Оптимизация ведения больных сочетанным НПВП-ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Наумова, Ольга Васильевна

• Наумова, Ольга Васильевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Наумова, Ольга Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные взгляды на поражения органов желудочно-кишечного тракта на фоне терапии НПВП

1.2 Медикаментозное лечение НПВП-ассоциированной гастропатии

1.3 Влияние НПВП на кишечник и гепатобилиарную систему

1.4 Перспективы лечения и профилактики поражений ЖКТ, ассоциированных с терапией НПВП

ГЛАВА 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническаяхарактеристика больных основной группы

2.2 Клиническаяхарактеристика больных группы сравнения

2.3 Методы исследования

2.4 Дизайн исследования

ГЛАВА 3 ФАКТОРЫ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ СОЧЕТАННОГО НПВП-АССОЦИИРОВАННОГО ПОРАЖЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ

ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ

ГЛАВА 4 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПАРАЛЛЕЛИ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТЕОАРТРОЗОМ С РАЗВИВШИМСЯ СОЧЕТАННЫМ НПВП-АССОЦИИРОВАННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ

ЖЕЛУДКА И ПЕЧЕНИ

ГЛАВА 5 ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ПРОТИВОРЕЦИДИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ С РАЗВИВШИМСЯ СОЧЕТАННЫМ НПВП-АССОЦИИРОВАННЫМ

ПОРАЖЕНИЕМ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И ПЕЧЕНИ

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация ведения больных сочетанным НПВП-ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Остеоартроз - самое частое заболевание суставов, которым страдают не менее 20% населения земного шара [1, 35]. В Российской Федерации только официально регистрируют более 12 млн. человек с ревматическими болезнями костно-мышечной системы и соединительной ткани, большинство из которых склонны к хронизации и неуклонному прогрессированию, особенно в условиях поздней диагностики и неадекватной терапии, а ежегодно впервые диагностируются до 700 тыс. новых случаев дегенеративных заболеваний суставов [48]. Заболевание обычно начинается в возрасте старше 40 лет. Среди всех пациентов с заболеваниями суставов более двух трети составляют именно больные ОА [50]. Рентгенологические признаки ОА обнаруживают у 50% людей в возрасте 55 лет и 80% - старше 75 лет [51].

Поражение органов желудочно-кишечного тракта является частым патологическим процессом, возникающим у пациентов с патологией суставов на фоне лечения нестероидными противовоспалительными препаратами [57, 58, 59], что снижает качество жизни больных, обусловливает значительные финансовые потери, возникающие в связи с дорогостоящим лечением, и в конечном итоге способствует инвалидизации больных.

Жизненно опасные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как: желудочно-кишечное кровотечение, перфорация кишечника, нарушения проходимости кишечника возникают у 1-1,5 на 100 больных, регулярно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты [14,

15, 17]. При этом осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в 2 раза чаще, чем в популяции, являются причиной гибели пациентов с суставными заболеваниями. Более чем у 10% пациентов при эндоскопическом исследовании выявляются язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, а у 20-30% больных возникает диспепсия [20].

В Российской Федерации проблема патологии желудочно-кишечного тракта у больных ревматическими заболеваниями, принимающими нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), представляется достаточно серьезной. Отдельные работы, проведенные в последнее десятилетие [4, 5, 10], позволяют утверждать, что патология желудочно-кишечного тракта возникает у больных в России не реже, чем в США или Западной Европе. Напротив, в России имеется ряд факторов, которые позволяют прогнозировать большую частоту тяжелых желудочно-кишечных осложнений. Это широкое использование наиболее опасных в плане развития нежелательных эффектов НПВП (т.н. «рецептурных») и относительно редкое применение селективных ингибиторов циклоксигеназы-2 (с-НПВП), в ряде случаев пренебрежение со стороны врачей к вопросам профилактики (связанное, в первую очередь, с отсутствием четких знаний по данной проблеме), использование малоэффективных методов профилактики и др. [16, 19, 22].

Неблагоприятной особенностью НПВП является развитие, помимо поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, поражений печени, которые могут варьировать от выраженного холестаза до острого токсического гепатита [23, 25].

В патогенезе НПВП-ассоциированных поражений печени обсуждается роль блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфолирирования (по типу синдрома Рейе) в митохондриях гепатоцитов, блокады фосфодиэстеразы IV, нарушения экскреции желчи вследствие образования объемных комплексов метаболитов НПВП с желчными кислотами, энтеропеченочной рециркуляции НПВП, а также иммунологических нарушений [25].

Вместе с тем, четких данных о механизмах формирования поражения печени на фоне терапии НПВП, а также методах их ранней диагностики и лечения в современной литературе не встречается, поэтому комлексное клинико-патогенетическое исследование с анализом ведущих патогенетических факторов поражения органов желудочно-кишечного тракта на фоне терапии НПВП с последующей разработкой методов оптимизации их диагностики и лечения представляет несомненный научно-практический интерес, что и послужило выбору цели исследования.

Степень разработанности темы исследования

В литературе имеются сведения об изолированном поражении желудка у пациентов, находящихся на длительном лечении препаратами из группы НПВП [2, 19, 28, 36, 62]. Также имеются данные о связи приема НПВП с формированием токсического поражения печени [23]. Установлено, что риск формирования НПВП-ассоциированной гастропатии, лекарственного гепатита, ассоциированного с приемом НПВП, определяется как длительностью терапии, так и видом принимаемого пациентов препарата.

Однако в современной литературе отсутствуют сведения об особенностях клинического течения, факторах риска формирования сочетанных поражений органов желудочно-кишечного тракта, в частности НПВП-ассоциированного поражения желудка и печени у пациентов с остеоартрозом, находящихся на длительной терапии НПВП. Кроме того, ранее не оценивались уровни матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в сыворотке крови у больных с сочетанным НПВП-ассоциированным поражением желудка и печени у больных остеоартрозом.

Не изученным остается вопрос об эффективности противорецидивной терапии у больных с остеоартрозом с развившимся НПВП-ассоциированным поражением желудка и печени, нуждающихся в дальнейшем продолжении лечения препаратами из группы НПВП.

Проведение подобного рода исследований открывает перспективы в понимании механизмов развития и прогрессирования сочетанных поражений органов желудочно-кишечного тракта на фоне длительного приема препаратов из группы НПВП, а также позволяет практическому врачу подобрать пациентам с высоким риском формирования сочетанной патологии наиболее рациональную и безопасную схему лечения.

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения больных остеоартрозом с развившимся сочетанным НПВП-ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени.

Задачи исследования

1. Выявить факторы риска формирования сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом.

2. Оценить возможное участие ММП-9 и ТИМП-1 в механизмах формирования сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени.

3. Разработать эффективную и безопасную схему противорецидивной терапии НПВП-ассоциированных поражений слизистой оболочки желудка и печени у больных с остеоартрозом при необходимости дальнейшего их применения.

Научная новизна исследования

Впервые проведено изучение факторов риска возникновения сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом, на основании которого выявлены статистически значимые факторы формирования сочетанной патологии (возраст старше 56 лет, ранее установленные в анамнезе заболевания: гастрит, язвенная болезнь желудка,

гепатит, ИМТ более 30 кг/м2, курение с индексом курильщика 200 и более и прием в течение последнего года трех и более различных НПВП).

Установлено, что повышение уровня ММП-9 ассоциированно с формированием сочетанного поражения слизистой оболочки желудка с гепатоцеллюлярным вариантом лекарственного поражения печени у больных с остеоартрозом на фоне приема НПВП.

Разработана тактика оптимального и безопасного режима ведения пациентов с сочетанной патологией с учетом факторов риска, при необходимости дальнейшего продолжения лечения остеоартроза с использованием НПВП.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены новые данные об особенностях течения сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени у больных остеоартрозом, выявлены факторы риска формирования сочетанной патологии у лиц находящихся на длительной терапии препаратами из группы НПВП.

По материалам исследования разработаны методические рекомендации «Прогностические факторы формирования и оптимизация ведения больных сочетанным НПВП-ассоциированным поражением желудка и печени у больных остеоартрозом» утвержденные Министерством здравоохранения Омской области для врачей терапевтов, врачей общей врачебной практики, гастроэнтерологов по оптимизации противорецидивной терапии НПВП-ассоциированных поражений слизистой оболочки желудка и печени у больных с остеоартрозом при необходимости дальнейшего их применения.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование представляет собой прикладное научное исследование, в котором на основании изучения клинических проявлений, факторов риска, изменений лабораторных показателей, эндоскопических и сонографических параметров, а также оценки эффективности противорецидивной терапии больных остеоартрозом с развившемся сочетанным НПВП-

ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени, решена задача рациональной и безопасной терапии данной категории пациентов.

Объект исследования: 84 больных остеоартрозом с развившимся сочетанным НПВП-ассоциированным поражением слизистой оболочки желудка и печени.

Предмет исследования: клинические, лабораторные, эндоскопические, эластометрические, сонографические признаки, характеризующие течение сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени.

Гипотеза исследования: наличие определенных факторов риска у больных с остеоартрозом увеличивает вероятность формирования сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени, при необходимости дальнейшего использования в лечении пациентов с остеоартрозом НПВП, назначение эффективной и безопасной схемы терапии уменьшает количество случаев поражений слизистой оболочки желудка и печени.

Исследование выполнялось на базе БУЗОО «Городская поликлиника № 2» города Омска; проведение оценки уровней матриксной металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 - на базе ЦНИЛ ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России.

Статистические методы включали в себя процедуры описательной статистики, параметрической и непараметрической аналитической статистики, корреляционный анализ. Статистическая обработка материалов осуществлялась с использованием программных пакетов программ Microsoft Excel, STATISTICA v.6.0.

Положения, выносимые на защиту

1. Факторами риска развития сочетанного НПВП-ассоциированного поражения слизистой оболочки желудка и печени являются: возраст старше 56 лет, ранее установленные в анамнезе заболевания - гастрит, язвенная болезнь желудка, гепатит, ИМТ более 30 кг/м2, курение с индексом курильщика 200 и

более и прием в течении последнего года трех и более различных НПВП. Общим патогенетическим фактором формирования сочетанного поражения печени и слизистой оболочки желудка у больных остеоартрозом на фоне терапии НПВП является повышение активности матриксной металлопротеиназы-9.

2. Одномоментное назначение схемы терапии остеоартроза препаратом напроксен с дополнительным включением эзомепразола и урсодезоксихолевой кислоты способствует прерыванию патогенетического «каскада» за счет снижения активности ММП-9 и повышения активности её физиологического антагониста ТИМП-1, что сопровождается достижением эндоскопической ремиссии НПВП-гастропатии и нормализации показателей печеночных ферментов без прекращения базисного противовоспалительного лечения остеоартроза.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов исследования, обоснованность положений, выносимых на защиту, и выводов, основывается на достаточной по объему исследовательской выборке, адекватной постановке цели и задач для ее достижения, достаточном количестве проработанных современных литературных источников, позволяющих сформулировать рабочую гипотезу исследования; рациональных методах статистической обработки полученных результатов с применением пакета программ Microsoft Excel, STATISTICA v.6.0.

Результаты исследования используются в работе БУЗОО «Городская поликлиника № 2» города Омска, в бюджетных учреждениях Министерства здравоохранения Омской области.

По теме диссертации опубликовано 7 научных трудов, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ, 1 методические рекомендации регионального уровня.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные взгляды на поражения органов желудочно-кишечного тракта на фоне терапии НПВП

В настоящее время известно, что НПВП ингибируют фермент циклооксигеназу (ЦОГ), следствием этого является блокада синтеза простагландинов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [24]. Этот фермент имеет два изомера - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Считается, что ЦОГ-1 - фермент, регулирующий синтез простагландинов, участвующих в цитопротекции, регуляции сосудистого тонуса и других процессах; этот фермент способствует также образованию простациклина, который и обеспечивает цитопротективные свойства слизистой оболочки желудка. ЦОГ-2 - фермент, более связанный с синтезом простагландинов в зоне воспаления, - влияет на активацию воспалительного процесса [29].

В то время как препараты из группы НПВП являются очень эффективными средствами для лечения боли, их использование связано с потенциально неблагоприятными осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта, такими как формирования диспепсии, язв и кровотечения [11]. У лиц, принимающих НПВС, проявления диспепсии могут встречаться у 50%, а язвенной болезни у 20% [16]. Приблизительно у 15 - 30% лиц принимающих НПВП эндоскопически выявляются язвы желудка или двенадцатиперстной кишки,

которые клинически протекают бессимптомно [19]. Эпидемиологические исследования позволяют предположить, что длительное применения НПВП увеличивает риск осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ от двух до шести раз [33].

В литературе имеются данные, что частота ежегодных смертельных случаев в Соединенных Штатах Америки от осложнений НПВП-ассоциированной язвенной болезни (перфорация и кровотечение) составляет от 3200 до 16500 по разным данным [97, 190, 196]. Кроме того, по эпидемиологическим оценкам, около 100000 госпитализаций происходят каждый год в США в связи с НПВП-ассоциированными перфорацими язв и кровотечением [134].

Затраты, связанные с осложнениями применения НПВП является существенными и позволяют предположить, что на каждый $ 1 потраченный на НПВС, $ 0,66 до $ 1,25 тратится на предотвращение и лечение НПВП-ассоциированных неблагоприятных последствий на органы желудочно-кишечного тракта [154].

Определенное значение в развитии НПВП-гастропатии отводится сульфиду азота [128]. Данное вещество представляет собой эндогенный газообразный медиатор, вызывающий вазодилятацию и вырабатывающийся у млекопитающих и человека с помощью цистатионин бета-синтазы и цистатионин гамма-лиазы. В экспериментальных исследованиях на животных было установлено, что сульфид азота уменьшает кровоток в сосудах слизистой оболочки желудка и уменьшает ассоциированную с ацетилсалициловой кислотой лейкоцитарную инфильтрацию в мезентериальных венулах, при этом не подавляя простагландин Е2, синтезируемый НПВП. Следовательно, сульфид азота рассматривается как важный физиологический регулятор слизистой оболочки желудка при приеме НПВП. В последнее время на основании выявленного положительного действия азота на слизистую оболочку был разработан новый класс нестероидных противовоспалительных препаратов, которые являются более безопасными для желудочно-кишечного тракта, за счет добавления оксида азота (N0) к НПВП. Эта

группа называется ЦОГ-ингибирующие донаторы оксида азота [60]. Данный класс препаратов помимо повышения защиты слизистых оболочек, предотвращают последствия НПВП-индуцированного подавления синтеза простагландинов, что приводит к снижению микроциркуляции в слизистой оболочки, а также активацию тромбоцитов [68]. Интересной особенностью этих препаратов является то, что высвобождение оксида азота ацетилсалициловой кислотой, а также флурбипрофеном, диклофенаком и кетопрофеном, полностью сохраняет их противовоспалительное действие, заметно уменьшая риск гастропатии.

При экспериментальной оценке влияния аспирина на состояние слизистой оболочки желудка [138] было отмечено, что данный препарат способствует развитию повреждения слизистой не простагландиновыми механизмами, а, по-видимому, токсическим воздействием на клетки лизофосфатидилхолина. Кроме того, при исследовании свойств аспирина было отмечено, что данный препарат вызывает парадоксальное повышение содержания простагландина Е(2) в слизистой оболочки желудка, стимулируя определенный защитный эффект.

Определенное значение в формировании индуцированных приемом НПВП язв желудка играет снижение содержания муцина-1 в слизистой оболочки желудка у Helicobacter pylori (Нр)-негативных пациентов, что по-видимому, может быть связано со снижением на фоне терапии НПВП синтеза простагландина Е [144]. Кроме того, известно, что прием аспирина и других НПВП ингибируют циклооксигеназу слизистых оболочек, которая отвечает за поддержание гомеостатических механизмов секреции и накопления муцина в слизистой оболочке желудка [201].

При экспериментальных исследованиях было отмечено [218], что протективным влиянием на слизистую оболочку желудка при язвах, индуцированных приемом аспирина, обладает трансформирующий фактор роста альфа. Помимо защитного действия трансформирующий фактор роста альфа усиливает заживление язвенного дефекта.

Одним из наиболее важных факторов риска формирования НПВП-гастропатий, является пожилой возраст [194]. Данный факт объясняется вовлечением артериолосклероза в патогенетический механизм формирования язвенных дефектов у пожилых людей при НПВП-гастропатии [94].

При оценке механизмов влияния индометацина на слизистую оболочку желудка было отмечено, что данный препарат нарушает регуляцию трефоил факторных пептидов, физиологическая роль которых состоит в поддержании целостности слизистой оболочки желудка [192]. Следовательно, данный механизм является одним из факторов формирования НПВП-гастропатий при использовании данного препарата.

Важное значение в механизмах формирования индометацин-индуцированных повреждений слизистой оболочки желудка отводится сурвивину [89]. Данное вещество представляет собой белок, обладающий антиапоптозной активностью. В экспериментальных исследованиях на животных было отмечено значительное снижение уровня сурвивина у животных с индометацин-индуцированным повреждением желудка, и степень снижения ассоциировалась с более глубокими и выраженными повреждениями.

Одним из важных механизмов формирования повреждений слизистой оболочки желудка при назначении индометацина является увеличение синтеза лейкотриена-4 в слизистой оболочке [80]. Эффективным средством, блокирующим синтез лейкотриена-4, является ликофелон, двойной ингибитор циклоксигеназы ^-5-липоксигеназы, что было доказано в экспериментальных исследованиях на животных.

В механизмах повреждения слизистой оболочки желудка при НПВП-гастропатии включается плазминогенный активатор урокиназного типа и его рецептор, находящиеся в желудочных фибробластах и способствующий выработки простагландина Е2 [93]. Прием НПВП резко подавляет синтез плазминогенного активатора урокиназного типа, а, следовательно, и продукцию эндогенного простагландина.

У пациентов на фоне повреждения слизистой оболочки желудка при лечении НПВП и сопутствующего сахарного диабета возможно присоединение вторичной инфекции, в частности формирования энтерококкового гастрита, поэтому необходимо уделять особое внимание пациентам с сахарным диабетом, находящимся на длительной терапии НПВП [109].

В последние годы важное значение уделяется связи патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированной с приемом НПВП и инфекции ^ [110]. Отмечена высокая частота Нр у пациентов с НПВП гастропатией, особенно у лиц принимающих новые препараты из группы ЦОГ-2 ингибиторов [9]. При проведенном мета-анализе эффективности эрадикации Нр у пациентов с НПВП-гастропатией было отмечено [112], что эрадикационная терапия у данной категории в целом снижает риск возникновения пептической язвы. В тоже время делается заключение, что эрадикационная терапия менее эффективна в лечении пациентов с НПВП-гастропатиями по сравнению с поддерживающей терапией блокаторами водородно-калиевой помпы [132]. Согласно мнению [135] эрадикация Нр не имеет клинически значимых побочных эффектов в отношении сроков заживления и предотвращения формирования язв у пациентов, принимающих НПВП. В исследовании [147] было выявлено, что эрадикационная терапия может предотвратить повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов находящихся на длительном лечении среднетерапевтическими дозами аспирина. Однако, с этим согласны не все исследователи. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании [148] было продемонстрировано, что эрадикация Нр у пациентов, получающих длительную терапию НПВП, не позволяет предотвратить формирование язвенных дефектов. В работе [146] было показано, что выявляется Нр, особенно среди пожилых пациентов, принимающих НПВП значительно реже, при наличие таких осложнений как перфорация и кровотечение. Данный факт объясняется исследователями прямым подавляющим воздействием НПВП на Нр. В экспериментальных исследованиях на животных [160] было показано, что Нр и индометацин могут оказывать синергический повреждающий эффект на эпителий

желудка при одномоментном попадании, в тоже время было показано, что предшествующая приему индометацина колонизация Нр в желудке оказывала определенный протективный эффект от повреждения слизистой оболочки приемом индометацина.

Наличие CagA позитивного штамма Нр ассоциируется с 2-кратным увеличением риска кровотечений из язвенного дефекта у пациентов с НПВП-гастропатией [34]. Также было отмечено, что у пациентов с клинически выраженной диспепсией на фоне приема НПВП чаще выявляется гастрит при наличие Нр, а не формирование язвенных дефектов [41].

Было доказано, что предшествующая лечению НПВП длительная Нр инфекция усиливает интенсивность повреждающего воздействия НПВП на желудок, в то же время, на ранних фазах инфицирования, гиперемия желудка, ассоциируется с увеличением выработки оксида азота в слизистой оболочки, что оказывает определенную защитную роль [47].

В проведенном исследовании в Дании было показано, что острый или хронический стресс является дополнительным фактором риска формирования НПВП-гастропатии [173].

В последние годы определенное значение в формировании НПВП-ассоциированной гастропатии отводится матриксным металлопротеиназам. Результаты проведенного исследования [165] показали, что усиление выработки ММП-13 в слизистой оболочки желудка происходит на прием ибупрофена, что сопровождается частым формированием НПВП-гастропатии. Вместе с тем назначение ацетаминофена сопровождалось снижением ММП-13, что сопровождалось уменьшением индуцированного приемом ибупрофена повреждения слизистой оболочки, на основании чего делается вывод о возможном протективном эффекте ацетаминофена в отношении НПВП-гастропатии.

Чаще всего клинически нестероидные гастропатии проявляются такими неспецифическими проявлениями как тошнота, реже рвота, чувство тяжести и

боль в эпигастрии, вздутие живота, анорексия [43]. В основном различают три вида поражений слизистой оболочки желудка и слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, являющихся по сути последовательными стадиями одного патологического процесса:

- кровоизлияния, которые могут варьировать от мелких петехий до обширных участков,

- эрозии,

- язвы.

К наиболее тяжелым и прогностически неблагоприятным проявлениям гастропатии относят эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки, причем частота образования язв желудке составляет в среднем 20%, в 12-перстной кишке - 10% [54]. На фоне продолжающегося приема НПВП-гастродуоденальные изъязвления в 40% случаев осложняются кровотечением.

Диагностика НПВП-гастропатий основывается, прежде всего, на результатах полученных при проведении самого доступного и высокоинформативного метода исследования - эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ. Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) необходимо проводить всем пациентам, вынужденным лечиться НПВП, и, следовательно, имеющим повышенный риск развития осложнений, независимо от наличия жалоб со стороны ЖКТ [69]. Следует иметь в виду, что благодаря анальгетическому эффекту НПВП клинически далеко не всегда можно выявить даже небольшие болевые ощущения у пациентов с большими язвами и множественными эрозиями на слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки [194]. ЭГДС следует делать не реже одного раза в 6 месяцев. К эндоскопическим признакам относят: наличие гиперемии, отека, подслизистых кровоизлияний, эрозий и изъязвлений без характерного для язвенной болезни периульцерозного воспаления.

В последние годы ведется работа по поиску биохимических маркеров, отражающих формирование НПВП-гастропатии. В проведенном исследовании

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Наумова, Ольга Васильевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеенко, Е. Ю. Первичный остеоартроз: клинико-патогенетическая взаимосвязь с артериальной гипертензией и прогнозирование сердечно— сосудистых нарушений: автореферат дис. Канд. Мед наук: 14. 00. 39. / Е. Ю. Алексеенко. - Чита, 2011. — 26с.

2. Андриенко, А. В. Микроциркуляторные нарушения и риск развития НПВП-гастропатии у больных ревматоидным артритом / А. В. Андриенко, Д. С. Бубликов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. -№ 2 (102). - С. 67-68.

3. Артеменко, Н. А. Влияние метаболических нарушения на течение остеоартроза / Н. А. Артеменко, Е. А. Тер-Ананьянс // Клиническая практика. — №1.— 2011.— C. 57-62.

4. Буеверов, А. О. Лекарственный гепатит: если препарат нельзя отменить / А. О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2007. - № 5. - С. 13-20.

5. Буеверов, А. О. Патогенетические подходы к лечению лекарственных поражений печени / А. О. Буеверов // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2008. - № 1. - С. 43-46.

6. Влияние глипролинов на синтез ДНК и свободнорадикальное окисление в слизистой оболочке желудка мышей в физиологических условиях и при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов / М. Ю. Флейшман, И. В. Толстенок, О. А. Лебедько и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 159, № 4. - С. 500503.

7. Воронкова, Н. Б. Влияние артериальной гипертензии и абдоминального ожирения на течение и клинические проявления деформирующего остеоартроза коленных суставов у женщин. / Н. Б. Воронкова, О. А. Хрусталев // Российский кардиологический журнал. — 2005 . — №3. — С. 28-31.

8. Врачебная практика при сочетанной патологии: ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов поражения желудочно-кишечного тракта / Л. К. Пальгова, М. К. Прашнова, К. Л. Райхельсон и др. //Лечащий врач. - 2014. - № 3. - С. 69.

9. Вялов, С. С. Восстановление слизистой желудочно-кишечного тракта или снижение кислотности желудка? приоритеты в лечении / С. С. Вялов // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 15. - С. 24-33.

10. Вялов, С. С. Противовоспалительная терапия и гастротоксичность: реальные возможности профилактики / С. С. Вялов // РМЖ. - 2014. - Т. 22., № 22. - С. 1644-1648.

11.Гладких, Ф. В. Сучасш шдходи до послаблення ульцерогенност нестерощних протизапальних засобiв: досягнення, невиршеш питання та шляхи оптимiзащi / Ф. В. Гладких, Н. Г. Степанюк // Запорожский медицинский журнал. - 2014. - № 2 (83). - С. 82-86.

12. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. — 459 с.

13. Гришина, Е. И. Провоспалительные цитокины у больных остеоартрозом с метаболическим синдромом / Е. И. Гришина, О. М. Бабинец, С. А. Шулика // Травма. - 2011. — №4 (том 12). - С. 34— 36.

14.Грищенко, Е. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение / Е. Грищенко // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. - 2012.- № 10. - С. 47-50.

15. Дикарева, Е. А. Оценка риска развития гастропатии, индуцированной приёмом нестероидных противовоспалительных средств, на основе

международных согласительных документов / Е. А. Дикарева, Е. В. Макаренко, С. И. Пиманов / Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2015. -Т. 14., № 5. - С. 39-45.

16. Евсеев, М. А. Повреждение кишечной трубки нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, патогенез, возможности профилактики / М. А. Евсеев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2013. - № 1. - С. 79-87.

17.Евсютина, Ю. В. Гастропатия, индуцированная НПВП, - современные представления о механизмах развития, лечении и профилактике / Ю. В. Евсютина, А. С. Трухманов // РМЖ. - 2014. - Т. 22., №31. - С. 2214-2219.

18. Елисеева, И. И. Статистика: Учебник / И. И. Елисеева, И. И. Егорова, С. В. Курышева. Под ред. проф. И. И. Елисеевой. — М.: ТК Велби, Изд-во Проспект, 2003. — 448 с.

19.Загашвили, И. В. Некоторые варианты гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и предложения по их профилактике / И. В. Загашвили, А. Н. Януль // Военная медицина. -2014. - № 2.- С. 129-130.

20. Загашвили, И. В. Некоторые случаи НПВП-гастропатий при краткосрочном лечении и варианты их профилактики / И. В. Загашвили, А. Н. Януль // Рецепт. 2015. № 1 (99). С. 104-108.

21. Зайцев, В. М. Прикладная медицинская статистика / В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. - СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. — 432 с.

22. Звягинцева, Т. Д. Лекарственные гепатиты: от патогенеза до лечения / Т. Д. Звягинцева, А. И. Чернобай // Новости медицины и фармации. - 2011. -№ ОаБ1г_3 (375). - С. 23-26.

23.Ильченко, Л. Ю. Лекарственная болезнь печени. Роль гепатопротекторов в ее терапии / Л. Ю. Ильченко, Т. И. Корович // Медицинский совет. - 2013. -№ 10. - С. 32-37.

24.Имаметдинова, Г. Р. Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении заболеваний суставов / Г. Р. Имаметдинова, Н. В. Чичасова // РМЖ. - 2015. - Т. 23., № 25. - С. 1491-1495.

25.Казакова, Р. В. Гастро- и гепатотоксичность на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов / Р. В. Казакова, А. А. Рожанский, Т. В. Аснер // Современные проблемы ревматологии. - 2012. - Т. 4., № 4. - С. 134136.

26.Казюлин, А. Н. Использование ребамипида в качестве гастропротективного и противовоспалительного препарата при НПВП-гастропатиях / А. Н. Казюлин, А. Ю. Гончаренко, И. В. Маев // Лечебное дело. - 2016. - № 3. - С. 50-59.

27.Каратеев, А. Е. Комбинация напроксена и эзомепразола: обезболивающая терапия при соблюдении баланса кардиоваскулярного и желудочно-кишечного риска / А. Е. Каратеев, Л. И. Алексеева, С. Г. Аникин // Современная ревматология. - 2013. - № 1. - С. 82-93.

28. Каратеев, А.Е. Количественная и качественная оценка риска осложнений при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов как основа формирования рекомендаций по их контролю и профилактике / А.Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2014. - № 1. - С. 64-72.

29.Каратеев, А. Е. Коморбидная патология пищеварительной системы у больных ревматическими заболеваниями: не только НПВП-гастропатия / А. Е. Каратеев, Н. В. Гонтаренко, А. В. Цурган // Научно-практическая ревматология. - 2016.- Т. 54., № 4.- С. 382-389.

30.Каратеев, А. Е. Что лучше для профилактики НПВП-гастропатии: коксибы или комбинация «традиционных» НПВП и гастропротектора? / А. Е. Каратеев // РМЖ. - 2013. - Т. 21., № 13. - С. 673-680.

31.Каратеев, А. Е. Напроксен: универсальный анальгетик с минимальным риском кардиоваскулярных осложнений / А.Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2016.- Т.10., № 2. - С.70-77.

32.Каратеев, А. Е. Современные подходы к эффективной профилактике НПВП-гастропатии / А. Е. Каратеев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - № 6. - С. 92102.

33.Кетова, Г. Г. НПВП-ассоциированная патология верхних отделов ЖКТ: факторы риска, тактика ведения пациентов. Взгляд клинического фармаколога / Г. Г. Кетова, Ю. В. Астапенкова // РМЖ. - 2014.- Т. 22., № 18. - С. 1326-1329.

34.Клинические рекомендации «рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике / А. Е. Каратеев, Е. Л. Насонов, Н. Н. Яхно и др. // Современная ревматология. -2015. - № 1. - С. 4-23.

35. Коваленко, В. М. Использование МРТ и УЗИ в диагностике остеоартроза /

B. М. Коваленко // Украинский ревматологический журнал. — 2010. — №39(1) — С.88-90.

36.Коморбидность и полиморбидность у взрослых и детей в свете проблемы НПВП-гастропатии / С. Ю. Сереброва, А. Б. Прокофьев, М. В. Журавлева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016. - № 6 (130). -

C. 80-88.

37.Ливзан, М. А. Нестероидные противовоспалительные препараты: оценка рисков и пути повышения безопасности терапии / М. А. Ливзан, Е. А. Лялюкова, М. Б. Костенко // Лечащий врач. - 2016. - № 5.- С. 78.

38. Ливзан, М. А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: особенности течения у лиц с метаболическим синдромом / М. А. Ливзан, И. В. Лаптева, Е. А. Лялюкова // Медицинский совет.- 2014.- № 13. - С.10-13.

39.Ливзан, М. А. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела / М.А. Ливзан, И.В. Лаптева, Т.С. Кролевец // Терапевтический архив. - 2016. - № 2. - С. 21-27.

40.Ливзан, М. А. Гастрит после эрадикации Helicobacter pylori — простые следы или серьезные последствия? / М. А. Ливзан, С. И. Мозговой, А. В. Кононов // Лечащий врач. - 2011. - № 7. - С. 7.

41.Липов, А. В. Гастродуоденальные поражения, ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / А. В. Липов // Вестник молодого ученого. - 2013.- Т.3., № 1. - С. 37-43.

42.Лузина, Е. В. Лечение и профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Е. В. Лузина // Клиническая медицина.- 2014. - Т. 92., № 9. - С. 21-26.

43. Марусенко, И. М. Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов для лечения артритов на амбулаторном этапе / И. М. Марусенко // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 10. - С. 24-28.

44. Медик, В. А. Статистика в медицине и биологии: Руководство в 2-х томах / В. А. Медик, М. С. Токмачев, Б. Б. Фишман. Т. 1. Теоретическая статистика. — М.: Медицина, 2000. — 412 с.

45. Медик, В. А. Статистика в медицине и биологии: Руководство в 2-х томах / В. А. Медик, М. С. Токмачев, Б. Б. Фишман Т. 2. Прикладная статистика здоровья. - М.: Медицина, 2001. — 352 с.

46. Мороз, Е. В. Ребамипид: эффективная медикаментозная профилактика НПВП-энтеропатии возможна /Е. В. Мороз, А. Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2016. - Т. 10., № 4. - С. 97-105.

47. Морозова, Т. Е. НПВП-гастропатии у больных с сочетанной патологией сердечно-сосудистой системы и заболеваниями суставов и позвоночника / Т. Е. Морозова, С. М. Рыкова, М. А. Чукина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 6 (118). - С. 64-70.

48. Насонова, В. А. Остеоартроз - проблема полиморбидности / В. А. Насонова // CONSILIUM MEDICUM. — 2012. — №3. — С.12-15.

49. Насонова, В. А. Ревматология: национальное руководство / В. А. Насонова, Е. Л. Насонова — М.: ГЭОТАР. Медиа. — 2008. — С.573-588.

50.Наумов, А. В. Рекомендованная терапия остеоартрита: новые решения старых задач / А. В. Наумов, Н. О. Ховасова // РМЖ. - 2016. - Т. 24., № 3. -С. 197-202.

51. Носков, С. М. Болезни суставов / С. М. Носков. — СПб.: Изд— во Феникс, 2006. — 599 с.

52. Носкова, А. С. Клинико—экспериментальное обоснование интенсивных физических тренировок при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите: автореферат дис. Канд. Мед наук: 14. 00. 39 / А. С. Носкова. - Ярославль, 2009. — 25 с.

53.НПВП-ассоциированная патология желудочно-кишечного тракта: выбор препарата, тактика ведения пациентов / Ю. П. Успенский, Н. В. Барышникова, О. Ю. Орлов, Ю. А. Александрова // Справочник поликлинического врача. - 2014. - № 8. - С. 42-47.

54.НПВП-гастропатия: проблема и возможные пути решения / Н. А. Николаевский, Ю. Н. Чернов, Д. В. Холодов, А. В. Бузлама // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2014. - Т. 13., № 2. - С. 290-299.

55.Онищук, Л. А. Патогенетические подходы к профилактике НПВП-индуцированных поражений гастродуоденальной зоны / Л. А. Онищук // Новости медицины и фармации. - 2015. - № Оав1х1 (527). - С. 38-42.

56. Опыт применения ловастатина (Медостатин) у пациентов с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом / Т. В. Попкова, З. С. Алекберова, А. Н. Александрова, Е. И. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т.13, №7. - С. 400— 402.

57.Остеоартроз и коморбидность: проблема выбора нестероидных противовоспалительных препаратов / Н. В. Чичасова // Фарматека. - 2015. -№ 19 (312). - С. 7-13.

58.Пахомова, И. Г. Вновь о проблеме безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов: рациональный выбор / И. Г. Пахомова, Л. П. Хорошинина // Consilium Medicum. - 2015. - Т. 17., № 2. - С. 36-40.

59.Пахомова, И. Г. Нестероидные противовоспалительные препараты: фокус на безопасность / И. Г. Пахомова, Е. Ю. Павлова // Неврология и ревматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2014. - № 1. - С. 8-12.

60.Пахомова, И. Г. Поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / И. Г. Пахомова, Л. Н. Белоусова // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 49. - С. 24-31.

61.Пиманов, С. И. Как уменьшить гастроинтестинальный риск при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов? / С. И. Пиманов, Е. А. Дикарева, Е. В. Макаренко // Consilium Medicum. - 2014. - Т. 16., № 2. - С. 95-99.

62.Полунина, Т. И. НПВП-гастропатии: диагностика и лечение / Т. Полунина // Врач. - 2014. - № 10. - С. 33-38.

63.Поражение желудочно-кишечного тракта при ревматических болезнях / А. И. Акулова, И. З. Гайдукова, А. В. Апаркина, А. П. Ребров // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. - № 6 (130). -С. 69-74.

64. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. — М. Медиа Сфера, 2002 . — 312 с.

65.Симаненков, В. И. Ребамипид — новые возможности гастроэнтеропротекции / В. И. Симаненков, С. В. Тихонов // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87., № 12.- С. 134-137.

66. Симчера, В. М. Методы многомерного анализа статистических данных / В. М. Симчера.- М. «Финансы и статистика», 2008. — 400 с.

67. Судебная медико-социальная экспертиза. Правовые и организационные основы / С. Н. Пузин, Д. И. Лаврова, М. А. Дымочка и др.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — С.95-101.

68.Ткач, С. Современные подходы к профилактике и лечению нпвп-гастропатий / С. Ткач // Гастроэнтерология. - 2013. - Т. 50., № 4. - С. 95102.

69.Усанова, А. А. Факторы риска НПВП-гастропатии у больных с ревматическими заболеваниями / А. А. Усанова, И. В. Бровкина, Ф. Кузма // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2015. - Т. 29., № 4 (201). - С. 20-22.

70.Усманова, Ш. Э. Некоторые пути коррекции механизмов цитопротекции при индометацин-индуцированной гастропатии / Ш. Э. Усманова, А. В. Якубов, А. А. Хамраев // Вестник проблем биологии и медицины. - 2014. -Т. 3., № 2. - С. 200-206.

71. Фоломеева, О. М. Распространенность и социальная значимость ревматических заболеваний в Российской Федерации / О. М. Фоломеева, Ш. Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. — 2007. — №4. — С.4-9.

72. Цвингер, С. М. Клинико—патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто—тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом: автореферат дис. Канд. Мед наук: 14. 00. 39 / С.М. Цвингер. — Чита, 2011. — 21с.

73.Цурко, В. В. НПВП - что изменилось за последние 10 лет? / В. В. Цурко, О. А. Шавловская, Н. М. Фокина // РМЖ. - 2014. - Т. 22., № 27. - С. 1980-1985.

74.Шостак, Н. А. Нестероидные противовоспалительные препараты -современные аспекты их применения / Н. А. Шостак, А. А. Клименко // Клиницист. - 2013. - № 3-4. - С. 53-61.

75. Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев. - СПб.: ВМедА, 2002. - 266 С.

76.Якоб, О. В. Есть ли возможность снизить риск развития НПВП-гастропатии? / О.В. Якоб // Фарматека. - 2013. - № 19, (272). - С. 16-21.

77. A comparative study of DA-9601 and misoprostol for prevention of NSAID-associated gastroduodenal injury in patients undergoing chronic NSAID treatment / J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 50, № 4. - Р. 378386.

78. A multicenter prospective study on the prevalence of Helicobacter pylori-negative and nonsteroidalanti-inflammatory drugs-negative idiopathic peptic ulcers in Japan / T. Kanno, K. Iijima, Y. Abe et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. -2015. -Vol. 30, № 5. - Р. 842-848.

79. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study / F. J. de Abajo, D. Montero, M. Madurga et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - № 58. - Р.71-80.

80. Adewoye, E. O. Anti-ulcerogenic mechanism of magnesium in indomethacin induced gastric ulcer in rats / E. O. Adewoye, A. T. Salami // Niger. J. Physiol. Sci.- 2013. - Vol. 28, № 2.-Р. 193-199.

81. Aithal, G. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity / G. Aithal, C. Day // Clin Liver Dis.- 2007. - № 11. - Р. 563-575.

82. Also ibuprofen, not just paracetamol, can cause serious liver damage in children. NSAIDs should be used with caution in children, as shown in case with fatal outcome / H. Norman, M. Elfineh, E. Beijer et al. // Lakartidningen. - 2014. -Vol. 111, № 40. - Р. 1709-1711.

83. Amin, M.D. Drug-induced liver injury in children / M. D. Amin, S. Harpavat, D. H. Leung // Curr. Opin. Pediatr. - 2015. - Vol. 27, № 5. - Р. 625-633.

84. Anti-ulcerogenic activity of aqueous extract of Carica papaya seed on indomethacin-induced peptic ulcer in male albino rats / H. O. Oloyede, M. C. Adaja, T. O. Ajiboye, M. O. Salawu // J. Integr. Med. - 2015. - Vol. 13, № 2. -Р. 105-114.

85. Anti-Ulcerogenic Effects of Salmalia Malabarica in Gastric Ulceration - Pilot Study / L. Hussain, M. S. Akash, S. Naseem et al. // Adv. Clin. Exp. Med. - 2015. -Vol. 24, № 4. - P. 595-605.

86. Assessment of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity / J. A. Agundez, M. I. Lucena, C. Martinez et al. // Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol. - 2011. - Vol. 7, № 7. - P. 817-828.

87. Bello, A. E. Gastroprotective efficacy and safety of single-tablet ibuprofen / famotidine vs ibuprofen in older persons / A. E. Bello, J. D. Kent, R. J. Holt // Phys. Sportsmed.- 2015. - Vol. 43, № 3. - P. 193-199.

88. Bessone, F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? / F. Bessone // World. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 45. -P. 5651-5661.

89. Beware of NSAID abuse: think twice before operating! / C. G. Robertson, B. Kumar, T. Bright, D. I. Watson // ANZ. J. Surg. - 2014. - Vol. 84, № 6. -P. 495496.

90. Bjornsson, E. S. Review article: drug-induced liver injury in clinical practice / E. S. Bjornsson // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - № 32. - P. 3-13.

91. Bjornsson, E. S. Drug-induced liver injury: an overview over the most critical compounds / E. S. Bjornsson // Arch. Toxicol. - 2015. - Vol. 89, № 3. - P. 327334.

92. Byrne, C. D. NAFLD: a multisystem disease / C. D. Byrne, G. Targher // J. Hepatol. - 2015. - Vol. 62, Suppl 1. - P. 47-64.

93. Centella asiatica Leaf Extract Protects Against Indomethacin-Induced Gastric Mucosal Injury in Rats / H. M. Zheng, M. J. Choi, J. M. Kim et al. // J Med Food. - 2016. - Vol. 19, № 1. - P. 38-46.

94. Co-prescription of gastroprotective agents and their efficacy in elderly patients taking nonsteroidalanti-inflammatory drugs: a systematic review of observational studies / S. Medlock, S. Eslami, M. Askari et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol.-2013. - Vol. 11, №10. - P. 1259-1269.

95. Cross-Sectional Study for Prevalence of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug-Induced Gastrointestinal, Cardiac and Renal Complications in India: Interim Report / S. Chatterjee, G. P. Dureja, G. Kadhe et al. // Gastroenterology Res. -2015. - Vol. 8, № 3-4. - P. 216-221.

96. Cyperus rotundus L. prevents non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastric mucosal damage by inhibiting oxidative stress / D. Thomas, S. Govindhan, E. C. Baiju et al. // J. Basic. Clin. Physiol. Pharmacol. - 2015. - Vol. 26, № 5. - P. 485-490.

97. Cryer, B. NSAID-associated deaths: the rise and fall of NSAID-associated GI Mortality / B. Cryer // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - № 100. - P. 1694-1695.

98. Daniell, H. W. NSAID-PPI enteropathy in humans / H. W. Daniell // Gastroenterology. - 2012. - № 142. - P. 20-21.

99. Decreased vascular endothelial growth factor expression is associated with cell apoptosis in low-dose aspirin-induced gastric mucosal injury / Y. Cheng, J. Lin, J. Liu et al. // Am. J. Med. Sci. - 2015. - Vol. 349, № 2. - P. 110-116.

100. Devarbhavi, H. Drug-induced liver injury due to antimicrobials, central nervous system agents, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs / H. Devarbhavi, R. J. Andrade // Semin. Liver. Dis. - 2014. - Vol. 34, № 2. - P. 145161.

101. Dilemma of Timing of Administration of Non- Steroidal Anti-inflammatory Agents in Relation to Food in the Prevention of Drug Induced Gastritis: Debusting the Myth / P. Udaykumar, K. Udaykumar, K. Scandashree, K. Anurag // Rev. Recent. Clin.Trials. - 2016. -Vol. 11, №4. - P. 346-351.

102. Differences in the severity of small bowel mucosal injury based on the type of aspirin as evaluated by capsule endoscopy / H. Endo, E. Sakai, T. Higurashi et al. // Dig. Liver. Dis - 2012. - № 44. - P. 833-838.

103. Dosage effects of histamine-2 receptor antagonist on the primary prophylaxis of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-associated peptic ulcers: a retrospective cohort study / Y. He, E. W. Chan, K. K. Man et al. // Drug. Saf. - 2014. - Vol. 37, № 9. - P. 711-721.

104. Drug- and herb-induced liver injury: a case series from a single center / M. S. Dag, M. Aydinli, Z. A. Ozturk et al. // Turk. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 25, № 1. - P. 41-45.

105. Drug-induced endoplasmic reticulum and oxidative stress responses independently sensitize toward TNFa-mediated hepatotoxicity / L. Fredriksson, S. Wink, B. Herpers et al. // Toxicol. Sci. - 2014. - Vol. 140, № 1. - P. 144-159.

106. Drug-induced liver injury with serious multiform exudative erythema following the use of an over-the-counter medication containing ibuprofen / T. Watanabe, M. Abe, F. Tada et al. // Intern. Med. - 2015.- Vol. 54, №4. - P.395-399.

107. Effect of esomeprazole on gastroduodenal erosions in patients at increased gastrointestinal risk treated with low-dose acetylsalicylic acid: a post-hoc analysis of the OBERON trial / J. M. Scheiman, A. Lanas, S. Veldhuyzen van Zanten et al. // Int. J. Cardiol.- 2015.- Vol. 182. - P. 500-502.

108. Effects of Glyprolines on DNA Synthesis and Free Radical Oxidation in Mouse Gastric Mucosa Under Physiological Conditions and During Therapy with Oral Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs / I. Y. Fleishman, I. V. Tolstenok, O. A. Lebed'ko et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2015. - Vol. 159, № 4. - P. 502-504.

109. Fanelli, A. Nonsteroideal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) in clinical practice: managing gastric and cardiovascular risks / A. Fanelli, D. Ghisi, G. Fanelli // Acta Biomed. - 2013. - Vol. 84, № 2. - P. 98-101.

110. Gargallo, C. J. Prevention and Treatment of NSAID Gastropathy / C. J. Gargallo, C. Sostres, A. Lanas // Curr. Treat. Options. Gastroenterol. - 2014. -Vol. 12, № 4. - P. 398-413.

111. Gastric body diaphragm-like stricture as a rare complication of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / L. L. Wu, Y. S. Yang, F. C. Cai, S. F. Wang // World. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, № 23. - P. 3703-3706.

112. Gastrointestinal events in at-risk patients starting non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for rheumatic diseases: the EVIDENCE study of

European routine practice / A. Lanas, M. Boers, J. Nuevo // Ann. Rheum. Dis. -2015. - Vol. 74, № 4. - P. 675-681.

113. Gastrointestinal health care resource use and costs associated with nonsteroidal antiinfl ammatory drugs versus acetaminophen: retrospective cohort study of an elderly population / E. Rahme, L. Joseph, S. X. Kong et al. // Arthritis Rheum . - 2000. - № 43. - P. 917-924.

114. Gastroprotective agent underuse in high-risk older daily nonsteroidal antiinflammatory drug users over time / Z. A. Marcum, J. T. Hanlon, E. S. Strotmeyer et al. // J. Am. Geriatr. Soc. - 2014. - Vol. 62, № 10. - P. 1923-1927.

115. Gastroprotective bio-guiding study of fruits from Mimusops balata / F. Schlickmann, L. Mota da Silva, T. Boeing et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2015. - Vol. 388, № 11. - P.1187-200.

Gastroprotective effects of several H2RAs on ibuprofen-induced gastric ulcer in rats / J. Liu, D. Sun, J. He et al. // Life Sci. - 2016. - Vol. 149. - P. 65-71.

116. Giannandrea, M. Diverse functions of matrix metalloproteinases during fibrosis / M. Giannandrea, W. C. Parks // Dis. Model. Mech. - 2014. - Vol. 7, № 2. - P. 193-203.

117. Goldkind, L. A systematic review of NSAIDs withdrawn from the market due to hepatotoxicity: lessons learned from the bromfenac experience / L. Goldkind, L. Laine // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. - 2006. - Vol. 15, № 4. - P. 213-220.

118. Haque, T Drug-Induced Liver Injury: Pattern Recognition and Future Directions / T. Haque, E. Sasatomi, P. H. Hayashi // Gut. Liver. - 2016. - Vol. 10, № 1. - P. 27-36.

119. Hoffmann, F. Underuse of proton-pump inhibitors in older patients newly starting NSAID treatment / F. Hoffmann, G. Glaeske, G. Schmiemann // Int. J. Clin. Pract. - 2015. - Vol.69 , № 7. - P. 791-795.

120. How polymorphisms of the cytochrome P450 genes affect ibuprofen and diclofenac metabolism and toxicity / V. Krasniqi, A. Dimovski, I. K. Domjanovic et al. // Arh. Hig. Rada. Toksikol. - 2016. - Vol. 67, № 1. -P.1-8.

121. How common is diclofenac-associated liver injury? Analysis of 17,289 arthritis patients in a long-term prospective clinical trial // L. Laine, L. Goldkind, S. P. Curtis et al. // AJG. - 2009. - № 104. - P. 356-362.

122. Impact of potential inappropriate NSAIDs use in chronic pain / S. Ussai, L. Miceli, F. E. Pisa et al. // Drug. Des. Devel. Ther.- 2015. - Vol. 9. - P. 20732077.

123. Implication of hepatic transporters (MDR1 and MRP2) in inflammation-associated idiosyncratic drug-induced hepatotoxicity investigated by microvolume cytometry / L. Saab, J. Peluso, C. D. Muller, G. Ubeaud-Sequier // Cytometry. A. - 2013. -Vol. 83, № 4. - P. 403-408.

124. Increase in covalent binding of 5-hydroxydiclofenac to hepatic tissues in rats co-treated with lipopolysaccharide and diclofenac: involvement in the onset of diclofenac-induced idiosyncratichepatotoxicity / T. Kishida, T. Onozato, T. Kanazawa et al. // J. Toxicol. Sci. - 2012. - Vol. 37, № 6. - P. 1143-1156.

125. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland / E. S. Bjornsson, O. M. Bergmann, H. K. Bjornsson et al. // Gastroenterology. - 2013. - № 144. - P. 1419-1425.

126. Indomethacin-induced gastric ulceration in rats: Ameliorative roles of Spondias mombin and Ficus exasperata / S. Sabiu, T. Garuba, T. O. Sunmonu et al. // Pharm Biol. - 2016. - Vol. 54, № 1. - P. 180-186.

127. Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs / S. Fiorucci, E. Antonelli, E. Distrutti et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129,№4. - P. 1210-1224.

128. Involvement of immune-related factors in diclofenac-induced acute liver injury in mice / A. Yano, S. Higuchi, K. Tsuneyama et al. // Toxicology. - 2012. - Vol. 293, № 1-3. - P. 107-114.

129. Italian survey on non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastrointestinal bleeding in children / S. Cardile, M. Martinelli, A. Barabino et al. // World J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22, № 5. - P. 1877-1883.

130. Kanbayashi, Y. Predictive Factors for NSAIDs-related Gastrointestinal Toxicity: Can COX-2 Selective Inhibtor Prevent it? / Y. Kanbayashi, H. Konishi // Hepatogastroenterology. - 2015. - Vol. 62, № 140. - P. 787-789.

131. Lanas, A. Gastrointestinal events in at-risk patients starting nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for rheumatic diseases: the EVIDENCE study of European routine practice / A. Lanas, M. Boers, J. Nuevo // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 74, № 4. - P. 675-681

132. Lanas, A. Microbial flora in NSAID-induced intestinal damage: a role for antibiotics? / A. Lanas, C. Scarpignato // Digestion. - 2006. - № 73, Suppl 1. - P. 136-150.

133. Lanza, F. L. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology: Guidelines for prevention of NSAID related ulcer complications / F. L. Lanza, F. K. Chan, E. M. Quigley // Am. J. Gastroenterol. -2009. - № 104. - P. 728-738.

134. Lead optimization on conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: an approach to reduce gastrointestinal toxicity / T. Narsinghani, R. Sharma // Chem. Biol. Drug. Des. - 2014. - Vol. 84, № 1. - P. 1-23.

135. Licata, A. Adverse drug reactions and organ damage: The liver. / Licata A. // Eur. J. Intern. Med. - 2016. - № 28. - P. 9-16.

136. Liver injury from nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the United States / P. A. Schmeltzer, A. S. Kosinski, D. E. Kleiner et al. // Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) Liver Int. - 2016. - Vol. 36, № 4. - P. 603-609.

137. Low-Dose Aspirin and Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs Increase the Risk of Bleeding in Patients with Gastroduodenal Ulcer / K. Kawasaki, K. Kurahara, S. Yanai et al. // Dig Dis Sci. - 2015. - Vol. 60, № 4 - P. 1010-1015.

138. Malemud, C. J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview / C. J. Malemud // Front. Biosci. - 2006. - Vol. 11. - P.1696-1701.

139. Martinez Aranzales, J. R. Orally administered phenylbutazone causes oxidative stress in the equine gastric mucosa / J. R. Martinez Aranzales, B. S.

Candido de Andrade, G. E. Silveira Alves // J. Vet. Pharmacol. Ther. - 2015. -Vol. 38, № 4 -P. 257-264.

140. Matrix metalloproteinases in liver injury, repair and fibrosis / S. Duarte, J. Baber, T. Fujii, A. J. Coito // Matrix. Biol. - 2015. - Vol. 44-46. - P. 147-156.

141. Mc Carthy, D. M. GI bleeding: problems that persist / D. M. Mc Carthy // Gastrointest. Endosc - 2009. - №70. - P. 225-228.

142. Melcarne, L Management of NSAID-associated peptic ulcer disease / L. Melcarne, P. Garcia-Iglesias, X. Calvet // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. -2016. - Vol. 10, № 6. - P. 723-733.

143. Membrane-bound mucins and mucin terminal glycans expression in idiopathic or Helicobacter pylori, NSAID associated peptic ulcers / Y. Niv, D. Boltin, M. Halpern et al. // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 40 - P. 14913-14920.

144. Metabolic profiling to identify potential serum biomarkers for gastric ulceration induced by nonsteroidanti-inflammatory drugs / K. Takeuchi, M. Ohishi, S. Ota et al. // J. Proteome. Res. - 2013. - Vol. 12, № 3. - P. 1399-1407.

145. Multinational, double-blind, randomised, placebo-controlled, prospective study of esomeprazole in the prevention of recurrent peptic ulcer in low-dose acetylsalicylic acid users: the LAVENDER study / K. Sugano, M. G. Choi, J.T. Lin et al. // Gut.- 2014. - Vol.63, №7. - P. 1061-1068.

146. Narsinghani, T. Lead optimization on conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: an approach to reduce gastrointestinal toxicity / T. Narsinghani, R. Sharma // Chem. Biol. Drug. Des. - 2014. - Vol. 84, № 1.- P. 123.

147. New insight into the mechanisms of gastroduodenal injury induced by nonsteroidal anti-inflammatorydrugs: practical implications / S. Kwiecien, K. Magierowska, Z. Sliwowski // Pol. Arch. Med. Wewn. - 2015. - Vol. 125, № . -P. 191-198.

148. Nimesulide induced leukocytoclastic vasculitis and hepatitis: a case report / P. K. Bhattacharya, B. Barman, A. Roy et al. // Springerplus. - 2015. - № 4. - P. 302.

149. Nimesulide interaction with membrane model systems: are membrane physical effects involved in nimesulide mitochondrial toxicity? / J. P. Monteiro, A. F. Martins, M. Lucio et al. // Toxicol In Vitro. - 2011. - Vol. 25, № 6. - P. 1215-1223.

150. Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) - A Review / M. F. Karim, M. Al-Mahtab, S. Rahman, C. R. Debnath // Mymensingh Med. J. - 2015. - Vol. 24, № 4. - P. 873-880.

151. Nonsteroidal anti-inflammatory drug induces proinflammatory damage in gastric mucosa through NF-kB activation and neutrophil infiltration: antiinflammatory role of heme oxygenase-1 against nonsteroidal antiinflammatory drug / S. Bindu, S. Mazumder, S. Dey et al. // Free. Radic. Biol. Med. - 2013. - Vol. 65. - P. 456-467.

152. Novel Use of Pharmacogenetic Testing in the Identification of CYP2C9 Polymorphisms Related to NSAID-Induced Gastropathy / A. Gupta, L. Zheng, V. Ramanujam, J. Gallagher // Pain. Med. - 2015. - Vol. 16, № 5. - P. 866-869.

153. NSAID-gastroenteropathy: new aspects of pathogenesis and prevention / R. W. Blackler, B. Gemici, A. Manko, J. L. Wallace // Curr Opin Pharmacol. -2014. -Vol. 19. - P. 11-16.

154. Obesity and inflammation: epidemiology, risk factors, and markers of inflammation / H. Rodriguez - Hernandez, L. E. Simental - Mendia, G. Rodriguez - Ramirez, M. A. Reyes - Romero // Int. J. Endocrinology. - 2013. - Vol. 3. - P. 1-11.

155. Old and new antirheumatic drugs and the risk of hepatotoxicity / M. G. Anelli, C. Scioscia, I. Grattagliano, G. Lapadula // Ther. Drug. Monit. - 2012. -Vol. 34, № 6. - P. 622-628.

156. One-year open-label safety evaluation of the fixed combination of ibuprofen and famotidine with a prospective analysis of dyspepsia / A. E. Bello, J. D. Kent, A. Y. Grahn et al. // Curr. Med. Res. Opin. - 2015. - Vol. 31, № 3. -P. 397-405.

157. PA 32540 (a coordinated-delivery tablet of enteric-coated aspirin 325 mg and immediate-release omeprazole 40 mg) versus enteric-coated aspirin 325 mg alone in subjects at risk for aspirin-associated gastric ulcers: results of two 6-month, phase 3 studies / D. J. Whellan, J. L. Goldstein, B. L. Cryer et al. // Am. Heart. J. - 2014. - Vol. 168, № 4. - P.495-502.

158. Pardi, D. S. Microscopic colitis / D. S. Pardi, C. P. Kelly // Gastroenterology. 2011. - № 140. - P. 1155-1165.

159. Pellicano, R. Gastrointestinal damage by non-steroidal antiinflammatory drugs: updated clinical considerations / R. Pellicano // Minerva. Gastroenterol. Dietol. - 2014. - Vol. 60, № 4. - P.255-261.

160. Pharmacodynamic evaluation of intragastric pH and implications for famotidine dosing in the prophylaxis of non-steroidal anti-inflammatory drug induced gastropathy-a proof of concept analysis / J. D. Kent, R. J. Holt, D. Jung et al. // J. Drug. Assess. - 2014. - Vol. 3, № 1. - P. 20-27.

161. Pharmacologic targeting of bacterial P-glucuronidase alleviates nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice / A. Lo Guidice, B. D. Wallace, L. Bendel et al. // J. Pharmacol. Exp Ther. - 2012. - № 341. - p. 447-454.

162. Preventive efficacy and safety of rebamipide in nonsteroidal antiinflammatory drug-induced mucosal toxicity / J. H. Kim, S. H. Park, C. S. Cho et al. // Gut. Liver. - 2014. - Vol. 8, № 4. - P. 371-379.

163. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small-intestinal injury by prostaglandin: a pilot randomized controlled trial evaluated by capsule endoscopy / S. Fujimori, T. Seo, K. Gudis et al. // Gastrointest. Endosc. - 2009. -№ 69. - P. 1339-1346.

164. Protective effects of acetaminophen on ibuprofen-induced gastric mucosal damage in rats with associated suppression of matrix metalloproteinase / E. Fukushima, N. Monoi, S. Mikoshiba et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2014. -Vol. 349, № 1. - P. 165-173

165. Protective effect of rebamipide on indomethacin-induced intestinal damage in rats / H. Mizoguchi, Y. Ogawa, K. Kanatsu et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. -2001. - № 16. - P. 1112-1119.

166. Protective effects of garlic extract, PMK-S005, against nonsteroidal antiinflammatory drugs-induced acute gastric damage in rats / Y. J. Choi, N. Kim, J. Y. Lee et al. // Dig. Dis. Sci. - 2014. - Vol. 59, № 12. - P. 2927-2934.

167. Protective effects of trigonelline against indomethacin-induced gastric ulcer in rats and potential underlying mechanisms / P. Antonisamy, M. V. Arasu, M. Dhanasekaran et al. // Food Funct. - 2016. - Vol. 7, № 1. - P. 398-408.

168. Proton pump inhibitor treatment decreases the incidence of upper gastrointestinal disorders in elderly Japanese patients treated with NSAIDs / Y. Sakamoto, T. Shimoyama, S. Nakagawa et al. // Intern. Med.- 2014. - Vol. 53, № 11.- P. 1107-1111.

169. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis / J. L. Wallace, S. Syer, E. Denou et al. // Gastroenterology. -2011. - № 141. - P. 1314-1322.

170. Proton pump inhibitors are associated with elevation of faecal calprotectin and may affect specificity / A. Poullis, R. Foster, M. A. Mendall et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. - № 15. - P. 573-574.

171. Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis: a casecontrol study / D. Keszthelyi, S. V. Jansen, G. A Schouten et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - № 32. - P. 1124-1128.

172. Psychological stress increases risk for peptic ulcer, regardless of Helicobacter pylori infection or use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / S. Levenstein, S. Rosenstock, R. K. Jacobsen, T. Jorgensen // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. -Vol. 13, № 3. - P. 498-506.

173. Ramm, S Role of drug-independent stress factors in liver injury associated with diclofenac intake / S. Ramm, A. Mally // Toxicology. - 2013. - № 312. - P. 83-96.

174. Reactive increase in gastric mucus secretion is an adaptive defense mechanism against low-dose aspirin-induced gastropathy / K. Iijima, T. Iwabuchi, N. Ara et al. // Dig. Dis. Sci. - 2013. - Vol. 58, № 8. - P. 2266-2274.

175. Rebamipide does not protect against naproxen-induced gastric damage: a randomized double-blind controlled trial / T. Gagliano-Juca, R. A. Moreno, T. Zaminelli et al. // BMC. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 58.

176. Relationship between structural alerts in NSAIDs and idiosyncratic hepatotoxicity: an analysis of spontaneous report data from the WHO database / N. Jessurun, E. van Puijenbroek // Drug. Saf. - 2015. - Vol. 38, № 5. - P. 511-515.

177. Resveratrol Protects against Helicobacter pylori-Associated Gastritis by Combating Oxidative Stress / X. Zhang, A. Jiang, B. Qi et al. // Int. J. Mol. Sci. -2015. - Vol. 16, № 11. - P. 27757-27769.

178. Resveratrol: A potential challenger against gastric cancer / A. Zulueta, A. Caretti, P. Signorelli, R. Ghidoni // World. J. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, №37. - P. 10636-10643.

179. Risk factors for small-bowel mucosal breaks in chronic low-dose aspirin users: data from a prospective multicenter capsule endoscopy registry / H. Endo, E. Sakai, L. Taniguchi et al. // Gastrointest. Endosc. - 2014. - Vol. 80, № 5. - P. 826-834.

180. Risk of upper gastrointestinal ulcers in patients with osteoarthritis receiving single-tablet ibuprofen/famotidine versus ibuprofen alone: pooled efficacy and safety analyses of two randomized, double-blind, comparison trials / A. E. Bello, J. D. Kent, A.Y. Grahn et al. // Postgrad. Med. - 2014. - Vol. 126, № 4. - P. 8291.

181. Role of transient receptor potential vanilloid 4 activation in indomethacin-induced intestinal damage / H. Yamawaki, H. Mihara, N. Suzuki et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2014. - Vol. 307, № 1. - P. 33-40.

182. Rostom, A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients / A. Rostom, L. Goldkind, L. Laine // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - № 3. -P. 489-498.

183. Satoh, H. Mucosal protective agents prevent exacerbation of NSAID-induced small intestinal lesions caused by antisecretory drugs in rats / H. Satoh, K. Amagase, K. Takeuchi // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2014. - Vol. 348, № 2. -P. 227-235.

184. Saxena, N. K. Adipocytokines and hepatic fibrosis / N. K. Saxena, F. A. Anania // Trends Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 26, № 3. - P. 153-161.

185. Selective scavenging of intra-mitochondrial superoxide corrects diclofenac-induced mitochondrial dysfunction and gastric injury: A novel gastroprotective mechanism independent of gastric acid suppression / S. Mazumder, R. De, S. Sarkar et al. Biochem Pharmacol. - 2016. - Vol. 121. - P. 33-51.

186. Severe hepatoxicity caused by aspirin overdose: a case report / Z. Cao, S. Liu, J. Niu et al. // Front. Med. - 2015. - Vol. 9, № 3. - P. 388-391.

187. Simon, J.P. Natural remedies for non-steroidal anti-inflammatory drug-induced toxicity / J. P. Simon, S. Evan Prince // J. Appl. Toxicol. - 2017. - Vol. 37, № 1. - P. 71-83.

188. Singh, D. P. A novel model for NSAID induced gastroenteropathy in rats/ D. P. Singh, S. P. Borse, M. Nivsarkar // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. - 2016. -Vol. 78. - P. 66-75.

189. Singh, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications / G. Singh, G. Triadafilopoulos // J . Rheumatol. Suppl. -.1999. - № 56. - P. 1824.

190. Small-bowel mucosal injuries in low-dose aspirin users with obscure gastrointestinal bleeding / J. Iwamoto, Y. Mizokami, Y. Saito et al. // World. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 36. - P. 13133-13138.

191. Study of Clinical and Genetic Risk Factors for Aspirin-induced Gastric Mucosal Injury / Y. Wu, Y. Hu, P. You et al. // Chin Med J (Engl). - 2016. - Vol. 129, № 2/ - P. 174-180.

192. Sugiyama, T. Mucosal protective drugs // T. Sugiyama // Nihon. Rinsho. -2015. -Vol. 73, № 7. - P. 1147-1152.

193. Superior digestive tract side effects after prolonged treatment with NSAIDs in patients with osteoarthritis / O. C. Rogoveanu, C. T. Streba, C. C. Vere et al. // J. Med. Life. - 2015. - Vol. 8, № 4. - P. 458-161.

194. Syed, M Mitochondrial toxicity of diclofenac and its metabolites via inhibition of oxidative phosphorylation (ATP synthesis) in rat liver mitochondria: Possible role in drug induced liver injury (DILI) / M. Syed, C. Skonberg, S. H. Hansen // Toxicol. In Vitro. - 2016. - № 31. - P. 93-102.

195. Tarone, R. E. Nonselective nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs and gastrointestinal bleeding: relative and absolute risk estimates from recent epidemiologic studies / R. E. Tarone, W. J. Blot, J. K. McLaughlin et al. // Am. J. Ther. - 2004. - № 11. - P. 17-25.

196. Taha, A. S. The ibuprofen-famotidine combined pill - a promise fulfilled / A. S. Taha // Curr. Med. Res. Opin. - 2015. - Vol. 31, № 3. - P. 421-422.

197. The availability of prostaglandin derivatives in a treatment and prevention for gastrointestinal mucosal injury / S. Harada, T. Takeuchi, S. Edogawa et al. // Nihon Rinsho. - 2015. - Vol. 73, № 7. - P. 1153-1158.

198. The biochemistry of acetaminophen hepatotoxicity and rescue: a mathematical model / R. Ben-Shachar, Y. Chen, S. Luo et al. // Theor. Biol. Med. Model. - 2012. - № 9. - P. 55.

199. The gastroprotective effect of pogostone from Pogostemonis Herba against indomethacin-induced gastric ulcer in rats / X.Y. Chen, H. M. Chen, Y. H. Liu et al. // Exp Biol Med (Maywood). - 2016. - Vol. 241, № 2. - P.193-204.

200. The gastric mucus layers: constituents and regulation of accumulation / M. Phillipson, M. E. Johansson, J. Henriksnas et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2008. - № 295. - P. 806-812.

201. The Macrophage Switch in Obesity Development / A. Castoldi [et al.] // Front. Immunol. - 2016. - Vol. 6. - P. 1-11.

202. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings / G. G. Graham, M. J. Davies, R. O. Day et al. // Inflammopharmacology. - 2013. - Vol. 21, № 3. - P. 201-232.

203. The Riddle of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Progression From Nonalcoholic Fatty Liver to Nonalcoholic Steatohepatitis / M. Sharma [et al.] // J. Clin. Exp. Hepatol. - 2015. - Vol. 5, № 2. - P. 147-158.

204. The role of metabolic syndrome in gastroenterology / P. Dite [et al.] // Vnitr. Lek. - 2015. - Vol. 61, № 9. - P. 792-798.

205. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and analgesics by liver transplant recipients / M. Mulka-Gierek, B. Foroncewicz, M. Florczak et al. // J. Clin. Nurs. - 2016. - Vol. 25. № 7-8. - P. 1001-1005.

206. Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP-1) deficiency exacerbates carbon tetrachloride-induced liver injury and fibrosis in mice: involvement of hepatocyte STAT3 in TIMP-1 production / H. Wang [et al.] // Cell Biosci.- 2011. - Vol. 1, № 1. - P. 1-10.

207. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 attenuates spontaneous liver fibrosis resolution in the transgenic mouse / H. Yoshiji [et al.] // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, Pt. 1. - P. 850-860.

208. Toosi, A. E. Liver Fibrosis: Causes and Methods of Assessment, A Review / A. E. Toosi // Rom. J. Intern. Med. - 2015. - Vol. 53, № 4. - P. 304-314.

209. Toxicity assessments of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in isolated mitochondria, rat hepatocytes, and zebrafish show good concordance across

chemical classes / S. Nadanaciva, M. D. Aleo, C. J. Strock et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 2013. - Vol. 272, № 2. - P. 272-280.

210. Tujios, S Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench / S. Tujios, R. J. Fontana // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2011. - Vol. 8, № 4. - P. 202-211.

211. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts / J. P. Pelletier, F. Mineau, J. C. Fernandes et al. // Clin Exp Rheumatol. — 2007. — 15. — P.393-398.

212. Unzueta, A. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatoxicity / A. Unzueta, H. E. Vargas // Clin. Liver. Dis. - 2013. - Vol. 17, № 4. - P. 643656.

213. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users / D. Y. Graham, A. R. Opekun, F. F. Willingham // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2005.- № 3.- P. 55-59.

214. Wallace, J. L. Mechanisms, prevention and clinical implications of nonsteroidal anti-inflammatory drug-enteropathy / J. L. Wallace // World. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, № 12. - P. 1861-1876.

215. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived antiinflammatory protein, adiponectin / W. S. Yang, W. J. Lee, T. Funahashi et al. // J Clin Endocrinol Metab. — 2011. —Vol.86. — P.3815-3819. (185)

216. When it hurts, a positive attitude may help: The association of positive affect with daily walking in knee OA: the MOST study / D. White, J. Keysor, T. Neogi, D. Felson // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2012. - Vol.64 (9). -P.1312— 1319.

217. Yap, P. R. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) Induced Dyspepsia / P. R. Yap, K. L. Goh // Curr. Pharm. Des. - 2015. - Vol. 21, № 35. -P. 5073-5081.

218. Zhang, X. Histopathologic manifestations of drug-induced hepatotoxicity / X. Zhang, J. Ouyang, S. N. Thung // Clin. Liver. Dis. - 2013. - Vol. 17, № 4. - P. 547-564.