Оптимизация ведения беременности у женщин с привычным выкидышем с учетом результатов неинвазивного пренатального ДНК-скрининга анеуплоидий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Ким Людмила Викторовна
Ким Людмила Викторовна
кандидат наук
2018
- Специальность ВАК РФ14.01.01
- Количество страниц 135
Оглавление диссертации кандидат наук Ким Людмила Викторовна
ВЕДЕНИЕ.......................................................................4
Глава 1. НЕИНВАЗИВНЫЙ ПРЕНАТАЛЬНЫЙ ДНК-СКРИНИНГ АНЕУПЛОИДИЙ У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ ВЫКИДЫШЕМ И ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ (обзор
литературы)............................................................................13
1.1 Хромосомные аномалии и привычный выкидыш...............13
1.2. Общепринятая система комбинированного скрининга первого триместра - достоинства и недостатки у пациенток с осложненной
беременностью................................................................19
1.3 НИПС в выявлении хромосомной анеуплоидии у
женщин высокого и низкого риска.......................................23
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ......................30
2.1 Критерии включения беременных в группы исследования...........................................................30
2.2 Специальные методы исследования...................................33
2.3 Статистическая обработка материала.............................41
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ........43
3.1 Клиническая характеристика женщин исследуемых
групп....................................................................43
3.1.1. Результаты клинико-лабораторного обследования супружеских пар на ранних сроках беременности........................51
3.1.2. Течение I триместра беременности у пациенток исследуемых групп.............................................................................53
3.1.3. Результаты комбинированного скрининга I триместра у женщин исследуемых групп................................................56
3.1.4. Сравнительный анализ результатов НИПС и комбинированного скрининга I триместра..............................57
3.1.5. Течение II триместра беременности у женщин исследуемых групп...............................................................................67
3.1.6. Осложнения течения беременности III триместра у женщин исследуемых групп............................................................71
3.1.7. Анализ течения родов, послеродового периода и состоянияноворожденных...................................................72
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ................80
ВЫВОДЫ.....................................................................................93
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...........................................96
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................99
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................100
ПРИЛОЖЕНИЕ......................................................................125
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы и исследования
Хромосомные нарушения, в частности, анеуплоидии по 21, 18 и 13 хромосомам, являются одной из ведущих причин перинатальной смертности и детской инвалидности в развитых странах (Информационный бюллетень ВОЗ N 370).
Беременности с хромосомными анеуплоидиями (ХА) часто сопровождаются угрожающим выкидышем, неоднократными кровотечениями, нередко заканчиваются преждевременными родами [3,4]. В подобных клинических ситуациях проведение инвазивных методов пренатальной диагностики затруднено и без веских оснований не рекомендовано. Исследования последних лет показали, что причиной около 60,0% спорадических и до 12,5% случаев привычных выкидышей являются анеуплоидии. В этой связи, при угрожающем и привычном выкидыше, оцента состояния эмбриoнa/плода и диагностика хромосомных анеуплоидий, которые вознитают dе nоvо или таследуются от родителей, является чрезвычайно актуальной [15,26,70]. Вместе с тем, в современных социальных условиях планирование и наступление беременности происходит у женщин старшего репродуктивного возраста, что повышает риск хромосомной анеуплоидии. Существующий на современном этапе скрининг беременных основывается на данных ультразвукового исследования и определении материнских сывороточных маркеров.
Наиболее эффективным методом скрининга трисомии 21 является комбинированный скрининг, включающийУЗИ (оценивается толщина воротникового пространства, копчико-теменной размер, наличие носовой кости) и биохимическое исследование крови мaтeри та свободный Р-хорионический готадотропин человек (Р^ГЧ) и протеин-А плазмы крови (PregnancyAssociatedPlasmaProtem (РАРР-А) в срок от 11 до 13
недель беременности. Частота выявлениятрисомии 21 путем комбинированного скрининга составляет до 90% при уровне ложноположительных результатов до 5% [70,71,72,74]. Согласно данным литературы, использование дополнительных биохимических и ультразвуковых маркеров, включая определение фактора роста плаценты в сыворотке, оценку носовых костей и кровоток через трехстворчатый клапан и венозный проток, могут повысить частоту выявления хромосомной анеуплоидии [72,73,74].
При высоком риске патологии по результатам неинвазиного общепринятого комбинированного скрининга в зависимости от срока беременности и клинической ситуации предлагаются инвазивные подтверждающие процедуры (биопсия ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез) (Приказ Минздрава России от 12 ноября 2012г. № 572н).
Инвазивные процедуры, являясь диагностическим «золотым» стандартом, тем не менее, могут привести к осложнениям беременности вплоть до ее самопроизвольного прерывания в 1,0% - 5,0% случаев. Проведение инвазивной диагностики требует тщательного обоснования и в большинстве случаев противопоказано у женщин с угрожающим выкидышем. Вместе с тем, именно правильная постановка диагноза при анеуплоидии плода приводит к выбору рациональной тактики ведения осложненной беременности [71,72,74].
Степень разработанности темы исследования
В последние годы были разработаны современные методы неинвазивного пренатального ДНК-скрининга анеуплоидий (НИПС) на основе анализа внеклеточной ДНК плода в крови матери [J. L. Allison, D. J. Schust, 2015; S. Drury, et al., 2016; M. Parks, et al., 2017]. Этому событию предшествовала серия исследований, проведенных за последние 15 лет, которые были посвящены вначале техническим аспектам методик, а затем их клиническому применению у пациенток
высокого и среднего риска [Y. M. Lo, et al., 1998; Liao GJ, et al., 2014; Д.В. Ребриков и соавт., 2014]. Метод заключается в высокопроизводительном секвенировании суммарной внеклеточной ДНК матери и плода с последующим статистическим биоинформационным анализом. Исследование позволяет оценить количество фрагментов, приходящихся на каждую из хромосом и провести детекцию наличия или отсутствия ХА плода. Относительно клинического внедрения НИПС до сих пор нет единого мнения. Изначально НИПС предлагался для женщин высокого риска, чья беременность протекает с осложнениями для выбора правильной тактики ведения беременности [К.С Пантюх, Е.С. Шубина, 2015; Y. Zhang, S. Lin, 2017]. Переломным в оценке места НИПС в пренатальном обследовании явилось исследование одного из лидеров в области пренатальной диагностики в США D.Bianchi, опубликованное в 2014 году [D. W. Bianchi, L. Wilkins-Haug, 2014]. Полученные результаты продемонстрировали высокую точность НИПС в выявлении трисомий 18 и 21 по сравнению с комбинированным скринингом у беременных низкого риска развития ХА. Разработка и внедрение современных неинвазивных скрининговых программ, позволяющих выделять группу риска по ХА с более высокой точностью, является необходимой для всех групп беременных, но в особенности, для женщин с ПВ, что и продиктовало цель настоящего исследования.
Цель исследования: Оценить клиническую значимость неинвазивного пренатального ДНК-скрининга анеуплоидий методом
высокопроизводительного секвенирования при ведении беременных с привычным выкидышем.
Задачи исследования
1. Провести клинико-анамнестический анализ в группах беременных с / без привычного выкидыша.
2. Проанализировать результаты общепринятого комбинированного скрининга хромосомных анеуплоидий в группах женщин с/без привычного выкидыша.
3. Провести сравнительный анализ результатов общепринятого комбинированного и неинвазивного пренатального ДНК-скрининга (НИПС) методом высокопроизводительного секвенирования.
4. Сравнить результаты НИПС с кариотипированием при проведении инвазивных диагностических процедур у женщин высокого риска по хромосомной анеуплоидии плода.
5. Оценить целесообразность НИПС у женщин с привычным выкидышем и осложненным течением данной беременности для оптимизации терапевтической тактики.
6. Разработать алгоритм ведения беременности и скрининга анеуплоидий с включением НИПС у женщин различных анамнестических групп.
Научная новизна
Впервые оценены возможности неинвазивного пренатального ДНК-скрининга в выявлении риска хромосомных анеуплоидий у женщин с/без привычного выкидыша. Определена чувствительность и специфичность НИПС в различных анамнестических группах. Установлена частота ХА после 12 недель беременности в группах женщин с/без привычного выкидыша. Продемонстрированы ограничения метода в клинических ситуациях, обусловленных родительским, плодовым и плацентарным мозаицизмом, что подтверждено исследованием методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и кариотипированием. Проведено сравнение результатов комбинированного скрининга и НИПС
в различных анамнестических группах. Доказана необходимость внедрения метода НИПС при ведении осложненной беременности.
Практическая значимость
Усовершенствован существующий метод скрининга беременных высокого риска по реализации осложнений беременности и хромосомных анеуплоидий плода. Дополнена система генетического консультирования женщин с привычным выкидышем и осложненным течением данной беременности. Показано, что внедрение метода НИПС в клиническую практику позволяет оптимизировать тактику ведения беременности у женщин с угрожающим и привычным выкидышем - избежать ненужных инвазивных процедур при отрицательном результате скрининга и, напротив, рекомендовать их при положительном результате НИПС с последующим отказом от пролонгирования беременности в случае наличия ХА. Разработаны алгоритмы обследования беременных в различных возрастных и анамнестических группах, включающие как общепринятые, так и новые молекулярно-генетические методики (см. приложение 1 и 2).
Методология и методы исследования
Включение 600 пациенток в группы исследования проведено в сроках от 11 до 14 недель беременности после выполнения комбинированного скрининга I триместра. Ретроспективно оценено течение I триместра в обеих группах.
Неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг (НИПС) проводился методом высокопроизводительного секвенирования в сроках от 11 до 16 недель и 6 дней. Кариотип плода определяли с использованием стандартного кариотипирования (G-окрашивание) или молекулярного кариотипирования на микрочипах CytoScan Optima Array (Affymetrix). Метод FISH проводили c использованием зондов Molecular Vysis CEPX/Y (Abbott) согласно протоколу производителя.
Клиническая часть работы выполнена во 2-м отделении акушерском патологии беременности (заведующий - д.м.н. Н.К. Тетруашвили). Весь объем молекулярно - генетических исследований проведен в отделе клинической и молекулярной генетики Центра (заведующий - д.б.н. профессор РАН Д.Ю. Трофимов).
Для всех количественных показателей были определены: среднее значение (М), стандартное отклонение (5), ошибка среднего (т), 95% доверительный интервал, медиана (Ме), интерквартильный размах. Для номинальных значений рассчитаны частоты (%). Анализ показателей, изменяющихся в течение беременности, производили с помощью парного ^критерия Стьюдента (при нормально распределенных значениях) или с помощью непараметрического аналога - критерия Вилкоксона. Сравнение распределения показателей (частот) между группами осуществляли с помощью критерия Хи-квадрат. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Положения диссертации, выносимые на защиту
1. Частота хромосомных анеуплоидий, выявленных после 12 недель беременности, у женщин с привычным выкидышем не превышает показателей у женщин без привычного выкидыша (8/270 (3,0%), 10/330 (3,0%) p=0,93). Полученные данные указывают на ведущую роль родительских и плацентарных факторов в реализации осложнений беременности у женщин с ПВ в сроках более 12 недель. Пациентки с привычным выкидышем (ПВ) отличаются большей частотой осложнений и неблагоприятных исходов беременности: угрожающий выкидыш, образование гематом, угроза ранних преждевременных родов, выкидыши и преждевременные роды встречались достоверно чаще, чем в группе без ПВ.
2. Самопроизвольное прерывание беременности у женщин с привычным выкидышем в сроках от 12 до 22 недель беременности
отмечено достоверно чаще, чем в группе сравнения (16/270 (5,9%), 7/330 (2,1%) р=0,0089). В этой связи, проведение инвазивных методов диагностики у беременных с ПВ должно быть ограничено четкими показаниями. Проведение неинвазивного пренатального ДНК-скрининга у женщин с привычным выкидышем позволяет избежать необоснованных инвазивных диагностических процедур при полученном низком риске хромосомной анеуплоидии. Данные результаты позволяют рекомендовать НИПС для клинического применения у женщин с привычным выкидышем с учетом существующих ограничений.
3. При повторяющихся кровотечениях во втором триместре беременности у женщин с привычным выкидышем проведение НИПС позволяет обоснованно назначить инвазивную диагностическую процедуру при высоком риске ХА для выбора правильной акушерской тактики: отказа от дальнейшего пролонгирования беременности в случае подтвержденной кариотипированием анеуплоидии или пролонгирования беременности при нормальном кариотипе плода.
Личный вклад автора
Автором проведена систематизация литературных данных по теме диссертации, лично разработана анкета для сбора анамнеза, проведен анализ клинико-анамнестических данных и результатов обследования 600 женщин в проспективном исследовании, удовлетворяющих критериям включения в исследование. Автор лично участвовал в ведении беременности и родоразрешении женщин, включенных в исследование. Автором осуществлялись: забор, подготовка, хранение биологического материала на преаналитическом этапе, участие в молекулярно-биологических и генетических исследованиях. Анализ, статистическая обработка полученных данных проведены автором самостоятельно в соответствии с правилами и обеспечивают
достоверность результатов и сформулированных выводов. Написание и публикация результатов выполнены автором лично.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, а именно пунктам 1, 2, 4.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции 2-го отделения акушерского патологии беременности совместно с отделом клинической и молекулярной генетики 29.08.2017 года и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 01.09.2017г. (протокол №9).
Внедрение результатов работы в практику
"Работа поддержана Министерством образования и науки Российской Федерации (соглашение № 14.607.21.0136, идентификатор проекта RFMEFI60715X0136)"
Алгоритмы ведения беременности с/без привычного выкидыша, используются в практической деятельности врачей акушеров -гинекологов Центра при обследовании и ведении беременности женщин, как с привычным выкидышем, так и при другой акушерской патологии.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 5 из них в рецензируемых научных изданиях, 1 в англоязычном журнале («PrenataЮiagmsis» с 1тра^аСюг: 3,043).Материалы диссертации доложены на Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя»; V, VI, VII-ой конференциях «Невынашивание беременности: социальная проблема, медицинские решения» (Москва, 2015, 2016,
2017); второй международной научно - практической конференции (Суздаль, 2017); MolecularDiagnosticsEurope (Lisbon, Portugal, 2017).
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Акушерство и гинекология», 14.01.01 шифр ВАК
Прогнозирование акушерских осложнений и исходов беременностей у женщин с привычным выкидышем на основании молекулярно-генетических исследований2015 год, кандидат наук Парсаданян, Нанэ Геворковна
Совершенствование системы пренатального скрининга анеуплоидий плода на основе анализа внеклеточной ДНК крови матери2018 год, кандидат наук Барков, Илья Юрьевич
Анализ данных высокопроизводительного секвенирования для неинвазивного пренатального ДНК-скрининга анеуплоидий.2018 год, кандидат наук Шубина Екатерина
Снижение репродуктивных рисков у носителей сбалансированных хромосомных перестроек2015 год, кандидат наук Андронова, Наталия Витальевна
Особенности иммунореактивности эндометрия при неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями хориона2022 год, кандидат наук Романова Ольга Алексеевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация ведения беременности у женщин с привычным выкидышем с учетом результатов неинвазивного пренатального ДНК-скрининга анеуплоидий»
Структура работы
Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, 5 приложений, списка литературы. Работа изложена на 135 страницах, содержит 22 таблицы и 9 рисунков. Библиографический указатель включает 200 литературных источников, из них 75 на русском языке и 125 на английском языке.
Глава 1
НЕИНВАЗИВНЫЙ ПРЕНАТАЛЬНЫЙ ДНК-СКРИНИНГ АНЕУПЛОИДИЙ У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ ВЫКИДЫШЕМ И ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ Обзор литературы
1.1. Хромосомные аномалии и привычный выкидыш
Совершенствование пренатального скринингахромосомных анеуплоидий (ХА) является актуальной задачей дляисследователей и клиницистов в связи с необходимостью своевременного выявления патологии с минимальным риском для состояния матери и плода.
Около 50-70% потерь беременностей до 12 недель обусловлены хромосомными анеуплоидиями [85], из них около 50% трисомии, остальные 50% - моносомии Х и триплоидии. Отмечено, что при спонтанных выкидышах анеуплоидии встречаются гораздо чаще (около 50% случаев), чем у женщин с привычным выкидышем (10%-20%)[138, 139]. Как правило, числовые изменения хромосом образуются denovo, часто ассоциированы со старшим репродуктивным возрастом матери и не повторяются в дальнейшем. Однако, в случаях материнского мозаицизма клеток может быть отмечена тенденция к повторению ХА.
Термином ХА обозначают нарушение количества хромосом. Большой процент неразвивающихся беременностей и спорадических выкидышей часто является результатом такого отклонения.
Хромосомные анеуплоидии связаны, прежде всего, с недостатком или избытком хромосом в наборе:
• Моносомия (вместо пары хромосом, клетка содержит лишь одну из них). Например, причина возникновения синдрома Тернера -моносомия по хромосоме X (имеется только одна половая
хромосома). Моносомии по неполовым хромосомам несовместимы с жизнью и у живорожденных детей практически не встречаются.
• Трисомии (к паре хромосом присоединяется одна лишняя). При синдроме Дауна имеется три 21 хромосомы вместо двух (трисомия 21).
Как правило, при обследовании родителей отмечается нормальный кариотип.
H.Carp с соавт. полагает, что кариотипирование абортуса у женщин с привычным выкидышем позволяет грамотно оценить прогноз вынашивания последующих беременностей. При наличии ХА у абортуса, шанс вынашивания последующей беременности лучше, чем если у абортуса установлен нормальный кариотип (OR=3,11). Однако, не все исследователи придерживаются этой точки зрения. Ряд авторов полагают, что женщины с выкидышами плодом с анеуплоидией находятся в группе высокого риска для повторной анеуплоидии при последующих беременностях [189].
Во всех случаях, исследование кариотипа родителей при привычном выкидыше является обязательной диагностической процедурой.
Хромосомные перестройки у родителей, приводящие к ПВ, встречаются в 3-6% случаев. Семейный и репродуктивный анамнез не могут исключить наличие хромосомных нарушений у семейной пары. Распространенными хромосомными перестройками у пар с ПВ являются сбалансированные транслокации, из которых 60% приходится на реципрокные и 40% на робертсоновские транслокации. Достоверно чаще сбалансированные транслокации встречаются у женщин. Если у женщины выявляются реципрокные транслокации, то риск ХА при любой беременности составляет в среднем 10%, при этом, наличие таких
же нарушений у мужчины, ассоциировано с возникновением хромосомных нарушений у плода в 8% случаев.
Отмечено, что если один из родителей является носителем сбалансированной хромосомной перестройки, прогноз зависит в большей мере от вида хромосомной перестройки [101].
Еслисбалансированные хромосомные транслокации отмечены у обоих партнеров, то повышается риск ХА плода и осложненного течения беременности. При этом точно установить степень риска до сих пор представляется проблематичным. Если один из партнеров является носителем сбалансированной транслокации, то вероятность рождения здорового ребенка составляет около 70% [56]. Супружеским парам со сбалансированными хромосомными перестройками необходимо проводить инвазивную пренатальную диагностику (хориоцентез или амниоцентнез), что занесено в клинические рекомендации ведения подобных пациентов [49, 70]. Кроме этого, при повторных потерях беременностей, старшем репродуктивном возрасте и наличии выкидышей с измененным кариотипом абортуса рассматривается вопрос о проведении ЭКО с предимплантационным генетическим скринингом (ПГС).
Нарушения, связанные с Х хромосомой, могут быть причиной ПВ только в случае беременности плодом мужского пола[100,101].
Как упоминалось ранее, хромосомные нарушения плода лежат в основе 60% всех спорадических выкидышей, случившихся в первом триместре беременности. Анеуплоидия наблюдается в эмбриональной ткани в 60% случаев у женщин, перенесших от двух до девяти выкидышей. Исследователи считают, что это связано с преждевременным истощением яичникови старшим репродуктивным возрастом женщины.
Хромосомные аномалии у супружеских пар с привычным выкидышем, по данным разных авторов, обнаруживаются с частотой от
2 до 10% [181,182,185]. Обзор 79 исследований супружеских пар с невынашиванием беременности, в которых суммарно были проанализированы данные 8202 женщин и 7834 мужчин, продемонстрировал наличие хромосомных аномалий у 2,9% пациентов, что в 5—6 раз превышает частоту для общей популяции репродуктивного возраста [181]. Приблизительно 50% всех выявленных аномалий составили сбалансированные реципрокные транслокации, 24% — Робертсоновские транслокации, 12% пришлись на случаи мозаицизма по половым хромосомам, а остальные представляли собой инверсии и другие спорадические аномалии.
Распределение частот хромосомных аномалий, выявляемых в различных исследованиях, варьируется довольно заметно. Так, в работе E.S.Sachs с соавт. [190], выполненной на 500 супружеских парах с привычным выкидышем, аномалии кариотипа обнаружены у 10% пациентов, причем транслокации (в основном реципрокные) выявлены у 4,4%, мозаицизм (преимущественно по Х-хромосоме матери) — у 4,8%, а на долю делеций и инверсий пришлось 0,8%. В работе M. Campana с соавт. [191.192] приблизительно у 5% супружеских пар с привычным выкидышем (из 5445 проанализированных) один из супругов являлся носителем сбалансированной хромосомной транслокации — либо реципрокной (2/3 случаев), либо Робертсоновской (1/3 случаев). Еще у 1% пар были обнаружены другие нарушения кариотипа, такие как дисбаланс по половым хромосомам или мозаицизм [191]. В другом масштабном цитогенетическом исследовании реципрокные транслокации были выявлены у 2,0% супружеских пар из 1400 обследованных, далее по частоте встречаемости шли инверсии (1,1%), а Робертсоновские транслокации выявлялись лишь в 0,86% супружеских пар с привычным выкидышем[192].
Реципрокные транслокации представляют собой взаимный обмен терминальными сегментами между двумя негомологичными
хромосомами. Такой обмен, как правило, не приводит к потере генетического материала, поэтому носители реципрокных транслокаций обычно не имеют фенотипических аномалий, и носительство не обнаруживается до достижения репродуктивного возраста. Явное преобладание реципрокных транслокаций по сравнению с Робертсоновскими может быть результатом различия в их сегрегации. Так, с использованием FISH метода было показано, что реципрокные транслокации приводят к формированию несбалансированных гамет в 18,4—72,1% случаев, тогда как Робертсоновские транслокации — только в 11,6—17,8% случаев [176,177]. Тот факт, что женщины вдвое и даже втрое чаще, чем мужчины, являются носителями хромосомных аномалий, обычно объясняют нарушением сперматогенеза у мужчин — носителей перестроек и их сниженной фертильностью [170,171].
Известно, что носительство сбалансированных перестроек хромосом обусловливает повторные выкидыши. Например, в исследовании M.T.Franssen и соавт. [193] на голландской популяции было проведено сравнение исхода беременности у 278 супружеских пар — носителей перестроек и 427 контрольных супружеских пар с нормальным кариотипом, все обследуемые имели по два и более спонтанных выкидыша в анамнезе. Частота невынашивания при последующих беременностях оказалась статистически значимо выше у пациентов с хромосомными перестройками и составила 49% против 30% в контрольной группе. Однако, число супружеских пар, имеющих хотя бы одного здорового ребенка, не различалось между данными выборками (83% и 84%, соответственно). Это позволило авторам заключить, что носительство сбалансированных перестроек у супругов с привычным выкидышем повышает частоту невынашивания беременности, но не снижает вероятность иметь здорового ребенка [193]. В работе H.Carp и соавт. [189] было проведено сравнительное исследование частоты рождения живого ребенка у 661 супружеской
пары с привычным выкидышем и наличием либо отсутствием у родителей сбалансированной хромосомной перестройки. Оказалось, что вероятность последующего живорождения в группе супругов с аномалиями кариотипа составила 45,2%, а в группе без хромосомных перестроек — 55,3%, и статистически значимо не различалась между выборками. Авторы также делают вывод о том, что наличие у супругов хромосомных перестроек не приводит к статистически значимому снижению частоты рождения живого ребенка в последующей беременности по сравнению с пациентами с нормальным кариотипом. Таким образом, выявление у родителей сбалансированных хромосомных перестроек не может служить прогностическим фактором относительно исхода последующей беременности при привычном выкидыше [189,190]. Проведенное французскими авторами масштабное исследование супружеских пар с привычным выкидышем выявило наибольшую частоту аномалий кариотипа (6,6%) среди пар, имевших как спонтанные выкидыши, так и здорового ребенка [190,191]. Интересно, что у супружеских пар с привычным выкидышем не было выявлено корреляции между частотой встречаемости перестроек хромосом и числом спонтанных абортов в анамнезе [189,190,191,192,193].
В настоящее время исследования в данной области продолжаются, в том числе с использованием новых возможностей молекулярного кариотипирования. Общепринятой минимальной программой обследования при ведении супружеских пар с ПВ являетсякариотипирование и консультирование генетиком, чтовходит в стандарт предоставления медицинской помощи [189,193]. У супружеских пар со сбалансированными хромосомными перестройками и неоднократными потерями в виду ХА, рекомендуется проведение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)с предимплантационным генетическим скринингом (ПГС) анеуплоидий.
1.2. Общепринятая система комбинированного скрининга первого триместра - достоинства и недостатки у пациенток с осложненной
беременностью
Для своевременного обнаружения ХА плода в настоящее время проводится комбинированный скрининг, который основывается на результатах УЗИ обследования и биохимических показателях в конце I триместра беременности, что позволяет сформировать группу риска. Трисомии по 21,18 и 13 хромосомам - наиболее широко распространённые ХА, влияющие на беременность. Трисомия по 21 хромосоме составляет половину всех выявляемых ХА. Материнский возраст является одним из наиболее значимых факторов риска для этой ХА. Характерной особенностью при трисомиях по 18и13 хромосомам является мертворождение или смерть ребенка в первый год жизни. В этой связи, скрининг на ХА повсеместно проводится в развитых странах [52].
Подходы к скринингу ХА значительно изменились в последние 10 лет. Общепринятый комбинированный скрининг первого триместра выполняется с 11 до 14 недели беременности и включает в себя анализ данных УЗИ, биохимических маркеров (РАРР-А, Р-ХГЧ). В некоторых странах предлагают интегрированные пути скрининга, где результаты скрининга 1 и 2 триместра используют для обеспечения общей оценки риска[52].
Главные измерения комбинированного скрининга первого триместра включают:
- Копчико-теменной размер плода (КТР). Под этим показателем понимается размер плода от копчика до темени, не учитывая длины ног. Величина КТР должна соответствовать сроку беременности. Малый размер КТР может свидетельствовать о неверно поставленном сроке
беременности, либо оналичии отклонений у плода вследствие генетических проблем, гормональной недостаточности, инфекции.
- Толщина воротникового пространства (ТВП) при нормальном развитии эмбриона не должна превышать 3 мм. Слишком большое скопление жидкости в этой зоне приводит к увеличению ТВП и может быть свидетельством наличия ХА у плода, в первую очередь, трисомии 21.
- Наличие или отсутствие носовой кости у плода.
Данные УЗИ дают возможность выделить группу рискапо ХА. Беременные из группы риска направляются на более тщательное обследование, чтобы подтвердить или исключить возможность рождения ребенка с ХА.
В рамках пренатального скрининга оценивается концентрация определенных гормонов, уровень которых возрастает у женщин в период беременности. В первом триместре при проведении скрининга оцениваются следующие показатели: свободный в-ХГЧ и РАРР-А. Если беременность не является многоплодной, то повышенный уровень в -ХГЧ свидетельствует о высоком риске наличия у плода синдрома Дауна, также встречается при пузырном заносе илихориокарциноме. Пониженная концентрация в-ХГЧ может указывать на следующие состояния: синдром Эдвардса или синдром Патау у плода; угроза самопроизвольного выкидыша.
Второй маркер, используемый при комбинированном скрининге первого триместра РАРР-А - белок, продуцируемый трофобластом, концентрация которого в материнской крови на ранних сроках прогрессивно увеличивается каждую неделю беременности. Наиболее опасным состоянием является именно снижение РАРР-А относительно нормативных значений. Это может указывать на развитие одной из ХА (синдром Дауна, Эдвардса) или синдрома Корнели де Ланге; самопроизвольного выкидыша. При повышенном уровне РАРР-А риск
пороков развития плода и осложнений во время беременности не выше, чем у женщин с нормальным уровнем РАРР-А.
При скрининговой программе первого триместра рассматривают оба показателя ф-ХГЧ и РАРР-А) в комплексе. В случае, когда снижен РАРР-А и одновременно повышен Р-ХГЧ, велика вероятность синдрома Дауна у плода. Снижение обоих показателей может означать наличие синдрома Эдвардса или Патау. Однако, к сожалению, нет однозначных результатов комбинированного скрининга, указывающих на ХА.
Существует вероятность того, что анализ крови может выдавать ложные значения, причиной которых могут послужить: ожирение, проведение ЭКО, многоплодная беременность, гормональные препараты, стрессовое состояние женщины, сахарный диабет [70,71,72,73,74].
В компьютерную программу вводятся показатели УЗИ, биохимического скрининга и данные анамнеза, включая возраст.
В нашей стране используются 2 компьютерные программы для обработки данных - ASTRAIA и PRISCA (PremtalRiskAssessment). Программа выдает риск ХА в числовой форме. Результат 1:100 является пороговым значением, ниже которого - риск ХА определяется, как высокий по данным программыASTRAIA. По данным программы Prisca аналогичный порог отсечки - 1:100. Комплекс всех скрининговых исследований дает возможность выявлять ХА с достоверностью, достигающей 85%-90%.
Безусловно, высокий индивидуальный риск по результатам комбинированного скрининганельзя воспринимать, как показатель, указывающий на необходимость прерывания беременности. Комбинированный скрининг основан на косвенных маркерах и имеет ограничение по чувствительности и специфичности, поскольку колебания биохимических показателей зависят не только от хромосомного статуса плода, но и от гормонального фона беременной.
Пациентки с привычным выкидышем, в большинстве случаев получающие гестагенную поддержку беременности и характеризующиеся измененным гормональным и иммунным фоном часто попадают в зону ложноположительных результатов общепринятого скрининга. В этой связи, стрессовое состояние, обусловленное страхом потери желанной беременности, характерное для женщин с привычным выкидышем, безусловно, усугубляется.
Высокий расчетный риск ХА - повод для обязательного консультирования пациентки врачом-генетиком. Беременной разъясняются результаты скрининга и при отсутствии противопоказаний выдается направление на инвазивную диагностическую процедуру -амниоцентез или биопсию хориона/плаценты (в зависимости от срока беременности).
Кариотипирование проводится одним из доступных методов -цитогенетическим или молекулярно-генетическим, что дает возможность постановки диагноза. Беременным с осложненным течением беременности, отягощенным акушерским анамнезом икровотечениями (угроза самопроизвольного выкидыша), данный метод диагностики противопоказан.Выполнение инвазивных процедур может привести к потере беременности в 1-2% случаев, что диктует необходимость тщательного обоснования показаний их проведению, особенно у женщинс угрожающим и привычным выкидышем.
Таким образом, разработка неинвазивных методов оценки хромосомного статуса плода, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью у женщин с угрожающим и привычным выкидышем представляет большой научный и практический интерес.
1.3. НИПС в выявлении хромосомной анеуплоидии у
женщин высокого и низкого риска
Новые возможности скрининга стали доступны с открытиемвнеклеточной ДНК (или свободной эмбриональной ДНК (сэ-ДНК)), во время беременности циркулирующей в плазме крови матери [129, 134].
Основоположниками в данной области сталакоманда исследователей под руководством DennisLo, с 1997 года занимающаяся технологиямивыделения сэ-ДНК [105]. Обширные исследования в области ДНК-скрининга были реализованы в течение последних 15 лет, что связано со стремительным развитием технологии секвенирования. Этому событию предшествовала серия исследований, которые были посвящены вначале техническим аспектам методик, а затем их клиническому применению у пациенток высокого и среднего риска. Высказывалась точка зрения о необходимости НИПС с определением сэ-ДНК у женщин только высокого риска анеуплоидии, чья беременность протекает с осложнениями, либо у женщин со средним риском для выбора правильной тактики ведения беременности [4].
Технологический прогресс в молекулярной генетике позволил ученым использовать этот уникальный генетический материал для нового поколения анализов крови, которые могут обнаруживать и динамически контролировать заболевания. В акушерстве сэ-ДНК может быть использована для неинвазивного обнаружения анеуплоидий, таких как трисомия 21, 18 и 13 хромосом. НИПС произвел революцию в пренатальном скрининге в виду быстрого внедрения в клиническую практику.
В последние годы были разработаны методы неинвазивного пренатального тестирования анеуплоидий на основе анализа геномной ДНК, циркулирующей в крови матери и доступной для анализа уже с
10-11 недели беременности [3]. Существуют исследования, свидетельствующие о возможности более ранней детекции сэ-ДНК с последующим проведением скрининга, однако чувствительность метода снижается [86,87].
Добровольный НИПС является ключевым компонентом антенатальной помощи в развитых странах и предлагает парам получать большую информацию о желанной беременности. Информация о наличии ХА, дает возможность выбрать правильную тактику введения данных пациентов. Кроме того, ряд авторов подчеркивают, что необязательно информация об анеуплоидии является ключевой в принятии решения о прерывании беременности. Так, ряд супружеских пар, отказывающихся от прерывания беременности, тем не менее, настаивают на НИПС в целях наличия информации и разработки дальнейшей тактики лечения ребенка с трисомией.
Большая часть сэ-ДНК в плазме выделяется из гемопоэтических клеток, которая продуцирует фрагменты ДНК, сэ-ДНК и фрагменты РНК присутствуют во всех жидкостях организма в динамическом состоянии. Сэ-ДНК состоит из небольших фрагментов внеклеточной ДНК, которая свободно циркулирует в крови матери.
В небеременном состоянии геномный профиль в плазме сэ-ДНК отражает и размер каждой хромосомы. Однако, во время беременности сэ-ДНК высвобождается в материнскую плазму, что может быть использовано для выявления ХА. Циркуляция сэ-ДНК плацентарного происхождения в материнской плазме была впервые продемонстрирована через обнаружение специфических последовательностей Y - хромосомы. Эти фрагменты ДНК, выделяемые клетками наружного цитотрофобласта, высвобождаются в циркуляцию крови матери при апоптозе. Эта часть сэ-ДНК, источником которой является плацента, составляет 10-15% общей плазменной ДНК и называется внеклеточная фетальная ДНК.Внеклеточная ДНК
обнаруживается в плазме матери со срока 5 недель беременности, ее уровни в крови постепенно повышаются с увеличением гестационного срока и элиминируются из организма матери после родов. Таким образом, циркулирующая сэ-ДНК несет в себе информацию о настоящей беременности и бесследно исчезает из материнской крови с ее окончанием.
Пренатальное тестирование сэ-ДНК было названо НИПТ, чтобы отличить его от традиционных диагностических методов кариотипа плода с использованием клеток, полученных с помощью амниоцентеза или биопсии хориона. Позже, наиболее распространенным стал термин НИПС, отражающий возможность использования данного метода, как скринингового. Исследователи подчеркивают, что тестирование анеуплоидии у плода путем выделения сэ-ДНК в плазме матери, является именно скрининговым методом, что требует подтверждения инвазивной процедурой для достижения диагностической точности.
В 2011 году НИПС с выявлением сэ-ДНК по крови матери стал доступен в США и Китае, что внесло коррективы в традиционную методику скрининга. За 5 лет, НИПС распространился по всему миру более чем в 60 странах, и его использование стало доступно для женщин, как высокого, так и низкого рискапо ХА.
Основной принцип НИПС для трисомии 21 - обнаружение избыточного количества фрагментов ДНК хромосомы 21 в плазме матери. При наличии трисомии 21, происходит больший выброс фрагмента ДНК хромосомы 21 в кровообращение матери по сравнению с другими хромосомами из-за наличия третьей копии хромосомы 21 в трофобласте.
Секвенирование ДНК плазмы матери, которая содержит смесь материнских и фетальных ДНК, позволяет точно оценить количество хромосомы 21, с помощью подсчетов фрагментов возникающих из каждой хромосомы. Количество фрагментов, отчитывающих от 21
хромосомы сравнивают с образцом полученным из других диплоидных хромосом и выполняется статистический анализ. Существует множество различных платформ НИПС для обнаружения ХА, включая рандомное исследование генома или массовое параллельное секвенирование целенаправленного или хромосомного избирательного секвенирования и исследование однонуклеотидного полиморфизма. По мере распространения технологии во всем мире, появляются вариации в методах секвенирования и биоинформационных алгоритмах.
Важным фактором, влияющим на лабораторные показатели НИПС, является уровень фетальной фракции ДНК от общего количества ДНК в материнской плазме. Если фракция ДНК низкая, то по НИПС более сложно, а иногда и невозможно обнаружить ХА. Существует несколько биологических факторов, влияющих на уровень фетальной фракции, согласно результатам проведенных исследований, авторами определены ограничения метода [75,88,89,92]. К ограничениям метода НИПС относятся:
* Онкологические заболевания у беременной женщины.
* Многоплодная беременность, включая случаи спонтанной редукции одного из плодов.
* Уровень плодовой ДНК ниже порога аналитической чувствительности метода (обычно равной 4-5%), что часто наблюдается при сроках беременности менее 10-11 недель.
* Индекс массы тела пациентки более 30 кг/м2.
*Мозаицизм в соматических клетках матери по исследуемым хромосомам.
* Наличие у пациентки донорских органов и тканей.
Вес матери имеет хорошо описанное отрицательное влияние на фетальную фракцию: приблизительно 7% женщин весом 100 кг, имеют фетальную фракцию менее 4%, которая является минимальным порогом
приинтерпретации результатов в большинстве лабораторий. Этот показатель увеличивается до 50%, когда масса матери достигает 160 кг.
Тем не менее, по мнению многих исследователей, использование НИПС для скрининга ХА характеризуется высокой точностью, что делает его предпочтительным методом по сравнению со стандартным скринингом. В систематическом обзоре и метаанализе, опубликованном в 2016 году, объединенная чувствительность НИПС для трисомии 21 составила 99,3%, трисомии 18 - 97,4% и для трисомии 13 - 97,4%. Американскоеобществомедицинской генетики рекомендует
информировать всех беременных женщин, что НИПС является наиболее чувствительным методом скрининга для выявления трисомий 21,18 и 13 хромосом [47,54,75,78,152]. Специфичность НИПС составляет 99,9% для трисомии 21. Высокая специфичность обуславливает меньшее количество ложноположительных результатов, что способствует снижению уровня стресса и тревоги у женщины и обосновывает необходимость дополнительного тестирования при результате НИПС высокого риска. Если рассматривать производительность НИПС в целом, то ложноположительные показатели являются кумулятивными с оценкой каждой дополнительной хромосомы. В частности, Х-хромосома вносит наибольший вклад в частоту ложнопозитивных результатовиз-за материнской возрастной потери и недиагностированного материнского мозаицизма. Общая частота ложноположительных результатов для тестов, оценивающих трисомии по 21,18 и 13 хромосомам и половым хромосомам составляет 0,72% или примерно 1 в 140.
Похожие диссертационные работы по специальности «Акушерство и гинекология», 14.01.01 шифр ВАК
Разработка тест-системы на основе метода количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции и диагностического алгоритма для пренатальной диагностики наиболее распространенных анеуплоидий2018 год, кандидат наук Тарасенко Ольга Александровна
Прогнозирование исходов беременности у женщин с угрозой прерывания ранних сроков и привычным невынашиванием в анамнезе2021 год, кандидат наук Григушкина Елена Владимировна
Изучение эффективности методических подходов к анализу клеток и ДНК плацентарного происхождения для неинвазивного пренатального тестирования на анеуплоидию2020 год, кандидат наук Мусатова Елизавета Валерьевна
Оценка возможностей пренатального скрининга в прогнозировании задержки роста плода2023 год, кандидат наук Дектярев Андрей Александрович
Роль эхографии в выявлении хромосомных аномалий у плодов в группах среднего и низкого риска во II и III триместрах беременности, сформированных по результатам комбинированного пренатального скрининга I триместра2023 год, кандидат наук Абусева Альбина Вадимовна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ким Людмила Викторовна, 2018 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Айламазян, Э. К. Гестоз: теория и практика / Э.К. Айламазян, Е. В. Мозговая. - М. : Медпресс-информ, 2008.
2. Радзинский, В. Е. Неразвивающаяся беременность / В. Е. Радзинский, В. И. Димитрова, И. Ю. Майскова. - М. : Гэотар-медиа, 2009. - 200 с.
3. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности / В. М. Сидельникова. - М. : Триада-Х, 2002. - 400 с.
4. Акушерство. Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1218 с.
5. Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Новые возможности генетической пренатальной диагностики // Журнал аку- шерства и женских болезней. - 2015. - Т. 64. - № 2. - С. 4-12. Кащеева Т.К., Баранов В.С. Биохимический пренатальный скрининг в эпоху эры неинвазивной диагностики. Вместе или врозь? // Медицинская генетика. - 2015. - № 7. - С. 3-8.
6. Александрова, Н. В. Ранние этапы становления системы мать - плацента - плод / Н. В. Александрова, О. Р. Баев // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 8. - С. 4-10.
7. Некрасова Е.С., Николаева Ю.А., Кащеева Т.К., и др. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии плода в 1 -м триместре беременности. Опыт работы за 4 года // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Вып. 1. - С. 28-34.
8. Кащеева Т.К., Николаева Ю.А., Карпов К.П., и др. Ранний пренатальный скрининг — состояние, трудности, новые возможности // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Вып. 3. - С. 69-75.
9. Жученко Л.А., Голошубов П.А., Андреева Е.Н., и др. Анализ результатов раннего пренатального скрининга, выполняющегося по национальному приоритетному проекту «Здоровье» в субъектах
Российской Федерации. Результаты российского мультицентрового исследования «Аудит-2014» // Медицинская генетика. - 2014. - T. 13. -№ 6. - C. 3-54.
10. Чиряева О. Г., Петрова Л. И., Пендина А. А., Тихонова А. В., Ефимова О.А., Дудкина В.С. Сравнительный анализ аномалий кариотипа при неразвивающейся беременности, наступившей естественным путем и с применением вспомогательных репродуктивных технологий / // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. LXI, вып. 3. - С. 132-138.
11. Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Кащеева Т.К. и др. Современные алгоритмы и новые возможности пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний: метод.реком. -СПб.: Изд- во Н-Л, 2013. - 150 с.
12. Баев, О. Р. Особенности состояния венозной гемодинамики плода при нарушениях артериального кровотока в фетоплацентарной системе / О.Р. Баев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004. - Т.3, № 1. - С. 30-36.
13. Баранов, B. C. Цитогенетика эмбрионального развития человека / B. C. Баранов, Т. В. Кузнецова. - СПб. : Изд-во Н-Л, 2007. -620 с.
14. Серов В.Н., Горин В.С., Жабин С.Г., Горин Р.В., Маркдорф А.Г., Шин А.П. Новые методические подходы в пренатальной диагностике хромосомных заболеваний (обзор литературы) // Проблемы репродукции. -2000. -№ 2. -С. 11-18.
15. Екимова Е.В., Екимов А.Н., Алексеева М.Л. Роль молекулярных методов диагностики в преимплантационном скрининге эмбрионов (обзор литературы)//Проблемы репродукции. -2012. -№6. -С. 56-59.
16. Пантюх К.С., Шубина Е.С. Неинвазивная пренатальная диагностика анеуплоидий плода, основанная на секвенировании
внеклеточной ДНК крови беременной женщины//Акуш. и гин. -2015. -№8. -С. 5-11.
17. Буяновская О.А., Глинкина Ж.И., Каретникова Н.А., Бахарев
B.А. Молекулярно-генетические методы в пренатальной диагностике хромосомных аномалий//Акушерство и гинекология. -2012. -№ 8., Т.1 -
C. 3-9.
18. Баранов В.С., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э., и др. Пренатальная диагностика // Медицинская лабораторная диагностика: программы и алгоритмы: руководство для врачей. - 3-е изд. - М.: ГЭОТАР-Ме- диа, 2014. - С. 308-346.
19. Баранов В.С., Кащеева Т.К., Кузнецова Т.В. Достижения, сенсации и трудности пренатальной молекулярно-генетической диагностики // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - № 2. -С. 70-80.
20. Баранов, B. C. Новое в пренатальной диагностике и профилактике наследственных и врожденных болезней у плода человека / В. С. Баранов // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. - С. 45-50.
21. Баранов, B. C. Экологические и генетические причины нарушения репродуктивного здоровья и их профилактика / В. С. Баранов, Э. К. Айламазян // Журнал акушерства и женских болезней. -2007. - Т. LVI, вып.1. - С. 3 - 10.
22. Баранов, В. С. Прикладное и фундаментальное направления пренатальной диагностики / В. С. Баранов, Э. К. Айламазян. - // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. LXI, вып.1. - С. 54-61.
23. Пренатальные исходы при очень ранних преждевременных родов / О.Ф. Серова, Г.В. Тамазян, И.В. Чернигова, Е.В. Данилова // Доктор.Ру.. - 2014.-№12 (100). - С. 39-42.
24. Бахарев, В.А. Неинвазивный скрининг беременных / В.А. Бахарев, Н.А. Каретникова, А.М. Стыгар // Акушерство и гинекология. -2012. - № 4. - С. 26-31.
25. Ким Л.В., Тетруашвили Н.К., Трофимов Д.Ю., Барков И.Ю., Шубина Е.С., Парсаданян Н.Г., Федорова Н.И., Гольцов А.Ю. Результаты комбинированного и неинвазивного пренатального скрининга методом высокопроизводительного секвенирования при прогнозировании хромосомных анеуплоидий плода у женщин с привычным выкидышем. // Акушерство и гинекология. Новости, мнения, обучение. -2017. -№4. -С.41 -47.
26. Сухих Г.Т., Тетруашвили Н.К., Трофимов Д.Ю., Ким Л.В., Барков И.Ю., Шубина Е.С., Парсаданян Н.Г., Федорова Н.И., Гольцов А.Ю. Неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг методом высокопроизводительного секвенирования у беременных с акушерской патологией. // Доктор.Ру. Гинекология эндокринология.-2017.-№3. -С.11-15.
27. Сухих Г.Т., Трофимов Д.Ю., Барков И.Ю., Донников А.Е., Шубина Е.С., Коростин Д.О., Екимов А.Н., Гольцов А.Ю., Бахарев В.А., Каретникова Н.А., Боровиков П.Т., Тетруашвили Н.К., Ким Л.В., Гата А.С., Павлович С.В., Скрябин К.Г., Прохорчук Е.Б., Мазур А.М., Пантюк К.С. Неинвазивный пренатальный ДНК- скрининг анеуплоидий плода по крови матери методом высокопроизволительного секвенирования. // Акушерство и гинекология.-2016.-№6.-С.3-22.
28. Тетруашвили Н.К., Ким Л.В., Парсаданян Н.Г., Федорова Н.И., Барков И.Ю., Шубина Е.С., Трофимов Д.Ю. Неинвазивный пренатальный ДНК-тест в качестве скрининговой методики у женщин различных групп риска: взгляд на проблему // Акушерство и гине-кология.-2016.-№8.-С.24-28.
29. Сухих Г.Т., Трофимов Д.Ю., Барков И.Ю., Донников А.Е., Шубина Е.С., Коростин Д.О., Екимов А.Н., Гольцов А.Ю., Бахарев В.А., Каретникова Н.А., Боровиков П.Т., Тетруашвили Н.К., Ким Л.В., Гата А.С., Павлович С.В., Скрябин К.Г., Прохорчук Е.Б., Мазур А.М., Пантюк К.С. Новые подходы к проведению пренатального скрининга
хромосомной патологии: ДНК-скрининг по крови матери. // Акушерство и гинекология.-2016.- № 8.- С.72-78.
30. Юдина Е.В., Медведев М.В. Мультицентровое исследование «Дородовая диагностика синдрома Дауна в России в 2005 г.». Пренатальная диагностика. 2007;6:4:252-257.
31. Благодатских, Е. Г. Использование циркулирующих ДНК и мРНК для неинвазивного пренатального определения пола, резус фактора и диагностики синдрома Дауна у плода : автореф. дис. ... канд.биол. наук / Е. Г. Благодатских. - М., 2010. - 23 с.
32. Ведение беременности у женщин с невынашиванием в анамнезе : пособие для врачей / В.И. Краснопольский, О.Ф. Серова, Л.И. Титченко [и др.]. - М., 2007. - 24 с.
33. Веропотвелян Н.П., Погуляй Ю.С. Современные возможности и перспективы неинвазивной пренатальной диагностики // Пренат. Диагн. 2013. T. 12(1). С. 16-23.
34. Новые подходы к профилактике и ведению преждевременных родов / О.Ф. Серова, Д. Фарин, Н.И. Тапильская // Акушерство и Гинекология.-2013.-№5. - С. 70-76
35. Воробцова, И.Е. Возрастная зависимость частоты стабильных хромосомных аберраций, определяемых методом FISH, в лимфоцитах здоровых доноров и лиц, подвергшихся неконтролируемому облучению в малых дозах / И.Е. Воробцова, Н. М. Тимофеева, А. Н. Богомазова // Российский биомедицинский журнал Medline.Ru. - 2003. - Т. 4. - С. 125-127.
36. Лебедев, И. Н. Тканеспецифичный плацентарный мозаицизм по аутосомным трисомиям у спонтанных абортусов человека: механизмы формирова- ния и фенотипические эффекты / И. Н. Лебедев, С. А. Назаренко // Генетика. - 2001. - Т. 37, № 11. - С. 1459-1474.
37. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / И. Н. Фетисова, А. С. Добролюбов, М. А. Липин, А. В. Поляков // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. 10, № 1.
38. Особенности экспрессии мРНК гена прогестерониндуцированного блокирующего фактора в плаценте при преждевременных родах / Ю.Э. Доброхотова, Д.Ю. Трофимов, А.И. Щеголев, О.В. Бурменская, Ю.С. Веселовская, Ю.В. Митрофанова, А.С. Оленева, А.Ю. Пастарнак, Т.К. Гогичева // Акушерство и Гинекология. -2017.-№7.-С.62-67.
39. Кащеева, Т.К. Биохимический скрининг маркерных белков в сыворотке крови беременных / Т.К. Кащеева // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №2. - С.25-32.
40. Клиническое значение морфофункционального состояния эндометрия при нарушениях репродуктивной функции / О.Ф. Серова, Г.В. Тамазян, Н.И. Соваев [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии . - 2010. -Т. 9, № 4. - С. 43 - 48.
41. Малышева, О. В. Неинвазивная пренатальная диагностика / О. В. Малышева, В. С. Баранов // Проблемы, подходы и перспективы. -2012. -Т. LXI, № 3. - С. 83-93.
42. Нарушения внутриматочного кровообращения и их прегравидарная коррекция у пациенток с тяжелым гестозом в анамнезе / Г. М. Савельева, Е. Ю. Бугеренко, О. Б. Панина [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - № 3. - С. 5-10.
43. Особенности продукции простагландинов у пациенток с невынашиванием беременности / О. Ф. Серова, С. Ю. Марченко, И. М. Айларова [и др.] // Российский вестник акушера - гинеколога. - 2007. -№ 5. - С. 5-8.
44. Оценка перинатальных факторов риска у недоношенных с экстремально низкой и очень низкой массой тела / М. В. Нароган, Л. В.
Малютина, О. Ф. Серова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 3.- С. 20-24.
45. Оценка цитокинового профиля при химиосенсибилизированной фотомодификации крови у пациенток с привычным невынашиванием беременности вирусного генеза в анамнезе / О. В. Макаров, А.З. Хашукоева, О. А. Свитич [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 8. - С. 19-26.
46. Парсаданян Н.Г. Прогнозированиеакушерских осложненийиисходов беременностейу женщин с привычным выкидышемна основании молекулярно - генетическихисследований. Диссертация канд.мед наук, Москва 2015. - с. 12-14.
47. Радзинский, В. Е. Преждевременные роды / В. Е. Радзинский, И. Н. Костин // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 4. -С. 16-19.
48. Оптимизацияпредгравидарнойподготовки у пациенток с акушерскими потерями в анамнезе/ Логутова Л.С., Будыкина Т.С., Мельников А.П., Чурсина З.М., Таривердиева Е.А. // Российский вестник акушера-гинеколога - 2017. Т. 17. № 2. С. 74-77.
49. Роль хронического эндометрита в генезе ранних репродуктивных потерь / В. Н. Юдаев, О. Ф. Серова, И. А. Трифонова [и др.] // Вестник последипломного медицинского образования. - 2010. - № 1. - С. 36-38.
50. Роль хронического эндометрита в ранних репродуктивных потерях / О. Ф. Серова, Т. Б. Добровольская, Н. В. Зароченцева [и др.] // Репродуктивные технологии сегодня и завтра : материалы XV международной конференции. - Чебоксары, 2005. - С. 86 - 87.
51. Роль цитокинов в контроле развития плаценты в норме и при гестозе / Д. И. Соколов, М. В. Лесничия, А. В. Селютин [и др.] // Иммунология. - 2009. - № 1. - С. 22-27.
52. Румянцева, В. П. Роль лейкоцитов и цитокинов в развитии и регуляции родовой деятельности / В. П. Румянцева, О. Р. Баев, В. Н. Верясов // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 8. - С. 11-15.
53. Савельева, Г. М. Какой классификации гестозов (преэклампсии) должен придерживаться врач в повседневной работе? / Г. М. Савельева, В. И. Краснопольский, А. Н. Стрижаков // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - № 2. - С. 73-76.
54. Савельева, Г. М. Материнская смертность и пути ее снижения / Г. М. Савельева, М. А. Курцер, Р. И. Шалина // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 3. - С. 11-15.
55. Свободная эмбриональная ДНК в плазме крови как предиктор самопроизвольных потерь беременности у женщин с привычным выкидышем / Н. И. Федорова, Н. К. Тетруашвили, Л. З. Файзуллин [и др.] // Акушерство и гинекологии. - 2012. - № 6. - С. 4-8.
56. Серов, В. Н. Клинико-иммунологические факторы в формировании аутоиммунной овариальной недостаточности воспалительного генеза / В. Н. Серов, М. В. Царегородцева, А. А. Кожин // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 6. - С. 28-33.
57. Серов, В. Н. Пути снижения акушерской патологии / В. Н. Серов // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. - С. 8-12.
58. Серов, В. Н. Эффективность профилактики преждевременных родов / В. Н. Серов, О. И. Сухорукова // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 3. - С. 48-53.
59. Серова, О. Ф. Иммунотропная терапия урогенитальных инфекций у беременных / О. Ф. Серова, Н. В. Зароченцева, Н. С. Меньшикова // Вестник последипломного медицинского образования. -2009. - № 1. - С. 23-27.
60. Серова, О. Ф. Новые аспекты генеза ранних репродуктивных потерь / О. Ф. Серова, Н. В. Зароченцева, С. Ю. Марченко // АГ-Инфо. -2007. - № 1. - С. 12-14.
61. Сидельникова, В. М. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок / В. М. Сидельникова, А. Г. Антонов. - М. :ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 448 с.
62. Сидельникова, В. М. Невынашивание беременности / В. М. Сидельникова, Г. Т. Сухих. - М. :МИА, 2010. - 536 с.
63. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности /
B. М. Сидельникова. - М. : Триада-Х, 2005. - 304 с.
64. Сидорова, И. С. Особенности плацентации при преэклампсии и эклампсии / И. С. Сидорова, А. П. Милованов, Н. А. Никитина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - № 3. -
C. 4 - 10.
65. Сидорова, И.С. Патоморфологические особенности повреждений мозга при тяжелой преэклампсии и эклампсии / И. С. Сидорова, А. П. Милованов, Н. А. Никитина // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 3. - С. 44-48.
66. Сидорова, И. С. Роль плода в развитии преклампсии / И. С. Сидорова, М. А. Курцер, Н. А. Никитина // Акушерство и гинекология -2012. - № 5. - С. 23-28.
67. Тимошевский, В.А. Технологии молекулярного кариотипирования в практике быстрой пренатальной диагностики клинически значимых анеуплоидий / В. А. Тимошевский, И. Н. Лебедев // Медицинская генетика. - 2010. - Т. 9, № 8. - С. 13 - 23.
68. Шуршалина, А. В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции : автореф. дис. ... д-ра мед.наук / А. В. Шуршалина. - М., 2006. - 38 с.
69. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности: монография / В.Е. Радзинский, А.П. Милованов, И.М. Ордиянц [и др.] / Под ред. В.Е. Радзинского, А.П. Милованова. - М. : Медицинское информационное агентство, 2004. - 393 с.
70. Юдина, Е.В. Основы пренатальной диагностики / Е. В. Юдина, М. В. Медведев. - М. : РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2002. - 184 с.
71. Федорова Н.И. Неинвазивное пренатальное определение эмбриональной ДНК для оптимизации ведения беременности при акушерской патологии. Диссертация канд.мед наук, Москва 2012. - с. 16-20.
72. Жученко Л.А., Андреева Е.Н., Калашникова Е.А. Методическое пособие по работе Астрайя (Astraia) в системе пренатального скрининга в Росии. - Москва, 2013.
73. Кащеева Т.К., Лязина Л.В., Вохмянина Н.В. и др. Анализ случаев рождения детей с болезнью Дауна в Санкт-Петербурге в 19972006 годах // Журнал акушерства и женских болезней. 2007; 56(1): 11-5.
74. Жученко Л.А., Андреева Е.Н., Воскобоева Е.Ю. и др. Реализация мероприятий Национального проекта «Пренатальная (дородовая) диагностика нарушений развития ребенка» в Московской области. // Российский вестник акушера- гинеколога. 2013; 4: 6-12.
75. Ребриков Д.В. ред. NGS: высокопроизводительное секвенирование. - М.:БИНОМ; 2014
76. Shubina I., Trofimov D., Barkov I. et al. In silicosize selection is effective in reducing false positive NIPT cases of monosomy X that are due to maternal mosaic monosomy X. // Prenatal diagnosis. - 2017.-№ 13. - P.1305-1310.
77. Shubina I., Barkov I., Kim L. et al. Materna Aneuploidy as a Cause of False Posirive Noninvasive Prenatal DNA Screening Results.// Molecular Diagnostics Europe. - Lisbon, Portugal, 2017.
78. Trofimov D., Barkov I., Shubina I. et al. False Negative Trisomy 21 Noninvasive Prenatal Screening Result Due to Fetal Mosaicism.// Molecular Diagnostics Europe. - Lisbon, Portugal, 2017.
79. Chitty LS, Bianchi DW. Non-invasive prenatal testing: the paradigm is shifting rapidly. Prenat Diagn 2013;33:511-3.
80. Alberry M, Maddocks D, Jones M, et al. Free fetal DNA in maternal plasma in anembryonic pregnancies: confirmation that the origin is the trophoblast. Prenat Diagn 2007;27:415-8.
81. Allison, J. L. Recurrent first trimester pregnancy loss: revised definitions and novel causes / J. L. Allison, D. J. Schust // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2015. - Vol. 16, № 6. - P. 446 - 450.
82. Chitty LS, Mason S, Barrett AN, et al. Non-invasive prenatal diagnosis ofachondroplasia and thanatophoric dysplasia: next-generation sequencing allowsfor a safer, more accurate, and comprehensive approach. Prenat Diagn2015;35:656-62.
83. Minear MA, Lewis C, Pradhan S, et al. Global perspectives on clinical adoptionof NIPT. Prenat Diagn 2015;35:959-67.
84. Tabor A, Alfirevic Z. Update on procedure-related risks for prenatal diagnosistechniques. Fetal Diagn Ther 2010;27:1-7.
85. Hill M, Twiss P, Verhoef T, et al. Non-invasive prenatal diagnosis for cysticfibrosis: detection of paternal mutations, exploration of patient preferencesand cost analysis. Prenat Diagn 2015;35:950-8.
86. Lewis C, Hill M, Chitty LS. Non-invasive prenatal diagnosis for single genedisorders: experience of patients. Clin Genet 2014;85:336-42.
87. Kinnings SL, Geis JA, Almasri E, et al. Factors affecting levels of circulating cellfreefetal DNA in maternal plasma and their implications for noninvasiveprenatal testing. Prenat Diagn 2015;35:816-22.
88. Lench N, Barrett A, Fielding S, et al. The clinical implementation of noninvasiveprenatal diagnosis for single-gene disorders: challenges and progressmade. Prenat Diagn 2013;33:555-62.
89. New MI, Tong YK, Yuen T, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of congenitaladrenal hyperplasia using cell-free fetal DNA in maternal plasma. J ClinEndocrinol Metab 2014;99:E1022-30.
90. Papasavva TE, Lederer CW, Traeger-Synodinos J, et al.A minimal set of SNPsfor the noninvasive prenatal diagnosis of b-thalassaemia. Ann Hum Genet2013;77:115-24.
91. Gonz_alez-Gonz_alez MC, García-Hoyos M, Trujillo MJ, et al. Prenatal detectionof a cystic fibrosis mutation in fetal DNA from maternal plasma. Prenat Diagn2002;22:946-8.
92. Li Y, Di Naro E, Vitucci A, et al. Detection of paternally inherited fetal pointmutations for beta-thalassemia using size-fractionated cell-free DNA inmaternal plasma. JAMA 2005;293:843-9.
93. Chitty LS, Khalil A, Barrett AN, et al. Safer, accurate prenatal diagnosis ofthanatophoric dysplasia using ultrasound and cell free fetal DNA. PrenatDiagn 2013;33:416-23.
94. Xiong L, Barrett AN, Hua R, et al. Non-invasive prenatal diagnostic testing forb-thalassaemia using cell-free fetal DNA and next generation sequencing.Prenat Diagn 2015;35:258-65.
95. Drury S, Mason S, McKay F, et al. Implementing non-invasive prenatal diagnosis(NIPD) in a National Health Service laboratory; from dominant torecessive disorders. Adv Exp Med Biol 2016;924:71-5.
96. Parks M, Court S, Bowns B, et al. Non-invasive prenatal diagnosis of spinalmuscular atrophy by relative haplotype dosage. Eur J Hum Genet 2017;25:416-22.
97. Parks M, Court S, Cleary S, et al. Non-invasive prenatal diagnosis of Duchenneand Becker muscular dystrophies by relative haplotype dosage. Prenat Diagn2016;36:312-20.
98. Lun FM, Tsui NB, Chan KC, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of monogenicdiseases by digital size selection and relative mutation dosage on DNA inmaternal plasma. Proc Natl Acad Sci U. S. A 2008;105:19920-5.
99. Perlado S, Bustamante-Aragon_ es A, Donas M, et al. Fetal genotyping inmaternal blood by digital PCR: towards NIPD of monogenic disorders independentlyof parental origin. PLoS One 2016;11:-0153258.
100. White HE, Dent CL, Hall VJ, et al. Evaluation of a novel assay for detection ofthe fetal marker RASSF1A: facilitating improved diagnostic reliability of noninvasiveprenatal diagnosis. PLoS One 2012;7:-45073.
101. Lo YM, Chan KC, Sun H, et al. Maternal plasma DNA sequencing reveals thegenome-wide genetic and mutational profile of the fetus. Sci Transl Med2010;2:61. ra91.
102. Zheng GX, Lau BT, Schnall-Levin M, et al. Haplotyping germline and cancergenomes with high-throughput linked-read sequencing. Nat Biotechnol2016;34:303-11.
103. Hui WW, Jiang P, Tong YK, et al. Universal haplotype-based noninvasiveprenatal testing for single gene diseases. Clin Chem 2017;63:513-24.
104. Breman AM, Chow JC, U'Ren L, et al. Evidence for feasibility of fetal trophoblasticcell-based noninvasive prenatal testing. Prenat Diagn 2016;36:1009-19.
105. Vestergaard EM, Singh R, Schelde P, et al. On the road to replacing invasivetesting with cell-based NIPT: five clinical cases with aneuploidies, microduplication,unbalanced structural rearrangement or mosaicism. Prenat Diagn2017;37(11): 1120-4.
106. Zhang C, Zhang C, Chen S, et al. A single cell level based method for copynumber variation analysis by low coverage massively parallel sequencing.PLoS One 2013;8:-54236.
107. Chen S, Ge H, Wang X, et al. Haplotype-assisted accurate noninvasive fetalwhole genome recovery through maternal plasma sequencing. Genome Med2013;5:18.
108. Pfeifer I, Benachi A, Saker A, et al. Cervical trophoblasts for non-invasivesingle-cell genotyping and prenatal diagnosis. Placenta 2016;37:56-60.
109. Verhoef TI, Hill M, Drury S, et al. Non-invasive prenatal diagnosis (NIPD) forsingle gene disorders: cost analysis of NIPD and invasive testing pathways.Prenat Diagn 2016;36:636-42.
110. Wilkie AOM, Goriely A. Gonadal mosaicism and non-invasive prenatal diagnosisfor 'reassurance' in sporadic paternal age effect (PAE) disorders. PrenatDiagn 2017;37:946-8.
111. American College of Obstetricians and Gynecologists. Invasive prenatal testing for aneuploidy : ACOG Practice Bulletin № 88 // Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 110. - P. 1459-1467.
112 . Ashoor, G. Trisomy 13 detection in the first trimester of pregnancy using a chromosome-selective cell-free DNA analysis method / G. Ashoor // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 41, № 1. - P. 21-25.
113 .Avent, N. D. RHD genotyping from maternal plasma: guidelines and technical challenges / N. D. Avent // Methods in Molecular Biology. -2008. - Vol. 444. - P. 185-201.
114 Barrett, A. N. Stability of cell-freeDNA from maternal plasma isolated following a single centrifugation step / A. N. Barrett, H. A. Thadani, C. Laureano-Asibal //Prenat. Diagn. -2014. - Vol. 34. - P. 1283-1288.
115 Benn, P. Non-invasive prenatal testing for aneuploidy: current status and future prospects / P. Benn, H. Cuckle, E. Pergament // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 42. - P. 15-33.
116 Bianchi, D. W. Integration of noninvasive DNA testing for aneuploidy into prenatal care: what has happened since the rubber met the
road? / D. W. Bianchi, L. Wilkins-Haug // Clin. Chem. - 2014. - Vol. 60. - P. 78-87.
117 Retterer K, Juusola J, Cho MT, et al. Clinical application of whole-exomesequencing across clinical indications. Genet Med 2016;18:696-704.
118 Illsinger S, Das AM. Impact of selected inborn errors of metabolism on prenataland neonatal development. IUBMB Life 2010;62:403-13.
119 Westgren M, Gqotherstrqom C. Stem cell transplantation before birth e a realisticoption for treatment of osteogenesis imperfecta? Prenat Diagn 2015;35:827-32.
120 Stals K, Wakeling M, Baptista J, et al. Diagnosis of lethal or prenatal-onsetautosomal recessive disorders by parental exome sequencing. Prenat Diagn2018;38(1).
121 Green RC, Berg JS, Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting ofincidental findings in clinical exome and genome sequencing. Genet Med2013;15:565-74.
122 Horn R, Parker M. Opening Pandora's box?: ethical issues in prenatal wholegenome and exome sequencing. Prenat Diagn 2018;38(1) .
123 Zhang Y, Lin S, Fang Q. Prenatal diagnosis of Sotos syndrome characterized byfetal growth restriction. Int J Gynaecol Obstet 2017;139(2):248-50.
124 Filges I, Friedman JM. Exome sequencing for gene discovery in lethal fetaldisorders - harnessing the value of extreme phenotypes. Prenat Diagn2015;35:1005-9.
125 Abou Tayoun A, Spinner N, Rehm H, et al. Prenatal DNA sequencing: clinical,counseling, and diagnostic laboratory considerations. Prenat Diagn 2018;38(1).
126. Chadwick R: The philosophy of the right to know and the right not to know; in: Chadwick R, Levitt M, Shickle D (eds). The Right to Know and the Right not to Know. Brookfield: Ashgate, 1997; 13-22.
127. Schendel RV, Dondorp WJ, Timmermans DR, et al. NIPT-based screening for Down syndrome and beyond: what do pregnant women think? Prenat Diagn 2015; 35:598-604.
128. Akolekar R1, Beta J, Picciarelli G, et al. Procedure-related risk of miscarriage following amniocentesis and chorionic villus sampling: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015 Jan;45(1):16-26
129. Evans M, Evans S and Wapner R. The price of abandoning diagnostic testing for cell free fetal DNA (CffDNA) screening. Am J Obstet Gynecol 2015;212:S403.
130. Ekelund CK, Petersen OB, J0rgensen FS, et al. The Danish Fetal Medicine Database: establishment, organization and quality assessment of the first trimester screening program for trisomy 21 in Denmark 20082012. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015 94:577-83.
131. Hoeyer KL. Size matters: the ethical, legal, and social issues surrounding large-scale genetic biobank initiatives. Norsk Epidemiologi 2012; 21:211-20.
132. Gymrek M, McGuire AL, Golan D. Identifying presonal genomes by surname inference. Science 2013; 339:321-4.
133. Simmons S, Sahinalp C, Berger B. Enabling privacy-preserving GWASs in heterogeneous human populations. Cell Systems 2016; 3: 54-61. This article is protected by copyright. All rights reserved.
134. Mcdonald-Mcginn DM, Tonnesen MK, Laufer-Cahana A, et al. Phenotype of the 22q11. 2 deletion in individuals identified through an affected relative: cast a wide FISHing net! Genet Med 2001;3:23-9.
135. Gross SJ, Stosic M, McDonald-McGinn DM, et al. Clinical experience with single-nucleotide polymorphism-based non-invasive prenatal
screening for 22q11. 2 deletion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 2016;47:177-83.
136. Liu H, Gao Y, Hu Z, et al. Performance evaluation of NIPT in detection of chromosomal copy number variants using low-coverage whole-genome sequencing of plasma DNA. PLoS One 2016;11:e0159233.
137. de Lima RL, Hoper SA, Ghassibe M, et al. Prevalence and nonrandom distribution of exonic mutations in interferon regulatory factor 6 in 307 families with Van der Woude syndrome and 37 families with popliteal pterygium syndrome. Genet Med. 2009 Apr;11(4):241-7.
138. Vassarstats. Clinical Calculator 2 - Predictive Values and Likelihood Ratios. Available at: http://vassarstats.net/clin2.html. Accessed December 13, 2016.
139. Akobeng AK. Understanding diagnostic tests 1: sensitivity, specificity and predictive values. Acta Paediatr 2007;96:338-41
140. Devers PL, Cronister A, Ormond KE, et al. Noninvasive prenatal testing/noninvasive prenatal diagnosis: the position of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2013;22:291-295.
141. Sachs A, Blanchard L, Buchanan A, et al. Recommended pre-test counseling points for noninvasive prenatal testing using cell-free DNA: a 2015 perspective. Prenat Diagn 2015;35:968-71.
142. Farrell RM, Agatisa PK, Mercer MB, et al. The use of noninvasive prenatal testing in obstetric care: educational resources, practice patterns, and barriers reported by a national sample of clinicians. Prenat Diagn 2016; 36:499-506.
143. Allyse M, Aypar U, Bonhomme N, et al. Offering prenatal screening in the age of genomic medicine: a practical guide. J Womens Health (Larchmt) 2017; 26: 755-61.
144. Calonico E, Blumenfeld YJ, Hudgins L, Taylor J. Patient preferences for prenatal testing of microdeletion and microduplication syndromes. Prenat Diagn 2016;36:244-51.
145. Jia Y, Zhao H, Shi D, et al. Genetic effects of a 13q31. 1 microdeletion detected by noninvasive prenatal testing (NIPT). Int J Clin Exp Pathol 2014;7:7003-11.
146. Green RC, Berg JS, Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing. Genet Med 2013;15:565-74.
147. Lo YD, Corbetta N, Chamberlain PF, et al. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet 1997;350:485-7.
148. Palomaki GE, Kloza EM, Lambert-Messerlian GM, et al. DNA sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome: an international clinical validation study. Genet Med 2011;13:913-20.
149. Hill M, Wright D, Daley R, et al. Evaluation of non-invasive prenatal testing (NIPT) for aneuploidy in an NHS setting: a reliable accurate prenatal non-invasive diagnosis (RAPID) protocol. BMC Pregnancy Childbirth 2014;14:229.
150. Neyt M, Hulstaert F, Gyselaers W. Introducing the non-invasive prenatal test for trisomy 21 in Belgium: a cost-consequences analysis. BMJ Open 2014;4:e005922.
151. Minear MA, Lewis C, Pradhan S, Chandrasekharan S. Global perspectives on clinical adoption of NIPT. Prenat Diagn 2015;35:959-67.
152. Chandrasekharan S, Minear MA, Hung A, Allyse MA. Noninvasive prenatal testing goes global. Sci Transl Med 2014;6:231fs15.
153. Oepkes D, Page-Christiaens LC, Bax CJ, et al. Trial by Dutch Laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing. Part I - Clinical Impact. Prenat Diagn 2016;36:1083-90
154. Gil MM, Accurti V, Santacruz B, et al. Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for aneuploidies: updated meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2017;doi: 10.1002/uog.17484.
155. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. New Engl J Med 2015;372:1589-97.
156. Hui L, Muggli EE, Halliday JL. Population-based trends in prenatal screening and diagnosis for aneuploidy: a retrospective analysis of 38 years of state-wide data. BJOG 2016;123:90-7.
157. Revello R, Sarno L, Ispas A, et al. Screening for trisomies by cell-free DNA testing of maternal blood: consequences of a failed result. Ultrasound Obstet Gynecol 2016;47:698-704.
158. Feng C, He Z, Cai B, Peng J, Song J, Yu X, Sun Y, Yuan J, Zhao X, Zhang Y. Non-invasive Prenatal Diagnosis of Chromosomal Aneuploidies and Microdeletion Syndrome Using Fetal Nucleated Red Blood Cells Isolated by Nanostructure Microchips.Theranostics. 2018 Feb 2;8(5): 1301-1311. doi: 10.7150/thno.21979. Collection 2018.
159. Cheung KW, Lai CWS, Mak CCY, Hui APW, Chung BHY, Kan ASY.A case of prenatal isolated talipes and 22q11.2 deletion syndrome - an important chromosomal disorder missed by noninvasive prenatal screening.Prenat Diagn. 2018 Feb 23.doi: 10.1002/pd.5241.
160. Levy B, Wapner R.Prenatal diagnosis by chromosomal microarray analysis.Fertil Steril. 2018 Feb;109(2):201-212. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.005. Review.
161. Brison N, Neofytou M, Dehaspe L, Bayindir B, Van Den Bogaert K, Dardour L, Peeters H, Van Esch H, Van Buggenhout G, Vogels A, de Ravel T, Legius E, Devriendt K, Vermeesch JR.Predicting fetoplacental chromosomal mosaicism during non-invasive prenatal testing.Prenat Diagn. 2018 Jan 31.doi: 10.1002/pd.5223.
162. Duan H, Liu N, Zhao Z, Liu Y, Wang Y, Li Z, Xu M, Cram DS, Kong X.Non-invasive prenatal testing of pregnancies at risk for phenylketonuria.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018 Jan 20. pii: fetalneonatal-2017-313929. doi: 10.1136/archdischild-2017-313929.
163. Lindquist A, Poulton A, Halliday J, Hui L.Prenatal diagnostic testing and atypical chromosome abnormalities following combined firsttrimester screening: implications for contingent models of noninvasive prenatal testing.Ultrasound Obstet Gynecol. 2017 Dec 11. doi: 10.1002/uog.18979.
164. Yoshii K, Naiki Y, Terada Y, Fukami M, Horikawa R.Mismatch between fetal sexing and birth phenotype: a case of complete androgen insensitivity syndrome.Endocr J. 2018 Feb 26;65(2):221-225. doi: 10.1507/endocrj.EJ17-0289. Epub 2017 Nov 9.
165.Flock A, Tu NC, Ruland A, Holzgreve W, Gembruch U, Geipel A. Non-invasive prenatal testing (NIPT): Europe's first multicenter postmarket clinical follow-up study validating the quality in clinical routine.Arch Gynecol Obstet. 2017 Nov;296(5):923-928. doi: 10.1007/s00404-017-4517-3. Epub 2017 Sep 8.
166. Chen M, Fu XY, Luo YQ, Qian YQ, Pan L, Wang LY, Dong MY.Detection of fetal duplication 16p11.2q12.1 by next-generation sequencing of maternal plasma and invasive diagnosis.J Matern Fetal Neonatal Med. 2017 Sep 7:1-8.doi: 10.1080/14767058.2017.1369947.
167. Vestergaard EM, Singh R, Schelde P, Hatt L, Ravn K, Christensen R, Lildballe DL, Petersen OB, Uldbjerg N, Vogel I.On the road to replacing invasive testing with cell-based NIPT: Five clinical cases with aneuploidies, microduplication, unbalanced structural rearrangement, or mosaicism.Prenat Diagn. 2017 Nov;37(11):1120-1124. doi: 10.1002/pd.5150. Epub 2017 Oct 10.
168. Kornman L, Palma-Dias R, Nisbet D, Scott F, Menezes M, da Silva Costa F, McLennan A.Non-Invasive Prenatal Testing for Sex Chromosome Aneuploidy in Routine Clinical Practice.Fetal Diagn Ther.2017 Sep 6.doi: 10.1159/000479460.
169. Ngan OMY, Yi H, Wong SYS, Sahota D, Ahmed S.Obstetric professionals' perceptions of non-invasive prenatal testing for Down
syndrome: clinical usefulness compared with existing tests and ethical implications.BMC Pregnancy Childbirth. 2017 Sep 5;17(1):285. doi: 10.1186/s12884-017-1474-6.
170. Audibert F, De Bie I, Johnson JA, Okun N, Wilson RD, Armour C, Chitayat D, Kim R.No. 348-Joint SOGC-CCMG Guideline: Update on Prenatal Screening for Fetal Aneuploidy, Fetal Anomalies, and Adverse Pregnancy Outcomes.J Obstet Gynaecol Can. 2017 Sep;39(9):805-817. doi: 10.1016/j.jogc.2017.01.032.
171. Kolarski M, Ahmetovic B, Beres M, Topic R, Nikic V, Kavecan I, Sabic S. // Med Arch. 2017 Apr;71(2):144-147.
172. Liao H, Liu S, Wang H. Performance of noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy in twin pregnancies: a metaanalysis. // Prenat Diagn. 2017 Sep;37(9):874-882.
173. Balslev-Harder M, Richter SR, Kjaergaard S, Johansen P. Correlation between Z score, fetal fraction, and sequencing reads in noninvasive prenatal testing. // Prenat Diagn. 2017 Sep;37(9):943-945.
174. Kagan KO, Sonek J, Wagner P, Hoopmann M.Principles of first trimester screening in the age of non-invasive prenatal diagnosis: screening for chromosomal abnormalities. // Arch Gynecol Obstet. 2017 Oct;296(4):645-651.
175. Kagan KO, Sonek J, Wagner P, Hoopmann M.Principles of first trimester screening in the age of non-invasive prenatal diagnosis: screening for other major defects and pregnancy complications. // Arch Gynecol Obstet. 2017 Oct;296(4):635-643.
176. Wilkie AOM, Goriely A.Gonadal mosaicism and noninvasive prenatal diagnosis for 'reassurance' in sporadic paternal age effect (PAE) disorders. // Prenat Diagn. 2017 Sep;37(9):946-948.
177. Richmond Z, Fleischer R, Chopra M, Pinner J, D'Souza M, Fridgant Y, Hyett J.The impact of non-invasive prenatal testing on anxiety in
women considered at high or low risk for aneuploidy after combined first trimester screening. // Prenat Diagn. 2017 Oct;37(10):975-982.
178. Deans ZC, Allen S, Jenkins L, Khawaja F, Hastings RJ, Mann K, Patton SJ, Sistermans EA, Chitty LS.Recommended practice for laboratory reporting of non-invasive prenatal testing of trisomies 13, 18 and 21: a consensus opinion. // Prenat Diagn. 2017 Jul;37(7):699-704.
179. Hayata K, Hiramatsu Y, Masuyama H, Eto E, Mitsui T, Tamada S.Discrepancy between Non-invasive Prenatal Genetic Testing (NIPT) and Amniotic Chromosomal Test due to Placental Mosaicism: A Case Report and Literature Review. // Acta Med Okayama. 2017 Apr;71(2):181-185.
180. Sotiriadis A, Papoulidis I, Siomou E, Papageorgiou E, Eleftheriades M, Papadopoulos V, Alexiou M, Manolakos E, Athanasiadis A.Non-invasive prenatal screening versus prenatal diagnosis by array comparative genomic hybridization: a comparative retrospective study. // Prenat Diagn. 2017 Jun;37(6):583-592.
181. Maxwell S, O'Leary P, Dickinson JE, Suthers GK. Diagnostic performance and costs of contingent screening models for trisomy 21 incorporating non-invasive prenatal testing. // Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2017 Aug;57(4):432-439.
182. Alldred SK, Takwoingi Y, Guo B, Pennant M, Deeks JJ, Neilson JP, Alfirevic Z.First and second trimester serum tests with and without first trimester ultrasound tests for Down's syndrome screening.// Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 15;3:CD012599.
183. Levy B, Wapner R.Prenatal diagnosis by chromosomal microarray analysis. // Fertil Steril. 2018 Feb;109(2):201-212.
184. Brison N, Neofytou M, Dehaspe L, Bayindir B, Van Den Bogaert K, Dardour L, Peeters H, Van Esch H, Van Buggenhout G, Vogels A, de Ravel T, Legius E, Devriendt K, Vermeesch JR.Predicting fetoplacental chromosomal mosaicism during non-invasive prenatal testing. // Prenat Diagn. 2018 Jan 31.
185. Badeau M, Lindsay C, Blais J, Nshimyumukiza L, Takwoingi Y, Langlois S, Legare F, Giguere Y, Turgeon AF, Witteman W, Rousseau F.Genomics-based non-invasive prenatal testing for detection of fetal chromosomal aneuploidy in pregnant women.// Cochrane Database Syst Rev. 2017 Nov 10;11:CD011767.
186. Vestergaard EM, Singh R, Schelde P, Hatt L, Ravn K, Christensen R, Lildballe DL, Petersen OB, Uldbjerg N, Vogel I.On the road to replacing invasive testing with cell-based NIPT: Five clinical cases with aneuploidies, microduplication, unbalanced structural rearrangement, or mosaicism. // Prenat Diagn. 2017 Nov;37(11): 1120-1124.
187.Kornman L, Palma-Dias R, Nisbet D, Scott F, Menezes M, da Silva Costa F, McLennan A. Non-Invasive Prenatal Testing for Sex Chromosome Aneuploidy in Routine Clinical Practice. // Fetal Diagn Ther.2017 Sep 6.
188. Lildballe DL, Vogel I, Lund IC, Stornes I, J0rgensen MW, Vestergaard EM.Non-invasive prenatal testing offered as part of a combined first-trimester screening program identifies tetrasomy 18p in a high-risk pregnancy. // Prenat Diagn. 2016 Dec;36(12): 1112-1114.
189. Carp H, Toder V, Aviram A, Daniely M, Mashiach S,
and Barkai G. Karyotype of the abortus in recurrent miscarriage. // Fertil Steril. 2001; 75:678-682.
190. Sachs ES, Jahoda MG, Van Hemel JO, Hoogeboom AJ, Sandkuyl LA. Chromosome studies of 500 couples with two or more abortions. // Obstet Gynecol. 1985 Mar;65(3):375-8.
191. Neri G, Serra A, Campana M, Tedeschi B. Reproductive risks for translocation carriers: cytogenetic study and analysis of pregnancy outcome in 58 families. // Am J Med Genet. Dec;16(4):535-61.
192. Campana M, Serra A, Neri G. Role of chromosome aberrations in recurrent abortion: a study of 269 balanced translocations. // Am J Med Genet. Jun;24(2):341-56.
193. Vansenne F, de Borgie CA, Korevaar JC, Franssen MT, Pajkrt E, Hansson KB, Leschot NJ, Bossuyt PM, van der Veen F, Goddijn M. Low uptake of prenatal diagnosis after established carrier status of a balanced structural chromosome abnormality in couples with recurrent miscarriage. // Fertil Steril. 2010 Jun;94(1):296-300.e1-3.
194. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG).Committee Opinion No. 640.Cell-free DNA screening for fetal aneuploidy. // Obstet Gynecol. 2015 Sep;126(3):e31-7.
195. Genetics Home Reference website. Can changes in the structure of chromosomes affect health and development? November 2017. // Available at:http: //ghr. nlm.nih. gov/handbook/mutationsanddisorders/structuralchanges./ /Accessed November 9, 2017.
196. Gil MM, Accurti V, Santacruz B, et al. Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for aneuploidies: updated meta-analysis. // Ultrasound Obstet Gynecol. 2017 Sep;50(3):302-314.
197. Nicolaides KH, Syngelaki A, Gil M, et al. Validation of targeted sequencing of single-nucleotide polymorphisms for noninvasive prenatal detection of aneuploidy of chromosomes 13, 18, 21, X, and Y. // Prenat Diagn. 2013 Jun;33(6):575-9.
198. Iwarsson E, Jacobsson B, Dagerhamn J, et al. Analysis of cellfree fetal DNA in maternal blood for detection of trisomy 21, 18 and 13 in a general pregnant population and in a high risk population - a systematic review and meta-analysis. // Acta Obstet Gynecol Scand. 2017 Jan;96(1):7-18.
199. Taylor-Phillips S, Freeman K, Geppert J, et al. Accuracy of noninvasive prenatal testing using cell-free DNA for detection of Down, Edwards and Patau syndromes: a systematic review and meta-analysis. // BMJOpen. 2016 Jan 18;6(1):e010002.
200. Ashoor, G. Trisomy 13 detection in the first trimester of pregnancy using a chromosome-selective cell-free DNA analysis method / G. Ashoor // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 41, № 1. - P. 21-25.
Приложение 1 Основные положения проведения ДНК-скрининга Общие принципы
1. ДНК-скрининг по крови матери должен быть добровольным.
2. Перед ДНК-скринингом показано ультразвуковое исследование, в частности, для получения сведений о количестве плодов, особенностях анатомии плода, оценки его жизнеспособности, при необходимости, уточнения срока беременности.
3. ДНК-скрининг рекомендуется проводить при сроке беременности не менее 10-11 акушерских недель.
4. При выявлении высокого риска хромосомных нарушений с помощью ДНК-скрининга необходимо проведение подтверждающих диагностических инвазивных процедур с получением результатов кариотипирования до 22 акушерских недель. В связи с этим, учитывая суммарное время выполнения процедуры ДНК-скрининга и подтверждающей инвазивной диагностики (около двух недель каждое), направление на ДНК-скрининг целесообразно осуществлять до срока беременности 17 акушерских недель.
Показания к проведению ДНК-скрининга
Скрининговое определение анеуплоидий плода (включая определение частичных анеуплоидий при наличии у плода несбалансированных транслокаций, ассоциированных с синдромами Дауна, Эдвардса и Патау) при одноплодной беременности всем женщинам, не имеющим противопоказаний.
Противопоказания к проведению ДНК-скрининга
1. Онкологические заболевания у беременной женщины.
2. Многоплодная беременность, включая случаи спонтанной редукции одного из плодов.
Клинические ситуации, при которых проведение ДНК-скрининга невозможно
Уровень плодовой ДНК ниже порога аналитической чувствительности метода (обычно 4-5%), что часто наблюдается при сроках беременности менее 10-11 недель.
Клинические ситуации, при которых проведение ДНК-скрининга ограничено
1. Индекс массы тела пациента более 30 кг/м2.
2. Беременность, наступившая в результате ЭКО с использованием донорской яйцеклетки и при суррогатном материнстве.
3. Мозаицизм в соматических клетках матери, плода и его оболочек, в который вовлечены исследуемые хромосомы.
4. Наличие у пациента донорских органов и тканей.
Особенности проведения ДНК-скрининга
1. Все этапы анализа проводятся строго в соответствии с инструкциями производителей оборудования и наборов реагентов, стандартными операционными процедурами (СОП) или иными документами, утвержденными в данном учреждении, а также региональными и федеральными нормативными документами, регламентирующими лабораторно-диагностическую деятельность и порядок оказания медико-генетической помощи, в т.ч. "Инструкции по мерам профилактики распространения инфекционных заболеваний при
работе в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений" (утв. Минздравом СССР 17.01.1991г.), Национального стандарта РФ ГОСТ Р 52905-2007 "Лаборатории медицинские. Требования безопасности" (утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 декабря 2007г. №531-ст).
2. При наличии у лаборатории технической возможности определять долю внеклеточной ДНК плода, в отдельных случаях исследование может быть выполнено на более ранних сроках беременности при условии достижения доли плодовой ДНК порога аналитической чувствительности метода (обычно 4-5%). Доля плодовой ДНК зависит как от срока беременности, так и от массы тела беременной женщины и ряда других факторов [25, 26, 27]. В большинстве случаев к сроку беременности 10-11 акушерских недель она достаточна для проведения анализа на анеуплоидии. Однако примерно в 3-5% случаев получить результат не удается, в том числе из-за низкой доли плодовой ДНК [25, 28]. Практика показывает, что повторный забор крови на более поздних сроках позволяет получить результат только в 50-60% случаев, т.к. у части женщин доля плодовой ДНК остается низкой и на более поздних сроках. Тактика дальнейшего обследования пациента в этом случае должна быть согласована с врачом-генетиком и врачом акушером-гинекологом для принятия решения о проведении инвазивной пренатальной диагностики, так как низкая доля внеклеточной плодовой ДНК может быть связана с повышенным риском анеуплоидий [25, 29].
3. Технически получение результата возможно вплоть до момента родоразрешения. Однако положительные результаты тестирования необходимо подтверждать стандартными инвазивными диагностическими процедурами - биопсия хориона, плацентоцентез, амниоцентез, кордоцентез с дальнейшим проведением
кариотипирования плода. При этом прерывание беременности по медицинским показаниям (хромосомная патология плода) разрешено до 22 недель беременности (Приказ Минздрава России от 03 декабря 2007г. №736). В связи с этим, учитывая время, необходимое для проведения самого исследования (до двух недель), а также процедур по подтверждению хромосомной патологии и прерыванию беременности, забор биоматериала для ДНК-скрининга целесообразно осуществлять до 17 акушерских недель. При наличии возможности провести подтверждающую диагностику за меньшее время (например, с помощью молекулярного кариотипирования) сроки исследования могут быть изменены.
4. Перед исследованием пациент должен быть ознакомлен с возможностями и ограничениями метода, а также подписать информированное согласие (см. образец в приложении 1). Пациенты должны быть проинформированы о том, что:
- ДНК-скрининг по крови матери предназначен для выявления женщин с высоким риском наличия анеуплоидий у плода и не заменяет диагностические инвазивные тесты;
- в случае выявления хромосомных нарушений с помощью ДНК-скрининга по крови матери необходимо проведение подтверждающих диагностических инвазивных процедур;
- пренатальный ДНК-скрининг анеуплоидий по крови матери не предназначен для выявления микроаномалий хромосом, мозаицизма, полиплоидии, структурных аномалий хромосом, моногенных и других генетических заболеваний, не связанных с анеуплоидиями;
- при наличии в семье ранее выявленных наследственных патологий может потребоваться назначение иных видов скрининговых тестов или проведение пренатальной диагностики с
целью исключения конкретных заболеваний; в этом случае семье необходимо проконсультироваться с врачом-генетиком;
- отсутствие у плода нарушений по данным неинвазивного пренатального ДНК-скрининга по крови матери не гарантирует отсутствие анеуплоидий как по исследованным, так и по другим хромосомам. Наибольшая точность исследования достигается при выявлении анеуплоидий 21 -й и 18-й хромосом, тогда как точность выявления трисомии по 13-й и численных нарушений по половым хромосомам - ниже;
- при низкой доле внеклеточной плодовой ДНК в крови матери получение результатов теста может оказаться невозможным; в этом случае необходима консультация врача-генетика и врача акушера-гинеколога, в том числе для решения вопроса о целесообразности проведения повторного исследования и инвазивной пренатальной диагностики.
5. Несмотря на то, что потенциально данный скрининговый метод обладает возможностью выявлять хромосомные микроделеции и микродупликации, назначение подобных исследований в настоящий момент не представляется целесообразным в связи с недостаточной валидированностью подобных исследований.
6. ДНК-скрининг по крови матери подразумевает только исследование на наличие анеуплоидий. Если требуется определение пола плода, это должно быть отдельно отражено в письменном заявлении пациента до начала исследования.
7. Результаты ДНК-скрининга не должны рассматриваться в отрыве от результатов других клинических тестов. В частности, при выявлении пороков развития плода с помощью УЗИ, необходимо проведение медико-генетического консультирования для решения вопроса о возможном назначении инвазивных диагностических процедур вне зависимости от результатов ДНК-скрининга.
8. Результаты ДНК-скрининга должны интерпретироваться врачом акушером-гинекологом или врачом-генетиком. В случае неблагоприятных результатов ДНК-скрининга консультация врача-генетика обязательна.
Приложение 2
Неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг анеуплоидий плода по крови матери методом высокопроизводительного
секвенирования
Клинические рекомендации
Образец информированного согласия
ПОЛНОЕ НАИМЕНОВАНИЕ УЧРЕЖДЕНИЯ НАЗВАНИЕ СТРУКТУРНОГО ПОДРАЗДЕЛЕНИЯ Информированное согласие на исследование «Неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг анеуплоидий по крови матери»
Я,
дата рождения (день, месяц, год)_,
паспорт (серия, номер)_, кем выдан
когда выдан «
г.,
проживающая по адресу
контактный телефон_,
срок беременности_, мой вес_кг, мой рост_см.
»
Я проинформирована о назначении, возможностях и ограничениях неинвазивного пренатального ДНК-скрининга анеуплоидий у плода по крови матери, в том числе:
- ДНК-скрининг по крови матери предназначен для выявления женщин с высоким риском наличия анеуплоидий у плода и не заменяет диагностические инвазивные тесты.
- В случае выявления хромосомных нарушений с помощью ДНК-скрининга по крови матери необходимо проведение подтверждающих диагностических инвазивных процедур. При этом важно учитывать, что прерывание беременности по медицинским показаниям (хромосомная патология плода) разрешено до 22 недель беременности (Приказ Минздрава России от 12 ноября 2012г. № 572н).
- Пренатальный ДНК-скрининг анеуплоидий по крови матери не предназначен для выявления микроаномалий хромосом, мозаицизма, полиплоидии, структурных аномалий хромосом, моногенных и других генетических заболеваний, не связанных с анеуплоидиями.
- При наличии в семье ранее выявленных наследственных патологий может потребоваться назначение иных видов скрининговых тестов или проведение пренатальной диагностики с целью исключения конкретных заболеваний. В этом случае необходимо проконсультироваться с врачом-генетиком.
- Отсутствие у плода нарушений по данным неинвазивного пренатального ДНК-скрининга по крови матери не гарантирует отсутствие анеуплоидий как по исследованным, так и по другим хромосомам.
- Точность выявления разных анеуплоидий отличается (для 21-й и 18-й хромосом выше, чем для 13-й и половых хромосом).
- При низкой доле внеклеточной плодовой ДНК в крови матери получение результатов может оказаться невозможным. В этом случае необходима консультация врача, в том числе для решения вопроса о проведении повторного исследования или инвазивной диагностики.
- Сдача крови осуществляется натощак в сроки беременности с 10-11 до 17 акушерских недель; проведение исследования на более поздних сроках допускается только на основании коллегиального решения врача акушера-гинеколога, врача-генетика, врача лабораторного генетика.
- Перед сдачей крови необходимо избегать повышенной физической активности, т.к. она может приводить к снижению доли внеклеточной плодовой ДНК.
- Полученная в ходе исследования информация может быть в обезличенном виде использована медицинским учреждением для научных исследований в порядке, регламентированном ФЗ от 27.07.2006г. N152-03 «О персональных данных».
Я понимаю всю информацию, содержащуюся в данном документе. Я имела возможность задать все интересующие меня вопросы и получила удовлетворившие меня ответы. Ознакомившись с вышеуказанной информацией, на проведение неинвазивного ДНК-скрининга по крови матери согласна.
Пациент (Ф.И.О.) _Подпись
Подтверждаю, что пациент ознакомился с представленной информацией и расписался в моем присутствии.
Медицинский
работник (Ф.И.О.)_
Подпись_
Дата «_»
20
Приложение 3. Образец сопроводительного документа-направления на
исследование
ПОЛНОЕ НАИМЕНОВАНИЕ УЧРЕЖДЕНИЯ НАЗВАНИЕ СТРУКТУРНОГО ПОДРАЗДЕЛЕНИЯ Направление на исследование «Неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг анеуплоидий по крови матери»
Ф.И.О.
пациента_
Номер карты_ Направивший
врач_
Наличие информированного согласия на исследование (да, нет)_
Дата рождения (день, месяц, год)_
Рост_см Вес_кг
Срок беременности (акушерский)_недель_дней
Количество плодов_
Беременность (нужное подчеркнуть):
наступила самопроизвольно / в результате применения ВРТ / суррогатное материнство
Предполагаемые нарушения на основании других исследований (УЗИ, биохимического скрининга и т.п.), если имеются
Желает ли пациент знать пол плода (нужное подчеркнуть)*: Да, желает / Нет, не желает
Дата забора крови (день, месяц, год)_
Время забора крови_час_мин
Ф.И.О. и подпись лица, проводившего забор крови_
Указанные выше сведения и мои данные на пробирках верны.
_(подпись пациента)
*Информация о поле плода может предоставляться строго на сроке беременности более 12 недель на момент выдачи результатов исследования.
Приложение 3 а. Образец лабораторного заключения (пример 1)
ПОЛНОЕ НАИМЕНОВАНИЕ УЧРЕЖДЕНИЯ НАЗВАНИЕ СТРУКТУРНОГО ПОДРАЗДЕЛЕНИЯ «Неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг анеуплоидий по крови матери»
Ф.И.О.
пациента_
Название направившего
учреждения_
Номер карты_ Направивший
врач_
Наличие информированного согласия на исследование_
Возраст_полных лет Индекс массы тела (ИМТ) _кг/м2
Срок беременности_недель_дней (на момент забора крови).
Количество плодов_
Самостоятельная беременность или в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)_
Предполагаемые нарушения на основании других исследований (УЗИ, биохимического скрининга и т.п.), если имеются
Материал получен «_»_ 20_г.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фракция плодовой ДНК составляет 7% (выше 4%, порога чувствительности метода).
Вероятность анеуплоидий по хромосомам 21, 18, 13, а также численных нарушений по половым
хромосомам: <0,02%.
Дата «_
20
г. Врач:
»
Примечание: Если данным методом нарушений у плода не выявлено, нельзя полностью исключить анеуплоидии как по исследованным, так и по другим хромосомам. Метод имеет ограничения, в частности, невозможность выявления микроаномалий хромосом, мозаицизма, полиплоидий, структурных аномалий хромосом, моногенных и других генетических заболеваний, не связанных с анеуплоидиями.
Приложение 3Ь. Образец лабораторного заключения (пример 2)
ПОЛНОЕ НАИМЕНОВАНИЕ УЧРЕЖДЕНИЯ НАЗВАНИЕ СТРУКТУРНОГО ПОДРАЗДЕЛЕНИЯ «Неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг анеуплоидий по крови матери»
Ф.И.О.
пациента_
Название направившего
учреждения_
Номер карты_ Направивший
врач_
Наличие информированного согласия на исследование_
Возраст_полных лет Индекс массы тела (ИМТ) кг/м2
Срок беременности_недель_дней (на момент забора крови).
Количество плодов_
Беременность наступила самопроизвольно или в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)_
Предполагаемые нарушения на основании других исследований (УЗИ, биохимического скрининга и т.п.), если имеются
Материал получен «_»_ 20_г.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фракция плодовой ДНК составляет 9% (выше 4%, порога чувствительности метода).
Установлен высокий риск трисомии по хромосоме 21 (выше 95%).
Рекомендована консультация врача-генетика с целью назначения пренатальной диагностики методом кариотипирования.
Дата «_»
20_г. Врач:
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.