантов инфекции [18].

Внедрение в медицинскую практику методов молекулярной эпидемиологии позволило определить и основной признак возбудителя, определяющий многие из указанных особенностей вирусного гепатита С -чрезвычайная лабильность генетической структуры ВГС, определяющая наличие у него 11 генотипов с подразделением на субтипы. Генетические варианты вируса имеют различное географическое распространение, при этом для Европы и России преобладающими субтипами ВГС оказались 1Ь и За, значительно реже выявлялись субтипы вируса, относящиеся к генотипам 2 и 4 [13]. Были получены четкие доказательства связи доминирующего субтипа с механизмом вирусной передачи: например, нарастающая в настоящее время эпидемиологическая роль субтипа За определялась ростом доли заражений при инъекционном употреблении психотропных препаратов [30, 121, 174], а при заражении вследствие медицинских манипуляций преобладал субтип 1Ь [8, 10].

Как бы то ни было, но основным способом передачи ВГС является контакт с инфицированной кровью. В большинстве случаев это происходит при хирургических вмешательствах, переливаниях крови, использовании внутривенных наркотических препаратов, лечении у стоматолога, тату-процедурах и др. [194]. Среди путей заражения называют инъекции нестерильными иглами, гемодиализ, повреждения кожных покровов иглами и острыми краями инструментов, передача со слюной (укусы), значительно реже - перинатальный путь и половые контакты. В соответствии со способами передачи инфекции формируются и группы риска, среди которых основной контингент составляют: потребители наркотических средств,

14

заключенные тюрем; медицинские работники, работающие в контакте с иглами, острыми инструментами; реципиенты донорской крови (когда не проводится скрининг); реципиенты донорской крови, получающие множественные трансфузии; больные гемофилией, получавшие трансфузии факторов свертывания в отсутствие скрининга и обеззараживания препаратов [218]. К числу субъектов с высоким риском заражения вирусным гепатитом С относятся больные талассемией [152], частые пользователи внутривенных препаратов [40], пациенты на гемодиализе [41], пациенты, перенесшие пересадку органов [3]. Столь широкий набор категорий населения, подвергающихся риску заражения, и их связь с лечебными инвазивными процедурами показывает сохраняющуюся до настоящего времени актуальность проблемы внутрибольничного заражения вирусным гепатитом С [180]. Примерно у 50% инфицированных людей факторы риска заражения установить не удается - так называемые "спорадические" случаи [218].

Около 25% лиц, инфицированных вирусом гепатита С, в анамнезе указывают на переливание крови и ее препаратов [218]. Несмотря на это, значение данного фактора существенно снизилось в последние годы в связи с введением жесткого скрининга препаратов крови и созданием эффективной системы выявления инфицированных доноров [228]. Что касается препаратов на основе факторов свертывания крови, то их обязательно проводят через процедуру обеззараживания путем нагревания паром [53, 218], однако при массивных гемотрансфузиях минимальный риск инфицирования все-таки возрастает. По-прежнему остается высоким уровень заражения ВГС среди больных, находящихся на лечении в отделениях гемодиализа [59, 129], однако риск заражения снизился благодаря строгому контролю оборудования и скринингу больных на антитела к ВГС.

Распространенность вирусного гепатита С среди потребителей психоактивных препаратов в современном мире очень высока - 70-90%, а путь передачи вирусного возбудителя через инфицированные инструменты для инъекций среди асоциальных слоев населения представляет собой

15

наибольшую опасность в распространении ВГС [3, 115]. Более того, именно среди этой группы больных вирусным гепатитом С отмечена самая низкая эффективность противовирусной терапии, обусловленная, в первую очередь, низкой приверженностью лечению [160]. Эпидемическое и социальное значение этой группы риска заключается еще и в том, что в нее входит молодое трудоспособное население, поскольку на долю последнего приходится около 90% заболевших. Среди когорты молодых людей, употреблявших наркотики и не превысивших возраст 30 лет, наблюдается наиболее высокая частота летальных исходов (до 42%), обусловленных одновременным инфицированием ВГВ, ВГС, ВИЧ [3].

Что касается полового пути передачи, то, по мнению большинства современных исследователей, вирус гепатита С исключительно редко передается таким путем [151, 203, 204, 232, 244], при том, что в семенной жидкости вирус обнаружить не удалось [158]. Однако, как и при других путях передачи, риск инфицирования ВГС многократно повышается у людей на фоне значительного роста числа половых партнеров [151, 204]. При этом и антитела к ВГС и РНК ВГС были обнаружены в слюне заболевших [158, 237], в связи с чем возник вопрос о возможности передачи возбудителя при поцелуях. Это предположение пока четко не доказано, но имеются документированные свидетельства заражения человека от человека при укусе [80].

И прием психоактивных средств, и беспорядочные половые контакты как факторы риска инфицирования ВГС процветают в такой среде как заключенные тюрем и колоний для малолетних преступников, распространение среди которых ВГС-инфекции довольно высоко [42, 69, 150]. Например, исследование, проведенное в Уэльсе, показало, что среди наркоманов частота выявления антител к ВГС была значительно выше у лиц, пребывавших в местах лишения свободы, по сравнению с остальным контингентом (46% против 29% соответственно, р<0,05) [150].

Медицинские работники, которые могут инфицироваться при случайном контакте с кровью или слюной больных, также составляют группу риска [59, 71, 106, 116, 128, 218]. Полагают, что вероятность заражения ВГС при проколе кожи иглой, инфицированной ВГС РНК-положительной кровью, составляет 10% [155]. При этом сообщается, что ВГС является наиболее частым из патогенов, передающихся парентеральным путем при уколах иглами [70]. Контакт с сыворотками больных, особенно при нарушении целостности кожных покровов (во время открывания флаконов с металлическими колпачками, при работе с замороженными образцами, шприцами и иглами для приготовления растворов), также может приводить к инфицированию. Согласно сообщению из Австралии, передача инфекции от больного к больному может также происходить через анестезиологические трубки, загрязненные секретом дыхательных путей [197]. Контакт с загрязненными контрольными образцами считается возможным фактором риска инфицирования в клинических лабораториях [220], при этом считают, что риск заражения работников лаборатории выше, чем у других медицинских работников [214].

В Российской Федерации на примере республики Татарстан было показано, что ежегодно среди медицинских работников из групп риска выявляется от 150 до 400 носителей антител к ВГС, при этом только в 2000 г. среди медработников региона зарегистрировано 75 случаев острого и хронического гепатита С [31].

По мнению ряда зарубежных исследователей, медицинские работники, несомненно, подвергаются риску заражения вирусным гепатитом С, однако эпидемиологическое значение этого профессионального фактора риска преувеличено [84, 89]. Так. среди 729 медицинских работников Академического медицинского центра в Амстердаме (Нидерланды) только 0,14% оказались позитивными по наличию антител к ВГС и ВГС-РНК [261]. Доля ВГС-инфицированных хирургов в Великобритании составляла 0,26%, а в Германии 0,13% [105]. Специальные исследования показали, что нередко

17

причиной инфицирования медицинских специалистов неинфекционного профиля является их недостаточная информированность о механизмах заражения вирусом гепатита С, что необходимо учитывать при работе с персоналом медицинских учреждений [84, 118].

Среди отдельных форм проявления ВГС-инфекции официальной регистрации по форме № 2 Федерального государственного статистического наблюдения в соответствии с МКБ-Х в настоящее время подлежат: острый гепатит С (ОГС), хронический гепатит С (ХГС), носительство возбудителя вирусного гепатита С [27]. Острая ВГС-инфекция в 25-40% случаев протекает субклинически и в 75-85% случаев завершается формированием хронической формы заболевания [162, 164]. При этом хронический гепатит С характеризуется очень высокой частотой неблагоприятных исходов, которая колеблется в пределах 20-50% для цирроза печени и 20-30% для гепатоцеллюлярной карциномы [11, 163, 165, 183].

Современный уровень исследования проблемы подтверждает, что поражение печени при ВГС-инфекции в большей степени опосредовано иммунопатогенетическими факторами, нежели прямыми цитопатическими эффектами самого вируса [54, 61].

Спонтанная элиминация ВГС в ходе инфекционного процесса наблюдается примерно у 15-45% инфицированных людей. В настоящее время установлено, что это происходит чаще у женщин, у больных, перенесших желтушную форму гепатита, при коинфекции ВГС и вируса гепатита В (ВГВ), а также определяется генотипом пациента [132]. Вполне возможно, что именно по этой причине рекомендации вакцинировать больных хроническим гепатитом С и медицинских работников, контактирующих с ВГС, против гепатита В не встречают противодействия в медицинских кругах, тем более, что вакцина против гепатита С пока еще не разработана [58, 85, 233].

Говоря о проблеме спонтанной элиминации ВГС следует еще раз подчеркнуть значение генотипа пациента. Оказалось, что с генотипом, в

18

частности, с вариантом полиморфизма гена ИЛ-28В человека, связана не только спонтанная элиминация ВГС из организма, но и ассоциирован ответ на лечение пегилированным ИФНа и рибавирином пациентов, инфицированных генотипом 1Ь ВГС [94, 227, 230, 238]. Было установлено, что аллельный вариант ге12979860СС по сравнению с гэ 12979860 СТ и гб 12979860 ТТ является наиболее благоприятным с точки зрения получения быстрого и устойчивого ответа на лечение и спонтанной элиминации ВГС, также как генотип ^8099917ТТ был сопряжен с чувствительностью к названным терапевтическим воздействиям в гораздо большей степени, чем варианты Г88099917ТО и гз8099917СС [202].

Более детальный поиск в этом направлении показал, что определение принадлежности больного ХГС к тому или иному генотипу с учетом полиморфизма гена ИЛ-28В не означает окончательного вердикта по ожидаемым результатам противовирусной терапии или способности организма полностью элиминировать вирус. Повышению прогностической ценности генетических исследований может способствовать характеристика пролиферативной активности Т-лимфоцитов и ЕК, то есть углубленные исследования особенностей взаимодействия вируса гепатита С с иммунной системой человека [1, 32].

1.2. Вирус гепатита С, его структура и иммунотропные свойства

ВГС содержит молекулу одноцепочечной РНК, упакованную в малый по размеру (50нм) белковый конверт. Доставка вирусной РНК в клетку-мишень представляет собой довольно сложный многоступенчатый процесс, первым этапом которого является связывается с гликозаминогликанами (ОАОб) и рецептором липопротеинов низкой плотности (ЕВЬЯ) на поверхности гепатоцита, после чего последовательно происходит взаимодействие с четырьмя факторами проникновения: скавенджер-рецептором класса В первого типа (8Я-В1), тетраспанином СБ81, клаудином 1 (СЫЖ-1), окклюдином (ОСЬБЫ) [103]. После проникновения в гепатоцит, раздевания вируса и высвобождения РНК происходит репликация ВГС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сепиашвили, Ян Ревазович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балмасова, И.П. Пролиферативная активность лимфоцитов как кофактор полиморфизма гена ИЛ-28В в прогнозировании быстрого вирусологического ответа на противовирусную терапию у больных хроническим гепатитом С [Текст] / И.П.Балмасова, Н.Д. Ющук, О.О.Знойко и др. // Аллергология и имунология, 2012. - Т. 13, № 4. - С. 296-305.

2. Балмасова, И.П. Цитокиновый профиль больных хроническими вирусными гепатитами В и С. / И.П.Балмасова, Л.Н.Стаурина, Е.С.Малова, Н.Х.Сафиуллина // Аллергология и иммунология, 2013. - Т. 14 (3). - С. 228.

3. Брико, Н.И. Эпидемиология парентеральных гепатитов В и С [Текст] / Н.И.Брико // Вирусные гепатиты, 2001. - Т. 6, № 18. - С. 6-10.

4. Галимова, С.Ф. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени [Текст] / С.Ф.Галимова, М.Ю.Надинская, М.В.Маевская, В.Т.Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т. 11. - N4. - С.22-28.

5. Егоров, В.Б. Хронические вирусные гепатиты [Текст] / В.Б.Егоров, Д.А.Валишин, Ф.Х.Камилов, Р.Ш.Магазов // Уфа: Гилем, 2005. -164 с.

6. Ершова, О.Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи и совершенствование профилактики этой инфекции [Текст] / О.Н.Ершова // Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2006. - 42 с.

7. Знойко, О.О. Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания [Текст] / О.О.Знойко // Автореф. дисс.... докт. мед. наук. - М., 2008, 44 с.

8. Зубкин, М.Л. Распространенность и особенности инфицирования вирусами гепатитов В и С в условиях лечения гемодиализом [Текст] / М.Л.Зубкин, Н.А.Селиванов, В.М.Стаханова и др. // Вопросы вирусологии. 2000, №1, с. 10-14.

9. Ивашкин, В.Т. Аутоиммунные гепатит [Текст] / В.Т.Ивашкин, А.О.Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2001. - Т.11, № 2. - С. 24-28.

10. Калинина, О.В. Молекулярная эпидемиология гепатита С [Текст] / О.В.Калинина, С.ЛМукомолов // Вирусные гепатиты, 2000. - Т. 3, № 10. -С. 9-15.

11. Козлов, В.К. Хронический гепатит С: иммунопатогенез, аспекты диагностики и современная стратегия комплексного лечения: руководство для врачей [Текст] / В.К.Козлов, В.В.Стельмах, В.Г.Радченко // Санкт-Петербург: Альтер Эго, 2009. - 172 с.

12. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение [Текст] / Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, В.М.Волжанин, Д.А.Гусев // Санкт-Петербург: Фолиант, 2003. - 192 с.

13. Львов, Д.К. Распространение генотипов вируса гепатита С, циркулирующих на территориях Северо-Западной и Центральной частей России [Текст] / Д.К.Львов, С.Миширо, Н.А.Селиванов // Вопросы вирусологии, 1995. - № 6. - С. 251-253.

14. Малова, ЕС. Хронические гепатиты В и С: иммунопатогенез и иммунодиагностика фиброзных изменений в печени [Текст] / Е.С.Малова // Автореферат дисс... докт. мед. наук. М., 2011. - 43 с.

15. Малова, Е.С. Связь между экспрессией рецепторов лектинового типа нормальными килле-рами и выраженностью фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С [Текст] / Е.С.Малова, И.П.Балмасова, Н.Д. Ющук и др. // Журнал микробиологии, эпидемио-логии и иммунологии, 2010.-№6.-С. 48-52.

16. Малова, Е.С. СЭ56+ лимфоциты и иммунопатогенез хронического гепатита С [Текст] / Е.С.Малова, Н.Д.Ющук, И.П.Балмасова, Е.В.Шмелева // Иммунология, 2010. - Т. 31. - № 6. - С. 310-315.

17. Мукомолов, С. JI. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика: Автореф. дисс... д-ра мед. наук [Текст] / С.Л. Мукомолов // СПб, 1994. - 38 с.

18. Мукомолов, С.Л. Современная эпидемиология гепатита С в России [Текст] / С.Л.Мукомолов, И.А.Левакова, Л.Г.Сулягина и др. // СПб,

2012. - https://hepexpert.ru/.../sovremennajajepidemiologija gepatita s v rossii.

19. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. 2-е издание / Москва, «ГЭОТАР-МЕДИА». - 2009. - 168 с.

20. Пинцани, М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу [Текст] / М.Пинцани // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002. - Т. 12. - №5. - С. 4-9.

21. Сафиуллина, Н.Х. Сравнительная оценка цитокинового профиля больных хроническими вирусными гепатитами В и С / Н.Х.Сафиуллина, Л.Н. Стаурина, Е.С.Малова и др. // Российский аллергологический журнал. - 2013. -№ 2, часть 2. - С. 261-262.

22. Семененко, Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения HCV-инфекции [Text] / Т.А.Семененко // Вирусные гепатиты, 2005. -№ 1.-С. 3-7.

23. Сепиашвили, Р.И. Физиология естественных киллеров [Текст] / Р.И.Сепиашвили, И.П.Балмасова // М: Медицина-Здоровье, 2005. - 472 с.

24. Соринсон, С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном [Текст] / С.Н.Соринсон // Вирусные гепатиты, 1998. - № 1. - С. 3-8.

25. Стаурина, Л.Н. Цитокиновый статус больных хроническими гепатитами В и С и фиброз печени / Л.Н.Стаурина, Н.Х.Сафиуллина, А.В.Николаева, И.П. Балмасова // Российский иммунологический журнал. -

2013. - Т. 7 (16), № 2-3. - С. 256.

26. Федосеева, Н.В. Комплексный иммуногенетический подход к прогнозированию быстрого вирусологического ответа у больных

хроническим гепатитом С [Текст] / Н.В.Федосеева // Дисс. ... канд. мед. наук, Москва, 2013.

27. Шаханина, И.Л. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери [Текст] / И.Л.Шаханина, О.И.Радуто // Вирусные гепатиты, 2001. - Т. 6, № 18. - С. 3-6.

28. Шмелева, Е.В. Иммунопрогностические критерии развития цирроза печени как исхода хронического вирусного гепатита С [Текст] / Е.В.Шмелева // Автореферат дисс... канд. мед. наук. М., 2009. - 24 с.

29. Шмелева, Е.В. Иммунокомпетентные клетки как мишени для терапии хронического гепатита С [Текст] / Е.В. Шмелева, Н.Д.Ющук, О.Ф.Еремина и др. //Лечащий врач, 2011. - № 4. - С. 62-65.

30. Шустов, A.B. Выявление маркеров, распространение генотипов и факторы риска вирусного гепатита С среди некоторых групп населения Новосибирской области [Текст] / А.В.Шустов, Г.В.Кочнева, Г.Ф.Сиволобова и др. // Журнал микробиол. эпидемиол. иммунобиол., 2004. - № 5. - С. 20-25.

31. Юзлибаева, Л.Р. HCV-инфекция в республике Татарстан / Л.Р. Юзлибаева // Казанский медицинский журнал, 2002. - Т. 83, № 1. - С. 72-74.

32. Ющук, Н.Д. Иммуногенетические предикторы быстрого вирусологического ответа на противовирусную терапию больных хроническим гепатитом С [Текст] / Н.Д.Ющук, О.О.Знойко, И.П.Балмасова и др. // Терапевтический архив, 2012. - Т. 84, № 11. - С. 11-17.

33. Ярилин, A.A. Иммунология [Текст] / А.А.Ярилин // Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

34. Abayli, В. Serum profile of Т helper 1 and T helper 2 cytokines in patients with chronic hepatitis С virus infection [Текст] / В.Abayli, A.Canataroglu, H.Akkiz // Turk J Gastroenterol, 2003. - Vol. 14, N1. - P.7-11.

35. Agrati, C. Lymphocyte distribution and intrahepatic compartmentalization during HCV infection: a main role for МНС-unrestricted T cells [Text] / C.Agrati, C.Nisii, A.Oliva et al. // Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2002. - Vol. 50, №5. - P. 307-316.

36. Ahlenstiel, G. Natural killer cells are polarized towards cytotoxicity in chronic hepatitis C in an interferon-alpha-dependent manner [Text] / G.Ahlenstiel, R.H.Titerence, C.Koh et al. // Gastroenterology, 2009. - Vol. 138, N 1. - P. 325335.

37. Akiyama, M. Relationship between regulatory T cells and the combination of pegylated interferon and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis type C [Text] / M.Akiyama, T.Ichikawa, H.Miyaaki et al. // Intervirology, 2010. - Vol. 53, № 3. - P. 154-160.

38. Al-Sherbiny, M. Exposure to hepatitis C virus induces cellular immune responses without detectable viremia or seroconversion [Text[ / M.A1-Sherbiny, A.Osman, N.Mohamed et al. // Am J Trop Med Hygiene, 2005. - Vol. 73, N1.-P. 44-49.

39. Alatrakchi, N. Regulatory T cells and viral liver disease [Text] / N.Alatrakchi, M.Koziel // J Viral Hepat, 2009. - Vol.16, N4. - P. 223-229.

40. Alavian, S.M. Hepatitis C infection in Iran; A review article [Text] / S.M.Alavian // Iran J Clin Infect Dis, 2009. - Vol. 4, N 1. - P. 47-59.

41. Alavian, S.M. Hepatitis C among hemodialysis patients: a review on epidemiologic, diagnostic, and therapeutic features [Text] / S.M.Alavian, S.M.Hosseini-Moghaddam, M.Rahnavardi // Hepat Mon, 2007. - Vol. 7, N 3. - P. 153-162.

42. Alter, M.J. Importance of heterosexual activity in the transmission of hepatitis B and non-A, non-B hepatitis [Text] / M.J.Alter, P.J.Coleman, W.J.Alexander et al. // JAMA, 1989. - Vol. 262. - P. 1201-1205.

43. Alter, M.J. The natural history of community-acquired hepatitis C in the United States. The Sentinel Counties Chronic non-A, non-B Hepatitis Study Team [Text] / M.J.Alter, H.S.Margolis, K.Krawczynski et al. // N Engl J Med, 1992. - Vol. 327, N 27. - P. 1899-1905.

44. Altman D.G., Bland J.M. Statistics Notes: Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity // BMJ. - 1994. - Vol. 308, N6043. - P. 1552.

45. Amaraa, R. T helper, cytotoxic T lymphocyte, NK cell and NK-T cell subpopulations in patients with chronic hepatitis C [Text] / R.Amaraa, H.Mareckova, P.Urbanek et al. // Folia Microbiol (Praha), 2002. - Vol. 47, N6. -P. 717-722.

46. Ansaldi, F. Hepatitis C virus in the new era: Perspectives in epidemiology, prevention, diagnostics and predictors of response to therapy [Text] / F.Ansaldi, A.Orsi, L.Sticchi et al. // World J Gastroenterol, 2014. - Vol. 20, N 29. -P. 9633-9652.

47. Bain, C. Impaired allostimulatory function of dendritic cells in chronic hepatitis C infection [Text] / C.Bain, A.Fatmi, F.Zoulim et al. // Gastroenterology, 2001.-Vol. 120.-P. 512-524.

48. Ballardini, G. Hepatitis C virus (HCV) genotype, tissue HCV antigens, hepatocellular expression of HLA-A,B,C, and intercellular adhesion-1 molecules. Clues to pathogenesis of hepatocellular damage and response to interferon treatment in patients with chronic hepatitis C [Text] / G.Ballardini, P.Groff, P.Pontisso et al. // J Clin Invest, 1995. - Vol. 95, N5. - P. 2067-2075.

49. Barth, H. Hepatitis C virus entry: molecular biology and clinical implications [Text] / H.Barth, T.J.Liang, T.F.Baumert // Hepatology, 2006. - Vol. 44, N3.-P. 527-535.

50. Battegay, M. Patients with chronic hepatitis C have circulating cytotoxic T cells which recognize hepatitis C virus-encoded peptides binding to HLA-A2.1 molecules [Text] / M.Battegay, J.Fikes, A.M.Di Bisceglie et al. // J Virol, 1995. - Vol. 69, N4. - P. 2462-2470.

51. Bes, M. Hepatitis C virus (HCV)-specific T-cell responses among recombinant immunoblot assay-3-indeterminate blood donors: a confirmatory evidence of HCV exposure [Text] / M.Bes, J.I.Esteban, N.Casamitjana et al. // Transfusion, 2009. - Vol. 49, N7. - P. 1296-1305.

52. Billerbeck, E. Regulatory T cells in viral hepatitis [Text] / E.Billerbeck, T.Bottler, R.Thimme // World J Gastroenterol, 2007. - Vol. 13, N36. -P. 4858-4864.

53. Blanchette, V.S. Hepatitis C infection in children with hemophilia A and B [Text] / V.S.Blanchette, E.Vorstman, A.Shore et al. // Blood, 1991. - Vol. 78.-P. 285-289.

54. Bode, J.G. Hepatitis C virus (HCV) employs multiple strategies to subvert the host innate antiviral response [Text] / J.G,Bode, E.D.Brenndörfer, D.Häussinger // Biological chemistry, 2008. - Vol. 389, N10. - P. 1283-1298.

55. Boettler, T. T cells with a CD4+CD25+ regulatory phenotype suppress in vitro proliferation of virus-specific CD8+ T cells during chronic hepatitis C virus infection [Text] / T.Boettler, H.C.Spangenberg, C.Neumann-Haefelin et al. // J Virol, 2005. - Vol. 79, N12. - P. 7860-7867.

56. Bolacchi, F. Increased hepatitis C virus (HCV)-specific CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes and reduced HCV-specific CD4+ T cell response in HCV-infected patients with normal versus abnormal alanine aminotransferase levels [Text] / F.Bolacchi, A.Sinistro, C.Ciaprini et al.// Clin. Exp. Immunol. -2006.-Vol. 144, N2.-P. 188-196.

57. Bruno, S. The natural course of HCV infection and the need for treatment [Text] / S.Bruno, C.Facciotto // Annals of Hepatology, 2008. - Vol. 7, N 2.-P. 114-119.

58. Butsashvili, M. Occupational exposure to body fluids among health care workers in Georgia [Text] / M.Butsashvili, G.Kamkamidze, M Kajaia et al. // Occup Med (Lond), 2012. - Vol. 62, N 8. - P. 620-626.

59. Calabrese, G. Transmission of anti-HCV within the household of hemodialysis patients (letter) [Text] / G.Calabrese, G.Vagelli, R.Guaschino, M.Gonella//Lancet, 1991. - Vol. 338.-P. 1466.

60. Campos, C. Proinflammatory status influences NK cells subsets in the elderly [Text] / C.Campos, A.Pera, I.Lopez-Fernandez et al. // Immunol Lett, 2014. pii: S0165-2478(14)00128-X.

61. Cecere, A. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection is related to altered cellular immune response and to different citokine profile [Text] /

A.Cecere, F.Marotta, B.Vangieri // Panminerva medica, 2004. - Vol. 46, N3. - P. 171-187.

62. Cerny A. Viral Crosstalk: Who Gets to Say What First? [Text] / A.Cerny // Hepatology, 2002. - Vol. 35, N 6. - P. 1540-1543.

63. Choo, Q.L. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome [Text] / Q.L.Choo, G.Kuo, A.J.Weiner et al. // Science, 1989. - Vol. 244, N 4902. - P. 359-362.

64. Chou, A.H. Hepatitis C virus core protein modulates TRAIL-mediated apoptosis by enhacing Bid cleavage and activation of mitochondria apoptosis signaling pathway [Text] / A.H.Chou, H.F.Tsai, Y.Y.Wu et al. // J. Immunol, 2005. - Vol. 174, N4. - P. 2160-2166.

65. Ciaassen, M.A. Abundant numbers of regulatory T cells localize to the liver of chronic hepatitis C infected patients and limit the extent of fibrosis [Text] / M.A.Claassen, RJ.de Knegt, H.W.Tilanus et al. // J Hepatol, 2009. - Vol. 52, N3. -P. 315-321.

66. Cocquerel, L. Hepatitis C virus entry: potential receptors and their biological functions [Text] / L.Cocquerel, C.Voisset, J.Dubuisson // J Gen Virol, 2006.-Vol. 87, N5.-P. 1075-1084.

67. Contreras, A.M. [Guideline for interpretation and report of the antibody to hepatitis C virus. Grupo de Desarrollo de la Guia] [Text] / A.M.Contreras, R.J.Ochoa-Jimenez, D.Kershenobich et al. // Rev Invest Clin, 2012. - Vol. 64, N 6, Pt 2. - P. 641-678.

68. Cooper, S. Analysis of a successful immune response against hepatitis C virus [Text] / S.Cooper, A.L.Erickson, E.J.Adams et al. // Immunity, 1999. -Vol. 10, N4. -P. 439-449.

69. Crofts, N. Hepatitis C virus infection among a cohort of Victorian injecting drug users [Text] / N.Crofts, J.L.Hopper, D.S.Bowden et al. // Med J Aust, 1993.-Vol. 159.-P. 237-241.

70. Cummins, A.J. Inadequate information on needlestick accidents (letter) [Text] / A.J.Cummins, R.S.Tedder // Lancet 1992, - Vol. 339. - P. 11781179.

71. De Luca, M. Are health care workers really at risk of HCV infection? (letter) [Text] / M.De Luca, A.Ascione, C.Vacca, A.Zarone // Lancet, 1992. - Vol. 339.-P. 1364-1365.

72. De Lucas, S. Hepatitis C virus core protein down-regulates transcription of interferon-induced antiviral genes [Text] / S.De Lucas, J.Bartolome, V.Carreno // J Infect Dis, 2005. - Vol. 191, N1. - P. 93-99.

73. Degos, F. Neonatal transmission of HCV from mother with chronic hepatitis (letter) [Text] / F.Degos, P.Maisonneuve, V.Thiers et al. // Lancet, 1991. -Vol. 338.-P. 758.

74. Deny, P. Low rate of hepatitis C virus (HCV) transmission within the family (letter) [Text] / P.Deny, D.Roulot, C.Asselot et al. // J Hepatol, 1992. - Vol. 14.-P. 409-410.

75. Dessouki, O. Chronic hepatitis C viral infection reduces NK cell frequency and suppresses cytokine secretion: Reversion by anti-viral treatment [Text] / O.Dessouki, Y.Kamiya, H.Nagahama et al. // Biochem Biophys Res Commun, 2010. - Vol. 393. № 2. - P. 331-337.

76. Di Lorenzo, C. Hepatitis C Virus Evasion Mechanisms from Neutralizing Antibodies [Text] / C.Di Lorenzo, A.Angus, A.H.Patel // Viruses, 2011. - Vol. 3. - P. 2280-2300.

77. Diepolder H.M., Gerlach J.-T., Zachoval R. et al. Immunodominant CD4+ T-cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis C virus infection [Text] / H.M.Diepolder, J.-T.Gerlach, R.Zachoval et al. // J Virol, 1999. -Vol. 71, N8.-P. 6011-6019.

78. Dolganiuc, A. T cells with regulatory activity in hepatitis C virus infection: what we know and what we don't [Text] / A.Dolganiuc, G.Szabo // J Leukoc Biol, 2008. - Vol. 84, N3: - P. 614-622.

79. Dong, Y. Peripheral blood T cell subsets and TH1/TH2 cytokines secretion in children with chronic hepatitis C virus infection [Text] / Y.Dong, H.F.Zhang, H.Chen et al. // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi, 2007. - Vol. 21, N1. - P. 26-28.

80. Dusheiko, G.M. Hepatitis C virus transmitted by human bite (letter) [Text] / G.M.Dusheiko, M.Smith, P.J.Scheuer // Lancet, 1990. - Vol. 336. - P. 503-504.

81. Ebihara, T. HCV and innate immunity [Text] / T.Ebihara, M.Matsumoto, T.Seya // Uirusu, 2008. - Vol. 58, № 1. - P. 19-26.

82. Editorial: Non-A, non-B? [Text] // Lancet, 1975. - Vol. 2, N 7924. -P. 64-65.

83. Eisen-Vandervelde, A.L. The molecular basis of HCV-mediated immune dysregulation [Text] / A.L.Eisen-Vandervelde, Z.Q.Yao, Y.S.Hahn // Clin Immunol, 2004.-Vol. 111,N1.-P. 16-21.

84. Feng, B. Inadequate awareness of hepatitis C among nonspecialist physicians in China [Text] / B.Feng, J.Zhang, L.Wei // Adv Med Educ Pract, 2011. -Vol. 2.-P. 209-214.

85. Finelli, L. National surveillance of dialysis-associated disease in the United States, 2002 [Text] / L.Finelli, J.T.Miller, J.I.Tokars et al. // Semin Dialysis, 2005. - Vol. 18. - P. 52-61.

86. Fishman, S.L. Mutations in the hepatitis C virus core gene are associated with advanced liver disease and hepatocellular carcinoma [Text] / S.L.Fishman , S.H.Factor, C.Balestrieri et al. // Clin Cancer Res, 2009. - Vol. 15, N9. - P. 32053213.

87. Flint, M. Characterization of hepatitis C virus E2 glicoprotein interaction with a putative cellular receptor, CD81 [Text] / M.Flint, C.Maidens, L.D.Loomis-Price et al. // J Virol, 1999. - Vol. 73, N8. - P. 6235-6244.

88. Folgori, A. Early impairment of hepatitis C virus specific T cell proliferation during acute infection leads to failure of viral clearance [Text] / A.Folgori, E.Spada, M.Pezzanera et al. // Gut, 2006. - Vol. 55. - P. 1012-1019.

185

89. Foster, T.M. Knowledge and practice of occupational infection control among healthcare workers in Jamaica [Text] / T.M.Foster, M.G.Lee, C.D.McGaw, M.A.Frankson // West Indian Med J, 2010. - Vol. 59, N 2. - P. 147-152.

90. Freeman, A.J. Prevalence of production of virus-specific interferon-gamma among seronegative hepatitis C-resistant subjects reporting injection drug use [Text] / A.J.Freeman,R.A.Ffrench, J.J.Post et al. // J Infect Dis, 2004. - Vol. 190.-P. 1093-1097.

91. Frese, M. Interferon-gamma inhibits replication of subgenomic and genomic hepatitis C virus RNAs [Text] / M.Frese, V.Schwarzle, K.Barth et al. // Hepatology, 2002. - Vol. 35. - P. 694-703.

92. Fukuda, K. An RNA ligand inhibits hepatitis C virus NS3 protease and helicase activities [Text] / K.Fukuda, T.Umehara, S.Sekiya et al. // Biochem Biophys Res Commun, 2004. - Vol. 325, N3. - P. 670-675.

93. Gale, M. Evasion of intracellular host defence by hepatitis C virus [Text] / M.Gale, E.M.Foy // Nature, 2005. - Vol. 436, N 7053. - P. 939-945.

94. Ge, D. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance [Text] / D.Ge, J.Fellay, A.J.Thompson et al. // Nature, 2009. - Vol. 461, N 7262. - P. 399^101.

95. Gerlach, J.T. Recurrence of hepatitis C virus after loss of virus-specific CD4(+) T- cell response in acute hepatitis C [Text] / J.T.Gerlach, H.M.Diepolder, M.C.Jung et al. // Gastroenterology, 1999. - Vol. 117. - P. 933941.

96. Gigi, E. Cytokine mRNA expression in hepatitis C virus infection: TH1 predominance in patients with chronic hepatitis C and TH1-TH2 cytokine profile in subjects with self-limited disease [Text] / E.Gigi, M.Raptopoulou-Gigi, A.Kalogeridis // J Viral Hepat, 2008. - Vol. 15, N2. - P. 145-154.

97. Global Burden Of Hepatitis C Working Group. Global burden of disease (GBD) for hepatitis C [Text] // J Clin Pharmacol, 2004. - Vol. 44, N 1. - P. 20-29.

98. Gretton, S.N. Mobility of the hepatitis C virus NS4B protein on the endoplasmic reticulum membrane and membrane-associated foci [Text] / S.N.Gretton, A.I.Taylor, J.McLauchlan // J Gen Virol, 2005. - Vol. 86, N5. - P. 1415-1421.

99. Gruener, N.H. Association of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C [Text] / N.H.Gruener, T.J.Gerlach, M.C.Jung et al. // J Infect Dis, 2000. - Vol. 181. -P. 1528-1536.

100. Guerra J, Garenne M, Mohamed MK, Fontanet A. HCV burden of infection in Egypt: results from a nationwide survey [Text] / J.Guerra, M.Garenne, M.K.Mohamed, A.Fontanet // J Viral Hepat, 2012. - Vol. 19, N 8. - P. 560-567.

101. Haberstroh, A. Neutralizing host responses in hepatitis C virus infection target viral entry at postbinding steps and membrane fusion [Text] / A.Haberstroh, E.K.Schnober, M.B.Zeisel et al. // Gastroenterology, 2008. - Vol. 135, N5.-P. 1719-1728.

102. Hammond ,T. Toll-like receptor (TLR) expression on CD4+ and CD8+ T-cells in patients chronically infected with hepatitis C virus [Text] / T.Hammond, S.Lee, M.W.Watson et al. // Cell Immunol, 2010. - Vol. 264, № 2. -P. 150-155.

103. Helle, F. Hepatitis C virus entry into host cells [Text] / F.Helle, J.Dubuisson // Cell Mol. Life Sci, 2008. - Vol. 65. - P. 100-112.

104. Heller, T. Occupational exposure to hepatitis C virus: early T-cell responses in the absence of seroconversion in a longitudinal cohort study [Text] / T.Heller, J.M.Werner, F.Rahman et al. // J Infect Dis, 2013. - Vol. 208, N 6. - P. 1020-1025.

105. Henderson, D.K. Society for Healthcare Epidemiology of America SHEA guideline for management of healthcare workers who are infected with hepatitis B virus, hepatitis C virus, and/or human immunodeficiency virus [Text] / D.K.Henderson, L.Dembry, N.O.Fishman et al. // Infect Control Hosp Epidemiol, 2010. - Vol. 31, N 3. - P, 203-232.

106. Herbert, A.-M. Occupationally acquired hepatitis C infection (letter) [Text] / A.-M.Herbert, D.M.Walker, K.J.Davies, J.Bagg // Lancet, 1992. - Vol. 339.-P. 305.

107. Hitziger, T. Cellular immune response to hepatitis C virus (HCV) in nonviremic blood donors with indeterminate anti-HCV reactivity [Text] / T.Hitziger, M.Schmidt, V.Schottstedt et al. // Transfusion, 2009. - Vol. 49. - P. 1306-1313.

108. Hoffmann, R.M. Mapping of immunodominant CD4+ T lymphocyte epitopes of hepatitis C virus antigens and their relevance during the course of chronic infection [Text[ / R.M.Hoffmann, H.M.Diepolder, R.Zachoval et al.// Hepatology, 1995. - Vol. 21. - P. 632-638.

109. Holt, A.P. Immune interactions in hepatic fibrosis, or "Leucocyte-stromal interactions in hepatic fibrosis" [Text] / A.P.Holt, M.Salmon, C.D.Buckley, D.H.Adams // Clin Liver Dis, 2008. - Vol. 12, N4. - P. 861-882.

110. Houghton, M. Discovery of the hepatitis C virus [Text] / M.Houghton // Liver Int, 2009. - Vol. 29, Suppl. 1. - P. 82-88.

111. Inchauspe, G. Role of neutralizing antibodies and cellular immunity in hepatitis C virus infection [Text] / G.Inchauspe // Transfus Clin Biol, 2001. - Vol. 8, N6.-P. 471-474.

112. Ishii, S. Immune responses during acute and chronic infection with hepatitis C virus [Text] / S.Ishii, M.J.Koziel // Clin Immunol, 2008. - Vol. 128. -P. 133-147.

113. Itose, I. Enhanced ability of regulatory T cells in chronic hepatitis C patients with persistently normal alanine aminotransferase levels than those with active hepatitis [Text] / I.Itose, T.Kanto, N.Kakita et al. // J Viral Hepat, 2009. -Vol. 16, N12.-P. 844-852.

114. Itsui, Y. Expressional screening of interferon-stimulated genes for antiviral activity against hepatitis C virus replication [Text] / Y.Itsui, N.Sakamoto, M.Kurosaki et al. // J Viral Hepat, 2006. - Vol. 13, N10. - P. 690-700.

115. Jauffret-Roustide M. Distributive sharing among HIV-HCV co-infected injecting drug users: the preventive role of trust in one's physician [Text] / MJauffret-Roustide, J.Cohen, I.Poisot-Martin et al. // AIDS Care, 2012.- Vol.24, N2.-P. 232-238.

116. Jochen, A.B.B. Occupationally acquired hepatitis C virus infection (letter) [Text] / A.B.B Jochen // Lancet, 1992. - Vol. 39. - P. 304.

117. Joyce, M.A. The cell biology of hepatitis C virus [Text] / M.A.Joyce, D.L.Tyrrell // Microbes Infect, 2010. - Vol. 12, N4. - P. 263-271.

118. Kabir, A. Knowledge, attitudes and practice of Iranian medical specialists regarding hepatitis B and C [Text] / A.Kabir, S.V.Tabatabaei, S.Khaleghi // Hepat Mon, 2010. - Vol. 10, N 3. - P. 176-182.

119. Kakimi, K. Immune-based novel therapies for chronic hepatitis C virus infection // Hum Cell, 2003. - Vol. 16, № 4. - P. 191-197.

120. Kalliampakou, K.I. Hepatitis C virus (HCV) NS5A protein downregulates HCV IRES-dependent translation [Text] / K.I.Kalliampakou, M.Kalamvoki, P.Mavzomara // J Gen Virol, 2005. - Vol. 86, N4. - P. 1015-1025.

121. Kalinina, O. Shift in predominating subtype of HCV from lb to 3a in St.Petersburg mediated by increase in injecting drug use [Text] / O.Kalinina, H.Norder, T.Vetrov et al. / J Med Virol, 2001. - Vol. 65, N 3. - P. 517-524.

122. Kamal, S.M. Cellular immune responses in seronegative sexual contacts of acute hepatitis C patients [Text] / S.M.Kamal, A.Amin, M.Madwar et al. // J Virol, 2004. - Vol. 78, N 22. - P. 12252-12258.

123. Kanazawa, N. Regulation of hepatitis C virus replication by interferon regulatory factor 1 [Text] / N.Kanazawa, M.Kurosaki, N.Sakamoto et al. // J Virol, 2004.-Vol. 78, N18.-P. 9713-9720.

124. Kang, W. Hepatitis C virus attenuates interferon-induced major histocompatibility complex class I expression and decreases CD8+ T cell effector functions [Text] / W.Kang, P.S.Sung, S.H.Park et al. // Gastroenterology, 2014. -Vol. 146, N5.-P. 1351-1360.

125. Kanto, T. Virus associated innate immunity in liver [Text] / T.Kanto // Front Biosci, 2008. - Vol. 13. - P. 6183-6192.

126. Khettry, U. Recurrent hepatitis B, hepatitis C, and combined hepatitis B and C in liver allografts: a comparative pathological study [Text] / U.Khettry, N.Anand, F.D.Gordon et al. // Hum Pathol, 2000. - Vol. 31, N1. - P. 101-108.

127. Kiyici, M. Fas antigen (CD95) expression and apoptosis in hepatocytes of patients with chronic viral hepatitis [Text] / M.Kiyici, S.Gurel, F.Budak et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol, 2003. - Vol. 15, N10. - P. 10791084.

128. Klein, R.S. Occupational risk for hepatitisC virus infection among New York city dentists [Text] / R.S.Klein, K.Freeman, P.E.Taylor, C.E.Stevens // Lancet, 1991.-Vol. 338.-P. 1439-1542.

129. Klevens, R.M. Evolving epidemiology of hepatitis C virus in the United States [Text] / R.M.Klevens, D.J.Hu, RJiles, S.D.Holmberg // Clin Infect Dis, 2012.-Vol. 55, suppl l.-P. 3-9.

130. Krishnadas, D.K. Immunomodulation by hepatitis C virus-derived proteins: targeting human dendritic cells by multiple mechanisms [Text] / D.K.Krishnadas, J.S.Ahn, J.Han et al. // Int Immunol, 2010. - Vol. 22, № 6. - P. 491-502.

131. Kobayashi, K. Immune dysregulation mediated by hepatitis C virus infection [Text] / K.Kobayashi // Nihon Hansenbyo Gakkai Zasshi, 2005. - Vol. 74, N3.-P. 181-184.

132. Kong, F. Factors associated with spontaneous clearance of hepatitis C virus in Chinese population [Text] / F.Kong, Y.Pan, X.Chi et al. // Biomed Res Int, 2014. - Vol. 2014. - P. 527030-527036.

133. Koziel, M.J. Cellular immune responses against hepatitis C virus [Text] / M.J. Koziel // Clin Infect Dis, 2005. - Vol.1, N41, Suppl. 1. - P. 25-31.

134. Koziel, M.J. Characteristics of the intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis C virus infection [Text] / M.J.Koziel, B.D.Walker // Springer Semin. Immunopathol, 1997. - Vol. 19, N1. - P. 69-83.

190

135. Koziel, M.J. Hepatitis C virus-specific cytolytic T lymphocyte and T helper cell responses in seronegative persons [Text] / M.J.Koziel, D.K.Wong, D.Dudley et al. // J Infect Dis, 1997. - Vol. 176. - P. 859-866.

136. Kubitschke, A. Induction of hepatitis C virus (HCV)-specific T cells by needle stick injury in the absence of HCV-viraemia [Text] / A.Kubitschke, M.J.Bahr, N.Asian et al. // Eur J Clin Invest, 2007. - Vol. 37. - P. 54-64.

137. Lauer, G.M. Comprehensive analysis of CD8(+)-T-cell responses against hepatitis C virus reveals multiple unpredicted specificities [Text] / G.M.Lauer, K.Ouchi, R.T.Chung et al. // J. Virol. - 2002. - Vol. 76, N12. - P. 6104-6113.

138. Lavanchy, D. The global burden of hepatitis C [Text] / D. Lavanchy // Liver Int, 2009. - Vol. 29, Suppl. 1. - P. 74-81.

139. Lavanchy, D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus [Text] / D. Lavanchy // Clin Microbiol Infect, 2011. - Vol. 17, N 2. - P. 107-115.

140. Lechner, F. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis C virus [Text] / F.Lechner, D.K.Wong, P.R.Dunbar et al. // J Exp Med, 2000.-Vol. 191, N9.-P. 1499-1512.

141. Lee, C.H. Hepatitis C virus core protein inhibits interleukin 12 and nitric oxide production from activated macrophages [Text] / C.H.Lee, Y.H.Choi, S.H.Yang et al. // Virology, 2001. - Vol. 279. - P. 271-279.

142. Levy, S. CD81 (TAPA-1): a molecule involved in signal transduction and cell adhesion in the immune system [Text] / S.Levy, S.C.Todd, H.T.Maecker // Ann Rev Immunol, 1998. - Vol. 16. - P. 89-109.

143. Li, S. Defining target antigens for CD25+ FOXP3+ IFN-gamma-regulatory T cells in chronic hepatitis C virus infection [Text] / S.Li, K.L.Jones, D.J.Woollard et al. // Immunol Cell Biol, 2007. - Vol. 85, N3. - P. 197-204.

144. Liu, C. CD8+ T-cell interaction with HCV replicon cells: evidence for both cytokine- and cell-mediated antiviral activity [Text] / C.Liu, H.Zhu, Z.Tu et al.// Hepatology, 2003. - Vol. 37. - P. 335-342.

145. Long E.R., De Long D.M., Clarke-Pearson D.L. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach // Biometrics. - 1988. - Vol. 44, N 3. - P. 837-845.

146. Losikoff, P.T. HCV epitope, homologous to multiple human protein sequences, induces a regulatory T cell response in Infected patients [Text] / P.T.Losikoff, S.Mishra, F.Terry et al. // J Hepatol, 2014. S0168-8278(14)00613-8.

147. Luik, P. The 3-dimensional structure of a hepatitis C virus p7 ion channel by electron microscopy [Text] / P.Luik, C.Chew, J.Aittoniemi et al. // Proc Nat Acad Sei USA, 2009.-Vol. 106, N31.-P. 12712-12716.

148. Luo, H. [Purification and partial characterization of hepatitis C virus (HCV) non-structural protein 5A (NS5A) expressed in Escherichia coli [Text] / H.Luo, W.Qin, Y.Ma et al. // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi, 2004. -Vol. 21, N5.-P. 795-799.

149. Macdonald, A. Hepatitis C virus NS5A: tales of a promkicuous protein [Text] / A.Macdonald, M.Harris // J Gen Virol, 2004. - Vol. 85, N9. - P. 2485-2502.

150. McBride, A.J. Hepatitis C and injecting drug use in prisons (letter) [Text] / A.J.McBride, I.Mali, W.Clee // Br Med J, 1994. - Vol. 309. - P. 876.

151. Melbye, M. Sexual transmission of hepatitis C virus: Cohort study (1981-9) among European homosexual men [Text] / M.Melbye, R.J.Biggar, P.Wantzin et al. // Br Med J, 1990. - Vol. 301. - P. 210-212.

152. Mirmomen, S. Epidemiology of hepatitis B, hepatitis C, and human immunodeficiency virus infecions in patients with beta-thalassemia in Iran: a multicenter study [Text] / S.Mirmomen, S.M.Alavian, B.Hajarizadeh et al. // Arch Iran Med, 2006. - Vol. 9, N 4. - P. 319-323.

153. Missale, G. Different clinical behaviors of acute hepatitis C virus infection are associated with different vigor of the anti-viral cell-mediated immune response [Text] / G.Missale, R.Bertoni, V.Lamonaca et al. // J Clin Invest, 1996. -Vol. 98, N3.-P. 706-714.

154. Missale, G. Role of viral and host factors in HCV persistence: which lesson for therapeutic and preventive strategies? [Text] / G.Missale, E.Cariani, C.Ferrari // Dig Liver Dis, 2004. - Vol. 36, N11. - P. 703-711.

155. Mitsui, T. Hepatitis C virus infection in medical personnel after needle-stick accident [Text] / T.Mitsui, K.lwano, K.Masuko et al. // Hepatology, 1992.-Vol. 16.-P. 1109-1114.

156. Miyaaki, H. Study of liver-targeted regulatory T cells in hepatitis B and C virus in chronically infected patients [Text] / H.Miyaaki, H.Zhou, T.Ichikawa et al. // Liver Int, 2009. - Vol. 29, N5. - P. 702-707.

157. Mohd Hanafiah, K. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence [Text] / K.Mohd Hanafiah, J.Groeger, A.D.Flaxman, S.T.Wiersma // Hepatology, 2013. -Vol. 57, N4.-P. 1333-1342.

158. Morris, A.J. Detection of HCV RNA in body fluids of patients with chronic hepatitis C infection [Text] / A.J.Morris, S.W,Rassam, D.Brown,

G.M.Dusheiko // Hepatology, 1992. - Vol. 16. - P. 570.

159. Morrow, M.P. Comparative ability of IL-12 and IL-28B to regulate Treg populations and enhance adaptive cellular immunity [Text] / M.P.Morrow, P.Pankhong, J.Dominick et al. // Blood, 2009. - Vol. 113, N 23. - P. 5868-5877.

160. Mravcik, V. Factors associated with uptake, adherence, and efficacy of hepatitis C treatment in people who inject drugs: a literature review [Text] / V.Mravcik, L.Strada, J.Stolfa et al. // Patient Prefer Adherence, 2013. - Vol. 7. - P. 1067-1075.

161. Münks, M.W. Four distinct patterns of memory CD8 T cell responses to chronic murine cytomegalovirus infection [Text] / M.W.Munks, K.S.Cho, A.K.Pinto et al. // J Immunol, 2006. - Vol. 177, N 1. - P. 450-458.

162. Murakami, H. Decreased interferon-a production and impaired T helper 1 polarization by dendritic cells from patients with chronic hepatitis C [Text] /

H.Murakami, S.M.F.Akbar, H.Matsui et al. // Clin Exp Immunol, 2004. - Vol. 137, N3: - P. 559-565.

163. Myers, R.P. Biochemical markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a comparison with prothrombin time, platelet count and the age-platelet index [Text] / R.P.Myers, M.de Torres, F.Imbert-Bismut et al. // Dig Dis Sci, 2003. - Vol. 48: - P. 146-153.

164. Nahon, P. Chemokine system polymorphisms, survival and hepatocellular carcinoma occurrence in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis [Text] / P.Nahon, A.Sutton, P.Rufat et al. // World J Gastroenterol, 2008. -Vol. 14, N5: -P. 713-719.

165. Nair, V. Non-viral-related pathologic findings in liver needle biopsy specimens from patients with chronic viral hepatitis [Text] / V.Nair, S.F.Fischer, O.A.Adeyi//Am J Clin Pathol, 2010.-Vol. 133, N1:-P. 127-132.

166. Nelson, D.R. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C [Text] / D.R.Nelson, C.G.Marousis, G.L.Davis et al.//J Immunol, 1997.-Vol. 158, N3.-P. 1473-1481.

167. Nemeth E., Baird A.W., O'Farrelly C. Microanatomy of the liver immune system [Text] / E.Nemeth, A.W.Baird, C.O'Farrelly // Semin Immunopathol, 2009. - Vol. 31, N 3. - P. 333-343.

168. Nerrienet, E. Hepatitis C virus infection in Cameroon: A cohort-effect [Text] / E.Nerrienet, R.Pouillot, G.Lachenal et al. // J Med Virol, 2005. - Vol. 76, N2.-P. 208-214.

169. Neumann-Haefelin, C. Host and viral factors contributing to CD8+ T cell failure in hepatitis C virus infection [Text] / C.Neumann-Haefelin, H.C.Spangenberg, H.E.Blum, R.Thimme // World J Gastroenterol, 2007. - Vol. 13, N36.-P. 4839-4847.

170. Nishiguchi, S. Familial clustering of HCV (letter) [Text] / S.Nishiguchi, T.Kuroki, K.Fukuda et al. // Lancet, 1992. - Vol. 339. - P. 1486.

171. Oliviero, B. Natural killer cell functional dichotomy in chronic hepatitis B and chronic hepatitis C virus infections [Text] / B.Oliviero, S.Varchetta, E.Paudice et al. // Gastroenterology, 2009. - Vol. 137, N3. - P. 11511160.

172. Oshita, M. Intrafamiliar transmission of hepatitis C virus (Abst) [Text] / M.Oshita, N.Hayashi, A.Kasahara et al.//Hepatology, 1992.-Vol. 16.-P. 581.

173. Otsuka, M. Interaction between the HCV NS3 protein and the host TBK1 protein leads to inhibition of cellular antiviral responses [Text[ / M.Otsuka, N.Kato, M.Moriyama et al. // Hepatology. - 2005. - Vol. 41, N5. - P. 1004-1012.

174. Paintsil, E. Hepatitis C virus infection among drug injectors in St.petersburg, Russia: social and molecular epidemiology of an endemic infection [Text] / E.Paintsil, S.Verovochkin, E.Dukhovlinova et al. // Addiction, 2009. Vol. 104,N 11.-P. 1881-1890.

175. Paladino, N. Increased frequencies of activating natural killer receptors are associated with liver injury in individuals who do not eliminate hepatitis C virus [Text] / N.Paladino, A.C.Flores, C.Y.Marcos et al. // Tissue Antigens, 2007. - Vol. 69, N 1. - P. 109-111.

176. Panasiuk, A. Peripheral blood T, B, and NK cells in relation to histological hepatitis activity and fibrosis stage in chronic hepatitis C [Text] / A.Panasiuk, D.Prokopowicz, J.Zak, J.Wysocka // Hepatogastroenterology, 2003. -Vol. 50, N49.-P. 178-182.

177. Pape, G.R. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis C virus [Text] / G.R.Pape, TJ.Gerlach, H.M.Diepolder et al. // J Viral Hepat, 1999. - Vol. 6, N1. - P. 36-40.

178. Par, G. Immunology of HCV infection: the causes of impaired cellular immune response and the effect of antiviral treatment [Text] / G.Pär, T.Berki, L.Pälinkäs et al. // Orv Hetil, 2006. - Vol. 147, N13. - P. 591-600.

179. Par, G. Decrease in CD3-negative-CD8dim(+) and Vdelta2/Vgamma9 TcR+ peripheral blood lymphocyte counts, low perforin expression and the impairment of natural killer cell activity is associated with chronic hepatitis C virus infection [Text] / G.Pär, D.Rukavina, E.R.Podack et al. // J Hepatol, 2002. - Vol. 37, N4.-P. 514-522.

180. Parmeggiani C. Healthcare workers and health care-associated infections: knowledge, attitudes, and behavior in emergency departments in Italy

195

[Text] / C.Parmeggiani, R.Abbate, P.Marinelli, I.F.Angelillo // BMC Infect Dis, 2010.-Vol. 10.-P. 35.

181. Perrella, A. Evidence of hepatitis C virus-specific interferon gamma-positive T cells in health care workers in an infectious disease department [Text] / A.Perrella, S.Grattacaso, A.d'Antonio et al. // Am J Infect Control, 2009. - Vol. 37, N5.-P. 426-429.

182. Pham, T.N. Hepatitis C virus persistence after spontaneous or treatment-induced resolution of hepatitis C [Text] / T.N.Pham, S.A.Mac Parland, P.M.Mulrooney et al. // J Virol, 2004. - Vol. 78. - P. 5867-5874.

183. Pham, T.N. Occult persistence and lymphotropism of hepatitis C virus infection [Text] / T.N.Pham, T.I.Michalak // World J Gastroenterol, 2008. - Vol. 14,N 18:-P. 2789-2793.

184. Pham, T.N. Antagonistic expression of hepatitis C virus and alpha interferon in lymphoid cells during persistent occult infection [Text] / T.N.Pham, P.M.Mulrooney-Cousins, S.E.Mercer et al. // J Viral Hepat, 2007. - Vol. 14, N8. -P. 537-548.

185. Pietschmann, T. Production of infectious genotype lb virus particles in cell culture and impairment by replication enhancing mutations [Text] / T.Pietschmann, M.Zayas, P.Meuleman et al. // Pub Libr Sci Pathog, 2009. - Vol. 5, N6. - el000475.

186. Pileri, P. Binding of hepatitis C virus to cd81 [Text] / P.Pileri, Y.Uematsu, S.Campagnoli et al. // Science, 1998. - Vol. 282, N5390. - P. 938941.

187. Post, J.J. Clearance of hepatitis C viremia associated with cellular immunity in the absence of seroconversion in the hepatitis C incidence and transmission in prisons study cohort [Text] / J.J.Post, Y.Pan, A.J.Freeman et al. // J Infect Dis, 2004.-Vol. 189, N 10.-P. 1846-1855.

188. Priimiagi, L.S. Thl-cytokines in chronic hepatitis B and C [Text] / L.S.Priimiagi, V.T.Tefanova, T.G.Tallo et al. // Vopr Virusol, 2002. - Vol. 47, N3. -P. 23-27.

189. Puoti, С. HCV carriers with normal alanine aminotransferase levels: healthy persons or severely ill patients? Dealing with an everyday clinical problem [Text] / C.Puoti, L.Bellis, R.Guarisco et al. // Eur J Intern Med, 2010. - Vol. 21, N 2.-P. 57-61.

190. Puoti, C. Hepatitis С virus carriers with persistently normal aminotransferase levels: healthy people or true patients? [Text] / C.Puoti, R.Castellacci, F.Montagnese // Dig Liver Dis, 2000. - Vol. 32, N 7. - P. 634-643.

191. Puoti, C. Histological and virological features and follow-up of hepatitis С virus carriers with normal aminotransferase levels: the Italian prospective study of the asymptomatic С carriers (ISACC) [Text] / C.Puoti, R.Castellacci, F.Montagnese et al. // J Hepatol, 2002. - Vol. 37, N 1. - P. 117-123.

192. Puoti, C. Clinical, histological, and virological features of hepatitis С virus carriers with persistently normal or abnormal alanine transaminase levels [Text] / C.Puoti, A.Magrini, T.Stati et al. // Hepatology, 1997. - Vol. 26, N 6. - P. 1393-1398.

193. Puro, V. European recommendations for the management of healthcare workers occupationally exposed to hepatitis В virus and hepatitis С virus [Text] / V.Puro, G.De Carli, S.Cicalini et al. // Euro Surveill, 2005. - Vol. 10, N 10. - P. 260-264.

194. Qazi, H.A. Prevalence and factors associated with HCV (Hepatitis С Virus) seropositivity in Islamabad, Pakistan [Text] / H.A.Qazi, K.Saleem, I.Mujtaba et al. // Acta Medica Iranica, 2010. - Vol. 48, N 6. - P. 394-398.

195. Quiroga, J.A. Identification of serologically silent occult hepatitis С virus infection by detecting immunoglobulin G antibody to a dominant HCV core peptide epitope [Text] / J.A.Quiroga, I.Castillo, S.Llorente et al. // J Hepatol, 2009. -Vol. 50.-P. 256-263.

196. Quiroga, J.A. Cellular immune responses associated with occult hepatitis С virus infection of the liver [Text] / J.A.Quiroga, S.Llorente, I.Castillo et al. // J Virol, 2006. - Vol. 80, N22. - P. 10972-10979.

197. Ragg, M. Transmission of hepatitis C via anaesthetic tubing? (editorial) [Text] / M.Ragg // Lancet, 1994. - Vol. 343. - P. 1419.

198. Rallón, N.I. Adaptive cell immune response against the hepatitis C virus infection [Text] / N.I.Rallón, V.Soriano, J.M.Benito // Med Clin (Bare), 2007. - Vol. 129, N12. - P. 469-476.

199. Redeker, A. Viral inoculum dose impacts memory T-cell inflation [Text] / A.Redeker, S.P.Welten, R.Arens // Eur J Immunol, 2014. - Vol. 44, N 4. -P. 1046-1057.

200. Rehermann, B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence [Text] / B.Rehermann // J Clin Invest, 2009. - Vol. 119. - P. 1745-1754.

201. Reyes, G.R. The nonstructural NS5A protein of hepatitis C virus: an expanding, multifunctional role in enhancing hepatitis C virus pathogenesis [Text] / G.R. Reyes // J Biomed Sei, 2002. - Vol. 9, N3. - P. 187-197.

202. Ridruejo, E. Genetic variation in interleukin-28B predicts SVR in hepatitis C genotype 1 Argentine patients treated with PEG IFN and ribavirin [Text] / E.Ridruejo, A.Solano, S.Marciano et al. // Ann Hepatol, 2011 - Vol. 10, N 4.-P. 452-457.

203. Riely, C.A. Prevalence and epidemiology of hepatitis C as contrasted with hepatitis B in a sexually transmitted disease clinic (Abst) [Text] / C.A.Riely, J.R.Looney, D.L.Smalley et al. // Hepatology, 1992. - Vol. 16. - P. 586.

204. Riestra, S. Hepatitis C virus: Evidence for sexual transmission (letter) [Text] / S.Riestra, V.Carcaba // Br Med J, 1991. - Vol. 303. - P. 310-311.

205. Roingeard, P. Hepatitis C virus core protein, lipid droplets and steatosis [Text] / P.Roingeard, C.Hourioux // J Viral Hepat, 2008. - Vol. 15, N3. -P. 157-164.

206. Sadallah, S. Ectosomes released by platelets induce differentiation of CD4+T cells into T regulatory cells [Text] / S.Sadallah, F.Amicarella, C.Eken et al. // Thromb Haemost, 2014. - Vol. 112, N 6.

207. Saito, T. RIG-I mediated hepatic innate immune signaling that controls HCV infection [Text] / T.Saito, M.Gale // Uirusu, 2008. - Vol. 58, N2. -P. 105-115.

208. Saito, T. Innate immunity induced by composition-dependent RIG-I recognition of hepatitis C virus RNA [Text] / T.Saito, D.M.Owen, F.Jiang et al. // Nature, 2008. - Vol. 454, N7203. - P. 523-527.

209. Sarih, M. Different cytokine profiles of peripheral blood mononuclear cells from patients with persistent and self-limited hepatitis C virus infection [Text] / M.Sarih, N.Bouchrit, A.Benslimane // Immunol Lett, 2000. - Vol. 74, N2. - P. 117-120.

210. Sarobe, P. Abnormal priming of CD4(+) T cells by dendritic cells expressing hepatitis C virus core and El proteins [Text] / P.Sarobe, J.J.Lasarte, N.Casares et al. // J Virol, 2002. - Vol. 76. - P. 5062-5070.

211. Schiff, E.R. Diagnosing and treating hepatitis C virus infection [Text] / E.R.Schiff // Am J Manag Care, 2011. - Vol.17, Suppl 4. - P. 108-115.

212. Scognamiglio, P. Presence of effector CD8+ T cells in hepatitis C virus-exposed healthy seronegative donors [Text[ / P.Scognamiglio, D.Accapezzato, M.A.Casciaro et al. // J Immunol, 1999. - Vol. 162. - P. 66816689.

213. Shemer-Avn,i Y. Iatrogenic transmission of hepatitis C virus (HCV) by an anesthesiologist: comparative molecular analysis of the HCV-E1 and HCV-E2 hypervariable regions [Text] / Y.Shemer-Avni, M.Cohen, A.Keren-Naus et al. // Clin Infect Dis, 2007. - Vol. 45, N 4. - P. 32-38.

214. Seme, K. Twenty-four mini-pool HCV RNA screening in a routine clinical virology laboratory setting: a six-year prospective study [Text] / K.Seme, T.Mocilnik, M.Poljak // J Virol Methods, 2011. - Vol. 171, N 1. - P. 303-305.

215. Semmo, N. Maintenance of HCV-specific T-cell responses in antibody-deficient patients a decade after early therapy [Text] / N. Semmo, M.Lucas, G.Krashias et al. // Blood, 2006. - Vol. 107. - P. 4570-4571.

216. Sharma, S.D. Hepatitis C virus: molecular biology & current therapeutic options [Text] / S.D.Sharma // Indian J Med Res, 2010. - Vol. 131. -P. 17-34.

217. Shata, M.T. Exposure to low infective doses of HCV induces cellular immune responses without consistently detectable viremia or seroconversion in chimpanzees [Text] / M.T.Shata, N.Tricoche, M.Perkus et al. // J Virol, 2003. -Vol. 314.-P. 601-616.

218. Sherlock, S. Viral hepatitis C [Text] / S.Sherlock // Curr Opin Gastroenterol, 1993. - Vol. 9. - P. 341-348.

219. Shimoike, T.S. Interaction of hepatitis C virus core protein with viral sense RNA and suppression of its translation [Text] / T.S.Shimoike, H.T.Mimori, Y.Matsuura, T.Miyamura // J Virol, 1999. - Vol. 73. - P. 9718-9725.

220. Simmonds, P. Contamination of immunoassay controls with hepatitis C virus (letter) [Text] / P.Simmonds, F.McOmish, P.McCullough et al. // Lancet, 1992.-Vol. 339.-P. 1607.

221. Spengler, U. Immunopathogenesis in hepatitis C virus cirrhosis [Text] / U.Spengler, J.Nattermann // Clin Sei Lond, 2007. - Vol. 112, № 3. - P. 141-155.

222. Spengler, U. Between Scylla and Charybdis: The role of the human immune system in the pathogenesis of hepatitis C [Text] / U. Spengler, H.D.Nischalke, J.Nattermann, C.P.Strassburg // World J Gastroenterol, 2013. -Vol. 19, N 44. - P. 7852-7866.

223. Stauber, R.E. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C [Text] / R.E.Stauber, C.Lackner // World J Gastroenterol, 2007. - Vol. 13,N32.-P. 4287-4294.

224. Stoll-Keller, F. Development of hepatitis C virus vaccines: challenges and progress [Text] / F.Stoll-Keller, H.Barth, S.Fafi-Kremer et al. // Expert Rev Vaccines, 2009. - Vol. 8, N 3. - P. 333-345.

225. Su, A.I. Genomic analysis of the host response to hepatitis C virus infection [Text] / A.I.Su, J.P.Pezacki, L.Wodicka et al. // Proc Nat Acad Sei USA, 2002.-Vol. 99.-P. 15669-15674.

226. Sugimoto, K. Strain-specific T-cell suppression and protective immunity in patients with chronic hepatitis C virus infection [Text] / K.Sugimoto, D.E.Kaplan, F.Ikeda et al. // J Virol, 2005. - Vol. 79, N11. - P. 6976-6983.

227. Suppiah, V. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy [Text] / V.Suppiah, M.Moldovan, G.Ahlenstiel et al. // Nat Genet, 2009. - Vol. 41, N 10. - P. 1100-1104.

228. Tabor, E. Hepatitis C virus, a causative infectious agent of non-A, non-B hepatitis: Prevalence and structure - summary of a conference on hepatitis C virus as a cause of hepatocellular carcinoma [Text] / E.Tabor, K.Kobayashi // J Nati Cancer Inst, 1992. - Vol. 84, N 2. - P. 86-90.

229. Takaki A., Wiese M., Maertens G. et al. Cellular immune responses persist and humoral responses decrease two decades after recovery from a single-source outbreak of hepatitis C [Text] // Nature Med, 2000. - Vol. 6, N 5. - P. 578582.

230. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M. et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C [Text] / Y.Tanaka, N.Nishida, M.Sugiyama et al. // Nat Genet, 2009. - Vol. 41, N 10. -P. 1105-1109.

231. Tao, W. A single point mutation in e2 enhances hepatitis C virus infectivity and alters lipoprotein association of viral particles [Text] / W.Tao, C.Xu, Q.Ding et al. // Virology, 2009. - Vol. 395. - P. 67-76.

232. Tedder, R.S. Hepatitis C virus: evidence of sexual transmission [Text] / R.S.Tedder, RJ.C.Gilson, M.Briggs et al. // Br Med J, 1991. - Vol. 302. - P. 1299-1302.

233. Tenner, C.T. Knowledge, attitudes and barriers regarding vaccination against hepatitis A and B in patients with chronic hepatitis C virus infection: a survey of family medicine and internal medicine physicians in the United States [Text] / C.T.Tenner, K.Herzog, S.Chaudhari et al. // Int J Clin Pract, 2012. - Vol. 66, N 10.-P. 1009-1013.

234. Thimme, R. Failure of innate and adaptive immune responses in controlling hepatitis C virus infection [Text] / R.Thimme, M.Binder, R.Bartenschlager // FEMS Microbiol Rev, 2012. - Vol. 36, N 3. - P. 663-683.

235. Thimme, R. A target on the move: innate and adaptive immune escape strategies of hepatitis C virus [Text] / R.Thimme, V.Lohmann, F.Weber // Antiviral Res, 2006. - Vol. 69, N3. - P. 129-141.

236. Thimme, R.D. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection [Text] / R.D.Thimme, K.M.Oldach, C.Chang et al. //J Exp Med, 2001.-Vol. 194.-P. 1395-1406.

237. Thieme, T. Diagnosis of hepatitis A,B,C and HIV-1, using oral samples, 5th National Forum on AIDS, Hepatitis and other Blood-Borne Diseases [Text] / T.Thieme, S.Piacentinis, J.H.Fitchen, M.Beller // Atlanta, Georgia, 1992. -P. 81 (Abst T-11.4).

238. Thomas, D.L. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus [Text] / D.L.Thomas, C.L.Thio, M.P.Martin et al. // Nature, 2009. - Vol. 461, N 7265. - P. 798-801.

239. Tsuji, K. Risk of alanine aminotransferase flare-up among asymptomatic hepatitis C virus RNA carriers: a 10-year follow-up study [Text] / K.Tsuji, K.Yamasaki, M.Yamanishi et al. // J Gastroenterol Hepatol, 2001. -Vol.16, N5.-P. 536-540.

240. Thurairajah, P. Hepatitis C virus (HCV)-specific T cell responses in injection drug users with apparent resistance to HCV infection [Text] / P.Thurairajah, D.Hegazy, S.Chokshi et al. // J Infect Dis, 2008. -Vol. 198. - P. 1749-1755.

241. Valiante, N.M. Life, activation and death of intrahepatic lymphocytes in chronic hepatitis C [Text] / N.M.Valiante, A.D'Andrea, S.Crotta et al. // Immunol Rev, 2000. - Vol. 174. - P. 77-89.

242. Valli, M.B. Molecular and cellular determinants of cell-to-cell transmission of hcv in vitro [Text] / M.B.Valli, A.Crema, G.Lanzilli et al. // J Med Virol, 2007. - Vol. 79. - P. 1491-1499.

243. Voisset, C. Functional hepatitis C virus envelope glycoproteins [Text] / C. Voisset, J.Dubuisson I I Biol Cell, 2004. - Vol. 96, N6. - P. 413-420.

244. Vranckx, R. Sexual transmission of hepatitis C virus (letter) [Text] / R.Vranckx // Br Med J, 1991. - Vol. 303. - P. 783.

245. Wakita, T. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome [Text] / T.Wakita, T.Pietschmann, T.Kato et al. // Nat Med, 2005. - Vol. 11, N7. - P. 791-796.

246. Wang, S.H. Natural killer cells suppress full cycle HCV infection of human hepatocytes [Text] / S.H.Wang, C.X.Huang, L.Ye et al. // J Viral Hepat, 2008.-Vol. 15. № 12.-P. 855-864.

247. Ward, S.M. Quantification and localisation of FOXP3+ T lymphocytes and relation to hepatic inflammation during chronic HCV infection [Text] / S.M.Ward, B.C.Fox, P J.Brown et al. // J Hepatol, 2007. - Vol. 47, № 3. -P. 316-324.

248. Weber F. Interaction of hepatitis C virus with the type I interferon system [Text] / F.Weber // World J Gastroenterol, 2007. - Vol. 13, N36. - P. 48184823.

249. Wedemeyer, H. Impaired effector function of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells in chronic hepatitis C virus infection [Text] / H.Wedemeyer, X.S.He, M.Nascimbeni et al. // J Immunol, 2002. - Vol. 169, N6. - P. 3447-3458.

250. Weiner, A. Persistent hepatitis C virus infection in a chimpanzee is associated with emergence of a cytotoxic T lymphocyte escape variant [Text] / A.Weiner, A.L.Erickson, J.Kansopon et al. // Proc Nat Acad Sei USA, 1995. - Vol. 92. - P. 2755-2759.

251. Williams, M.J. Progression of initially mild hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C infection [Text] / Williams M.J., Lang-Lenton M.; on behalf of the Trent HCV Study Group // J Viral Hepat, 2011. - Vol. 18, N 1. - P. 17-22.

252. Wölk, B. Stable human lymphoblastoid cell lines constitutively expressing hepatitis C virus proteins [Text] / B.Wolk, C.Grenon, N.Ivashkina et al. // J Gen Virol, 2005.-Vol. 86, N6.-P. 1737-1746.

253. Wynn, T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis [Text] / T.A.Wynn // J Pathol, 2008. - Vol. 214, N2. - P. 199-210.

254. Xu, D. Circulating and liver resident CD4+CD25+ regulatory T cells actively influence the antiviral immune response and disease progression in patients with hepatitis B [Text] / D.Xu, J.Fu, L Jin et al. // J Immunol, 2006. - Vol. 177, N1.-P. 739-747.

255. Yang, J.H. CD4+ CD25+ regulatory T cells suppress CD4+ T cell responses in patients with persistent hepatitis C virus infection [Text] / J.H.Yang, Y.X.Zhang, R.B.Yu et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2006. - Vol. 45, N1. - P. 29-33.

256. Yao, Z.Q. Hepatitis C virus core protein inhibits human T lymphocyte responses by a complement-dependent regulatory pathway [Text] / Z.Q.Yao, D.T.Nguyen, A.L.Hiotellis, Y.S.Hahn // J. Immunol, 2001. - Vol. 167, N9. - P. 5264-5272.

257. Yao, Z.Q. Hepatitis C virus: immunosuppression by complement regulatory pathway [Text] / Z.Q.Yao, S.Ray, A.Eisen-Vandervelde // Viral. Immunol, 2001. - Vol. 14, N4. - P. 277-295.

258. Yongsheng, Y. siRNA-mediated knockdown of FoxP3 promotes the ratio of T-helper 1 (Thl) to Th2 in chronic hepatitis B patients [Text] / Y.Yongsheng, L.Xiaoliang, T.Zhenghao, Z.Guoqing // Turk J Gastroenterol. 2011. -Vol. 22, N6.-P. 587-593.

259. Yoshizawa, K. Expansion of CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) regulatory T cells in hepatitis C virus-related chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma [Text] / K.Yoshizawa, H.Abe, Y.Kubo et al. // Hepatol Res, 2010. -Vol. 40, N2.-P. 179-187.

260. Yu, X. Cryoelectron microscopy and three-dimensional reconstructions of hepatitis C virus particles [Text] / X.Yu, M.Qiao, I.Atanasov et al. // Virology, 2007. - Vol. 367, N1. - P. 126-134.

261. Zaaijer, H.L. Hepatitis C virus infection among transmission-prone medical personnel [Text] / H.L.Zaaijer, P.Appelman, G.Frijstein // Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012. - Vol. 31, N 7. - P. 1473-1477.

262. Zeremski, M. Hepatitis C virus-specific T-cell immune responses in seronegative injection drug users [Text] / M.Zeremski, M.A.Shu, Q.Brown et al. // J Viral Hepat, 2009. - Vol. 16. - P. 10-20.

263. Zhang, M. Tracking global patterns of n-linked glycosylation site variation in highly variable viral glycoproteins: Hiv, siv, and hcv envelopes and influenza hemagglutinin [Text] / M.Zhang, B.Gaschen, W.Blay et al. // Glycobiology, 2004. - Vol. 14. - P. 1229-1246.

264. Zhang, M. Lymphocyte subsets in hemophilic patients with hepatitis C virus infection with or without human immunodeficiency virus co-infection: a nested cross-sectional study [Text] / M.Zhang, T.R.O'brien, W.C.Kopp et al. // BMC Blood Disord, 2005. - Vol. 5, N1. - P. 2.

265. Zhang, P. Hepatitis C virus epitope-specific neutralizing antibodies in Igs prepared from human plasma [Text] / P.Zhang, C.G.Wu, K.Mihalik et al. // Proc Nat Acad Sei USA, 2007. - Vol. 104. - P. 8449-8454.

266. Zhang, P. Depletion of interfering antibodies in chronic hepatitis C patients and vaccinated chimpanzees reveals broad cross-genotype neutralizing activity [Text] / P.Zhang, L.Zhong, E.B.Struble et al. // Proc Nat Acad Sei USA, 2009.-Vol. 106.-P. 7537-7541.

267. Zhou X., Obuchowski N., McClish D. Statistical Methods in Diagnostic Medicine. / John Wiley & Sons, New York. - 2002.