«Особенности экспрессии антигенов иммунологического синапса у больных зрелыми лейкемизированными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями». тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Бадмажапова Дарима Сэмункоевна

• Бадмажапова Дарима Сэмункоевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Бадмажапова Дарима Сэмункоевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современная концепция развития опухолевых заболеваний

1.2 Иммунологический синапс

1.3 Активация и подавление функции Т-лимфоцитов

1.4 Лейкемизация зрелых В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний

1.5 Субпопуляции Т-лимфоцитов

1.6 Механизм «истощения» Т-клеток

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика больных

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Сравнение иммунофенотипических параметров B- и ^клеток доноров и пациентов лейкемизированными В-ЛПЗ

3.2 Сравнение иммунофенотипических параметров опухолевых B-клеток и ^ клеток у пациентов с различными типами лейкемизированных В-ЛПЗ

3.3 Анализ зависимости относительного количества FAS+, CD80+, CD86+, PD-1+, PD-L1+ B -клеток и субпопуляций ^клеток от возраста у доноров и пациентов лейкемизированными В-ЛПЗ

3.4 Сравнение иммунофенотипических параметров опухолевых B-клеток и Т-клеток пациентовс различными типами лейкемизированных В-ЛПЗ и контрольной группой

3.5 Сравнение иммунофенотипических параметров опухолевых B-клеток и Т-клеток у пациентов ХЛЛ в зависимости от клинико-лабораторных параметров

3.6 Сравнение иммунофенотипических параметров опухолевых B-клеток и Т-клеток у пациентов лимфомой из клеток мантийной зоны в зависимости от клинико-лабораторных параметров

3.7 Сравнение иммунофенотипических параметров опухолевых B-клеток и Т-клеток у пациентов лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенкив

зависимости от клинико-лабораторных параметров

3.8 Сравнение групп пациентов ХЛЛ по экспрессии антигенов, участвующих в формировании иммунологического синапса, от необходимости в терапии

ГЛАВА 4.ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Особенности экспрессии антигенов иммунологического синапса у больных зрелыми лейкемизированными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями».»

Актуальность

В-клеточные лимфопролиферативные заболевания (В-ЛПЗ) представляют собой крайне гетерогенную группу опухолей. Установление точного диагноза требует применения различных лабораторных и инструментальных методов диагностики [186]. Патогенез этих заболеваний различен, в связи с чем применяется разные подходы к терапии. При В-ЛПЗ эффективность противоопухолевого лечения также отличается. С появлением иммунохимиотерапии достигнуты значительные успехи в лечении В-ЛПЗ. Однако при ряде нозологических форм, таких как хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМ) и лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС) даже при использовании самых современных схем иммунохимиотерапии удается достигнуть лишь временный эффект [7].

На сегодняшний день согласно общепринятой концепции развития опухолевых заболеваний [69], одним из основных механизмов «уклонения» опухолевых клеток от «иммунного надзора» является подавление функциональной активности Т-клеток благодаря использованию опухолевыми клетками так называемых «ингибиторов контрольных точек» (ИКТ) иммунного ответа, которые необходимы для предотвращения аутоиммунного повреждения тканей. Эти «ингибиторы контрольных точек» входят в состав иммунологического синапса (ИС). Известно, что Т-лимфоциты взаимодействуют с другими клетками благодаря формированию ИС. На основании этого постулата было создано новое направление иммунотерапии, предполагающее использование антител к ИКТ. Эффективность анти-ИКТ терапии оказалась высокой, в частности, при такой резистентной к химиотерапии опухоли, как меланома [110, 127, 207]. В гематологии данная терапия с успехом применяются в лечении резистентных форм лимфомы

Ходжкина [17, 19, 46, 213]. Очевидна необходимость изучения возможностей использования данного вида иммунотерапии и при других В-ЛПЗ. Однако это требует глубоких знаний о функционировании ИКТ иммунного ответа при В-ЛПЗ, а также иммунологических особенностях опухолевых клеток, их микроокружения и системы противоопухолевой защиты. Поэтому в свете расширения перспектив и возможностей таргетной терапии актуальным направлением является изучение антигенов (Аг) ИС при разных В-ЛПЗ. Это позволит выявить наиболее значимые механизмы «уклонения» опухолевых клеток от иммунного ответа в каждой отдельной нозологии, что в перспективе позволит оптимизировать противоопухолевую терапию для конкретной лимфатической опухоли в зависимости от стадии и варианта заболевания.

В тоже время обращает внимание противоречивость данных об экспрессии Аг ИС при В-ЛПЗ, опубликованных в доступной литературе, что связано с различиями в экспериментальном дизайне и сложностями с воспроизведением результатов исследований [84, 196, 209]. Имеются лишь единичные исследования с комплексной оценкой Аг ИС с детальным изучением особенностей их функционирования на опухолевых клетках и Т-лимфоцитах при В-ЛПЗ, что требует дальнейшего изучения.

Основные работы по изучению ИС до настоящего времени проводились с использованием иммуногистохимического (ИГХ) метода. Последний имеет ряд сложностей в интерпретации полученных результатов, что связано с такими факторами, как особенности подготовки биоматериала и качество реагентов в различных лабораториях. Также при использовании ИГХ метода на исследуемых клетках невозможно определить экспрессию более двух антигенов одномоментно. Данный метод неприменим при исследовании опухолевых клеток в периферической крови при лейкемизации опухоли, что также является существенным ограничением [5]. Проточная цитофлуориметрия лишена указанных недостатков, что позволяет провести мультипараметрический анализ клеточных суспензий [31] ко-экспрессионную оценку стимулирующих и ингибирующих Аг ИС на опухолевых В-клетках и

оценить субпопуляционный состав Т-лимфоцитов периферической крови у больных с лейкемизацией опухолевого процесса.

В качестве модели для изучения «нозологических особенностей» функционирования ИС оптимально исследование опухолевых клеток при ХЛЛ, ЛКМ и ЛМЗС. Указанные виды В-ЛПЗ объединяет наличие частой лейкемизации, возможности исследования опухолевых В-клеток и состав Т-лимфоцитов периферической крови.

Таким образом, данное проспективное исследование направлено на изучение особенностей экспрессии Аг ИС на опухолевых клетках и Т-лимфоцитах для выявления «иммунологически» неблагоприятных вариантов при лейкемизированных В-ЛПЗ (ХЛЛ, ЛКМ и ЛМЗС).

Цель исследования

Изучить особенности экспрессии антигенов CD80, CD86, PD-1, PD-L1 и FAS, составляющих основу иммунологического синапса, на опухолевых В-клетках и на Т-лимфоцитах методом проточной цитофлуориметрии и их связь с клинико-лабораторными характеристиками больных хроническим лимфолейкозом и лимфомой из клеток мантийной зоны, лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки, протекающих с лейкемизацией опухолевого процесса.

Задачи исследования

1. Изучить и сравнить экспрессию антигенов CD80, CD86, PD-1, PD-L1, FAS на опухолевых В-клетках у больных ХЛЛ, ЛКМ и ЛМЗС и В-клетках здоровых доноров в периферической крови.

2. Оценить и сравнить экспрессию антигенов PD-1 и PD-L1 на Т-лимфоцитах периферической крови больных ХЛЛ, ЛКМ, ЛМЗС и здоровых доноров.

3. Провести сравнение экспрессии антигенов CD80, CD86, PD-1, PD-L1, FAS на опухолевых В-клетках и Т-лимфоцитах в зависимости от клинико-лабораторных характеристик больных ХЛЛ, ЛКМ и ЛМЗС.

Научная новизна

Впервые определена ко-экспрессия антигенов CD80, CD86, FAS, PD-1, PD-L1 у пациентов ХЛЛ и ЛКМ, ЛМЗС с лейкемизацией, и получены данные о нозологических особенностях экспрессии антигенов иммунологического синапса, выявлена взаимосвязь профиля экспрессии указанных антигенов и клинико-лабораторных характеристик опухоли.

Практическая значимость

Разработанный протокол исследования основных компонентов ИС методом проточной цитометрии может использоваться в рутинной клинической практике. Данные об экспрессии антигенов иммунологического синапса (CD86, PD-1, PD-L1, FAS) на опухолевых В-клетках и нормальных Т-лимфоцитах в крови помогут определить показания к терапии блокаторами «ингибиторов контрольных точек» у больных В-ЛПЗ. Выявление «иммунологически неблагоприятных» признаков у больных В-ЛПЗ (ХЛЛ, ЛКМ, ЛМЗС) может послужить основанием для более раннего начала терапии. Оценка экспрессии антигенов CD80, CD86, PD-1, PD-L1, FAS на субпопуляциях Т-лимфоцитов периферической крови может использоваться для детализации механизмов развития реакции транплантат против хозяина у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга и подбора эффективной терапии, в частности, индукторами деплеции Т-хелперов 2 типа.

Положения, выносимые на защиту

1. Опухолевые В-клетки при разных нозологических формах В-ЛПЗ применяют различные механизмы уклонения от Т-клеточного контроля, о чем свидетельствуют отличия в экспрессии антигенов ИС: В-клетки ЛМЗС «используют» PD-1 - PD-L1 путь, а клетки ХЛЛ и ЛКМ ингибируют ко-стимулирующий путь (CD28 - CD80/CD86) и избегают FAS-опосредованного апоптоза.

2. Опухолевые В-клетки ХЛЛ отличаются по количеству клеток с экспрессией PD-1, CD80 и CD86 в зависимости от стадии по классификации J.Binet и факторов прогноза (цитогенетические аберрации).

3. Механизмы ингибирования функции Т-лимфоцитов различаются в зависимости от нозологии: ХЛЛ - анергия, ЛКМ - анергия и «истощение» и ЛМЗС - «истощение».

4. В-ЛПЗ являются не только клинически и морфологически, но и «иммунологически» гетерогенной группой заболеваний, что требует дифференцированного подхода к иммунотерапии блокаторами «ингибиторов контрольных точек».

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность лаборатории иммунофенотипирования крови и костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, осуществляющей обследование больных В-ЛПЗ.

Апробация

Основные положения, материалы и результаты

диссертационнойработыдоложены и обсуждены на следующих конференциях:

1. V Евразийский гематологический форум, семинар ЕАFО по онкопатологии «Клиническая гематология» (Санкт-Петербург, 2017 г.)

2. XI Мемориальный симпозиум имени Р. Горбачевой. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия (Санкт-Петербург, 2017 г.)

3. 23 Ежегодный конгресс европейской ассоциации гематологов (Стокгольм, 2018г.)

4. VI Ежегодный конгресс сообщества онкогематологов (Хьюстон, 2018г.)

Апробация диссертации состоялась на объединенном заседании проблемных комиссий «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии), трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургическойгематологии, анестезиологии и интенсивной терапии» и «Фундаментальные исследования в гематологии, трансплантологии, трансфузиологии: Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; биохимия; биофизика» ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 9 июля 2018 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из которых - 2 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, а также 5 тезисных сообщений (2 на русском языке и 3 на английском языке).

Объем и структура работы

Работа изложена на 176 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, результатов, обсуждения, выводов, списка литературы, приложений. Текст работы содержит 49 таблиц, 44 рисунка, 2 приложения. Список литературы включает 10 отечественных и 208 зарубежных источников. Работа выполнена в нескольких отделениях: отделение интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационаром (заведующий отделением, д.м.н. Е.Е. Звонков), консультативном гематологическом отделении с дневным стационаром по проведению интенсивной высокодозной химиотерапии (заведующая отделением, к.м.н. Т.Н. Моисеева), лаборатории иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга (заведующая лабораторией, к.м.н. И.В. Гальцева), при научном сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ (Генеральный директор - академик РАН, д.м.н., профессор В.Г. Савченко).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Современная концепция развития опухолевых заболеваний

Иммунология как медико-биологическаянаука сформировалась в XX веке. Однако уже в XIX веке ученые предполагали, что иммунная система играетважнуюроль в развитии опухолевых заболеваний. Так, однойизпервыхбылатеория гуморального иммунитета П. Эрлиха [66], согласно которой иммунная система способна подавлять развитие опухолевых заболеваний за счет выработки антител. Параллельно с этим центральная роль в иммунной системе, также как и в противоопухолевом ответе, отводилась фагоцитозу [10]. Однако впоследствии были открыты и другие клетки (различные субпопуляции Т-лимфоцитов, МК-клетки и т.д.), принимающие участие в иммунном ответе [102]. Новый этап развития иммунологии связан с именами П. Медавара и Ф. Бернета. Они стали первооткрывателями явления иммунотолерантности, за что в 1960 году получили Нобелевскую премию. Ф. Бернетстал автором клонально-селективной теории, которая основана на постулате об эволюционном формировании иммунитета, при этом для сохранения антигенного гомеостаза происходит элиминация из организмачужеродных в генетическом отношении клеток [10, 102]. В связи с этим длительное время существовало скептическое отношение к иммунной теории опухолевых заболеваний, так как развитие иммунного ответа на опухолевые Аг объяснялось несоответствием Аг главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), что было показано в неинбрендных линиях на экспериментальных моделях.

Общие принципы противоопухолевого иммунитета фактически были созданы на основе инфекционной и трансплантационной иммунологии. Согласно этим принципам, регрессия опухоли была следствием адекватного иммунного ответа, а прогрессия - признаком нарушений в иммунной системе. Однако при исследовании показателей иммунного статуса у больных, страдающих онкологическими заболеваниями, существенных отклонений не

было обнаружено [22, 112]. Дальнейшие исследования показали, что иммунная система не только не отторгает растущую опухоль, но и активно помогает ее росту [4, 10, 90, 102]. Это привело к необходимости пересмотра устоявшихся взглядов на функционирование иммунной системы при опухолевых заболеваниях. Подтверждением этому послужили результаты исследований, которые подтвердили факт иммунизации у сингенных животных против трансплантатов опухолей, вызванных различными химическими канцерогенами, вирусами или другими факторами. Это подтвердило существование «опухоль-специфичных антигенов» [29, 37, 138]. В дальнейшем было доказано участие различных субпопуляций Т-лимфоцитов в противоопухолевом ответе [72]. Все эти открытия демонстрируют, что иммунный ответ сложен и гетерогенен.

В настоящее время общепринятой является концепция развития опухолевых заболеваний, предложенной в 2002 году группой ученых института иммунологии г.Вашингтон [60]. Согласно данной концепции в патогенезе участвуют различные механизмы, в частности, ослабление Т-клеточного «контроля» и ГКГ-опосредованного распознавания, дефекты апоптоза, преобразование опухолевого микроокружения и т.д. В соответствие с этой теорией нарушение противоопухолевой иммунной защиты происходит в 3 этапа: элиминация, равновесие и уклонение от иммунного ответа (рисунок 1).

Рисунок 1. Основные этапы развития опухоли: элиминация, равновесие и уклонение от иммунного ответа [60]

Фаза элиминации характеризуется адекватным иммунным ответом: антигенпрезентирующие клетки (АПК) распознают опухолевые Аг и активируют Т-лимфоциты. АПК экспрессируют на своей поверхности лиганды СЭ80 и СЭ86, которые взаимодействуют с рецептором СЭ28 на поверхности Т-клеток, отвечающий за ко-стимуляторный сигнал [150]. Фаза равновесия является субклинической стадией, т.к. на данном этапе наблюдается неполная элиминация опухолевых клеток, а оставшиеся клетки приобретают новые биологические свойства и иммунной системой не распознаются. Фаза уклонения от иммунного ответа является стадией манифестации опухоли [60, 61, 176, 185].

Данная концепция применима и для В-ЛПЗ. Опухолевые клетки при В-ЛПЗ способны экспрессировать на своей поверхности ГКГкласса I и II, а также ко-стимуляторные антигены СЭ80 и СЭ86 [159]. Предполагается, что

опухолевые клетки при В-ЛПЗ могут служить АПК для Т-лимфоцитов и воздействовать на их функцию,используяингибирующие антигены или так называемые «иммунные контрольные точки» [45, 50, 55, 209].

Другим механизмом «уклонения» от иммунного ответа является снижение экспрессии антигена FAS (CD95) на мембране опухолевых клеток, который является рецептором внешнего пути апоптоза. Однако при некоторых В-ЛПЗ (в частности при ЛМЗС), несмотря на экспрессию антигена FAS опухолевыми В-клетками, FAS-опосредованной апоптоз не происходит. Это обусловлено тем, что на В-лимфоцитах селезенки имеется высокая экспрессия белка ингибитора апоптоза 1 (API1), который блокирует апоптоз как по внешнему, так и по внутреннему пути, а также характерен дефект апоптозаза счет гиперэкспрессии белка ингибитора апоптоза 2 (API2), ингибирующего активированные каспазы [56, 142] .Опухолевые В-лимфоциты способны секретировать противовоспалительный цитокин -интерлейкин (ИЛ)-10, что способствует ингибированию созревания АПК (снижается способность экспрессии ими CD80 и CD86) [2, 34, 35, 89, 110, 134, 163, 196].

В целом, данная концепция заключается в том, что в процессе иммунного ответа происходит постепенная селекция клонов опухолевых клеток и приобретение ими уникальных биологических свойств, отличительной чертой которых является способность «уходить» из-под контроля иммунной системы [90].

1.2 Иммунологический синапс

Определение, функция и стадии формирования иммунологического

синапса

Реакция лимфоцитов на Аг составляет основу адаптивного иммунного ответа [10]. Рецепторы на поверхности иммунных клеток в процессе формирования межклеточного контакта распределяются определенным

образом, а внутриклеточные сигнальные пути, адаптерные белки и белки цитоскелета клеток связаны с этими молекулярными структурами, что способствует эффективной презентации Аг и активации лимфоцитов. Такое межклеточное взаимодействие было названо иммунологическим синапсом [10, 53, 98, 115, 140]. Таким образом, иммунологический синапс - это структурированная зона контакта между клетками, участвующая в реализации иммунологического распознавания, и связанной с ним передаче сигнала в клетку [10]. «Synapsis» в переводе с греческого языка означает «соединение» или «связь». Данный термин используется в биологии для описания взаимодействия между хромосомами в процессе мейоза [141], контакта между нейронами [37] и с 1998 года термин «иммунологический синапс» введен в иммунологию [133].

В результате формирования ИС обеспечиваются триосновных условия эффективной презентации: 1 - устраняются конформационные несоответствия между антигенами, что облегчает взаимодействие клеток; 2 - обеспечивается мобилизация молекул адгезии, необходимых для формирования контакта между клетками и его стабилизации; 3 - оптимизируется передача активирующего сигнала [10].

Современные методики визуализации клеток и их контактов друг с другом позволили изучить этапы развития межклеточных взаимодействий. Установлено, что формирование ИС происходит в несколько этапов: 1 -поляризация клеток; 2 - адгезия и формирование зоны первичного контакта; 3 -начальная сигнализация и формирование зрелого ИС [10, 53, 115].

1. Поляризация клетки - это функциональное состояние лейкоцитов, при котором образуется участок клетки («лидирующий») с однонаправленной ориентацией движения, которое зависит от взаимодействий между мембранными белками, цитоскелетом клеткии передачи внутриклеточных сигналов. Поляризация лейкоцитов является важным требованием для миграции, активации и апоптоза в системе адаптивного и врожденного иммунного ответа [10, 114, 180]. Поляризованные лейкоциты перемещаются подобно амебовидным

клеткам [76], что контролируется различными поляризационными сигналами [36, 194]. Благодаря способности к перемещению лейкоцитов из первичных и вторичных лимфоидных органов в ткани, осуществляются иммунные реакции в ответ на воздействие патогенов. При поляризации происходит распределение мембранных молекул благодаря актин-содержащим компонентам цитоскелета, активирующихся сигналами от хемокиновых рецепторов. В результате происходит переориентация клеточного центра, организующего микротрубочки, локальная полимеризация актина, перемещение различных белков и молекул адгезии, что обеспечивает их накопление в зоне контакта клеток [134]. Важную роль играет и переориентация аппарата Гольджи в область «лидирующего» участка клетки для однонаправленной секреции везикул в зону межклеточного контакта [71, 116]. Перераспределение молекул на поверхности клетки происходит таким образом, что в «лидирующем» участке сосредотачиваются молекулы адгезии, а крупные молекулы оттесняются к хвостовому отделу клетки.

2. Адгезия и формирование зоны первичного контакта. Для

формирования первичного контакта между клетками необходимо замедление движения Т-лимфоцитов, зависимое от сигналов, исходящих от Т-клеточного рецептора (ТКР) и ко-стимулирующих антигенов. Остановка Т-клетки происходит уже через 30 с после начала формирования межклеточного контакта. Для передачи сигнала клетки должны сблизиться на расстояние 5-15 нм. Основную роль в адгезии клеток играют адгезионные молекулы, интегрины и их рецепторы Дополнительный вклад в этот процесс вносит взаимодействие молекул CD2 и CD58. Зона адгезионного взаимодействия окружена молекулами, которые необходимы для презентации антигена. Такое взаимодействие называется «незрелым» ИС [10] (рисунок 2).

Рисунок 2. Схематичная иллюстрация формирования иммунологического синапса

При распознавании ТКР Аг в составе ГКГ происходит перераспределение мембранных молекул: диффузное распределение сменяется иммунологическим синапсом, центр которого вначале занят молекулами адгезии, а затем — специфическими комплексами ТКР - ГКГ-Аг. Красным цветом обозначена экспрессия рецепторного комплекса ТКР, синим — молекулы адгезии [10].

3. Формирование зрелого ИС: антигены, входящие в состав центрального участка зоны контакта, меняются местами с антигенами, входящими в состав периферического участка. На мембране Т-лимфоцита молекулы ТКР перемещаются в центр, вытесняя молекулы адгезии на периферию ИС, а на АПК или опухолевой клетке, аналогичным образом, ГКГ 1/11, предствляющие Аг, меняются местами с молекулами адгезии. Важная роль в перераспределении молекул в зоне формирования ИС принадлежит так называемым плотам(рафтам), состоящим из фосфолипидов и холестерина. Мембранные белки включены в состав рафтов и вместе с ними перемещаются по мембране. К таким белкам на поверхности Т-клеток относятся ко-рецепторы CD4 и CD8, тирозинкиназы,

костимулирующиеантигены, адапторные белки, а также тирозинфосфатазы. В АПК в состав рафтоввходят ГКГ и ко-стимулирующие антигены CD80 и CD86. ТКР в покоящихся Т-клетках не связан с рафтами, но за счет формирования нековалентной связи между ТКР и CD4/CD8, происходит «втягивание» ТКР в рафт, что обеспечивает его включение в состав ИС [10]. В состав рафтов входят также FAS (CD95) и протеинкиназа С (ПКС), вовлекаемая в рафты благодаря установлению связей с другими звеньями сигнального пути. Сосредоточение большого количества ПКС в ИС рассматривают как проявление его «зрелости» [139]. Таким образом, молекулы адгезии образуют периферическую кольцевую зону ИС [15, 20, 63, 64, 108, 211] (рисунок 2, 3).

А Б

Рисунок 3. Микрофотографии «зрелого» иммунологического синапса А - Успешное взаимодействие Т-клеток с АПК приводит к организации сигнальных молекул в ИС. Сканирующая электронная микрофотография (слева) показывает связывание Т-клетки (желтого цвета) и АПК (голубого цвета). Б - Флуоресцентная микрофотография (справа) показывает поперечное сечение «зрелого» ИС, где ТКР окрашен флуоресцеином (зеленый), а молекулы адгезии окрашены фикоэритрином (красный) [150]

В результате данных преобразований на небольших участках поверхности Т-клетки и АПК, обращенных друг к другу, концентрируется значительная часть ТКР, CD4/CD8, ко-стимулирующих антигенов и практически все комплексы ГКГ 1/11, представляющие Аг [10, 65].

Историческая справка об иммунологическом синапсе

Механизмы регуляции клеточной активации и ингибирования в течение долгого времени были малоизучены. Оставалось много вопросов в механизмах межклеточного взаимодействия, передаче информации между клетками, процессахих активации, распознавании «своего» и «чужого». Первые предположения о том, как происходит регуляция иммунного ответа возникли в 80-х годах XX века. В 1984 году исследователь М. Норкросс выдвинул гипотезу о том, что для эффективной активации Т-лимфоцитов необходимо формирование особого межклеточного контакта [146]. Им была проведена параллель в функционировании иммунной и нервной систем: иммунная система, как и нервная система, может состоять из сигнальных путей; в обеих системах существуют специализированные клетки, которые, взаимодействуя друг с другом, используют широкий спектр химических сигналов, для их эффективной работы требуется хранение полученной информации и извлечение ее при определенных условиях; обеим системам для получения информации требуется контакт «клетка - клетка» [146]. В связи с наличием общих черт в функционировании иммунной и нервной систем, М. Норкросс предложил термин «иммунологический синапс», который характеризует взаимодействия между клетками в иммунной системе. В дальнейшем, У. Пол установил, что ИС образуется между Т-лимфоцитом и АПК [155]. Однако позже, данное открытие позволило использовать и развить эту концепцию формирования ИС между различными клетками [40, 51, 52, 99, 133, 171, 197]. Исследование 1998 года А. Купфера, основанное на методе конфокальной микроскопии, наглядно продемонстрировало формирование ИС между клетками иммунной системы в

реальном времени [165]. При этом взаимодействии Т-лимфоциты секретировали в область контакта различные цитокины [6]. При подробном изучении данного явления было замечено, что на первый взгляд одинаковые взаимодействия клеток друг с другом приводят по каким-то причинам к совершенно противоположным результатам: например, к быстрому делению Т-лимфоцитов или же, наоборот, к их гибели. Это позволило предположить, что на поверхности клеток должны находиться уникальные структуры, которые бы определяли дальнейшую функцию клеток иммунной системы [115, 140]. В подтверждение этому, было обнаружено, что определенные кластеры белков могут образовываться не только для активации, но и для ингибирования иммунного ответа в том случае, когда эффекторная клетка получает ингибирующий сигнал. Это было продемонстрировано на примере натуральных киллеров (NK-клеток), когда происходило связывание с ингибирующим участком (L-участок) рецептора, содержащего иммуноглобулин-подобные домены (KIR) и образование ингибирующего NK - ИС [42, 56, 57, 154, 215]. Также была выявлена надмолекулярная структура, напоминающая ИС во время межклеточной передачи вируса [99, 133]. Это свидетельствует о том, что формирование ИС между клетками может происходить в различных условиях при выполнении различных функций [56-58, 110, 129, 133, 165, 239], а также определяет интенсивность и конечный результат иммунного ответа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бадмажапова Дарима Сэмункоевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Джулакян У.Л. Лимфоцитома селезенки (лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки): диагностика, лечение. Автореферат / У.Л. Джулакян -Москва, 2011.- 1. -31c.

2. КазанскийД.Б. Т-лимфоциты в развитии хронического лимфолейкоза / Д.Б. Казанский // Онкогематология, 2012 - Т.5 - №2. -85-95 с.

3. Каприн А.Д.Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - 2018.- 250c.

4. МолчановО.Е. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина 2 в онкологии / О.Е. Молчанов, М.И. Карелин, Г.М. Жаринов // Цитокины и воспаление -2002 - Т.3. - №3.

5. Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностики человека /С.В. Петров, Н.Т. Райхлин //Казань, 2012. - 4- 624c.

6. Рабсон А. Основы медицинской иммунологии / А. Рабсон, А.Ройт, П. Делвз // М.: Мир, 2006. - 320 с.

7. Савченко В.Г. Алгоритм диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови / В.Г.Савченко // Том 2. - М.: Практика, 2018.- 1264c.

8. Хайдуков С.В. Возможности проточной цитофлюориметрии в диагностике инфекционных заболеваний. Часть 2. / С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка // Инфекция и иммунитет - 2011. - Т1. - №2. - 113-120с.

9. Шестакова Е.В. Анализ контрольных показателей «репликаты Т-клеток» и «сумма Т-клеток» при исследовании иммунного статуса у ВИЧ-инфицированных больных и выявление дубль негативных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD45+CD3+CD4-CD8-)/ Е.В. Шестакова, А.В. Зурочка, С.В. Квятковская, С.Г. Бецков, В.В. Дукардт, С.В. Хайдуков // Медицинская Иммунология - 2008. - Т.10. - № 4 - 5 - 463-466 с.

10. ЯрилинА.А.Основы иммунологии / А.А. Ярилин - Москва, 2010.- 177c.

11. Agata Y. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes / Y. Agata, A. Kawasaki, H. Nishimura, Y. Ishida, T. Tsubata, H. Yagita, T. Honjo // Int. Immunol. - 1996. - Т. 8 - № 5 - 765-772с.

12. Agathangelidis A. Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with imp / A. Agathangelidis, N. Darzentas,

A. Hadzidimitriou, A. W. Langerak - 2012. - 4467-4475c.

13. Ahmed E.J.W. and R. Memory CD8 T-Cell Differentiation during Viral Infection / E. J. W. and R. Ahmed // J. Virol. - 2004. - T. 78 - № 11 - 5535-5545c.

14. Alegre M.L. T-cell regulation by CD28 and CTLA-4 / M. L. Alegre, K. A. Frauwirth, C. B. Thompson // Nat. Rev. Immunol. - 2001. - T. 1 - № 3 - 220-228c.

15. Alon R. Force as a Facilitator of Integrin Conformational Changes during Leukocyte Arrest on Blood Vessels and Antigen-Presenting Cells / R. Alon, M. L. Dustin // Immunity - 2007. - T. 26 - № 1 - 17-27c.

16. Andorsky D.J. Programmed death ligand 1 is expressed by non-Hodgkin lymphomas and inhibits the activity of tumor-associated T cells / D. J. Andorsky, R. E. Yamada, J. Said, G. S. Pinkus, D. J. Betting, J. M. Timmerman // Clin. Cancer Res. - 2011. - T. 17 - № 13 - 4232-4244c.

17. Ansell S.M. PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma / S. M. Ansell, A. M. Lesokhin, I. Borrello, A. Halwani, E. C. Scott, M. Gutierrez, S. J. Schuster, M. M. Millenson, D. Cattry, G. J. Freeman, S. J. Rodig, B. Chapuy, A. H. Ligon, L. Zhu, J. F. Grosso, S. Y. Kim, J. M. Timmerman, M. a Shipp, P. Armand // N. Engl. J. Med. - 2015. - T. 372 - № 4.

18. Argatoff L.H. Mantle cell lymphoma: a clinicopathologic study of 80 cases. / L. H. Argatoff, J. M. Connors, R. J. Klasa, D. E. Horsman, R. D. Gascoyne // Blood - 1997. - T. 89 - № 6 - 2067-78c.

19. Armand P. Programmed death-1 blockade with pembrolizumab in patients with classical hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure / P. Armand, M. A. Shipp, V. Ribrag, J. M. Michot, P. L. Zinzani, J. Kuruvilla, E. S. Snyder, A. D. Ricart, A. Balakumaran, S. Rose, C. H. Moskowitz // J. Clin. Oncol. - 2016. - T. 34 - № 31 - 3733-3739c.

20. Babich A. F-actin polymerization and retrograde flow drive sustained PLCy1 signaling during T cell activation / A. Babich, S. Li, R. S. O'Connor, M. C. Milone, B. D. Freedman, J. K. Burkhardt // J. Cell Biol. - 2012. - T. 197 - № 6 -775-787c.

21. Barber D.L. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection / D. L. Barber, E. J. Wherry, D. Masopust, B. Zhu, J. P. Allison, A. H. Sharpe, G. J. Freeman, R. Ahmed // Nature - 2006. - T. 439 - № 7077 - 682-687c.

22. Bentdal 0Fr0land SBosnes VBergan AS0reide OFlatmark A Alterations in lymphocyte subsets in blood may predict resectability in carcinoma of cardia or oesophagus / Bentdal 0Fr0land SBosnes VBergan AS0reide OFlatmark A //

Cancer Lett. - 1996. - № 100 - 133-138c.

23. Binet J.L. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis / J. L. Binet, A. Auquier, G. Dighiero, C. Chastang, H. Piguet, J. Goasguen, G. Vaugier, G. Potron, P. Colona, F. Oberling, M. Thomas, G. Tchernia, C. Jacquillat, P. Boivin, C. Lesty, M. T. Duault, M. Monconduit, S. Belabbes, F. Gremy // Cancer - 1981. - T. 48 - № 1 -198-206c.

24. Blackburn S.D. Selective expansion of a subset of exhausted CD8 T cells by PD-L1 blockade / S. D. Blackburn, H. Shin, G. J. Freeman, E. J. Wherry // PNAS -2008. - T. 105 - № №39 - 15016-15021c.

25. Bogolyubova A. V. Cancer Immunotherapy Based on the Blockade of Immune Checkpoints / A. V. Bogolyubova, G. A. Efimov, M. S. Drutskaya, S. A. Nedospasov // Med. Immunol. - 2015. - T. 17 - № 5 - 395c.

26. Boise L.H. CD28 Costimulation Can Promote T Cell Survival by Enhancing the Expression of Bcl-xL / L. H. Boise, A. J. Yinn, P. J. Noel, C. H. June, M. A. Accavitti, T. Lindsten, C. B. Thompson - 1995. - T. 3 - 87-98c.

27. Borriello F. B7-1 and B7-2 have overlapping, critical roles in immunoglobulin class switching and germinal center formation / F. Borriello, M. P. Sethna, S. D. Boyd, A. N. Schweitzer, E. A. Tivol, D. Jacoby, T. B. Strom, E. M. Simpson, G. J. Freeman, A. H. Sharpe // Immunity - 1997. - T. 6 - № 3 - 303-313c.

28. Bosch F. Presenting Features , Response to Therapy , and Prognostic Factors / F. Bosch, A. Lo, E. Conde, M. A. Piris, T. V. B, S. Woessner // Cancer - 1998. -T. 82 - 567c.

29. Boyse E.A. Immunology of experimental tumors1,2 / E. A. Boyse, M. For, T. H. E. Demo, N. Of, A. I. N. Tumors - 1963. - № September.

30. Brown J.A. Blockade of Programmed Death-1 Ligands on Dendritic Cells Enhances T Cell Activation and Cytokine Production / J. A. Brown, D. M. Dorfman, F.-R. Ma, E. L. Sullivan, O. Munoz, C. R. Wood, E. A. Greenfield, G. J. Freeman // J. Immunol. - 2003. - T. 170 - № 3 - 1257-1266c.

31. Brown M. Flow cytometry: principles and clinical applications in hematology. / M. Brown, C. Wittwer // Clin. Chem. - 2000. - T. 46 - № 8 Pt 2 - 1221-9c.

32. Buchbinder E.I. CTLA-4 and PD-1 Pathways Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition / E. I. Buchbinder, A. Desai // Am. J. Clin. Oncol. - 2016. - T. 39 - № 1 - 98-106c.

33. Burger J.A. Nurture versus Nature: The Microenvironment in Chronic Lymphocytic Leukemia / J. A. Burger // Hematology - 2011. - T. 2011 - № 1 -96-103c.

34. Burger J.A. Targeting the microenvironment in chronic lymphocytic leukemia is changing the therapeutic landscape / J. A. Burger // Curr. Opin. Oncol. - 2012.

35. Burger J.A. B cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia / J. A. Burger, N. Chiorazzi // Trends Immunol. - 2014. - T. 34 - № 12 - 592-601c.

36. Burkhardt J.K. Cytoskeletal function in the immune system / J. K. Burkhardt // Immunol. Rev. - 2013. - T. 256 - № 1 - 5-9c.

37. Burnet M. Immunological factors in the process of cancerogenesis / M. Burnet // Brit. med. Bull. - 1964. - T. 14 - № 101 - 154-158c.

38. Butte M.J. Interaction of human PD-L1 and B7-1 / M. J. Butte, V. Pena-Cruz, M. J. Kim, G. J. Freeman, A. H. Sharpe // Mol. Immunol. - 2008. - T. 45 - № 13 -3567-3572c.

39. Caligaris-Cappio F. Biology of chronic lymphocytic leukemia / F. Caligaris-Cappio // Rev. Clin. Exp. Hematol. - 2000. - T. 4 - № 1 - 5-21c.

40. Carlin L.M. Intercellular transfer and supramolecular organization of human leukocyte antigen C at inhibitory natural killer cell immune synapses. / L. M. Carlin, K. Eleme, F. E. McCann, D. M. Davis // J. Exp. Med. - 2001. - T. 194 - № 10 - 1507-17c.

41. Carroll R.G. No Title / R. G. Carroll, J. L. Riley, B. L. Levine, Y. Feng, S. Kaushal, D. W. Ritchey, W. Bernstein, O. S. Weislow, C. R. Brown, E. A. Berger, C. H. June, D. C. S. Louis - 1997. - T. 276 - № April - 273-276c.

42. Catakovic K. T cell exhaustion: from pathophysiological basics to tumor immunotherapy // Cell Commun. Signal. - 2017. - T. 15. - № 1. - 1-16c.

43. Catalano V. Seminars in Cancer Biology Tumor and its microenvironment: A synergistic interplay / V. Catalano, A. Turdo, S. Di, F. Dieli, M. Todaro, G. Stassi // Semin. Cancer Biol. - 2013. - T. 23 - № 6 - 522-532c.

44. Chang T.T. Role of the B7-CD28 / CTLA-4 Pathway / T. T. Chang, V. K. Kuchroo, A. H. Sharpe - 2002. - T. 5 - № Iddm - 113-130c.

45. Chaperot L. Functional expression of CD80 and CD86 allows immunogenicity of malignant B cells from non-Hodgkin's lymphomas / L. Chaperot, J. Plumas, M. C. Jacob, F. Bost, J. P. Molens, J. J. Sotto, J. C. Bensa // Exp. Hematol. - 1999. -T. 27 - № 3 - 479-488c.

46. Chen R. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma / R. Chen, P. L. Zinzani, M. A. Fanale, P. Armand, N. A. Johnson, P. Brice, J. Radford, V. Ribrag, D. Molin, T. P. Vassilakopoulos, A. Tomita, B. von Tresckow, M. A. Shipp, Y. Zhang, A. D. Ricart, A. Balakumaran, C. H. Moskowitz // J. Clin. Oncol. - 2017. - T. 35 - № 19 - 2125-2132c.

47. Cheson B.D. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy / B. D. Cheson, S. Ansell, L. Schwartz, L. I. Gordon, R. Advani, H. A. Jacene, A. Hoos, S. F. Barrington, P. Armand // Blood - 2016. - T. 128 - № 21 - 2489-2496c.

48. Clodi K. Unbalanced expression of Fas and CD40 in mantle cell lymphoma / K. Clodi, V. Snell, S. Zhao, F. Cabanillas, M. Andreeff, A. Younes // Br. J. Haematol. - 1998. - T. 103 - № 1 - 217-219c.

49. Collins M. The B7 family of immune-regulatory ligands / M. Collins, V. Ling, B. M. Carreno // Genome Biol. - 2005. - T. 6 - № 6 - 1-7c.

50. Dakappagari N. CD80 (B7.1) is expressed on both malignant B cells and nonmalignant stromal cells in non-Hodgkin lymphoma / N. Dakappagari, S. N. Ho, R. D. Gascoyne, J. Ranuio, A. P. Weng, S. Tangri // Cytom. Part B - Clin. Cytom. - 2012. - T. 82 B - № 2 - 112-119c.

51. Davis D.M. Assembly of the immunological synapse for T cells and NK cells / D. M. Davis // Trends Immunol. - 2002. - T. 23 - № 7 - 356-363c.

52. Davis D.M. The human natural killer cell immune synapse / D. M. Davis, I. Chiu, M. Fassett, G. B. Cohen, O. Mandelboim, J. L. Strominger // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1999. - T. 96 - № 26 - 15062-15067c.

53. Davis D.M. What is the importance of the immunological synapse? / D. M. Davis, M. L. Dustin // Trends Immunol. - 2004. - T. 25 - № 6 - 323-327c.

54. Detchokul S. Tetraspanins as regulators of the tumour microenvironment: Implications for metastasis and therapeutic strategies / S. Detchokul, E. D. Williams, M. W. Parker, A. G. Frauman // Br. J. Pharmacol. - 2014. - T. 171 - № 24 - 5462-5490c.

55. Diepstra A. HLA class II expression by Hodgkin Reed-Sternberg cells is an independent prognostic factor in classical Hodgkin's lymphoma / A. Diepstra, G. W. Van Imhoff, H. E. Karim-Kos, A. Van Den Berg, G. J. Te Meerman, M. Niens, I. M. Nolte, E. Bastiaannet, M. Schaapveld, E. Vellenga, S. Poppema // J. Clin. Oncol. - 2007. - T. 25 - № 21 - 3101-3108c.

56. Dierlamm J. The apoptosis inhibitor gene API2 and a novel 18q gene, MLT, are recurrently rearranged in the t(11;18)(q21;q21) associated with mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. / J. Dierlamm, M. Baens, I. Wlodarska, M. Stefanova-Ouzounova, J. M. Hernandez, D. K. Hossfeld, C. De Wolf-Peeters, A. Hagemeijer, H. Van den Berghe, P. Marynen // Blood - 1999. - T. 93 - № 11 -3601-3609c.

57. Ding W. Pembrolizumab in patients with chronic lymphocytic leukemia with Richter's transformation and relapsed CLL / W. Ding, B. R. LaPlant, T. G. Call, S. A. Parikh, J. F. Leis, R. He, T. D. Shanafelt, S. Sinha, J. Le-Rademacher, A. L.

Feldman, T. M. Habermann, T. E. Witzig, G. A. Wiseman, Y. Lin, E. Asmus, G. S. Nowakowski, M. J. Conte, D. A. Bowen, C. N. Aitken, D. L. Van Dyke, P. T. Greipp, X. Liu, X. Wu, H. Zhang, C. R. Secreto, S. Tian, E. Braggio, L. E. Wellik, I. Micallef, D. S. Viswanatha, H. Yan, A. A. Chanan-Khan, N. E. Kay, H. Dong, S. M. Ansell // Blood - 2017. - T. 129 - № 26 - 3419-3427c.

58. Dolan D.E. PD-1 pathway inhibitors: Changing the landscape of cancer immunotherapy / D. E. Dolan, S. Gupta // Cancer Control - 2014. - T. 21 - № 3 -231-237c.

59. Dorfman D.M. Programmed Death-1 (PD-1) is a Marker of Germinal Center-associated T Cells and Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma David / D. M. Dorfman, J. A. Brown, A. Shahsafaei, G. J. Freeman // Am J Surg Pathol. - 2006.

- T. 30 - № 7 - 802-810c.

60. Dunn G.P. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape / G. P. Dunn, A. T. Bruce, H. Ikeda, L. J. Old, R. D. Schreiber // Nat Immunol -2002. - T. 3 - № 11 - 991-998c.

61. Dunn G.P. The Three Es of Cancer Immunoediting / G. P. Dunn, L. J. Old, R. D. Schreiber // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - T. 22 - № 1 - 329-360c.

62. Duraiswamy J. Phenotype, function, and gene expression profiles of programmed death-1(hi) CD8 T cells in healthy human adults. / J. Duraiswamy, C. C. Ibegbu, D. Masopust, J. D. Miller, K. Araki, G. H. Doho, P. Tata, S. Gupta, M. J. Zilliox, H. I. Nakaya, B. Pulendran, W. N. Haining, G. J. Freeman, R. Ahmed // J. Immunol. - 2011. - T. 186 - № 7 - 4200-12c.

63. Dustin M.L. T-cell activation through immunological synapses and kinapses / M. L. Dustin // Immunol. Rev. - 2008. - T. 221 - № 1 - 77-89c.

64. Dustin M.L. Modular design of immunological synapses and kinapses. / M. L. Dustin // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2009. - T. 1 - № 1 - 1-17c.

65. Dustin M.L. The cellular context of T cell signaling / M. L. Dustin // Immunity

- 2009. - T. 30 - № 4 - 482-492c.

66. Ehrlich P. Über Den Jetzigen Stand Der Karzinomforschung [the Present State of Carcinoma Research] // Ned Tijdschr Geneeskd. - 1909. - № 5. - 271-290c.

67. Eichhorst B. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / B. Eichhorst, T. Robak, E. Montserrat, P. Ghia, P. Hillmen, M. Hallek, C. Buske // Ann. Oncol. - 2015. - T. 26 - 78-84c.

68. Fagnoni F.F. Shortage of circulating naive CD8(+) T cells provides new insights on immunodeficiency in aging. / F. F. Fagnoni, R. Vescovini, G. Passeri, G. Bologna, M. Pedrazzoni, G. Lavagetto, A. Casti, C. Franceschi, M. Passeri, P.

Sansoni // Blood - 2000. - T. 95 - № 9 - 2860-2868c.

69. Fais F. Chronic Lymphocytic Leukemia B Cells Express Restricted Sets of Mutated and Unmutated Antigen Receptors / F. Fais, F. Ghiotto, S. Hashimoto, B. Sellars, A. Valetto, S. L. Allen, P. Schulman, V. P. Vinciguerra, K. Rai, L. Z. Rassenti, T. J. Kipps, G. Dighiero, H. W. Schroeder, M. Ferrarini, N. Chiorazzi -№ 22 - 1515-1525c.

70. Fanis De Altered constitutive and activation-induced expression of CD95 by Band T-cells in B-cell chronic lymphocytic leukemia / De Fanis // Hematologica -2002. - T. 87 - № 3 - 325-329c.

71. Farquhar M.G. The Golgi apparatus (complex)-(1954-1981)-from artifact to center stage / M. G. Farquhar // J. Cell Biol. - 1981. - T. 91 - № 3 - 77-103c.

72. Ferrarini M. Human y5 T cells: A nonredundant system in the immune-surveillance against cancer / M. Ferrarini, E. Ferrero, L. Dagna, A. Poggi, M. R. Zocchi // Trends Immunol. - 2002. - T. 23 - № 1 - 14-18c.

73. Fife B.T. Control of peripheral T-cell tolerance and autoimmunity via the CTLA-4 and PD-1 pathways / B. T. Fife, J. A. Bluestone // Immunol. Rev. - 2008. - T. 224 - № 1 - 166-182c.

74. Francisco L.M. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells / L. M. Francisco, V. H. Salinas, K. E. Brown, V. K. Vanguri, G. J. Freeman, V. K. Kuchroo, A. H. Sharpe // J. Exp. Med. - 2009. - T. 206 - № 13 - 3015-3029c.

75. Friedl P. Review Cancer Invasion and the Microenvironment: Plasticity and Reciprocity / P. Friedl, S. Alexander // Cell - 2012. - T. 147 - № 5 - 992-1009c.

76. Friedl P. Interstitial leukocyte migration and immune function / P. Friedl, B. Weigelin // Nat. Immunol. - 2008. - T. 9 - № 9 - 960-969c.

77. Galton D.A.G. The Pathogenesis of Chronic Lymphocytic Leukemia / D. A. G. Galton // Can. Med. Assoc. J. - 1966. - T. 94 - 1005-1010c.

78. Gassner F.J. Chronic lymphocytic leukaemia induces an exhausted T cell phenotype in the TCL1 transgenic mouse model / F. J. Gassner, N. Zaborsky, K. Catakovic, S. Rebhandl, M. Huemer, A. Egle, T. N. Hartmann, R. Greil, R. Geisberger // Br. J. Haematol. - 2015. - T. 170 - № 4 - 515-522c.

79. Gattinoni L. A human memory T cell subset with stem cell-like properties / L. Gattinoni, E. Lugli, Y. Ji, Z. Pos, C. M. Paulos, M. F. Quigley, J. R. Almeida, E. Gostick, Z. Yu, C. Carpenito, E. Wang, D. C. Douek, D. A. Price, C. H. June, F. M. Marincola, M. Roederer, N. P. Restifo // Nat. Med. - 2011. - T. 17 - № 10 -1290-1297c.

80. Goyal A. PD-1, S-100 and CD1a expression in pseudolymphomatous

folliculitis, primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma (MALT lymphoma) and cutaneous lymphoid hyperplasia / A. Goyal, J. B. Moore, D. Gimbel, J. B. Carter, D. Kroshinsky, J. A. Ferry, N. L. Harris, L. M. Duncan // J. Cutan. Pathol. - 2015. - T. 42 - № 1 - 6-15c.

81. Greenwald R.J. the B7 Family Revisited / R. J. Greenwald, G. J. Freeman, A. H. Sharpe // Annu. Rev. Immunol. - 2005. - T. 23 - № 1 - 515-548c.

82. Greenwald R.J. CTLA-4 regulates cell cycle progression during a primary immune response / R. J. Greenwald, M. A. Oosterwegel, D. Van Der Woude, A. Kubal, D. A. Mandelbrot, V. A. Boussiotis, A. H. Sharpe // Eur. J. Immunol. -2002. - T. 32 - № 2 - 366-373c.

83. Gribben J.G. Mechanisms of action of lenalidomide in B-cell non-hodgkin lymphoma / J. G. Gribben, N. Fowler, F. Morschhauser // J. Clin. Oncol. - 2015. -T. 33 - № 25 - 2803-2811c.

84. Grzywnowicz M. The function of a novel immunophenotype candidate molecule PD-1 in chronic lymphocytic leukemia / M. Grzywnowicz, L. Karabon, A. Karczmarczyk, M. Zajac, K. Skorka, J. Zaleska, P. Wlasiuk, S. Chocholska, W. Tomczak, A. Bojarska-Junak, A. Dmoszynska, I. Frydecka, K. Giannopoulos // Leuk. Lymphoma - 2015. - T. 56 - № 10 - 2908-2913c.

85. Hacken E. ten Microenvironment interactions and B-cell receptor signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia: Implications for disease pathogenesis and treatment // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Cell Res. - 2016. - T. 1863. - № 3.

86. Hallek M. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute - Working Group 1996 guidelines / M. Hallek, B. D. Cheson, D. Catovsky, F. Caligaris-cappio, G. Dighiero, H. Do // Blood - 2008. - T. 111 - № 12 - 5446-5456c.

87. Hamann D. Phenotypic and Functional Separation of Memory and Effector Human CD8+ T Cells / D. Hamann, P. A. Baars, M. H. G. Rep, B. Hooibrink, S. R. Kerkhof-Garde, M. R. Klein, R. A. W. v. Lier // J. Exp. Med. - 1997. - T. 186 -№ 9 - 1407-1418c.

88. Hammarlund E. Duration of antiviral immunity after smallpox vaccination / E. Hammarlund, M. W. Lewis, S. G. Hansen, L. I. Strelow, J. A. Nelson, G. J. Sexton, J. M. Hanifin, M. K. Slifka // Nat. Med. - 2003. - T. 9 - № 9 - 1131-1137c.

89. Han T.-T. Role of chemokines and their receptors in chronic lymphocytic leukemia / T.-T. Han, L. Fan, J.-Y. Li, W. Xu // Cancer Biol. Ther. - 2014. - T. 15 - № 1 - 3-9c.

90. Hanahan D. The hallmarks of cancer / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell

Press - 2000. - T. 100 - 57-70c.

91. Herold K.C. Regulation of C-C chemokine production by murine T cells by CD28/B7 costimulation. / K. C. Herold, J. Lu, I. Rulifson, V. Vezys, D. Taub, M. J. Grusby, J. A. Bluestone // J. Immunol. - 1997. - T. 159 - № 9 - 4150-4153c.

92. Hervé Unmutated and mutated chronic lymphocytic leukemias derive from self-reactive B cell precursors despite expressing different antibody reactivity / Hervé, Maxime, Xu, Kai, Yen-Shing, Ng, Wardemann, Hedda // J. Clin. Invest. -2005. - T. 115 - № 6 - 1636-1643c.

93. Ho L. MALT1 and the API2-MALT1 fusion act between CD40 and IKK and confer NF-??B-dependent proliferative advantage and resistance against FAS-induced cell death in B cells / L. Ho, R. E. Davis, B. Conne, R. Chappuis, M. Berczy, P. Mhawech, L. M. Staudt, J. Schwaller // Blood - 2005. - T. 105 - № 7 -2891-2899c.

94. Hofbauer J.P. Development of CLL in the TCL1 transgenic mouse model is associated with severe skewing of the T-cell compartment homologous to human CLL / J. P. Hofbauer, C. Heyder, U. Denk, T. Kocher, C. Holler, D. Trapin, D. Asslaber, I. Tinhofer, R. Greil, A. Egle // Leukemia - 2011. - T. 25 - № 9 - 1452-1458c.

95. Holets L.M. Trophoblast CD274 (B7-H1) Is Differentially Expressed Across Gestation: Influence of Oxygen Concentration! / L. M. Holets, J. S. Hunt, M. G. Petroff // Biol. Reprod. - 2005. - T. 74 - № 2 - 352-358c.

96. Hoster E. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma / E. Hoster // Blood - 2008. - T. 111 - № 2 - 558-565c.

97. Human B. Human marginal-zone B cells / B. Human, J. Spencer, M. E. Perry, D. K. Dunn-walters - 1998. - № 9 - 421-426c.

98. Huppa J.B. T-cell-antigen recognition and the immunological synapse / J. B. Huppa, M. M. Davis // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - T. 3 - № 12 - 973-983c.

99. Igakura T. Spread of HTLV-1 Between Lymphocytes by Virus-Induced Polarization of the Cytoskeletion / T. Igakura, J. C. Stinchcombe, P. K. Goon, G. P. Taylor, J. N. Weber, G. M. Griffiths, Y. Tanaka, M. Osame, C. R. M. Bangham // Science (80-. ). - 2003. - T. 299 - № 2003 - 1713-1716c.

100. Inamdar A.A. Mantle cell lymphoma in the era of precision medicine-diagnosis, biomarkers and therapeutic agents / A. A. Inamdar, A. Goy, N. M. Ayoub, C. Attia, L. Oton, V. Taruvai, M. Costales, Y.-T. Lin, A. Pecora, K. S. Suh // Oncotarget - 2016. - T. 7 - № 30.

101. Ishida M. Differential expression of PD-L1 and PD-L2 , ligands for an inhibitory receptor PD-1 , in the cells of lymphohematopoietic tissues / M. Ishida,

Y. Iwai, Y. Tanaka, T. Okazaki, G. J. Freeman, N. Minato, T. Honjo - 2002. - T. 84 - 57-62c.

102. Janeway C.A. Immunobiology: The Immune System In Health And Disease / C. A. Janeway, P. Travers, M. Walport, M. Shlomchik // Immuno Biol. 5 - 2001. -892c.

103. Jelinek D.F. Analysis of clonal B-cell CD38 and immunoglobulin variable region sequence status in relation to clinical outcome for B-chronic lymphocytic leukaemia / D. F. Jelinek, R. C. Tschumper, S. M. Geyer, N. D. Bone, G. W. Dewald, C. A. Hanson, M. J. Stenson, T. E. Witzig, A. Tefferi, N. E. Kay // Br. J. Haematol. - 2001. - T. 115 - № 4 - 854-861c.

104. Jenkins M.K. Antigen presentation by chemically modified splenocytes induces antigen- specific T cell unresponsiveness in vitro and in vivo / M. K. Jenkins // J. Exp. Med. - 1987. - T. 165 - № 2 - 302-319c.

105. Jenkins R.W. Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors / R. W. Jenkins, D. A. Barbie, K. T. Flaherty // Br. J. Cancer - 2018. - T. 118 - № 1 -9-16c.

106. Jiang Y. T-cell exhaustion in the tumor microenvironment / Y. Jiang, Y. Li, B. Zhu // Cell Death Dis. - 2015. - T. 6 - № 6.

107. Joshi N.S. Inflammation Directs Memory Precursor and Short-Lived Effector CD8+ T Cell Fates via the Graded Expression of T-bet Transcription Factor / N. S. Joshi, W. Cui, A. Chandele, H. K. Lee, D. R. Urso, J. Hagman, L. Gapin, S. M. Kaech // Immunity - 2007. - T. 27 - № 2 - 281-295c.

108. Judokusumo E. Mechanosensing in T lymphocyte activation / E. Judokusumo, E. Tabdanov, S. Kumari, M. L. Dustin, L. C. Kam // Biophys. J. - 2012. - T. 102 -№ 2 - L5-L7c.

109. Keir M.E. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity / M. E. Keir, M. J. Butte, G. J. Freeman, A. H. Sharpe // Annu Rev Immunol - 2008. - T. 26 - 677-704c.

110. Kirkwood J.M. Next generation of immunotherapy for melanoma / J. M. Kirkwood, A. A. Tarhini, M. C. Panelli, S. J. Moschos, H. M. Zarour, L. H. Butterfield, H. J. Gogas // J. Clin. Oncol. - 2008. - T. 26 - № 20 - 3445-3455c.

111. Koeffler H.P. Altered Apoptosis Pathways in Mantle Cell Lymphoma / H. P. Koeffler, W.-K. Hofmann // Leuk. Lymphoma - 2004. - T. 45 - № 1 - 49-54c.

112. Koyama S , Ebihara T , Fukao K O.T. Two-color flow cytometry analyses of peripheral blood lymphocytes (PBL) and lymphokine-activated PBL in gastric cancer patients / O. T. Koyama S , Ebihara T , Fukao K // Japan J. Cancer Clin. -1988. - T. 34 - № 4 - 435-441c.

113. Kuchroo V.K. B7-1 and B7-2 costimulatory molecules activate differentially the Th1/Th2 developmental pathways: Application to autoimmune disease therapy / V. K. Kuchroo, M. Prabhu Das, J. A. Brown, A. M. Ranger, S. S. Zamvil, R. A. Sobel, H. L. Weiner, N. Nabavi, L. H. Glimcher // Cell - 1995. - T. 80 - № 5 -707-718c.

114. Kupfer A. A critical role for the polarization of membrane recycling in cell motility / A. Kupfer, P. J. Kronebusch, J. K. Rose, S. J. Singer // Cell Motil. Cytoskeleton - 1987. - T. 8 - № 2 - 182-189c.

115. Kupfer A. Imaging immune cell interactions and functions: SMACs and the Immunological Synapse / A. Kupfer, H. Kupfer // Semin. Immunol. - 2003. - T. 15 - № 6 - 295-300c.

116. Kupfer A. Cell biology of cytotoxic and helper T cell functions. Immunofluorescence microscopic studies of single cells and cell couples / A. Kupfer, S. J. Singer // Annu.Rev.Immunol. - 1989. - T. 7 - № 8 - 309-337c.

117. Kurosaki T. Unique properties of memory B cells of different isotypes / T. Kurosaki, Y. Aiba, K. Kometani, S. Moriyama, Y. Takahashi - 2010. - T. 237 -104-116c.

118. Kurosaki T. Memory B cells / T. Kurosaki, K. Kometani, W. Ise // Nat. Rev. Immunol. - 2015. - T. 15 - № 3 - 149-159c.

119. Lafont V. Plasticity of y5 T cells: Impact on the anti-tumor response / V. Lafont, F. Sanchez, E. Laprevotte, H. A. Michaud, L. Gros, J. F. Eliaou, N. Bonnefoy // Front. Immunol. - 2014. - T. 5 - 1-13c.

120. Landgren O. Acquired immune-related and inflammatory conditions and subsequent chronic lymphocytic leukaemia / O. Landgren, G. Gridley, D. Check, N. E. Caporaso, L. Morris Brown // Br. J. Haematol. - 2007. - T. 139 - № 5 -791-798c.

121. Lenschow D.J. Cd28 / B7 System of T Cell / D. J. Lenschow, T. L. Walunas, A. Jeffrey // Annu. Rev. Immunol. - 1996. - T. 14 - 233-58c.

122. Lenschow DJ , Zeng Y , Hathcock KS , Zuckerman LA , Freeman G , Thistlethwaite JR , Gray GS , Hodes RJ B.J. Inhibition of transplant rejection following treatment with anti-B7-2 and anti-B7-1 antibodies / B. J. Lenschow DJ , Zeng Y , Hathcock KS , Zuckerman LA , Freeman G , Thistlethwaite JR , Gray GS , Hodes RJ // Transplantation - 1995. - T. 60 - № 10 - 1171-1178c.

123. Li J.Y. Detection of translocation t(11;14)(q13;q32) in mantle cell lymphoma by fluorescence in situ hybridization / J. Y. Li, F. Gaillard, A. Moreau, J. L. Harousseau, C. Laboisse, N. Milpied, R. Bataille, H. Avet-Loiseau // Am. J. Pathol. - 1999. - T. 154 - № 5 - 1449-1452c.

124. Li M. HBcAg induces PD-1 upregulation on CD4 +T cells through activation of JNK, ERK and PI3K/AKT pathways in chronic hepatitis-B-infected patients / M. Li, X. H. Sun, X. J. Zhu, S. G. Jin, Z. J. Zeng, Z. H. Zhou, Z. Yu, Y. Q. Gao // Lab. Investig. - 2012. - T. 92 - № 2 - 295-304c.

125. Lister T. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting [published erratum appears in J Clin Oncol 1990 Sep;8(9):1602] / T. Lister, D. Crowther, S. Sutcliffe, E. Glatstein, G. Canellos, R. Young, S. Rosenberg, C. Coltman, M. Tubiana // J. Clin. Oncol. - 1989. - T. 7 - № 11 - 1630-1636c.

126. Lugli E. Superior T memory stem cell persistence supports long-lived T cell memory / E. Lugli, M. H. Dominguez, L. Gattinoni, P. K. Chattopadhyay, D. L. Bolton, K. Song, N. R. Klatt, J. M. Brenchley, M. Vaccari, E. Gostick, D. A. Price, T. A. Waldmann, N. P. Restifo, G. Franchini, M. Roederer // J. Clin. Invest. -2013. - T. 123 - № 2 - 594-599c.

127. Luke J.J. PD-1 pathway inhibitors: the next generation of immunotherapy for advanced melanoma. / J. J. Luke, P. A. Ott // Oncotarget - 2015. - T. 6 - № 6 -3479-3492c.

128. Mahnke Y.D. The who's who of T-cell differentiation: Human memory T-cell subsets / Y. D. Mahnke, T. M. Brodie, F. Sallusto, M. Roederer, E. Lugli // Eur. J. Immunol. - 2013. - T. 43 - № 11 - 2797-2809c.

129. Martin,Flavius B-cell subsets and the mature -preimmune repertoire. Marginal zone and B1 B cells as part of a «natural immune memory» / Martin,Flavius, Kearney,John F. // Immunol. Rev. - 2000. - T. 175 - № 1 - 70-79c.

130. Martin M. Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4 and CD28 Modulate Cell Surface Raft Expression in Their Regulation of T Cell Function / M. Martin, H. Schneider, A. Azouz, C. E. Rudd // J. Exp. Med. - 2002. - T. 194 - № 11 - 1675-1682c.

131. Matutes E. Morphological and immunophenotypic features of chronic lymphocytic leukemia / E. Matutes, A. Polliack // Rev. Clin. Exp. Hematol. -2000. - T. 4 - № 1 - 22-47c.

132. McClanahan F. Mechanisms of PD-L1/PD-1 mediated CD8 T-cell dysfunction in the context of aging-related immune defects in the E^-TCL1 CLL mouse model / F. McClanahan, J. C. Riches, S. Miller, W. P. Day, E. Kotsiou, D. Neuberg, C. M. Croce, M. Capasso, J. G. Gribben // Blood - 2015. - T. 126 - № 2 - 212-221c.

133. McDonald D. Recruitment of HIV and its receptors to dendritic cell-T cell junctions / D. McDonald, L. Wu, S. M. Bohks, V. N. KewalRamani, D. Unutmaz, T. J. Hope // Science (80-. ). - 2003. - T. 300 - № 5623 - 1295-1297c.

134. Mellor A.L. Tryptophan Catabolism and Regulation of Adaptive Immunity / A. L. Mellor, D. H. Munn // J. Immunol. - 2003. - T. 170 - № 12 - 5809-5813c.

135. Minden M.D. Von Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signalling / M. D. Von Minden, R. Übelhart, D. Schneider, T. Wossning, M. P. Bach, M. Buchner, D. Hofmann, E. Surova, M. Follo, F. Köhler, H. Wardemann, K. Zirlik, H. Veelken, H. Jumaa // Nature -2012. - T. 489 - № 7415 - 309-312c.

136. Mir M.A.Introduction to Costimulation and Costimulatory Molecules / M. A. Mir - , 2015.- 1-43c.

137. Molica S. Differential Expression Of BCL-2 Oncoprotein And Fas Antigen On Normal Peripheral Blood And Leukemic Bone Marrow Cells. A Flow Cytometric Analysis / S. Molica, A. Mannella, A. Dattilo, D. Levato, F. Iuliano, A. Peta, C. Consarino, S. Magro // Haematologica - 1996. - T. 81 - 302-309c.

138. Möller G. The Concept of Immunological Surveillance against Neoplasia / G. Möller, E. Möller // Immunol. Rev. - 1976. - T. 28 - № 1 - 3-17c.

139. Monks C.R. Selective modulation of protein kinase C-theta during T-cell activation / C. R. Monks, H. Kupfer, I. Tamir, A. Barlow, A. Kupfer // Nature -1997. - T. 385 - № 6611 - 83-86c.

140. Monks C.R.F. Three-dimensional segregation of supramolecular activation clusters in T cells / C. R. F. Monks, B. A. Freiberg, H. Kupfer, N. Sciaky, A. Kupfer // Nature - 1998. - T. 395 - № 6697 - 82-86c.

141. Moore J.E.S. On the Synapsis in Amphibia / J. E. S. Moore, A. L. Embleton // Proc. R. Soc. B Biol. Sci. - 2006. - T. 77 - № 521 - 555-562c.

142. Morgan J.A. Breakpoints of the t(11;18)(q21;q21) in mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma lie within or near the previously undescribed gene MALT1 in chromosome 18 / J. A. Morgan, Y. Yin, A. D. Borowsky, F. Kuo, N. Nourmand, J. I. Koontz, C. Reynolds, L. Soreng, C. A. Griffin, F. Graeme-Cook, N. L. Harris, D. Weisenburger, G. S. Pinkus, J. A. Fletcher, J. Sklar // Cancer Res. - 1999. - T. 59 - № 24 - 6205-6213c.

143. Morgan S. WHO 2016 update lymphoid neoplasms WHO 4 th edition 2008 / S. Morgan - 2016.

144. Muenst S. Diagnostic and prognostic utility of PD-1 in B cell lymphomas / S. Muenst, S. Hoeller, N. Willi, S. Dirnhofer, A. Tzankov // Dis. Markers - 2010. -T. 29 - № 1 - 47-53c.

145. Nicholas N.S. Tumor microenvironment (TME)-driven immune suppression in B cell malignancy / N. S. Nicholas, B. Apollonio, A. G. Ramsay // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Cell Res. - 2016. - T. 1863 - № 3 - 471-482c.

146. Norcross M.A. A synaptic basis for T-lymphosyte activation / M. A. Norcross // Ann. Immunol. (Paris). - 1984. - Т. 132 - № 3.

147. Okada R. Phenotypic classification of human CD4+ T cell subsets and their differentiation / R. Okada, T. Kondo, F. Matsuki, H. Takata, M. Takiguchi // Int. Immunol. - 2008. - Т. 20 - № 9 - 1189-1199с.

148. Okazaki T. The PD-1-PD-L pathway in immunological tolerance / T. Okazaki, T. Honjo // Trends Immunol. - 2006. - Т. 27 - № 4 - 195-201с.

149. Oliver A.M. Marginal zone B cells exhibit unique activation, proliferative and immunoglobulin secretory responses / A. M. Oliver, F. Martin, G. L. Gartland, R. H. Carter, J. F. Kearney // Eur. J. Immunol. - 1997. - Т. 27 - № 9 - 2366-2374с.

150. Owen J.A.Kuby Immunology / J. A. Owen, J. Punt, S. A. Stanford, P. P. Jones - New York, 2013. Вып. 7th- 1-692c.

151. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy / D. M. Pardoll // Nat. Rev. Cancer - 2012. - Т. 12 - № 4 - 252-264с.

152. Pasikowska M. Phenotype and immune function of lymph node and peripheral blood CLL cells are linked to transendothelial migration / M. Pasikowska, E. Walsby, B. Apollonio, K. Cuthill, E. Phillips, E. Coulter, M. S. Longhi, Y. Ma, D. Yallop, L. D. Barber, P. Patten, C. Fegan, A. G. Ramsay, C. Pepper, S. Devereux, A. G. S. Buggins // Blood - 2016. - Т. 128 - № 4 - 563-573с.

153. Pauken K.E. Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade / K. E. Pauken, M. A. Sammons, P. M. Odorizzi, S. Manne, J. Godec, O. Khan, A. M. Drake, Z. Chen, D. R. Sen, M. Kurachi, R. A. Barnitz, C. Bartman, B. Bengsch, A. C. Huang, J. M. Schenkel, G. Vahedi, W. N. Haining, S. L. Berger, E. J. Wherry // Science (80-. ). - 2016. - Т. 354 - № 6316 -1160-1165с.

154. Pauken K.E. Overcoming T cell exhaustion in infection and cancer // Trends Immunol. - 2015. - Т. 36. - № 4.

155. Paul W.E. Lymphocyte responses and cytokines / W. E. Paul, R. A. Seder // Cell - 1994. - Т. 76 - № 2 - 241-251с.

156. Pearce E.L. Control of Effector CD8+ T Cell Function by the Transcription Factor Eomesodermin / E. L. Pearce, A. C. Mullen, G. A. Martins, C. M. Krawczyk, A. S. Hutchins, V. P. Zediak, M. Banica, C. B. DiCioccio, D. A. Gross, C. A. Mao, H. Shen, N. Cereb, S. Y. Yang, T. Lindsten, J. Rossant, C. A. Hunter, S. L. Reiner // Science (80-. ). - 2003. - Т. 302 - № 5647 - 1041-1043с.

157. Pfister G. Naive T cells in the elderly: Are they still there? / G. Pfister, D. Weiskopf, L. Lazuardi, R. D. Kovaiou, D. P. Cioca, M. Keller, B. Lorbeg, W.

Parson, B. Grubeck-Loebenstein // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2006. - T. 1067 - № 1

- 152-157c.

158. Pianko M.J. Immune checkpoint blockade for hematologic malignancies: a review / M. J. Pianko, Y. Liu, S. Bagchi, A. M. Lesokhin // Stem Cell Investig. -2017. - T. 4.

159. Plumas J. Malignant B lymphocytes from non-Hodgkin's lymphoma induce allogeneic proliferative and cytotoxic T cell responses in primary mixed lymphocyte cultures: an important role of co- stimulatory molecules CD80 (B7-1) and CD86 (B7-2) in stimulation by tumor cel / J. Plumas, L. Chaperot, M. Jacob, J. P. Molens, C. Giroux, J. J. Sotto, J. C. Bensa // Eur. J. Immunol. - 1995. - T. 25 -№ 12 - 3332-3341 c.

160. Plumas J. Tumor B cells from non-Hodgkin's lymphoma are resistant to CD95 (Fas/Apo-1)-mediated apoptosis. / J. Plumas, M. C. Jacob, L. Chaperot, J. P. Molens, J. J. Sotto, J. C. Bensa // Blood - 1998. - T. 91 - № 8 - 2875-85c.

161. Postow M.A. Immune checkpoint blockade in cancer therapy // J. Clin. Oncol.

- 2015. - T. 33. - № 17. - 1974-1982c.

162. Psaila B. The metastatic niche: adapting the foreign soil / B. Psaila, D. Lyden

- 2009. - T. 9 - № APrIl - 285-293c.

163. Qorraj M. PD-L1 / PD-1 : new kid on the " immune metabolic " block / M. Qorraj, M. Böttcher, D. Mougiakakos - 2017. - T. 8 - № 43 - 73364-73365c.

164. Qureshi O.S. Trans-Endocytosis of CD80 and CD86: A Molecular Basis for the Cell-Extrinsic Function of CTLA-4 / O. S. Qureshi, Y. Zheng, K. Nakamura, K. Attridge, C. Manzotti, E. M. Schmidt, J. Baker, L. E. Jeffery, S. Kaur, Z. Briggs, T. Z. Hou, C. E. Futter, G. Anderson, L. S. K. Walker, D. M. Sansom // Science (80-. ). - 2011. - T. 332 - № 6029 - 600-603c.

165. Qureshi O.S. Europe PMC Funders Group Trans-endocytosis of CD80 and CD86 : a molecular basis for the cell extrinsic function of CTLA-4 ** / O. S. Qureshi, Y. Zheng, K. Nakamura, K. Attridge, C. Manzotti, E. M. Schmidt, J. Baker, L. E. Jeffery, S. Kaur, Z. Briggs, Z. Tie, C. E. Futter, G. Anderson, L. S. K. Walker, D. M. Sansom // Science (80-. ). - 2011. - T. 332 - № 6029 - 600-603c.

166. Raghav S.K. Exhaustion of tumor-specific CD8+ T cells in metastases from melanoma patients / S. K. Raghav, B. Deplancke, L. Baitsch, D. E. Speiser, S. Wieckowski, L. Barba, H. Bouzourene, P. Baumgaertner, E. Devevre, P. Romero, A. Legat, N. Rufer // J. Clin. Invest. - 2011. - T. 121 - № 6 - 2350-2360c.

167. Ramsay A.G. Chronic lymphocytic leukemia T cells show impaired immunological synapse formation that can be reversed with an immunomodulating drug / A. G. Ramsay, A. J. Johnson, A. M. Lee, G. Gorgün, R. Le Dieu, W. Blum, J. C. Byrd, J. G. Gribben // J. Clin. Invest. - 2008.

168. Ranheim E. a Activated T cells induce expression of B7/BB1 on normal or leukemic B cells through a CD40-dependent signal. / E. a Ranheim, T. J. Kipps // J. Exp. Med. - 1993. - T. 177 - № 4 - 925-935c.

169. Riches J.C. T cells from CLLpatients exhibit features of T-cell exhaustion but retain capacity for cytokine production / J. C. Riches, J. K. Davies, F. McClanahan, R. Fatah, S. Iqbal, S. Agrawal, A. G. Ramsay, J. G. Gribben // Blood - 2013. - T. 121 - № 9 - 1612-1621c.

170. Riches J.C. T-cell function in chronic lymphocytic leukaemia / J. C. Riches, A. G. Ramsay, J. G. Gribben // Semin. Cancer Biol. - 2010. - T. 20 - № 6 - 431-438c.

171. Richie L.I. Imaging synapse formation during thymocyte selection: Inability of CD3Z to form a stable central accumulation during negative selection / L. I. Richie, P. J. R. Ebert, L. C. Wu, M. F. Krummel, J. J. T. Owen, M. M. Davis // Immunity - 2002. - T. 16 - № 4 - 595-606c.

172. Rummel M.J. Altered Apoptosis Pathways in Mantle Cell Lymphoma / M. J. Rummel, S. de Vos, D. Hoelzer, H. P. Koeffler, W.-K. Hofmann // Leuk. Lymphoma - 2004. - T. 45 - № 1 - 49-54c.

173. Said E.A. Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4 + T cell activation during HIV infection / E. A. Said, F. P. Dupuy, L. Trautmann, Y. Zhang, Y. Shi, M. El-Far, B. J. Hill, A. Noto, P. Ancuta, Y. Peretz, S. G. Fonseca, J. Van Grevenynghe, M. R. Boulassel, J. Bruneau, N. H. Shoukry, J. P. Routy, D. C. Douek, E. K. Haddad, R. P. Sekaly // Nat. Med. -2010. - T. 16 - № 4 - 452-459c.

174. Sallusto F. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potential and effector functions / F. Sallusto, D. Lenig, R. Forster, M. Lipp, A. Lanzavecchia // Nature - 1999. - T. 401 - № October - 708-712c.

175. Schneider H. Resting lymphocyte kinase (RIk/Txk) phosphorylates the YVKM motif and regulates PI 3-kinase binding to T-Cell antigen CTLA-4 / H. Schneider, P. L. Schwartzberg, C. E. Rudd // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998. - T. 252 - № 1 - 14-19c.

176. Schreiber R.D. Cancer Immunoediting : Integrating Suppression and Promotion / R. D. Schreiber, L. J. Old, M. J. Smyth // Science - 2011. - T. 331 -№ March - 1565-1570c.

177. Schwarz B.A. Trafficking from the bone marrow to the thymus: A prerequisite for thymopoiesis / B. A. Schwarz, A. Bhandoola // Immunol. Rev. -2006. - T. 209 - 47-57c.

178. Sharpe A.H. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway / A. H. Sharpe, K. E. Pauken // Nat. Rev. Immunol. - 2017.

179. Sheppard K.A. PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3Z signalosome and downstream signaling to PKC0 / K. A. Sheppard, L. J. Fitz, J. M. Lee, C. Benander, J. A. George, J. Wooters, Y. Qiu, J. M. Jussif, L. L. Carter, C. R. Wood, D. Chaudhary // FEBS Lett. - 2004. - T. 574 - № 1-3 -37-41c.

180. Singer S.J. The directed migration of eukariotic cells / S. J. Singer, A. Kupfer // Ann. Rev. Cell Bioi. 1986.2 - 1986. - T. 2 - 337-365c.

181. Slavik J.M. CD28/CTLA-4 and CD80/CD86 families / J. M. Slavik, J. E. Hutchcroft, B. E. Bierer // Immunol. Res. - 1999. - T. 19 - № 1 - 1-24c.

182. Solomon B. Complexities of CD28/B7 : CTLA-4 Costimulatory Pathways in autoimmunity and transplantation / B. Solomon, J. A. Bluestone // Annu. Rev. Immunol. - 2001. - T. 19 - 225-252c.

183. Stemberger C. Stem cell-like plasticity of naive and distinct memory CD8+ T cell subsets / C. Stemberger, M. Neuenhahn, F. E. Gebhardt, M. Schiemann, V. R. Buchholz, D. H. Busch // Semin. Immunol. - 2009. - T. 21 - № 2 - 62-68c.

184. Swaika A. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy // Mol. Immunol. - 2015. - T. 67. - № 2. - 4-17c.

185. Swann J.B. Immune surveillance of tumors / J. B. Swann, M. J. Smyth // J. Clin. Invest. - 2007. - T. 117 - № 5 - 1137-1146c.

186. Swerdlow S.H.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / S. H. Swerdlow, E. Campo, N. L. Harris, E. S. Jaffe, S. A. Pileri, H. Stein, J. Thiele, D. A. Arber, R. P. Hasserjian, M. M. Le Beau, A. Orazi, R. Siebert // 2017.- 576c.

187. Swerdlow S.H.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / S. H. Swerdlow, E. Campo, N. L. Harris, E. S. Jaffe, S. A. Pileri, H. Stein, J. Thiele, J. . Vardiman // 2008.- 326c.

188. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data / The International CLL-IPI working group. // Lancet Oncol. - 2016. - T. 17 - № 6 - 779-790c.

189. Thibult M.-L. PD-1 is a novel regulator of human B-cell activation / M.-L. Thibult, E. Mamessier, J. Gertner-Dardenne, S. Pastor, S. Just-Landi, L. Xerri, B. Chetaille, D. Olive // Int. Immunol. - 2013. - T. 25 - № 2 - 129-137c.

190. Thieblemont C. Improved biological insight and influence on management in indolent lymphoma. Talk 3: Update on nodal and splenic marginal zone lymphoma / C. Thieblemont // Hematology - 2017. - T. 2017 - № 1 - 371-378c.

191. Traverse-Glehen A., Verney A., Baseggio L., Felman P., Callet-Bauchu E.,

Thieblemont C., Ffrench M., Magaud J-P., Coiffier B., Berger F. S.G. Analysis of BCL-6, CD95, PIM1, RHO/TTF and PAX5 mutations in splenic and nodal marginal zone B-cell lymphomas suggests a particular B-cell origin Leukemia / S. G. Traverse-Glehen A., Verney A., Baseggio L., Felman P., Callet-Bauchu E., Thieblemont C., Ffrench M., Magaud J-P., Coiffier B., Berger F. // Leukemia -2007. - T. 21 - № 8 - 1821c.

192. Trentin L. B7 costimulatory molecules from malignant cells in patients with B-cell chronic lymphoproliferative disorders trigger T-cell proliferation / L. Trentin, A. Perin, M. Siviero, F. Piazza, M. Facco, C. Gurrieri, S. Galvan, F. Adami, C. Agostini, G. Pizzolo, R. Zambello, G. Semenzato // Cancer - 2000. - T. 89 - № 6 - 1259-1268c.

193. Truneh A. Differential recognation by CD28 of its cognate counter receptors CD80 (B7.1) and B70 (B7.2): Analysis by site directed mutagenesis / A. Truneh, M. Reddy, P. Ryan, S. D. Lyn, C. Eichman, D. Couez, M. R. Hurle, R. P. Sekaly, D. Olive, R. Sweet // Mol. Immunol. - 1996. - T. 33 - № 3 - 321-334c.

194. Vicente-Manzanares M. Role of the cytoskeleton during leukocyte responses / M. Vicente-Manzanares, F. Sanchez-Madrid // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - T. 4 - № 2 - 110-122c.

195. Vincent-Fabert N.F. Splenic marginal zone B-cell lymphomas depends on programmed death - ligand 1 for clonal emergence and are controlled by T-cells for proliferation rate / N. F. Vincent-Fabert, I. Soubeyran, A. Saintamand, F. Boyer, U. Zimber-Strobl, J. Feuillard, N. Faumont // Hematologica - 2018.

196. Vladimirova R. Chronic Lymphocytic Leukemia — Microenvironment and B Cells / R. Vladimirova, D. Popova, E. Vikentieva, M. Guenov // Leuk. - Updat. New Insights - 2015.

197. Vyas Y.M. Spatial Organization of Signal Transduction Molecules in the NK Cell Immune Synapses During MHC Class I-Regulated Noncytolytic and Cytolytic Interactions / Y. M. Vyas, K. M. Mehta, M. Morgan, H. Maniar, L. Butros, S. Jung, J. K. Burkhardt, B. Dupont // J. Immunol. - 2001. - T. 167 - № 8 - 4358-4367c.

198. Vyth-Dreese F.A. Localization in situ of costimulatory molecules and cytokines in B-cell non-Hodgkin's lymphoma / F. A. Vyth-Dreese, H. Boot, T. A. M. Dellemijn, D. M. Majoor, L. C. J. M. Oomen, J. D. Laman, M. Van Meurs, R. A. De Weger, D. De Jong // Immunology - 1998. - T. 94 - № 4 - 580-586c.

199. Walker L.S.K. Confusing signals: Recent progress in CTLA-4 biology // Trends Immunol. - 2015. - T. 36. - № 2.

200. Wang K. CD19: a biomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy / K. Wang, G. Wei, D. Liu // Exp. Hematol. 1. Wang K, Wei G, Liu D.

CD19 a Biomark. B cell Dev. lymphoma diagnosis Ther. Exp Hematol Oncol. 2012;1(1)36. doi10.1186/2162-3619-1-36.Oncology - 2012. - T. 1 - № 1 - 36c.

201. Wang X. PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical outcomes // Onco. Targets. Ther. - 2016. - T. 9.

202. Wang Z. Molecular and clinical characterization of PD-L1 expression at transcriptional level via 976 samples of brain glioma / Z. Wang, C. Zhang, X. Liu, Z. Wang, L. Sun, G. Li, J. Liang, H. Hu, Y. Liu, W. Zhang, T. Jiang // Oncoimmunology - 2016. - T. 5 - № 11 - 1-9c.

203. Werfel T. Cellular and molecular immunologic mechanisms in patients with atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. - 2016. - T. 138. - № 2.

204. Wherry E.J. T cell exhaustion / E. J. Wherry // Nat. Immunol. - 2011. - T. 12 - № 6 - 492-499c.

205. Wherry E.J. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion / E. J. Wherry, M. Kurachi // Nat. Rev. Immunol. - 2015. - T. 15 - № 8 - 486-499c.

206. Wohlfart S. FAS (CD95) Mutations Are Rare in Gastric MALT Lymphoma but Occur More Frequently in Primary Gastric Diffuse Large B-Cell Lymphoma / S. Wohlfart, D. Sebinger, P. Gruber, J. Buch, D. Polgar, G. Krupitza, M. Rosner, M. Hengstschläger, M. Raderer, A. Chott, L. Müllauer // Am. J. Pathol. - 2004. -T. 164 - № 3 - 1081-1089c.

207. Wolchok J.D. Nivolumab plus Ipilimumab in advanced melanoma / J. D. Wolchok, M. K. Callahan, M. a Postow, N. a Rizvi, A. M. Lesokhin, N. H. Segal,

C. E. Ariyan, R.-A. Gordon, S. a Kronenberg, B. U. Agunwamba, H. Kluger, K. Reed, M. M. Burke, A. Caldwell, M. Sznol, X. Zhang, A. J. Korman, I. Lowy, H.

D. Inzunza, W. Feely, C. E. Horak, Q. Hong, J. M. Wigginton, A. Gupta // N. Engl. J. Med. - 2013. - T. 369 - № 2 - 122-133c.

208. Xerri L. Programmed death 1 is a marker of angioimmunoblastic T-cell lymphoma and B-cell small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia / L. Xerri, B. Chetaille, N. Seriari, C. Attias, Y. Guillaume, C. Arnoulet, D. Olive // Hum. Pathol. - 2008. - T. 39 - № 7 - 1050-1058c.

209. Xu-Monette Z.Y. PD-1 expression and clinical PD-1 blockade in B-cell lymphomas / Z. Y. Xu-Monette, J. Zhou, K. H. Young // Blood - 2018. - T. 131 -№ 1 - 68-83c.

210. Yamazaki T. Expression of Programmed Death 1 Ligands by Murine T Cells and APC / T. Yamazaki, H. Akiba, H. Iwai, H. Matsuda, M. Aoki, Y. Tanno, T. Shin, H. Tsuchiya, D. M. Pardoll, K. Okumura, M. Azuma, H. Yagita // J. Immunol. - 2002. - T. 169 - № 10 - 5538-5545c.

211. Yi J. Actin retrograde flow and actomyosin II arc contraction drive receptor

cluster dynamics at the immunological synapse in Jurkat T cells / J. Yi, X. S. Wu, T. Crites, J. A. Hammer // Mol. Biol. Cell - 2012. - T. 23 - № 5 - 834-852c.

212. Yokosuka T. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2 / T. Yokosuka, M. Takamatsu, W. Kobayashi-Imanishi, A. Hashimoto-Tane, M. Azuma, T. Saito // J. Exp. Med. - 2012. - T. 209 - № 6 -1201-1217c.

213. Younes A. Nivolumab for classical Hodgkin's lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial / A. Younes, A. Santoro, M. Shipp, P. L. Zinzani, J. M. Timmerman, S. Ansell, P. Armand, M. Fanale, V. Ratanatharathorn, J. Kuruvilla, J. B. Cohen, G. Collins, K. J. Savage, M. Trneny, K. Kato, B. Farsaci, S. M. Parker, S. Rodig, M. G. M. Roemer, A. H. Ligon, A. Engert // Lancet Oncol.

- 2016. - T. 17 - № 9 - 1283-1294c.

214. Zajac A.J. Viral immune evasion due to persistence of activated T cells without effector function. / A. J. Zajac, J. N. Blattman, K. Murali-Krishna, D. J. Sourdive, M. Suresh, J. D. Altman, R. Ahmed // J. Exp. Med. - 1998. - T. 188 - № 12 - 2205-13c.

215. Zak K.M. Structure of the Complex of Human Programmed Death 1, PD-1, and Its Ligand PD-L1 / K. M. Zak, R. Kitel, S. Przetocka, P. Golik, K. Guzik, B. Musielak, A. Dömling, G. Dubin, T. A. Holak // Structure - 2015. - T. 23 - № 12.

216. Zenz T. Exhausting T cells in CLL / T. Zenz // Blood - 2013. - T. 121 - № 9

- 1485-1486c.

217. Zhao S. The prognostic value of programmed cell death ligand 1 expression in non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis / S. Zhao, M. Zhang, Y. Zhang, H. Meng, Y. Wang, Y. Liu, J. Jing, L. Huang, M. Sun, Y. Zhang, Q. Zhang // Cancer Biol. Med. - 2018. - T. 15 - № 3 - 290-298c.

218. Zuccarino-Catania G. V. CD80 and PD-L2 define functionally distinct memory B cell subsets that are independent of antibody isotype / G. V. Zuccarino-Catania, S. Sadanand, F. J. Weisel, M. M. Tomayko, H. Meng, S. H. Kleinstein, K. L. Good-Jacobson, M. J. Shlomchik // Nat. Immunol. - 2014. - T. 15 - № 7 -631-637c.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Схемы химиотерапевтических курсов у больных

ХЛЛ

Название курса химиотерапии Химиопрепараты, входящие в курс лечения

FCR 1. Флюдарабин 25 мг/м в/в в дни 2-4 (1-й цикл), Флюдарабин 25 мг/м в/в в дни 1-3 (2-6-й циклы) 2. Циклофосфамид 250 мг/м2 в/в в дни 2-4, Циклофосфамид 250 мг/м в/в в дни 1-3 2 3. Ритуксимаб 375 мг/м в/в в 1 день (1-й цикл), Ритуксимаб 500 мг/м в/в в 1 день (2-6-й циклы)

Хлорамбуцил Хлорамбуцил 0,15 мг/кг/кг/сутки (с последующей коррекцией дозы в зависимости от количества лейкоцитов)

Ибрутиниб Ибрутиниб 420 мг в сутки внутрь

Приложение 2. Протокол лечения пациентов ЛКМ моложе 65 лет

Название курса химиотерапии Химиопрепараты, входящие в курс лечения

R-BAC 1. Ритуксимаб, 375 мг/м в/в, день 1 2. Бендамустин, 140 мг/м2 в/в, дни 2-3 3. Цитарабин, 800 мг/м в/в, дни 2-4

R-Hd-Ara-C 1. Ритуксимаб, 375 мг/м в/в, день 1 2. Цитарабин, 3000 мг/м22 раза в сутки в/в, дни 2-3

Кондиционирование СЕАМ с ауто-ТГСК 1. Ломустин, 360 мг/м2, день -7 перед ауто-ТГСК 2. Цитарабин, 100 мг/м в/в 2 раза в сутки ,дни -6, -5, -4, -3 перед ауто-ТГСК 3. Этопозид, 100 мг/м в/в 2 раза в сутки ,дни -6, -5, -4, -3 перед ауто-ТГСК 4. Мелфалан, 140 мг/м в/в, день -2 перед ауто-ТГСК 5. Реинфузия клеток CD34+ в/в капельно, день 0