Особенности эндотелиальной дисфункции, церебральной гемодинамики и когнитивных нарушений у больных с хронической болезнью почек 3А – 5Д стадий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Панченко Манэ Гарниковна

• Панченко Манэ Гарниковна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Панченко Манэ Гарниковна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

2

ГЛАВА 1. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, 13 КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ, ИЗМЕНЕНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК ЗА - 5Д СТАДИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Вступление

1.2. Эндотелиальная дисфункция при хронической болезни почек 17 ЗА - 5 Д стадии

1.3. Особенности церебральной гемодинамики при хронической 25 болезни почек ЗА - 5Д стадии

1.4. Когнитивные нарушения при хронической болезни почек ЗА - 29 5Д стадии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО

35

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

35

37

2.2.1. Определение уровня сывороточных маркеров эндотелиальной 38 дисфункции: эндотелиальной синтазы оксида азота-3 и

эндотелина-1

2.2.2. УЗИ исследование интракраниальных сосудов

38

2.2.3. Оценка результатов пробы с эндотелийзависимой 39 вазодилатацией плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии

2.2.4. Оценка когнитивных нарушений по шкалам MMSE и

MOCA

2.3. Статистическая обработка данных

2.4. Клиническая характеристика больных 46 СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ГЛАВА3. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ 56 ДИСФУНКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК 3А -5Д СТАДИЙ

3.1. В ступление

3.2. Анализ результатов пробы с эндотелийзависимой 56 вазодилатацией плечевой артерии у пациентов с хронической болезнью почек 3А - 5Д стадий

3.3. Особенности распределения уровней эндотелиальной синтазы 76 оксида азота-3 и эндотелина-1 у пациентов с хронической болезнью почек 3 А - 5 Д стадий

3.4. Заключение

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ КРОВОТОКА В 92 ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ АРТЕРИЯХ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК 3А - 5Д СТАДИЙ

4.1. Вступление

4.2. Особенности кровотока в бассейне передней мозговой 93 артерии у больных с хронической болезнью почек 3А-5Д стадий

4.3. Особенности кровотока в бассейне средней мозговой артерии 103 у больных с хронической болезнью почек 3А-5Д стадий

4.4. Особенности кровотока в бассейне задней мозговой артерии 122 у больных с хронической болезнью почек 3А-5Д стадий

ГЛАВА 5. КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С 130 ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК 3А - 5Д СТАДИИ

5.1. Вступление

5.2. Оценка эндотелиальной дисфункции у пациентов с 157 хронической болезнью почек 3А - 5Д стадий с наличием и без

когнитивных нарушений

5.3. Оценка гемодинамики в системе средней мозговой артерии у 168 пациентов с хронической болезнью почек ЗА - 5Д стадий с

наличием и без когнитивных нарушений

5.4. Способ прогнозирования риска развития тяжелых 174 когнитивных нарушений у пациентов с хронической болезнью

почек ЗА - 5Д стадий

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В последние десятилетия наметилась отчетливая тенденция к росту заболеваемости хронической болезнью почек (ХБП) (Арингазина А.М. и соавт., 2020). Одними из наиболее частых причин ее развития являются сахарный диабет и артериальная гипертензия. В результате снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с ХБП повышен сердечно-сосудистый риск, что имеет важное прогностическое значение (Malhotra R. et al., 2020).

В этой связи поиск факторов, влияющих на прогноз больных с ХБП представляет важную медико-социальную задачу (Centers for disease control and prevention. Chronic kidney disease in the United States 2021. Atlanta: US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention; 2021).

Большой вклад в повышение сердечно-сосудистого риска вносит эндотелиальная дисфункция, развивающаяся на фоне ХБП (Katz S.D. et al., 2005). Ее патогенез обусловлен разными причинами, в том числе уремической интоксикацией, сниженной биодоступностью оксида азота и другими факторами. Вместе с тем ее развитие становится само по себе фактором риска для прогрессирования как сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность), так и ХБП (Nowak K.L. et al., 2020).

Уремическая интоксикация, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление при ХБП неминуемо приводят к нарушениям как системной, так и церебральной гемодинамики, в частности, к нарушению кровоснабжения головного мозга, что наряду с уремической интоксикацией сопровождается появлением когнитивных нарушений у пациентов с ХБП (Daratha K.B. et al., 2012).

Метаанализ и системный обзор популяционных исследований последних лет предоставили убедительные доказательства, подтверждающие, что ХБП

является независимым фактором риска развития цереброваскулярных заболеваний, а также когнитивных нарушений (Vanent К^. et а1., 2022).

Важным с научной точки зрения остается вопрос молекулярных особенностей патогенеза эндотелиальной дисфункции у пациентов с ХБП, а также роль синтазы оксида азота-3 (NOS3) и эндотелина-1 (£N0-1) в этом процессе.

Таким образом, проводимое диссертационное исследование призвано выявить встречаемость эндотелиальной дисфункции у пациентов с ХБП 3А - 5Д стадий, определить гемодинамические особенности церебрального кровотока, выяснить распространенность и выраженность когнитивных нарушений, что позволит определить не только встречаемость и характер этих нарушений, но и определит предпосылки для перспективных воздействий на их развитие.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности эндотелиальной дисфункции, церебральной гемодинамики и когнитивных нарушений у больных с хронической болезнью почек 3А – 5Д стадий»

Цель работы

Выявить особенности и взаимосвязи эндотелиальной дисфункции, церебральной гемодинамики и когнитивных нарушений у больных с хронической болезнью почек 3А - 5Д стадий.

Задачи исследования

1. Оценить встречаемость эндотелиальной дисфункции у пациентов с ХБП 3А - 5Д стадии и изучить ее взаимосвязь с прогрессированием ХБП и рядом факторов риска и коморбидных состояний (анемия, дислипидемия, сидеропения).

2. Оценить различные проявления эндотелиальной дисфункции (снижение уровня эндотелиальной синтазы оксида азота-3 (NOS3), повышение уровня эндотелина-1 (£N0-1), положительная проба с эндотелий-зависимой вазодилатацией) и их взаимосвязь между собой и с признаками почечной патологии у больных с ХБП 3А - 5Д стадии.

3. Выявить особенности церебральной гемодинамики в бассейнах передних, средних и задних мозговых артерий и церебро-васкулярного резерва у пациентов с ХБП 3А - 5Д стадии.

4. Оценить встречаемость и выраженность когнитивных нарушений у пациентов с ХБП 3А - 5Д стадии, а также выделить факторы, оказывающие влияние на их развитие. Установить взаимосвязи эндотелиальной дисфункции с особенностями церебральной гемодинамики и когнитивных расстройств.

Научная новизна

• Впервые у пациентов с ХБП 3А - 5Д стадии было оценено наличие ЭД по совокупности факторов: положительная проба с ЭЗВД, снижение уровня N083, повышение уровня £N0-1, а также установлено, что по мере прогрессирования ХБП в сторону терминальной стадии болезни почек, встречаемость ЭД будет выше;

• Впервые было показано изменение церебральной гемодинамики в виде снижения ЛСК в ПМА, СМА, изменение показателей цереброваскулярного резерва среди пациентов с ХБП 3А - 5Д стадии, а также показана взаимосвязь данных изменений с наличием и выраженностью эндотелиальной дисфункции;

• Впервые было продемонстрировано, что на степень выраженности когнитивных нарушений у пациентов с ХБП 3А - 5Д стадии оказывают влияние такие показатели, как нарастание тяжести ХБП, наличие ЭД, изменения в показателях церебральной гемодинамики;

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установлена высокая встречаемость эндотелиальной дисфункции у пациентов с ХБП, при анализе эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии, при этом чаще она определяется у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, что связано с более выраженным нарушением регуляции тонуса сосудов на поздних стадиях ХБП.

Было показано значимое повышение уровня эндотелина-1 у пациентов с ХБП5Д стадии при одновременном снижении концентрации эндотелиальной N0 -

синтазы З типа. Учитывая выявленную статистически значимую связь биохимических маркеров ЭД со стадией ХБП сделан вывод о продолжающемся повреждении эндотелия при прогрессировании почечной дисфункции.

Учитывая, что данные сывороточные маркеры являются одними из основных критериев наличия ЭД у пациентов с ХБП, представляется возможным использование их для ранней диагностики ЭД у пациентов с ХБП ЗА - 5Д стадий.

При оценке состояния церебрального кровообращения, установлено изменение кровенаполнения в интракраниальных сосудах в виде снижения линейной скорости кровотока в передней мозговой артерии, средней мозговой артерии. Также установлены изменения в показателях, демонстрирующих уровень цереброваскулярного резерва, так в группе пациентов, находящихся на программном гемодиализе, повышение ЛСК слева в систолу после гиперкапнической пробы было статистически значимо ниже в сравнении с группой с ХБП ЗА - 5, что свидетельствует о снижении адаптационных резервных способностей мозговых сосудов ввиду их возможного ремоделирования у пациентов с терминальной почечной недостаточностью.

В ходе оценки упрогоэластических свойств артерий посредством расчета пульсаторного индекса и индекса резистентности отмечается тенденция к повышению указанных индексов в СМА у пациентов на программном гемодиализе, что свидетельствует об увеличении периферического сопротивления сосудов по мере прогрессирования стадии ХБП.

Установлено, что у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, изменения в церебральной гемодинамике коррелировали с когнитивной дисфункцией разной степени выраженности.

Установлено, что у большинства пациентов с ХБП ЗА - 5 Д стадий выявлены когнитивные нарушения разной степени выраженности. Согласно результатам тестирования на наличие и выраженность когнитивных нарушений в зависимости от стадии ХБП, отмечается тенденция к уменьшению количества баллов как по шкале MMSE, так и МоСА по мере увеличения тяжести почечной недостаточности, однако полученная разница была статистически не значима.

По шкале ММ8£ средний балл в общей когорте составила 26,0 баллов, что соответствует умеренным когнитивным нарушениям. При этом у пациентов с ХБП 5Д медиана баллов составляла 25,0, при том, как сумма баллов у пациентов с ХБП3А - 5 составила 27,0 баллов.

Согласно результатам тестирования по Монреальской шкале оценки когнитивных функций медиана баллов в общей когорте определялась на уровне 22,0 балла. При этом также уровень баллов во второй группе был статистически значимо ниже в сравнении с первой.

Установлено, что когнитивные нарушения в виде умеренной деменции зарегистрированы у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом.

Установлена взаимосвязь между критериями ЭД и наличием когнитивных нарушений, так при уровне N083 равном или ниже 0,8 нг/мл прогнозировалось наличие выраженных когнитивных нарушений. При уровне £N0-1 равном или выше 46,1 нг/мл прогнозировалось наличие выраженных когнитивных нарушений.

Результаты исследования нашли практическое применение в работе центра урологии-нефрологии клиники ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.

Методология и методы исследования

Методология научной работы основана на познавательных и оценочных подходах, с проведением двух основных этапов исследования: теоретического и эмпирического.

На первом этапе исследования проводился поиск и анализ литературных данных по проблеме влияния нарушения церебральной гемодинамики на степень выраженности когнитивных нарушений, распространенность ЭД у больных ХБП 3А - 5Д стадии и влияние на прогрессирование этого процесса сывороточных маркеров (£N0-1, N083) эндотелиальной дисфункции.

Целью второго этапа являлось подтверждение предложенной научной гипотезы. Была проведена комплексная оценка данных анамнеза пациентов,

изучение медицинской документации на амбулаторном и стационарном этапах наблюдения, интерпретация клинических и лабораторных показателей, объективный осмотр. Исследование основных клинических показателей, определение уровня END-1 и NOS3 в сыворотке крови. Оценка результатов пробы с ЭЗВД плечевой артерии для выявления эндотелиальной дисфункции, выполнение УЗИ интракраниальных сосудов, а также оценка когнитивных нарушений.

Применение параметрических и непараметрических методов статистики, корреляционного и регрессионного анализов полученных данных позволило сделать выводы, подтверждающие научную гипотезу.

Научная гипотеза

Предполагается, что у больных с ХБП ЗА - 5Д стадий будет чаще наблюдаться расстройства церебральной циркуляции, в развитии которых определенную роль играет эндотелиальная дисфункция. Вероятность развития и выраженность эндотелиальной дисфункции будет вероятно зависеть от стадии ХБП и нарастать по мере прогрессирования ХБП. Одним из результатов развивающихся изменений цереброваскулярного кровообращения, а также эндотелиальной дисфункции независимо от наличия или отсутствия церебральной дисциркуляции будет, вероятно, являться развитие когнитивных расстройств.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ХБП ЗА - 5Д стадии выявлена высокая распространенность эндотелиальной дисфункции, согласно пробе с эндотелий-зависимой вазодилатацией на фоне реактивной гиперемии.

ЭД ассоциируется с более тяжелыми проявлениями анемического синдрома и сидеропении, а также метаболических расстройств в виде гипопротеинемии и дислипидемии (повышение уровня ХС-ЛПНП) у больных с ХБП 5Д.

2. Показана взаимосвязь между снижением уровня N083 и повышением уровня £N0-1, в сочетании с положительной пробой ЭЗВД на фоне реактивной гиперемии, а также характеристики каждого из этих факторов у пациентов с ХБП 3А - 5Д стадий.

3. У пациентов с ХБП 3А - 5Д стадии нарастания тяжести почечной дисфункции и уремической интоксикации ассоциировалось со снижением ЛСК в ПМА, СМА, а также ухудшением показателей цереброваскулярного резерва.

4. На всех стадиях ХБП зарегистрированы когнитивные нарушения разной степени выраженности согласно шкалам ММ8£ и МоСА. По мере прогрессирования ХБП в сторону терминальной стадии болезни почек чаще встречаются умеренные когнитивные нарушения.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов и выводов, полученных при проведении научной работы, обеспечены за счет обследования большой по численности группы пациентов, с применением современных методов исследования, а также с использованием параметрических и непараметрических методов, принятых в медико-биологической статистике.

Полученные результаты по большей мере согласуются с современными представлениями об изучаемой проблеме и исследованиями других авторов.

Апробация результатов исследования

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 2 (протокол № 1 от 12.09.2022 г.)

Материалы диссертации представлены на 5-м съезде терапевтов Республики Татарстан (с международным участием) (2022г), XVI Общероссийской научно -практической конференции РДО (г. Москва, 2020), 9 Итоговой научной сессии молодых ученых (г. Ростов-на-Дону, 2023).

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации, а также №2756154 от 28.09.2021г Бюллетень № 28; подана заявка на получение патента РФ №2023127807 (заявл 29.10.2023).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 214 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц, иллюстрирована 57 рисунками, дополнена 1 приложением. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Список литературы включает в себя 161 работ, из них 18 отечественных и 143 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ, ИЗМЕНЕНИЯЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК ЗА - 5 Д СТАДИЙ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Вступление

Хроническая болезнь почек (ХБП) является серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире из-за неблагоприятных последствий заболевания, а также его осложнений, с которыми сталкиваются пациенты, и связанных с этим высоких экономических затрат (Cass A.S. et al., 2020). За последние три десятилетия ХБП поднялась в рейтинге заболеваний, ответственных за смертность населения во всем мире. В 2016 году ХБП занимала 13-е место в списке причин смерти, а в 2040 году прогнозируется перемещение на 5-е место (Foreman K.J. et al., 2018)

С учетом того, что около 850 миллионов человек страдает заболеваниями почек, ХБП в настоящее время рассматривается в качестве одной из основных социальных проблем современного обществ (Jager K.J. et al., 2019). Сердечнососудистые осложнения являются основной причиной смерти пациентов с нарушенной функцией почек (на додиализном и диализном лечении) (Зуева Т.В. и соавт., 2019; Ronco C. et al., 2018). По данным нефрологических регистров разных стран, сердечно-сосудистые осложнения составляют до 48% в структуре смертности больных, находящихся на программном гемодиализе (Мухин H.A., 2003). В то же время нарушение функции почек становится неблагоприятным предиктором сердечно-сосудистых событий (Пленкина Л.В. и соавт., 2019). Общим патоморфологическим субстратом при этом выступает в первую очередь дисфункция эндотелия, с которой начинается развитие и прогрессирование, как патологии почек, так и сердечно-сосудистых заболеваний (Major R.W. et al., 2018; Roumeliotis S. et al., 2020). Связь эндотелиальной дисфункции (ЭД) с поражением почек представляется закономерной с точки зрения патофизиологии, но является мало изученной в клиническом плане.

ЭД можно определить как нарушение баланса между сосудосуживающими и сосудорасширяющими молекулами, вырабатываемыми эндотелием вследствие его повреждения. Поскольку эндотелий выстилает изнутри все сосудистое русло, это нарушение можно рассматривать как системное сосудистое нарушение (Anderson T.J. et al., 1995). Наиболее распространенной морфологической формой ХБП является нефросклероз, в развитии которого важную роль играет ЭД (Zoccali C., 2006).

Эндотелий выполняет ряд функций, которые включают синтез и биодеградацию вазоактивных веществ, буферизацию продуктов аэробного дыхания, транспорт и метаболизм липопротеинов, секрецию и ферментативное ремоделирование компонентов внеклеточного матрикса, модуляцию каскада свертывания крови, выработку различных факторов роста, цитокинов и гормоноподобных веществ, а также биосинтез простагландинов и других мощных аутокоидов. (Kim J.W. et al., 2008; Park K.-HP., 2015). Кроме того, эндотелиальные клетки реализуют обратимый адаптивный механизм в ответ на определенные провоспалительные цитокины или бактериальные эндотоксины как часть ответа на инфекцию и воспаление (Ross R. et al., 1999; Selthofer-Relatic K. et al., 2017).

ЭД, лежащая в основе атеросклероза, проявляется на ранней стадии у пациентов с ХБП, и распространенность этого процесса постепенно возрастает по мере прогрессирования заболевания до терминальной стадии болезни почек (Yilmaz M.I. et al., 2006).

Почечная недостаточность также способствует церебральной патологии из -за повышенного риска кровотечений, изменений уровня фосфатов и нарушений гомеостаза кальция и витамина D (Lau W.L. et al., 2017; Lau W.L. Nunes ACF et al., 2020).

Важно также отметить, что цереброваскулярные нарушения являются важными факторами, влияющими на общий уровень смертности в популяции с ХБП (Pun P.H., 2014, Daratha K.B. et al., 2012).

Изменения, наблюдаемые в функции головного мозга при ХБП, необычайно сильны и не объясняются только сосудистыми изменениями (Lau W.L. et al., 2020).

У пациентов с нарушением почечной функции наблюдается снижение ауторегуляции, возможны нестабильные цифры артериального давления, что вероятно, способствуют хроническому повреждению головного мозга у пациентов с ХБП. Вариабельность и артериосклероз в конечном итоге могут привести к повышенному риску церебральных микро-кровоизлияний (Vinters H.V., Magaki S.D. Williams C.K. Neuropathology findings in chronic kidney disease (CKD). J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021;30).

У пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и ХБП сосуды сильно кальцифицированы. Процесс кальцификации медиальной интимы, кальцифилаксия в макроскопическом масштабе, происходит в сосудистой сети на уровне микроциркуляторного русла (Yamada S. et al., 2014).

Считается, что сосудистая деменция, связанная с ХБП/ТПН, вызвана медленным процессом кальцификации сосудов (Shimamoto S. et al., 2020).

Наряду с вышеупомянутыми изменениями при ХБП, к одной из серьезных проблем можно отнести нарушение целостности ГЭБ, связанное с артериальной гипертензией, при этом, заболевание мелких сосудов при ХБП/ТПН может привести к повышенному уровню распада компоненов ГЭБ из-за уремии (Kashihara N. et al., 2012; Sumbria R.K. et al., 2018).

Это, возможно, прямая связь между повышением уровня уремических токсинов и дисфункцией ГЭБ, и подтверждается фундаментальными научными исследованиями, показывающими разрушение ГЭБ на моделях животных с уремией (Tantisattamo E. et al., 2020).

Это развитие событий может помочь объяснить, почему в популяциях с ХБП стали значительно чаще встречаться цереброваскулярные осложнения при ХБП/ТПН, чем прогнозируется по другим профилям факторов риска (сахарный диабет, гипертония, гиперлипидемия, ожирение) (Yamada S. et al., 2016; Mazumder M.K. et al., 2019).

Нарушение когнитивной функции являются одной из наиболее значимых медицинских и социально-экономических проблем здравоохранения, это связано с тяжелой инвалидизацией больных, выраженным снижением качества жизни самих пациентов и ухаживающими за ними родственнико (Chiu Y.L. et al, 2019) При ХБП когнитивные расстройства значительно повышают риск смерти, а также 2006).

В ряде исследований показано, что распространенность когнитивной дисфункции возрастает по мере прогрессирования ХБП и встречается примерно среди 80% больных с ТПН (Pereira A.A. et al., 2005; Hailpern S.M. et al., 2007).

В основе формирования когнитивных нарушений сосудистого генеза у пациентов с ХБП, как правило, лежит цереброваскулярная болезнь, развивающаяся вследствие ремоделирования сосудистой стенки под воздействием сердечно-сосудистых факторов риска (Burn D.J. et al., 2008).

Выраженность когнитивных нарушений при сосудистом поражении головного мозга варьируется от минимальной дисфункции до стадии собственно деменции. В последнее время все больше внимания привлекает необходимость выявления когнитивных расстройств на ранних стадиях, так называемых, умеренных когнитивных расстройств (УКР), не достигших степени деменции. УКР могут проявляться жалобами пациента на снижение памяти или ограничение других когнитивных способностей, не достигающих, той степени, которая приводит к социальной дезадаптации (Штульман Д.Р., и соавт. 2005).

Актуальность скорейшего выявления больных, имеющих УКР, обусловлена тем, что возможности терапии тяжелой деменции ограниченны и редко позволяют достигать достаточной социализации больных.

У больных ХБП большое значение в развитии когнитивной дисфункции придается воспалительной реакции и окислительному стрессу, способствующему развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклеротическому поражению сосудов, в т. ч. головного мозга (Батюшин М.М.и соавт., 2009; Helmer C. et al., 2011).

Однако проводится мало подобных исследований в когортах больных ХБП, особенно в сравнительном аспекте пациентов получающих лечение программным гемодиализом, с пациентами на додиализном этапе лечения, что представляет исследовательский интерес.

1.2. Эндотелиальная дисфункция при хронической болезни почек ЗА -5Д стадий

Сниженная биодоступность оксида азота (N0), газообразной молекулы, обладающей сосудорасширяющими, противовоспалительными и

антитромботическими свойствами (Vanhoutte P.M. et г!, 2016), является отличительной чертой ЭД при ХБП. N0 играет фундаментальную роль в развитии ЭД и ремоделировании артериального русла с помощью нескольких механизмов, включая ингибирование агрегации тромбоцитов и адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам, подавление окисления холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и подавление гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток (Самолюк М.О. и соавт. 2019).

N0 высвобождается под действием эндотелиальной N0-синтазы (N083) на ее субстрат, L-аргинин. Для этой реакции требуется несколько кофакторов, таких как тетрагидробиоптерин (ВН4), кислород (02) и

никотинамидадениндинуклеотидфосфат ^АОРН). Изучено два пути активации N083: кальций-зависимый и кальций-независимый ^апЬоиНе, Р.М. et а1 2017). Уровень внутриклеточного Са повышается в ответ на действие агонистов N0 (включая ацетилхолин (АЛ), брадикинин (ВК), аденозинтрифосфат (АТФ) и аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, тромбин и гистамин). Са связывается с кальмодулином, и этот комплекс диссоциирует eN0S от ингибитора кавеолина-1, расположенного в кавеолах. eN0S также может быть активирован кальций-независимым путем посттрансляционного фосфорилирования, которое запускается в ответ на напряжение сдвига и функцию факторов роста и гормонов (Б^ег Б. et а1., 2011).

После образования N0 диффундирует через мембрану гладкомышечных клеток и способствует активации гуанилилциклазу (sGC), которая катализирует реакцию превращения гуанозинтрифосфата ^ТР) в циклический гуанозинмонофосфат и циклический гуанозинмонофосфат (cGMP). Результатом этой реакции является транспортировка кальция из клетки, что снижает активность киназы легкой цепи миозина (МЬСК), это, в свою очередь, вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов, именно данный механизм является основным действием еN0S в отношении эндотелия сосудов.

Изучение селективности этого маркера ранее не проводилась, особенно в сравнительном аспекте у пациентов с ХБП 3А-5Д стадии, что представляет исследовательский интерес.

Впервые о роли эндотелиальных клеток, как регулятора сосудистого тонуса, сообщали еще в 80-х годах прошлого столетия (Furchgott Я.Б. ^ а1., 1980).

Эндотелин относится к числу биологически активных бициклических полипептидов широкого спектра действия. На сегодняшний день эндотелин является одним из наиболее значимых регуляторов функционального состояния эндотелия сосудов (Шурыгин М.Г., 2013).

Эндотелин 1 - наиболее активный из всех констрикторов сердечнососудистой системы человека, в 100 раз превышающий эффекты норадреналина, в 10 раз - ангиотензина II (Yanagisawa М.А. et а1., 1988). Кроме этого, эффект его сохраняется длительно.

Существует 3 разновидности эндотелина: эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3 (Agapitov А.У. et a1., 2002). 21 аминокислотный остаток составляет основу структуры каждого из них. Образование эндотелина -1 программируется различными генами. Эндотелин-2 имеет очень близкую структуру с эндотелином-1, отличаясь только по двум аминокислотным остаткам. Синтез эндотелина-1 осуществляется при протеолитической обработке специфического проэндотелина-1. Этот полипептид, обозначаемый как big-эндотелин, почти в 2 раза больше эндотелина-1: он состоит из 38 аминокислотных остатков. Процесс трансформации big-эндотелина в эндотелин-1 происходит под действием

мембраносвязанной металлопротеиназы - эндотелинпревращающего фермента. Физиологический смысл преобразования big- эндотелина в эндотелин-1 состоит в том, что сосудосуживающая способность эндотелина-1 в 140 раз превышает активностью его предшественника (Houde M. et al., 2016). Период полураспада эндотелина-1 в тканях - около 15 мин, в плазме крови - от 1,5 до 7 мин, при этом период полураспада big-эндотелина значительно больше.

Эндотелин-1 образуется в эндотелиальных клетках, но может синтезироваться и в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, нейронах, астроцитах, тканевых базофилах, печеночных клетках и эндометрии. Он не накапливается в эндотелиальных клетках, но быстро синтезируется под воздействием адреналина, ангиотензина-II, вазопрессина, инсулина, интерлейкинов, тромбина, цитокинов, а также при механической стимуляции (Davenport A.P. et al., 2016). Торможение синтеза эндотелина-1 может происходить под действием натрийуретического пептида. Эндотелин-1 связывается с двумя типами рецепторов: ET-A и ET-B, расположенных в гладкомышечных клетках сосудов, а ET-B - еще и в эндотелиальных клетках (Kim J.W.et al., 2008). В условиях нормального функционирования здорового организма в базовых количествах эндотелин-1 активирует рецепторы эндотелия, индуцируя высвобождение факторов релаксации. В более высоких концентрациях он активирует рецепторы, расположенные на гладкомышечных клетках. Это провоцирует стойкий сосудистый спазм, пролиферацию средней оболочки мелких артерий (Baretella O. et al., 2016).

Таким образом, при помощи одного и того же фактора, эндотелин-1, осуществляются антагонистические сосудистые реакции (сокращение и расслабление). В дополнение к прямому влиянию на тонус сосудов эндотелин -1 обладает инотропными и митогенными свойствами, влияет на гомеостаз соли и воды, изменяет центральную и периферическую симпатическую активность и стимулирует ренинангиотензин-альдостероновую систему. Эндотелин-1 индуцирует констрикцию артерий почечных клубочков, тем самым оказывая

влияние на секрецию альдостерона, вазопрессина и адреномедуллина (^аге А. et а1., 2005).

Физиологическая секреция эндотелина-1 способствует поддержанию базального тонуса сосудов и артериального давления посредством воздействия на 2 вида рецепторов: ЕТ-А, расположенных на гладкомышечных клетках сосудистой стенки. В то же время эндотелин-1 действует на рецепторы ЕТ-В эндотелиальных клеток, стимулируя образование оксида азота, противостоящего вазоконстрикции. Вазодилатирующий эффект эндотелина-1 реализуется посредством активации ЕТ-В рецепторов, в то время как сосудистый спазм -результат активации обоих типов рецепторов (Vignon-Ze11wegeг N. et а1., 2012).

Патологические сосудистые эффекты эндотелина-1 у пациентов с АГ могут проявляться посредством уменьшения образования оксида азота, вызванного эндотелиальной дисфункцией на фоне повышенного АД.

Это объясняет высокий уровень научного и практического интереса к определению содержания данного пептида в крови и тканях.

Эндотелин-1 принимает участие в индукции и прогрессировании склеротических изменений почек, что ведет к нарастанию почечной недостаточности и увеличению риска развития терминальной стадии почечной недостаточности, со степенью которой коррелирует содержание ЭТ -1 в плазме крови (БЬаш N. et а1., 2006; Miyauchi У. et а1., 2012).

Устранение избыточного влияния эндотелина-1 посредством блокады его рецепторов или активации его функциональных антагонистов приведет к преобладанию вазодилататорных, антимитогенных и антиагрегантных эффектов; такой принцип терапевтического подхода может нивелировать патологические последствия нарушенной функции эндотелия (ОаНё N. et а1., 2015).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Панченко Манэ Гарниковна, 2024 год

Список литературы

1. Арингазина, А. М. Хроническая болезнь почек: распространенность и факторы риска (обзор литературы) / А. М. Арингазина, О. Ж. Нарманова, Г. О. Нускабаева [и др.] // Анализ риска здоровья. - 2020. - № 2. - С. 164-174. - DOI: 10.21668/health.risk/2020.2.18.

2. Батюшин, М. М. Коррекция цереброренальных взаимоотношений при артериальной гипертензии, осложненной ишемическим инсультом: эффективность фиксированной комбинации эпросартана мезилата и гидрохлортиазида / М. М. Батюшин, Е. С. Постникова, В. П. Терентьев [и др.] // Клиническая нефрология. - 2009. - № 1. - С. 59-61.

3. Гусев, Е. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. - Москва : Медицина, 2001. - 328 с. - ISBN 5-225-04642-8.

4. Дамулин, И. В. Патогенетические, диагностические и терапевтические аспекты сосудистых когнитивных нарушений / И. В. Дамулин // Медицинский консилиум. - 2006. - Т. 8, № 8. - С. 80-85.

5. Затейщиков, Д. А. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ИБС / Д. А. Затейщиков, Л. О. Минушкина, О. Ю. Кудряшова [и др.] // Кардиология. - 2000. - № 6. - С. 14-17.

6. Захаров, В. В. Умеренные когнитивные расстройства. Диагностика и лечение / В. В. Захаров // Рус. мед. журн.: РМЖ. - 2006. - Т. 14 (261), № 9. - С. 685-686.

7. Зуева, Т. В. Коморбидность почечной и кардиальной патологии / Т. В Зуева, Т. В. Жданова, С. Е Уразлина // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2019. - Т. 14, № 4. - С. 711-717. - DOI: 10.14300/mnnc/2019. 14178.

8. Казанцева, Л. А. Структурно-функциональные показатели сердца, дисфункция эндотелия у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ, и реципиентов почечного трансплантата : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.37, 14.00.05 / Казанцева Л. А. - Екатеринбург, 2007. - 119 с.

9. Кривенко, Л. Е. Оценка цереброваскулярной реактивности и функционального резерва мозгового кровообращения по данным функциональных проб у

больных гипертонической болезнью / Л. Е. Кривенко, Е. А. Кузьменко, Т. Г.

Вуд, Е. П. Шерстнева // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - № 1.

- С. 9-13.

10. Леонова, И. А. Нарушение цитокинового статуса, эндотелиальной функции у больных артериальной гипертензией на фоне хронического пиелонефрита и их коррекция амлодипином : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.36 / Леонова И. А. -Курск, 2006. - 124 с.

11. Мухин, Н. А. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний / Н. А. Мухин, В. С. Моисеев // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2003. - № 11. - С. 50-55.

12. Пепин, М. Хроническая болезнь почек и когнитивные нарушения / М. Пепин, С. Злодей // Гериатрия и психология нейропсихиатрия старения. - 2020. - Т. 18, № 4. - С. 429-435. - Б01; 10.1684/рпу.2020.0897.

13. Пленкина, Л. В. Механизмы прогрессирования хронической болезни почек: эволюция взглядов / Л. В. Пленкина, О. В. Симонова, В. А. Розинова // Клиническая нефрология. - 2019. - Т. 11, № 4 - С. 21-24. - Б01; 10.18565/перЬго1оау.2019.4.21-24.

14. Самолюк, М. О. Оценка эндотелиальной дисфункции и возможности ее коррекции на современном этапе у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / М. О. Самолюк, Н. Ю. Григорьева // Кардиология. - 2019. - Т. 59, № 38. - С. 4-9. - Б01; 10.18087/сагёю.2524.

15. Смыр, К. В. Клиническое значение нарушений гемореологии и эндотелиальной дисфункции при хроническом гломерулонефрите : дис. канд. мед. наук : 14.00.05 / Смыр К. В. - Москва, 2009. - 109 с.

16. Соловьева, А. П. Критерии оценки когнитивных нарушений в клинических исследованиях / А. П. Соловьева, Д. В. Горячев, В. В Архипов // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2018. - Т. 8, № 4. - С. 218-230. - Б0Т; 10.30895/1991-2919-2018-8-4-218-230.

17. Штульман, Д. Р. Умеренные когнитивные нарушения / Д. Р. Штульман, О. С. Левин // Неврология. Справочник практического врача. - Москва : Медпресс-информ, 2005. - С. 226-229. - ISBN: 5-98322-110-8.

18. Шурыгин, М. Г. Экспрессия эндотелина при экспериментальном инфаркте миокарда в условиях измененной концентрации фибробластического и вазоэндотелиального факторов роста / М. Г. Шурыгин // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2013. - № 1 (89). - С. 125-129.

19. Abbasian, N. Hyperphosphatemia, Phosphoprotein Phosphatases, and Microparticle Release in Vascular Endothelial Cells / N. Abbasian, J. Burton, K. Herbert [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. - Vol. 26, N 9. - P. 2152-2162. - DOI: 10.1681/ASN.2014070642.

20. Agapitov, A. V. Role of endothelin in cardiovascular disease / A. V. Agapitov, W. G. Haynes // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2002. - Vol. 3, N 1. - P. 1-15. - DOI: 10.3317/jraas.2002.001.

21. Ahmed, S. Comparison of screening tools for the assessment of mild cognitive impairment: preliminary findings / S. Ahmed, S. Neurokey de Jager, G. Wilcock // Neurocase. - 2011. - Vol. 18, N 4. - P. 336-351. - DOI: 10.1080/13554794.2011.608365.

22. Collins, A. J. Annual data report: atlas of chronic kidney disease & end-stage renal disease in the United States. United States renal data system 2007 / A. J. Collins, B. Kasiske, C. Herzog [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2008. - Vol. 51, N 1. Suppl. 1. -P. S1-S320. - DOI: 10.1053/j.ajkd.2007.11.001.

21. Anderson, T. J. Systemic nature of endothelial dysfunction in atherosclerosis / T. J. Anderson, M. D. Gerhard, I. T. Meredith [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1995. -Vol. 75, N 6 - P. 71B-74B. - DOI: 10.1016/0002-9149(95)80017-m.

22. Annuk, M. Oxidative Stress and Endothelial Function in Chronic Renal Failure / M. Annuk, M. Zilmer, L. Lind [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12, N 12. -P. 2747-2752. - DOI: 10.1681/ASN.V12122747.

23. Assem, M. The impact of uremic toxins on cerebrovascular and cognitive disorders. / M. Assem, M. Lando, M. Grissi [et al.] // Toxins (Basel). - 2018. - Vol. 10, N 7.

- Article 303. - DOI: 10.3390/toxins10070303.

24. Bang, O. Y. Nontraditional risk factors for ischemic stroke: an update / O. Y. Bang, B. Ovbiagele, J. S. Kim // Stroke. - 2015. - Vol. 46, N 12. - P. 3571-3578. - DOI: 10.1161/STR0KEAHA.115.010954.

25. Baretella, O. Endothelium-Dependent Contractions: Prostacyclin and Endothelin-1, Partners in Crime / O. Baretella, P. M. Vanhoutte // Adv. Pharmacol. - 2016. -Vol. 77. - P. 177-208. - DOI: 10.1016/bs.apha.2016. 04.006

26. Bomback, A. S. Chronic kidney disease (CKD) and hypertension essentials. Boston / A. S. Bomback, G. L. Bakris. - Massachusetts : Jones & Bartlett Learning, 2010.

- 148 p. - ISBN 9781449671518.

27. Bronas, U. G. Cognitive impairment in chronic kidney disease: vascular milieu nd the potential therapeutic role of exercise / U. G. Bronas, H. Puzantian, M. Hannan // BioMed. Res. Int. - 2017. - Vol. 2017. - Article 2726369. - DOI: 10.1155/2017/2726369.

28. Bugnicourt, J. M. Cognitive disorders and dementia in CKD: the forgotten kidney-brain axis / J. M. Bugnicourt, O. Godefroy, J.M. Chillon [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2013. - Vol. 24, N 3. - P. 353-363. - DOI: 10.1681/ASN.2012050536.

29. Burn, D.J. Neurology and the kidney / D.J. Burn, D. Bates // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1998. - Vol. 65, N 6. - P. 810-821. - DOI: 10.1136/jnnp.65.6.810.

30. Cachofeiro, V. Oxidative stress and inflammation, a link between chronic kidney disease and cardiovascular disease / V. Cachofeiro, M. Goicochea, S.G. de Vinuesa [et al.] //Kidney. Int. - 2008. - Vol. 74, Suppl. 111. - P. S4-S9. - DOI: 10.1038/ki.2008.516.

31. Centers for disease control and prevention. Chronic kidney disease in the United States 2021. - Atlanta : US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 2021. - URL https://nephu.org/wp-

content/uploads/2019/09/Chronic-Kidney-Disease-in-the-US-2021 -h.pdf (date of accesses 28.03.2024).

32. Chiu, Y. L. Cognitive impairment in patients with end-stage renal disease: accelerated brain aging? / Y. L. Chiu, H. H. Tsai, Y. J. Lai [et al.] // J. Formos. Med. Assoc. - 2019. - Vol. 118, N 5. - P. 867-875. - DOI: 10.1016/ j.jfma.2019.01.011.

33. Chen, Y. S. Chronic kidney disease itself is a causal risk factor for stroke in addition to traditional cardiovascular risk factors: a nationwide cohort study in Taiwan / Y.-C. Chen, Y.-C. Su, C.-C. Lee [et al.] // PLoS One..- 2012. - Vol. 7, N 4. - Article e36332. - DOI: 10.1371/journal.pone.0036332.

34. Cass, A. S. Economic consequences of end-stage kidney disease in Australia: Projections to 2020 / A. S. Cass, S. Chadban, M. Gallagher [et al.]. - Melbourne : Kidney Health Australia, 2010. - URL: https://www. readkong.com/page/projections-to-2020-1017327 (date of accesses 28.03.2024).

35. Layland, J. Adenosine: physiology, pharmacology and clinical application / J. Layland, D. Carrick, M. Lee [et al.] // J. Cardiovasc. Interview. - 2014. - Vol. 7 N 6. - P. 581-591. - DOI: 10.1016/j.jcin.2014.02.009.

36. Clozel, M. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition / M. Clozel, H. Kuhn, F. Hefti, H. R. Baumgartner // Hypertension. - 1991. - Vol. 18, N 2. -P. 132-141. - DOI: 10.1161/01.hyp.18.2.132.

37. Dad, T. Stroke and chronic kidney disease: epidemiology, pathogenesis, and management across kidney disease stages / T. Dad, D. E. Weiner // Semin Nephrol. - 2015. - Vol. 35, N 4. - P. 311-322. - DOI: 10.1016/j.semnephrol. 2015.06.003.

38. Daratha, K. B. Risks of subsequent hospitalization and death in patients with kidney disease / K. B. Daratha, R. A. Short, C. F. Corbett [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. - Vol. 7, N 3. - P. 409-416. - DOI: 10.2215/CJN. 05070511.

39. Davenport, A. P. Endothelin / A. P. Davenport, K. A. Hyndman, N. Dhaun [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2016. - Vol. 68, N 2. - P. 357-418. - DOI: 10.1124/pr.115.011833.

40. De Bruyne, B. Microvascular pathology (Dys) and clinical withdrawal in staff coronary disease / B. De Bruyne, K. G. Oldroyd // Jam. Cf. Cardio. - 2016. -Vol. 67, N 10. - P. 1170-1172. - DOI: 10.1016/j.jacc.2015.11.066.

41. Dhaun, N. The endothelin system and its antagonism in chronic kidney disease / N. Dhaun, J. Goddard, D. J. Webb // J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. - Vol. 17, N 4. - P. 943-955. - DOI: 10.1681/ASN.2005121256.

42. Elias, M. F. Chronic kidney disease, creatinine and cognitive functioning / M. F. Elias, P.K. Elias, S.L. Seliger [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2009. - Vol. 24, N 8. - P. 2446-2452. - DOI: 10.1093/ndt/gfp107.

43. Etgen, T. Chronic kidney disease and cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis / T. Etgen, M. Chonchol, H. Förstl, D. Sander // Am. J. Nephrol. -2012. - Vol. 35, N 5. - P. 474-482. - DOI: 10.1159/000338135.

44. Fazekas, G. Brain MRI findings and cognitive impairment in patients undergoing chronic hemodialysis treatment / G. Fazekas, F. Fazekas, R. Schmidt [et al.] // J. Neurol. Sci. - 1995. - Vol. 134, N 1-2. - P. 83-88. - DOI: 10.1016/0022-510x(95)00226-7.

45. Fliser, D. The dysfunctional endothelium in CKD and in cardiovascular disease: Mapping the origin(s) of cardiovascular problems in CKD and of kidney disease in cardiovascular conditions for a research agenda / D. Fliser, A. Wiecek, G. Suleymanlar [et al.] // Kidney. Int. Suppl. - 2011. - Vol. 1, N 1. - P. 6-9. - DOI: 10.1038/kisup.2011.6.

46. Folstein, M. F. The minipsychic state". A practical method for assessing the cognitive state of patients for a clinician / M. F. Folstein, S. E. Folstein, P. R. McHugh / J. Psychiatr. Res. - 1975. - Vol. 12, N 3. - P. 189-198. - DOI: 10.1016/0022-3956(75)90026-6.

47. Foreman, K. J. Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-Cause and cause-Specific mortality for 250 causes of death: Reference and alternative scenarios for 2016-40 for 195 countries and territories / K. J. Foreman, N. Marquez, A. Dolgert [et al.] // Lancet (Lond. Engl.). - 2018. - Vol. 392, N 10159. - P. 20522090. - DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31694-5.

48. Freitas, S. Montreal Cognitive Assessment: a validation study for mild cognitive impairment and Alzheimer's disease / S. Freitas, M. R. Simoes, L. Alves, I. Santana // Alzheimer. Dis. Assoc. Disord. - 2013. - Vol. 27, N 1. - P. 37-43. - DOI: 10.1097/WAD.0b013e3182420bfe.

49. Fujiwara, Y. Arterial pulse wave velocity as a marker of poor cognitive function in an elderly community dwelling population / Y. Fujiwara, P. H. Chaves, R. Takahashi [et al.] // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. - 2005. - Vol. 60, N 5. - P. 607-612. - DOI: 10.1093/gerona/60.5.607.

50. Furchgott, R. F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchott, J. V. Zawadfki // Nature. - 1980. -Vol. 288, N 5789. - P. 373-376. - DOI: 10.1038/288373a0.

51. Gadalean, F. The impact of acute kidney injury on in-hospital mortality in acute ischemic stroke patients undergoing intravenous thrombolysis / F. Gadalean, M. Simu, F. Parv [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, N 10. - Article e0185589. -DOI: 10.1371/journal.pone.0185589. eCollection 2017.

52. Galié, N. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) / N. Galié, M. Humbert, J. L. Vachiery [et al.] // Eur. Respir. J. - 2015. - Vol. 46, N 4. - P. 903-975. - DOI: 10.1183/13993003.010322015.

53. Garcia, A. Homocysteine and cognitive function in elderly people / A. Garcia, K. Zanibbi // CMAJ. - 2004. - Vol. 171, N 8. - P. 897-904. - DOI: 10.1503/cmaj.1031586.

54. Ghiadoni, L. Evaluation of endothelial function by flow-mediated dilation: methodological issues and clinical significance. High blood pressure / L. Ghiadoni, M. Salvetti, M. L. Muiesan, S. Taddei // High Blood Press. Cardiovasc. Prev. -2015. - Vol. 22, N 1. - P. 17-22. - DOI: 10.1007/s40292-014-0047-2.

55. Ghoshal, S. Freedman mechanisms of stroke in patients with chronic kidney disease / S. Ghoshal, B.I. Freedman // Am. J. Nephrol. - 2019. - Vol. 50, N 4. - P. 229239. - DOI: 10.1159/000502446.

56. Giachelli, C. M. Regulation of vascular calcification: Roles of phosphate and osteopontin / C. M. Giachelli, M. Y. Speer, X. Li [et al.] // Circ. Res. - 2005. -Vol. 96, N 7. - P. 717-722. - DOI: 10.1161/01.RES.0000161997.24797.c0.

57. Guo, W. Asymmetric dimethylarginine downregulates sarco/endoplasmic reticulum calcium-ATPase 3 and induces endoplasmic reticulum stress in human umbilical vein endothelial cells / W. Guo, Z. Diao, W. Liu // Mol. Med. Rep. - 2017. -Vol. 16, N 5. - P. 7541-7547. - DOI: 10.3892/mmr.2017.7529.

58. Hailpern, S.M. Moderate chronic kidney disease and cognitive function in adults 20 to 59 years of age: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) / S.M. Hailpern, M.L. Melamed, H.W. Cohen // J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - Vol. 18, N 7. - P. 2205-2213. - DOI: 10.1681/ASN.2006101165.

59. Hanon, O. Relationship between arterial stiffness and cognitive function in elderly subjects with complaints of memory loss / O. Hanon, S. Haulon, H. Lenoir [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol. 36, N 10. - 2193-2197. - DOI: 10.1161/01.STR.0000181771.82518.1c

60. Helmer, C. Chronic kidney disease, cognitive decline, and incident dementia: the 3C Study / C. Helmer, B. Stengel, M. Metzger // Neurology. - 2011. - Vol. 77, N 23. -P. 2043-2051. - DOI: 10.1212/WNL.0b013e31823b4765.

61. Hofma, S. H. Signs of prolonged endothelial dysfunction after implantation of a sirolimus-secreting stent / S. H. Hofma, W. J. van der Giessen, B. M. van Dalen [et al.] // Eur Hart. J. - 2006. - Vol. 27, N 2. - P. 166-170. - DOI: 10.1093/eurheartj/ehi571.

62. Houde, M. Endothelin-1: Biosynthesis, Signaling and Vasoreactivity / M. Houde, L. Desbiens, P. D'Orléans-Juste // Adv. Pharmacol. - 2016. - Vol. 77. - P. 143-175. -DOI: 10.1016/bs.apha.2016.05.002.

63. Hsu, Y.-J. Hyperphosphatemia induces protective autophagy in endothelial cells through the inhibition of Akt/mTOR signaling / Y.-J. Hsu, S.-C. Hsu, S.-M. Huang [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2014 - Vol. 62, N 1. - P. 210-221. - DOI: 10.1016/j.jvs.2014.02.040.

64. Jabbari, B. The nature, consequences, and management of neurological disorders in chronic kidney disease / B. Jabbari, N. D. Vaziri // Hemodial. Int. - 2018. - Vol. 22, N 2. - P. 150-160. - DOI: 10.1111/hdi.12587.

65. Jager, K. J. A single number for advocacy and communication-Worldwide more than 850 million individuals have kidney diseases / K. J. Jager, C. Kovesdy, R. Langham [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2019. - Vol. 34, N 11. - P. 18031805. - DOI: 10.1093/ndt/gfz 174.

66. Jaimes, E. A. Upregulation of cortical COX-2 in salt-sensitive hypertension: role of angiotensin II and reactive oxygen species / E. A. Jaimes // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2008. - Vol. 294, N 2. - P. F385-392. - DOI: 10.1152/ajprenal.00302.2007.

67. Jehn, U. The estimation formula for the urinary albumin-creatinine ratio based on the protein-creatinine ratio are not valid for a kidney transplant and a living donor cohor / U. Jehn, D. Gorlich, S. T. Reuter // J. Am. Soc. Nephrol. - 2020. - Vol. 31, N 8. - P. 1915-1916. - DOI: 10.1681/ASN.2020050545.

68. Jing, W. Uremia induces upregulation of cerebral tissue oxidative/inflammatory cascade, down-regulation of Nrf2 pathway and disruption of blood brain barrier / W. Jing, B. Jabbari, N. D. Vaziri // Am. J. Transl. Res. - 2018. - Vol. 10, N 7. - P. 2137-2147.

69. Kashihara, N. Internal medicine and neurological disease: progress in diagnosis and treatment. Topics: IV. Chronic kidney disease (CKD) and cerebrovascular diseases / N. Kashihara // Nihon. Naika. Gakkai. Zasshi. - 2012. - Vol. 101, N 8. - P. 21952203. - DOI: 10.2169/naika.101.2195.

70. Katz, S. D. Vascular Endothelial Dysfunction and Mortality Risk in Patients With Chronic Heart Failure / S. D. Katz, K. Hryniewicz, I. Hriljac [et al.] // Circulation. -

2005, - Vol. 111, N 3 - P. 310-314. - DOI: 10.1161/01.CIR. 0000153349.77489.CF.

71. Kedzierski, R. M. Endothelin system: the double-edged sword in health and disease / R. M. Kedzierski, M. Yanagisawa // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2001. - Vol. 41. - P. 851-876. - DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.41.1.851.

72. Kessler, J. Mini-test for mental state (MMST) German adaptation / J. Kessler, H. J. Markovich, P. Denzler // Göttingen: Beltz Test GMBH, 2000.

73. Khare, A. Evaluation of markers of endothelial damage in case of young myocardial infarction / A. Khare, S. Shetty, K. Ghosh [et al.] // Atherosclerosis. - 2005. -Vol. 180, N 2. - P. 375-380. - DOI: 10.1016/j. atherosclerosis.2004.12.040.

74. Khatri, M. CKD associates with cognitive decline / M. Khatri, T. Nickolas, Y. P. Moon [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 20, N 11. - P. 2427-2432. -DOI: 10.1681/ASN.2008101090.

75. Kim, J. W. Six-month comparison of coronary endothelial dysfunction associated with sirolimus-eluting stent vs. Paclitaxel-eluting stent / J. W. Kim, S.Y. Suh, C.U. Choi J. W. Nickolas [et al.] // JACC Cardiovasc. Interv. - 2008. - Vol. 1, N 1. - P. 65-71. - DOI: 10.1016/j.jcin.2007.11.002.

76. Kolachalama, V. B. Uremic solute-aryl hydrocarbon receptor-tissue factor axis associates with thrombosis after vascular injury in humans / V. B. Kolachalama, M. Shashar, F. Alousi [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2018. - Vol. 29, N 3. - P. 10631072. - DOI: 10.1681/ASN.2017080929.

77. Koren-Morag, N. Renal dysfunction and the risk of ischemic stroke or TIA in patients with cardiovascular diseases / N. Koren-Morag, U. Goldbart, D. Tan // The Neurology. - 2006. - Vol. 67, N 2. - P. 224-228. - DOI: 10.1212/01.wnl.0000229099.62706.a3.

78. Kruger, A. Laser Doppler flowmetry detection of endothelial dysfunction in endStage renal disease patients: Correlation with cardiovascular risk / A. Kruger, J. Stewart, R. Sahityani // Kidney. Int. - 2006. - Vol. 70, N 1. - P. 157-164. - DOI: 10.1038/sj.ki.5001511.

79. Kurella, M. Chronic kidney disease and cognitive impairment in the el derly: the health, aging, and body composition study / M. Kurella, G. M Chertow, L. F. Fried [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16, N 7. - P. 2127-2133. - DOI: 10.1681/ASN.2005010005.

80. Kurella, M. Correlates and outcomes of dementia among dialysis patients: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study / M. Kurella, D. L. Mapes, F. K. Port // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21, N 9. - P. 2543-2548. - DOI: 10.1093/ndt/gfl275.

81. Kurella, T. M. Chronic kidney disease and cognitive impairment in menopausal women / T. M. Kurella, K. Yaffe, M.G. Shlipak [et al.] // Am. J. Kidney. Dis. -2005. - Vol. 45, N 1. - P. 66-76. - DOI: 10.1053/j.ajkd. 2004.08.044.

82. Kurella, T. M. Kidney function and cognitive impairment in US adults: The Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) study / T. M. Kurella, V. Wadley, K. Yaffe [et al.] // Am. J. Kidney. Dis. - 2008. - Vol. 52, N 2. - P. 227-234. - DOI: 10.1053/j.ajkd.2008.05.004.

83. Lau, W. L. Chronic kidney disease increases cerebral microbleeds in mouse and man / W. L. Lau, A. C. F. Nunes, V. Vasilevko [et al.] // Transl. Stroke. Res. -2020. - Vol. 11, N 1. - P. 122-134. - DOI: 10.1007/s12975-019-00698-8.

84. Lau, W. L. The cerebrovascularchronic kidney disease connection: perspectives and mechanisms / W. L. Lau, B. N. Huisa, M. Fisher // Transl. Stroke. Res. - 2017. -Vol. 8, N 1. - P. 67-76. - DOI: 10.1007/s12975-016-0499-x.

85. Lau, W. L. Cystatin C, cognition, and brain MRI findings in 90+-year-olds / W. L. Lau, M. Fisher, D. Greenia [et al.] // Neurobiol. Aging. - 2020. - Vol. 93. - P. 7884. - DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.04.022.

86. Lee, J. M. Vascular permeability precedes spontaneous intracerebral hemorrhage in stroke-prone spontaneously hypertensive rats / J. M. Lee, // Stroke. - 2007. -Vol. 38, N 12. - P. 3289-3291. - DOI: 10.1161/ STROKEAHA.107.491621.

87. Maclennan, S. N. The validity of the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) as a screening test for mild cognitive impairment (MCI) in patients with cardiovascular diseases / S. N. Maclennan, J. L. Mathias, L.K. Brennan, S. Stewart // Geriatr.

Psychiatry. Neurol. - 2011. - Vol. 24, N 1. - P. 33-38. - DOI: 10.1177/0891988710390813.

88. Madan, P. Cognitive impairment in chronic kidney disease / P. Madan, O. P. Kalra, S. Agarwal, O. P. Tandon // Nephrol. Dial. Transfer. - 2007. - Vol. 22, N 2. - P. 440-444. - DOI: 10.1093/ndt/gfl572.

89. Major, R. W. Cardiovascular disease risk factors in chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysi / R. W. Major, M. R. I. Cheng, R. A. Grant [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, N 3. - Article e0192895. - DOI: 10.1371/journal.pone.0192895.

90. Martínez-Moreno, J. M. High phosphate induces a pro-inflammatory response by vascular smooth muscle cells and modulation by vitamin D derivatives / J. M. Martínez-Moreno, C. Herencia, A.M. de Oca [et al.] // Clin. Sci. - 2017. - Vol. 131, N 13. - 1449-1463. - DOI: 10.1042/CS20160807.

91. Martínez-Moreno, J. M. In vascular smooth muscle cells paricalcitol prevents phosphate-induced Wnt/ß-catenin activation / J. M. Martínez-Moreno, J. R. Muñoz-Castañeda, C. Herencia [et al.] //Am. J. Physiol. Physiol. - 2012. - Vol. 303, N 8. -P. F1136-F1144. - DOI: 10.1152/ajprenal.00684.2011.

92. Mazumder, M. K. Neurological sequel of chronic kidney disease: from diminished Acetylcholinesterase activity to mitochondrial dysfunctions, oxidative stress and inflammation in mice brain / M. K. Mazumder, R. Paul, P. Bhattacharya, A. Borah // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, N 1. - Article 3097. - DOI: 10.1038/s41598-018-37935-3.

93. Miglinas, M. Cerebrovascular disease and cognition in chronic kidney disease patients front / M. Miglinas, U. Cesniene, M. M. Janusaite, A. Vinikovas // Cardiovasc. Med. - 2020. - Vol. 7. - Article 96. - DOI: 10.3389/fcvm.2020. 00096.

94. Miyauchi, Y. Increased plasma levels of big-endothelin-2 and big-endothelin-3 in patients with end-stage renal disease / Y. Miyauchi, S. Sakai, S. Maeda [et al.] // Life Sci. - 2012. - Vol. 91, N13-14. - P. 729-732. - DOI: 10.1016/ j.lfs.2012.08.008.

95. Mizobuchi, M. Vascular Calcification: The Killer of Patients with Chronic Kidney Disease / M. Mizobuchi, D. Towler, E. Slatopolsky // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009.

- Vol. 20, N 7 - P. 1453-1464. - DOI: 10.1681/ASN. 2008070692.

96. Mizushima, Y. Pulse wave velocity in persons with vascular dementia / Y. Mizushima, H. Oobasawa, S. Yoshida [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2003. -Vol. 5, N 9. - P. 1329-1330. - DOI: 10.1046/j.1532-5415.2003.514208.x.

97. Murray, A. M. Cognitive impairment in hemodialysis patients is common / A. M. Murray, D. E. Tupper, D.S. Knopman [et al.] // Neurology. - 2006. - Vol. 67, N 2.

- P. 216-223. - DOI: 10.1212/01.wnl.0000225182.15532.40.

98. Murray, A. M. Cognitive impairment in the aging dialysis and chronic kidney disease populations: an occult burden / A. M. Murray // Adv. Chronic. Kidney. Dis.

- 2008. - Vol. 15, N 2. - P. 123-132. - DOI: 10.1053/j.ackd.2008.01.010.

99. Naganuma, T. New aspects of cerebrovascular diseases in dialysis patients / T. Naganuma, Y. Takemoto // Contrib. Nephrol. - 2015. - Vol. 185. - P. 138-146. -DOI: 10.1159/000380978.

100. Nasreddin, Z. S. Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment / Z. S. Nasreddin, N. A. Phillips, V. Bedirian [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2005. - Vol. 53, N 4. - P. 695-699. - DOI: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x.

101. Nasreddine, M. D. Montreal cognitive assessment (MoCA) / M. D. Nasreddine : Version November 12, 2004. - URL: MOCA.pdf (holisticchildpsychiatry.com)(Date of access 28.03.2024).

102. Noels, H. Lipoproteins and fatty acids in chronic kidney disease: Molecular and metabolic alterations / H. Noels, M. Lehrke, R. Vanholder, J. Jankowski // Nat. Rev. Nephrol. - 2021 - Vol. 17, N 8. - P. 528-542. - DOI: 10.1038/s41581-021-00423-5.

103. Nowak, K.L. Vascular Dysfunction, Oxidative Stress, and Inflammation in Chronic Kidney Disease / K.L. Nowak, A. Jovanovich, H. Farmer-Bailey [et al.] // Kidney. - 2020. - Vol. 1, N 6. - P. 501-509. - DOI: 10.34067/kid.0000962019.

104. Oberg, B. P. Increased prevalence of oxidant stress and inflammation in patients with moderate to severe chronic kidney disease / B. P. Oberg, E. McMenamin, F. L. Lucas [et al.] // Kidney. Int. - 2004. - Vol. 65, N 3 - P. 1009-1016. - DOI: 10.1111/j.1523-1755.2004.00465.x.

105. Parvan, K. Methods of overcoming stress in patients undergoing hemodialysis and peritoneal dialysis / K. Parvan, R. Akhangar, F. A. Hosseini [et al.] // Saudi. J. Kidney. Dis. Transfer. - 2015. - Vol. 26, N 2. - P. 255-262. - DOI: 10.4103/13192442.152409.

106. Peng, A. / Adverse Effects of Simulated Hyper- and Hypo-Phosphatemia on Endothelial Cell Function and Viability / A. Peng, T. Wu, C. Zeng [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, N 8. - Article e23268. - DOI: 10.1371/journal.pone.0023268.

107. Pereira, A. A. Subcortical cognitive impairment in patients on dialysis / A. A. Pereira, D. E. Weiner, T. Scott [et al.] // Hemodial. Int. - 2007. - Vol. 11, N 3 - P. 309-314. - DOI: 10.1111/j.1542-4758.2007.00185.x.

108. Pereira, A. A. Cognitive function in dialysis patients / A. A. Pereira, D.E. Weiner, T. Scott [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 45, N 3. - P. 448-462. -DOI: 10.1053/j.ajkd.2004.10.024.

109. Post, J.B. Cognitive profile of patients with chronic kidney disease and patients on hemodialysis without dementia / J.B. Post, A. B. Jegede, K. Morin [et al.] // Nephron. Clin. Pract. - 2010. - Vol. 116, N 3. - c247-255. - DOI: doi: 10.1159/000317206.

110. Prins, N. D. Rotterdam Scan Study. Homocysteine and cognitive function in the elderly: the Rotterdam Scan Study / N. D. Prins, T. Den Heijer, A. Hofman [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol. 59, N 9. - P. 1375-1380. - DOI: doi: 10.1212/01.wnl.0000032494.05619.93.

111. Pun, P.H. The interplay between CKD, sudden cardiac death, and ventricular arrhythmias / P.H. Pun // Adv. Chronic. Kidney. Dis. - 2014. - Vol. 21, N 6. - P. 480-488. - DOI: 10.1053/j.ackd.2014.06.007.

112. Rabkin, S. W. Arterial stiffness: detection and consequences in cognitive impairment and dementia of the elderly / S. W. Rabkin // J. Alzheimers. Dis. -2012. - Vol. 32, N 3. - P. 541-549. - DOI: 10.3233/JAD-2012-120757.

113. Malhotra, R. Urine markers of kidney tubule cell injury and kidney function decline in SPRINT trial participants with CKD / R. Malhotra, R. Katz, V. Jotwani [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2020. - Vol. 15, N 3. - P. 349-358. - DOI: 10.2215/CJN.02780319.

114. Ronco, C. Cardiorenal syndrome: An overview / C. Ronco, A. Bellasi, L. Di Lullo // Adv. Chronic. Kidney. Dis. - 2018. - Vol. 25, N 5. - P. 382-390. -DOI: 10.1053/j.ackd.2018.08.004.

115. Ross, R. Inflammation or atherogenesis / R. Ross // N. Engl. J. Med. - 1999. -Vol. 340, N 2. - P. 115-126. - DOI: 10.1056/NEJM199901143400207.

116. Roumeliotis, S. Endothelial Dysfunction in Chronic Kidney Disease, from Biology to Clinical Outcomes: A 2020 Update / S. Roumeliotis, F. Mallamaci, C. Zoccali // J. Clin. Medicine. - 2020. - Vol. 9, N 8. - Article 2359. - DOI: 10.3390/jcm9082359.

117. Sachdev, P. Homocysteine, cerebrovascular disease and brain atrophy / P. Sachdev // J. Neurol. Sci. - 2004. - Vol. 226, N 1-2. - P. 25-29. - DOI: 10.1016/j.jns.2004.09.006.

118. Sarnak, M. J. Frequency of and risk factors for poor cognitive performance in hemodialysis patients / M. J. Sarnak // Neurology. - 2013. - Vol. 80, N 5. - P. 471-480. - DOI: 10.1212/WNL.0b013e31827f0f7f.

119. Schultz-Larsen, K. Mini-Mental Status Examination: a short form of MMSE was as accurate as the original MMSE in predicting dementia / K. Schultz-Larsen, R. K. Lomholt, S. Kreiner // J. Clin. Epidemiol. - 2007. - Vol. 60, N 3. - P. 260267. - DOI: 10.1016/j.jclinepi.2006.06.008.

120. Scuteri, A. Arterial stiffness is an independent risk. factor for cognitive impairment in the elderly: a pilot study / A. Scuteri, A.M. Brancati, W. Gianni // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23, N6. - P. 1211-1216. - DOI: 10.1097/01.hjh.0000170384.38708.b7.

121. Seifter, J. L. Uremic encephalopathy and other brain disorders associated with renal failure / J. L Seifter, M. A. Samuels // Semin. Neurol. - 2011. - Vol. 31, N 2. - P. 139-143. - DOI: 10.1055/s-0031-1277984.

122. Seliger, S. L. Moderate renal impairment and risk of dementia among older adults: The Cardiovascular Health Cognition study / S. L. Seliger, D. S. Siscovick, C .O. Stehman-Breen [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15, N 7. - P. 19041911. - DOI: 10.1097/01.asn.0000131529.60019.fa.

123. Selthofer-Relatic, K. Coronary microcirculatory dysfunction in human cardiomyopathies: A pathologic and pathophysiologic review / K. Selthofer-Relatic, M. Mihalj, A. Kibel [et al.] // Cardiol. Rev. - 2017. - Vol. 25, N 4. - P. 165-178. - DOI: 10.1097/CRD.0000000000000140.

124. Shah, B. Cerebrorenal interaction and stroke / B. Shah, P. Jagtap, D. Sarmah [et al.] // Eur. J. Neurosci. - 2021. - Vol. 53, N 4. - P. 1279-1299. - DOI: 10.1111/ejn.14983.

125. Shimamoto, S. Association of serum phosphate concentration with the incidence of intervention for peripheral artery disease in patients undergoing hemodialysis: 10-year outcomes of the Q-cohort study / S. Shimamoto, S. Yamada, H. Hiyamuta [et al.] // Atherosclerosis. - 2020. - Vol. 304. - P. 22-29. - DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.04.022.

126. Silvani, A. Brain-heart interactions: physiology and clinical implications / A. ilvani, G. Calandra-Buonaura, R. A. L. Dampney [et al.] // Philos. Trans. A. Math. Phys. Eng. Sci. - 2016. - Vol. 374, N 2067. - Article 20150181. - DOI: 10.1098/rsta.2015.0181.

127. Slinin, Y. Kidney function and cognitive performance and decline in older men / Y. Slinin, M. L. Paudel, A. Ishani [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2008. - Vol. 56, N 11. - P. 2082-2088. - DOI: 10.1111/j.1532-5415.2008.01936.x.

128. Stein, G. Homocysteine, its metabolites, and B-group vitamins in renal transplant patients / G. Stein, A. Mü ller, M. Busch [et al.] // Kidney Int. Suppl. - 2001. -Vol. 78. - P. S262-S265. - DOI: 10.1046/j.1523-1755.2001.59780262.x.

129. Stewart, D. J. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? / D. J. Stewart, R. D. Levy, P. Cernacek, D. Langleben //Ann. Intern. Med. - 1991. - Vol. 114, N 6. - P. 464-469. - DOI: 10.7326/0003-4819114-6-464.

130. Stewart, J. Noninvasive interrogation of microvasculature for signs of endothelial dysfunction in patients with chronic renal failure / J. Stewart, A. Kohen, D. Brouder [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 287, N 6. - P. H2687-H2696. - DOI: 10.1152/ajpheart.00287.2004.

131. Stinghen, A. E. Differential effects of indoxyl sulfate and inorganic phosphate in a murine cerebral endothelial cell line (bEnd.3) / A. E. Stinghen, // Toxins (Basel). -2014. - Vol. 6, N 6. - P. 1742-1760. - DOI: 10.3390/toxins6061742.

132. Strisciuglio, T. Endothelial dysfunction: Its clinical value and methods of assessment / T. Strisciuglio, S. De Luca, E. Capuano [et al.] // Curr. Atheroscler. Rep. - 2014. - Vol. 16, N 6. - Article 417. - DOI: 10.1007/s11883-014-0417-1.

133. Sumbria, R. K. Aging exacerbates development of cerebral microbleeds in a mouse model / R. K. Sumbria, M. M. Grigoryan, V. Vasilevko [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2018. - Vol. 15, N 1. - Article 69. - DOI: 10.1186/s12974-018-1092-x.

134. Tantisattamo, E. Editorial: novel therapeutic approaches in chronic kidney disease and uremia management / E. Tantisattamo, K. Kalantar-Zadeh // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2020. - Vol. 29, N 1. - P. 1-3. - DOI: 10.1097/MNH.0000000000000575.

135. Tian, X. Comparison of cognitive function and risk of dementia in patients with CKD undergoing peritoneal dialysis and hemodialysis: a systematic review and meta-analysis in accordance with PRISMA / X. Tian, X. Guo, X. Xia [et al.] // Medicine. - 2019. - Vol. 98, N 6. - Article e14390. - DOI: 10.1097/MD.0000000000014390.

136. Toyoda, K. Brain, Stroke and Kidney / K. Toyoda. - Switzerland: Karger Med Sci Publ, 2013. - 134 p. - ISBN: 978-3-318-02351-0.

137. Toyoda, K. Stroke and cerebrovascular diseases in patients with chronic kidney disease / K. Toyoda, T. Ninomiya // The Neuro Lancet. - 2014. - Vol. 13, N 8. -P. 823-833. - DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70026-2.

138. Tsoi, K. K. Cognitive tests to detect dementia: a systematic review and meta-analysis / K. K. Tsoi, J. Y. Chan, H. W. Hirai [et al.] // JAMA Intern. Med. -2015. - Vol. 175, N 9. - P. 1450-1458. - DOI: 10.1001/jamainternmed. 2015.2152.

139. Valdivielso, J. M. Atherosclerosis in Chronic Kidney Disease: More, Less, or Just Different? / J. M. Valdivielso, D. Rodriguez-Puyol, J. Pascual [et al.] // Arter. Thromb. Vasc. Biol. - 2019. - Vol. 39, N 10. - P. 1938-1966. - DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.312705.

140. Vanent, K. N. Association of chronic kidney disease with risk of intracerebral hemorrhage / K. N. Vanent, A. C. Leasure, J. N. Acosta [et al.] // JAMA Neurol. -2022. - Vol. 79, N 9. - P. 911-918. - DOI: 10.1001/jamaneurol.2022.2299.

141. Vanholder, R. Uremic Toxicity: Present State of the Art / R. Vanholder, A. Argiles, U. Baurmeister [et al.] // Int. J. Artif. Organs. - 2001. - Vol. 24, N 10. - P. 695-725.

142. Vanhoutte, P. M. Thirty Years of Saying NO: Sources, Fate, Actions, and Misfortunes of the Endothelium-Derived Vasodilator Mediator / P. M. Vanhoutte, A. Zhao Xu, S.W.S. Leung // Circ. Res. - 2016. - Vol. 119, N 2. - P. 375-396. -DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.306531.

143. Vanhoutte, P. M. Endothelial dysfunction and vascular disease—A 30th anniversary update / P. M. Vanhoutte, H. Shimokawa, M. Feletou, E. H. C. Tang // Acta Physiol. - 2017. - Vol. 219, N 1. - P. 22-96. - DOI: 10.1111/apha.12646.

144. Viggiano, D. Mechanisms of cognitive dysfunction in CKD / D. Viggiano, C. A. Wagner, G. Martino // Nat Rev. Nephrol. - 2020. - Vol. 16, N 8. - P. 452-469. -DOI: 10.1038/s41581-020-0266-9.

145. Vignon-Zellweger, N. Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems / N. Vignon-Zellweger, S. Heiden, T. Miyauchi, N. Emoto // Life Sci. - 2012. - Vol. 91, N 13-14. - P. 490-500. - DOI: 10.1016/j.lfs.2012.03.026.

146. Walborn, A. Diagnostic approach to patients with stable angina without coronary artery obstruction / A. Walborn, M. Rondina, M. Moser [et al.] // J. Hypertension. - 2019. - Vol. 25, N 4. - P. 1460-1467. - DOI: 10.15420/ecr.2019.22.2.

147. Weiner, D. E. Cardiovascular disease and cognitive function in maintenance Hemodialysis patients / D. E. Scott T. M., Giang L. M. [et al.] // Am. J. Kidney. Dis. - 2011. - Vol. 58, N 5. - P. 773-781. - DOI: 10.1053/j.ajkd. 2011.03.034.

148. Weiner, D. E. Cognitive function and kidney disease: baseline data from the systolic blood pressure intervention trial (SPRINT) / D. E. Weiner, S. A. Gaussoin, J. Nord [et al.] // Am. J. Kidney. Dis. - 2017. - Vol. 70, N 3. - P. 357-367. - DOI: 10.1053/j.ajkd.2017.04.021.

149. Weiner, D. E. Cardiovascular disease and cognitive function in maintenance hemodialysis patients / D. E. Weiner, T. M. Scott, L. M. Giang [et al.] // Am. J. Kidney. Dis. - 2011. - Vol. 58, N 5. - P. 773-781. - DOI: 10.1053/ j.ajkd.2011.03.034.

150. Drew, D. A. Cognitive impairment in CKD: pathophysiology, treatment and prevention / D. A. Drew,, D. Weiner, M. J. Sarnak // Am. J. Kidney. Dis. - 2019. -Vol. 74, N 6. - P. 782-790. - DOI: 10.1053/j.ajkd.2019.05.017.

151. Wilkinson, I. B. Venous occlusion plethysmography in cardiovascular research: Methodology and clinical applications / I. B. Wilkinson, D. Webb // J. Br. J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 52, N 6. - P. 631-646. - DOI: 10.1046/j.0306-5251.2001.01495.x.

152. Wong, A. Validity, reliability and clinical usefulness of the Hong Kong Montreal Cognitive Test (HK-MoCA) in patients with cerebral small vessel disease / A. Wong, Yu.Yu. Xiong, P. V. L. Kwan [et al.] // Dement. Geriatr. Cognisord. -2009. - Vol. 28, N 1. - P. 81-87. - DOI: 10.1159/000232589.

153. Yamada, S. Phosphate overload directly induces systemic inflammation and malnutrition as well as vascular calcification in uremia / S. Yamada, M. Tokumoto, N. Tatsumoto [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2014. -Vol. 306, N 12. - P. F1418-F1428. - DOI: 10.1159/000232589.

154. Yamada, S. Association between serum phosphate levels and stroke risk in patients undergoing hemodialysis: the Q-cohort study / S. Yamada, K. Tsuruya, M. Taniguchi N. [et al.] // Stroke. - 2016. - Vol. 47, N 9. - P. 2189-2196. - DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.013195.

155. Yamada, S. Effects of lowering dialysate calcium concentration on mineral and bone disorders in chronic hemodialysis patients: conversion from 3.0 mEq/L to 2.75 mEq/L / S. Yamada, K. Ueki, M. Tokumoto [et al.] // Ther. Apher. Dial. -2016. - Vol. 20, N 1. - P. 31-39. - DOI: 10.1111/1744-9987.12329.

156. Yanagisawa, M. A. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cell / M. A. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura // Nature. - 1988. -Vol. 332, N 6163. - P. 411-415. - DOI: 10.1038/332411a0.

157. Yilmaz, M. I. The determinants of endothelial dysfunction in CKD: Oxidative stress and asymmetric dimethylarginine / M. I. Yilmaz, M. Saglam, K. Caglar [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2006. - Vol. 47, N 1. - P. 42-50. - DOI: 10.1053/j.ajkd.2005.09.029.

158. Zaloz, G. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function and cardiovascular risk / G. Zaloz, T. Finkel, J. M. Hill [et al.] // Obst. Gynecol. Surv. - 2004. - Vol. 58, N 7. - P. 467-468. - DOI: 10.1097/01.ogx.00000 74096.62998.d7.

159. Zhao, Yu Sleep disorders and cognitive impairments in peritoneal dialysis: a multicenter prospective cohort study / Yu Zhao, Yu. Zhang, Z. Yang [et al.] // Renal Blood Press. Res. - 2019. - Vol. 44, N 5. - P. 1115-1127. - DOI: 10.1159/000502355.

160. Zhou, M. S. Vascular inflammation, insulin resistance, and endothelial dysfunction in salt-sensitive hypertension: role of nuclear factor kappa B activation / M. S. Zhou, I. H. Schulman, L. Raij // J. Hypertens. - 2010. - Vol. 28, N 3. - P. 527535. - DOI: 10.1097/HJH.0b013e3283340da8.

161. Zoccali, C. Endothelial dysfunction and the kidney: Emerging risk factors for renal insufficiency and cardiovascular outcomes in essential hypertension / J. Am. Soc.

Nephrol. - 2006. - Vol. 17, N 4. Supple. 2 - P. S61-S63. - DOI: 10.1681/ASN.2005121344.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Схема взаимодействия повышения уровня ЕКО-1 и снижение уровня N083 и развитие когнитивных нарушений.

БМС, лейкоареоз

Атеросклероз

Транслокация

кишечных

бактерий и

токсинов

Примечание: БМС - болезнь мелких сосудов; eN0S3 - эндотелиальная синтаза оксида азота; ГЭБ - гематоэнцефалический барьер;