Особенности ангиогенеза и иммунного статуса плаценты при ее старении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат биологических наук Костылев, Артем Вячеславович

• Костылев, Артем Вячеславович
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Костылев, Артем Вячеславович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ФАКТОР РОСТА СОСУДОВ И ИММУННЫЕ КЛЕТКИ ПЛАЦЕНТЫ ПРИ ЕЕ СТАРЕНИИ.

1.1. Некоторые особенности эмбриогенеза ворсинчатого хориона.

1.1.1. Образование и развитие ворсинчатого хориона в

I половине беременности.

1.1.2. Строение ворсинчатого хориона во II половине беременности.

1.1.3. Плацентарный рост и функциональная активность плаценты в конце беременности.

1.1.4. Морфологические предпосылки к старению плаценты.

1.1.5. Переношенная беременность как модель старения плаценты.

1.2. Фактор роста сосудов и иммунные клетки плаценты.

1.2.1. Фактор роста эндотелия сосудов VEGF.

1.2.2. Дендритные клетки.

1.2.3. Т-лимфоциты.

1.2.4. Тучные клетки.;.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал для исследования.

2.2. Гистологические методы.

2.2.1. Выявление тучных клеток толуидиновым синим.

2.2.2. Иммуногистохимические методы.

2.3. Морфометрия и анализ микрофотографий.

2.4. Статистическая обработка результатов.

2.4.1. Коэффициент ранговой корреляции Спирмана.

2.4.2. Коэффициент ранговой корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

Глава 3. ИММУННЫЙ СТАТУС И АНГИОГЕНЕЗ ПЛАЦЕНТЫ ПРИ ЕЕ СТАРЕНИИ.

3.1. Иммунный статус и ангиогенез плаценты на 6-10 неделе гестации.

3.2. Иммунный статус и ангиогенез плаценты на 23—26 неделе гестации.

3.3. Иммунный статус и ангиогенез плаценты на 37-40 неделе гестации.

3.4. Иммунный статус и ангиогенез плаценты на 42-43 неделе гестации.

3.5. Экспрессия VEGF при развитии и инволюции плаценты.

3.6. Экспрессия CD35 при развитии и инволюции плаценты.

3.7. Экспрессия CD4 при развитии и инволюции плаценты.

3.8. Экспрессия CD8 при развитии и инволюции плаценты.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности ангиогенеза и иммунного статуса плаценты при ее старении»

Актуальность темы

Рост, развитие и инволюция плаценты во многом контролируются сосудистой системой ворсинчатого хориона, которая, в свою очередь, формируется при участии фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Плацента является уникальным объектом для геронтологических исследований, поскольку ее онтогенез четко очерчен по времени гестации, ткань и сосудистая сеть плаценты являются прекрасным материалом для поиска критериев старения на органном, тканевом, клеточном и субклеточном уровнях [Кветной И.М. и др., 2005].

Стремительное развитие новейших методик в биологии и медицине, открытие репликативного старения, а так же концепция гетерохронного развития различных органов и тканей позволяют рассматривать состояние сосудистой сети и иммунного статуса плаценты, как маркеров, которые дают возможность ответить на вопрос «Подвергается ли плацента старению или нет?».

В настоящее время существует две теории, по-разному освещающие проблему старения плаценты.

Первая теория утверждает, что существует старение плаценты как органа. Сторонники данной теории полагают, что по мере созревания плода и становления его собственных систем жизнеобеспечения, снижается потребность в трофических, гормональных, иммунных, газообменных и выделительных функциях плаценты. Это приводит к редукции ее структур, которая начинается после 32 недели гестации, и особенно выражена при переношенной беременности, то есть при сроке более 42 недель [Волкова О.В. и др., 1975]. В связи с этой теорией, для нашего исследования были выбраны не только плаценты I, II и III триместра беременности, но и материал, полученный при переношенной беременности.

Вторая теория постулирует, что дегенеративно-дистрофические изменения и циркуляторные нарушения в плаценте связаны не столько с ее собственным старением, сколько являются отражением возрастных изменений в организме женщины [Милованов А.П. 1999; Князькин И.В. и др., 2007; Хавинсон В.Х. и др., 2009]. Другими словами, инволютивные изменения в плаценте тем более выражены, чем старше возраст беременной. Многочисленные подтверждения данной теории [Сухих Г.Т., Ванько J1.B., 2003; Соколов Д.И., 2007; Rosso Р., 1976] свидетельствуют о том, что для нашего исследования целесообразно отобрать женщин старшего репродуктивного возраста, у которых инволютивные изменения в плаценте будут более заметны, по сравнению с молодыми первородящими.

По данным Д.И. Соколова с соавторами (2008) при физиологически протекающей беременности при увеличении срока гестации секреция антиангиогенных факторов и экспрессия их рецепторов снижается. Кроме того, было отмечено усиление секреции ангиогенина, который способствует развитию сосудистой сети плаценты и подавляет активность цитотоксических лимфоцитов. Полученные данные косвенно указывают на ведущую роль факторов развития сосудистой сети плаценты в процессе ее формирования, хотя имеющиеся в литературе данные недостаточно освещают связь состояния сосудистой сети плаценты и ее инволюции. Помимо этого, вопрос о связи между ангиогенными факторами и активностью цитотоксических иммунных клеток плаценты недостаточно изучен.

Вышеизложенные обстоятельства свидетельствуют об актуальности и необходимости проведения специального исследования по изучению развития сосудистой системы ворсин хориона и иммунных клеток в плаценте у женщин старшего репродуктивного возраста на различных сроках гестации.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования является сравнительное изучение фактора роста эндотелия сосудов и некоторых субпопуляций иммунных клеток плаценты на различных сроках гестации у женщин старшего репродуктивного возраста.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Верифицировать динамику экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в плаценте у женщин старшего репродуктивного возраста.

2. Определить некоторые субпопуляции иммунных клеток, принимающих участие в иммунном ответе (лимфоциты, дендритные и тучные клетки) в плаценте у женщин старшего репродуктивного возраста.

3. Изучить особенности ангиогенеза в плаценте на разных сроках ее развития.

4. Выявить корреляции между ангиогенезом, а также некоторыми субпопуляциями иммунных клеток плаценты и сроком гестации.

5. Изучить различные аспекты старения плаценты.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ фактора роста сосудов и некоторых субпопуляций иммунных клеток (Т-киллеры, Т-супрессоры, тучные и дендритные клетки) в ворсинчатом хорионе плаценты на различных сроках гестации у беременных старшего репродуктивного возраста.

Установлено, что наиболее активное развитие сосудистой сети плаценты характерно для I триместра беременности и при переношенной беременности. Впервые построены аппроксимирующие зависимости между сроком гестации и количеством иммунных клеток и VEGF в плаценте. Выявлено, что в ворсинчатом хорионе присутствуют три из четырех изученных субпоплуляций иммунных клеток: Т-киллеры, Т8 супрессоры и дендритные клетки. Тучные клетки в плаценте на всех исследуемых сроках гестации были верифицированы в незначительном количестве. Показано влияние срока гестации на состав и соотношение различных субпопуляций иммунных клеток плаценты.

Выявлена нелинейная зависимость между экспрессией фактора роста сосудов и сроком гестации. Установлено, что в I триместре беременности экспрессия VEGF максимальна, снижается к концу III триместра и возрастает при переношенной беременности. Впервые получены данные о ведущей роли цитотоксических иммунных клеток (Т-киллеры, дендритные клетки) в I триместре беременности и снижении их количества в зрелой и переношенной плаценте.

Разработана новая концепция старения плаценты, основанная на имеющихся в литературе данных и результатах собственных исследований, которая учитывает как старение организма женщины в целом, так и возможность инволютивных изменений в плаценте в связи с переношенной беременностью. Показано, что экспрессия фактора роста сосудов при переношенной беременности возрастает по сравнению со сроком гестации 37-40 недель, что является компенсаторным механизмом, направленным на поддержание жизнедеятельности плода в условиях старения плаценты. На модели переношенной беременности получены доказательства иммунологического старения плаценты.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют расширить представления о морфо-функциональных изменениях плаценты на различных сроках гестации у женщин старшего репродуктивного возраста. Результаты исследования позволят оптимизировать эффективность диагностики воспалительных процессов в плаценте и причины преждевременных родов и выкидышей, а так же прогнозировать риск повторного развития патологической беременности у женщин старшего репродуктивного возраста.

Положения, выносимые на защиту

1. На всех этапах онтогенеза плаценты происходит ангиогенез, контролируемый фактором роста эндотелия сосудов.

2. Зависимость между экспрессией фактора роста сосудов и сроком гестации носит нелинейный характер. В I триместре беременности экспрессия VEGF максимальна, к концу III триместра она снижается и возрастает при переношенной беременности.

3. В I триместре беременности количество Т-киллеров и дендритных клеток в ворсинах хориона преобладает над содержанием Т-супрессоров.

4. Во II триместре беременности количество Т-киллеров и дендритных клеток сопоставимо с количеством Т-супрессоров, а к концу беременности Т-супрессоры являются ведущей субпопуляцией иммунных клеток в ворсинах хориона.

5. У женщин старшего репродуктивного возраста при беременности, продолжающейся свыше 42 недель, происходит иммунологическое старение плаценты, выражающееся в отсутствии Т-лимфоцитов и снижении содержания дендритных клеток.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Костылев, Артем Вячеславович

выводы

1. У женщин старшего репродуктивного возраста при переношенной беременности наблюдаются признаки старения плаценты, выраженные в возникновении . компенсаторно-приспособительных реакций, реализуемых через фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и снижение количества некоторых субпопуляций иммунных клеток.

2. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в плаценте максимальна в I триместре беременности, затем она снижается, и до конца III триместра остается на неизменном уровне, что отражает скорость роста плаценты.

3. При переношенной беременности экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) возрастает, что может быть обусловлено компенсаторно-приспособительными реакциями, направленными па поддержание жизнедеятельности плода.

4. Экспрессия маркеров иммунных клеток CD4, CD8, CD35 и фактора роста эндотелия сосудов VEGF плаценты коррелирует со сроком гестации.

5. В I триместре беременности в формировании иммунного статуса плаценты ведущую роль играют цитотоксические субпопуляции иммунных клеток, такие как Т-киллеры и дендритные клетки, во II триместре соотношение цитотоксических и супрессорных иммунных клеток примерно одинаково, а к концу III триместра беременности Т-супрессоры преобладают над ДК, а Т-киллеры отсутствуют.

6. У женщин старшего репродуктивного возраста при переношенной беременности отсутствуют Т-супрессоры и Т-киллеры, наблюдаются только единичные ДК, что, в совокупности, свидетельствует об иммунологическом старении плаценты.

7. Количество ДК в I триместре беременности максимально, ко II триместру оно резко снижается, а при доношенной и переношенной беременности выявлены только единичные ДК, что соответствует фазе «плато» и подтверждает теорию стационарного старения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин старшего репродуктивного возраста при прерывании беременности рекомендуется проведение иммуногистохимического исследования соотношения CD4+/CD8+ клеток в плаценте с целью выявления причины невынашивания беременности и назначения адекватной терапии.

2. Для исключения иммунологической патологии беременности и ее последствий для ребенка женщинам старшего репродуктивного возраста рекомендуется проводить иммунологическое исследование крови на наличие цитотоксических популяций лимфоцитов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Костылев, Артем Вячеславович, 2010 год

1. Автандилов Г.Г. Диагностическая медицинская плоидометрия. М.: Медицина, 2006. - 192 с.

2. Автандилов Г.Г. Основы клинической паталогической анатомии. Учебное пособие для студентов и аспирантов. М.: Медицина, 2002. - 240 с.

3. Айламазян Э.К. Акушерство. Учебник для студентов медицинских вузов. СПб.: Специальная литература, 1997. - 496с.

4. Айламазян Э.К, Соколов Д.И, Сельков С.А. Гестоз и атеросклероз: общность патогенетических механизмов. // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. - Т. LVIII. - №1. - С. 4-6.

5. Афифи А, Эйзен С. Статистический анализ: Подход с использованием ЭВМ. М.: Мир, 1982. - 488 с.

6. Брусиловский А.И. Функциональная морфология плацентарного барьера человека. Киев, Здоровье, 1976. - 129 с.

7. Волкова О.Б, Тарабрин С.Б. Эмбриогенез человека и его регуляция. -М, 1973. 143с.

8. Глуховец Б.И, Глуховец Н.Г. Патология последа. СПб.: Грааль, 2002. - 448 с.

9. Говорка Э. Плацента человека. М.:, 1970. - 421 с.

10. Зубжицкая Л.Б, Кошелева Н.Г, Семенов В.В. Иммуноморфологическое состояние плаценты при акушерской патологии.- СПб.: Нордмедиздат, 2005. 304 с.

11. Зыбина Е.В. Цитология трофобласта. Л.: Наука, 1986. - 192 с.

12. Кащенко Н. Эпителий человеческого хориона и его роль в гистогенезе последа. Харьков, 1884. - 33с.

13. Кветной И.М, Айламазян Э.К, Лапина Е.А. и др. Сигнальные молекулы- маркеры зрелости плаценты. М.: МЕД пресс-информ, 2005. - 78с.

14. Кнорре А.Г. Краткий очерк эмбриологии человека. Л.: Медгиз, 1959.- 223с.

15. Князькин И.В., Кветной И.М., Зезюлин П.Н. и др. Нейроиммуноэндокринология мужской половой системы, плаценты и эндометрия. СПб.: Знание, 2007. - 192с.

16. Козлов В.И., Мельман Е.П., Нейко Е.М., и др. Гистофизиология капилляров. СПб.: Наука, 1994. - 234 с.

17. Колесников С.И. Периферический цитотрофобласт плаценты человека // Автрореф. Дис, канд. мед. наук. Симферополь, 1973. - 22 с.

18. Коржевский Д.Э., Оттелин В.А., Неокессарийский А.А. и др. Структурная организация макрофагов формирующейся плаценты человека. // Морфология. 2005. - Т. 128. - №6. - С. 60-62.

19. Леонов В.П. Обработка экспериментальных данных на программируемых микрокалькуляторах. Томск, Изд-во Томского университета, 1990. - 376 с.

20. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей // Вопр. онкол. 2000. -Т. 46.-№2.-С. 121-126.

21. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999. - 448 с.

22. Милованов А.П., Курик Е.Г. Функциональная морфология вневорсинчатого (периферического) трофобласта плаценты человека // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1990. - № 10. - С. 77-82.

23. Михайлова Н.П. Гистоэнзиматические особенности плаценты в норме и при некоторой акушерской патологии. Горький, Горьковский медицинский институт, 1977. - 73 с.

24. Павлов О.В., Сельков С.А., Лалаян Д.В. и др. Особенности секреции провоспалительных цитокинов тканью ворсинчатого хориона при невынашивании беременности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008. Т. 135. - №4. - С. 441-444.

25. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М.: Медицина, 2008. - 512с.

26. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., и др. Плацентарная недостаточность. М.: Медицина, 1991. - 276 с.

27. Савельева Г.М., Федорова Т.В. Профилактика и лечение плацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология, 1985. Т. 12. - С. 66-69.

28. Сельков С.А., Павлов О.В. Плацентарные макрофаги. М.: Товарищество научных изданий КНК, - 2007. - 185 с.

29. Соколов Д.И. // Автореф. дис. д. биол. наук. СПб., 2009. - 39 с.

30. Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты. // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. - T.LVI. - №3. - С. 129-133.

31. Соколов Д.И., Колобов А.В., Лесничия М.В., и др. Роль проангиогенных и антиангиогенных факторов в развитии плаценты. // Медицинская иммунология. 2008. - Т. 10. - №4-5. - С. 347-352.

32. Соколов Д.И., Колобов А.В., Лесничия М.В., и др. Продукция тканью плаценты проангиогенных и антиангиогенных факторов. // Молекулярная медицина. 2009. - №2. - С. 49-50.

33. Соколов Д.И., Колобов А.В., Печерина Л.В., и др. Экспрессия VEGF и рецептора VEGF-R3 эндотелиальными клетками плаценты в норме и при гестозе. // Бюллетень эксириментальной биологии и медицины. 2008. - Т. 145. -№3. - С. 321-325.

34. Субботин М.Я., Донских Н.В., Брусиловский А.И., и др. Плацента человека // Сб. научных статей. Гистофизиология и гистопатологиявнезародышевых органов человека и млекопитающих. Новосибирск, 1971.-С. 67-71.

35. Сухих Г.Т., Ванько JI.B. Иммунология беременности. М.: Издательство РАМН, 2003. - 400 с.

36. Тетруашвилли Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.Н. и др. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. - №3. - С.37-45.

37. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. Учебное пособие. СПб.: Наука, 2000. - 231с.

38. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. М.: Медицина, 1986. - 256 с.

39. Фрейдлин И.С., Соколов Д.И. Кооперативные эффекты цитокинов. // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. Сб. трудов., М.: ВИНИТИ РАН Т. 1. - 2001. - С. 311-324.

40. Цинзерлинг А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. СПб.: Сотис, 1993. - 363 с.

41. Цинзерлинг А.В., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений. Практическое руководство. СПб.: Элби СПб, 2002. - 352 с.

42. Цирельников Н.И. Гистофизиология плаценты человека. Новосибирск: Наука, 1980. 184 с.

43. Чернуха Е.А., Орлова В.Г., Афонина Л.И. Соотношение эстрогенов и прогестерона в плазме крови при перенашивании беременности // Акушерство и гинекология. 1986. - №1. - С. 31-36.

44. Хавинсон В.Х., Коновалов С.С. Избранные лекции по геронтологии. -СПб.: Прайм, 2009. 896с.

45. Шатилова И.Г. Роль плацентарных макрофагов (клетки Кащенко-Гофбауэра) в развитии ворсин и патогенезе неразвивающейся беременности. // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999. - 27с.

46. Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление и регенерация // Воспаление. Руководство для врачей // Ред.: Серов В.В. М.: Медицина, 1995. С. 152-173.

47. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека. // М.: Мир, 1996. 843 с.

48. Ширшев С.В. Иммунобиологические особенности антигенов плаценты

49. Успехи современной биологии. 2000. - Т. 120. - № 3. - С. 279-290.

50. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. Екатеринбург: УрО РАН, 1999. - 381 с.

51. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608с.

52. Abraham S., Indrasingh I., Vettivel S. Gross morphology and ultrastructure of dendritic cells in the normal human decidua // Clin. Anat. 2000. - V. 13. -№3. - P. 177-180.

53. Agarwal R., Loganath A., Roy A.C. et al. Increased expression of interleukin-6 in term compared to the first trimester human placental villi // Horm. Metab. Res. 2000. - V. 32. - №5. - P. 164-168.

54. Ahmed A., Li X.F., Dunk C. et al. Colocalisation of vascular endothelial growth factor (VEGF) and placenta growth factor (PIGF) and solubleFlt-1 by oxygen-a review // Placenta. 1995. - V. 21. - Suppl. A. - P. S16-S24.

55. Albrecht E.D., Pepe G.J. Estrogen regulation of placental angiogenesis and fetal ovarian development during primate pregnancy // Int. J. Dev. Biol. 2009. -V.5.-P. 145-151.

56. Aplin J.D. Developmental cell biology of human villous trophoblast: current research problems // Int. J. Dev. Biol. 2009. - V. 2. - P. 112-116.

57. Arck P.C., FerricK D.A, Steele-Norwood D. et al. Murine t-cell determination of pregnancy outcome: I. Effects of strain, сф T cell receptor, yP T cell receptor, and yP T cell subsets // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - V. 37. - №6. - P. 492-502.

58. Arck P.C, Hertwig K, Hagen E. et al. Pregnancy as a model of controlled invasion might be attributed to the ratio of CD3/CD8 to CD56 // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. - V. 44. - №1. - P. 1-8.

59. Athanassakis I, Vassiliadis S. Interplay between T helper type 1 and type 2 cytokines and soluble major histocompatibility complex molecules: a paradigm in pregnancy // Immunology. 2002. - V. 107. - №3. - P. 281-287.

60. Bailey D.P, Kashyap M, Bouton L.A., et al. Interleukin-10 induces apoptosis in developing mast cells and macrophages // J. Leukoc. Biol. 2006. -Vol. 80. -№3. - P. 581-589.

61. Balasuriya H, Bell P, Waugh R. et al. Primate maternal placental angiography // J. Placenta. 2009. - V.l. - P. 56-61.

62. Benirschke K, Kaufmann P. Patology of the Human Placenta. 3rd ed. -New York, Springer Verlag, 1990. - 720 p.

63. Bischof P, Meisser A, Campana A. Mechanisms of endothelial control of trophoblast invasion // J. Reprod. Fertil. 2000. - V. 55. - P.65-71.

64. Bukovsky A, Cekanova M, Caudle MR et al. Variability of placental expression of cyclin E low molecular weight variants // Biol Reprod. 2002. -Vol. 67. - № 2. - P. 568-574.

65. Burton G.J, Jauniaux E, Charnock-Jones D.S. The influence of the intrauterine environment on human placental development // Int. J. Dev. Biol. -2009. V.2. - P. 237-242.

66. Boyd P. A. Quantitative studies of the normal human placenta from 10 weeks of gestation to term. // Early Hum. Devel. 1984. - Vol. 9. - P. 297-307.

67. Castellucci M, Kaufmann P. A three-dimencional study of the normal human placental villious core: II. Stromal architecture. // Placenta. 1982a. -V.3. -№3. -P.269-285.

68. Castellucci M., Kaufmann M. Basic structure of the villious trees // Pathology of the human placenta. 2000. - Eds. K. Benirshke, M. Kaufmann, New York: Springer Verlag. - P. 82-88.

69. Castellucci M., Kaufmann P. Evolution of the stroma in human chorionic villi throught pregnancy. // Bibl. Anat. 1982b. - V.22. - P. 40-45.

70. Castellucci M., Kozanke G., Verdenelli F. et al. Villious sprouting: fundamental mechanisms of human placental development // Hum. Reprod. Update. 2000. - Vol. 6. - №5. - P. 485-494.

71. Chaouat G., Zourbas S., Ostojic S. et al. A brief review of recent data on some cytokine expressions at the materno-fetal interface which might challenge the classical Thl/Th2 disharmony. // J. Reprod. Immunnol. 2002. - V.53. - №1-2.-P. 241-256.

72. Chaouat G., Ledee-Bataille N., Zourbas S. et al. Cytocines, implantation and early abortion: re-examining the Thl/Th2 paradigm leads to guestion the single pathway, single therapy concept. // Am. J. Reprod. Immunnol. 2003. -V.50. - №3. - P. 177-186.

73. Clark D.A. Controversies in reproductive immunology // Crit. Rev. Immunol. 1991.-V. 11.-№ 3-4. - P. 215-247.

74. Clark D.E., Smith S.K., Sharkey A.M. et al. Localization of VEGF and expression of its receptors fit and KDR in human placenta through pregnancy // Hum. Reprod. 1996. - V. 11. - №5. - P. 1090-1098.

75. Croy B.A., Wessels J.M., Linton N.F. et al. Cellular and molecular events in early and mid gestation porcine implantation sites: a review // Soc. Reprod. Fertil. 2009. - V. 66. - Suppl. 1. - P. 233-244.

76. D'Andrea M.R. et al. Differential expression of protease-activated receptors-1 and -2 in stromal fibroblasts of normal, benign and malignant human tissues. //Am. J. Pathol. 2001. - V. 158. - P. 2031-2041.

77. Dabiri S., Huntsman D., Makretsov N. et al. The presence of stromal mast cells identifies a subset of invasive breast cancers with a favorable prognosis // Mod. Pathol. 2004. - V. 17. - № 6. - P. 690-695.

78. Dilioglou S., Cruse J.M., Lewis R.E. Costimulatory function of umbilical cord blood CD14(+) and CD34(+) derived dendritic cells // Exp. Mol. Pathol. -2003.-V. 75.-№ l.-P. 18-33.

79. El-Hashash A.H., Warburton D., Kimber S.J. Genes and signals regulating murine trophoblast cell development // Mech. Dev. 2009. - V.45. - №3. - P. 243-248.

80. Goldstein J., Braverman M., Salafia C. et al. The phenotype of human placental macrophages and its variation with gestational age. // Am. J. Pathol. -1988. V.133. - №3. - P. 648-659.

81. Gudmundsson S., Dubiel M., Sladkevicius P. Placental morphologic and functional imaging in high-risk pregnancies // Semin. Perinatol. 2009. - V. 33. - №4. - P. 270-280.

82. Fox H. The incidence and significance of Hofbauer cells in the mature human placenta. // J. Pathol. Bacteriol. V.93. - 1970. - №2. - P. 710-717.

83. Fox H., Page Fack W. The human placenta as an experimental model. // Clin Endocrin. Metaboll. 1981. - V. 10. - № 1. - P. 57-72.

84. Fox H. Aging of the placenta. // Arch Dis Child Fetal Neanatal Ed. 1997. -V. 77.-P. 171-175.

85. Fowden A.L., Forhead A. Endocrine regulation of feto-placental growth // J. Horm. Res. 2009. - V. 72. - №5. - P. 257-265.

86. Fraccaroli L., Alfieri J., et al. A potential tolerogenic immune mechanism in a trophoblast cell line through the activation of chemokine-induced T cell death and regulatory T cell modulation. // Hum. Reprod. 2009. - V. 24(1). - P. 166-175.

87. Frank H-G., Malekzadeh F., Kertschanska S. Immunohistochemistry of two different types of placental fibrinoid // Acta Anat. 1994. - V. 150 - P. 55-68.

88. Fukuda M, Okuyama T, Furuya H. Growth and function of the placenta -with special reference to various enzymes involved in the biosynthesis of steroids in the human placenta. // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1986. -V. 38.-№3.-P. 411-416.

89. Geier G., Schuhman R., Kraus H. Regional unterschliedliche Zell proliferation innerhalb der Placentome reifer menschlicher Placenten: autoradiographische Untersuchungen. //Arch Gynecol. 1975. - V. 218. - P. 31-37.

90. Godfrey W.A. Characterization of the choroidal mast cell. // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1987. - V. 85. - P. 557-599.

91. Handschuh K., Guibourdenche J., Cocquebert M. et al. Expression and regulation by PPARgamma of hCG alpha- and beta-subunits: Comparison between villous and invasive extravillous trophoblastic cells // J. Placenta. -2009. V. 3. - P. 132-136.

92. Hart D.N.G. Dendritic cells: unique leukocyte populations which control the primary immune response. // Blood. 1997. - V.90. - №9. - P. 3245-3287.

93. Hatta К., van den Heuvel M.J., Croy B.A. NK cells detect changes in adaptive immunity within mouse decidua from gestation day eight. // Placenta. -2009. V. 30. - №6. - P. 501-506.

94. Heath D., Lowe P., Smith P. Mast cells in the human carotid body. // J. Clin. Pathol. 1987. - V. 40. - № 1. - P. 9-12.

95. Hoffmann P., Saoudi Y., Benharouga M. et al. Role of EG-VEGF in human placentation: physiological and pathological implications // J. Cell. Mol. Med.2008.-V. 22.-P. 138-142.

96. Huisman M.A., Timmer В., Stegehuis J. et al. Vascularization in first-trimester chorionic villi in complicated and uncomplicated pregnancies // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. - V. 7. - P. 221-226.

97. Iverson I.E., Farsund T. Flow cytometry in the assessment of human placental growth. // Acta Obstet Scand. 1985. - V. 64. - P. 605-607.

98. Jackson M.R., Mayhew T.M., Boyd P.A. A quantitative description of the elaboration and maturation of villy from 10 weeks of gestation to term. // Placenta. 1992. - V. 13. - P. 357-370.

99. Kara S.A., Toppare M.F., Avsar F. et al. Placental aging, fetal prognosis and fetomaternal Doppler indices. // Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol. -1999.-V. 82.-№1.-P. 47-52.

100. Kamishikiryo J., Maenaka K. HLA-G molecule // Curr. Pharm. Des.2009. V. 15. - №28. - P. 3318-3324.

101. Kammerer U., Eggert A.O., Kapp o. et. al. Unique appearance of proliferating antigen-presenting cells expressing DC-SIGN (CD209) in the deciduas of early pregnancy. // Am. J. Pathol. 2003. - V.162. - №3. - P. 887896.

102. Kammerer U., Schoppet M., McLellan A.D. et al. Human decidua contains potent immunostimulatory CD83- dendritic cells. // Am. J. Pathol. 2000. - V. 157.- №1.-P. 159-169.

103. Kastschenko N. Das menschliche Chorionepitel und dessen Rolle bei der Histogenese der Placenta. // Arch. Anat. Physiol. Anat. Abt. 1885. - №1-2. - P. 451-480.

104. Kayem G., Batteux F. Immunology of pregnancy. // Presse Med. 2008. -V. 37(11).-P. 1612-1619.

105. Kelso A. Thl and Th2 subsets: paradigms lost? // Immunol. Today. 1995. -V. 16. - №8. -P. 374-379.

106. Kim J.S., Romero R., Cushenberry E. et al. Distribution of CD14+ and CD68+ macrophages in the placental bed and basal plate of women with preeclampsia and preterm labor. // Placenta. 2007. - V. 28. - P. 571-576.

107. Kim J.S., Romero R., Kim M.R. et al. Involvement of Hofbauer cells and maternal T cells in villitis of unknown aetiology. // Histopathology. - 2008. - V. 52. - №4. - P. 457-464.

108. Kippler M., Hoque A.M., Raqib R. et al. Accumulation of cadmium in human placenta interacts with the transport of micronutrients to the fetus // Toxicol. Lett. 2009. - V.56. - №3. - P. 453-457.

109. Knofler M. Critical growth factors and signalling pathways controlling human trophoblast invasion // Int. J. Dev. Biol. 2009. - V. 27. -№4. - P. 332-338.

110. Kudo Т., Izutsu Т., Sato T. Telomerase activity and apoptosis as indicators of ageing in placenta with and without intrauterine growth retardation. // Placenta. 2000. - V. 21. - № 5-6. - P. 493-500.

111. Longo L.D., Reynolds L.P. Some historical aspects of understanding placental development, structure and function // Int. J Dev. Biol. 2009. - V. 3. -P. 331-337.

112. Malassine A., Cronier L. Hormones and human trophoblast differentiation: a review. // Endocrine. 2002. - V. 19. - № 1. - P. 3-11.

113. Martinoli C., Castellucci M., Zaccheo D. et al. Scanning electron microscopy of stromal cells of numan placental villi throughout pregnancy. // 1984. V. 235. - №3. - P. 647-655.

114. Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y.A. Mast cells. // Physiol. Rev. 1997. - V. 77. - P. 1033-1079.

115. Moffett A., Loke Y.W. The immunological paradox of pregnancy: a reappraisal. // Placenta. 2004. - V. 25. - №1. - P. 1-8.

116. Mues В., Langer D., Zwadlo G. et al. Phenotypic characterization of macrophages in human term placenta. // Immunology. 1989. - V. 67. - №3. - P. 303-307.

117. Nakamura O. Children's immunology, what can we learn from animal studies (1): Decidual cells induce specific immune system of feto-maternal interface // J. Toxicol. Sci. 2009. - V. 34. - Suppl. 2. - P. 331-339.

118. Nakamura Y., Ohta Y. Immunogistochemical study of human placental stromal cells. // Hum. Pathol. 1990. - V. 21. - №9. - P.936-940.

119. Nardozza L.M., Nowak P.M., Araujo Junior E. et al. Evaluation of placental volume at 7-10+6 weeks of pregnancy by 3D-sonography // Placenta. -2009. V. 30. - №7. - P. 585-589.

120. Nelson D.M. Apoptotic changes occur in cyncytiotrophoblast of human placental villi where fibrin type fibrinoid is deposited at discontinuties in the villous trophoblast. // Placenta. 1996. - V. 17. - №7. - P. 387-391.

121. Olkowski Z.L. Cytochemistry of ovarian hormone binding sites in human breast cancer // Eur. Microsc. Anal. 2002. - V. 79. - P. 27-28.

122. Pap E., Pallinger E., Falus A. et al. T lymphocytes are targets for platelet-and trophoblast-derived microvesicles during pregnancy. // Placenta. 2008. - V. 29. - P. 826-832.

123. Parmley T. Placental senescence. // Adv. Exp. Med. Biol. 1984. - V. 176. -P. 127-132.

124. Proctor L.K., Toal M., Keating S. et al. Placental size and the prediction of severe early-onset intrauterine growth restriction in women with low pregnancy-associated plasma protein-A. // Obstet .Gynecol. 2009. - V. 34. - №3. - P. 274282.

125. Rosso P. Placenta as an ageing organ. // Curr. Concept. Nutr. 1976. - V. 4 -P. 23-41.

126. Saito S., Nakashima A., Myojo-Higuma S. et al. The balance between cytotoxic NK cells and regulatory NK cells in human pregnancy. // J. Reprod. Immunol. 2008. - V. 77. - № 1. - P. 14-22.

127. Saito S., Shiozaki A., Sasaki Y. et al. Regulatory T cells and regulatory natural killer (NK) cells play important roles in feto-maternal tolerance. // Semin. Immunopathol. 2007. - V. 29. - № 2. - P. 115-122.

128. Salafia C.M., Zhang J., Charles A.K., Bresnahan M. et al. Placental characteristics and birthweight // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2008. - V. 22. -№3. - P. 229-239.

129. Sands J., Dobbing J. Continuing growth and development of third trimester human placenta. // Placenta 1985. - V. 6. - P. 13-22.

130. Schumacher A., Brachwitz N. et al. Human chorionic gonadotropin attracts regulatory T cells into the fetal-maternal interface during early human pregnancy. // J. Immunol. 2009. - V. 182(9) - P. 5488-5497.

131. Smith S.C, Baker P.N, Symonds E.M. Placental apoptosis in normal human pregnancy // Am. J. Obstet Gynecol. 1997. - V. 177. - № 1. - P. 57-65.

132. Staun-Ram E, Goldman S, Shalev E. p53 mediates epidermal growth factor (EGF) induction of MMP-2 transcription and trophoblast invasion // Placenta. 2009. - V. 22. - №4. - P. 24-29.

133. Sutton L, Mason D.Y, Redman C.W. HLA-DR positive cells in the human placenta. // Immunology. 1983. - V. 49. - №1. - P. 103-112.

134. Swanson L.D, Bewtra C. Increase in normal placental weights related to increase in maternal body mass index // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2008. - V. 21. - №2. - P. 111-113.

135. Szekeres-Bartho J. Regulation of NK cell cytotoxicity during pregnancy. // Reprod. Biomed Online.-2008. -V. 16(2). P. 211-217.

136. Theoharides T.C, Conti P. Mast cell: the Jekyll and Hyde of tumor growth. // Trends in Immunol. 2004. - V. 25. - P. 235-241.

137. Tilburgs T, Scherjon S.A, Roelen D.L. et al. Decidual CD8+CD28- T cells express CD 103 but not perforin. // Hum. Immunol. 2009. - V. 70. - №2. -P. 96-100.

138. Tilburgs T, Roelen D.L, van der Mast В,J. et al. Differential distribution of CD4(+)CD25(bright) and CD8(+)CD28(-) T-cells in decidua and maternal blood during human pregnancy.//- Placenta. 2006. - Suppl. A. - P. 47-53.

139. Vacek Z. Derivation and ultrastrucure of the stroma cells of the human chorionic villus. Praha, Folia Morphol. - 1970. - V. 18. - №1. - P. 1-13.

140. Vinnars M.T, Rindsjo E, Ghazi S. et al. The Number of CD68+ (Hofbauer) Cells is Decreased in Placentas with Chorioamnionitis and with Advancing Gestational Age. // Pediatr Dev. Pathol. 2009. - №1. - P. 38-43.

141. Vince G.S, Jonson P.M. Immunobiology of human uteroplacental macrophages friend and foe? // Placenta. - 1996. - V. 17. - №4. - P. 191-199.

142. Vincient R.A, Huang P.C, Parmley Т.Н. Proliferative capacity of cell cultures derived from the human placenta. // In vitro. 1976. - V. 32. - P. 649-653.

143. Vorherr H. Placental insufficiency in relation to posterm pregnancy and fetal postmaturity: evaluation of fetoplacental function: management of the postterm gravida // Am. J. Obstet Gynecol. 1975. - V. 123. - P. 67-103.

144. Wang K., Jiang Y.Z., Chen D.B. et al. Hypoxia enhances FGF2- and YEGF-stimulated human placental artery endothelial cell proliferation: roles of MEK1/2/ERK1/2 and PI3K/AKT1 pathways. // J. Placenta. 2009. - V.l. - P. 34-38.

145. Wasiela M., Brzezinska-Blaszczyk E. The influence of genital mycoplasmas on human placental mast cells. // Central European Journal of Immunology. 2002. - V. 3. - P. 27-32.

146. Wilhelm M., King В., Silverman A.J., Silver R. Gonadal steroids regulate the number and activational state of mast cells in medial habenula. // Endocrinol. -2000. -V. 141. -№3. P. 1178-1186.

147. Wilson C.B., Haas J.E., Weaver W.M. Isolation, purification and characteristics of mononuclear phagocytes from human placentas. // J. Immunol. Methods. 1983. - V. 56. - №3. - P. 305-317.

148. Winick M, Coscia A., Noble A. Cellular growth in human placenta. 1. Normal cellular growth. //Pediatrics. 1967. - V. 39. - P. 248-251.

149. Wynn R.M. Derivation and ultrastructure of the so-called Hofbauer cell. // Am. J. Obstet. Gynicol. 1967. - V. 97. - №2. - P. 235-248.

150. Yagel S. The developmental role of natural killer cells at the fetal-maternal interface. Review // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. - V. 201. - №4. - P. 344350.