Особенности экспрессии молекул-маркеров рака желудка при предраковых состояниях слизистой оболочки желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Денисова Анна Борисовна

• Денисова Анна Борисовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Денисова Анна Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РАК ЖЕЛУДКА, ПРЕДРАКОВЫЕ СОСТОЯНИЯ И ИЗМЕНЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА И ДИАГНОСТИКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Рак желудка: современные аспекты проблемы

1.2. Диагностика рака желудка, преканцерозных состояний и изменений слизистой оболочки

1.3. Значение экспрессии молекул-маркеров в ранней диагностике рака желудка, предраковых состояний и изменений слизистой оболочки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методики эндоскопического и морфологического обследования

2.3. Методика проведения иммуногистохимического исследования

2.4. Методика детекции апоптоза в тканях СОЖ

2.5. Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. ФОРМИРОВАНИЕ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ С ПРЕДРАКОВЫМИ СОСТОЯНИЯМИ, ИЗМЕНЕНИЯМИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И РАКОМ ЖЕЛУДКА

3.1 Ретроспективный анализ заболеваемости, смертности, пятилетней выживаемости при раке желудка за последние 5-10 лет в Красноярском крае и городе Красноярске

3.2. Общая характеристика пациентов

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЭКСПРЕССИИ МОЛЕКУЛ-МАРКЕРОВ, АПОПТОЗА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ПОВЕРХНОСТНЫМ ГАСТРИТОМ, С ПРЕДРАКОВЫМИ СОСТОЯНИЯМИ, ИЗМЕНЕНИЯМИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И РАКОМ ЖЕЛУДКА

4.1. Сравнительный анализ экспрессии VEGFR2, Р13К, АКТ, тТОЯ, GSK3p в нормальной слизистой оболочке желудка и при различных патологических состояниях (от хронического поверхностного гастрита до рака желудка)

4.2. Анализ экспрессии молекул, маркирующих диспластические, метапластические и онкогенные изменения в слизистой оболочке желудка

4.3. Сравнительные данные апоптоза у пациентов с хроническим поверхностным гастритом, с предраковыми состояниями, изменениями слизистой оболочки желудка и раком желудка

4.4 Статический анализ экспрессии молекул-маркеров, апоптоза у пациентов с хроническим поверхностным гастритом, с предраковыми состояниями, изменениями слизистой оболочки желудка и раком желудка

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности экспрессии молекул-маркеров рака желудка при предраковых состояниях слизистой оболочки желудка»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Рак желудка (РЖ) занимает одно из самых распространенных онкологических заболеваний, которое характеризуется высокой смертностью (третьей по частоте среди всех онкологических заболеваний) и низкой выживаемостью. Россия, наряду со Швейцарией и Данией, относится к странам с высоким уровнем заболеваемости РЖ [7 , 82 , 134]. В 2011 году в России заболеваемость РЖ составила 26,8 случаев, смертность - 23,23 на 100 тыс. населения, а в 2014 г. было зарегистрировано 36 тыс. новых случаев РЖ [6 , 7 , 26].

Несмотря на все достижения медицины, данная патология диагностируется на поздних стадиях (III-IV степени), когда лечение затруднено [54]. Более 80 % больных к моменту верификации диагноза уже имеют метастазы в регионарных лимфоузлах [20]. Поэтому смертность от РЖ в нашей стране примерно равна заболеваемости с пятилетней выживаемостью - около 20 % [31 , 54]. Вследствие этого в последнее время все большее значение придается мерам канцеропревенции в группах фоновых и предраковых заболеваний.

Предопухолевая патология делится на две составляющие: предраковые состояния и изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ). К основным предраковым состояниям, значительно увеличивающим риск возникновения РЖ, относится атрофический пангастрит с кишечной метаплазией [9 , 23 , 27 , 29], к предраковым изменениям СОЖ - желудочная дисплазия, которая представляет собой предпоследний этап желудочного канцерогенеза [23 , 41 , 137].

Согласно современным представлениям основной причиной дистального РЖ является инфекция H. pylori [135]. Считается, что риск развития РЖ у H. pylori-инфицированных субъектов значительно выше, чем у неинфицированных, и по разным данным увеличивается в 6 - 25 раз [46].

Среди всех методов диагностики РЖ гастроскопия и гистологическое исследование являются наиболее эффективными в верификации патологии СОЖ. Современные методы гастроскопии с цифровой обработкой изображения и гистологическое исследование позволяют выявлять патологические образования даже самых небольших размеров [12].

Наряду с традиционными методами диагностики определение молекул-маркеров РЖ, экспрессия которых изменяется еще до малигнизации, может быть эффективным методом ранней диагностики заболевания. Экспрессия молекул-маркеров РЖ ассоциирована с механизмами сигнальной трансдукции при активировании рецепторов VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста).

Активация сигнальных путей факторов роста вследствие мутации рецепторов или увеличение экспрессии занимает важное место в процессе опухолевого роста при РЖ, влияет на прогноз заболевания и результаты лечения [88].

Судить об уровне экспрессии определенных маркеров возможно при помощи метода иммуногистохимии. Этот метод дает представление о локализации того или иного антигена. Ранняя диагностика заболевания на стадии предраковых состояний и изменений СОЖ создает условия для своевременной профилактики и лечения. При этом наибольший интерес представляют маркеры, регулирующие некоторые процессы в клетке (VEGFR, AKT, PI3K, mTOR, GSK3P, молекулы сигнальных путей факторов роста, микроРНК, MET). Следует отметить, что данные молекулы регулируют апоптоз, процессы ангиогенеза, а также регулируют потребление нутриентов клеткой.

Несмотря на появившееся большое количество работ, касающихся изменения сигнальных путей факторов роста в процессе канцерогенеза, данных относительно комплексного изучения особенностей экспрессии молекул при предраковых состояниях и изменениях СОЖ в представленном нами обзоре литературы найдено не было.

ЦЕЛЬ

Изучить особенности экспрессии молекул, регулирующих пролиферацию и метаболизм клеток слизистой оболочки желудка и патогенетически значимых для развития предраковых состояний и изменений слизистой оболочки желудка и рака желудка.

ЗАДАЧИ

1. Изучить характер экспрессии белков, участвующих в регуляции процессов пролиферации клеток слизистой оболочки желудка (VEGFR2, Р13К, АКТ, тТОЯ), при предраковых состояниях и изменениях слизистой, а также при раке желудка (аденокарцинома, перстневидноклеточный рак).

2. Оценить взаимосвязь экспрессии белка, участвующего в регуляции процессов метаболизма клеток слизистой оболочки желудка (GSK3P), с ее предраковыми состояниями и изменениями, а также с развитием рака желудка (аденокарцинома, перстневидноклеточный рак).

3. Определить интенсивность апоптоза клеток слизистой желудка при предраковых состояниях и изменениях, а также при развитии рака желудка (аденокарцинома, перстневидноклеточный рак).

4. Оценить патогенетическую значимость и диагностическую ценность интенсивности апоптоза, экспрессии молекул, регулирующих пролиферацию, метаболизм, при предраковых состояниях и изменениях слизистой желудка и при развитии рака желудка (аденокарцинома, перстневидноклеточный рак).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые с позиции комплексного подхода к изучению сигнальных путей сосудистого эндотелиального фактора роста, играющих важную роль в канцерогенезе, были охарактеризованы особенности экспрессии VEGFR2, Р13К, АКТ, тТОЯ, GSK3p в процессе развития злокачественного образования в клетках слизистой оболочки желудка.

Доказано, что на различных этапах опухолевой трансформации происходят изменения экспрессии белков VEGFR2, PI3K, AKT, mTOR, GSK3ß молекул с важной точкой в фазе хронического атрофического гастрита с дисплазией различной степени. Наиболее показателен в этом плане маркер AKT, при исследовании экспрессии которого впервые были найдены статистически значимые различия между группами.

Установлено, что уровень апоптоза клеток наименее выражен у пациентов с РЖ, причем перстневидноклеточный рак демонстрирует минимальное значение апоптозного индекса. Обнаружена положительная корреляция индекса апоптоза с коэффициентом экспрессии GSK3ß.

Разработан новый патогенетически оправданный подход, основанный на исследовании изменений в механизме пролиферации и метаболизма клетки, способствующий повышению уровня диагностики поражений слизистой оболочки желудка, являющихся предраковыми.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Экспрессия молекул сигнального пути VEGFR, регулирующего процессы пролиферации в клетках слизистой оболочки желудка, изменяется в сторону увеличения по мере трансформации эпителия от хронического гастрита до формирования рака желудка.

2. Атрофический пангастрит с дисплазией маркируется максимальной, а поверхностный гастрит - минимальной экспрессией GSK3ß в клетках слизистой желудка, что позволяет считать этот фермент вовлеченным в патогенез предраковых состояний слизистой и объектом дизрегуляции экспрессии при их развитии.

3. Индекс апоптоза клеток слизистой оболочки желудка соответствует стадиям патологических изменений: повышается при хроническом атрофическом гастрите с кишечной метаплазией, достигая максимума при явлениях дисплазии эпителия, и снижается при РЖ, в большей степени при перстневидноклеточном раке.

4. Наибольшее патогенетическое и диагностическое значение из тестируемых параметров имеет экспрессия AKT и mTOR: у пациентов с предраковыми изменениями слизистой оболочки желудка отмечается наибольшая экспрессия АКТ, у больных раком желудка регистрируется высокая экспрессия mTOR и низкая экспрессия АКТ.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Результаты настоящего исследования расширяют знания об изменениях в сигнальных путях факторов роста в процессе канцерогенеза. Исследование позволило выявить особенности и новые черты экспрессии VEGFR2, PI3K, AKT, mTOR, GSK3ß при различных состояниях СОЖ, в том числе при опухолевой трансформации. Наиболее ранние, патогенетически значимые, изменения в динамике трансформации СОЖ наблюдаются в экспрессии mTOR с последующими изменениями экспрессии AKT. Это дает возможность определить потенциал к озлокачествлению и провести своевременную профилактику и лечение.

2. С целью дифференциальной диагностики предраковых состояний и изменений СОЖ и оценки эффективности терапии целесообразно дополнять стандартные диагностические процедуры (гистологическое исследование) определением экспрессии AKT, mTOR.

3. Оценка индекса апоптоза в клетках слизистой оболочки желудка может быть рекомендована при проведении дифференциальной диагностики предраковых изменений и состояний, РЖ, воспалительных изменений СОЖ. Полученные результаты могут быть использованы при разработке диагностических алгоритмов, тест-систем, терапии предраковых состояний и изменений СОЖ.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена с применением современных методов, позволяющих решить поставленные задачи: иммуногистохимическая оценка экспрессии молекул, маркирующих пролиферацию и метаболизм клеток, гистологическое исследование образцов ткани; оценка апоптоза методом TUNEL; дискриминантный анализ для определения отличий по признакам в исследуемых группах, а также методов клинического обследования и эндоскопии.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ

Материал получен на достаточном объеме данных, на современном поверенном оборудовании. Объем выборки достаточен (п=99). Методы использованы в соответствии с современными стандартными протоколами, а результаты работы обработаны с использованием современных пакетов статистических методов.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Основные положения работы внедрены в учебный план кафедры и клиники хирургических болезней им. проф. А. М. Дыхно с курсом эндоскопии и эндохирургии ПО КрасГМУ, в практику эндоскопического отделения КГБУЗ «Краевая клиническая больница», в учебный план кафедры биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, а также кафедры патологической физиологии им. проф. В.В.Иванова.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедре и клинике хирургических болезней им. проф. А.М. Дыхно с курсом эндоскопии и эндохирургии ПО, на кафедре биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии и в Научно -исследовательском институте молекулярной медицины и патобиохимии

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ. Автор лично принимал участие на всех этапах выполнения работы: в сборе информации, проведении эндоскопических исследований, во внесении в электронную базу данных, проведении иммуноцитохимического исследования. Автор провел поиск, критический анализ литературы по теме диссертации, анализ полученного материала, статистическую обработку, подготовил публикации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на международном симпозиуме «Quality in upper GI endoscopy», (г. Берлин, Германия, 2016 год); на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии у взрослых» (г. Красноярск, 2016 год); на заседании Красноярского краевого научно-практического общества хирургов (г. Красноярск, 2016); на семинаре НИИ молекулярной медицины и патобиохимии (г. Красноярск, 2016); на научно-практической конференции «Терапевтические и хирургические в том числе и эндоскопические подходы к диагностике и лечению пациентов гастроэнтерологического профиля» в рамках 25-го специального форума «Енисей-медика» (г. Красноярск, 2017); на национальном хирургическом конгрессе «ХХ Юбилейный съезд РОЭХ», (г. Москва, 2017).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, 3 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Материал диссертации изложен на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирован 19 рисунками, 8 таблицами. Работа состоит из введения, 4 глав: обзора литературы; материалов и методов исследования; результатов собственных исследований, а также заключения, выводов и

списка литературы. Список литературы состоит из 163 источников, в том числе из 27 отечественных и 136 зарубежных.

ГЛАВА 1. РАК ЖЕЛУДКА, ПРЕДРАКОВЫЕ СОСТОЯНИЯ И ИЗМЕНЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА И ДИАГНОСТИКИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Рак желудка: современные аспекты проблемы

Согласно данным международного агентства по изучению онкологических заболеваний IARC (International Agency for Researchon Cancer), данным ВОЗ, рак желудка (РЖ) входит в число наиболее часто встречающихся онкологических патологий: находится на 5-м месте по распространенности и занимает 3-е место в структуре смертности от онкологических заболеваний [82 , 134]. В 2012 году было зарегистрировано 952 000 новых случаев РЖ и 723 000 смертей от него, что составило 7 % всех новых случаев и 9 % всех смертей от онкологических заболеваний [134]. При этом более 75 % новых случаев РЖ (более 700 тыс. в год) отмечено в развивающихся странах [2].

Наиболее высокие показатели заболеваемости РЖ наблюдаются в Японии, Финляндии, Исландии. Так, в Японии заболеваемость РЖ у мужчин составляет 77,9 и у женщин - 33,3 на 100 тыс. населения. Кроме того, лидерами по уровню заболеваемости РЖ в настоящее время кроме Японии являются Россия, Чили, Корея, Китай (40 % всех случаев), Коста-Рика, Филиппины. Заболеваемость РЖ в России в 2011 г. составила 26,8, смертность - 23,23 на 100 тыс. населения, а в 2014 г. было зарегистрировано 36 тыс. новых случаев РЖ [6 , 7 , 26]. Самые высокие стандартизированные показатели приходятся на Республику Тыва, Республику Карелия, Новгородскую и Костромскую области [26].

Следует отметить, что заболеваемость РЖ на протяжении последних 50 лет в экономически развитых странах снижается и в основном это относится к заболеваемости дистальным РЖ. На этом фоне наблюдается необъяснимое увеличение частоты кардиального рака параллельно с увеличением распространенности пищевода Баррета и аденокарциномы нижней трети пищевода [83 , 134]. В России зарегистрировано 16 %-ное снижение показателей заболеваемости за последние 10 лет. Вместе с тем смертность от этого заболевания за последние годы в нашей стране не снизилась.

Необходимо отметить тот факт, что совершенствование методов лечения за последние десятилетия не привело к увеличению выживаемости пациентов с РЖ [42 , 53]. Заболевание характеризуется плохим прогнозом, 5-летняя выживаемость в среднем в мире составляет около 20 % [19]. Этот показатель в европейских странах равен 18 % в Польше, Великобритании и Дании, 32-33 % в Австрии, Бельгии, Германии и Италии [54]. Самая высокая выживаемость при РЖ зарегистрирована в Японии - 53-64 % [11 , 31 , 37 , 163]. Несмотря на все достижения медицины, кроме Кореи и Японии, где реализуются скрининговые программы, примерно у 60 % больных заболевание выявляется в запущенной III-IV стадиях [67 , 90]. Смертность при первично выявленном РЖ практически равна заболеваемости [21]. По данным ВОЗ (Lion, 2000) РЖ в ранней стадии выявляется только в 10 % случаев, а более 80 % больных к моменту постановки диагноза имеют метастазы в регионарных лимфоузлах [20]. Поэтому в последнее время все большее значение придается мерам канцеропревенции, ранней диагностике РЖ в группах фоновых и предраковых заболеваний.

Спектр предопухолевой патологии делится на две основные составляющие: предраковые состояния и предраковые изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ). Предраковые состояния - это заболевания, значительно увеличивающие риск возникновения РЖ. Предраковые изменения - это морфологические изменения ткани, в которой РЖ может возникнуть с большей вероятностью, чем в нормальной ткани. К

предраковым состояниям относят хронический атрофический пангастрит с метаплазией, язву желудка, аденоматозные полипы [9 , 10 , 22]. Основными предраковыми изменениями являются гистологически доказанные диспластические изменения СОЖ, которые часто обозначаются как нестабильный желудочный эпителий [58 , 101].

Риск развития РЖ значительно повышается при сочетании предраковых состояний с предраковыми изменениями СОЖ в 26 и 132 раза при умеренной и тяжелой дисплазии желудочного эпителия соответственно. К наиболее значимым предраковым состояниям высокого риска, которое может служить фоном для развития рака, относится атрофический гастрит с кишечной метаплазией [23 , 27 , 29].

Атрофический гастрит - заболевание мультифакторное, однако основной причиной его развития является Н. pylori [4 , 18]. Атрофия описывается как необратимое уменьшение количества нормальных желез (или потеря высокодифференцированных клеток в них) с замещением их метаплазированным эпителием или фиброзной тканью. Атрофический гастрит может локализоваться как в антральном, так и фундальном отделе желудка или распространяться на все отделы. Именно топографические особенности хронического гастрита (ХГ) определяют клинические последствия заболевания. Установлено, что у 1 % пациентов с атрофическим антральным гастритом ежегодно возникают дуоденальные язвы, но у них не развивается РЖ (язвенный фенотип ХГ). Напротив, в случае развития атрофического фундального гастрита у 1% пациентов ежегодно развивается РЖ и у них не возникает язвенной болезни (раковый фенотип ХГ) [25 , 30]. Основными морфологическими маркерами атрофии являются два (главных) фенотипических варианта: 1) атрофия без метаплазии с уменьшением объема желез, сочетающихся с фиброзом собственной пластинки слизистой оболочки; 2) атрофия с метаплазией с замещением желудочных желез кишечными и/или пилорическими [24].

Метаплазия - это патологические изменения СОЖ, заключающиеся в замещении желудочного эпителия кишечным. Главным диагностическим признаком кишечной метаплазии (КМ) является наличие бокаловидных клеток. В настоящее время используемые классификации принимают во внимание наличие клеток Панета (полная метаплазия) и степень отсутствия этих клеток (неполная метаплазия), а также характер и тип продуцируемого муцина [128]. Недавно была описана другая картина КМ, называемая «метаплазия с экспрессией спазмолитического пептида» (spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia - SPEM). Последний связан с атрофией кислотопродуцирующей зоны. Данный вид КМ развивается в теле и дне желудка и, вероятно, имеет некоторые общие характеристики с псевдопилорической метаплазией и сильную ассоциацию с хронической инфекцией Н.ру1оп и аденокарциномой желудка. В настоящее время идентификация SPEM считается параметром для научных исследований [74 , 126].

Очаги КМ сначала появляются в области перехода антрального отдела в тело желудка (особенно в области угла) [51]. Фактором риска для РЖ было определено внутрижелудочное распределение и степень КМ. Атрофический гастрит, как правило, носит диффузный характер, тогда как КМ располагается мультифокально [49]. Существует две формы обширной КМ. При ее расположении в так называемом «желудочном канале Вальдейера» («magenstrasse») или «переходных зонах» КМ находится на малой кривизне от кардии до привратника и особенно часто встречается в переходных зонах (от кардии до тела и от тела до антрального отдела) [145]. При указанных топографических моделях распределения КМ отношение шансов риска развития рака желудка равно 5,7 [95 % ДИ 1,3 - 26] и 12,2 [2,0 - 72,9] соответственно.

КМ встречается у одного из четырех пациентов, проходящих гастроскопию, также у 29,5 % пациентов с диспепсией, у 55,2 % - с язвой желудка и у 100 % - с раком желудка [162]. Встречаемость КМ в 4,9-9 раз

выше при инфицированности СОЖ H. pylori у родственников первой линии родства, больных раком желудка. Частота выявления КМ увеличивается с возрастом [162].

До недавнего времени большинством патологов отрицалась клиническая значимость определения типа КМ, а наличие ее в СОЖ трактовалось как простой маркер атрофии желудочных желез. За короткий период времени произошло переосмысление значимости КМ в канцерогенезе. Теперь благодаря использованию молекулярно-генетических методов исследования установлено, что полная кишечная метаплазия является одним из этапов желудочного канцерогенеза [131], хотя появляется информация об отсутствии клинических и гистоморфологических данных между группами КМ [119]. Она четко ассоциирована с III и IV стадиями ХГ и существенно повышает риск развития РЖ. При отсутствии хронического атрофического гастрита с КМ рак желудка наблюдается редко. Чем тяжелее и распространеннее хронический гастрит, атрофия и метаплазия, тем больше вероятность возникновения РЖ. Заболеваемость РЖ при наличии кишечной метаплазии, согласно различным данным, составляет от 0 до 10 %, что может быть обусловлено различиями в исследованиях, количеством пациентов и периодом наблюдения [55].

К основным предраковым изменениям СОЖ относится желудочная дисплазия, которая представляет собой предпоследний этап желудочного канцерогенеза и включает в себя однозначно опухолевую пролиферацию, которая характеризуется вариабельной клеточной и цитоархитектурной атипией, но без убедительных доказательств инвазии (определение ВОЗ, 2010) [41]. В соответствии с действующей классификацией ВОЗ [41] выделяют отрицательные данные относительно дисплазии и неопределенность данных относительно дисплазии; низкая степень интраэпителиальной неоплазии/дисплазии показывает минимальные нарушения архитектоники с легкой или умеренной степенью клеточной атипии, высокая степень дисплазии включает опухолевые клетки, как

правило, чаще кубической формы, с высоким ядерно/цитоплазматическим соотношением. Отмечаются более выраженные цитоархитектурные нарушения, а также многочисленные митозы, которые могут быть нетипичными. Важно отметить, что ядра часто распространяются в часть клетки ближе к просвету железы и ядерная полярность, как правило, теряется. Большинство таких поражений классифицируется как тяжелая степень дисплазии с высоким риском как синхронного инвазивного рака, так и его быстрого развития [36].

Метаанализ данных литературы свидетельствует о том, что уровень трансформации дисплазии легкой степени в РЖ достаточно низкий. Дисплазия высокой степени в 80 % случаев прогрессирует в РЖ в течение 6 месяцев [137]. Дисплазия определяет структурные и клеточные изменения эпителия, служащие промежуточной ступенью между отсутствием неоплазии и инвазивной аденокарциномой [50]. Так, в когортном исследовании, которое включало 92 250 человек с предраковыми изменениями СОЖ, РЖ был диагностирован, соответственно, через 1 год, 5 и 10 лет у 0,3, 0,6 и 0,8 % пациентов с атрофическим гастритом, у 0,7, 1,2 и 1,8 % — с КМ эпителия, у 2,1, 3,1 и 3,9 % — со слабой дисплазией эпителия и у 24,9, 29,5 и 32,7 % больных с тяжелой (высокой) степенью дисплазии [56]. Датское национальное исследование показало, что ежегодная встречаемость РЖ при наличии атрофического гастрита составляла 0,1 %, при наличии КМ - 0,25 %, при легкой степени дисплазии - 0,6 %, при тяжелой степени дисплазии СОЖ

- 6 % через пять лет после постановки диагноза [56]. Среднее время прогрессии до аденокарциномы желудка у пациентов с КМ составляло 6,1 года, у пациентов с дисплазией низкой степени - 2,6 года [101].

Самой важной причиной развития РЖ является инфекция H. pylori (H.p.) [135]. До 80 % дистальных аденокарцином желудка связаны с H. pylori

- ассоциированным хроническим атрофическим гастритом, 20 % карцином желудка развивается в отсутствии предшествующего Н.р.-гастрита, из них 10 % приходится на аутоиммунный атрофический гастрит и еще 10 % — на

такие более редкие формы предрака, как наследственные, аденоматозные полипы и другие. Риск развития РЖ у H. pylori-инфицированных субъектов значительно (в 6-25 раз и более) выше, чем у неинфицированных [46 , 99 , 162]. H. pylori признана канцерогеном 1-го порядка более 20 лет назад вследствие ее эпидемиологической связи с аденокарциномой желудка [25].

В последнее время отмечается, что инфекция H. pylori является также фактором риска развития проксимального РЖ в случаях исключения аденокарциномы пищевода или пищеводно-желудочного перехода. Современные научные данные позволяют рассматривать H. pylori в качестве основного фактора риска развития аденокарциномы желудка всех локализаций [85 , 98].

Почти 90 % злокачественных опухолей желудка составляет аденокарцинома, 10 % - неэпителиальные опухоли (в основном, лимфома и саркома желудка) [28]. По локализации различают аденокарциному проксимального отдела желудка, расположенную в пределах 2 см от гастроэзофагеального соединения, которая классифицируется как кардиальный РЖ, и аденокарциному дистального отдела - некардиальный РЖ. Кардиальный и некардиальный РЖ является различным по своей этиологии [3]. Некардиальный РЖ составляет около 80 % всех случаев и ассоциирован с Н. pylori [111]. По классификации Р. Lauren (1965) РЖ делится на 2 основных типа - диффузный и кишечный. Предполагается, что диффузный тип рака развивается из эпителия желудочного типа, а кишечный тип - из метаплазированного эпителия. На клеточном уровне также можно разделить раковые клетки на два типа: клетки желудочного эпителия (слизистые шеечные клетки и клетки пилорических желез) и клетки кишечного типа (бокаловидные клетки и клетки кишечного типа) [104].

РЖ кишечного типа по парадигме Р. Correa (1975) возникает путем поочередного развития последовательности патогистологических изменений, начиная с гастрита, ассоциированного с H. pylori-инфекцией, с последующим появлением атрофии, кишечной метаплазии, дисплазии, а в конце -

аденокарциномы [50 , 104]. Диффузный тип РЖ не имеет такой последовательности и часто возникает на фоне неатрофического гастрита. Соответственно типам РЖ выделяют два пути канцерогенеза. Первый подразумевает первичное повреждение механизмов пролиферации и дифференцирования, является медленным процессом с каскадом канцерогенеза через атрофию и кишечную метаплазию. Второй путь связан с нарушениями экспрессии или мутации генов, ответственных за синтез белков базальной мембраны (коллагена IV типа, интеринов, катенинов и т. п.), и характеризуется быстрым развитием РЖ из недиспластического шеечного эпителия. Инициирует оба пути канцерогенеза хронический активный гастрит, ассоциированный с H. Pylori [14 , 17 , 50]. Считается, что H. pylori непосредственно участвует в управлении сигнальными путями желудочного эпителия и служит триггером гиперпролиферации, что приводит к нарушению физиологии эпителиоцитов желудка: активации рецепторов факторов роста, нарушению апоптоза, неограниченной репликации, усиленному ангиогенезу, клеточной диссоциации и тканевой инфильтрации — появлению признаков злокачественной трансформации [1 , 29 , 129 , 130 , 142 , 148]. По классификации ВОЗ рак желудка делится на папиллярный, высоко-, умеренно- , низкодифференцированную, муцинозную, перстневидноклеточную и недифференцированную карциному. Эта классификация основана на гистоморфологических характеристиках [41]. Классификация Lauren широко применяется в клинической практике и объясняет гистопатогенез с акцентом на эпидемиологию. Гистологически кишечный тип РЖ включает папиллярный, высокодифференцированную, умереннодифференцированную, муцинозную аденокарциному, тогда как диффузный тип - низкодифференцированную аденокарциному, перстневидноклеточный рак и недифференцированный рак [77 , 155]. Кишечный тип РЖ чаще встречается у мужчин (2:1), а также у людей с низким социально-экономическим статусом. Диффузный тип встречается у лиц молодого возраста, ассоциирован с генетической

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Денисова Анна Борисовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Пересмотренный дискуссионный документ ВОЗ. Всеобъемлющий глобальный механизм контроля, включающий показатели, и комплекс добровольных глобальных целей в области профилактики неинфекционных заболеваний и борьбы с ними. - Женева: Всемирная организация здравоохранения. - 2012. - 41 с.

2. Статистика рака желудка // Российский онкологический портал [сайт]. 2016. - URL: http: //www.oncoforum.ru/o-rake/statistika-raka/statistika-raka-zheludka.html.

3. Л. И. Аруин, Л. Л. Капуллер, В. А. Исакова Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - Москва: - 1998. - 496 с.

4. Бабак, О. Я. Атрофический гастрит: прогнозы и перспективы / О. Я. Бабак // Здоровье и спорт [сайт]. 2015. - URL: http://getmedic.ru/vliyanie-na-zdorove/72333-techenie-i-prognoz-gastritov-3

5. Бакумов, П. А. Динамика морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка при проведении комплексной эрадикационной терапии с добавлением таурина / П. А. Бакумов, Е. Л. Шестопалова // Журнал научных публикаций аспирантов и докторантов. - 2008. - T. 20. - № 2. - C. 156-159.

6. Бектаева, Р. Р. Скрининг и профилактика предрака и раннего рака желудка / Р. Р. Бектаева, В. В. Бенберин, А. С. Лебедев // Вестник НЦБЖД. -2014. - T. 20. - № 2. - C. 114-116.

7. Береснева, М. А. Рак желудка / М. А. Береснева, А. В. Привалихина // Актуальные вопросы научных исследований: сборник научных трудов по материалам II Международной научно-практической конференции. Научно-исследовательский центр «Диалог». - Иваново: ИП Цветков А.А. (Иваново), 2016. - C. 65-67.

8. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком желудка / Л. В. Болотина, М. Ю. Бяхов, Л. А. Вашакмадзе [и др.] - Москва: -2014. - 23 с.

9. Вернигородский, С. В. Предраковые изменения слизистой оболочки желудка и инфекция helicobacter pylori / С. В. Вернигородский, М. В. Мнихович // Клиническая и экспериментальная морфология -2015. - T. 13. -№ 1. - C. 4-7.

10. Волкова, Н. Н. Факторы риска развития хронического атрофического гастрита (литературный обзор) / Н. Н. Волкова // РМЖ. - 2013. - № 31. - C. 1617-1621.

11. Заридзе, Д. Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака / Д. Г. Заридзе // Пробл. клинич. медицины. - 2005. - № 2. - C. 10-16.

12. Князев, М. В. Аутофлуоресцентная диагностика эпителиальных образований желудка / М. В. Князев, В. А. Дуванский, Н. В. Агейкина // Лазерная медицина. - 2014. - T. 18. - № 2. - C. 20-26.

13. Коржевский, Д. Э. Основы гистологической техники / Д. Э Коржевский. - Санкт-Петербург: - 2010.

14. Критический рост резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину в педиатрической и взрослой гастроэнтерологической практике / Е. А. Корниенко, А. Н. Суворов, Е. И. Ткаченко [и др.] // Справочник поликлинического врача. - 2010. - № 12. - C. 54-56.

15. Комплексное эндоскопическое исследование в дифференциальной диагностике макроскопических форм лимфом и рака желудка. / И. И. Круглова, О. А. Малихова, З. А. Суанова [et al.] // Онкогематология. - 2010.

- № 2. - C. 20-24.

16. Куваев, Р. О. Helicobacter pylori-ассоциированный хронический гастрит: новые технологии эндоскопической диагностики / Р. О. Куваев, Е. Л. Никонов, С. В. Кашин // Доказательная Гастроэнтерология. - 2015. - № 2.

- C. 19-24.

17. Лазебник, Л. Б. Канцеропревенция в гастроэнтерологии / Л. Б. Лазебник, С. Г. Хомерики // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - № 5. - C. 3-13.

18. Дисплазия эпителия слизистой оболочки желудка у больных хроническим Н. ру1оп-ассоциированным гастритом: все ли так однозначно? / Т. Л. Лапина, А. С. Тертычный, С. С. Пирогов [и др.] // РЖГГК. - 2015. - Т. 25. - № 3. - С. 90-101.

19. Мерабишвили, В. М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне / В. М. Мерабишвили // Практическая онкология. - 2001. - Т. 2. - № 3. - С. 433-442.

20. Михайлов, М. К. Комплексная диагностика новообразований желудка / М. К. Михайлов, М. Г. Тухбатуллин, З. М. Галеева // Практич. медицина. -2010. - Т. 42. - № 3. - С. 111-116.

21. Структура онкологической заболеваемости желудка, по данным исследований гастробиопсий / А. П. Надеев, Т. Г. Чернова, С. Т. Матина [и др.] // Медицина и образование в сибири -2014. - Т. 3. - №. - С. 70.

22. Ведение пациентов с предраковыми состояниями и повреждениями в желудке / В. И. Никишаев, Н. А. Болотских, И. Н. Тумак, Е. В. Баранников // Украинский журнал малоинвазивной и эндоскопической хирургии -2013. -Т. 17. - № 1. - С. 25-50.

23. Соломенцева, Т. А. Хронический гастрит с позиций канцеропревенции. Эволюция представлений / Т. А. Соломенцева // Сучасна гастроентерол. -2013. - Т. 72. - № 4. - С. 135 — 140.

24. Субботин, А. М. Современные представления о диагностике и патогенезе атрофического гастрита (обзор литературы) / А. М. Субботин, С.

A. Блашенцева // Поволжский онкологический вестник. - 2010. - № 4. - С. 66-73.

25. Фадеенко, Г. Д. Хронический гастрит и канцеропревенция. Роль препаратов коллоидного субцитрата висмута в профилактике рака желудка / Г. Д. Фадеенко, Я. В. Никифорова // Сучасна Гастроентеролопя -2015. - Т. 85. - № 5. - С. 48-55.

26. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году /

B. И. Чиссов. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена». - 2012. - 260 с.

27. Шептулин, А. А. Современные возможности применения препаратов висмута в гастроэнтерологии / А. А. Шептулин, М. А. Визе-Храпунова // РЖГГК. - 2010. - T. 20. - № 3. - C. 63 — 67.

28. Cancer Pathology and genetics of tumours of the digestive system / L. A. Aaltonen, S. R. Hamilton, World Health Organization, International Agency for Research on Cancer - Lyon: IARC Press. - 2000. - 314 с.

29. Incidence and risk factors for the development of chronic atrophic gastritis: five year follow-up of a population-based cohort study / M. A. Adamu, M. N. Weck, D. Rothenbacher, H. Brenner // Int J Cancer. - 2011. - Vol. 128. - № 7. -P. 1652-1658.

30. Ahmed, N. Helicobacter pylori and gastroduodenal pathology: new threats of the old friend / N. Ahmed, L. A. Sechi // Ann Clin Microbiol Antimicrob. -2005. - Vol. 4. - P. 1.

31. Global surveillance of cancer survival 1995-2009: analysis of individual data for 25,676,887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2) / C. Allemani, H. K. Weir, H. Carreira [et al.] // Lancet. - 2015. -Vol. 385. - № 9972. - P. 977-1010.

32. Almhanna, K. Targeting AKT protein kinase in gastric cancer / K. Almhanna, J. Strosberg, M. Malafa // Anticancer Res. - 2011. - Vol. 31. - № 12. -P. 4387-4392.

33. Expression of Bax protein in gastric carcinomas. A clinicopathological and immunohistochemical study / G. K. Anagnostopoulos, D. Stefanou, E. Arkoumani [et al.] // Acta Gastroenterol Belg. - 2007. - Vol. 70. - № 3. - P. 285-289.

34. Babashah, S. The oncogenic and tumour suppressive roles of microRNAs in cancer and apoptosis / S. Babashah, M. Soleimani // Eur J Cancer. - 2011. - Vol. 47. - № 8. - P. 1127-1137.

35. Glycogen synthase kinase-3 is an endogenous inhibitor of Snail transcription: implications for the epithelial-mesenchymal transition / R. E. Bachelder, S. O. Yoon, C. Franci [et al.] // J Cell Biol. - 2005. - Vol. 168. - № 1. - P. 29-33.

36. Gastric epithelial dysplasia: characteristics and long-term follow-up results after endoscopic resection according to morphological categorization / D. H. Baek, G. H. Kim, D. Y. Park [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2015. - Vol. 15. - P. 17.

37. Population-based survival for childhood cancer patients diagnosed during 2002-2005 in Shanghai, China / P. P. Bao, Y. Zheng, C. X. Wu [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2012. - Vol. 59. - № 4. - P. 657-661.

38. Berk, J. E. Modified tetracycline fluorescence test for gastric cancer: preliminary results / J. E. Berk, K. H. Ibsen, C. Blau // Scand J Gastroenterol. -1971. - Vol. 6. - № 2. - P. 169-171.

39. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers / R. Beroukhim, C. H. Mermel, D. Porter [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 463. - № 7283. - P. 899-905.

40. Bjornsti, M. A. The TOR pathway: a target for cancer therapy / M. A. Bjornsti, P. J. Houghton // Nat Rev Cancer. - 2004. - Vol. 4. - № 5. - P. 335-348.

41. Bosman, F. T. WHO classification of tumours of the digestive system / F. T. Bosman. - Lyon: IARC Press. - 2010. - 417 p.

42. Brenner H. Epidemiology of stomach cancer / H. Brenner, D. Rothenbacher, V. Arndt // Methods Mol Biol. - 2009. - Vol. 472. - P. 467-477.

43. Narrow band imaging for the detection of gastric intestinal metaplasia and dysplasia during surveillance endoscopy / L. G. Capelle, J. Haringsma, A. C. de Vries [et al.] // Dig Dis Sci. - 2010. - Vol. 55. - № 12. - P. 3442-3448.

44. den Hoed, C. M. Gastric Cancer: How Can We Reduce the Incidence of this Disease? / C. M. den Hoed, E. J. Kuipers // Curr Gastroenterol Rep. - 2016.

45. Carthew, R. W. Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs / R. W. Carthew, E. J. Sontheimer // Cell. - 2009. - Vol. 136. - № 4. - P. 642-655.

46. Cheng, X. J. Etiology and Prevention of Gastric Cancer / X. J. Cheng, J. C. Lin, S. P. Tu // Gastrointest Tumors. - 2016. - Vol. 3. - № 1. - P. 25-36.

47. Constitutive activation of glycogen synthase kinase-3beta correlates with better prognosis and cyclin-dependent kinase inhibitors in human gastric cancer /

Y. J. Cho, J. H. Kim, J. Yoon [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2010. - Vol. 10. - P. 91.

48. Endoscopic mucosal tissue sampling / ASGE Standards of Practice Committee, R. N. Sharaf, A. K. Shergill [et al.] // Gastrointest Endosc. - 2013. -Vol. 78. - № 2. - P. 216-224.

49. Gastric precancerous process in a high risk population: cohort follow-up / P. Correa, W. Haenszel, C. Cuello [et al.] // Cancer Res. - 1990. - Vol. 50. - № 15. -P. 4737-4740.

50. Correa, P. The gastric precancerous cascade / P. Correa, M. B. Piazuelo // J Dig Dis. - 2012. - Vol. 13. - № 1. - P. 2-9.

51. Correa, P. Wilson. Pathology of gastric intestinal metaplasia: clinical implications / P. Correa, M. B. Piazuelo, K. T. Wilson // Am J Gastroenterol. -2010. - Vol. 105. - № 3. - P. 493-498.

52. DaCosta, R. S. Fluorescence and spectral imaging / R. S. DaCosta, B. C. Wilson, N. E. Marcon // ScientificWorldJournal. - 2007. - Vol. 7. - P. 2046-2071.

53. Trends in incidence, treatment and survival of gastric adenocarcinoma between 1990 and 2007: a population-based study in the Netherlands / A. E. Dassen, V. E. Lemmens, L. V. van de Poll-Franse [et al.] // Eur J Cancer. - 2010. -Vol. 46. - № 6. - P. 1101-1110.

54. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE--5-a population-based study / R. De Angelis, M. Sant, M. P. Coleman [et al.] // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15. - № 1. - P. 23-34.

55. de Vries, A. C. Epidemiology of premalignant gastric lesions: implications for the development of screening and surveillance strategies / A. C. de Vries, E. J. Kuipers // Helicobacter. - 2007. - Vol. 12 Suppl 2. - P. 22-31.

56. Gastric cancer risk in patients with premalignant gastric lesions: a nationwide cohort study in the Netherlands / A. C. de Vries, N. C. van Grieken, C. W. Looman [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134. - № 4. - P. 945-952.

57. The learning curve for narrow-band imaging in the diagnosis of precancerous gastric lesions by using Web-based video / D. Dias-Silva, P.

Pimentel-Nunes, J. Magalhaes [et al.] // Gastrointest Endose. - 2014. - Vol. 79. -№ 6. - P. 910-920; quiz 983-e911, 983 e914.

58. Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS): guideline from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG), European Society of Pathology (ESP), and the Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) / M. Dinis-Ribeiro, M. Areia, A. C. de Vries [et al.] // Endoscopy. - 2012. - Vol. 44. - № 1. - P. 74-94.

59. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994 / M. F. Dixon, R. M. Genta, J. H. Yardley, P. Correa // Am J Surg Pathol. - 1996. - Vol. 20. - № 10. - P. 1161-1181.

60. Promoter methylation of p16 associated with Helicobacter pylori infection in precancerous gastric lesions: a population-based study / C. X. Dong, D. J. Deng, K. F. Pan [et al.] // Int J Cancer. - 2009. - Vol. 124. - № 2. - P. 434-439.

61. Autofluorescence microscopy of fresh cervical-tissue sections reveals alterations in tissue biochemistry with dysplasia / R. Drezek, C. Brookner, I. Pavlova [et al.] // Photochem Photobiol. - 2001. - Vol. 73. - № 6. - P. 636-641.

62. ADAMTS9 is a functional tumor suppressor through inhibiting AKT/mTOR pathway and associated with poor survival in gastric cancer / W. Du, S. Wang, Q. Zhou [et al.] // Oncogene. - 2013. - Vol. 32. - № 28. - P. 3319-3328.

63. Narrow band imaging versus white light gastroscopy in detecting potentially premalignant gastric lesions: a randomized prospective crossover study / A. K. Dutta, K. G. Sajith, A. B. Pulimood, A. Chacko // Indian J Gastroenterol. - 2013. -Vol. 32. - № 1. - P. 37-42.

64. Advanced endoscopic imaging: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Technology Review / J. E. East, J. L. Vleugels, P. Roelandt [et al.] // Endoscopy. - 2016. - Vol. 48. - № 11. - P. 1029-1045.

65. The correlation of endoscopic and histological diagnosis of gastric atrophy / A. Eshmuratov, J. C. Nah, N. Kim [et al.] // Dig Dis Sci. - 2010. - Vol. 55. - № 5.

- P. 1364-1375.

66. Falk, G. W. Autofluorescence endoscopy / G. W. Falk // Gastrointest Endosc Clin N Am. - 2009. - Vol. 19. - № 2. - P. 209-220.

67. Three decades of clinical-pathological trends in gastric cancer: prospective data from a Portuguese hospital / G. R. Faria, J. Pinto-de-Sousa, J. R. Preto [et al.] // Int J Surg. - 2013. - Vol. 11. - № 6. - P. 472-476.

68. Distinct roles of the mTOR components Rictor and Raptor in MO7e megakaryocyte cells / G. M. Fuhler, M. R. Tyl, S. G. Olthof [et al.] // Eur J Haematol. - 2009. - Vol. 83. - № 3. - P. 235-245.

69. Can we accurately diagnose minute gastric cancers (</=5 mm)? Chromoendoscopy (CE) vs magnifying endoscopy with narrow band imaging (M-NBI) / S. Fujiwara, K. Yao, T. Nagahama [et al.] // Gastric Cancer. - 2014.

70. Gravalos, C. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target / C. Gravalos, A. Jimeno // Ann Oncol. - 2008. - Vol. 19. - № 9.

- P. 1523-1529.

71. Early gastric cancer / P. H. Green, K. M. O'Toole, L. M. Weinberg, J. P. Goldfarb // Gastroenterology. - 1981. - Vol. 81. - № 2. - P. 247-256.

72. Guertin, D. A. Defining the role of mTOR in cancer / D. A. Guertin, D. M. Sabatini // Cancer Cell. - 2007. - Vol. 12. - № 1. - P. 9-22.

73. Diagnosis of gastric intestinal metaplasia with confocal laser endomicroscopy in vivo: a prospective study / Y. T. Guo, Y. Q. Li, T. Yu [et al.] // Endoscopy. - 2008. - Vol. 40. - № 7. - P. 547-553.

74. Gutierrez-Gonzalez, L. Biology of intestinal metaplasia in 2008: more than a simple phenotypic alteration / L. Gutierrez-Gonzalez, N. A. Wright // Dig Liver Dis. - 2008. - Vol. 40. - № 7. - P. 510-522.

75. Magnification narrow-band imaging for the diagnosis of early gastric cancer: a review of the Japanese literature for the Western endoscopist / B. Hayee, H.

Inoue, H. Sato [et al.] // Gastrointest Endosc. - 2013. - Vol. 78. - № 3. - P. 452461.

76. Genetic predisposition to Helicobacter pylori-induced gastric precancerous conditions / A. Hishida, K. Matsuo, Y. Goto, N. Hamajima // World J Gastrointest Oncol. - 2010. - Vol. 2. - № 10. - P. 369-379.

77. Gastric cancer: Classification, histology and application of molecular pathology / B. Hu, N. El Hajj, S. Sittler [et al.] // J Gastrointest Oncol. - 2012. -Vol. 3. - № 3. - P. 251-261.

78. Blockade of VEGFR-1 and VEGFR-2 enhances paclitaxel sensitivity in gastric cancer cells / J. E. Hwang, J. H. Lee, M. R. Park [et al.] // Yonsei Med J. -2013. - Vol. 54. - № 2. - P. 374-380.

79. Autofluorescence videoendoscopy system using the SAFE-3000 for assessing superficial gastric neoplasia / H. Imaeda, N. Hosoe, K. Kashiwagi [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol. 25. - № 4. - P. 706-711.

80. Reactive oxygen species involved cancer cellular specific 5-aminolevulinic acid uptake in gastric epithelial cells / H. Ito, M. Tamura, H. Matsui [et al.] // J Clin Biochem Nutr. - 2014. - Vol. 54. - № 2. - P. 81-85.

81. MET expression and amplification in patients with localized gastric cancer / Y. Y. Janjigian, L. H. Tang, D. G. Coit [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2011. - Vol. 20. - № 5. - P. 1021-1027.

82. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, M. M. Center [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2011. - Vol. 61. - № 2. - P. 69-90.

83. Global patterns of cancer incidence and mortality rates and trends / A. Jemal, M. M. Center, C. DeSantis, E. M. Ward // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2010. - Vol. 19. - № 8. - P. 1893-1907.

84. Correlation between Endoscopic and Histological Diagnoses of Gastric Intestinal Metaplasia. / N. K. Ji Hwan Lim, Hye Seung Lee, Gheeyoung Choe, So Young Jo, Ilyoung Chon, Chiun Choi,Hyuk Yoon, Cheol Min Shin, Young Soo Park, Dong Ho Lee, Hyun Chae Jung // Gut and Liver. - 2013. - Vol. 7. - № 1. -P. 41-50.

85. Relationship between gastroesophageal junction adenocarcinoma and Helicobacter pylori infection in Japan / T. Kamada, H. Kurose, Y. Yamanaka [et al.] // Digestion. - 2012. - Vol. 85. - № 4. - P. 256-260.

86. Systematic review of the diagnosis of gastric premalignant conditions and neoplasia with high-resolution endoscopic technologies / I. Kikuste, R. Marques-Pereira, M. Monteiro-Soares [et al.] // Scand J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 48. -№ 10. - P. 1108-1117.

87. The accuracy of flexible spectral imaging colour enhancement for the diagnosis of gastric intestinal metaplasia: do we still need histology to select individuals at risk for adenocarcinoma? / I. Kikuste, D. Stirna, I. Liepniece-Karele [et al.] // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2014. - Vol. 26. - № 7. - P. 704-709.

88. The prognostic significance of growth factors and growth factor receptors in gastric adenocarcinoma / J. Y. Kim, T. J. Jeon, B. N. Bae [et al.] // APMIS. - 2013. - Vol. 121. - № 2. - P. 95-104.

89. Kim, L. GSK3 at the edge: regulation of developmental specification and cell polarization / L. Kim, A. R. Kimmel // Curr Drug Targets. - 2006. - Vol. 7. -№ 11. - P. 1411-1419.

90. Geographic differences in approach to advanced gastric cancer: Is there a standard approach? / R. Kim, A. Tan, M. Choi, B. F. El-Rayes // Crit Rev Oncol Hematol. - 2013. - Vol. 88. - № 2. - P. 416-426.

91. ADAMTS9 is a cell-autonomously acting, anti-angiogenic metalloprotease expressed by microvascular endothelial cells / B. H. Koo, D. M. Coe, L. J. Dixon [et al.] // Am J Pathol. - 2010. - Vol. 176. - № 3. - P. 1494-1504.

92. Cell-surface processing of pro-ADAMTS9 by furin / B. H. Koo, J. M. Longpre, R. P. Somerville [et al.] // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281. - № 18. - P. 12485-12494.

93. Regulation of ADAMTS9 secretion and enzymatic activity by its propeptide / B. H. Koo, J. M. Longpre, R. P. Somerville [et al.] // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282. - № 22. - P. 16146-16154.

94. Lam, K. W. Discovery of diagnostic serum biomarkers of gastric cancer using proteomics / K. W. Lam, S. C. Lo // Proteomics Clin Appl. - 2008. - Vol. 2.

- № 2. - P. 219-228.

95. Lauren, P. The Two Histological Main Types of Gastric Carcinoma: Diffuse and So-Called Intestinal-Type Carcinoma. An Attempt at a Histo-Clinical Classification / P. Lauren // Acta Pathol Microbiol Scand. - 1965. - Vol. 64. - P. 31-49.

96. Expression of survivin in gastric cancer and its relationship with tumor angiogenesis / G. H. Lee, Y. E. Joo, Y. S. Koh [et al.] // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2006. - Vol. 18. - № 9. - P. 957-963.

97. Prognostic significance of Bcl-2 and p53 expression in gastric cancer / H. K. Lee, H. S. Lee, H. K. Yang [et al.] // Int J Colorectal Dis. - 2003. - Vol. 18. - № 6.

- P. 518-525.

98. Association Between Helicobacter pylori Eradication and Gastric Cancer Incidence: A Systematic Review and Meta-analysis / Y. C. Lee, T. H. Chiang, C. K. Chou [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150. - № 5. - P. 1113-1124 e1115.

99. Leodolter, A. Prevention of gastric cancer by Helicobacter pylori eradication / A. Leodolter, M. Naumann, P. Malfertheiner // Dig Dis. - 2004. - Vol. 22. - № 4.

- P. 313-319.

100. Magnified and enhanced computed virtual chromoendoscopy in gastric neoplasia: a feasibility study / C. Q. Li, Y. Li, X. L. Zuo [et al.] // World J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19. - № 26. - P. 4221-4227.

101. Risks and Predictors of Gastric Adenocarcinoma in Patients with Gastric Intestinal Metaplasia and Dysplasia: A Population-Based Study / D. Li, M. C. Bautista, S. F. Jiang [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 111. - № 8. - P. 1104-1113.

102. Helicobacter and gastric cancer disease mechanisms: host response and disease susceptibility / H. Li, C. Stoicov, X. Cai [et al.] // Curr Gastroenterol Rep.

- 2003. - Vol. 5. - № 6. - P. 459-467.

103. Immunohistochemical expression of mTOR negatively correlates with PTEN expression in gastric carcinoma / M. Li, H. Sun, L. Song [et al.] // Oncol Lett. - 2012. - Vol. 4. - № 6. - P. 1213-1218.

104. Endogenous molecular network reveals two mechanisms of heterogeneity within gastric cancer / S. Li, X. Zhu, B. Liu [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 15. - P. 13607-13627.

105. Survival prediction of gastric cancer by a seven-microRNA signature / X. Li, Y. Zhang, Y. Zhang [et al.] // Gut. - 2010. - Vol. 59. - № 5. - P. 579-585.

106. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients / E. Lieto, F. Ferraraccio, M. Orditura [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2008. - Vol. 15. - № 1. - P. 69-79.

107. Evaluating the diagnoses of gastric antral lesions using magnifying endoscopy with narrow-band imaging in a Chinese population / H. Liu, J. Wu, X. C. Lin [et al.] // Dig Dis Sci. - 2014. - Vol. 59. - № 7. - P. 1513-1519.

108. Up-regulation of PIK3CA promotes metastasis in gastric carcinoma / J. F. Liu, X. K. Zhou, J. H. Chen [et al.] // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. -№ 39. - P. 4986-4991.

109. mTOR Mediated Anti-Cancer Drug Discovery / Q. Liu, C. Thoreen, J. Wang [et al.] // Drug Discov Today Ther Strateg. - 2009. - Vol. 6. - № 2. - P. 47-55.

110. Identification of a tumor suppressive critical region mapping to 3p14.2 in esophageal squamous cell carcinoma and studies of a candidate tumor suppressor gene, ADAMTS9 / P. H. Lo, A. C. Leung, C. Y. Kwok [et al.] // Oncogene. -2007. - Vol. 26. - № 1. - P. 148-157.

111. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. A. O'Morain [et al.] // Gut. -2012. - Vol. 61. - № 5. - P. 646-664.

112. Manning, B. D. AKT/PKB signaling: navigating downstream / B. D. Manning, L. C. Cantley // Cell. - 2007. - Vol. 129. - № 7. - P. 1261-1274.

113. Magnifying chromoendoscopy combined with immunohistochemical staining for early diagnosis of gastric cancer / X. M. Meng, Y. Zhou, T. Dang [et al.] // World J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19. - № 3. - P. 404-410.

114. Glycogen Synthase Kinase-3beta regulates Snail and beta-catenin during gastrin-induced migration of gastric cancer cells / P. Mishra, S. Senthivinayagam, A. Rana, B. Rana // J Mol Signal. - 2010. - Vol. 5. - P. 9.

115. Helicobacter pylori VacA-induced inhibition of GSK3 through the PI3K/Akt signaling pathway / M. Nakayama, J. Hisatsune, E. Yamasaki [et al.] // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284. - № 3. - P. 1612-1619.

116. Review article: in vivo imaging by endocytoscopy / H. Neumann, F. S. Fuchs, M. Vieth [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 33. - № 11. - P. 1183-1193.

117. Confocal laser endomicroscopy: technical advances and clinical applications / H. Neumann, R. Kiesslich, M. B. Wallace, M. F. Neurath // Gastroenterology. -2010. - Vol. 139. - № 2. - P. 388-392.

118. Magnifying chromoendoscopic findings of early gastric cancer and gastric adenoma / K. Ohnita, H. Isomoto, S. Shikuwa [et al.] // Dig Dis Sci. - 2011. - Vol. 56. - № 9. - P. 2715-2722.

119. Olaofe, O. O. A review of the clinicopathologic characteristics of intestinal metaplasia in gastric mucosal biopsies / O. O. Olaofe, D. Sabageh, A. O. Komolafe // Pan Afr Med J. - 2016. - Vol. 23. - P. 77.

120. Osawa, H.. Present and future status of flexible spectral imaging color enhancement and blue laser imaging technology / H. Osawa, H. Yamamoto // Dig Endosc. - 2014. - Vol. 26 Suppl 1. - P. 105-115.

121. Quality indicators for EGD / W. G. Park, N. J. Shaheen, J. Cohen [et al.] // Gastrointest Endosc. - 2015. - Vol. 81. - № 1. - P. 17-30.

122. Poor agreement between endoscopists and gastrointestinal pathologists for the interpretation of probe-based confocal laser endomicroscopy findings / S. Peter, L. Council, J. Y. Bang [et al.] // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20. -№ 47. - P. 17993-18000.

123. A review on biomarkers for prediction of treatment outcome in gastric cancer / F. Pietrantonio, F. De Braud, V. Da Prat [et al.] // Anticancer Res. - 2013. - Vol. 33. - № 4. - P. 1257-1266.

124. A multicenter validation of an endoscopic classification with narrow band imaging for gastric precancerous and cancerous lesions / P. Pimentel-Nunes, M. Dinis-Ribeiro, J. B. Soares [et al.] // Endoscopy. - 2012. - Vol. 44. - № 3. - P. 236-246.

125. Price, A. B. The Sydney System: histological division / A. B. Price // J Gastroenterol Hepatol. - 1991. - Vol. 6. - № 3. - P. 209-222.

126. Intestinal metaplasia of human stomach displays distinct patterns of mucin (MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6) expression / C. A. Reis, L. David, P. Correa [et al.] // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - № 5. - P. 1003-1007.

127. Rey, J. W. New aspects of modern endoscopy / J. W. Rey, R. Kiesslich, A. Hoffman // World J Gastrointest Endosc. - 2014. - Vol. 6. - № 8. - P. 334-344.

128. Precancerous lesions in the stomach: from biology to clinical patient management / M. Rugge, L. G. Capelle, R. Cappellesso [et al.] // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2013. - Vol. 27. - № 2. - P. 205-223.

129. The war of the worlds: metaplastic versus nonmetaplastic atrophic gastritis / M. Rugge, M. Fassan, F. Farinati, R. M. Genta // Gastrointest Endosc. - 2011. -Vol. 73. - № 2. - P. 411-412; author reply 412-413.

130. Operative link for gastritis assessment vs operative link on intestinal metaplasia assessment / M. Rugge, M. Fassan, M. Pizzi [et al.] // World J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17. - № 41. - P. 4596-4601.

131. Operative Link for Gastritis Assessment gastritis staging incorporates intestinal metaplasia subtyping / M. Rugge, M. Fassan, M. Pizzi [et al.] // Hum Pathol. - 2011. - Vol. 42. - № 10. - P. 1539-1544.

132. Clinicopathologic characteristics and outcomes of gastric cancers with the MSI-H phenotype / H. M. Seo, Y. S. Chang, S. H. Joo [et al.] // J Surg Oncol. -2009. - Vol. 99. - № 3. - P. 143-147.

133. Serrano, M. Advanced endoscopic imaging for gastric cancer assessment: new insights with new optics? / M. Serrano, I. Kikuste, M. Dinis-Ribeiro // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2014. - Vol. 28. - № 6. - P. 1079-1091.

134. Stewart, B. W. World cancer report 2014 - Lyon: - 2014. - 630 c.

135. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis / K. Sugano, J. Tack, E. J. Kuipers [et al.] // Gut. - 2015. - Vol. 64. - № 9. - P. 1353-1367.

136. The Effect of Aerobic Respiration Activity on Porphyrin Metabolism in Tumor Cells / Y. Sugiyama, Y. Hagiya, M. Nakajima [et al.] // ALA-Porphyr Sci. - 2012. - P. 2:67-72.

137. Sung, J. K. Diagnosis and management of gastric dysplasia / J. K. Sung // Korean J Intern Med. - 2016. - Vol. 31. - № 2. - P. 201-209.

138. Tabassam, F. H. Helicobacter pylori activate epidermal growth factor receptor- and phosphatidylinositol 3-OH kinase-dependent Akt and glycogen synthase kinase 3beta phosphorylation / F. H. Tabassam, D. Y. Graham, Y. Yamaoka // Cell Microbiol. - 2009. - Vol. 11. - № 1. - P. 70-82.

139. Comparison of chromoendoscopy and conventional endoscopy in the detection of premalignant gastric lesions / S. A. Taghavi, M. E. Membari, A. Eshraghian [et al.] // Can J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 23. - № 2. - P. 105-108.

140. Hereditary juvenile cobalamin deficiency caused by mutations in the intrinsic factor gene / S. M. Tanner, Z. Li, J. D. Perko [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - Vol. 102. - № 11. - P. 4130-4133.

141. Terada, T. An immunohistochemical study of primary signet-ring cell carcinoma of the stomach and colorectum: III. Expressions of EMA, CEA, CA19-9, CDX-2, p53, Ki-67 antigen, TTF-1, vimentin, and p63 in normal mucosa and in 42 cases / T. Terada // Int J Clin Exp Pathol. - 2013. - Vol. 6. - № 4. - P. 630-638.

142. Eradication of Helicobacter pylori infection improved gastric mucosal atrophy and prevented progression of intestinal metaplasia, especially in the elderly population: a long-term prospective cohort study / T. Toyokawa, K. Suwaki, Y. Miyake [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol. 25. - № 3. - P. 544-547.

143. Reorganization of cytoskeleton induced by 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy and its correlation with mitochondrial dysfunction / J. C. Tsai, C. L. Wu, H. F. Chien, C. T. Chen // Lasers Surg Med. - 2005. - Vol. 36. -№ 5. - P. 398-408.

144. A molecule targeting VHL-deficient renal cell carcinoma that induces autophagy / S. Turcotte, D. A. Chan, P. D. Sutphin [et al.] // Cancer Cell. - 2008. -Vol. 14. - № 1. - P. 90-102.

145. Van Zanten, S. J. The gastric transitional zones: neglected links between gastroduodenal pathology and helicobacter ecology / S. J. Van Zanten, M. F. Dixon, A. Lee // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116. - № 5. - P. 1217-1229.

146. Vivanco, I. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer / I. Vivanco, C. L. Sawyers // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2. - № 7. - P. 489-501.

147. MicroRNAs as promising biomarkers for gastric cancer / F. Wang, G. P. Sun, Y. F. Zou [et al.] // Cancer Biomark. - 2012. - Vol. 11. - № 6. - P. 259-267.

148. Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis / J. Wang, L. Xu, R. Shi [et al.] // Digestion. -2011. - Vol. 83. - № 4. - P. 253-260.

149. In vivo imaging of tumors with protease-activated near-infrared fluorescent probes / R. Weissleder, C. H. Tung, U. Mahmood, A. Bogdanov, Jr. // Nat Biotechnol. - 1999. - Vol. 17. - № 4. - P. 375-378.

150. Wong, H. Molecular targeted therapies in advanced gastric cancer: does tumor histology matter? / H. Wong, T. Yau // Therap Adv Gastroenterol. - 2013. -Vol. 6. - № 1. - P. 15-31.

151. Worsley, G. H. Critical evaluation of the tetracycline fluorescence test in the diagnosis of gastric carcinoma / G. H. Worsley, R. D. McKenna, I. T. Beck // Can Med Assoc J. - 1963. - Vol. 88. - P. 1272-1274.

152. S100A9, GIF and AAT as potential combinatorial biomarkers in gastric cancer diagnosis and prognosis / W. Wu, W. C. Juan, C. R. Liang [et al.] // Proteomics Clin Appl. - 2012. - Vol. 6. - № 3-4. - P. 152-162.

153. Inhibition of the PI3K/Akt pathway increases the chemosensitivity of gastric cancer to vincristine / X. Xie, B. Tang, J. Zhou [et al.] // Oncol Rep. - 2013. - Vol. 30. - № 2. - P. 773-782.

154. Epidermal growth factor induces HCCR expression via PI3K/Akt/mTOR signaling in PANC-1 pancreatic cancer cells / Z. Xu, Y. Zhang, J. Jiang [et al.] // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 10. - P. 161.

155. Yang, X. The pathobiological features of gastrointestinal cancers (Review) / X. Yang, Y. Takano, H. C. Zheng // Oncol Lett. - 2012. - Vol. 3. - № 5. - P. 961969.

156. Targeting the PI3K-AKT-mTOR pathway: progress, pitfalls, and promises / T. A. Yap, M. D. Garrett, M. I. Walton [et al.] // Curr Opin Pharmacol. - 2008. -Vol. 8. - № 4. - P. 393-412.

157. Yong, H. Y. Roles of calcium-binding proteins, S100A8 and S100A9, in invasive phenotype of human gastric cancer cells / H. Y. Yong, A. Moon // Arch Pharm Res. - 2007. - Vol. 30. - № 1. - P. 75-81.

158. Overexpression of phosphorylated mammalian target of rapamycin predicts lymph node metastasis and prognosis of chinese patients with gastric cancer / G. Yu, J. Wang, Y. Chen [et al.] // Clin Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - № 5. - P. 1821-1829.

159. Targeting tumorigenesis: development and use of mTOR inhibitors in cancer therapy / R. Yuan, A. Kay, W. J. Berg, D. Lebwohl // J Hematol Oncol. - 2009. -Vol. 2. - P. 45.

160. Classification of gastric pit patterns by confocal endomicroscopy / J. N. Zhang, Y. Q. Li, Y. A. Zhao [et al.] // Gastrointest Endosc. - 2008. - Vol. 67. - № 6. - P. 843-853.

161. Zoncu, R. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing / R. Zoncu, A. Efeyan, D. M. Sabatini // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2011. -Vol. 12. - № 1. - P. 21-35.

162. Follow-up of intestinal metaplasia in the stomach: When, how and why / A. Zullo, C. Hassan, A. Romiti [et al.] // World J Gastrointest Oncol. - 2012. - Vol. 4. - № 3. - P. 30-36.

163. Population-based survival of cancer patients diagnosed between 1993 and 1999 in Japan: a chronological and international comparative study / T . Matsuda, W. Ajiki, T . Marugame [et al.] // Jpn J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 41. - №1. - P. 40-51.