Особенности экспрессии регуляторов аутофагии m-TOR и Beclin-1 в опухоли при колоректальном раке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Рачковский Кирилл Владимирович

• Рачковский Кирилл Владимирович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Рачковский Кирилл Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология колоректального рака

1.2.Молекулярные аспекты патогенеза колоректального рака

1.3. Морфологическая характеристика колоректального рака

1.4. Факторы прогноза при колоректальном раке

1.5. Роль белков апоптоза и маркера клеточной пролиферации Ю-67

при колоректальном раке

1.6 Роль регуляторов аутофагии m-TOR и Beclin-1 в развитии

злокачественных опухолей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Характеристика экспрессии маркеров аутофагии в зависимости от 57 клинико-морфологических параметров колоректального рака

3.2. Связь экспрессии маркеров аутофагии с пролиферативной активностью опухоли и белками апоптоза у пациентов с колоректальным раком

3.3. Анализ экспрессии белков-регуляторов аутофагии в зависимости от соотношения стромального и паренхиматозного компонента опухоли

и степени воспалительной инфильтрации при колоректальном раке

3.4. Связь экспрессии маркеров аутофагии с частотой лимфогенного метастазирования у пациентов с колоректальным раком

3.5. Прогнозирование вероятности лимфогенного метастазирования

при колоректальном раке

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности экспрессии регуляторов аутофагии m-TOR и Beclin-1 в опухоли при колоректальном раке»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Колоректальный рак (КРР) является одной из самых распространенных форм онкологической патологии, характеризующихся продолжающимся неуклонным ростом заболеваемости, значительной частотой развития рецидивов, ранним метастазированием (Циммерман Я.С., 2012). Рак толстой кишки совместно с раком прямой кишки занимает 2 место в общей структуре онкологической заболеваемости, уступая только раку кожи. Среди мужского населения рак толстой и прямой кишки занимают 4 место (11,7%) после злокачественных новообразований дыхательной системы (17,4%), рака предстательной железы (14,5%) и рака кожи и меланомы (11,9%). У женского населения лидерами в структуре онкологической заболеваемости являются рак молочной железы (21,1%), рак кожи (16,6%), а затем следует рак толстой кишки совместно с раком прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса (Каприн А.Д. и др., 2018). По данным мировой статистики в 2015 году у 14,1 млн. человек диагностирована колоректальная карцинома, при этом 8,2 млн. пациентов умерло от данного заболевания (Obeed O.A. et al., 2018).

Современные программы скрининга, совершенствующиеся подходы к химиотерапии, а также послеоперационная диагностика позволили добиться улучшения показателей выживаемости при КРР (Center M.M. et al., 2009, Щаева С.Н., 2015). На сегодняшний день на выбор лечения у пациентов с КРР влияет не только стадия опухолевого процесса, гистологический тип опухоли, но и молекулярно-биологические характеристики новообразования (Van Gijn W. et al., 2011). Согласно современным данным, пациенты со схожими стадиями заболевания часто имеют различные прогностические перспективы, вероятнее всего, это связывают как с молекулярно-генетическими различиями в процессе канцерогенеза, так и биологической гетерогенностью карцином толстого кишечника.

Понимание механизмов канцерогенеза позволяет исследовать клинические и морфологические паттерны опухоли, сопряженные с инвазивным ростом опухоли и развитием лимфогенного метастазирования.

В настоящее время известно большое количество молекулярно-биологических и генетических маркеров, которые принимают участие в развитии КРР, предопределяя клиническую картину течения болезни: гистологическими параметрами считают глубину инвазии опухоли, степень дифференцировки, выраженность инфильтрации иммунными клетками, наличие некроза опухоли, метастатическое поражение лимфатических узлов.

Среди множества иммуногистохимических маркеров, определяемых в клетках аденокарциномы толстой кишки, прогностическая значимость экспрессии многих белков до конца не определена. Наибольшее значение при раке толстой кишки уделяют пролиферативной активности, параметрам апоптоза, аутофагии, участвующих, как в механизмах канцерогенеза, так и опухолевой прогрессии.

Имеющиеся результаты в отношении роли пролиферативной активности при аденокарциномах толстой кишки являются крайне противоречивыми. Ряд авторов показал, что высокая экспрессия Ki-67 играет роль как в патогенезе колоректального рака, так и является независимым фактором прогноза у больных КРР (Salminen E. et al., 2005, Meiling N., et al., 2015). В других исследованиях низкий уровень экспрессии Ki-67 по инвазивному краю опухоли был ассоциирован с плохим прогнозом по шкале Дьюка у больных с КРР (Reimers M.S.,2014).

Ключевыми белками, регулирующими апоптоз, в опухоли являются p53 и Bcl-2. Bcl-2 зависимый путь апоптоза выступает прогностическим инструментом при колоректальном раке, позволяющим устанавливать риск развития прогрессии у данных больных и оценивать чувствительность к химиотерапии (Andreas U. et al., 2016).

Роль аутофагии в развитии и течении онкологического процесса до конца не выяснена. Нет сомнений, что белки, играющие роль в механизмах

реализации аутофагии, имеют связь с канцерогенезом, но результаты исследований отмечают большую гетерогенность данных (Рябая О.О. и др., 2015; Justina G. et al., 2016). Влияние аутофагии на канцерогенез до сих пор остается неоднозначным (Justyna G. et al., 2016). С одной стороны, аутофагия выступает супрессором развития опухолевых клеток, когда разрушает онкогенные протеины, токсичные белки и дефектные органеллы, которые могут быть токсичными для клетки и способствовать повреждению ДНК (Nagelkerke A. et al., 2016; Degenhardt K. et al., 2006). C другой стороны аутофагия может принимать участие в выживании опухолевых клеток в условиях гипоксии, присутствии активных форм кислорода, голодании, путем блокировки апоптоза, увеличивая шансы на выживание опухолевого клона и благоприятствуя для развития опухолевого процесса (Degenhardt K. et al., 2006; Schmitz K.J. et al., 2016; Nagelkerke A. et al., 2016).

Одним из основных белков аутофагии является Beclin-1. Данный белок играет центральную роль в аутофагии, являясь главным компонентом комплекса PI3K, который обеспечивает образование фосфатидилинозитол-3-фосфата, участвуя в инициации аутофагосомы. Данные литературы указывают на связь особенностей экспрессии белка Beclin-1 с развитием метастазов и общей выживаемостью при КРР. Достоверные данные об изменении экспрессии белка в зависимости от стадии и степени дифференцировки опухоли в настоящее время отсутствуют, но предполагается, что уровень Beclin-1 является потенциально эффективным прогностическим показателем в отношении клинических особенностей течения заболевания. (Yang J. et al., 2015; Liu L. et al., 216). По данным литературы обнаружен вклад в развитие и прогностическая значимость уровня Beclin-1 в опухолях желудка, плоскоклеточного рака гортани и карциномах яичников, однако, данные о влиянии данного белка на развитие КРР по данным литературы недостаточно изучен (Xia P. et al., 2013; Huang L. et al., 2013; Lin H.X., 2013).

Широко изучается важный компонент, вовлеченный во многие внутриклеточные процессы - комплекс протеинкиназа серин-треониновой специфичности белок m-TOR, изменение сигнализации которого обусловливает молекулярные аспекты патогенеза многих заболеваний, участвуя в анаболических реакциях путем стимуляции клеточного роста через фосфорилирование субстратов (Во1а^ С. R. et а1., 2005; Зубова С.Г. и др., 2012). Протеинкиназа m-TOR в клетке существует как субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов TORC1 и TORC2. Каскад mTORC1 ингибирует аутофагию путем фосфорилирования иЪК1. Сбои в работе сигнального пути m-TOR, обусловленные генетическими вариациями ключевых генов, обнаруживались в исследованиях рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака легкого, гепатоцеллюлярной карциномы (ВатЬигу R.M. et а!., 2013; Ng У.С. et а!., 2014; Loong Н.Н. et а!., 2014; Rolfo С. et а!., 2014). Современные данные по изучению роли m-TOR в развитии и прогрессии КРР, свидетельствуют о наличии клинически значимых полиморфизмов гена т-ТОЯ, предрасполагающих к развитию КРР ^С. et а!., 2014). Однако его прогностическое значение у больных КРР остается до конца не ясным.

В современной литературе малочисленны данные об особенностях экспрессии m-TOR и ВесНп-1 в зависимости от гистологических параметров опухоли, в том числе стромально-паренхиматозного взаимодействия и их связей с лимфогенным метастазированием у больных с аденокарциномой толстой кишки.

Цель исследования

Изучить клинико-морфологические и молекулярно-биологические характеристики опухоли у больных у больных с колоректальным раком в зависимости от экспрессии регуляторов аутофагии.

Задачи исследования

1. Исследовать экспрессию белков m-TOR и ВесНп-1 в опухолевой ткани у больных с аденокарциномой толстой кишки и ректосигмоидного перехода в зависимости от гистологических характеристик опухоли.

2. Провести анализ экспрессии m-TOR и ВесНп-1 в связи с пролиферативной активностью и маркерами апоптоза в опухоли у пациентов с колоректальным раком.

3. Оценить связь экспрессии m-TOR и ВесНп-1 у больных колоректальным раком с частотой лимфогенного метастазирования.

4. Построить математическую модель для прогнозирования риска развития лимфогенных метастазов у больных колоректальным раком на основе гистологических и молекулярно-биологических характеристик первичной опухоли.

Научная новизна

Впервые показано, что степень дифференцировки аденокарциномы толстой кишки сопряжена с уровнем экспрессии ВесНп-1 и m-TOR. Высокий уровень экспрессии данных белков-регуляторов аутофагии чаще наблюдается в высокодифференцированных опухолях. Негативная экспрессия ВесНп-1 чаще обнаруживается у пациентов с локализацией опухоли в левой половине толстой кишки.

Впервые обнаружено, что экспрессия m-TOR в клетках аденокарциномы толстой кишки сопряжена с соотношением стромального и паренхиматозного компонента в опухоли. Процент экспрессии белка-регулятора m-TOR ниже в опухолях с преобладанием паренхиматозного компонента и слабой выраженностью стромы. Наличие и уровень экспрессии

белков Beclin-1 и m-TOR в клетках колоректального рака не зависит от параметров апоптоза и уровня пролиферативной активности опухолевых клеток.

Впервые установлено, что развитие некроза в аденокарциномах толстой кишки у пациентов без предоперационного лечения сопряжено с высокими уровнями экспрессии белка аутофагии m-TOR, гиперэкспрессией онкопротеина р53 и высоким уровнем пролиферативной активности.

Впервые выявлено, что частота лимфогенного метастазирования у больных колоректальным раком сопряжена с экспрессией белка-регулятора аутофагии m-TOR, высокой пролиферативной активностью в первичной опухоли и не зависит от экспрессии ВесНп-1.

Практическая значимость Определены дополнительные морфологические критерии прогноза заболевания при колоректальном раке. Полученные результаты могут использоваться при морфологическом и иммуногистохимическом исследовании опухоли для планирования комплексного лечения КРР, прогнозирования вероятности развития лимфогенного метастазирования

Положения, выносимые на защиту

1. Экспрессия белков аутофагии в клетках аденокарциномы толстой кишки связана с морфологическими характеристиками, локализацией опухоли и не зависит от параметров апоптоза и пролиферативной активности в опухолевых клетках.

2. Частота лимфогенного метастазирования у больных колоректальным раком сопряжена с экспрессией белков-регуляторов аутофагии в опухоли.

3. Лимфогенное прогрессирование, наличие некроза в опухоли и глубина инвазии в стенку кишки у больных раком толстой кишки сопряжены с уровнем пролиферативной активности клеток аденокарциномы.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на II международной морфологической научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученных «Морфологические науки-фундаментальная основа медицины», посвященной памяти профессора М.А. Самотейкина, 14 декабря 2017г., Новосибирск; на II всероссийской конференции по молекулярной онкологии, 6-8 декабря 2016 г., Москва; на XII всероссийской конференции молодых ученных-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева, 27-28 апреля 2017г., Томск.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в анализе клинических параметров и результатов лечения пациентов, вошедших в исследование, наборе клинического материала, разработке дизайна и протокола морфологического исследования, проведении морфологических методов исследования, оценке результатов исследования, их статистической обработке, интерпретации, а также в подготовке научных публикаций по теме исследования.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, из них 5 журнальные статьи, 4 из которых в рекомендованных ВАК изданиях, 3 тезисных работы в материалах региональных, всероссийских съездов и конференций, 1 патент на изобретение РФ.

Внедрение результатов исследования

Выявленные данные о связи параметров аутофагии в опухоли у пациентов с колоректальным раком внедрены для практического применения в отделении общей и молекулярной патологии НИИ онкологии Томского НИМЦ, для преподавания раздела «Злокачественные опухоли эпителиального происхождения» на кафедре патологической анатомии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.

9

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, главу о материалах и методах исследования, главу результатов собственных исследований и обсуждение результатов, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 46 таблицами и 18 рисунками. Список литературы содержит 225 источников, из них 8 отечественных и 217 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология колоректального рака

Колоректальный рак занимает лидирующие позиции в современной структуре онкологических заболеваний и с каждым годом диагностируется все большее число новых случаев [71]. Данное онкологическое заболевание характеризуется не только разными клиническими проявлениями, обусловленными локализацией опухоли в толстой кишке, молекулярно-генетической гетерогенностью карцином, но и частыми рецидивами, метастазами и низкими показателями 5 летней выживаемости [23].

Каждый второй случай диагностируемого рака заканчивается летально, но продолжительность заболевания, качество жизни, бессимптомные проявления имеют широкую вариабельность в зависимости от стадии обнаружения и биологических характеристик опухоли [57, 38].

Летальность от КРР достигает колоссальных цифр, за 2012г. погибло более 700 тыс. человек, что вывело КРР на 3 место в структуре смертности от онкологических заболеваний в Российской Федерации [7]. В глобальной статистике 2015 года у 14,1 млн. человек был диагностирован колоректальный рак, при этом 8,2 млн. умерло от данной нозологии [153]. КРР характеризуется широкими географическими и этническими колебаниями. Отмечается, что данная форма рака характерна для индустриально развитых стран планеты. По данным исследователей, на протяжении многих лет частота встречаемости КРР в азиатских странах (Индия, Вьетнам) значительно ниже в 10-20 раз, чем в странах «западного стиля» [25]. Следует отметить факт того, что развитие медицины и ранней диагностики всех онкологических заболеваний в развитых странах позволяет достичь уровня пятилетней выживаемости при КРР на уровне 60 %, а в развивающихся странах 40% [29]. Одним из основных факторов развития КРР является возраст: риск развития рака повышается после 55 лет, а особенно заметно начинает повышаться после 70-75 лет [182]. В РФ средний возраст больных с впервые установленным диагнозом рака ободочной кишки

находится на уровне 68,2 лет (у мужчин-67,1; у женщин-69,0), а по раку прямой кишки, ректосигмоидному соединению, анусу- на уровне 67,1 лет (у мужчин - 64,2; у женщин- 70,1) [7].

Степень риска и стратификация популяций по группам риска возникновения КРР крайне мозаична в различных странах и часто вариабельна в пределах одной страны. На сегодняшний день показано, что риск возникновения КРР весьма разнится между отдельными индивидуумами в зависимости от нутритивных факторов, стиля жизни и наследственной предрасположенности. В ряде исследований убедительно показано, что регулярное употребление пищи богатой пектинами, клетчаткой и микроэлементами может активировать многие процессы в организме, в том числе аутофагию, тем самым быть профилактикой канцерогенеза [119,154]. Считается, что природные химические соединения в пищевых продуктах могут оказывать профилактическое влияние на вероятность развития КРР [119]. По современным данным ресвератрол, встречающийся в винограде, шелковице, арахисе, красном вине препятствует опухолевой трансформации и предотвращает развитие КРР [137]. Ряд современных исследований считает нутритивным фактором и фактором прогноза при КРР уровень кофейной кислоты. Доказано противовоспалительное действие данной кислоты, но не ясны молекулярные механизмы, по которым производных кофейной кислоты (фенэтиловый эфир и фенилпропиловый эфир) оказывают ингибирующее действие на пролиферацию клеток колоректального рака у человека [161]. Современные исследования показывают, что производные этого соединения обладают потенциалом в качестве химиопревентивного и терапевтического агента [43, 102, 120, 196]. Производных кофейной кислоты могут ингибировать ангиогенез опухоли, подавлять опухолевый рост [43, 102, 120]. По данным En Pei Isabel Chiang и соавторов производные кофейной кислоты значительно ингибирует клеточную пролиферацию в опухолевых клетках рака кишки и прогрессию через PI-3K/Akt и m-TOR, а также нижерасположенных молекул в каскадном пути [36].

Однако, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении КРР, у 20-50% больных в ближайшие годы диагностируются метастазы [86, 155,184], при этом у 20-30% больных с диагностированным колоректальным раком локализацией метастазов является печень [27]. Согласно современным данным, пациенты со схожими стадиями заболевания часто имеют различные прогностические перспективы, вероятнее всего, это связывают с молекулярно-генетическими различиями в опухолевой трансформации и гетерогенностью карцином толстой кишки [202].

Колоректальный рак делят чаще всего на 2 формы: рак прямой и рак ободочной кишки. Еще в 1990 году J.A. Buffil отметил, что у мужчин чаще диагностируется дистальная форма, а проксимальная несколько чаще у женщин [3]. Указанные формы имеют различия как в эпидемиологии, патогенезе, клиническом течении, прогнозе, так и в чувствительности к проводимому лечению. Имянитов Е.Н. в своём исследовании показал, что для проксимальных форм не характерны изменения в кариотипе и они проявляют чувствительность к препаратам фторпиримидина, а опухоли в левой части толстой кишки характеризуются комплексными хромосомными аномалиями, а также проявляют резистентность к фторурацилу и его аналогам [3].

Частота встречаемости по половому признаку у рака прямой кишки и рака ободочной кишки отлична у мужчин и женщин, так встречаемость рака прямой в 1,5 раза чаще у мужчин, чем у женщин, а рак ободочной кишки всего в 1,2 раза. По данным литературы в популяциях с высокой заболеваемостью рак прямой кишки встречается чаще рака ободочной [24].

Более 30 % случаев колоректального рака приходятся на семейные и наследственные формы. Наследственные формы встречаются при наличии устойчивых генетических аберраций, пенетрантности при передаче из поколения в поколения, в то время как семейные формы не имеют специфических паттернов наследования или мутации генов, но их проявление связано с наследованием в семье [131].

1.2. Молекулярные аспекты патогенеза колоректального рака

Колоректальный рак является довольно гетерогенной группой опухоли, что проявляется как в клиническом поведении, так и патогенезе развития данной злокачественной опухоли.

В современной литературе, основываясь на результатах молекулярно-генетических исследований, выделяют 4 основных типа канцерогенеза колоректального рака: 1) Переход от аденомы к карциноме, 2) наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC-тип) (синдром Линча), 3) развитие рака de-novo, 4) малигнизация эпителия на фоне хронического колита.

Согласно современной классификации наследственные формы принято делить на полипозные и неполипозные в зависимости от количества полипов в толстой кишке. Неполипозный синдром включает в себя врожденный неполипозный рак, который еще известен под названием «Линч-синдром». Данный синдром характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования и связан с зародышевой мутацией в гене репарации ДНК, включающий нарушения в hMLHl, hPMS1,hPMS2, hMSH2, hMSH3 и hMSH6 [18].

Выделяют гиперпластические и аденоматозные полипы. Для аденоматозных полипов характерно железистое происхождение, представляют собой тубулярные или папиллярные разрастания со стромой, высокой митотической активностью и частичной или полной утратой способности к дифференцировке, что приводит к малигнизации [1,127].

К полипозным синдромам относят аденоматозный полипоз (семейный аденоматозный полипоз (FAP), MUTYH-ассоциированный полипоз, полимеразно-ассоциированный полипоз) и гамартоматозный полипоз (ювенильный полипозный синдром, Пейтса-Йегерса синдром, PTEN-гамартомный опухолевый синдром) и гиперпластический полипоз [48, 131].

Еще один путь патогенеза основан на малигнизации клеток слизистой оболочки кишечника при поражении хроническим колитом. По данным

14

Jessica Gagne Sansfacon и соавторов, наблюдается увеличение риска развития колоректального рака при воспалительных заболеваниях кишечника и, в частности, язвенного колита. Для спорадических форм КРР и для форм, ассоциированных с язвенным колитом, характерно увеличение числа мутаций, приводящих к канцерогенезу. Так, показано, что в развитии спорадических форм принимает участие онкоген KRAS и гены-супрессоры опухоли APC, SMAD4 и TP53 [69, 210]. Показано, что патогенез форм КРР, ассоциированных с хроническим колитом, отличается упорядоченным стадийным развитием от воспаления и гиперпластических процессов до дисплазий, трансформирующихся в последующем аденокарциномы [61].

В патогенезе колоректального рака играют роли микросателлитная и хромосомная нестабильности. Большинство спорадических форм КРР образуются в результате хромосомных нестабильностей, которые приводят к потере гетерозиготности и к выключению генов APC, TP53, DCC, KRAS. Довольно низкий процент опухолей толстой и прямой кишки являются врожденными и возникают в следствие мутаций APC гена и MUTYH гене. К таким вариантам относят семейный аденоматозный полипоз и MUTYH-ассоциированный полипоз, которые встречаются в 2% колоректальных раков [191]. По данным литературы микросателлитная нестабильность встречается и играет важную роль в развитии рака и правых, и левых отделов толстой кишки [212].

Особое внимание в современной науке выделяется молекулярным аспектам развития колоректального рака. Нарушение в системе генов супрессоров, онкогенов и генов регуляторов аутофагии приводят к развитию данной патологии. Stefanius K. и соавторы отмечали, что совместная мутация в гене KRAS (Kirstenrat sarcoma viral oncogene homolog) вместе с нарушением в гене BRAF (Rafmurine sarcoma viral oncogene homolog B1) приводило к увеличению частоты встречаемости рака у пациентов [45,186].

В развитие онкологического процесса могут принимать роль различные сигнальные пути: MAPK/ERK и AKT/m-TOR и др. [203]. Каждый путь

15

вносит свой вклад в процессы выживания, адаптации и активации клеточных элементов и молекул [30]. Каскад митоген-активированных протеинкиназ MAPK играют значимую роль в выживании, распространении и устойчивости к химиотерапии раковых клеток человека [50]. Путь MAPK/ERK получает сигналы от многих внутренних факторов, таких как: нарушения в ДНК, метаболическом стрессе, изменение концентрации белка. Мутации в генах, кодирующих данный путь, могут приводить к изменению концентрации белка в опухолевом окружении и тем самым активировать опухолевую пролиферацию [201]. По данным литературы эти мутации могут происходить в генах мембранных рецепторов (EGFR-рецептор эпителиального фактора роста) [21, 192], в генах сигнальной трансдукции (RAS) [75, 126] и других киназах, принимающих роль в регуляции MAPK/ERK пути [46].

В развитии колоректального рака играют значительную роль микросателлитная нестабильность, вызванная метилированием области промотора, и хромосомная нестабильность, которая вызывается нарушениями на хромосомном уровне [205]. Хромосомные нестабильности занимают 90% случаев, а микросателлитные всего 10%, но оба этих процесса играют важную роль в канцерогенезе рака прямой и толстой кишки [215]. Микросателитные нестабильности в гене UVRAG уменьшает способность к выживанию клеток. Данный белок принимает участие в процессе аутофагии, но по данным наблюдений мутации в нем не влияют существенно на индукцию аутофагии у пациентов с колоректальным раком [100,179].

Микросателлитные нестабильности захватывают и другие гены, такие как ATG2, ATG5, ATG9, ATG12, продуцирующие одноименные белки-участники процесса [91]. Соматические мутации этих генов приводят моно- и динуклеотидным повторам, приводя в 30% случаев к возникновению КРР. Данные мутации встречаются как на ранних стадиях канцерогенеза, так и на этапе опухолевой прогрессии [91].

По данным Patrick G. Gavin и соавторов мутации BRAF ассоциированы с опухолями с низким уровнем микросателлитной нестабильности, с плохим прогнозом в отношении безрецидивной и общей выживаемости [122].

Особое внимание уделяется изучению полиморфизмов генов, участвующих в развитии и оценке прогноза колоректального рака. Изучение полиморфизма +898 A> G (Thr300Ala) вариант гена ATG16L1, который является важным маркером развития воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), показало, что разные полиморфизмы проявляются разной активностью аутофагии к патогенной флоре и, как итог, развитие воспалительных процессов в слизистой оболочке [47, 183]. По данным литературы, носители мужского пола генотипа Ala / Ala относились к группе повышенного риска развития колоректальной карциномы. Однако у пациентов, имеющих в анамнезе колоректальный рак, данный вариант полиморфизма связан с более благоприятным прогнозом. Делая выводы по этим данным, можно предположить, что полиморфизмы +898 A> G (Thr300Ala) полиморфизм в ATG16L1 гена (rs2241880) с одной стороны могут являться маркером риска развития колоректального рака, с другой стороны- факторов прогноза для пациентов с данным онкологическим заболеванием [68,149].

Однако разные молекулярно-генетические маркеры имеют разные характеристики при КРР правой и левой половины толстой кишки. Понимание в канцерогенезе этих 2 видов рака может привести к новым методам скрининга [187]. Так, случаи микросателлитной нестабильности правых отделов кишечника редко встречаются в левых отделах, и лишь некоторые ее формы встречаются с одинаковой частотой. Yayoi Takahashi и соавторы показали статистические различия в клинико-морфологических и генетических характеристиках колоректального рака правой и левой половины толстой кишки. Согласно данным авторов рак правых отделов был намного чаще представлен карциномой муцинозного типа и в нем чаще наблюдалась микросателлитная нестабильность, в то время как опухоли

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рачковский Кирилл Владимирович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Егоренков, В.В. Клинические аспекты наследственного неполипозного рака толстой кишки: опыт проведения генетического консультирования/ В.В. Егоренков и др.// Вопросы онкологии -2008. - Т. 54. - С. 178-182.

2. Зубова, С.Г. Tor-центрическая концепция регуляции митогенных, метаболических и энергетических сигнальных путей в клетке/ С.Г. Зубова, Ж.В. Шитикова, Т.В. Поспелова// Цитология-2012. -Т.54. - С. 589603.

3. Имянитов, Е.Н. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения / Е.Н. Имянитов// Практическая онкология. - 2005. -Т. 6, № 2. -C. 65-70.

4. Каприн, А.Д. Статистика злокачественных новообразований в России в 2017 г. (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. - 2018. - 250 с. - С. 4-6.

5. Половинкин, В.В. Распространённость, гистоморфологическая характеристика и прогноз рака прямой кишки в Краснодарском крае/ В.В. Половинкин, А.В. Волков, А.Ю. Туровая, С.А. Голованова, Е.С. Колесникова// International Journal of applied and fundamental research. -2014. - Vol. 8. - P.130-131.

6. Рябая, О.О. Роль аутофагии в механизме гибели опухолевых клеток/О.О. Рябая, А.В. Егорова, Е.В. Степанова// Успехи современной биологии. -2015. - Т.135. -С.177-188.

7. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность)/ В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова и др.// М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2013. - С. 6-68с.

8. Щаева, С.Н. Колоректальный рак, осложненный перфорацией. Особенности хирургической тактики/ С.Н. Щаева// Онкологическая колопроктология. - 2015. -Т.5. - С.38-41.

9. Ahmadyousefi Y. Nucleic acid aptamersin diagnosis of colorectal cancer/ Y. Ahmadyousefi, S. Malih, Y. Mirzaee, M. Saidijam// Biochimie. -2018. -Vol.S0300-9084(18). - P. 30269-4.

10. Akl H. A dual role for the anti-apoptotic Bcl-2 protein in cancer: Mitochondria versus endoplasmic reticulum/ H. AKL, T. Vervloessem, S. Kiviluoto, M. Bittremieux, J.B. Parys, H. De Smedt, G. Bultynck// Biochimica et Biophysica Acta. - 2014. - Vol.1843 (10). - P. 2240-2252.

11. Amin M.B. Micropapillary variant of transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Histologic pattern resembling ovarian papillary serous carcinoma/ M.B. Amin, J.Y. Ro, T. Sharkawy, K.M. Lee, P. Troncoso, E.G. Silva, N.G.Ordonez, A.G.Ayala // Am. J. Surg. Pathol. - 1994- Vol. 18. P.1224-1232.

12. Andreas U. BCL-2 system analysis identifies high-risk colorectal cancer patients/ U. Andreas, L. Lindner, M. Salvucci, C. Morgan, N. Monsefi, J. A. Resler, M. Cremona, S. Curry, A.U. Lindner [et al.]// Gut. - 2016. - Vol. 66(12). - P. 2141-2148.

13. Andres S.F. The Molecular Basis of Metastatic Colorectal Cancer/ S.F. Andres, K.N. Williams, A.K. Rustgi// Curr. Colorectal Cancer Rep. -2018. - Vol. 14(2). - P.69-79.

14. Aust D. E. WHO-Classification 2010 fur den unteren Gastrointestinal trakt/ D.E. Aust [et al.]// Der. Pathologe. - 2011. Vol. 32(S2). - P. 326-331.

15. Aytac E. Long term outcomes of neuroendocrine carcinomas (highgrade neuroendocrine tumors) of the colon, rectum, and anal canal/ E. Aytac, Y. Ozdemir, G. Ozuner// J. Visc. Surg. - 2014. -Vol. 151. - Р.3-7.

16. Azambuja de E. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients/ E. de Azambuja, F. Cardoso, G. de Castro, M. Jr. Colozza, M.S. Mano, V. Durbecq, C. Sotiriou,

104

D. Larsimont, M.J. Piccart-Gebhart, M. Paesmans// Br. J. Cancer- 2007.- Vol. 96(10). - P.1504-1513.

17. Bambury R.M. Actionable mutations in muscle-invasive bladder cancer/ R. M. Bambury, J. E. Rosenberg// Curr. Opin. Urol. -2013. - Vol. 23. - P. 472-478.

18. Barzi A. Comparative effectiveness of screening strategies for Lynch syndrome/ A. Barzi, S. Sadeghi, M.W. Kattan, N.J. Meropol// J.Natl.Cancer.Inst.- 2015.- Vol. 107(4). -P.1-9.

19. Bedeir A. Molecular Diagnostics of Colorectal Cancer/ A. Bedeir, A.M. Krasinskas// Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2011. -Vol. 135, No. 5.- P. 578-587.

20. Belanger S. Bcl-2 decreases cell proliferation and promotes accumulation of cells in S phase without affecting the rate of apoptosis in human ovarian carcinoma cells/ S. Belanger, M. Cote, D. Lane, S. L'Esperance, C. Rancourt, A. Piche// Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 97. - P. 796-806.

21. Ben Brahim E. Expression of epidermal growth factor receptor (EGFR) in colorectal cancer: An immunohistochemical study/ E.I. Ben Brahim, I. Ayari, R. Jouini, S. Atafi, W. Koubaa, H. Elloumi, A. Chadli// Arab. J. Gastroenterol. - 2018. -Vol. S1687-1979(18). - P.30064-9.

22. Bernick P.E. Neuroendocrine carcinomas of the colon and rectum/ P.E. Bernick, D.S. Klimstra, J. Shia, B. Minsky [et al.]// Dis. Colon Rectum. -2004. -Vol. 47(2). - P.163-169.

23. Birgisson H. Survival endpoints in colorectal cancer and the effect of second primary other cancer on disease free survival/ H. Birgisson, U. Wallin, L. Holmberg, B. Glimelius// BMC Cancer -2011. - Vol.11. - P. 438.

24. Bosman F.T. WHO classification of tumors the digestive system / F.T. Bosman, F. Carneiro, R.H. Hruban [at al.] // IARC: Lyon. - 2010. -P. 417.

25. Boyle P. Worked Cancer Report/ P. Boyle, B. Levin [et al.]//IARC. -2008.

26. Brenner H. Colorectal cancer/ P. Brenner, M. Kloor, C.P. Pox// Lancet. -2014. -Vol. 383(9927). - P.1490-1502.

27. Brudvik K.W. Survival after resection of colorectal liver metastases in octogenarians and sexagenarians compared to their respective age-matched national population/ K.W. Brudvik, B. Rosok, .U Naresh, S. Yaqub, A.A. Fretland, K.J. Labori, B. Edwin, B.A. Bjornbeth//Hepatobiliary Surg. Nutr. -2018. Vol. 7(4). - P. 234-241.

28. Brule S.Y. Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit fromcetuximab in NCIC CO.17/ S.Y. Brule, D.J. Jonker, C.S. Karapetis, C.J. O'Callaghan, M.J. Moore, R. Wong, N. C. Tebbutt, C. Underhill, D. Yip, J. R. Zalcberg, D. Tu, R. A. Goodwin// Eur. J. Cancer. - 2015.- Vol. 51.- P.1405-1414.

29. Buczacki S. Stem cells, quiescence and rectal carcinoma: An unexplored relationship and potential therapeutic target / S. Buczacki, R.J. Davies, D.J. Winton // Br. J. Cancer. - 2011. - Vol. 105. - P.1253-1259.

30. Burotto M. The MAPK Pathway Across Different Malignancies /M. Burotto, V.L. Chiou, Jung-Min Lee, E.C. Kohn// A New Perspective Cancer. -2014. - Vol. 120(22). - P. 3446-3456.

31. Chen N. Autophagy and tumorigenesis/N. Chen, J. Debnath// FEBS Lett. -2010. - Vol. 584(7). - P. 1427-1435.

32. Chen N. Autophagy as a therapeutic target in cancer/ N. Chen, V. Karantza// Cancer Biol. Ther. - 2011. - Vol. 11(2). - P. 157-168.

33. Cherian M.G. Metallothioneins in human tumors and potential roles in carcinogenesis/ M.G. Cherian, A. Jayasurya, B.H. Bay// Mutat. Res.- 2003.-Vol. 533.- P.203-209.

34. Cheshomi H. Exosomes and their importance in metastasis, diagnosis, and therapy of colorectal cancer/ H. Cheshomi, M.M. Matin// J. Cell Biochem. - 2018. -P. 1-16.

35. Chi Y. Characteristics and long-term prognosis of patients with rectal neuroendocrine tumors/ Y. Chi, F. Du, H. Zhao, J.W. Wang, J.O. Cai // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20(43). -P 16252-16257.

36. Chiang E-PI. Caffeic Acid Derivatives Inhibit the Growth of Colon Cancer: Involvement of the PI3-K/Akt and AMPK Signaling Pathways/ E. PI. Chiang, S. Y. Tsai, Y.H. Kuo, M. H. Pai, H. L. Chiu, R. Rodriguez [et al.]// PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9(6). - P. e99631.

37. Cho D.H. Down-regulated expression of ATG5 in colorectal cancer/ D. H. Cho, Y. K. Jo, S. C. Kim, I. J. Park, J. C. Kim// Anti-Cancer Res. -2012. - Vol. 32(9). - P. 4091-4096.

38. Choi A.R. Inhibition of Wnt1 expression reduces the enrichment of cancer stem cells in a mouse model of breast cancer /A.R. Choi, J.R. Park, R.J. Kim et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. -Vol. 425. -P.436-442.

39. Choi J.H. Absence of autophagy-related proteins expression is associated with poor prognosis in patients with colorectal adenocarcinoma/ J. H. Choi, Y. S. Cho, Y. H. Ko, S. U. Hong, J. H. Park, M. A. Lee// Gastroenterol. Res. Pract. -2014. - P. 179586.

40. Choi K.S. Autophagy and cancer/ K.S. Choi// Exp. Mol. Med.- 2012. -Vol. 44(2). - P.109-120.

41. Church J. The ASCRS Textbook of Colon and Rectal Surgery/ J. Church// Springer Science Business Media- 2011.

42. Church J.M. Polymerase proofreading-associated polyposis: a new, dominantly inherited syndrome of hereditary colorectal cancer predisposition/ J.M. Church. Dis. Colon. Rectum. - 2014. - Vol.57(3). - P.396-397.

43. Chuu C.P. Caffeic acid phenethyl ester suppresses the proliferation of human prostate cancer cells through inhibition of p70S6K and Akt signaling networks/ C.P. Chuu, H.P. Lin, M.F. Ciaccio, J.M. Kokontis, R.J. Jr Hause [et al.]// Cancer. Prev. Res. -2012. - Vol. 5.- P. 788-797.

44. Claveria C. Myc-driven endogenous cell competition in the early mammalian embryo/ G. Giovinazzo, R. Sierra, M. Torres// Nature. - 2013. -Vol. 500. - P. 39-44.

45. Conesa-Zamora P. Expression profiling shows differential molecular pathways and provides potential new diagnostic biomarkers for colorectal serrated adenocarcinoma/ P. Conesa-Zamora, J. G. Solano, F. G. García, M.C. Turpin, J. T. Santos, D. T. Moreno [et al.]// Int. J. Cancer. - 2013. - Vol.132.-P.297-307.

46. Cossa G. Modulation of sensitivity to antitumor agents by targeting the MAPK survival pathway/ G. Cossa, L. Gatti, G. Cassinelli, C. Lanzi, N. Zaffaroni, P. Perego// Curr. Pharm. Des. - 2013.- Vol.19.- P.883-894.

47. Csongei V. Interaction of the major inflammatory bowel disease susceptibility alleles in Crohn's disease patients/ V. Csöngei, L. Járomi, E. Sáfrány [et al.]// World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16(2). - P. 176-183.

48. Cyrany J. Familial adenomatous polyposis: complex patient management / J. Cyrany, J. Bures, S. Rejchrt, M. Kopacova //Vnitr. Lek. -2018.-Vol. 64(6). - P.:635-641.

49. Czabotar P.E. Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: implications for physiology and therapy/ P.E. Czabotar, G. Lessene, A. Strasser, J.M. Adams //Molec. Cell biolog. -2014. - Vol.15. - P. 49-63.

50. De Luca A. The RAS/RAF/MEK/ERK and the PI3K/AKT signalling pathways: role in cancer pathogenesis and implications for therapeutic approaches/ A. De Luca, M.R. Maiello, A. D'Alessio, M. Pergameno, N.Normanno// Expert Opin. Ther. Targets. - 2012. Vol. 16(suppl. 2). - P. S17-S27.

51. Degenhardt K. Autophagy promotes tumor cell survival and restricts necrosis, inflammation and tumorigenesis/ K. Degenhardt, R. Mathew, B. Beaudoin, K. Bray, D. Anderson, G. Chen [et al.] // Cancer Cell. -2006. -Vol.10.- P. 51-64.

52. Deng Y.X. Lymphocyte-to-monocyte ratio before cemoradio therapyre presents a prognostic predictor for locally advanced rectal cancer / Y.X. Deng, J.Z. Lin, J. H. Peng [et al.] // Onco. Targets and Therapy. - 2017. -Vol. 10.-P. 5575-5583.

53. Dowsett M. Assessment of Ki-67 in breast cancer: recommendations from the International Ki-67 in Breast Cancer working group/ M. Dowsett, T.O. Nielsen, R. A. Hern [et al.]// J. Natl. Cancer Inst. - 2011.- Vol.103.-P.1656-64.

54. Duchrow M. Colorectal carcinomas with high MIB-1 labelling indices but low pKi-67 mRNA levels correlate with better prognostic outcome/ M. Duchrow, T. Ziemann, U. Windhovel [et al.]// Histopathology-2003. - Vol.42.-P.566-74.

55. Egle A. Bim is a suppressor of Myc-induced mouse B cell leukemia/ A. Egle, A. W. Harris, P. Bouillet, S. Cory// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2004. - Vol. 101. - P. 6164-6169.

56. Eischen C. M. Bax loss impairs Myc-induced apoptosis and circumvents the selection of p53 mutations during Myc-mediated lymphomagenesis/ C. M. Eischen, M. F. Roussel, S. J. Korsmeyer, J. L. Cleveland// Mol. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 21. - P. 7653-7662.

57. Ferlay J. Cancer Incidence and Mortality Worldwide/ J. Ferlay, H.R. Shin, F. Bray [et al.] // Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. - 2010. -Vol.15.

58. Fraenkel M. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature/ M. Fraenkel, M. Kim, A. Faggiano, W.W de Herder, G.D. Valk// Endocr. Relat. Cancer. -2014.-Vol. 21. - R. 153-R163.

59. Frankel L.B. MicroRNA regulation of autophagy/ L. B. Frankel, A. H. Lund// Carcinogenesis. - 2012. - Vol. 33(11). - P. 2018-2025.

60. Frenzel A. Suppression of B-cell lymphomagenesis by the BH3 only proteins Bmf and Bad/ A. Frenzel [et al.]// Blood. - 2010. - Vol. 115. - P. 9951005.

61. Gagné-Sansfaçon J. SHP-2 phosphatase contributes to KRAS-driven intestinal oncogenesis but prevents colitis-associated cancer development/ J. Gagné-Sansfaçon, G. Coulombe, M.J. Langlois, A. Langlois, M. Paquet, J. Carrier, G.S. Feng, C.K. Qu, N. Rivard //Oncotarget. -2016. - Vol.13(3). -P.206-215.

62. Gallione C. Overlapping spectra of SMAD4 mutation sinjuvenile polyposis(JP) and JP-HHT syndrome/ C. Gallione, A.S. Aylsworth, J. Beis [et al.]// Am. J. Med. Genet. A. - 2010. - Vol.152A (2). - P.333-339.

63. Gao J. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal/ J. Gao, B.A. Aksoy, U. Dogrusoz, G. Dresdner, B. Gross, S.O. Sumer [et al.]// Sci. Signal. - 2013. - Vol. 6. - P.pl1.

64. Garrison S. P. Selection against PUMA gene expression in Myc-driven B-cell lymphomagenesis/ S. P. Garrison [et al.]// Mol. Cell. Biol. -2008. - Vol. 28. - P. 5391-5402.

65. Giatromanolaki A. Prognostic relevance of light chain 3 (LC3A) autophagy patterns in colorectal adenocarcinomas/ A. Giatromanolaki, M. I. Koukourakis, A. L. Harris, A. Polychronidis, K. C. Gatter, E. Sivridis// J. Clin. Pathol. - Vol. 63(10). - P. 867-872.

66. Giglia M.D. Familial Colorectal Cancer: Understanding the Alphabet Soup/ M.D. Giglia, D.I. Chu// Clin. Colon Rectal Surg.-2016. - Vol. 29.- P. 185-195.

67. Goh A.M. The role of mutant p53 in human cancer/ A.M. Goh, C.R. Coffill, D.P. Lane// J. Pathol. - 2011. - Vol. 223.- P.116-126.

68. Grimm W.A. The Thr300Ala variant in ATG16L1 is associated with improved survival in human colorectal cancer and enhanced production of type I interferon/ W. A. Grimm, J. S. Messer, S. F. Murphy [et al.]// Gut. - 2016. -Vol. 65(3). - P. 456-464.

69. Grivennikov S.I. Inflammation and colorectal cancer: colitis associated neoplasia/ S.I. Grivennikov // Semin. Immunopathol. - 2013.-Vol.35. -P. 229-244.

70. Guo G.F. Autophagy-related proteins Beclin-1 and LC3 predict cetuximab efficacy in advanced colorectal cancer/ G. F. Guo, W. Q. Jiang, B. Zhang [et al.]// World J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17(43). - P. 4779-4786.

71. Haggar F.A. Colorectal cancer epidemiology: incidence, mortality, survival, and risk factors/ F.A. Haggar, R.P. Boushey// Clin. Colon Rectal Surg. - 2009.- Vol. 22.- P. 191-197.

72. Hamilton S.R. Carcinoma of the colon and rectum/ S.R. Hamilton, C.A. Rubio, B. Vogelstein [et al.]// IARC Press. -2000.-P. 101-19.

73. Harris L. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer/ L. Harris, H. Fritsche, R. Mennel, L. Norton, P. Ravdin, S. Taube, M.R. Somerfield, D.F. Hayes, R.C. Jr Bast// J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25(33). - P. 5287-5312.

74. Haupt B. Colorectal adenocarcinoma with micropapillary pattern and its association with lymph node metastasis/ B. Haupt, Y R. Jae, M.R. Schwartz, S.S Shen// USA Modern Pathology. -2007. - Vol.20.- P. 729-733.

75. Helen E.J Prognostic markers for colorectal cancer / E.J. Helen, T. Kerr, D. Kerr// Oncotarget. - 2018. - Vol. 9(69). - P.33060-33061.

76. Hu X. Protocadherin 17 acts as a tumour suppressor inducing tumour cell apoptosis and autophagy, and is frequently methylated in gastric and colorectal cancers/ X. Hu, X. Sui, L. Li [et al.]// J. Pathol. - 2013. - Vol. 229(1). - P. 62-73.

77. Huang CS. The clinical significance of serrated polyps/ Huang CS, Farraye FA, Yang S, O'Brien M.J.// Am J Gastroenterol. - 2011, Vol.106.-P. 229-40.

78. Huang L. Prognostic significance of Beclin-1 expression in laryngeal squamous cell carcinoma/ L. Huang, S. Wang, S.S. Li, X.M. Yang// Pathol. Oncol. Res. - 2013.- Vol.19.- P.771-777.

111

79. Huang Y. Phospho-DeltaNp63alpha/miR-885-3p axis intumor cell life and cell death upon cisplatin exposure/ Y. Huang [et al.]// Cell Cycle. - 2011. -Vol. 10. - P. 3938-3947.

80. Huangfu L. miR-183 regulates autophagy and apoptosis in colorectal cancer through targeting of UVRAG/ L. Huangfu, H. Liang, G. Wang [et al.]// Oncotarget. - 2016. - Vol. 7(4). - P. 4735-4745.

81. Inwald E. C. Ki-67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: results of a large population-based cohort of a cancer registry/ E. C. Inwald, M. Klinkhammer-Schalke, F. Hofstadter, F. Zeman, M. Koller, M. Gerstenhauer, O. Ortmann// Breast Cancer Res. Treat. - 2013. - Vol. 139. - P. 539-552.

82. Jackson J.G. Regulation of tissue- and stimulus-specific cell fate decisions by p53 in vivo/ J.G. Jackson, S.M. Post, G. Lozano// J. Pathol. -2011. - Vol. 223. - P.127-136.

83. Jacob S. DNA mismatch repair defects: role in colorectal carcinogenesis / S. Jacob, F. Praz// Biochimie. - 2002. - Vol.84(1). - P.27-47.

84. Jasperson K.W. Hereditary and familial colon cancer/ K.W. Jasperson, T.M. Tuohy, D.W. Neklason, R.W. Burt// Gastroenterology- 2010. Vol. 138(6). - P. 2044-2058.

85. Jernman J. The novel WHO 2010 classification for gastrointestinal neuroendocrine tumours correlates well with the metastatic potential of rectal neuroendocrine tumours/ J. Jernman, M.J. Valimaki, J. Louhimo, C. Haglund, J. Arola // Neuroendocrinology. - 2012.-Vol. 95. - P.317-324.

86. Jovine E. Major hepatectomy in patients with synchronous colorectal liver metastases: whether or not a contraindication to simultaneous colorectal and liver resection? / E. Jovine, F. Biolchini, F. Nalarico [et al]// Colorectal Dis.-2007. - Vol.9(3). -P.245-252.

87. Jung C.H. m-TOR regulation of autophagy/ C.H. Jung, S. H. Ro, J. Cao, N. M. Otto, D. H. Kim// FEBS Lett. - 2010. - Vol. 584(7). - P. 12871295.

88. Justyna G. May autophagy be a novel biomarker and antitumor target in colorectal cancer? // G. Justyn, A.P. Karolina, M.S. S^siadek// Biomark. Med.-2016.-Vol. 10(10). - P.1081-1094.

89. Kahi C.J. Colonoscopy and Colorectal Cancer Mortality / C.J. Kahi, H. Poh, L.J. Myers, D.J. Robertson, T.F. Imperiale// Ann Intern Med. -2018-Vol. 169(6). P.424-425.

90. Kang H. 10-year outcomes evaluation of mucinous and signet-ring cell carcinoma of the colon and rectum/ H. Kang, J.B. O'Connell, M.A. Maggard [et al.]// A. Dis Colon Rectum. - 2005. -Vol.48.-P.1161-1168.

91. Kang M.R. Frameshift mutations of autophagy-related genes ATG2B, ATG5, ATG9B and ATG12 in gastric and colorectal cancers with microsatellite instability/ M. R. Kang, M. S. Kim, J. E. Oh [et al.]// J. Pathol. -2009. - Vol. 217(5). - P. 702-706.

92. Karpinski P. Aberrant epigenetic patterns in the etiology of gastrointestinal cancers/ P. Karpinski, M. M. Sasiadek, N. Blin// J. Appl. Genet. - 2008. - Vol. 49(1). - P. 1-10.

93. Kato S. Cyclin-dependent kinase pathwayaberrations in diverse malignancies: clinical and molecular characteristics/ S. Kato, M. Schwaederle, G.A. Daniels, D. Piccioni, S. Kesari, L. Bazhenova, K. Shimabukuro, B.A. Parker, P. Fanta, R. Kurzrock// Cell Cycle. 2015. -Vol.14. -P. 1252-1259.

94. Kato T. Cytokeratin 20-positive large cell neuroendocrine carcinoma of the colon/ T. Kato, T. Terashima, S. Tomida, T. Yamaguchi, H. Kawamura, N. Kimura [et al.]// Pathol. Int. - 2005. - Vol. 55. -P. 524-529.

95. Kelley R.K. Biomarker use in colorectal cancer therapy / R.K. Kelley, G. Wang, A.P. Venook// J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2011. - Vol.9. - P. 1293-1302.

96. Kerr J. F. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wideranging implications in tissue kinetics/ J. F. R. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie// Brit. J. Cancer. - 1972. - Vol. 26. - P. 239-257.

97. Kim N.H. P53 and microRNA-34 are suppressors of canonical Wnt signaling/ N.H. Kim, H.S. Kim, .NG. Kim [et al.]// Sci. Signal - 2011. -Vol.4. -P. ra71.

98. Kim N.H. p53 regulates nuclear GSK-3 levels through miR-34-mediated Axin2 suppression in colorectal cancer cells / N.H. Kim, Y.H. Cha, S.E. Kang [et al.]//Cell Cycle- 2013. - Vol.12.- P.1578-87.

99. Klionsky D. J. Look people, "Atg" is an abbreviation for "autophagy-related/ D. J. Klionsky// That's it. Autophagy. - 2012. - Vol. 8(9). - P. 12811282.

100.Knaevelsrud H. UVRAG mutations associated with microsatellite unstable colon cancer do not affect autophagy/ H. Knaevelsrud, T. Ahlquist, M. A. Merok [et al.]// Autophagy. - 2010. - Vol. 6(7). - P. 863-870.

101.Komori K. Tumor necrosis in patients with TNM stage IV colorectal cancer without residual disease (R0 Status) is associated with a poor prognosis /K. Komori, Y. Kanemitsu, K. Kimura, N. Hatto, T. Sano, S. Ito, T. Abe, Y. Senda, K. Misawa,Y. Ito, N. Uemura, Y. Shimizu// Anticancer Res. - 2013. -Vol. 33(3). -P. 1099-105.

102. Kuo Y.Y. Caffeic Acid Phenethyl Ester Suppresses Proliferation and Survival of TW2.6 Human Oral Cancer Cells via Inhibition of Akt Signaling/ Y.Y. Kuo, H.P. Lin, C. Huo, L.C. Su, J. Yang [et al]// Int. J. Mol.Sci.-2013.-Vol. 14. - P. 8801-8817.

103.Kwong L.N. APC andits modifiers in colon cancer/ L. N. Kwong, W. F. Dove//Adv. Exp. Med. Biol. - 2009. - Vol.656.- P.85-106.

104. La Rosa S. Adenoneuroendocrine carcinomas (MANECs) of the Gastrointestinal Tract: An Update / S. La Rosa, A. Marando, F. Sessa, C. Capella// Cancers- 2012. - Vol.4. - P.11-30.

105. La Rosa S. Histologic characterization and improved prognostic evaluation of 209 gastric neuroendocrine neoplasms /S. La Rosa, F. Inzani, A. Vanoli, C. Klersy, L. Dainese, G. Rindi, C. Capella, C. Bordi, E. Solcia// Hum. Pathol. -2011. - Vol. 42. - P. 1373-1384.

114

106.Laddha S.V. Mutational landscape of the essential autophagy gene BECN1 in human cancers/ S.V. Laddha, S. Ganesan, C.S. Chan, E. White// Mol. Cancer. Res. 2014. - Vol. 12.- P.485-90.

107. Lanza G. Medullary-type poorly differentiated adenocarcinoma of the large bowel: a distinct clinicopathologic entity characterized by microsatellite instability and improved survival/ Lanza G, Gafa R, Matteuzzi M, Santini A.// J. Clin. Oncol. -1999.-Vol. 17. - P. 2429-2438.

108.Laurent-Puig P. APC gene: database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines/ P. Laurent-Puig, C. Beroud, T. Soussi //Nucleic Acids Res. - 1998.- Vol.26(1). -P.269-270.

109. Lee J. Autophagy, mitochondria and oxidative stress: cross-talk and redox signaling/ J. Lee, S. Giordano, J. Zhang// Biochem. J. - 2012. - Vol. 441(2). - P. 523-540.

110. Lee M. Metastatic Thymic Adenocarcinoma from Colorectal Cancer/ M. Lee, S.J. Choi, Y. H. Yoon, J.-T. Kim, W. K. Baek, Y.S. Kim// Korean J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2015. - Vol.48. - P.447-451.

111.Leggett B. Role of the serrated pathway in colorectal cancer pathogenesis/ B. Leggett, V. Whitehall// Gastroenterology - 2010. -Vol. 138, P.2088-2100.

112.Levine B. Autophagy in the pathogenesis of disease/ B. Levine, G. Kroemer// Cell. - 2008. - Vol.132.- P.27-42.

113. Li A.F. Small cell carcinomas in gastrointestinal tract: Immunohistochemical and clinicopathological features/ A.F. Li, A.C. Li, C.Y. Hsu, W.Y.Li, H.S. Hsu, J.Y. Chen//J. Clin. Pathol. - 2010- Vol. 63.-P. 620625.

114.Li B.X. The expression of Beclin-1 is associated with favorable prognosis in stage IIIB colon cancers/ B. X. Li, C. Y. Li, R. Q. Peng [et al.]// Autophagy. - 2009. - Vol. 5(3). - P. 303-306.

115.Liu L. Association of Beclin-1 and microRNA-30a expression with the severity and treatment response of colorectal cancer/ L. Liu, T. Meng, Q.S.

115

Wang, H.Z. Jin, Z.Q. Sun, B. Jin, F. Fang and H.J. Wang// Genetics and Molecular Research- 2016.- Vol.15 (2).

116.Lipka S. Synchronous small cell neuro-endocrine carcinoma and adenocarcinoma of the colon: a link for common stem cell origin? / S. Lipka, J. Hurtado-Cordovi, B. Avezbakiyev, L. Freedman, T. Clark, K. Rizvon [et al.]// ACG Case. Rep. J. - 2014. - Vol.1.- P.96-99.

117.Li L. The Prognostic Role of m-TOR and P-m TOR for Survival in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis/ L. Li, D. Liu, Z-X. Qiu, S. Zhao, L. Zhang, W-M Li// PLoS ONE. -2015. - Vol. 10(2). - P. e0116771.

118. Li Y. Colorectal glandular-neuroendocrine mixed tumors: Pathologic spectrum and clinical implications / Y. Li; A. Yau, D. Schaeffer, A. Magliocco, X. Gui, S. Urbanski, R. Waghray, D. Owen, Z.H. Gao//Am. J. Surg. Pathol.- 2011.Vol. 35.-P. 413-425.

119. Li Y.H. Role of phytochemicals in colorectal cancer prevention/ Y. H. Li, Y. B. Niu, Y. Sun [et al.]// World J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21(31). -P. 9262-9272.

120. Lin H.P. Caffeic acid phenethyl ester causes p21 induction, Akt signaling reduction, and growth inhibition in PC-3 human prostate cancer cells/ H.P. Lin, S.S. Jiang, C.P. Chuu// PLoSOne - 2012. - Vol.7. -P. e31286.

121. Lin H.X. Decreased expression of Beclin 1 correlates closely with Bcl-xL expression and poor prognosis of ovarian carcinoma/ H.X. Lin, H.J. Qiu, F. Zeng, H.L. Rao [et al.]// PLoS One -2013. - Vol. 8.- P.60516.

122.Lipponen P. Apoptosis suppressing protein Bcl-2 is expressed in well-differentiated breast carcinomas with favourable prognosis/ P. Lipponen, T. Pietilainen, V.M. Kosma, S. Aaltomaa, M. Eskelinen, K. Syrjanen// J. Pathol. -1995. - P. 49-55.

123.Loong H.H. Microtubule-targeting agents in oncology and therapeutic potential in hepatocellular carcinoma/ H. H. Loong, W. Yeo// Onco. Targets. Ther. - 2014. - Vol. 7. - P. 575-585.

124.Luporsi E. Ki-67: level of evidence and methodological considerations for its role in the clinical management of breast cancer: analytical and critical review/ E. Luporsi, F. Andre', F. Spyratos, P. M. Martin, J. Jacquemier, F. Penault-Llorca, N. Tubiana-Mathieu, B. Sigal-Zafrani, L. Arnould, A. Gompel [et al.]// Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - Vol. 132(3). - P. 895-915.

125.Macintosh R.L. Autophagy in tumour cell death/ R.L. Macintosh, K.M. Ryan// Semin. Cancer Biol.-2013. - 23(5). - P.344-351.

126.Malumbres M. RAS oncogenes: the first 30 years/ M. Malumbres, M. Barbacid// Nat. Rev. Cancer- 2003. - Vol.3.- P.459-465.

127.Mangifesta M. Mucosal microbiota of intestinal polyps reveals putative biomarkers of colorectal cancer/ M. Mangifesta, L. Mancabelli, C. Milani, F. Gaiani, N. de'Angelis [et al.] //Sci. Rep. -2018.-Vol.8(1), P. 13974.

128.Marquez R.T. Bcl-2. Beclin-1 complex: multiple, mechanisms regulating autophagy/apoptosis toggle switch/ R. T. Marquez, L. Xu// Am. J. Cancer Res. - 2012. - Vol. 2(2). - P. 214-221.

129.Martinou J. C. Mitochondria in apoptosis: Bcl-2 family members and mitochondrial dynamics/ J. C. Martinou, R. J. Youle// Dev. Cell. - 2011. - Vol. 21. - P. 92-101.

130. Mason, K. D. Proapoptotic Bak and Bax guard against fatal systemic and organ-specific autoimmune disease/ K.D. Masom, A. Linn [et al.]//Proceedings of the National Academy of Sciences-2013. - Vol. 110(7).

131. Matthew D. Familial Colorectal Cancer: Understanding the Alphabet Soup /M.D. Giglia, D.I. Chu// Alabama Clin. Colon. Rect.al Surg. - 2016.-Vol.29.-P.185-195.

132. McDonnell T. J. Bcl-2 immunoglobulin transgenic mice demonstrate extended B cell survival and follicular lymph proliferation/ T. J. McDonnell [et al.]// Cell. -1989. - Vol. 57. - P. 79-88.

133.Melis M. Synchronous colorectal adenocarcinoma and gastrointestinal tumor (GIST)/ M. Melis, E.A. Choi, R. Anders [et al.]// Int. J. Colorectal Dis-2007.- Vol. 22.- P. 109-14.

134. Meiling N. Andreas Holger Marx High Ki-67 expression is an independent good prognostic marker in colorectal cancer/ N. Meiling, C. M. Kowitz, R.Simon, C. Bokemeyer, L. Terracciano, G. Sauter, J. R. Izbicki [et al.]// J Clin Pathol. - 2015. - Vol. 0. - P.1-6.

135.Meyerhardt J.A. Systemic therapy for colorectal cancer/ J.A. Meyerhardt, R.J Mayer// N. Eng. J.Med.-2005.-Vol. 352(5). - P.476-487.

136. Michalak E. M. Puma and to a lesser extent Noxa are suppressors of Myc-induced lymphomagenesis/ E. M. Michalak [et al.]// Cell Death Differ. -2009. - Vol. 16. - P. 684-696.

137.Miki H. Resveratrol induces apoptosis via ROS-triggered autophagy in human colon cancer cells/ Y. H. Li, N. Uehara, A. Kimura [et al.]// Int. J. Oncol. - 2012. - Vol. 40(4). - P. 1020-1028.

138.Miracco C. Protein and mRNA expression of autophagy gene Beclin 1 in human brain tumours/ C. Miracco, E. Cosci, G. Oliveri [et al.]// Int. J. Oncol. - 2007. - Vol. 30(2). - P. 429-436.

139.Mohapatra S. Synchronous adenocarcinoma and neuroendocrine carcinoma of the colon: a case report/ S. Mohapatra, M. Ibrarullah, A. Mohapatra, M. Ranjan Baisakh// Journal of Surgical Case Reports. - 2016. -P.1-3.

140. Montero J. Drug-induced death signaling strategy rapidly predicts cancer response to chemotherapy/ J. Montero, K. A. Sarosiek, J. D. DeAngelj [et al.]// Cell. - 2015. - Vol. 160. - P. 977-89.

141. Morselli E. Anti- and pro-tumor functions of autophagy// E. Morselli, L. Galluzzi, O. Kepp [et al.]// Biochim. Biophys. Acta. - 2009.-Vol. 1793(9). -P.1524-1532.

142.Nagao T. Invasive micropapillary salivary duct carcinoma: a distinct histologic variant with biologic significance/ T. Nagao, T.A. Gaffey, D.W. Visscher [et al]// Am. J. Surg. Pathol. -2004. - Vol. 28. - P. 319-326.

143.Nagata S. Autoimmunity and the clearance of dead cells/ S. Nagata, R. Hanayama, K. Kawane// Cell. - 2010. - Vol. 140. - P. 619-630.

118

144.Nagelkerke A. Therapeutic targeting of autophagy in cancer. Part I: molecular pathways controlling autophagy/ A. Nagelkerke, F.C. Sweep, A. Geurts-Moespot, J. Bussink, P.N. Span// Semin. Cancer. Biol. - 2015. -Vol. 31.

- P. 89-98.

145.Nagelkerke A. Therapeutic targeting of autophagy in cancer. Part II: pharmacological modulation of treatment-induced autophagy/ A. Nagelkerke, J. Bussink, A. Geurts-Moespot, F. C. Sweep, P. N. Span// Semin. Cancer Biol.

- 2015/ - Vol. 31. - P. 99-105.

146.Nechipay A.M. Serrated colorectal adenocarcinoma/ A.M. Nechipay,K.V. Shishkin, M.V Zobnina, L.M. Cherkasova, V.A. Krivopuskov// Eksp. Kli. nGastroenterol. - 2016.-Vol.3. - P.47-50.

147.Ng V.C. Targeting the mammalian target of rapamycin pathway with everolimus: Implications for the management of metastatic breast cancer/ V.C. Ng, J. J. Johnson, S. J. Cuellar// Oncol. Pharm. Pract. - 2014. - P. 1477-1492.

148. Ni Chonghaile T. Pretreatment mitochondrial priming correlates with clinical response to cytotoxic chemotherapy/ T. Ni Chonghaile, K. A. Sarosiek, T. T. Vo [et al.]// Science. - 2011. - Vol. 334. - P. 1129-33.

149.Nicoli E.R. Determination of autophagy gene ATG16L1 polymorphism in human colorectal cancer/ E. R. Nicoli, T. Dumitrescu, C. D. Uscatu [et al.]// Rom. J. Morphol. Embryol. - 2014. Vol. 55(1). - P. 57-62.

150. Nielsen M. Analysis of MUTYH genotypes and colorectal phenotypes in patients with MUTYH-associated polyposis / M. Nielsen, M.C. Joerink-van de Beld, N. Jones [et al.]// Gastroenterology- 2009.- Vol.136(2). P.471-476.

151.Nishimukai A. High Ki-67 expression and low progesterone receptor expression could independently lead to a worse prognosis for postmenopausal patients with estrogen receptor-positive and HER2-negative breast cancer/ A. Nishimukai, T. Yagi, A. Yanai [et al.]// Clin. Breast. Cancer. - 2015. - Vol. 15.

- P. 204-211.

152.Nitsche U. Mucinous and Signet-Ring cell colorectal cancers differ from classical Adenocarcinomas in Tumor Biology and Prognosis/ U. Nitsche,

119

A. Zimmermann, C.Spath, T. Muller, M. Maak, T. Schuster, J. Slotta-Huspenina, S.A. Kaser, C.W. Michalski, K-P. Janssen, H. Friess, R. Rosenberg, F.G. Bader// Annals of Surgery. - 2013.- Vol. 258.

153. Obeed O.A.A. IL-17 and colorectal cancer risk in the Middle East: gene polymorphisms and expression/ O.A. Al Obeed, M-A. Vaali-Mohamed, K.A. Alkhayal, T.A. Bin Traiki, A.M. Zubaidi, M. Arafah, R.A. Harris, Z. Khan, M.H. Abdulla// Cancer Manag. Res. - 2018. - Vol.10. - P.2653-2661.

154.Park S.Y. Alcohol Intake and Colorectal Cancer Risk in the Multiethnic Cohort Study/ S.-Y. Park, L. R Wilkens, V. Wendy, S. Kristine, R, Monroe, C.A Haiman, L. L. Marchand// American Journal of Epidemiology. -2018- P.1-25.

155.Paschos K.A. Current diagnostic and Therapeutic approaches for colorectal cancer liver metastasis/ K.A. Paschos, N. Bird// Hippokratia. -2008.-Vol. 12(3). - P.132-138.

156.Pastorino U. Surgical resection of pulmonary metastases/ U. Pastorino, D. Grunenwald, G. Patterson, J. Cooper, J. Deslauriers, A. Lerut, J. Luketrich, T. Rice// Pearson's thoracic and esophageal surgery. - 2008. - P. 851-63.

157.Pattingre S. Regulation of macroautophagy by mTOR and Beclin 1 complexes/ S. Pattingre, L. Espert, M. Biard-Piechaczyk, P. Codogno// Biochimie. -2008. - Vol. 90. - P.313-23.

158.Penault-Llorca F. Ki-67 expression and docetaxel efficacy in patients with estrogen receptor-positive breast cancer/ F. Penault-Llorca, F. Andre, C. Sagan [et al.]// J. Clin.Oncol. - 2009. - Vol.27. - P.2809-15.

159.Perciavalle R. M. Delving deeper: MCL-1's contributions to normal and cancer biology/ R. M. Perciavalle, J. T. Opferman// Trends Cell Biol. -2013. - Vol. 23. - P. 22-29.

160. Pernot S. Colorectal cancer and immunity: What we know and perspectives / Trends Cell Biol. - 2012. - Vol. 21. - P. 21-24.

161.Piazzon A. Antioxidant activity of phenolic acids and their metabolites: synthesis and antioxidant properties of the sulfate derivatives of ferulic and caffeic acids and of the acyl glucuronide of ferulic acid/ A. Piazzon, U. Vrhovsek, D. Masuero, F. Mattivi, F. Mandoj [et al.]// J. Agric. Food. Chem. - 2012.- Vol. 60.- P.12312-12323.

162.Pickford F. The autophagy-related protein Beclin-1 shows reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid p accumulation in mice/ F. Pickford, E. Masliah, M. Britschg [et al.]// The Journal of Clinical Investigation.- 2008. - Vol.118.

163.Ping Wen. Case Report Invasive Micropapillary Carcinoma of the Sigmoid Colon: Distinct Morphology and Aggressive Behavior Invasive Micropapillary Carcinoma of the Sigmoid Colon: Distinct Morphology and Aggressive Behavior/ Ping Wen, Yiqing Xu, Wendy L. Frankel and Rulong Shen// Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2008- Vol. 1- P. 457-460.

164. Pino M.S. The chromosomal instability pathway in colon cancer/ M.S. Pino, D.C. Chung// Gastroenterology- 2010. - Vol. 138.- P. 2059-2072.

165.Platt F.M. The cell biology of disease: lysosomal storage disorders: the cellular impact of lysosomal dysfunction/ F. M. Platt, B. Boland, A. C. van der Spoel// J. Cell Biol. - 2012. - Vol. 199(5). - P. 723-734.

166. Poincloux L. Loss of Bcl-2expression in colon cancer: a prognostic factor for recurrence in stage II colon cancer / L. Poincloux, X. Durando, J.F. Seitz [et al.] // Surg. Oncol. -2009.-Vol. 18(4). -P. 357-365.

167.Pollheimer M.J. Tumor necrosis is a new promising prognostic factor in colorectal cancer/ M.J. Pollheimer, P. Kornprat, R.A. Lindtner, L. Harbaum, A. Schlemmer, P. Rehak, C. Langner// Human pathology. -2010. - Vol. 41. -ISSN: 1532-8392.

168. Quenet F. Colorectal peritoneal carcinomatosis: What is the future of HIPEC? / F. Quenet// Eur. J Surg. Oncol. -2018. - Vol. S0748-7983(18). -P.31283-31286.

169.Rabinowitz J.D. Autophagy and metabolism/ J.D. Rabinowitz, E. White // Science. - 2010. - Vol. 330.- P.1344-1348.

170.Rajae N. Ki-67 as a marker of prognosis in morocco colorectal cancer/ N. Rajae, D. Khaoula, H.F. Zahra, A. Samia, M. Nawfe // Annals of Oncology- 2014.- Vol.25 (Supplement 2).- P.ii14-ii104.

171.Reggiori F. The Atg1-Atg13 complex regulates Atg9 andAtg23 retrieval transport from the pre-autophagosomal structure/ F. Reggiori [et al.]// DevCell. - 2004. - Vol. 6. - P. 79-90.

172. Reimers M.S. Combined analysis of biomarkers of proliferation and apoptosis in colon cancer: an immunohistochemistry-based study using tissue microarray/ M.S. Reimers, E.C. Zeestraten, T.C. van Alphen [et al.]// Int. J. Colorectal Dis. - 2014. - Vol.29. - P. 1043-1052.

173.Rolfo C. Novel therapeutic strategies for patients with NSCLC that do not respond to treatment with EGFR inhibitors/ C. Rolfo, E. Giovannetti, D. S. Hong, T. Bivona, L. E. Raez [et al.]// Cancer. Treat. Rev. - 2014. - P. 15321967.

174.Rosenfeldt M.T. The multiple roles of autophagy in cancer/ M. T. Rosenfeldt, K. M. Ryan// Carcinogenesis. - 2011. - Vol. 32(7). - P. 955-963.

175. Pernot S. Colorectal cancer and immunity: What we know and perspectives/ S. Pernot, M. Terme, T. Voron [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20(14). -P. 3738-3750.

176. Sahni S. Gene of the month: BECN1/ S. Sahni, A.M. Merlot, S. Krishan, P.J. Jansson, D.R. Richardson// J. Clin. Pathol. - 2014. - Vol. 67.-P.656-660.

177. Salminen E. Increased proliferation activity measured by immunoreactive Ki-67 is associated with survival improvement in rectal/recto sigmoid cancer/ E. Salminen, S. Palmu, T. Vahlberg [et al.]// World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol.11.- P.3245-3249.

178. Satelli A. Epithelial-mesenchymal transitioned circulating tumor cells capture for detecting tumor progression/ A. Satelli, A. Mitra, Z. Brownlee [et al.]// Clin. Cancer Res. - 2015.- Vol.21.- P.899-906.

179. Sato K. Autophagy is activated in colorectal cancer cells and contributes to the tolerance to nutrient deprivation/ K. Sato, K. Tsuchihara, S. Fujii [et al.]// Cancer Res. - 2007. - Vol. 67(20). - P. 9677-9684.

180. Scherubl H. Clinically detected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors are on the rise: epidemiological changes in Germany/ H. Scherubl, B. Streller, R. Stabenow, H. Herbs, M. Höpfner, C. Schwertner, J. Steinberg, J. Eick, W. Ring, K. Tiwari, S.M. Zappe// World J. Gastroenterol. - 2013.-Vol. 19. - P.9012-9019.

181. Schmitz K.J. Prognostic relevance of autophagy-related markers LC3, p62/ sequestosome 1, Beclin-1 and ULK1 in colorectal cancer patients with respect to KRAS mutational status/ K. J. Schmitz, C. Ademi, S. Bertram, K.W. Schmid, H.A. Baba Schmitz [et al.]// World Journal of Surgical Oncology-2016. - Vol. 14. - P.18

182. Schweiger M.-R. Genomics and epigenomics of colorectal cancer WIREs/ M.-R. Schweiger, M. Hussong, C. Rohr, H. Lehrach//Syst. Biol. Med. - 2013. - Vol. 5. - P. 205 -219.

183. Serbati N. IL23R and ATG16L1 variants in Moroccan patients with inflammatory bowel disease/ N. Serbati, N. Senhaji, B. Diakite, W. Badre, S. Nadifi// BMC Res. Notes. - 2014. - Vol. 7. - P. 570.

184. Shin D.W. Secondary Breast, Ovarian, and Uterine Cancers After Colorectal Cancer: A Nationwide Population-Based Cohort Study in Korea / D.W. Shin, Y.J. Choi, H.S. Kim, K.D. Han, H. Yoon, Y.S Park, N. Kim, D.H. Lee// Dis. Colon Rectum. - 2018. Vol. 1(1).

185. Sridharan S. Regulation of autophagy by kinases/ S. Sridharan, K. Jain, A. Basu// Cancers (Basel). - 2011. - Vol. 3(2). - P. 2630-2654.

186. Stefanius K. Frequent mutations of KRAS in addition to BRAF in colorectal serratedadenocarcinoma/ K. Stefanius, L. Ylitalo, A. Tuomisto, R.

123

Kuivila, T. Kantola, P. Sirnio [et al.]//Histopathology. - 2011. -Vol. 58.-P.679-692.

187. Suchanek S. Colorectal cancer screening/ S. Suchanek, T. Grega, M.Zavoral// Vnitr. Lek. - 2018. - Vol. 64(6). -P.679-683.

188. Sui X. Epigenetic modifications as regulatory elements of autophagy in cancer/ X. Sui, J. Zhu, J. Zhou [et al.]// Cancer Lett. - 2015. - Vol. 360(2). -P. 106-113.

189. Szentkuti G. Correlations between prognosis and regional biomarker profiles in head and neck squamous cell carcinomas/ G. Szentkuti, K. Danos, D. Brauswetter [et al.]// Pathol. Oncol. Res.- 2015.- Vol.21.- P.643-50.

190. Takahashi Y. Molecular differences in the microsatellite stable phenotype between left-sided and right-sided colorectal cancer/ Y. Takahashi, T. Sugai, W. Habano, K. Ishida, M. Eizuka, K. Otsuka, A. Sasaki, T. Matsumoto, T. Morikawa, M.Unno, H. Suzuki// International Journal of Cancer. -2016. -Vol. 139(11). - P. 2493-2501.

191. Tariq H. Predicting the presence of adenomatous polyps during colonoscopy with National Cancer Institute Colorectal Cancer Risk-Assessment Tool / H. Tariq, M.U. Kamal, H. Patel, R. Patel, M. Ameen, S. Elona, M. Khalifa, S. Azam, A. Zhang, K. Kumar, A. Baiomi, D. Shaikh, J. Makker // World J Gastroenterol. - 2018. - 24(34). - P. 3919-3926.

192.Tebbutt N. Targeting the ERBB family in cancer: couple's therapy/ N. Tebbutt, M.W. Pedersen, T.G. Johns// Nat. Rev. Cancer. - 2013. - Vol.-13.-P.663-673.

193.Thirunavukarasu P. Medullary carcinoma of the large intestine: A population based analysis. Pragatheeshwar/ P. Thirunavukarasu, M. Sathaiah, S. Singla, S. Sukumar, A. Karunamurthy [et al.]//International Journal of Oncology. -2010.-Vol. 37(4). -P. 901-907.

194.Thota R. Clinicopathological features and survival outcomes of primary signet ring cell and mucinous adenocarcinoma of colon: retrospective

analysis of VACCR database/ R. Thota, X. Fang, S. Subbiah// J. Gastrointest. Oncol. - 2014. - Vol. 5(1). - P.18-24.

195.Toiyama Y. Increased expression of Slug and Vimentin as novel predictive biomarkers for lymph node metastasis and poor prognosis in colorectal cancer/ Y. Toiyama, H. Yasuda, S. Saigusa [et al.] // Carcinogenesis-2013.- Vol.34.- P.2548-57.

196.Tolba M.F. Caffeic acid phenethyl ester synergistically enhances docetaxel and paclitaxel cytotoxicity in prostate cancer cells/ M.F. Tolba, A. Esmat, A.M. Al-Abd, S.S. Azab, A.E. Khalifa [et al.]// IUBMB Life- 2013.-Vol. 65. - P.716-729.

197. Ueno H. New criteria for histologic grading of colorectal cancer / H. Ueno, Y Kajiwara, H. Shimazaki [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. -2012. -Vol. 36. -P. 193-201.

198.Untch M. Zurich Consensus: Statement of German Experts on St. Gallen Conference 2011 on Primary Breast Cancer / M Untch, B Gerber, V Mo'bus, A Schneeweiss, C Thomssen, G von Minckwitz, MW Beckmann, JU Blohmer, SD Costa, K Diedrich [et al.]// Breast Care- 2011. - Vol. 6.- P. 144152.

199.Umar A. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lunch syndrome) and microsatellite instability/ A. Umar [et al.]// J. Natl. Cancer Inst- 2004. - Vol. 96. - P. 261-268.

200. Van der Jeught K. Drug resistance and new therapies in colorectal cancer/ K. Van der Jeught, H.C. Xu, Y.J. Li, X.B. Lu, G. Ji // World J Gastroenterol. -2018. Vol. 24(34). -P. 3834-3848.

201. Vogelstein B. Cancer genome landscapes / B. Vogelstein, N. Papadopoulos, V.E. Velculescu, S. Zhou, L.A. Jr Diaz, K.W. Kinzler// Science -2013.- Vol. 33.- P.1546-1558.

202. Wan X.B. Molecular prognostic prediction for locally advanced nasopharyngeal carcinoma by support vector machine integrated approach/

X.B. Wan, Y. Zhao, X.J. Fan, H.M. Cai [et al.] // PLoS One. -2012. - Vol. 7.-P. e31989.

203. Wang L. Tumor necrosis factor receptor 2/AKT and ERK signaling pathways contribute to the switch from fibroblasts to CAFs by progranulin in microenvironment of colorectal cancer/ L. Wang, D. Yang, J. Tian, A. Gao, Y. Shen, X. Ren, X. Li, G. Jian, T. Dong// Oncotarget. - 2017. - Vol.8(16), P.26323-26333.

204. White E.J. Autophagy regulation in cancer development and therapy/ E. J. White, V. Martin, J. L. Liu [et al.]// Am. J. Cancer Res. - 2011. - Vol. 11(3). - P. 362-372.

205. White P. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer/ P. White, R. Akbani, C. Wilks// Nature- 2012. - Vol.487. P. 330-337.

206. Wick MR. Sporadic medullary carcinoma of the colon: a clinicopathologic comparison with nonhereditary poorly differentiated enterictype adenocarcinoma and neuroendocrine colorectal carcinoma/ Wick MR, Vitsky JL, Ritter JH, Swanson PE, Mills SE.// Am J. Clin. Pathol. - 2005. -Vol. 123.- P. 56-65.

207. Wong P.M. The ULK1 complex: sensing nutrient signals for autophagy activation/ P. M. Wong. C. Puente, I. G. Ganley, X. Jiang// Autophagy. - 2013. - Vol. 9(2). - P. 124-137.

208. Xia P. The role of Beclin-1 expression in patients with gastric cancer: a meta-analysis / P Xia, JJ Wang, BB Zhao, CL Song// Tumour. Biol.-2013. -Vol. 34. - P.3303-3307.

209. Xiao L. The role of m-TOR and phospho-p70S6K in pathogenesis and progression of gastric carcinomas: an immunohistochemical study on tissue microarray/ L. Xiao, Y. C. Wang, W. S. Li, Y. Du// J. Exp. Clin. Cancer Res. -2009. - Vol. 28. - P. 152.

210.Xicola R.M. Lack of APC somatic mutation is associated with early-onset colorectal cancer in African Americans/ R.M. Xicola, Z. Manojlovic,

126

G.J. Augustus, S.S. Kupfer, R. Emmadi, V. Alagiozian-Angelova, T.Jr .Triche, B. Salhia, J. Carpten, X. Llor, N.A. Ellis// Carcinogenesis. - 2018

211. Xie Z. Autophagosome formation: core machinery and adaptations/ Z. Xie [et al.]// Nat. Cell Biol. - 2007. - Vol. 9. - P. 1102-1109.

212. Yahagi M. The worse prognosis of right-sided compared with left-sided colon cancers: a systematic review and meta-analysis/ M. Yahagi, K. Okabayashi, H. Hasegawa, M. Tsuruta, Y. Kitagawa// J. Gastrointest. Surg. -2016. - Vol. 20.- P. 648-655.

213. Yahagi M. The worse prognosis of right-sided compared with left-sided colon cancers: a systematic review and meta-analysis/ M. Yahagi, K. Okabayashi, H. Hasegawa, M. Tsuruta, Y. Kitagawa// J. Gastrointest. Surg. -2016.-Vol. 20, P.648-655.

214. Yamaguchi T. Clinical validation of the gastrointestinal NET grading system: Ki-67 index criteria of the WHO 2010 classification is appropriate to predict metastasis or recurrence/ T. Yamaguchi, T. Fujimori, S. Tomita [et al.]// Diagn. Pathol. - 2013.-Vol.8. - P.65

215. Yamamoto E. Molecular dissection of premalignant colorectal lesions reveals early onset of the CpG island methylator phenotype/ E. Yamamoto, H. Suzuki, H.O. Yamano, R. Maruyama, M. Nojima, S. Kamimae, T. Sawada, M. Ashida, K. Yoshikawa, T. Kimura, R. Takagi, T. Harada, R. Suzuki, A. Sato, M. Kai, Y. Sasaki, T. Tokino, T. Sugai, K. Imai, Y. Shinomura, M.Toyota// Am J. Pathol. - 2012.- Vol.181.- P.1847-1861.

216. Yang X. Laparoscopic versus open resection of pT4 colon cancer: a propensity score analysis of 94 patients/ X. Yang, M. Zhong, Y. Xiao, G. Zhang, L. Xu, J. G. Lin, H. Qiu, B. Wu// Colorectal Dis.- 2018.

217. Yang Z. Effect of tumor heterogeneity on the assessment of Ki-67 labeling index in well-differentiated neuroendocrine tumors metastatic to the liver: implications for prognostic stratification/ Z. Yang, L.H. Tang, D.S. Klimstra// Am J. Surg. Pathol. - 2011. - Vol. 35.- P.853-60.

218. Yang Z. Mammalian autophagy: core molecular machinery and signaling regulation/ Z. Yang, D. J. Klionsky// Curr. Opin. Cell Biol. - 2010. -Vol. 22(2). - P. 124-131.

219. Yerushalmi R. Ki-67 in breast cancer: prognostic and predictive potential/ R. Yerushalmi, R. Woods, P. M. Ravdin, M. M. Hayes, K. A. Gelmon// Lancet. Oncol. - 2010. - Vol. 11. - P. 174-183.

220. Yu H. Protein protein interaction networks and modules analysis for colorectal cancer and serrated adenocarcinoma/ H. Yu, L. Ye1, J. Wang, L. Jin, L Yanfeng, Miao Yu// Journal of Cancer Research and Therapeutics. - 2015.-Vol. 11(4). - P. 846-851.

221. Zhang X. The recent progress of the mechanism and regulation of tumor necrosis in colorectal cancer/ X. Zhang, L. Chen// J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2016. -Vol. 142(2). -P. 453-63.

222. Zhao W.Y. Prognostic value of Ki-67 index in gastrointestinal stromal tumors/ W.Y. Zhao, J. Xu, M. Wang [et al.]// Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2014. -Vol.7. - P.2298-304.

223. Zhou L. The m-TOR pathway is associated with the poor prognosis of human hepatocellular carcinoma/ L. Zhou, Y. Huang, J. Li, Z. Wang// Medical Oncology. -2009. - Vol. 27. - P. 255-261.

224. Zhou X. Activation of the Akt Mammalian Target of Rapamycin 4E-BP1 Pathway by ErbB2 Overexpression Predicts Tumor Progression in Breast Cancers/ X. Zhou, M. Tan, V. M. Hawthorne, K. S. Klos, K. H. Lan [et al.]// Clin. Cancer. Res. -2004. - Vol. 10. - P. 6779-6788.

225.Ziemke E.K. Sensitivity of KRAS-mutant colorectal cancers to combination therapy that cotargets MEK and CDK4-6/ E.K. Ziemke, J.S. Dosch, J.D. Maust, A. Shettigar, T.H. Sen, K.M. Welling, Hardiman, J.S. Sebolt-Leopold// Clin. Cancer Res.- 2016.- Vol.22.-P.405-414.