Особенности фосфорилирования и ацилирования β-циклодекстрина и его производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Кудрявцева, Наталия Александровна

• Кудрявцева, Наталия Александровна
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кудрявцева, Наталия Александровна

Введение.

1. Особенности химии и применения циклодекстринов

Литературный обзор).

1.1. Селективная модификация циклодекстринов.

1.1.1. Синтез трет-бутилдиметилсилильных производных p-циклодекстрина.

1.1.2. Удаление силильных защит производных p-циклодекстрина.

1.1.2.1. Удаление силильной защиты обработкой тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране.

1.1.2.2. Удаление силильной защиты фторидом аммония.

1.1.2.3. Удаление силильной защиты эфиратом трехфтористого бора.

1.1.3. Синтез тозилированных производные p-циклодекстрина.

1.1.3.1. Тозилирование первичных гидроксильных групп p-циклодекстрина.

1.1.3.2. Тозилирование вторичных гидроксильных групп p-циклодекстрина.

1.2. Циклодекстрины как вспомогательные вещества в фармакологии.

1.2.1. Производные циклодекстринов, содержащие ковалентно привязанные лекарственные средства (конъюгаты).

1.2.2. Лекарственные средства на основе химически модифицированных циклодекстринов.

2. Особенности фосфорилирования и ацилирования p-циклодекстрина и его производных

Обсуждение результатов).

2.1. Исследование фосфорилирования p-циклодекстрина и некоторых его производных.

2.1.1. Фосфорилирование пер-6-0-(трея7-бутил)(диметил)силил-p-циклодекстрина хлорангидридом тетраэтилдиамидофосфористой кислоты.

2.1.2. Фосфорилирование пер-(2,3-ди-0-ацетил)-р-циклодекстрина хлорангидридом тетраэтилдиамидофосфористой кислоты.

2.1.3. Фосфорилирование незамещенного р-циклодекстрина хлорангидридом тетраэтилдиамидофосфористой кислоты.

2.1.4. Фосфорилирование пер-в-0-(трет-бутил)(диметил)силил-р-циклодекстрина хлорангидридом диэтилового эфира фосфористой кислоты.

2.1.5. Фосфорилирование пер-6-0-(трет-бутил)(диметил)силил-р-циклодекстрина хлорангидридом диэтиламида фенилфосфонистой кислоты.

2.2. Исследование ацилирования p-циклодекстрина и его силильного производного хлорангидридами некоторых ароматических кислот.

2.3. Комплексы включения и конъюгаты p-циклодекстрина и его силильного производного с лекарственным средством препарата «Ибупрофен» и его синтетическими предшественниками.

3. Экспериментальная часть.

4. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности фосфорилирования и ацилирования β-циклодекстрина и его производных»

Циклодекстрины представляют собой регулярно построенные циклические олигосахариды, в которых фрагменты D-глюкопиранозы соединены a-l-4-гликозидными связями. Благодаря своей относительной дешевизне, биоразлагаемости и нетоксичности, они нашли широкое применение в различных областях химии, в первую очередь супрамолекулярной химии, тонком органическом синтезе и в ряде междисциплинарных направлений (см., например, [1, 2]). Особый интерес к циклодекстринам обусловлен как их циклическим строением, так и наличием внутренней гидрофобной полости, способной к образованию соединений включения типа «гость-хозяин» с различными органическими субстратами. Многие важные свойства циклодекстринов, например, растворимость в воде и органических растворителях, способность к образованию соединений включения, могут быть направленно изменены путем селективной модификации их молекул [3]. Однако направленная функционализация циклодекстринов является сложной в экспериментальном отношении задачей из-за присутствия в молекулах этих соединений трех типов различных по природе гидроксильных групп -один набор первичных [при С(6)] и два набора вторичных гидроксильных групп [при С(2) и С(3)], склонных к образованию сильных внутри- и межмолекулярных водородных связей [4]. Первоначально при химической модификации циклодекстринов речь обычно шла об их полном или хаотичном замещении [5], однако в дальнейшем, в связи с тем, что в практическом отношении больший интерес представляют региоселективно замещенные циклодекстрины, внимание стали привлекать именно такие производные [3]. Между тем оказалось, что, несмотря на хорошую разработанность многих методик синтеза применительно к моносахаридам и линейным олигосахаридам, простой перенос этой техники на циклодекстрины оказался невозможен из-за наличия большого количества близких по реакционной способности пространственно сближенных гидроксильных групп, а также из-за наличия внутренней полости, обладающей склонностью к образованию соединений включения с реагентами и, как следствие, изменение «обычного» порядка протекания реакций (см., например, [6, 7]). Поэтому, несмотря на обилие работ по синтезу производных циклодекстринов [2], общие возможности и закономерности их функционализации исследованы ограничено даже в направлении такой популярной реакции как ацилирование. Заметим, что в малой степени изучено влияние на модификацию циклодекстринов таких важных факторов как природа растворителя, мольное отношение реагентов, температура.

В связи со сказанным, мы провели специальное исследование, представленное в виде диссертационного сочинения, посвященное изучению особенностей фосфорилирования и ацилирования 0-циклодекстрина и его некоторых производных. В качестве объектов фосфорилирования были выбраны свободный Р-циклодекстрин, как наиболее доступный субстрат, и его силильное и ацетильное производные, синтез которых к настоящему времени разработан достаточно надежно. В качестве фосфорилирующих агентов мы выбрали хлорангидриды фосфористых и фенилфосфонистых кислот, как обладающие, в отличие от, например, амидов этих же кислот, более высокой реакционной способностью. Конечно, высокая реакционная способность подразумевает меньшую региоселективность фосфорилирующего средства по отношению к гидроксильным группам циклодекстрина. Поэтому представляло особый интерес изучить фосфорилирование p-циклодекстрина агентами, способными к фосфорилированию, в том числе и к циклофосфорилированию, за счет Р(Ш)-хлорангидридной и Р(Ш)-амидной функций.

Планируя эти эксперименты, мы учитывали и перспективу практического использования полученных продуктов. Так, циклодекстрины и их некоторые производные нашли широкое применение как вспомогательные вещества в биохимических исследованиях и в фармакологии [8, 9]. Поэтому на заключительном этапе нашего исследования мы изучили получение комплексов включения и конъюгатов Р-циклодекстрина и его силильного производного с лекарственными средствами препаратов «Аспирин» и «Ибупрофен». Завершают работу предварительные исследования антиагрегантной активности этих соединений в отношении тромбоцитов крови.

Целями работы являются: Изучение особенностей фосфорилирования Р-циклодекстрина и его некоторых производных хлорангидридами фосфористых и фенилфосфонистых кислот, способными также и к циклофосфорилированию. Исследование возможности регионаправленного ацилирования p-циклодекстрина хлорангидридами некоторых ароматических кислот и получение соединений, представляющих практический интерес для фармакологии как переносчики лекарственных средств. Выяснение возможности образования и состава соединений включения на основе Р-циклодекстрина и его некоторых производных с лекарственными средствами препаратов «Аспирин» и «Ибупрофен». Оценка антиагрегантной активности полученных конъюгатов и соединений включения Р-циклодекстрина с указанными лекарственными средствами как первая стадия фармакологических исследований.

Научная новизна работы заключается в том, что. впервые проведено систематическое исследование фосфорилирования Р-циклодекстрина хлорангидридами фосфористых и фенилфосфонистых кислот;

- выявлены закономерности влияния природы растворителя и условий реакции на ход и направление фосфорилирования;

- на основе Р-циклодекстрина и его некоторых производных впервые получены конъюгаты с лекарственными средствами препаратов «Аспирин» и «Ибупрофен» и изучено влияние условий реакции на регионаправленность ацилирования;

- изучена возможность образования и состав комплексов включения Р-циклодекстрина и его некоторых производных с упомянутыми лекарственными средствами;

- исследована антиагрегантная активность в отношении тромбоцитов крови полученных конъюгатов и соединений включения на основе Р-циклодекстрина и некоторых производных ароматических кислот, обладающих противовоспалительной активностью.

Практическая значимость.

На основе выявленных закономерностей фосфорилирования Р-циклодекстрина и его производных возможно получать соединения заданной структуры, в том числе и регионаправленно замещенные. Проведенное исследование открывает новые возможности получения соединений включения и ковалентно связанных лекарственных средств с Р-циклодекстрином. Полученные конъюгаты и соединения включения с указанными лекарственными средствами проявили антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам крови и показали перспективность дальнейших фармакологических исследований в этом направлении.

Апробация работы.

Диссертационное исследование выполнено на кафедре органической химии химического факультета МПГУ. С 2003 по 2006 г работа была непосредственно связана с выполнением грантов Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 02-03-32694, № 05-03-33083) и гранта Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ РФ (№ НШ-5515.2006.3).

Результаты работы были представлены и обсуждались на III Международном симпозиуме по молекулярному дизайну и синтезу супрамолекулярных архитектур (Казань, 2004 г.), научных сессиях МПГУ (2005, 2006 гг.), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005 г.).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 77 схем, 2 графика и 2 рисунка. Список цитируемой литературы включает 106 наименований. Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного особенностям химии и применения циклодекстринов, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Кудрявцева, Наталия Александровна

4. Выводы

1. Впервые проведено систематическое исследование в области фосфорилирования и ацилирования Р-циклодекстрина и его некоторых производных хлорангидридами фосфористой, фенилфосфонистой и ароматических кислот.

2. Результат фосфорилирования силильного производного Р-циклодекстрина по вторичным гидроксильным группам хлорангидридами амидов кислот трехвалентного фосфора существенно зависит от природы растворителя, аминов и температуры. На основании выявленных факторов можно осуществлять подбор условий фосфорилирования, приводящих к образованию систем с преимущественным содержанием заданных фосфорных групп.

3. Установлено, что фосфорилирование свободного р-циклодекстрина приводит к образованию продуктов сложного строения с неселективно (хаотично) замещенными первичными и вторичными гидроксильными группами, содержащих как нециклические диамидофосфитные, так и циклические амидофосфитные фрагменты.

4. Обнаружено, что пиридин при фосфорилировании Р-циклодекстрина и его некоторых производных хлорангидридами амидов кислот трехвалентного фосфора способствует преимущественному образованию фосфоциклических структур.

5. Показано, что введение второго фосфорсодержащего яруса позволяет увеличить объем циклодекстриновой полости и усилить акцептирующую способность по отношению к «гостям» ароматической природы.

6. Проведенное исследование открывает возможности направленного получения конъюгатов и соединений включения Р-циклодекстрина и его производных с производными ароматических кислот, представляющих фармакологический интерес как противовоспалительные и обезболивающие средства

7. Испытанные конъюгаты и соединения включения лекарственных средств и Р-циклодекстрина показали положительные результаты антиагрегантной активности в отношении тромбоцитов плазмы крови и могут быть рекомендованы к дальнейшим фармакологическим исследованиям.

129

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кудрявцева, Наталия Александровна, 2006 год

1. Chem. Rev. (special issue) 1998. V. 98. N. 5.

2. Khan AR., Forgo P., Stine K.J., D'Souza V.T. / Methods for Selective Modifications of Cyclodextrins II Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. p. 1977-1996.

3. Croft A.P., Bartsch R.A. / Synthesis of chemically modified cyclodextrins // Tetrahedron. 1983. V. 39. N 9 P. 1417-1474.

4. Глазырин А.Е, Сырцев А.Н, Курочкина Г.И., Кононов Л.О., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. / Необычное региоселективное ацилирование первичных гидроксильных групп Р-циклодекстрина // Изв. АН. Сер. хим. 2003. №1. С. 225-234.

5. Uekama К., Hirayama F., Irie Т. / Cyclodextrin drug carrier systems // Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. p. 2045-2076.

6. Davis M E., Brewster M.E. / Cyclodextrin-based pharmaceutics: Past, Present and Future // Nat. Rev. 2004. V. 3. p. 1023-1035.

7. Wenz G. / Cyclodextrins as building blocks for supramolecular structures and functional units // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. V. 33. p. 803-822.

8. Cyclodextrins and their industrial uses // Ed. D. Duchene, Editions de Sante. 1987. 448 p.; Hedges A.R. / Industrial application of cyclodextrins // Chem. Rev. 1998. V. 98. N. 5. p. 2035-2044.

9. Cramer F., Mackensen G., Sensee K. / ORD-Spektren und Konformation der Glucose-Einheiten in Cyclodextrinen// Chem. Ber. 1969. V. 102. № 2. p. 494508.

10. Bukowska M., Maciejewski M., Prejzner J. / Trimethylsilylation of cyclodextrins with N-( trimethylsilyl)acetamide in N,N-dimethylformamide // Carbohydr. Res. 1998. V. 308. p. 275-279.

11. Corey EJ., Venkateswarlu A. / Protection of hydroxyl groups as tert-butyldimethylsilyl derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1972. V. 94. № 17. p. 6190-6191.

12. Fugedi P. / Synthesis of heptakis(6-0-terMmtyldimethylsilyl) cyclomaltoheptaose and octakis(6-0-/ert-butyldimethylsilyl)cyclomalto-octaose II Carbohydr. Res. 1989. V. 192. p 366-369.

13. Sukegawa Т., Furuike Т., Niikura К., Yamagishi A., Monde K., Nishimura SI. / Erythrocyte-like liposomes prepared by means of amphiphilic cyclodextrin sulfates //Chem. Commun. 2002. № 5. p. 430-431.

14. Nelles G., Weisser M., Back R., Wohlfart P., Wenz G., Mittler-Neher S. / Controlled orientation of cyclodextrin derivatives immobilized on gold surfaces II J. Am. Chem. Soc. 1996. V. 118. №21. p. 5039-5046.

15. Zhang P., Ling C.-C., Coleman A.W., Parrot-Lopez H., Galons H. / Formation of amphiphilic cyclodextrins via hydrophobic esterification at the secondary hydroxyl face // Tetrahedron Lett. 1991. V. 32. № 24. p. 2769-2770.

16. Venema F., Baselier C.M., van Dienst E., Ruel B.HM., Feiters M.C., Engbersen J.F.J., Reinhoudt D.N., Nolte R.J.M. / Synthesis and bindin gproperties of novel cyclodextrin dimers // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. №11. p. 1773-1776.

17. BaerH.H., ShenYa., Gonzalez F.S., Berenguel A.V., Garcia J.I. / Synthesis of a cycloheptaose consisting of (l-»4)-linked 7-amino-6,7-dideoxy-a-D-g/wco-heptopyranosyl units: a new analog of cyclomaltoheptaose // Carbohydr. Res. 1992. V. 235. p. 129-139.

18. Boger J., Corcoran R.J., Lehn J-M. / Cyclodextrin chemistry. Selective modification of all primary hydroxyl groups of a- and p-cyclodextrins // Helv. Chim. Acta. 1978. V.61. F. 6. №203. p. 2190-2218.

19. СутягинА.А., Глазырин А.Е., Грачев М.К., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. /К вопросу о циклофосфорилировании (/ярш-бутил)(диметил)силильных производных циклодекстринов // Ж. общ. хим. 2001. Т. 71. Вып. 6. С. 942 945.

20. Chiu S.-H., Myles D.C. / Efficient monomodification of the secondary hydroxyl groups of P-cyclodextrin // J. Org Chem. 1999. V.64. № 2. p. 332333.

21. Takeo K., Mitoh H., Uemura K. / Selective chemical modification of cyclomalto-oligo-saccharides via tert-butyldimethylsilylation // Carbohydr. Res. 1989. V. 187. № 2. p. 203-221.

22. Tabushi I., Nabeshima T. / Regiospecific А, В capping onto p-cyclodextrin. chracteristic remote substituent effect on 13C NMR chemical shift and specific taka-amylase II J. Org. Chem. 1985. V.50. № 15. p. 2638-2643.

23. Tian S, D Souza V.T. / Selective protection of the secondary side of P-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. № 50. p. 9339 -9342.

24. Rong D., D Souza V.T. / A convenient method for functionalization of the 2-position of cyclodextrins // Tetrahedron Lett. 1990. V. 31. №30. p. 42754278.

25. Ashton P.R., Boyd S.E., Gattuso G., Hartwell E.Y., Koniger R., Spencer N., Stoddart J.F. / A novel approach to the synthesis of some chemically-modified cyclodextrins II J. Org. Chem. 1995. V.60. № 12. p. 3898-3903.

26. Chen Z., Bradshaw J.S., Lee M.L. / A convenient synthesis of mono-6-hydroxy permethylated P-cyclodextrin via tert-butyldimethylsilylation // Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. № 38. p. 6831-6834.

27. Teranishi K., Ueno F. / Regioselective silylations of C-2 hydroxyl groups of cyclodextrins dependent on reaction temperature // J. Inclus. Phenom. and Macrocycl. Chem. 2002. V. 44. p. 307-311.

28. Lalonde M., Chan Т.Н./ Use of Organosilicon Reagents as Protective Groups in Organic Synthesis // Synthesis. 1985. №9.817.

29. Dehmlow E.V., Dehmlow S.S. Phase Transfer Catalysis. New York; Bazel; Cambridge; Tokyo: VCH. 1993. 499 p.

30. Clark J.H / Drifluor reagents: non-hygroscopic sources of the fluoride ion // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978. V. 18. p. 789.

31. Zhang W., Robins M.J. / Removal of silyl protecting groups from hydroxyl functions with ammonium fluoride in methanol // Tetrahedron Lett. 1992. V. 33. №9. p. 1177-1180.

32. Alker D., Ashton P.R., Harding V.D., Koniger R. / Per-6-bromo-per-2,3-dimethyl-p-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. №48. p. 90919094.

33. Emert J., Breslow R. / Modification of the cavity of P-cyclodextrin by flexible capping II J. Am Chem Soc. 1975. V. 97. № 3. p. 670-672.

34. Zhong N., Byun H.-S., Bittman R. / An improved sunthesis of 6-0-monotosyl-6-deoxy-p-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. № 19. p. 2919-2920.

35. Petter R.C., Salek J.S., Sikorski C.T., Kumaravel G., Lin F.-T. / Cooperative binding by aggregated mono-6-(alkylamino)-p-cyclodextrins // J. Am. Chem. Soc. 1990. V. 112. № 10. p. 3860-3868.

36. Takahashi K., Hattori K., Toda F. / Monotosylated a- and p-cyclodextrins prepared in an alkaline aqueous solution // Tetrahedron Lett. 1984. V 25. №31. p. 3331-3334.

37. Byun H.-S , Zhong N., Bittman R. / 6-O-p-Toluenesulfonyl-P-cyclodextrin // Org. Synth. 2004. Coll. V. 10. p. 690; Shea K.M., Danheiser R.L. / p-Cyclodextrin, 6-(4-methylbenzenesulfonate) // Org. Synth. 2000. V. 77. p. 225.

38. Matsui Y., Okimoto A. / The binding and catalytic properties of a positively charged cyclodextrin // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978. V. 51. № 10. p. 30303034.

39. Курочкина Г.И., Трушкин И.Ю., Грачев M.K., Нифантьев Э.Е. / Синтез олиго-б-бром-б-дезоксипроизводных p-циклодекстрина // Ж. общ. хим. 2004. Т. 74. Вып. 10. С. 1743 1745.

40. Von Lautsch W., Wiechert R., Lehmann H. / Tosyl- und Mesyl-Derivate der Cyclodextrine //Kolloid-Z. 1954. V 135. №3. p. 134-136.

41. Breslow R., Czarniecki MF, Emert J, Hamaguchi H. / Improved acylation rates within cyclodextrin complexes from flexible capping of the cyclodextrin and from adjustment of the substrate geometry // J. Am. Chem. Soc. 1980. V. 102. № 2. p. 762-770.

42. Von Ashton P. R., Ellwood P., Statoh I., Stoddart J.F. / Synthese und Charakterisierung von Per(3,6-anhydro)cyclodextrinen // Angew. Chem. 1991. V. 103. №1. p. 96-97

43. Onozuka S., Kojima M., Hattori K., Toda F. / The regiospecific mono tosylation of cyclodextrins // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980. V. 53. № 11. p. 3221-3224.

44. Ueno A., Breslow R. / Selective sulfonation of a secondary hydroxyl group of P-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1982. V. 23. № 34. p. 3451-3454.

45. Murakami Т., Harata K., Morimoto S. / Regioselective sulfonation of a secondary hydroxyl group of cyclodextrins // Tetrahedron Lett. 1987. V. 28. № 3. p. 321-324.

46. Menger F.A., Dulany M.A. / Chemistry of a heptane-soluble cyclodextrin derivative // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26. № 3. p. 267-270.

47. Law H., Baussanne I., Fernandez J.M.G., Defaye J. / Regioselective sulfonylation at 0-2 of cyclomaltoheptaose with l-(p-tolylsulfonyl)-(lH)-1,2,4-triazole // Carbohydr. Res. 2003. V.338. № 5. p. 451-453.

48. Khan A.R., Barton L., D Souza V.T. / Epoxides of the secondary side of cyclodextrins II J. Org. Chem. 1996. V.61. № 23. p. 8301-8303.

49. Khan AR., Barton L., D Souza V.T. / Heptakis-2,3-epoxy-p-cyclodextrin, a key intermediate in the synthesis of custom designed cyclodextrins //J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992. № 16. p. 1095-1162.

50. Coleman A.W., Zhang P., Parrot-Lopez H., Ling C-C., Miocque M., Mascrier L. / The first selective per-tosylation of the secondary OH-2 of P-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1991. V. 32. № 32. p. 3997-3998.

51. Atwood J.L. et al (eds). Comprehensive supramolecular chemistry Vol. 3: Cyclodextrins. Pergamon. New York. 1996.

52. Coleman A.W., Nicolisl., Keller N., DalbiezJ.P. / Aggregation of cyclodextrins: an explanation of the abnormal solubility of P-cyclodextrin // J. Incl. Phenom. 1992. V. 13. P. 139-143.

53. Andersen G.H., Robbins F.M., Domingues F.J., Moores R.G., Long C.L. / The utilization of schardinger dextrins by the rat // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1963. V.5. № 2. p. 257-266.

54. Hirayama F, Kamada M., Yano H., Udo K., Arima H., Uekama K. / Prolonged plasma levels of ketoprofen after oral administration of its a-cyclodextrin conjugate/ethylcellulose dispersion in rats // J. Incl. Phenom. 2002. V. 44. p. 159-161.

55. Yano H., Hirayama F., Kamada M., Arima H., Uekama K. / Colon-specific delivery of prednisolone-appended a-cyclodextrin conjugate: alleviation of systemic side effect after oral administration II J. Com. Rel. 2002. V.79. №13. p. 103-112.

56. Yano H., Hirayama F., Arima H., Uekama K. / Preparation of prednisolone-appended a-, (3- and y-cyclodextrins: substitution at secondary hydroxy 1 groups and in vitro hydrolysis behavior II J. Pharm. Sci. 2001. V.90. №4. p. 493-503.

57. Djedaini-Pilard F., Desalos J., Perly B. / Synthesis of a new molecular carrier: N-(Leu-enkephalin)yl 6-amino-6-deoxy-cyclomaltoheptaose // Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. № 15. p. 2457-2460.

58. Karunaratne D.N., Farmer S, Hancock R.E.W. / Synthesis of Bulky |3-Lactams for inhibition of cell surface p-lactamase activity // Bioconj. Chem. 1993. V. 4. p. 434-439.

59. Coates J.H., Easton C.J., van Eyk S.J., May B.L., Singh P., Lincoln S.F. / Chiral differentiation in the deacylation of 6a-0-2-4-(2-methylpropyl)phenyl.propanoyl-P-cyclodextrin / J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991. V 11. p. 759-760.

60. Samal S., Geckeler К. E. / Cyclodextrin-fullerenes: a new class of water-soluble fullerenes // Chem. Commun. 2000. №13 p 1101-1102

61. Трошин П.A. / Фуллереновые чудеса //Химия и лсизнь. 2005. № 11. С. 37.

62. Shashadhar S., Kurt G.E. / The first synthesis of water-soluble cyclodextrinazafullerenes // Synth. Commun. 2002. V. 32. №21. p. 3367-3372.

63. De-Qi Y., Kazutaka K., Yasuyuki K., Kahee F. // Synthesis of fullerene-cyclodextrin conjugates // Tetrahedron Lett. 2001.V. 42. № 38. p. 6727-6729.

64. Weiner D.W., Williams W.V., Weisz P.B., Greene M.I. / Synthetic cyclodextrin derivatives inhibit HIV infection in vitro // Pathobiology. 1992. V. 60. №4. p. 206-212.

65. Moriya Т., Saito K., Kurita H., Matsumoto K., Otake Т., Mori H., Morimoto M., Ueba N., Kunita N. / A new candidate for an anti-HIV-1 agent: modified cyclodextrin sulfate II J. Med. Chem. 1993. V. 36. № 11. p. 1674-1677.

66. Ni J., Singh S., Wang L-X. / Improved preparation of perallylated cyclodextrins: facile synthesis of cyclodextrin-based polycationic and polyanionic compounds // Carbohydr. Res. 2002. V. 337. № 3. p. 217-220.

67. Nagai K., Hayakawa K., Kanematsu K. / Nucleobase-functionalized P-cyclodextnns. Preparation and spectral properties // J. Org. Chem. 1984. V. 49. №6. p. 1022-1027.

68. Bost M., Laine V., Pilard F., Gadelle A., Defaye J., Perly B. / The hemolytic properties of chemically modified cyclodextrins // J. Incl. Phenom. 1997. V. 29. №1. p. 57-63.

69. Hirayama F., Mieda S., Miyamoto Y., Arima H., Uekama K. / Heptakis(2,6-di-0-methyl-3-0-acetyl)-P-cyclodextrin: a water-soluble cyclodextrin derivative with low hemolytic activity // J. Pharm. Sci 2000. V 88. № 10. p. 970-975.

70. ShimidzuT., Yamana K., KandaN., Kitagawa S. / Cyclic phosphorylation reaction of diols with tri(l-imidazolyl)phosphine // Bull. Chem. Soc. Jap. 1983. V. 56. № 11. P. 3483-3485.

71. Грачев M.K., Курочкина Г.И., Сутягин А.А., Глазырин A.E., Нифантьев Э.Е. / Циклофосфорилирование пер-6-0-(шрет-бутил)(диметил)силил-р-циклодекстрина//Ж общ. хим. 2001. Т. 71. Вып. 6. С. 938 941

72. Курочкина Г.И., Грачев М.К., Сутягин А.А., Нифантьев Э.Е. / Синтез фосфокэппированных производных Р-циклодекстрина // Ж. общ. хим. 2003. Т. 73. Вып. 12. С. 2056 2057.

73. Нифантьев Э.Е., Глазырин А.Е., Курочкина Г.И., Грачев М.К. / Перефосфорилирование, как специфическая особенность Р(Ш)-перефосфорилированных циклодекстринов // Ж. общ. хим. 2000. Т. 70. Вып. 10. С. 1752- 1753.

74. Курочкина Г.И., Кудрявцева Н.А., Соболева Н.О., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование пер-6-0-{трет-бутил)(диметил)силил-Р-циклодекстрина хлорангидридом тетраэтилдиамидофосфористой кислоты // Ж. общ. хим. 2005 Т. 75. Вып. 8. С. 1269-1272.

75. Nifantyev E.E., Gratchev M.K., Mishina V.Y., Mustafin I.G. / Thionophosphates of cyclodextrins // Phosph., Sulfur, Silicon. 1997. V. 130. P. 35-41.

76. Кудрявцева H.A., Курочкина Г.И., Грачев M.K., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование пер-6-0-(т/?еот-бутил)(диметил)силил-Р-циклодекстрина хлорангидридом диэтилового эфира фосфористой кислоты IIЖ. общ. хим. 2005. Т. 75. Вып. 10. С. 1757 1758.

77. Gratchev М.К., Nifantyev Е.Е. / New chiral phosphocontaining heterocycles on the basis of natural oligohydroxyl compounds // Phosph., Sulfur, Silicon. 1999. V. 144-146. P. 597-600.

78. Алехин E.K. / Аспирин: новая жизнь старого лекарства // Соросовский образовательный журнал. 1999. № 7. С. 85-90.

79. Курочкина Г.И., Кудрявцева Н.А., Грачев М.К., Лысенко С.А., Ннфантьев Э.Е. / Исследование ацилирования Р-циклодекстрина и его силильного производного хлорангидридами бензойной кислоты // Ж. общ. хим. (в печати, 2006, per. № д 6-165).