Особенности аллельного полиморфизма генов цитокинов у больных множественной миеломой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Павлова, Анастасия Александровна

• Павлова, Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Павлова, Анастасия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Цитокины и полиморфизм генов цитокинов

1.2. Роль цитокинов в развитии множественной миеломы

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.1.1. Характеристика контрольной группы

2.1.2 Характеристика группы пациентов

2.2. Использованные реактивы

2.3. Выделение геномной ДНК из ядросодержащих клеток периферической крови

2.4. Геномное типирование

2.4.1. Геномное типирование полиморфного участка -889 C/T (rs1800587) в гене IL-1a

2.4.2. Геномное типирование полиморфного участка - 511 C/T (rs 3087258) в гене IL-1 в

2.4.3. Геномное типирование полиморфного участка + 3962 C/T (rs 1143634)

в гене IL-1 в

2.4.4. Геномное типирование полиморфного участка pst11970 C/T (rs 2234650) в гене IL-1R

2.4.5. Геномное типирование полиморфного участка mspa1 11100 T/C (rs 315952) в гене IL-1RA

2.4.6. Геномное типирование полиморфного участка +1902 A/G (rs 1801275)

в гене IL-4Ra

2.4.7. Геномное типирование полиморфного участка -1188 C/A (rs 3212227)

в гене IL-12

2.4.8. Геномное типирование полиморфного участка +874 A/T (rs 2430561) в гене IFN-y

2.4.9. Геномное типирование полиморфного участка codon 10 T/C (rs

1800470) в гене TGF-pi

2.4.10. Геномное типирование полиморфного участка codon 25 G/C (rs

1800471) в гене TGF-01

2.4.11. Геномное типирование полиморфного участка -308 G/A (rs 1800629)

в гене TNF-a

2.4.12. Геномное типирование полиморфного участка -238 G/A (rs 361525) в гене TNF-a

2.4.13. Геномное типирование полиморфного участка -330 T/G (rs 2069762) в гене IL-2

2.4.14. Геномное типирование полиморфного участка +166 G/T (rs 2069763)

в гене IL-2

2.4.15. Геномное типирование полиморфного участка -1098 T/G (rs 2243248)

в гене IL-4

2.4.16. Геномное типирование полиморфного участка -590 C/T (rs 2243250) в гене IL-4

2.4.17. Геномное типирование полиморфного участка -33 C/T (rs 2070874) в гене IL-4

2.4.18. Геномное типирование полиморфного участка -174 G/C (rs 1800795)

в гене IL-6

2.4.19. Геномное типирование полиморфного участка nt565 G/A (rs 1800797)

в гене IL-6

2.4.20. Геномное типирование полиморфного участка -1082 A/G (rs 1800896)

в гене IL-10

2.4.21. Геномное типирование полиморфного участка -819 C/T (rs 1800871) в гене IL-10

2.4.22. Геномное типирование полиморфного участка -592 C/A (rs 1800872)

в гене IL-10

2.5. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3 СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Полиморфизм генов цитокинов в популяции здоровых жителей СевероЗападного региона России

3.1.1. Сравнение полиморфизма генов цитокинов здорового населения

Северо-Западного региона России с народами других стран Мира

3.2. Полиморфизм генов цитокинов у больных множественной миеломой

3.2.1. Взаимосвязь однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов и клинико-лабораторных показателей у больных множественной миеломой

3.2.2. Роль однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов в развитии костной болезни у больных множественной миеломой

3.2.3. Взаимосвязь однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов и

иммунохимического варианта множественной миеломы

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности аллельного полиморфизма генов цитокинов у больных множественной миеломой»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Множественная миелома (ММ) - наиболее часто встречающаяся форма парапротеинемических гемобластозов. Это заболевание отличается вариабельностью клинических проявлений, форм и вариантов течения, что обусловлено как особенностями клеток опухолевого клона, так и резистентностью организма индивидуума к развитию неоплазии [34]. В развитии множественной миеломы наряду с генетическими поломками и нарушениями нормального функционирования костно-мозгового микроокружения существенную роль играет и недостаточная эффективность противоопухолевой иммунной защиты организма [51].

Выживание миеломных клеток увеличивается при действии ростовых факторов, к которым относится, в том числе, целый ряд интерлейкинов (1Ь-6, 1Ь-10, 1Ь-1р, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-12). Главным цитокином, стимулирующим пролиферацию опухолевых лимфоцитов при этом заболевании является 1Ь-6. Он активирует путь 1ЛК2/8ТЛТ3 в миеломных клетках и способствует их выживаемости, вызывая гиперэкспрессию Бе1-ХЬ и ингибицию СБ95 [7]. Интерлейкин-1р синтезируется миеломными клетками и играет ведущую роль в процессах межклеточного взаимодействия, стимулируя, в частности, продукцию молекул эндотелиально-лейкоцитарной адгезии, а также активирует продукцию 1Ь-6. Показано, что повышенная продукция 1Ь-1р влияет на диссеминацию опухолевых клеток при ММ [9, 64]. Цитокины также играют значительную роль в развитии остеолитических поражений при ММ, причиной которых может быть как существенное увеличение активности остеокластов, так и ингибирование остеобластов [7]. К остеокластактивирующим факторам относятся такие цитокины и их рецепторы, как 1Ь-1а, 1Ь-1р, 1Ь-1Я, 1Ь-1ЯЛ, Т№-а, 1Ь-6 [44, 124].

Гены цитокинов обладают чрезвычайно высокой степенью аллельного полиморфизма. Частота аллельных вариантов и соответствующих генотипов варьирует в различных популяциях. Количество вариабельных участков в

одном гене может достигать нескольких десятков и располагаться они могут в кодирующих областях (экзонах), а также в интронах и промоторных регуляторных зонах. Известно, что одиночные нуклеотидные замены (single nucleotide polymorphisms - SNP) в промоторной области генов цитокинов в наибольшей степени влияют на скорость секреции и биологическую активность этих факторов [16, 18]. Поэтому изучение аллельных вариантов генов, определяющих базовый уровень продукции цитокинов, позволит установить новые иммуногенетические факторы, ассоциированные с высоким риском развития заболеваний, в патогенезе которых цитокины играют важную роль.

Несмотря на значительное число работ, посвященных изучению роли непосредственно самих цитокинов в развитии ММ, данные о значении аллельного полиморфизма соответствующих генов в патогенезе этого заболевания практически отсутствуют. При этом гендерные, расовые, возрастные отличия частоты возникновения ММ в популяции, а также наличие семейных случаев данного заболевания свидетельствуют о существенном вкладе генетической предрасположенности в его развитие [92]. Более того, индивидуальные особенности генотипа пациента могут играть значительную роль в определении характера течения и, в частности, прогноза заболевания.

В этой связи, принципиально новым направлением является изучение полиморфизма генов цитокинов у здоровых лиц, проживающих в СевероЗападном регионе России и исследование влияния однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов на развитие и клиническое течение множественной миеломы. Данные об особенностях генотипов и аллельных вариантов генов цитокинов в этой группе больных позволят установить новые иммуногенетические критерии, ассоциированные с высоким риском развития ММ, а также с клиническими особенностями заболевания. Полученные сведения позволят расширить представления об этиопатогенезе ММ, определить новые факторы прогноза течения заболевания и ответа на терапию.

Цель исследования

Определение особенностей полиморфизма генов цитокинов у больных множественной миеломой и оценка его значимости в развитии и прогнозировании течения заболевания.

Задачи исследования

1. Определить частоту аллелей и генотипов регуляторных (1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-4Яа, 1Ь-10, 1Ь-12, ШК-у, Т0Б-р1) и провоспалительных цитокинов (1Ь-1а, 1Ь-1р, 1Ь-1Я, 1Ь-1ЯЛ, Т№-а, 1Ь-6) в здоровой популяции СевероЗападного региона России и провести сравнительный анализ с популяциями европейских и других стран.

2. Провести молекулярно-генетический анализ полиморфизма указанных генов цитокинов у больных ММ, установить новые иммуногенетические факторы риска развития ММ, в том числе и в зависимости от иммунохимического варианта заболевания (1^0, ]^Л, Бенс-Джонса).

3. Изучить влияние однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов на клинические особенности течения ММ и оценить вклад сочетаний генотипов ряда регуляторных и провоспалительных цитокинов в патогенез заболевания.

4. Оценить роль полиморфизма генов цитокинов в развитии костной болезни у больных ММ.

5. Установить значимость клинико-генетических ассоциаций в прогнозировании течения множественной миеломы.

Научная новизна

Впервые получены новые научные данные о частоте аллелей и генотипов цитокинов, ответственных за характер иммунного ответа в здоровой популяции Северо-Западного региона России.

Впервые на основании комплексной оценки результатов исследования однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов определены новые иммуногенетические факторы, предрасполагающие к развитию множественной

миеломы (1Ь-1а -889 ТТ, 1Ь-1р +3962 ТТ, 1Ь-6 -174 ОО и 1Ь-6 п1565 ОО) в популяции из Северо-Западного региона России, а также определяющие устойчивость индивидуумов к данному заболеванию (1Ь-4 -33 СС, ТОБ-Р1 еоёоп 25 ОО, 1Ь-6 -174 ОС и 1Ь-6 п1565 ОЛ).

Впервые выделены генотипы цитокинов (сочетание 1Ь-1а -889 ТТ, 1Ь-1р +3962 ТТ, 1Ь-6 -174 ОО, 1Ь-6 п1565 ОО), ассоциированные с неблагоприятными прогностическими факторами ММ - с низким уровнем альбумина (<3,5 г/дл) и высокими показателями р2-микроглобулина (>5,5 мг/л), которые могут служить дополнительными критериями стратификации больных на группы риска.

Впервые установлены новые данные об ассоциации генотипов цитокинов с иммунохимическими вариантами множественной миеломы (для миеломы О характерен генотип 1Ь-4Яа +1902 ЛЛ; для миеломы Бенс-Джонса - 1Ь-4 -590 СС, Т№-а -308 ЛЛ, Т№-а -238 ЛЛ и 1Ь-6 -174 СС; при миеломе А чаще встречается генотип ТОБ-Р1 еоёоп 25 ОС).

Впервые получены данные о частоте генотипов некоторых цитокинов (1Ь-4 -33 ТС, 1Ь-1а -889 ТС, 1Ь-1р +3962 ТС), которые расширяют представление о роли цитокинов в патогенезе костной болезни у пациентов с ММ.

Теоретическая и практическая значимость

Получены новые данные, которые способствуют расширению знаний о популяционной генетике жителей Северо-Западного региона России. Несмотря на схожесть в распределении частот генов цитокинов (1Ь-1, 1Ь-12, ТОБ-р1) у жителей Северо-Западного региона России с жителями европейских стран и стран Южной и Северной Америки, установлены различия, касающиеся генотипов 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-10, ШК-у и Т№-а, а с жителями Саудовской Аравии, Сингапура и Африки, помимо перечисленных выше цитокинов, отличия наблюдались и в генотипах 1Ь-2. Эти данные отражают этнические различия между популяциями и могут служить для дальнейших иммуногенетических популяционных исследований.

Совокупность полученных результатов по изучению клинически значимых однонуклеотидных полиморфных вариантов у больных ММ

свидетельствует об участии отдельных генотипов цитокинов в патогенезе множественной миеломы и доказывает необходимость продолжения изучения роли иммуногенетических факторов в развитии злокачественных заболеваний системы крови. Получены новые данные о генотипах, предрасполагающих к развитию ММ (1Ь-1а -889 ТТ, 1Ь-1р +3962 ТТ, 1Ь-6 -174 00 и 1Ь-6 п1565 00) и определяющих устойчивость организма (1Ь-4 -33 СС, Т0Б-Р1 еоёоп 25 00, 1Ь-6 -174 0С и 1Ь-6 п1565 0Л) к этому заболеванию.

Обоснована важность и необходимость исследования однонуклеотидного полиморфизма генов цитокинов (1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-4, 1Ь-4Яа, Т0Б-Р1, Т№-а) у больных ММ. Установлено, что гетерозиготы 1Ь-1а -889 ТС, 1Ь-1р +3962 ТС и 1Ь-4 -33 ТС ассоциированы с развитием более тяжелых поражений костной ткани при ММ. Полученные данные об ассоциации генов цитокинов с ММ открывают дополнительные возможности в прогнозировании течения множественной миеломы и могут быть использованы для формирования групп риска.

Все это свидетельствует о необходимости проведения дальнейших научных исследований, а также внедрение данных методов исследований в практическое здравоохранение (гематология).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частоты аллелей и генотипов, исследованных цитокинов сопоставимы с таковыми в других здоровых популяциях Восточной и Южной Европы.

2. Однонуклеотидный полиморфизм генов цитокинов играет значимую роль в патогенезе множественной миеломы: генотипы 1Ь-1а -889 ТТ, 1Ь-1р +3962 ТТ, 1Ь-6 -174 00 и 1Ь-6 п1565 00 увеличивают шанс развития заболевания в 2-4 раза (р<0,05). В совокупности с другими клиническими и биологическими параметрами эти маркеры могут быть использованы в качестве критериев прогноза развития заболевания.

3. Характер клинических проявлений и особенности течения множественной миеломы взаимосвязаны с аллельными полиморфными вариантами генов цитокинов: генотипы ТЬ-1а -889 ТТ, ТЬ-1р +3962 ТТ, ТЬ-6 -174 00, ТЬ-6 п1565

GG ассоциированы с риском более агрессивного течения множественной миеломы; увеличение риска тяжелых остеолитических поражений - с генотипами IL-1a -889 TC, IL-1p +3962 TC и IL-4 -33 TC.

4. Однонуклеотидные полиморфные варианты генов цитокинов участвуют в молекулярно-генетическом контроле возникновения определенного иммунохимического типа множественной миеломы.

Апробация работы

Результаты, полученные в процессе выполнения работы, были представлены на Всероссийских научно-практических конференциях: «Молекулярно-генетические и иммуногенетические методы диагностики в практике врача гематолога» (Санкт-Петербург, 2013), «Объединенный иммунологический форум» (Нижний Новгород, 2013), VIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молекулярная диагностика - 2014» (Москва, 2014), «Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и службе крови» (Санкт-Петербург, 2014), Юбилейная научно-практическая конференция «Современные проблемы иммунофармакологии, биотехнологии и цитокиновой регуляции», посвященной 40-летию ФГУП «ГосНИИ ОЧБ» ФМБА России (Санкт-Петербург, 2014), научный форум «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2015» (Санкт-Петербург, 2015), «Актуальные вопросы иммуногенетики и тканевого типирования» (Санкт-Петербург, 2015), IX Международный симпозиум памяти Р.М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, генная и клеточная терапия» (Сочи, 2015), IV Евразийском гематологическом форуме (Санкт-Петербург, 2016), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2016), III Конгрессе гематологов России (Москва, 2016), II Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 2016). А также на международных конференциях: 7th East-West Immunogenetics Conference (Прага, 2013), 27th European Immunogenetics and Hisocompability Conference (Маастрихт, 2013), 39th Annual Meeting of the American Society for Histocompability and Immunogenetics

(Чикаго, 2013), 8th East-West immunogenetics Conference (Вена, 2014), 28 European Immunogenetics and Histocompatibility Conference (Стокгольм, 2014), 29th European Immunogenetics and Histocompatibility Conference (Женева, 2015), 9th East-West Immunogenetics conference (Любляна, 2015), 20th Congress of European Hematology Association (Вена, 2015), 10th East-West Immunogenetics conference (Вроцлав, 2016), 30th European Immunogenetics and Histocompatibility Conference (Кос, 2016), 21st Congress of European Hematology Association (Копенгаген, 2016).

Внедрение результатов работы

Разработан, освоен и внедрен в практику работы лаборатории иммуногематологии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России молекулярно-генетический метод типирования (PCR-SSP) аллельных однонуклеотидных полиморфных вариантов (SNP) генов цитокинов. Апробация разработанного метода была произведена в лаборатории иммуногематологии и гематологической клинике ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России, а также в гематологическом отделении СПб ГБУЗ «Городская больница № 15» города Санкт-Петербурга.

Итоги работы освещались на семинарских занятиях с клиническими ординаторами в ФГБУ «Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии» ФМБА России. Материалы исследования используются в учебном процессе на циклах дополнительного профессионального образования по повышению квалификации врачей клинической лабораторной диагностики в ФГБОУ ВО «СевероЗападном государственном медицинском университете имени И.И. Мечникова» Минздрава России (Санкт-Петербург).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 28 научных работ, в том числе 2 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень

российских рецензируемых научных журналов для публикаций материалов диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы; объект, материалы и методы исследования; собственные результаты исследования; обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 31 таблицы и 45 рисунков. Указатель литературы представлен 164 источниками, из которых 126 - зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Автором лично выполнено исследование аллельного полиморфизма изучаемых генов цитокинов у пациентов с ММ, которое включало в себя выделение ДНК, проведение геномного типирования аллельных полиморфных вариантов (8КР) генов цитокинов методом, основанном на полимеразой цепной реакции с использованием аллелеспецифических праймеров (РСЯ-88Р), учет результатов генетического анализа. Проведен отбор проб периферической крови пациентов с ММ и здоровых лиц для данных исследований. Произведен сбор клинико-анамнестических данных на основании анализа историй болезни, регистрация, статистическая обработка, анализ полученных данных и обобщение результатов исследований.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Цитокины и полиморфизм генов цитокинов

Цитокины - специфические белки с молекулярной массой от 8 до 80 КДа. Впервые термин «цитокины» был предложен группой ученых в 1974г. [61]. Считалось, что они вырабатываются клетками иммунной системы и являются ее регуляторами [12, 153]. В настоящее время полагают, что цитокины - это белково-пептидные информационные молекулы, осуществляющие короткодистантную регуляцию межклеточных взаимодействий всех звеньев иммунной системы, а также межсистемные взаимодействия. Они определяют выживаемость клеток, стимуляцию или ингибирование роста, дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз [4, 11, 13, 14, 21, 33, 118]. Эти функции осуществляются за счет их взаимодействия с комплементарными рецепторами на поверхности клеток, при этом происходит передача сигнала в ядро через элементы внутриклеточной трансдукции по пути JAK-STAT (Рис.1.1) или Ras-MAP и последующая активация соответствующих

Рисунок 1.1: Передача сигнала от цитокинов по пути JAK-STAT. Рецептор цитокина после связывания с лигандом активирует

цитоплазматическую JAK-киназу, у которой есть тирозинкиназные активные центры. Она фосфорилирует рецептор и различные цитоплазматические белки, осуществляющие дальнейшую передачу сигнала, а так же факторы транскрипции (STAT- переносчики сигнала и активаторы транскрипции). Эти белки имеют SH2-домен, узнающий остатки фосфотирозина, за счет которого они ассоциируют с фосфорилированным цитокиновым рецептором. Затем STAT образуют димеры (гетеро- и гомодимеры) и после транслокации в ядро, димер в качестве фактора транскрипции связывается с промотором инициируемого гена и индуцирует его транскрипцию [84, 1341.

генов.

Основными функциями цитокинов являются следующие: регуляция иммунного ответа, гемопоэза, воспалительных процессов; регуляция эмбриогенеза (закладка и развитие органов, в том числе органов иммунной

системы); регуляция процессов регенерации для восстановления поврежденных тканей, а также, участие в ангиогенезе, апоптозе и хемотаксисе [12, 22, 30]. Цитокины способны проявлять биологическую активность как дистантно после секреции клеткой-продуцентом (местно и системно), так и при межклеточном контакте, будучи биологически активными, в виде мембранной формы. Этим система цитокинов отличается от молекул адгезии, выполняющих более узкие функции только при непосредственном контакте клеток. В совокупности они образуют каскад с многофункциональным действием [25, 29, 30].

Цитокины могут быть объединены в самостоятельную систему регуляции за счет того, что они являются белками или полипептидами, часто гликозилированными (биологически активные молекулы цитокинов могут состоять из одной и более субъединиц, как одинаковых, так и разных), не имеют антигенной специфичности биологического действия [31]. Они влияют на клетки, принимающие участие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета, но влияя на Т- и В- лимфоциты могут стимулировать индуцированные антигенами процессы в иммунной системе. Установлено, что цитокины имеют три варианта экспрессии генов - стадиоспецифический (на определенных стадиях эмбриогенеза); конститутивный (для регуляции ряда нормальных физиологических функций) и индуцибельный (характерен для большинства цитокинов). Цитокины синтезируются в короткий срок в ответ на стимуляцию (синтез прекращается за счет механизмов регуляции, включая повышенную нестабильность РНК, существования обратных связей, опосредуемых простагландинами, кортикостероидными гормонами и другими факторами). Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма. Они могут быть ассоциированы с мембранами синтезирующих их клеток, проявляя свою биологическую активность при межклеточном контакте. Цитокины обладают плейотропностью биологического действия, т.е. один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней. Для цитокинов характерна взаимозаменяемость биологического действия, несколько разных цитокинов

могут вызывать один и тот же биологический эффект или обладать схожей активностью (индуцируют или подавляют синтез самих себя, других цитокинов и их рецепторов). В ответ на стимулирующий сигнал происходит одновременный синтез нескольких цитокинов, участвующих в формировании цитокиновой сети [31].

Цитокины действуют на клетки разными путями - аутокринно, т.е. секретируемый цитокин действует на саму секретирующую клетку. Например, интерлейкин (IL)-1, IL-6, IL-18, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a) являются аутокринными активирующими факторами для моноцитов/макрофагов. Такие цитокины, как фактор роста фибробластов (FGF), или предшественники IL-1, могут действовать интракринно (т.е. внутри клетки-продуцента). Они не секретируются и не нуждаются в поверхностных рецепторах, опосредующих их активность, а остаются внутри клетки и действуют в качестве посредников, регулируя ее функции. Паракринно цитокины оказывают воздействие на близкорасположенные клетки и ткани, например, IL-1, IL-6, IL-12 и IL-18, TNF-a, продуцируемые макрофагами, активируют Т-хелперы (Th0). Эндокринно цитокины действуют на расстоянии от клеток-продуцентов: IL-1, IL-6 и TNF-a могут оказывать дистантное иммунорегуляторное действие: пирогенный эффект, индукцию выработки белков острой фазы гепатоцитами [24, 55, 80, 81, 87, 89]. Образование и высвобождение цитокинов - краткосрочный процесс, поскольку кодирующая цитокины мРНК нестабильна, что в сочетании с краткосрочностью транскрипции генов цитокинов приводит к краткосрочности их биосинтеза [139].

В настоящее время цитокины классифицируются как по структурным особенностям, их функциям и биологическому действию, так и по характеру трехмерной структуры.

Например, по функциональной активности цитокины разделяют на колониестимулирующие факторы (CSF), хемокины, факторы некроза опухолей и трансформирующие ростовые факторы (IL-8, протеин-1 хемоаттрактант моноцитов (MCP-1), макрофагальный воспалительный белок 1бета -MIP-1ß).

По кинетической или функциональной роли в воспалительных реакциях -ранние (IL-1, IL-6, TNF-a) и поздние (IL-3, IL-4, IL-5, интерферон- IFN-y), врожденные (TNF, IL-4, IL-6, IL-12, IL-18, CCL5/RANTES- хемокин С-С мотив лиганда 5) и адаптивные (IFN-y, трансформирующий ростовой фактор-бета (TGF-ß), IL-13, IL-5, IL-10), провоспалительные (IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IFN-y, TNF-a) и противовоспалительные (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TGF-ß) [100, 138, 155]. Так же цитокины могут быть отнесены к различным группам в зависимости от того, какие клетки иммунной системы их синтезируют (моноциты - монокины, лимфоциты - лимфокины) и интерлейкины со сложившимися в порядке открытия номерами (IL-1 - IL-37) [4, 31].

Существует деление цитокинов в зависимости от типа Т-лимфоцитов, которые их синтезируют во время иммунного ответа - «цитокиновые профайлы» - Th1 (IL-2, IL-12, IFN-y, TNF-a), Th2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13), Th17 (IL-6, IL-17, TNF-a, TGF-ß) [20].

В зависимости от пространственной структуры цитокины делят на 4 класса (рис. 1.2).

IL1 (ß trefoil)

IL4 (4-helical) i

ILIO (4-helical) i класс

Ч

TNF« (jelly roll)

IL12 (4-helical bundle)

IL16 (PDZ domain-like) IL17 (cystine knot) IL8 (chemokine)

D?

Рисунок 1.2: Пространственная структура цитокинов [160]

Первый класс включает молекулы, несущие 4 антипараллельные короткие (15 аминокислот) спирали (IL-2, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), IFN-y) и молекулы, содержащие 4 антипараллельные длинные (более 25 аминокислот) спирали (IL-6, IL-10, IL-11, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), IFN-a, IFN-ß). Второй класс включает цитокины, молекулы, которых несут длинные вытянутые цепи: IL-1a, IL-1 ß, TNF-a, TNF-ß. Третий класс представлен молекулами с короткими а- и ß-цепями (эпидермальный фактор роста - EGF, IL-8 и другие хемокины), четвертый - молекулами, имеющими мозаичное строение (IL-12, фактор роста глиальных клеток) [31, 75].

Также цитокины классифицируются по третичной структуре белка, что более точно отражает эволюционное происхождение молекул у высших млекопитающих и внутригрупповое сходство по конформации и аминокислотной последовательности специфических клеточных цитокиновых рецепторов [119]. Например, суперсемья рецептора TNF/TNF содержит иммунорегуляторные цитокины, включая TNF-a, лимфотоксины и клеточные лиганды, такие как CD40L, которые опосредуют активацию B- и T- клеток и FasL (CD95), участвующий в процессе апоптоза [106]. Точно так же, суперсемья рецептора IL-1/IL-1 содержит цитокины, такие как IL-1 ß, IL-1 а, антагонист ^-рецептора (IL-1RA), IL-18 и IL-33, которые опосредуют физиологические и защитные функции организма. Эта суперсемья включает Toll-подобные рецепторы, которые играют важную роль в ранних врожденных реакциях иммунного ответа [110]. Несмотря на такую широкую классификацию, тем не менее, спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином [32].

Действие цитокинов на клетку-мишень опосредуется высокоспецифичными высокоаффинными мембранными рецепторами, которые представляют собой трансмембранные гликопротеины, состоящие более чем из одной субъединицы и имеющие несколько типов центров связывания

(отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов, которые в свою очередь, могут находиться в растворимой форме, сохраняя способность связывать лиганды) [15, 71]. Цитокиновые рецепторы не обладают тирозинкиназной активностью (за исключением рецепторов I класса, которым присуща слабая тирозинкиназная активность, например рецепторы IL-2ß, IL-3, IL-4, GM-CSF, G-CSF) [45]. Кроме того, существуют общие групповые рецепторы, способствующие устранению избытка цитокинов в очаге поражения [8, 154]. На основании сходства внеклеточных лигандсвязывающих доменов и трехмерной структуры выделяют несколько типов рецепторов цитокинов [15, 62]. Анализ строения этих рецепторов показал, что также как и сами цитокины эти молекулы могут быть разделены на несколько классов или типов согласно сходству аминокислотных последовательностей и их особенностям по организации внеклеточных доменов. Многие рецепторы цитокинов состоят из 2-3 субъединиц, кодируемых разными генами и экспрессируемых независимо. При этом для формирования высокоаффинного рецептора требуется одновременное взаимодействие всех субъединиц [31].

Наиболее крупное семейство рецепторов - гемопоэтиновые рецепторы (класс I) - характеризуется наличием от 2 до 7 внеклеточных участков с гомологичной последовательностью длиной примерно в 200 аминокислотных остатков, наличием 4 цистеинов и последовательности аминокислот Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS) [31]. К данному типу относятся рецепторы к IL-2 - IL-7, IL-9 - IL-13, IL-15, IL-21, IL-23, IL-27, G-CSF, GM-CSF, а также рецепторы гормона роста и пролактина (гуморальных факторов), действующих преимущественно вне иммунной системы [62]. Семейство рецепторов интерферона - класс II -состоит из 1-2 внеклеточных доменов, которые содержат 4 цистеина. Этот класс объединяет рецепторы к интерферонам (IFN-a, IFN-ß, IFN-y), а также рецепторы к IL-10, IL-20 и IL-22 [31]. Цитокиновые рецепторы третьего семейства - III класс - рецепторы к факторам некроза опухолей (TNF) -содержат цистеин-богатый внеклеточный домен, три рецептора объединяются в гомотример для взаимодействия с тримером TNF [31]. К этому семейству относят рецепторы к лимфотоксинам TNF-a, TNF-ß и ряд родственных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Павлова, Анастасия Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров К.М. Клиническая гематология: справочник / К.М. Абдулкадыров.- СПб: Питер, 2006. - 448 с.

2. Андреева, Н.Е. Парапротеинемические гемобластозы (иммуноглобулин-секретирующие лимфомы) / Н.Е. Андреева, Т.В. Балакирева // Руководство по гематологии. - М: Ньюдиамед, 2003. - Т 2. - С. 151-184.

3. Афанасьев, Б.В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы / Б.В. Афанасьев, Л.С. Зубаровская, И.С. Моисеев // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - № 2. - С. 28-42.

4. Белова, О.В. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи / О.В. Белова, В.Я. Арион, В.И. Сергиенко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. - № 1. - С. 41-55.

5. Бессмельцев, С.С. Множественная миелома / С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров. - СПб: Диалект, 2004. - 448 с.

6. Бессмельцев, С.С. Успехи, неудачи и перспективы в лечении множественной миеломы / С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров // Вопросы онкологии. - 2002. - № 2. - С. 146-152.

7. Бессмельцев, С. С. Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз) / С.С. Бессмельцев // Клиническая онкогематология.- 2013.- Т. 6.- №. 3.- С. 237-257; №4.- С. 379-414.

8. 8Р-Б контролирует баланс ТН1 и ТН2 цитокинов и обладает признаками эндогенного фактора репрограммирования макрофагов / Е.Н. Вассерман [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 6. - С. 28-36.

9. Гельцер, Б.И. Поражение костей при множественной миеломе / Б.И. Гельцер, Н.Н. Жилкова, Н.Д. Ануфриева, Е.А. Кочеткова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011. - № 3. -С. 11-16.

10. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление.- 2003. - № 3.- С. 20-35.

11. Рекомбинантный интерлейкин-1р (беталейкин) в комплексной терапии неонатального сепсиса / И.А. Жаров [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2008. -Т.7, № 4. - С. 63-66.

12. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практическая онкология. -2003. - Т. 4, № 3. - С. 131-139.

13. Калинина, Н.М. Роль цитокинов слезной жидкости в развитии синдрома «сухого глаза» / Н.М. Калинина, В.Ю. Попов, В.В. Бржетский // Цитокины и воспаление. - 2015. - Т. 14, № 1. - С. 5-10.

14. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб: Фолиант, 2008. - 552 с.

15. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. - С. 1-8.

16. Коненков, В.И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В.И. Коненков, М.В. Смольникова // Медицинская иммунология. - 2003.- Т. 5.- №. 1-2. - С. 11-28.

17. Коненков, В.И. Цитокиновые полигенные комплексы - маркеры индивидуальной настройки состояния цитокиновой сети здорового человека и пациентов с заболеваниями различной природы / В.И. Коненков // Аллергология и иммунология. - 2011. - № 2. - С. 191-194.

18. Комплекс генотипов цитокинов как генетический фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин европеоидного населения России / В.И. Коненков, А.В. Шевченко, В.Ф. Прокофьев, В.Н. Максимов // Кардиология. -2012. - Т. 52.- № 7. - С. 22-29.

19. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин / В.И. Коненков, И.Г. Ракова, В.Н. Максимов, М.И. Воевода // Сибирский научный медицинский журнал. - 2006. - № 2. - С. 56-62.

20. Курченко, А.И. Иммунофенотипическая картина и цитокиновый профиль периферической крови больных в острой и хронической стадии развития

атопического дерматита / А.И. Курченко, Г.Н. Дранник // Дерматология. -2006. - № 2. - С. 9-12.

21. Роль цитокинов и полиморфно-ядерных нейтрофилов в патогенезе бронхиальной астмы / Ю.С. Ландышев [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 134-138.

22. Лысенко, О.В. Цитокины и ББАЗ-лиганд при гиперпластических процессах и полипах эндометрия / О.В. Лысенко, С.Н. Занько // Проблемы репродуктологии. - 2010. - Т. 5. - С. 31-35.

23. Манзюк, Л.В. Анти-ЯАККЬ моноклональное антитело и его использование в онкологии / Л.В. Манзюк // Практическая Онкология. - 2011. -Т. 12.- С. 132-135.

24. Моллаева, Н.О. Изучение цитокинового статуса у новорожденных и детей грудного возраста с внутриутробными инфекциями / Н.О. Моллаева, Г.М. Насруллаева, Н.Д. Гулиев // Медицинские Новости. - 2011. - № 2. - С. 98100.

25. Мордвинов, В.А. Цитокины: биологические свойства и регуляция экспрессии гена интерлейкина-5 человека / В.А. Мордвинов, Д.П. Фурман // Вестник ВОГиС. - 2009. - Т. 13. - С. 53-67.

26. Цитокины и их роль в патогенезе множественной миеломы / А.А. Павлова [и др.] // MEDLINE.RU. - 2013.- Т. 14, №2. - С. 313-335.

27. Свистунов, А. А. Особенности костного метаболизма у больных множественной миеломой / А.А. Свистунов, А.В. Рута, О.В. Шевченко // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т. 6, № 1. -С. 48-52.

28. Свирновский, А.И. Плейотропная резистентность опухолевых клеток к терапевтическим воздействиям при В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях / А.И. Свирновский, С.А. Григорович, // Медицинские новости. -2005. - Т. 9. - С. 5-16.

29. Серебренникова, С.Н. Влияние цитокинов на клетки очага воспаления / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Проблемы и перспективы современной науки. - 2009. - Т. 2, № 1. - С. 5-9.

30. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - № 2. - С. 16-22.

31. Симбирцев, А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление.- 2002. - № 1. -C. 9-16.

32. Телетаева, Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М. Телетаева // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8. - C. 211-218.

33. Роль цитокинов в редокс-зависимой регуляции апоптоза / О.Е. Чечина [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - № 2. - C. 67-72.

34. Апоптотическая активность клеток костного мозга больных множественной миеломой / Н.Ю. Черныш [и др.] // Вестник Гематологии. -2009. - T. 5. - C. 5-11.

35. Шевченко, А. В. Особенности полиморфизма промоторных регионов генов цитокинов IL1, IL4, IL5, IL6, IL10, TNFa у европеоидного населения Западной Сибири / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, В. И. Коненков // Иммунология. -2010. - № 4.- C. 176-181.

36. Онлайн калькулятор для расчета статистических критериев [Электронный ресурс] / Режим доступа: http: //www. graphpad.com/. -Дата обращения: 01.08.2016г.

37. Онлайн калькулятор для расчета статистических критериев [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://www.openepi.com/. - Дата обращения: 01.08.2016 г.

38. Association of interleukin-1A, interleukin-1B and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms with multiple myeloma / D. Abazis-Stamboulieh [et al.] // Leukemia and Lymphoma. - 2007. - Vol. 48, № 11. - P. 2196-2203.

39. Cytokine gene polymorphisms are associated with markers of disease severity and prognosis in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / S. Adamopoulos [et al.] // Cytokine. - 2011. - Vol. 54, № 1. - P. 68-73.

40. Allen, S.J. Chemokine: receptor structure, interactions and antagonism / S.J. Allen, S.E. Crown, T.M. Handel // Annual Review of Immunology. - 2007. - Vol. 25. - P. 787-820.

41. Multiple myeloma: a review of the epidemiologic literature / D.D. Alexander [et al.] // International Journal of Cancer. - 2007. - Vol. 120. - P. 40-61.

42. Alves, N.L. Common gamma chain cytokines: dissidence in the details / N.L. Alves, F.A. Arosa, R.A. van Lier // Immunology Letters. - 2007. - Vol. 108. - P. 113-120.

43. Combining fluorescent in situ hybridization (iFISH) data with IS S staging improves risk assessment in myeloma: an International myeloma working group (IMWG) collaborative project / H. Avet-Loiseau [et al.] // Leukemia. - 2013. - Vol. 27, № 3. - P. 711-717.

44. Inhibition of interleukin-6 receptor directly blocks osteoclast formation in vitro and in vivo / R. Axmann [et al.] // Arthritis and Rheumathism. - 2009. - Vol. 60, № 9. - P. 2747-2756.

45. Baker, S.J. Hematopoietic cytokine receptor signalling / S.J. Baker, S.G. Rane, E.P. Reddy // Oncogene. - 2007. - Vol. 15. - P. 6724-6737.

46. Barclay, A. Membrane proteins with immunoglobulin-like domains- a master superfamily of interaction molecules / A. Barclay // Seminars in Immunology. -2003. - Vol. 15. - P. 215-223.

47. Cytokine gene polymorphisms support diagnostic monitoring of Romanian multiple myeloma patients / C. Banu [et al.] // Journal of Medicine and Life. - 2011. - Vol. 4, № 3.- P. 264-268.

48. Insulin-like growth factor-1- and interleukin-6-related gene variation and risk of multiple myeloma / B.M. Birmann [et al.] // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2009. - Vol. 18. - P. 282-288.

49. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplantation / J. Blade [et al.] // British Journal of Haematology. -1998. - Vol. 102, № 5. - P. 1115-1123.

50. Common variants in genes that mediate immunity and risk of multiple myeloma / E.E. Brown [et. al.] // International Journal of Cancer. - 2007. - Vol. 120, № 12. - P. 2715-2722.

51. Long-term survival in multiple myeloma is associated with a distinct immunological profile, which includes proliferative cytotoxic T-cell clones and a favourable Treg/Th17 balance / C. Bryant [et al.] // Blood Cancer Journal. - 2013. -Vol. 3, № 9. - P. e148-1-e148-7.

52. Buijs, J.T. The role of TGF-P in bone metastasis: novel therapeutic perspectives / J.T. Buijs, K.R. Stayrook, T.A. Guise // BoneKEy Reports. - 2012. - 1. - 96.

53. Bunting, K. Control of interleukin-2 gene transcription: a paradigm for inducible, tissue-specific gene expression / K. Bunting, J. Wang, M.F. Shannon // Vitamins and Hormones. - 2006. - Vol. 74. - P. 105-145.

54. Caligiuri, M.A. Cytokines in multiple myeloma / M.A. Caligiuri, M.T. Lotze // Cytokines in the Genesis and Treatment of Cancer. - 2007. - P. 181-197.

55. Caplan, A.I. Mesenchymal stem cells as trophic mediators / A.I. Caplan, J.E. Dennis // Journal of Cellular Biology. - 2006. - Vol. 98. - P. 1076-1084.

56. Chauhan, D. Cytokines in multiple myeloma. Therapeutic implications / D. Chauhan, T. Hideshima, K. Anderson // Cancer Drug Discovery and Development. -2007. - Vol. 2. - P. 181-197.

57. Cheung, W.C. Distinct IL-6 signal transduction leads to growth arrest and death in B cells or growth promotion and cell survival in myeloma cells / W.C. Cheung, B. Van Ness // Leukemia. -2002. - Vol. 16. - P. 1182-1188.

58. Chevrel, G. Contribution of tumour necrosis factor a and interleukin (IL) 1p to IL6 production, NF-kB nuclear translocation, and class I MHC expression in muscle cells: in vitro regulation with specific cytokine inhibitors / G. Chevrel, C. Granet, P. Miossec // Annuals of the Rheumatic Diseases. -2005. - Vol. 64. - P. 1257-1262.

59. Macrophage inflammatory protein 1-alpha is a potential osteoclast stimulatory factor in multiple myeloma / S.J. Choi [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 671675.

60. Antisense inhibition of macrophage inflammatory protein 1-alpha blocks bone destruction in a model of myeloma bone disease / S.J. Choi [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2001. - Vol. 108. - P. 1833-1841.

61. Cohen, S. Similarities of T cell function in cell-mediated immunity and antibody production / S. Cohen, P.E. Bigazzi, T. Yoshida // Cell Immunology. - 1974. - Vol. 12, № 1. - P. 150-159.

62. Coico, R. Immunology: a short course / R. Coico, G. Sunshine. - 7-th ed. -USA: Wiley-Blackwell, 2015. - 432 p.

63. Vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in paracrine tumor-stromal cell interactions in multiple myeloma / B. Dankbar [et al.] // Blood. - 2000. -Vol. 95, № 8. - P. 2630-2636.

64. Dinarello, C. IL-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases / C. Dinarello // Blood. - 2011. - Vol. 117. - P. 3720-3732.

65. IL-1b expression in IgM monoclonal gammopathy and its relationship to multiple myeloma / K.A. Donovan [et al.] // Leukemia. - 2002. - Vol. 16. - P. 382385.

66. Dougall, W. C. The RANK, RANKL, OPG triad in cancer-induced bone diseases / W.C. Dougall, M. Chaisson // Cancer and Metastasis Reviews. - 2006. -Vol. 25. - P. 541-549.

67. Gfi 1 expressed in bone marrow stromal cells is a novel osteoblast suppressor in patients with multiple myeloma bone disease / S. D'Souza S [et al.] // Blood. -2011. - Vol. 118. - P. 6871-6880.

68. Analysis of polymorphism at site -174 G/C of interleukine-6 promoter region in multiple myeloma / C.R. Duch [et al.] // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2007. - Vol. 40. - P. 265-267.

69. Dunn, G.P. Interferons, immunity and cancer immunoediting / G.P. Dunn, C.M. Koebel, R.D. Schreiber // Nature Reviews Immunology. - 2006. - Vol. 6. - P. 836-848.

70. International uniform response criteria for multiple myeloma / B.G.M. Durie [et al.] // Leukemia. - 2006. - Vol. 20, № 9. - P. 1467-1473.

71. Cytokine traps: multi-component, high-affinity blockers of cytokine action / A.N. Economides [et al.] // Nature Medicine. - 2003. - Vol. 9, № 1. - P. 47-52.

72. Ehrlich, L.A. The role of immune cells and inflammatory cytokines in Paget's disease and multiple myeloma / L.A. Ehrlich, G.D. Roodman // Immunological Reviews. - 2005. - Vol. 208. - P. 252-266.

73. IL-3 is a potential inhibitor of osteoblast differentiation in multiple myeloma / L.A. Ehrilch [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 106, № 4. - P. 1407-1414.

74. Fischereder, M. Chemokines and chemokine receptors in renal transplantation

- from bench to bedside / M. Fischereder // Acta Physiologica Hungarica. - 2007. -Vol. 94. - P. 67-81.

75. Fox, B.A. The role of genomic data in the discovery, annotation and evolutionary interpretation of the Interferon-Lambda family / B.A. Fox, P.O. Sheppard, P.J. O'Hara // PLoS One. -2009. - Vol. 4. - P. 1-7.

76. Frassanito, M.A. Deregulated cytokine network and defective Th1 immune response in multiple myeloma / M.A. Frassanito, A. Cusmai, F. Dammacco // Clinical and Experimental Immunology. - 2001. - Vol. 125, № 2. - P. 190-197.

77. Fuller, K. Activin A is an essential cofactor for osteoclast induction / K. Fuller, K.E. Bayley, T.J. Chambers // Biochemical and biophysical research communications. - 2000. - Vol. 268. - P. 2-7.

78. Giuliani, N. Myeloma cells and bone marrow osteoblast interactions: role in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma / N. Giuliani, V. Rizzoli // Leukemia and lymphoma. - 2007. - Vol. 48. - P. 2323-2329.

79. Genetic engineering of cytolytic T lymphocytes for adoptive T-cell therapy of neuroblastoma / S. Gonzalez [et al.] // The Journal of Gene Medicine. - 2004. - Vol. 6. - P. 704-711.

80. Paracrine mechanisms in adult stem cell signaling and therapy / M. Gnecchi [et al.] // Circulation Research. - 2008. - Vol. 103. - P. 1204-1219.

81. Grunstein, M.M. Autocrine cytokine signaling mediates effects of rhinovirus on airway responsiveness / M.M. Grunstein, H. Hakonarson, N. Maskeri, S. Chuang // American Journal of Physiology, Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2000.

- Vol. 278. - P. L1146-L1153.

82. Interleukin and interleukin receptor gene polymorphisms and susceptibility to melanoma / F. Gu [et al.] // Melanoma Research.- 2008.- Vol. 18, № 5.- P. 330-335.

83. Macrophage inflammatory protein-1alpha is an osteoclastogenic factor in myeloma that is independent of receptor activator of nuclear factor kappaB ligand / J.H. Han [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 97. - P. 3349-3353.

84. Hebenstreit, D. JAK/STAT-dependent gene regulations by cytokines / D. Hebenstreit, J. Horejs-Hoeck, A. Duschl // Drug News and Perspectives. - 2005. -Vol. 18. - P. 243-249.

85. Holloway, A.F. Regulation of cytokine gene transcription in the immune system / A.F. Holloway, S. Rao, M.F. Shannon // Molecular Immunology. - 2002. -Vol. 38. - P. 567-580.

86. Ikram, N. Cytokines / N. Ikram, K.Hassan, S. Tufail // International Journal of Pathology. - 2004. - Vol. 2. - P. 47-58.

87. Orf virus-encoded interleukin-10 stimulates the proliferation of murine mast cells and inhibits cytokine synthesis in murine peritoneal macrophages / W. Imlach [et al.] // Journal of General Virology. - 2002. - Vol. 83. - P. 1049-1058.

88. Ishikawa, H. Mitogenic signals initiated via interleukin-6 receptor complexes in cooperation with other transmembrane molecules in myelomas / H. Ishikawa, N. Tsuyama, M. Obata, M.M. Kawano // Journal of Clinical and Experimental Hematopathology. - 2006. - Vol. 46, № 2. - P. 55-66.

89. Cytokines in diseases of the endocrine system / P. Iqaz, A. Falus, E. Glaz, K. Racz // Cell biology International. - 2000. - Vol. 24. - P. 663-668.

90. The zinc finger protein Gfi 1 acts upstream to TNF to attenuate endotoxin-mediated inflammatory responses in the lung / J. Jin [et al.] // European Journal of Immunology. - 2006. - Vol. 36, № 2. - P. 421-430.

91. Transendothelial migration of myeloma cells is increased by tumor necrosis factor (TNF)-a via TNF receptor 2 and autocrine up-regulation of MCP-1 / K. Johrer [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2004. - Vol. 10. - P. 1901-1910.

92. Determination of cytokine gene polymorphisms in Turkish patients with multiple myeloma / C. Kekik [et al.] // Advances in Molecular Medicine. - 2007. -Vol. 3.- № 4.- P. 189-195.

93. Interleukin-4 promoter polymorphisms: a genetic prognostic factor for survival in metastatic renal cell carcinoma / T. Kleinrath [et al.] // Journal of Clinical 0ncology.-2007.- Vol. 25, № 7.- P. 845-851.

94. Konenkov, V.I. Polymorphism of promotor sites of interleukins-4 and -10 and tumor necrosis factor-a genes in HIV-infected patients / V.I. Konenkov, M.V. Smolnikova // Bulletin of Experimental Biology and Medicine.- 2002.- Vol.133, № 4.- P. 389-391.

95. Kovacs, E. IL-6 leads to IL-10 production in several human multiple myeloma cell lines. Does IL-10 enhance the proliferation of these cells? / E. Kovacs // Leukemia Research. - 2010. - Vol. 34. - P. 912-916.

96. Distribution of 22 cytokine gene polymorphisms in the healthy Czech population / Z. Kubistova [et al.] // International Journal of Immunogenetics.-2006.-Vol. 33, № 4. - P. 261-267.

97. Kuehl, W.M. Molecular pathogenesis of multiple myeloma and its premalignant precursor / W.M. Kuehl, P.L. Bergsagel // The Journal of Clinical Investigation. - 2012. - Vol. 122, № 10. - P. 3456-3463.

98. Serum interleukin-6 (IL-6) and interleukin-4 (IL-4) in patients with multiple myeloma (MM) / M.C. Kyrtsonis [et al.] // British Journal of Haematology. - 1996. -Vol. 92. - P. 420-422.

99. Lacopetta, B. The -174 G/C gene polymorphism in interleukin-6 is associated with an aggressive breast cancer phenotype / B. Lacopetta, F. Grieu, D. Joseph // British Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 90, № 2. - P. 419-422.

100. Lacy, P. Cytokine release from innate immune cells: association with diverse membrane trafficking pathways / P. Lacy, J.L. Stow // Blood. - 2011. - Vol. 118. - P. 9-18.

101. TNF-alpha induces osteoclastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand / J. Lam [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2000. - Vol. 106, № 12. - P. 1481-1488.

102. IL-3 expression by myeloma cells increases both osteoclast formation and growth of myeloma cells / J.W. Lee [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 103. - P. 23082315.

103. Li, B. The role of chromatin during transcription / B. Li, M. Carey, J.L. Workman // Cell. - 2007. - Vol. 128. - P. 707-719.

104. Lin, W.W. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation and cancer / W.W. Lin, M. Karin // The Journal of Clinical Investigation. - 2007. -Vol. 117, № 5. - P. 1175-1183.

105. Liongue, C. Evolution of class I cytokine receptors / C. Liongue, A.C. Ward // BMC Evolutionary Biology. - 2007. - Vol. 7. - P. 1-15.

106. Locksley, R.M. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology / R.M. Locksley, N. Killeen, M.J. Leonardo // Cell. - 2001. -Vol. 104. - P. 487-501.

107. IL-6-dependent survival of multiple myeloma cells involves the Stat-3-mediated induction of microRNA-21 through a highly conserved enhancer / D. Loffer [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110. - P. 1330-1333.

108. Familial multiple myeloma: a family study and review of the literature / H.T. Lynch [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2001. - Vol. 93. - P. 14791483.

109. Gene expression profiling of multiple myeloma reveals molecular portraits in relation to the pathogenesis of the disease / F. Magrangeas [et al.] // Blood. - 2003. -Vol. 101. - P. 4998-5006.

110. Marshak-Rothstein, A. Toll-like receptors in systemic autoimmune disease / A. Marshak-Rothstein // Nature Reviews Immunology. - 2006. - Vol. 6. - P. 823-835.

111. MIP-1alpha (CCL3) is a downstream target of FGFR3 and RAS-MARK signaling in multiple myeloma / E. Masih-Khan [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 3465-3471.

112. Frequency of cytokine polymorphisms in populations from Western Europe, Africa, Asia, the Middle East and South America / A. Meenagh [et al.] // Human Immunology^ - 2002. - Vol. 63. - P. 1055-1061.

113. The role of the bone microenvironment in the pathophysiology and therapeutic management of multiple myeloma: interplay of growth factors, their receptors and stromal interactions / C.S. Mitsiades [et al.] // European Journal of Cancer. - 2006. -Vol. 42, № 11. - P. 1564-1573.

114. Murdoch, C. Chemokine receptors and their role in inflammation and infectious diseases / C. Murdoch, A. Finn // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P. 3032-3043.

115. Narlikar, G.J. Cooperation between complexes that regulate chromatin structure and transcription / G.J. Narlikar, H.Y. Fan, R.E. Kingston // Cell. - 2002. -Vol. 108. - P. 475-487.

116. Polymorphisms of the tumor necrosis factor-a gene promoter predict for outcome after thalidomide therapy in relapsed and refractory multiple myeloma / K. Nebe [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 100, № 6. - P. 2263-2265.

117. Peripherial T cell cytokine responses for diagnosis of active tuberculosis / J. Nemeth [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, № 4. - P. e35290.

118. Proliferation, differentiation and cytokine secretion of human umbilical cord blood-derived mononuclear cells in vitro/ S. Neuhoff [et al.] // Experimental Hematology. - 2007. - Vol. 35, № 7. - P. 1119-1131.

119. Ouyang, S. Phylogeny of a growth hormone-like cytokine superfamily based upon 3D structure / S. Ouyang, F. He // Journal of Molecular Evolution. - 2003. -Vol. 56. - P. 131-136.

120. Dual effects of macrophage inflammatory protein-1alpha on osteolysis and tumor burden in the murine 5TGM1 model of myeloma bone disease / B.O. Oyajobi [et al.] // Blood. - 2003. - Vol. 102. - P. 311-319.

121. Revised International staging system for multiple myeloma: a report from International myeloma working group / A. Palumbo [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - P. 1-16.

122. Multiple myelomas disrupts the TRANCE/osteoprotegerin cytokine axis to trigger bone destruction and promote tumor progression / R.N. Pearse [et al.] // Proceedings of the National Academy of Science. - 2001. - Vol. 98. - P. 1158111586.

123. Effects of IL-6 variants in multiple myeloma: growth inhibition and induction of apoptosis in primary cells / M.T. Petrucci [et al.] // Leukemia and Lymphoma. -2002. - Vol. 43, № 12. - P. 2369-2375.

124. Roodman, G.D. Biology of osteoclast activation in cancer / G.D. Roodman // Journal of Clinical Oncology. - 2001. - Vol. 19. - P. 3562-3571.

125. Roodman, G.D. Mechanisms of bone metastasis / G.D. Roodman // The New England Journal of Medicine. -2004. - Vol. 350. - P. 1655-1664.

126. Roodman, G.D. Osteoblast function in myeloma / G.D. Roodman // Bone. -2011. - Vol. 48. - P. 135-140.

127. Rose-John, S. Cytokines are therapeutic target for the prevention of inflammation-induced cancers / S. Rose-John, H. Schooltink // Recent Results of Cancer Research. - 2007. - Vol. 174. - P. 57-66.

128. Ryoo, H.M., Critical molecular switches involved in BMP-2-induced osteogenic differentiation of mesenchymal cells / H.M. Ryoo, M.H. Lee, Y.J. Kim // Gene. - 2006. - Vol. 366, № 1. - P. 51-57.

129. Santana, M.A. What it takes to become an effector T cell: the process, the cells involved and the mechanisms / M.A. Santana, Y. Rosenstein // Journal of Cellular Physiology. - 2003. - Vol. 195. - P. 392-401.

130. Sabatos-Peyton, C.A. Antigen-specific immunotherapy of autoimmune and allergic diseases / C.A. Sabatos-Peyton, J. Verhagen, D.C. Wraith // Current Opinion in Immunology.- 2010.- Vol. 22.- P. 609-615.

131. Salazar-Onfray, F. Paradoxical effects of cytokines in tumor immune surveillance and tumor immune escape / F. Salazar-Onfray, M.N. Lopez, A. Mendoza-Naranjo // Cytokine Growth Factor Reviews.- 2007. - Vol. 18, № 1-2. - P. 171-182.

132. Human bone marrow myeloma cells express RANKL / O. Sezer, U. Heider, C. Jakob, J. Eucker, K. Possinger // Journal of Clinical Oncology. - 2002. - Vol. 20. - P. 353-354.

133. Immunocytochemistry reveals RANKL expression of myeloma cells / O. Sezer [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 99. - P. 4646-4647.

134. Shuai, K. Regulation of Jak-STAT signalling in the immune system / K. Shuai, B. Liu // Nature Reviews Immunology. - 2003. - Vol. 3. - P. 900-911.

135. Silbermann, R. Myeloma bone disease: pathophysiology and management / R. Silbermann, G.D. Roodman // Journal of bone oncology. - 2013. - Vol. 2. - P. 59-69.

136. Osteopontin is an adhesive factor for myeloma calls and is found in increased levels in plasma from patients with multiple myeloma / T. Standal [et al.] // Haematologica. - 2004. - Vol. 89. - P. 174-182.

137. Steinman, L. Engineering better cytokines / L. Steinman // Nature Biotechnology. - 2003. - Vol. 23. - P. 1293-1294.

138. Pro-inflammatory cytokine/chemokine production by reovirus treated melanoma cells is PKR/NF-kB mediated and supports innate and adaptive anti-tumor immune priming / L. Steele [et al.] // Molecular cancer. - 2011. - Vol. 10. - P. 1-13.

139. Stumpo, D.J. Inflamation: cytokines and RNA-based regulation / D.J. Stumpo, W.S. Lai, P.J. Blackshear // Wiley Interdisciplinary Reviews RNA. - 2010. - Vol. 1. -P. 60-80.

140. Association of interleukin-1p (IL-1P) gene polymorphisms with uterine leiomyoma / F. Taghizade-Mortezaee [et al.] // Zahedan Journal of Research in Medical Sciences. -2012. - Vol. 14, № 7. - P. 53-56.

141. Terpos, E. Myeloma bone disease: pathophysiology and management / E. Terpos, M.-A. Dimopoulos // Annals of oncology. - 2005. - Vol. 16. - P. 1223-1231.

142. Terpos, E. The effect of novel anti-myeloma agents on bone metabolism of patients with multiple myeloma / E. Terpos, M.-A. Dimopoulos, O. Sezer // Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - P. 1875-1884.

143. Soluble receptor activator of nuclear factor kappaB ligand-osteoprotegerin ratio predicts survival in multiple myeloma: proposal for a novel prognostic index / E. Terpos [et al.] // Blood. - 2003. - Vol. 102, № 3. - P. 1064-1069.

144. Terryberry, J. SQI diagnostics human cytokine 8-plex microarray / J. Terryberry, G. Armstrong, J. Sawyer // SQI Diagnostics. - 2012. - P. 1-4.

145. The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma / E. Tian [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2003. - Vol. 349. - P. 2483-2494.

146. Multiple myeloma cells catalyze hepatocyte growth factor (HGF) activation by secreting the serine protease HGF-activator / E.P. Tjin [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 2172-2175.

147. Distribution of the 22 cytokine gene polymorphisms in healthy Macedonian population / D. Trajkov [et al.] // Bratislavske Lekarske Listy. - 2009. - Vol. 110, № 1. - P. 7-17.

148. Distribution of 22 cytokine gene polymorphisms in Roma from the Republic of Macedonia / D. Trajkov [et al.] // Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology.-2012.- Vol. 11, № 4.- P. 282-293.

149. Macrophage inflammatory protein-1 alpha is produced by human multiple myeloma (MM) cells and its expression correlates with bone lesions in patients with MM / S. Uneda [et al.] // British Journal of Haematology. - 2003. - Vol. 120. - P. 5355.

150. Vilcek, J. The cytokines: an overwiev / J. Vilcek // The Cytokine Handbook / A.W. Thomson, M.T. Lotze. - 4-th ed. - New York: Academic Press. - 2003. - P. 318.

151. TNF, IFNG, IL6, IL10 and TGFB1 gene polymorphisms in South and Southeast Brazil / J.E.L. Visentainer [et al.] // International Journal of Immunogenetics. - 2008. - Vol. 35, № 4-5. - P. 287-293.

152. Cytokine polymorphisms have a synergistic effect on severity of the acute sickness response to infection / U. Vollmer-Conna [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 47, № 11. - P. 1418-1425.

153. Wong, E. Epidemiology of cytokines: The women on the move through activity and nutrition (woman) study / E. Wong, M. Freiberg, R. Tracy, L. Kuller // American Journal of Epidemiology. - 2008. - Vol. 168, № 4. - P. 443-453.

154. Wrzenski, S.H. Transforming growth factor-ß and the immune response: implications for anticancer therapy / S.H. Wrzenski, Y.Y. Wan, R.A. Flavell // Clinical Cancer Research. - 2007. - Vol. 13. - P. 5262-5270.

155. Prenatal maternal stress and cord blood innate and adaptive cytokine responses in an inner-city cohort / R.J. Wright [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2010. - Vol. 182. - P. 25-33.

156. Yarilin, A.A. Cytokines in the thymus: production and biological effects / A.A. Yarilin, I.M. Belyakov // Current Medicinal Chemistry. - 2004. - Vol. 11. - P. 447464.

157. A nested case-control study of multiple myeloma risk and uranium exposure among workers at the oak ridge gaseous diffusion plant / J.H. Yiin [et al.] // Radiation Research. - 2009. - P. 637-645.

158. The systemic cytokine environment is permanently altered in multiple myeloma / M.M. Zheng [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 3. - P. 1-10.

159. Interleukin 6, tumour necrosis factor a, interleukin 1ß and interleukin 1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma / C. Zheng [et al.] // British Journal of Haematology. - 2000. - Vol. 109. - P. 39-45.

160. The Immune Network [Electronic resource] / Mode of access: http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/lectures/files/immune_network.htm l. - Date of access: 16.08.2016 r.

161. The National Center for Biotechnology Information [Electronic resource] / Mode of access: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/. - Date of access: 01.08.2016 r.

162. Innovative models to assess multiple myeloma biology and the impact of drugs [Electronic resource] / M. Ferrarini [et al.] // Multiple myeloma - a quick reflection on the fast progress / ed. R. Hajek. - InTech, 2013. - Mode of access: http://www.intechopen.com/books/multiple-myeloma-a-quick-reflection-on-the-fast-progress/innovative-models-to-assess-multiple-myeloma-biology-and-the-impact-of-drugs. - Date of access: 10.08.2016 r.

163. HLA specificities and predisposition to the development of multiple myeloma [Electronic resource] / M. Beksac [et al.] // Blood. - 2008. - Mode of access: http://www.myeloma.org/pdfs/ash2008 2447.pdf. - Date of access: 10.08.2016 r.

164. Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment [Electronic resource] / G. Landskron [et al.] // Journal of Immunology Research. -2014. - Mode of access: http://www.hindawi.com/journals/jir/2014/149185/ 1-19. -Date of access: 10.08.2016 r.