Осложнения при лекарственной терапии колоректального рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Аль-Негми, Абдель-Вахаб Ахмед Хасан

• Аль-Негми, Абдель-Вахаб Ахмед Хасан
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Аль-Негми, Абдель-Вахаб Ахмед Хасан

Введение

ГЛАВА I: Обзор литературы

ГЛАВА II.: Материалы и методы

ГЛАВА III: Результаты и обсуждение

Ш.1. Токсичность лечения

III.2. Отдалённые результаты лечения Ш.З. Обсуждение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Осложнения при лекарственной терапии колоректального рака»

Актуальность темы

Ведущая роль в структуре смертности от онкологических заболеваний принадлежит опухолям органов пищеварения. Ежегодно в мире регистрируется около 800 тысяч больных колоректальным раком и около 440 тысяч смертей от этого заболевания (Jemal A, Siegel R, Ward Е, et al. 2007).

В России в 2007 г. зарегистрировано 54738 новых случаев колоректального рака (30814 новых случаев рака ободочной кишки и 23924 новых случая рака прямой кишки). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужского населения эта патология занимает 2-е место, среди женского населения - 3-е место. С 2002 по 2007 г. прирост абсолютного числа заболевших раком толстой кишки составил 12,7% у мужчин и 14,9% у женщин, раком прямой кишки - 7,3% у мужчин и 5,6% у женщин (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009).

Основным методом лечения колоректального рака (КРР) на сегодняшний день остается хирургический, особенно в ранних стадиях заболевания. В последние годы наряду с хирургическим и лучевым методами лечения больных злокачественными опухолями широко используется химиотерапия (XT). Стадия заболевания по системе TNM на момент' лечения является основным прогностическим фактором, где пятилетняя выживаемость больных при I стадии превышает 90 %, при II -60-80%, III - 30-60%, а при IV стадии - 5-7% (Rougier Р., Andre Т., Pañis Y. et al., 2006). Удельный вес пациентов III-IV стадий достигает 70% среди всех впервые выявленных пациентов (H.H. Трапезников, Е.М. Аксель, 2001). Вместе с тем, значительная часть больных КРР даже при клинически ранних стадиях заболевания погибает от отдаленных метастазов опухоли, что диктует необходимость применения дополнительного системного лекарственного лечения.

Лекарственное лечение больных колоректальным раком является одним из важных и сложных разделов клинической онкологии. Внедрение в практику новых противоопухолевых препаратов является причиной возрастающего и, в некоторых случаях, обоснованного оптимизма в отношении возможности цитостатической терапии данных злокачественных опухолей. Основными цитостатиками, включаемыми в схемы стандартной химиотерапии, по-прежнему являются фторпиримидины. Различные методики введения 5-фторурацила, в том числе и в сочетании с биохимическими модификаторами (лейковорин), применение фторпиримидинов последнего поколения (например, капецитабин) не меняют спектр токсичности, но влияют на частоту тех или иных побочных реакций. В последние годы появились новые противоопухолевые агенты, такие как производные платины нового поколения (оксалиплатин), ингибиторы топоизомеразы I (иринотекан), ралитрексед и моноклональные антитела (бевацизумаб, цетуксимаб и др.). Эти препараты являются высокоэффективными при лечении пациентов с данной патологией, но они открывают иные спектры токсичности.

Одной из главных проблем проведения лекарственного лечения остается отсутствие возможности селективного действия препаратов на опухолевые клетки. Большинство препаратов угнетают клетки костного мозга, вызывая миелодепрессию, обладают токсическим действием в отношении гепатоцитов и другими негативными воздействиями на организм. Возникновение нежелательных побочных эффектов не только затрудняет проведение химиотерапевтического лечения, но и ухудшает качество жизни пациентов. Это может привести к тяжелому физиологическому и психологическому дискомфорту; к серьезным последствиям, диктующим необходимость снижения интенсивности ХТ, к отказу больного продолжать начатое лечение или не начинать его вовсе. Вопрос о качестве жизни во время проведения химиотерапии и сохранении трудоспособности является весьма актуальным для всех пациентов.

Поэтому в настоящее время представляется актуальным изучение частоты и характера возникновения побочных токсических эффектов химиотерапии при сочетании традиционных лекарственных средств с препаратом бевацизумаб — ингибитором ангиогенеза опухолевого роста -при лечении больных колоректальным раком.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком путём раннего выявления и своевременного лечения возможных нежелательных эффектов проводимой терапии.

Задачи исследования

1. Оценить частоту возникновения основных побочных токсических эффектов при использовании бевацизумаба в комбинации с различными режимами химиотерапии колоректального рака.

2. Сравнить переносимость различных режимов химиотерапии в комбинации с бевацизумабом.

3. Разработать пути раннего выявления осложнений лекарственной терапии и создать оптимальный алгоритм коррекции этих осложнений.

4.0ценить эффективность лечения по показателю определения медианы выживаемости без прогрессирования в зависимости от режима проведенного лечения.

Научная новизна

Впервые на основе клинических данных проведено изучение характера и глубины возникновения побочных токсических эффектов при применении современных режимов комбинированного химиотерапевтического лечения метастатического колоректального рака при комбинации с новым таргетным препаратом — бевацизумабом.

2. Оценена выживаемость без прогрессирования для больных метастатическим колоректальным раком в зависимости от проведенного режима лечения.

Практическая значимость

Обобщены основные токсические эффекты химиотерапии первой линии метастатического колоректального рака, включающей антиангиогенный препарат - бевацизумаб.

Намечены пути уменьшения степени тяжести и профилактики осложнений за счет своевременного назначения корригирующей терапии.

Оптимизировано соблюдение доз препаратов, число циклов запланированной химиотерапии.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе Санкт-Петербургского клинического городского онкологического диспансера, на кафедре онкологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, а также в Онкологическом центре г. Сана (Йеменская Республика).

Положения, выносимые на защиту

Препарат бевацизумаб можно безопасно комбинировать с различными лекарственными средствами первой и последующих линий химиотерапии при лечении больных метастатическим КРР, в том числе в амбулаторном режиме.

Бевацизумаб не ухудшает переносимость различных схем химиотерапии метастатического КРР и не является причиной сокращения запланированного объёма лечения.

Добавление бевацизумаба к химиотерапии улучшает результаты лечения метастатического КРР при оценке показателя безрецидивной выживаемости.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 105 страницах машинописного текста, включает 19 таблиц и 3 рисунка. Список литературы состоит из 202 источников, в том числе 32 отечественных и 170 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Аль-Негми, Абдель-Вахаб Ахмед Хасан

выводы

• Бевацизумаб не увеличивает частоту побочных эффектов химиотерапии 3-5 степени у больных колоректальным раком. Наблюдаемые нежелательные явления 1-2 степени (гипертензия, носовые кровотечения, протеинурия) купируются вспомогательной терапией и не влияют на общую продолжительность терапии.

• Противоопухолевая активность инезначительная токсичность бевацизумаба при лечении колоректального рака делают возможной его комбинацию со многими стандартными режимами химиотерапии колоректального рака, в том числе и в амбулаторном режиме лечения.

• Раннее выявление и лечение побочных эффектов комбинированной лекарственной терапии колоректального рака позволяет ее проведение в запланированном объёме и режиме, что способствует повышению эффективности лечения больных.

• - Добавление бевацизумаба к комбинированным режимам химиотерапии колоректального рака увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования до 11.5 месяцев.

Практические рекомендации

При планировании и проведении химиотерапии следует учитывать возможные осложнения и своевременно их выявлять с целью выполнения всех запланированных циклов химиотерапии.

Бевацизумаб может быть рекомендован для использования в клинической практике с целью улучшения показателей выживаемости больных колоректальным раком.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Аль-Негми, Абдель-Вахаб Ахмед Хасан, 2010 год

1. Аксель ЕМ, Давыдов МИ. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ- М. РОНЦ им. H.H. Блохина.-2002.-Стр.; 85106.

2. Аксель ЕМ, Давыдов МИ. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2007 г. Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина. -2009. -Том 20, -№3 (77)(прил. 1). - С. 52-56.

3. Аксель Е.М., Ушакова Т.И. Статистика заболеваемости и смертности от рака ободочной и прямой кишки // Новое в терапии колоректального рака / Под ред.Н.И.Переводчиковой. М. -2001. - С.69.

4. Валиев A.A., Гатауллин И.Г., Петров C.B. Иммуноморфологические аспекты диагностики колоректального рака // Матер, науч. конф. «Актуальные проблемы колопроктологии». М.: ИД Медпрактика. -2005.-С. 174.

5. Габуния Р.И., Колесникова Е.К. Компьютерная томография в клинической диагностике. М.: Медицина, 1995. - С. 352.

6. Гарин А.М. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. -М.,Л998.

7. Гарин A.M. Химиотерпия диссеминированного рака ободочной кишки, очередность назначения цитостатиков // Практ. онкол. 2000. - Т.З, №1 - С.27-30.

8. Гарькавцева Р.Ф., Белев Н.Ф. Генетические аспекты рака толстой кишки // Новое в терапии колоректального рака. Сб. М., 2001. - С. 1016.

9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ. М. -2004. - С.101.

10. Канаев C.B. Химиолучевое лечение рака прямой кишки // Практ. онкол. 2002. - Т.З. -№2. - С. 123-129.

11. Казакевич В.И., Митина JI.A., Вашакмадзе JI.A. и др. Ультразвуковое исследование внутриполостным датчиком при местнораспространенном раке прямой кишки // Колопроктология.-2004. -№1 (7).- С. 11-14.

12. Кондратьев В.Б. Осложненения химиотерапии рака толстой кишки и методы их лечения // Практ. онкол. 2000. - Т.З, №1 - С.31-96.

13. Лемешко З.А. Ультразвуковые методы исследования // Болезни кишечника / Ред. Грубнев А.Л., Мягкова Л.П. М.:Медицина, 1994. -С. 107-122.

14. Мартынюк В.В. Рак ободочной кишки (заболеваемость, смертность, факторы риска, скрининг) // Практ. онкол. 2000. - Т.З, №1 - С.3-9.

15. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Адъювантное лечение больных раком ободочной кишки//Практ. онкол. 2000. -№1.- С. 19-23.

16. Муззафарова Т., Поспехова Н.И., Сачков И.Ю. и др. Новые мутации в гене АРС при семейном аденоматозном полипозе: обнаружение, характеристика и анализ // Бюл. экспер. биол. 2005. - Т. 139. - С.334-336.

17. Орел Н.Ф. Адъювантная химиотерапия колоректального рака // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12,№9. - С.685-690.

18. Орлова Л.П. Клиническое значение ультрасонографии в диагностике рака толстой кишки // Рус. мед. журн. -1998. Т. 6, № 19. - С.20-26.

19. Орлова Л.П. Ультрасонография в диагностике заболеваний прямой кишки и приректальной области: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М., 1992.

20. Орлова Р.В. Лекарственное лечение опухолей желудочно-кишечного тракта//Практ. онкол. 2005. - Т.6, №1 - С.33-42.

21. Портной Л.М. Некоторые вопросы лучевой диагностики рака толстой кишки // Вестн. рентгенол. радиол. -2004. № 2. - С.20-33.

22. Сакаева Д.Д. Адъювантное и неоадъювантное лечение больных раком ободочной и прямой кишки // Практ. онкол. 2005. - Т.6, №2 - С. 103111.

23. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения СНГ в 1998 г. М.: РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2000. -С. 270.

24. Трякин A.A. Лекарственное лечение метастатического колоректального рака // Практ. онкол. 2005. - Т.6, № 2 - С. 112-118.

25. Трякин A.A. Таргетная терапия колоректального рака, рака желудка и поджелудочной железы // Практ. онкол. 2010. - T.l 1, №3 - С.143-150.

26. Тюляндин С.А. Адъювантное лечение рака толстой кишки // Новое в терапии колоректального рака / Под ред.Н.И. Переводчиковой. М., 2001. - С.74-82.

27. Харченко В.П., Нуднов Н.В., Котляров П.М. Магнитнорезонансная томография. Методика исследования. М.: Триада-Фарм. - 2002. -С. 32.

28. Чубенко В.А. Осложнения таргетной терапии рака // Практ. онкол. -2010. Т.11, № 3 - С.192-202.

29. Шапоров И.Н., Овчинников В.А. Роль и место рентгеновской компьютерной томографии в диагностике опухолевых заболеванийободочной кишки // Новости лучевой диагностики. 1999. - №3. - С.21-23.

30. Шотемор Ш.Ш. Путеводитель по диагностическим изображениям: Справочник практического врача. М.: Советский спорт. -2001. -С. 400.

31. Adenis A., Mailliez A., J.-M. Rigot, L. Gamelin, М. Vanhuyse, and Е.Gamelin. Recurrent Priapism Related to Oxaliplatin Infusion // J. Clin. Oncol. -2008. Vol. 26(6).-P.1016 - 1017.

32. Advanced Colorectal Cancer Meta-analysis Project: Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: Evidence in terms of response rate // J. Clin. Oncol. -1992.-Vol. 10.-P.896-903.

33. Advanced Colorectal Cancer Meta-analysis Project: Metaanalysis of randomized trials testing the biochemical modulation of 5-fluorouracil by methotrexate in metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol.- 1994. -Vol.12. -P.960-969.

34. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. Meta-analysis of randomized trials testing the biochemical modulation of fluorouracil by methotrexate in metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. -1994. -Vol.12. -P.960-969.

35. Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism // Circulation. -2003. -Vol. 107(23, suppl 1). -P.I9-16.

36. Ardalan B., Chua C., Tian E.M. et al. A phase II study of weekly 24-hour infusion with high dose fluorouracil with leucovorin in colorectal carcinoma // J. Clin. Oncol. -1991. Vol. 9. - P. 625

37. Advani A, Kelly DJ, Advani SL et al. Role of VEGF in maintaining renal structure and function under normotensive and hypertensive conditions // Proc. Natl. Acad. Sci. -2007. -Vol.104. -P. 14448-53.

38. Avastin (bevacizumab) package insert. Genentech, Inc. -San Francisco. -2008.

39. Becouarn Y, Rougier P. Clinical efficacy of oxaliplatin monotherapy: Phase II trials in advanced colorectal cancer // Semin. Oncol. -1998.-Vol.25. -P. 23-31.

40. BC.Cancer Agency. Management guidelines for bevacizumab-related side effects in patients with colorectal cancer, (accessed 2008 Jul 21).

41. Bedikian AY, Stroehlein JR, Karlin DA et al. Chemotherapy for colorectal cancer with a combination of PALA and 5-FU // Cancer Treat Rep. -1981.-Vol. 65.-P.747-753.

42. Billett HH. Antiplatelet agents and arterial thrombosis // Cardiol. Clin. -2008, -Vol.26.-P.201.

43. Buroker T.R., O'Connell M.J., Wieand H.S. et al. Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 12. - P. 14

44. Buller HR, Agnelli G, Hull RD et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy //Chest. -2004.-Vol.l26(3, suppl).401S-428S.

45. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ et al. Prevalence of hypertension in the US adult population: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991 //Hypertension. -1995. -Vol.25. -P.305-13.

46. Caine GJ, Stonelake PS, Lip GY et al. The hypercoagulable state of malignancy: pathogenesis and current debate // Neoplasia. -2002. -Vol.4. — P.465-73.

47. Centers for Drug Evaluation and Research. Approval package for application number STN-125085/0. -2008.

48. Cobleigh MA, Langmuir VK, Sledge GW et al. A phase I/TI dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer // Semin. Oncol. -2003. -Vol.30(5, suppl 16). -P.l 17-24.

49. Cohen AM, Shank B, Friedman MA. Colorectal cancer, in DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer: Principles and Practice of Oncology.-Ed. 3. -Philadelphia PA. -Lippincott. -1989.-P.895-964.

50. Conti JA, Kemeny NE, Saltz LB et al. Irinotecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer // Journal of Clinical Oncology. -1996-Vol 14, 709-715.

51. Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P et al. FDA drug approval summary: bevacizumab plus FOLFOX4 as second-line treatment of colorectal cancer // Oncologist. -2007. -Vol.12. -P.356-61.

52. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer // Lancet. -1998. 352:1413-418.

53. De Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol. -2000. Vol. 18. -P. 2938-47.

54. De Gramont A, Vignoud J. Tournigand C, et al. Oxaliplatin with high-dose leueovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer // Eur. J. Cancer. -1997. -Vol.33-P. 214-219.

55. De Gramont A, Boni C, Navarro M, Tabernero J. Oxaliplatin/5FU/ LV in adjuvant colon cancer: safety results of the international randomized MOSAIC trial // Proc. Am. Soc. Clin. QncoL -2002. VoL21. 132a.

56. Dincer M, Altundag K. Angiotensinconverting enzyme inhibitors for bevacizumab-induced hypertension // Ann. Pharmacother. -2006. -Vol.40. -P.2278-9.

57. Donadon M, Vauthey JN, Loyer EM et al. Portal thrombosis and steatosis after preoperative chemotherapy with FOLFIRI-bevacizumab for colorectal liver metastases // World J. Gastroenterol. -2006. -Vol.l2.-P.6556-8.

58. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial // Lancet. -2000. -Vol.355-P.1041-1047.

59. Eckel F, Schmelz R, Erdmann J, et al. Prevention of oxaliplatin induced peripheral sensory neuropathy by carbamazepine in patients with advanced colorectal cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2001. Vol.20, abstr 579. -P.146.

60. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Metaanalysis Group in Cancer//J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 301.

61. Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy // N. Engl. J. Med. -2008. -Vol.358. -P.1129-36.

62. E. Van Cutsem, F. Rivera, S. Berry, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines inmetastatic colorectal cancer: the BEAT study // Ann. Oncol. -2009.-Vol.20. -P.1842-1847.

63. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. LARC // Cancer Base. -No. 5, version 2.0. Lyon, France: LARC Press, 2004.

64. Feldman DR, Ginsberg MB, Flombaum C et al. Phase I trial of bevacizumab plus sutinib in patients with metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. -2008. -Vol.26 (suppl). abstract 5100.

65. George BA, Zhou XJ, Toto R. Nephrotic syndrome after bevacizumab: case report and literature review // Am. J. Kidney Dis. -2007. -Vol.49. -P.23-9.

66. Genentech. Important drug warning, subject: microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) in patients treated with Avastin (bevacizumab) and sunitinibmalate. (accessed 2008 Jul 21).

67. Giacchetti S, Zidani R, Perpoint B, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as firstline treatment of metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. -P.136-147.

68. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as firstline treatment of metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. -2000. -Vol.18.-P.136-147.

69. Gupta E, Lestingi TM, Mick R, et al. Metabolic fate of irinotecan in humans: Correlation of glucuronidation with diarrhea // Cancer Res. -1994. -Vol.54. -P.3723-3725.

70. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al. Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: Final report of Intergroup 0089 // J. Clin. Oncol. -2005. -Vol.23-P. 8671-8678.

71. Hambleton J, Novotny WF, Hurwitz H et al. Bevacizumab does not increase bleeding in patients with metastatic colorectal cancer receiving concurrent anticoagulation // J. Clin. Oncol. -2004.-Vol.22(suppl). Abstract 3528.

72. Harris B.E., Carpenter J.T., Diasio R.B. Severe 5-fluorouracil toxicity secondary to dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency as a potentially more common pharmacogenetic syndrome // Cancer. 1993. - Vol. 68. - P. 499.

73. Hemnann R, Spehn J, Beyer JH et al. Sequential methotrexate and 5-fluorouracil: improved response rate in metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. -1984.-Vol.2. -P.591-594.

74. Ho QT, Kuo CJ. Vascular endothelial growth factor: biology and therapeutic applications // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2007. -Vol.39. -P.1349-57.

75. Hood JD, Meininger CJ, Ziehe M et al. VEGF upregulates ecNOS message, protein, and NO production in human endothelial cells // Am. J. Physiol. -1998. -Vol.274(3):H1054-8.

76. Húang SM, Bock JM, Harari PM. Epidermal growth factor receptor blockade with C225 modulates proliferation, apoptosis, and radiosensitivity in squamous cell carcinomas of the head and neck // Cancer Res. -1999.-Vol.59(8). -P.1935-1940.

77. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Hainsworth JD et al. Bevacizumab in combination with fluorouracil and leucovorin: an active regimen for first-line metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. -2005. -Vol.23. -P.3502-8.

78. Hurwitz H, Kabbinavar F. Bevacizumab combined with standard fluoropyrimidine-based chemotherapy regimens to treat colorectal cancer. Oncology. 2005; 69(suppl 3): 17-24.

79. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. -2004. -Vol.350. -P.2335-2342.

80. Hurwitz H, Saini S. Bevacizumab in the treatment of metastatic colorectal cancer: safety profile and management of adverse events // Semin. Oncol. -2006. -Vol.33(5 suppl 10):S26-34.

81. Ignoffo RJ. Overview of bevacizumab: a new cancer therapeutic strategy targeting vascular endothelial growth factor // Am. J. Health-Syst. Pharm.2004. -Vol. 61(21 suppl 5).S21-6.

82. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators: Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer//Lancet. -1995. -Vol.345. -P.939-944.

83. Iyer L, Hall D, Das S, et al. Phenotype-genotype correlation of in vitro SN-38 (active metabolite of irinotecan) and bilirubin glucuronidation in human liver tissue with UGT1 Al promoter polymorphism // Clin. Pharmacol Ther. -1999.-Vol.65.-P. 576-582.

84. Jager E., Heike M., Bernhard H. et al. Weekly high dose leucovorin versus low dose leucovorin combined with fluorouracil in advanced colorectal cancer: results of a randomized mulitcenter trial // J. Clin. Oncol. 1996. -Vol. 14. - P. 2274

85. Jeffrey A. Relationship of Baseline Serum Bilirubin to Efficacy and Toxicity of Single-Agent Irinotecan in Patients With Metastatic Colorectal Cancer // Journal of Clinical Oncology. -2004. -Vol. 22. -No 8. -P. 14391446.

86. Jiang BH, Liu LZ. AKT signaling in regulating angiogenesis // Curr. Cancer Drug Targets. -2008. -Vol. 8. -P. 19-26.

87. Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: Results of a randomized phase II trial // J. Clin. Oncol. -2005. -Vol.23(16). -P.3697-3705.

88. Kalamazoo, MI. Pharmacia & Upjohn Company. Camptosar® (irinotecan hydrochloride) injection prescribing information.-2002.

89. Kalamazoo, MI. Pharmacia & Upjohn. Personal communication.

90. Kara I.O., Sahin B., Erkisi M. Palmar-plantar erythrodysesthesia due to docetaxel-capecitabine therapy is treated with vitamin E without dose reduction // J. the Breast. -2006. -Vol. B15.(3). -P. 413-423.

91. Kamba T, McDonald DM. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer // Br. J. Cancer. -2007. -Vol.96. -P. 1788-95.

92. Kilickap S, Abali H, Celik I. Bevacizumab, bleeding, thrombosis, and warfarin // J. Clin. Oncol. -2003. -Vol.21.-P.3542.

93. Kim ES, Khuri FR, Herbst RS. Epidermal growth factor receptor biology (IMC-C225) // Curr. Opin. Oncol. -2001.-Vol.l3(6). -P.506-513.

94. Kindler HL, Friberg G, Singh DA et al. Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer // J. Clin. Oncol. -2005. -Vol.23. -P.8033-40.

95. Kudoh S, Fukuoka M, Masuda N, et al. Relationship between the pharmacokinetics of irinotecan and diarrhea during combination chemotherapy with cisplatin // Jpn. J. Cancer Res. -1995. -Vol.86. -P. 406413.

96. Kohne CH, van Cutsem E, Wils J, et al. Phase III study of weekly highdose infiisional fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer: European Organisation for

97. Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40986 // J. Clin. Oncol. -2005. -Vol.23. -P.4856-4865.

98. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. -2003. -Vol.21.-P.60-65.

99. Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fl uorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: Results from NSABP C-07 // J. Clin. Oncol. -2007. Vol.25. -P.2198-204.

100. Lersch C, Schmelz R, Eckel F et al. Prevention of oxaliplatin-induced peripheral sensory neuropathy by carbamazepine in patients with advanced colorectal cancer // Clin. Colorectal Cancer. -2002. Vol.2. -P.54-58.

101. Lokiec F, Monegier du Sorbier B, et al. Irinotecan (CPT-11) metabolites in human bile and urine // Clin. Cancer Res. -1996. -Vol.2.-P. 1943-1949.

102. Loweiy M, Power D, Behbehani A et al. Hypertension is a significant adverse effect of bevacizumab treatment // J. Clin. Oncol. -2007. -Vol. 25. -Abstract 14134.

103. Mariani G, Garrone O, Granetto C, et al. Oxaliplatin-induced neuropathy: Could gabapentin be the answer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2000. -Vol.l9(abstr 2397).-P.609.

104. Martel CL, Ebrahimi B, Horns RC et al. Incidence of bevacizumab (BE) related toxicities: association of hypertension (HTN) and proteinuria (PTN), a BE toxicity syndrome (BETS) // J. Clin. Oncol. -2005. -Vol.23 (suppl):8062. Abstract.

105. Mathijssen RHJ, van Alphen RJ, Verweij J, et al. Clinical pharmacokinetics and metabolism of irinotecan (CPT-11) // Clin. Cancer Res. -2001. -Vol. 7. -P. 2182-2194.

106. Miller KD, Chap LI, Holmes FA et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. -2005. -Vol.23. -P.792-9.

107. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma//N. Engl. J. Med. -1990. -Vol.322. -P.352-358.

108. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al: Levamisole and fl uorouracil for djuvant therapy of resected colon carcinoma // N. Engl. J. Med. 1990. -Vol.322, -p.352-358.

109. Moertel CG, Fleming TR and Mc Donald JS, et al: Intergroup study of fluorouracil plus levamisol as adjuvant therapy for stage II/Dukes B2 colon cancer//J. Clin. Oncol.-1995. -Vol.13. -P. 2936-2943.

110. Mollman JE: Cisplatin neurotoxicity //N. Engl. J. Med. -1990. Vol.322. -P.126-127.

111. Motl S. Bevacizumab in combination chemotherapy for colorectal and other cancers //Am. J. Health-Syst. Pharm. -2005. -Vol.62. -P.1021-32.

112. Mourad JJ, des Guetz G, Debbabi H et al. Blood pressure rise following angiogenesis inhibition by bevacizumab. A crucial role for microcirculation //Ann. Oncol. -2008. -Vol.19. -P.927-34.

113. Nixon A, Allen J, Miller E et al. Clinical evaluation of nitric oxide responses to anti-VEGF therapy with bevacizumab // J. Clin. Oncol. -2007. -Vol.25. -P.14039.

114. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification, (accessed 2008 Jul 25).

115. O'Connell MJ: A phase III trial of 5-fl uorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer. A Mayo Clinic/North Central Cancer Treatment Group study // Cancer. -1989. -Vol.63(6 suppl). -P.1026-1030.

116. Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. -1982. -Vol.5. -P.649-655.

117. Pande AU, Lombardo JC, Fakih MG. Bevacizumab induced hypertension: a manageable toxicity // J. Clin. Oncol. -2006. -Vol.24.619S. Abstract.

118. Papetti M, Herman IM. Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis // Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2002.-Vol.282.C947-70.

119. Penz M, Kornek GV, Raderer M et al. Subcutaneous administration of amifostine: A promising therapeutic option in patients with oxaliplatin-related peripheral sensitive neuropathy // Ann. Oncol. -2001. -Vol.12. -P.421-422.

120. Pesce AJ, First MR. / Proteinuria: an integrated review. Chap. 4. -1979. -New York. -P.80-96.

121. Piedbois P., Michiels S. Survival benefit of 5FU/LV over 5FU bolus in patients with advanced colorectal cancer: an updated metaanalysis based on2,751 patients // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 22. (abstract 1180).

122. Poon M.A., O'Connell M.J., Moertel C.G. et al. Biochemical modulation of fluorouracil: evidence of significant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma // J. Clin. Oncol. 1989. -Vol. 7. - P. 1407.

123. Presta LG, Chen H, O'Connor SJ, et al. Humanization of an anti-vascular endothelial gpa^th factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders // Cancer Res. -1997. -Vol.57. -P.4593-4599.

124. Râmaswamy B, Elias AD, Kelbick NT et al. Phase II trial of bevacizumab in combination with weekly docetaxel in metastatic breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2006; 12:3124-9.

125. Raman A, Lombardo J, Chandrasekhar R et al. Bevacizumab (BV) related adverse events among various age groups of elderly patients with advanced colorectal cancer//J. Clin. Oncol. -2007. -Vol. 25(suppl): -Abstract 14546.

126. Rivory LP, Haaz MC, Canal P, et al. Pharmacokinetic interrelationships of irinotecan (CPT-11) and its three major plasma metabolites in patients enrolled in phase I/II trials // Clin. Cancer Res. -1997. -Vol. 3. -P. 12611266.

127. Rivory LP, Riou JF, Haaz MC, et al. Identification and properties of a major plasma metabolite of irinotecan (CPT-11) isolated from the plasma of patients // Cancer Res. -1996. -Vol.56.-P. 3689-3694.

128. Rosiak J, Sadowski L. Hypertension associated with bevacizumab // Clin. J. Oncol. Nurs. -2005 . -Vol.9. -P.407-11.

129. Rothenberg ML, Meropol NJ, Poplin EA, et al. Mortality associated with irinotecan plus bolus fluorouracil/leucovorin: Summary finding of an independent panel // J. Clin. Oncol. -2001. Vol.19. -P.3801-3807.

130. Rougier P, Andre T, Panis Y, et al: Colon cancer. Gastroenterol Clin Biol.-2006.-Vol. -302S24-2S29.

131. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998. -Vol.352.-P.1407-1412.

132. Saif MW: Capecitabine versus continuous-infusion 5-fl uorouracil for colorectal cancer: A retrospective efficacy and safety comparison. Clin Colorectal Cancer 5:89-100, 2005

133. Shah MA, Ilson D, Kelsen DP. Thromboembolic events in gastric cancer: high incidence in patients receiving irinotecan- and bevacizumab-based therapy // J. Clin. Oncol. -2005. -Vol.23. -P.2574- 6.

134. Salts L. Adjuvant therapy of colon cancer // Proc ASCO. 2003. - P. 489498.

135. Scheithauer W, McKendrick J, Begbie,et al. Oral capecitabine as an alternative to i.v.5-fluorouracil-based adjuvant therapy for colon cancer: safety results of a randomized, phase III trial //Ann. Oncol. -2003. -Vol.14.-P.1735-1743.

136. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group // N. Engl. J. Med. -2000. -Vol. 343. -No 13. -P.905-14.

137. Sane DC, Anton L, Brosnihan KB. Angiogenic gpa^th factors and hypertension // Angiogenesis. -2004. -Vol.7. -P. 193-201.

138. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. -2006. -Vol.355. 2542-50.

139. Shah MA, Ramanathan RK, Ilson DH et al. Multicenter phase II study of irinotecan, cisplatin, and bevacizumab in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma //J. Clin. Oncol. -2006. -Vol.24. -P.5201-6.

140. Slatter JG, Su P, Sams JP, et al. Bioactivation of the anticancer agent CPT-11 to SN38 by human hepatic microsomal carboxylesterases and the in vitro assessment of potential drug interactions // Drug Metab. Dispos. 1997. -Vol 25.-P. 1157-1164.

141. Stacy S. Shord, Linda R. et al. Understanding and managing the possible adverse effects associated with bevacizumab // Am. .J Health-Syst. Pharm. —2009.-Vol 66. -P.999-1003.

142. Skillings J, Johnson D, Miller K. Arterial thromboembolic events (ATEs) in a pooled analysis of 5 randomized, controlled trials (RCTs) of bevacizumab(BV) with chemotherapy // J. Clin. Oncol. -2005.-Vol.23(suppl). Abstract 3019.

143. Sugimoto H, Hamano Y, Charytan D et al. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF-A) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria // J. Biol. Chem. -2003. -Vol.278.-P.12605-8.

144. Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. OPTIMOX1: A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancera GERCOR study // J. Clin. Oncol. 2006. -Vol.24. -P.394-400.

145. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer // N. Engl. J. Med. -2005. -Vol. 352. -P.2696-2704.

146. Van Cutsem E, Findlay M, Osterwalder B, et al. Capecitabine, an oral fluoropyrimidine carbamate with substantial activity in advanced colorectal cancer: results of a randomized phase II study // J. Clin. 0ncol.-2000. -Vol.18. -P.1337-1345.

147. Veronese ML, Mosenkis A, Flaherty KT et al. Mechanisms of hypertension associated with BAY 43-9006 // J. Clin. Oncol. -2006. -Vol.24. -P. 1363-9.

148. Vogel I., Soeth E., Ruder C. et al. Disseminated Tumor cells in the blood and or bone marrow of patients with colorectal carcinoma are an independent prognostic factor // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11. - Abstr. 183.

149. Wang W.-S., J.-K. Lin, T.-C. Lin, W.-S. Chen, J.-K. Jiang, H.-S. Wang, T.-J. Chiou, J.-H. Liu, C.-C. Yen, and P.-M. Chen. Oral Glutamine Is Effectivefor Preventing Oxaliplatin-induced Neuropathy in Colorectal Cancer Patients//

150. Oncologist. 2007. - Vol. 12(3). -P. 312 - 319.

151. Wilson RH, Lehky T, Thomas RR, Quinn MG, Floeter MK, Grem JL. Acute oxaliplatin-induced peripheral nerve hyperexcitability // J. Clin. Oncol. -2002. Vol.20. -P. 1767-74.

152. Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer // N. Engl. J. Med. -2003. -Vol. 349: -P .427-34.

153. D'Adamo DR, Anderson SE, Albritton K et al. Phase II study of doxorubicin and bevacizumab for patients with metastatic soft-tissue sarcomas //J. Clin. Oncol. -2005. -Vol.23. -P.7135-42.

154. Yau T, Chan P, Chu K et al. Bevacizumab based chemotherapy in Hong Kong Chinese patients with metastatic colorectal cancer.// ASCO. -2009 -Abstract10244.

155. Yucel I, Guzin G.Topical henna for capecitabine induced hand-foot syndrome // Invest. New Drugs. Error! Bookmark not defined.-2008. -Vol. 26(2). -P.189-192.

156. Ychou M, Raoul JL, Douillard JY, et al. A phase III randomized trial of LV5FU2+CPT-11 vs. LV5FU2 alone in adjuvant high risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802) () // J. Clin. Oncol. -2005. -Vol.23(suppl 16S), 246s.

157. Zondor SD, Medina PJ. Bevacizumab: an angiogenesis inhibitor with efficacy in colorectal and other malignancies // Ann Pharmacother. -2004. -Vol.38.-P.1258-64.

158. Zhu X, Wu S, Dahut WL et al. Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab, an antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta-analysis // Am. J. Kidney Dis. -2007. -Vol.49. -P. 186-93.

159. Zhu AX, Blaszkowsky LS, Ryan DP et al. Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma // J. Clin. Oncol. -2006. -Vol.24. -P. 1898-903.

160. Zwicker JI, Furie BC, Furie B. Cancerassociated thrombosis // Crit. Rev. Oncol. Hematol. -2007. -Vol.62. -P.126-36.