Оптимизация терапии рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей путем применения протокола ALLREZ-MB 2014 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дьяконова Юлия Юрьевна

• Дьяконова Юлия Юрьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Дьяконова Юлия Юрьевна

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.2 Стратификации на группы риска: Опыт группы БФМ

1.3 Стратификация на группы риска рецидива ОЛЛ и терапевтические стратегии лечения первого рецидива ОЛЛ других ведущих исследовательских групп

1.4.1 Бортезомиб

1.4.2 Нуклеозидные аналоги

1.4.3 Неларабин

1.5 Новейшие подходы в противорецидивной терапии - таргетные препараты в лечении рецидивов ОЛЛ у детей

1.6 Выводы по первой главе

Глава 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиники. Стратификация на группы риска

2.2. Критерии включения в исследование

2.4 Особенности протокола лечения детей с рецидивами ОЛЛ ЛЬЬКБ7-МВ

2.5 Описание протокола лечения

2.6 Показания к алло/гапло-ТГСК

2.7 Организация исследования и статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОТОКОЛА ЛЬЬКБ7-МБ

3.1 Дизайн протокола ЛЬЬКБ7-МБ-2014

3.2 Клинические характеристики пациентов

3.3 Общие результаты терапии по протоколу

3.4. Результаты терапии, БСВ пациентов группы риска Б2

3.5 Результаты терапии пациентов групп риска 8/Б4

3.6 Токсичность

ГЛАВА 4. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация терапии рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей путем применения протокола ALLREZ-MB 2014»

Актуальность проблемы

Результаты лечения детей с впервые выявленными острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) у детей за последние десятилетия существенно улучшились - 5-летняя общая выживаемость (ОВ) достигает 90%, но терапия больных с рецидивами ОЛЛ остается сложной задачей, требующей принципиально новых подходов и объединения усилий многих клиник.

В отличие от впервые диагностированного ОЛЛ, по изучению и лечению которого существует много национальных клинических кооперативных групп и национальных протоколов, количество исследований для лечения детей с рецидивами ОЛЛ ограничено. Самые крупные исследования проводили группы BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) и COG (Children's Oncology Group, USA). Группа BFM накопила колоссальный опыт в лечении детей с рецидивами ОЛЛ за десятилетия своей деятельности и по праву относится к самой мощной в мире, исследования включают более 10 тысяч пациентов.

Основыми принципами, лежащими в основе стратегии терапии, являются стратификация на группы по риску развития повторного рецидива ОЛЛ, дифференцированный подход к определению показаний к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в группе промежуточного риска исходя из уровня минимальной остаточной болезни (МОБ) после индукции, а также использование элементов («блоков») интенсивной высокодозной терапии в течение индукции ремиссии. В результате совершенствования данных протоколов ОВ повысилась. Так, в протоколах группы BFM 87-95/96 бессобытийная выживаемость (БСВ)

составляла 34%, при этом для больных с очень ранними и ранними рецидивами она была одинаковой - около 23%, а у пациентов с поздними рецидивами - 52%, проведение ТГСК во второй ремиссии улучшало результаты бессобытийной выживаемости до 55% [Henze G. и соавт., 2013, Einsidel H. и соавт., 2005]. В последующем исследовании BFM-REZ- 2002 одним из критериев показания к проведению алло-ТГСК стал результат исследования уровня МОБ после двух индукционных блоков. Такая стратегия позволила повысить уровень выживаемости больных с поздними медулярными рецидивами и высоким уровнем МОБ до 64% (с 18%), которая стала сопоставима с пациентами с низким уровнем МОБ после двух курсов индукции - 70% [Von Stackelberg A. и соавт., 2002]. В последующем, применение инновационных препаратов (неларабин, клофарабин, борезомиб) и, различных моноклональных антител позволило увеличить число ремиссий без признаков МОБ.

Учитывая тот факт, что единственным методом лечения, показавшим свою эффективность при ранних и очень ранних рецидивах ОЛЛ, является алло-ТГСК, основной целью измененной терапии пациентов, включенных в группу высокго риска, должно быть достижение приемлемого уровня МОБ перед алло-ТГСК. Терапия антителами может быть менее токсичной, чем химиотерапия, что всегда является преимуществом в подготовке к алло-ТГСК [Мякова Н.В. и соавт., 2017]. Таким образом, проблема лечения детей с рецидивами ОЛЛ остается по-прежнему актуальной.

В нашей стране лечение впервые выявленного ОЛЛ у детей в большинстве клиник России проводилось по протоколам серии Москва-Берлин, и было стандартизировано в течение последних 25 лет. Однако терапия детей с рецидивами ОЛЛ у детей в России осуществлялась разрозненно, не было организовано национального мультицентрового исследования и, как следствие этого, отсутствовали проспективная регистрация пациентов, единая база данных и единые протоколы лечения. В

результате этого анализ данных и накопление собственного опыта были невозможны. В 2012 году в связи с открытием инновационного Национального Медицинского Исследовательского Центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачёва, включающего в себя в том числе 2 отделения трансплантации костного мозга, а также всю инфраструктуру, позволяющую проводить интенсивную высокодозную химиотерапию, появилась возможность организации национального исследования по лечению рецидивов ОЛЛ у детей и подростков. Основой первого такого исследования стала программа АЬЬКБ7-МБ 2014.

Цель исследования

Повысить эффективность терапии детей с рецидивами ОЛЛ за счет внедрения протокола АЬЬКБ7-МБ 2014.

Задачи исследования

1. Разработать новый протокол лечения АЬЬКБ7-МБ 2014.

2. Определить эффективность терапии по протоколу АЬЬКБ7-МБ 2014 в соответствии с группами риска.

3. Выявить эффективность применения бортезомиба в режиме нового терапевтического элемента - протокола N.

4. Оценить эффективность применения антинуклеозидов (клофарабин, флюдарабин) и антитела (блинатумомаба ) у пациентов с рецидивами В-ОЛЛ.

5. Провести анализ достижения частоты полных ремиссий и минимальной остаточной болезни у детей с медуллярными рецидивами Т-ОЛЛ после проведения терапии с включением неларабина.

6. Сравнить БСВ при различных видах аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (гаплоидентичный, совместимый неродственный, родственный доноры).

Научная новизна исследования:

1. Впервые в нашей стране предложен единый подход к терапии детей с рецидивами ОЛЛ (разработан протокол лечения АЬЬКБ7-МБ 2014, который осуществлен в проспективном мультицентровом исследовании.

2. Впервые для улучшения результатов терапии предложены инновационные режимы с включением в комбинации с другими химиопрепаратами бортезомиба, клофарабина, неларабина (для Т-иммуновариантов ОЛЛ), а также таких препаратов как винорельбин, идарубицин, флюдарабин.

3. Для пациентов с В-иммуновариантом ОЛЛ и крайне неблагоприятным прогнозом в связи с суперранними сроками рецидива выделена специальная группа риска Б5. Терапия данной группы риска предусматривает применение инновационных блоков с клофарабином или флюдарабином в первой линии.

4. Впервые в данном исследовании для снижения уровня минимальной остаточной болезни перед ТГСК для больных с рецидивами В-ОЛЛ использован таргетный препарат - биспецифическое анти СБ19+ антитело - блинатумомаб.

Научно-практическая значимость работы

1. Впервые в России создана научно-клиническая группа и проведено проспективное мультицентровое исследование по изучению рецидивов ОЛЛ у детей с использованием вновь созданного противорецидивного протокола, включающего инновационные препараты и подходы как к терапии, так и к ТГСК. Проанализирована структура рецидивов, БСВ в зависимости от групп риска.

2. Для стандартных и промежуточных групп риска разработанный протокол показал свою эффективность и приемлемую токсичность.

3. Проведенное исследование позволило организовать мультицентровую группу, участие в которой дает возможность различным клиникам страны проводить референсную диагностику, мониторинг МОБ и делает более доступной ТГСК для тех пациентов, которым она необходима.

4. Полученные результаты исследования легли в основу дальнейшего внедрения инновационных методик и таргетных препаратов для лечения больных с рецидивами ОЛЛ, включенных в группы высокого риска.

Положения, выносимые на защиту

1. Для пациентов промежуточной группы риска (Б2) эффективность терапии сопоставима с результатами оригинальных протоколов БФМ, при условии своевременного проведения ТГСК тем пациентам, которым она показана.

2. У 10% пациентов в группе риска Б2 отмечается высокий уровень МОБ перед ТГСК и они нуждаются в дополнительной терапии интервенционными блоками или таргетной (блинатумомаб) терапии.

3. Эффективность протокола N отличается в зависимости от иммунофенотипарецидивов. Уровень достижения ремиссии после него выше при Т-ОЛЛ, чем при В-ОЛЛ.

4. Для групп высокого риска (83/Б4) иммунофенотип опухолевых клеток не имеет значения для БСВ детей с рецидивами ОЛЛ.

5. Тактика гаплоидентичной ТГСК с тотальным облучением всего тела (ТОТ), принятая в НМИЦ ДГОИ, позволяет значительно ускорить организацию и проведение ТГСК. Разницы в эффективности и токсичности данного вида ТГСК по сравнению с другими вариантами

алло-ТГСК (совместимый родственный/неродственный доноры) не обнаружено.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты данного исследования внедрены в лечебную работу отделений ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России и межрегиональных и региональных центров, и отделений гематологии/онкологии России, а также в РНПЦ ДОГИ Республики Беларусь.

Методология и методы исследования

Научная методология исследования основывалась на системном подходе к проблеме и комплексной оценке эффективности терапии с использованием протокола АЬЬКБ7-МБ 2014. В работе использовались клинические, статистические и общенаучные методы исследования (наблюдение, измерение, анализ, построение гипотезы).

Апробация диссертации

Результаты работы и ее основные положения доложены: на Мультицентровой встрече по исследованию Острого лимфобластного лейкоза у детей «Москва-Берлин» (Москва, 2017), на Второй Междунарой конференции «Острые лейкозы группы высокого риска у детей. Диагностика и лечение» (Екатеринбург, 2018), съезде «Национального общества детских гематологов» (Сочи, НОДГО 2019), в качестве постерного доклада на 11-м симпозиуме по Детской лейкемии (Хельсинки, Финляндия, СЬЬБ-2018), на Мультицентровой встрече по исследованию Острого лимфобластного лейкоза у детей «Москва-Берлин» (Москва, 2020).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 5 статей в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных в пречне ВАК .

Личный вклад автора

Автор участвовала в планировании данной работы, постановке цели и задач исследования; в создании дизайна и разработке нового протокола ЛЬЬКБ7-МБ 2014, самостоятельно разрабатывала научную базу данных, набирала клинический материал, непосредственно участвовала в обследовании и ведении большинства пациентов, включенных в данное исследование; самостоятельно проводила анализ данных, готовила публикации и доклады по теме диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 123 источника, в том числе 7 отечественных и 116 зарубежных. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 34 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Острый лимфобластный лейкоз - онкогематологическое заболевание, развивающееся в результате замещения гемопоэтических клеток костного мозга злокачественными клональными лимфоидными предшественниками, которые впоследствии могут распространяются за пределы костного мозга по всему организму. Острый лимфобластный лейкоз занимает ведущее место в структуре онкогематологической патологии в детском и подростковом возрасте. На его долю приходится до 20% от всех злокачественных заболеваний и до 75% от всех лейкемий [1]. Благодаря современным методам лечения уровень бессобытийной выживаемости при ОЛЛ значительно увеличился с 10% в 60х годах прошлого века до 90% в наши дни. Однако, у приблизительно 15-20% детей и 50 % взрослых развивается рецидив заболевания.[2].

Рецидив - это появление морфологически выявляемых опухолевых клеток после периода, в течение которого идентифицировать данные клетки доступными методами не представлялось возможным. Рецидив острого лимфобластного лейкоза можно определить как возобновление острого течения первичного лейкоза (заболевания после достижения полной ремиссии) любой локализации как во время, так и после завершения инициальной терапии. Диагноз рецидива острого лимфобластного лейкоза должен быть точно установлен путем проведения диагностических мероприятий, включающих в себя морфологическое исследование костного мозга, цереброспинальной жидкости или биопсийного материала в случае экстрамедуллярных локализаций рецидива. Множество биологических факторов вносят свой вклад в развитие рецидива [3]. При рецидиве ОЛЛ возможна эволюция рецидивного клона опухолевых клеток, который может возникнуть как из основного лейкемического клона (определен как первичный при постановке диагноза ОЛЛ), так и из минорного (не

определялся в момент диагноза) или непосредственно из общего прелейкемического клона (рис. 1)[3,4,5]. Реаранжировка ЕТ¥6-РиИХ1 в стволовой лейкемической клетке приводит к появлению прелейкемического клона, который может накапливать дальнейшие генетические изменения, что приводит к возникновению и росту лейкемического клона-предшественника. Подобный клон может возникать внутриутробно, что характерно для ЕТУ6-ЯиЫХ1. Дальнейшие генетические повреждения приводят к развитию ОЛЛ, который может включать в себя основной и минорный клоны. Во время лечения больных ОЛЛ может происходить полная эрадикация практически всех лейкемических клеток. Часть клеток из главного опухолевого пула может сохраняться и вызывать рецидив из основного (мажорного) диагностического клона (ситуация С). Альтернативно, клетки обоих клонов вследствие генетических изменений могут развиваться в отдельные рецидивы, как показано в вариантах Б и Б. Рецидив может также самостоятельно развиваться непосредственно из клона-предшественника или даже из самого прелейкемического клона (ситуации Л и Е).

Несколько исследований описывают определяющие

химиорезистенность мутации генов, выявленные в костном мозге при рецидиве, например, влияющие на ответ на глюкокортикостероиды (мутации в гене рецептора глюкокортикоидов ИР3С1 или гене БТ01) или на метаболизм нуклеотидов (ИТ5С2, РЯБР1) (3,6,7,8). Клональная эволюция, вероятно, динамический процесс, в котором селекция играет центральную роль (как в дарвиновской модели эволюции). И внутренние, и внешние факторы, например такие как условия микроокружения или воздействие химиотерапии могут определять вариант клонального пути возникновения рецидива. Геном опухолевых клеток при ОЛЛ не остается постоянным. Молекулярный анализ, недавно проведенный Ми1^Иап С.О. е! а1., показал, что ОЛЛ является мультиклональной болезнью [4]. Так, ранний рецидив может быть результатом селекции резистентного к химиотерапии первичного

диагностического клона. В противоположность этому, поздний рецидив может представлять собой результат развития вторичной (de novo) лейкемии из общего прелейкемического клона [9].

прелейкемии в рецидив [2]

А - Лейкемический клон 1, возникший в результате инициального генетического повреждения, например, реаранжировки БТУб-ЯЦЫХ!

В - Лейкемический рецидивный субклон 1, возникший вследствие генетических изменений.

С - Основной (диагностический в момент первичного диагноза) лейкемический клон

Б - Лейкемический рецидивный субклон 2, возникший вследствие генетических изменений.

Е - лейкемический клон 2, возникший в результате инициального генетического повреждения прелейкемического клона.

Лейкемические бласты в рецидиве обладают повышенной лекарственной резистентностью, что, возможно, является результатом

персистенции более устойчивого субклона имевшегося уже в момент диагноза или развивается в результате дополнительных геномных повреждений. Изучение общего профиля экспрессии РНК (транскриптом) бластных клеток при первичном диагнозе и в момент рецидива выявило, что в момент рецидива геном опухолевых клеток в большей степени представлен генами, отвечающими за ДНК репарацию, антиапоптоз, пролиферацию, т.е. увеличивающими выживаемость лейкемических клеток, а также отмечается увеличение числа изменений в генах, регулирующих дифференциацию В-клеток (IKZF1, EBF1, CDKN2A/2B) по сравнению с таковыми в инициальном опухолевом клоне [10]. В результате полноэкзомного секвенирования образцов костного мозга, полученных от больных с впервые выявленным ОЛЛ и с рецидивом, была определена клональная структура ОЛЛ и динамические, появляющиеся в результате лечения, изменения этой структуры [11]. Опухолевые бласты в рецидиве имеют частые мутации в шести сигнальных путях: RAS, JAK-ЗТАТсигнальных путях, регуляции транскрипции лимфоидного развития, метаболизма нуклеозидов, эпигенетической модификации и пути регуляции клеточного цикла. Среди них была обнаружена специфичная для рецидива мутация в гене NT5C2, которая ассоциирована с ранними рецидивами и резистентностью к аналогам пуринов [7]. Изучение данных мутаций является основой для разработки новых таргетных препаратов.

Одним из механизмов химиорезистентности, рецидив можно объяснить персистированием так называемых «спящих» латентных клеток внутри основной лейкемической популяции. В связи с тем, что у данных клеток отсутствует пролиферативная активность, они менее чувствительны к химиопрепаратам. Локальные условия, клеточный матрикс, межклеточные взаимодействия, факторы растворения могут поддерживать «спящий» режим минорного лейкемического клона. Вследствие этого химиорезистентные клетки дают начало новой опухолевой популяции после возобновления

клеточного цикла, что и приводит к рецидиву заболевания [2]. Кроме того, резистентность опухолевых клеток может возникать в результате их проникновения в особые «ниши», где специальное микроокружение защищает их от химиотерапевтического воздействия. Так, концентрация лекарств может быть ниже в подобных нишах, например, в тканях гонад или головном мозге [12,13].

1.2 Стратификации на группы риска: Опыт группы БФМ

Исследовательская группа БФМ охватывает более 100 онкогематологических педиатрических центров Германии, Австрии и Швейцарии). Мультицентровые исследования группы в области рецидивов ОЛЛ у детей (ЛЬЬ-КЕ7 ВБМ) ведёт свою историю с 1983г. Основателем группы является руководитель отделения детской онкологии/гематологии клиники Шарите (Берлин) проф. Гюнтер Хенце. В тот периода времени процент выздоровления пациентов от рецидива ОЛЛ был очень низкий, а количество детей с рецидивами было сопоставимо с количеством впервые выявленной нейробластомы [14]. По сравнению с первичным ОЛЛ при рецидивах общая вероятность 5 летней общей выживаемости при использовании различных вариантов 2-ой линии терапии составляла не более 35%. Главной задачей группы БФМ являлось увеличение шансов на выздоровление детей с рецидивами ОЛЛ путем создания оптимальной терапии для соответствующих групп риска рецидива заболевания [15]. Риск-адаптированный принцип первых четырех исследований (АЬЬ-КЕ2 ВБМ 83,85,87,90) базировался на стратификации пациентов на группы риска в зависимости от сроков возникновения и локализации рецидива [16,17,18,19]. Так, к наиболее неблагоприятной группе А относились пациенты с ранним костномозговым рецидивом (в течение б месяцев после завершения первичной терапии), к группе В - больные с поздним

костномозговым рецидивом (более 6 месяцев от завершения терапии) и относительно благоприятная группа С включала пациентов с изолированными экстрамедуллярными рецидивами. В зависимости от группы риска пациенты получали от 4 до 9 блоков высокодозной химиотерапии (блоки - короткие курсы длительностью не более одной недели). Использовались две различные комбинации препаратов в чередующемся режиме (блоки Ю и Я2). Протокол ЛЬЬ-ЯЕ7 ББМ 85 включал рандомизацию на высокие дозы метотрексата (12 г/м за 4 час) и промежуточные дозы (1 г/м2 за 36 часов). Пациенты с ранним костномозговым рецидивом в качестве индукции получали блок Б (сочетание высоких доз цитозара и метотрексата). По окончании интенсивной терапии только пациенты с ЦНС-рецидивами получали краниальное облучение с СОД 24 Гр. Локальный контроль пациентов с тестикулярным рецидивом включал удаление клинически вовлеченного яичка с биопсией контрлатерального и, в случае гистологически доказанного отсутствия поражения, проводилось облучение в дозе 18 Гр, а при доказанном поражении - 24 Гр или проводилось удаление пораженного яичка. Продолжительность поддерживающей терапии (6-тиогуанин и метотрексат еженедельно) составляла 2 года для пациентов с медулярным рецидивом и 1 год для экстрамедуллярных рецидивов. Уровень достижения полной ремиссии составил 92% (для групп А, В и С соответственно 88%, 92%, 100%). Шестилетняя БСВ составила 30% (для групп А, В и С соответственно 18%, 30% и 72%). Преимущество высоких доз метотрексата над промежуточными не было доказано, и рандомизация на данную ветвь была прекращена.

Анализ факторов риска определил ранний костномозговой (в течение 18 месяцев от первичного диагноза) рецидив и Т-иммунофенотип как предикторы очень плохого прогноза. Несмотря на эндолюмбальное введение химиопрепаратов с целью профилактики лейкемического поражения ЦНС

всем пациентам, у 20% больных отмечалось развитие последующего рецидива с поражением ЦНС. Это привело к выводу о необходимости проведения профилактического краниального облучения для пациентов с изолированными костномозговыми рецидивами, что было внедрено в последующих протоколах. ТГСК была альтернативным вариантом (при наличии подходящего донора) для закрепления второй ремиссии. БСВ для пациентов, получивших ТГСК от ИЬЛ-совместимого родственного донора составила в данном исследовании 53% [16]. Результаты протокола АЪЬ-КЕ2 ВБМ 87 значимо не отличались от 85, достижение полной продолжительной ремиссии (ППР) составило 30%. Дополнительно в протоколе ЛЬЬ-КЕ7 ВБМ 87 была выделена специальная группа с очень плохим прогнозом (пациенты с очень ранним (менее 18 месяцев от первичного диагноза) рецидивом и рецидивы с Т-клеточным иммунофенотипом), которая сразу получала индивидуальную непротокольную терапию - курсы с высокими дозами преднизолона и цисплатиной в сочетании с остальными стандартными компонентами (винкристин, аспаргиназа, цитозар, вепезид).

Однако, БСВ в данной группе составила 0%. Основным вкладом данного протокола явилось внедрение с конца 1988г. профилактического краниального облучения в СОД 18 Гр. для пациентов без инициального поражения ЦНС, что улучшило прогноз для пациентов с поздним изолированным костномозговым рецидивом (БСВ 44% в сравнении с 28% на протоколе ЛЬЬ-КЕ7 ВБМ 85). Все пациенты с костномозговым рецидивом получали ТГСК во второй ремиссии при наличии полностью совместимого родственного донора [17].

Дальнейшие шаги по улучшению результатов противорецидивной терапии ОЛЛ у детей были продолжены в исследовании ЛЬЬ-ЯЕ7 ВБМ 90, включающим пилотные версии Р91/92 и Р94 для пациентов групп плохого прогноза [18,19]. Нововведения данного протокола заключались в увеличении количества курсов ПХТ для всех групп пациентов (А,В,С),

включении в схему терапии блока Я3 (в состав входили высокие дозы цитозинарабинозида и этопозид, аспаргиназа, дексаметазон), а также рандомизацию на промежуточные дозы метотрексата (1 г/м2 за 36 часов) и высокие дозы метотрексата (5 г/м2 за 24 часа).

В данном протоколе также была выделена группа пациентов с неблагоприятным прогнозом, которая получала пилотную версию, включающую курсы I (дексаметазон, тиогуаниан, винкристин, идарубицин ) и Б (дексаметазон, винкристин, идарубицин,вепезид, тиофосфамид аспарагиназу), т.е. редко используемые в терапии рецидивов комбинации препаратов. ТГСК была рекомендована всем пациентам с изолированными или комбинированными костномозговыми рецидивами при наличии полностью совместимого семейного донора. Пациентам повышенного риска при отсутствии совместимого родственного или неродственного донора в качестве экспериментального источника стволовых клеток рассматривались аутологичная ТГСК, трансплантации от не полностью совместимого родственного/неродственного донора.

Предпочтительным в кондиционировании было использование тотального облучения тела в дозе 12 Гр. По сравнению с предыдущими исследованиями результаты данного протокола не оказались значимо лучше. БСВ для всех групп пациентов составила 30%. Основным изменением в данном протоколе было внедрение блока Я3, что, однако, не привело к улучшению результатов, поэтому в дальнейшие протоколы данный блок включен не был. Не было продемонстрировано также преимущества высокодозного метотрексата (5 г/м2) ни по бессобытийной выживаемости, ни по последующим экстрамедуллярным рецидивам [18].

Основываясь на этом, в дальнейшем в блоках Б1, Я1, Я2 используется инфузия метотрексата в дозе 1 г/м2 за 36 часов. Следовательно, важна не пиковая доза метотрексата, а постоянная умеренная доза. Группа плохого прогноза была выведена из общего исследования и получала терапию

согласно пилотным версиям (Р91/92, Р94), но большое число больных, не ответивших на лечение, и повторных рецидивов говорят о неэффективности данных экспериментальных подходов для группы высокого риска.

Однако, пациенты с поздними экстрамедуллярными рецидивами Т-линейного ОЛЛ, получавшие терапию в режиме группы С, показали лучшие результаты терапии. Исходя из этого, данную когорту пациентов не относили к группе очень высокого риска в последующих исследованиях. Также было показано улучшение результатов БСВ у больных, подвергшихся ТГСК от совместимого неродственного донора, по сравнению просто с ХТ для пациентов группы высокого риска (группа А и плохой прогноз), но для группы промежуточного риска (группа В и С) улучшения БСВ при проведении аллогенной ТГСК не было получено. Однако, было положено начало в определении показаний к ТГСК у данной группы, основываясь на оценке минимальной остаточной болезни. В протоколе доза профилактического краниального облучения пациентов с костномозговым рецидивом была редуцирована до СОД 12 Гр [19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дьяконова Юлия Юрьевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pui, C.H. Treatment of acute lymphoblastic leukemia / CH. Pui, W.E. Evans // New England Journal of Medicine. - 2006 Jan. - Vol 354, N 2. - P. 166 -178.

2. Mechanisms of extramedullary relapse in acute lymphoblastic leukemia: Reconciling biological concepts and clinical issues / J. Gaudichon, H. Jakobczyk, L. Debaize [et al.] // Blood. - 2019 Jul. - Vol. 36. - P. 40-56.

3. Irving, J.A.E. Towards an understanding of the biology and targeted treatment of paediatric relapsed acute lymphoblastic leukaemia / J.A.E. Irving // Br J Haematol. - 2016 Mar. - Vol. 172, N 5. - P. 655-666.

4. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia / C.G. Mullighan, L.A. Phillips, X. Su [et al.] // Science. - 2008 Nov. -Vol. 322., issue 5906. - P. 1377-1380.

5. Clonal origins of relapse in ETV6-RUNX1 acute lymphoblastic leukemia / F.W. Delft, S. Horsley, S. Colman [et al.] // Blood. - 2011 Jun. - Vol 117,N 23. - P.6247-6254.

6. Glucocorticoid resistance in two key models of acute lymphoblastic leukemia occurs at the level of the glucocorticoid receptor / S. Schmidt, J.A.E. Irving, L. Minto [et al.] // FASEB J. - 2006 Dec. - Vol 20, N 14. - P. 2600-2602.

7. Relapse-specific mutations in NT5C2 in childhood acute lymphoblastic leukemia / J.A. Meyer, J. Wang, L.E. Hogan [et al.] // Nat Genetics. - 2013 Mar. -Vol 45, N 3. - P. 290-204.

8. Negative feedback defective PRPS1 mutants drive thiopurine resistance in relapsed childhood ALL / B. Li, H. Li, Y. Bai [et al.] // Nature Medicine. - 2015 Jun. - Vol 21, N 6. - P. 563-571.

9. Bone-marrow relapse in paediatric acute acutlymphoblastic leukaemia / L.C. Bailey, B.J. Lange, S.R. Rheingold, N.J Bunin. // Lancet Oncology. - 2008 Sep. - Vol 9, N 9. - P. 873-883.

10. Bhojwani D. Relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia / D. Bhojwani, C-H. Pui // Lancet Oncology. - 2013 May. - Vol 14, N 6. - P. 205217.

11. Rise and fall of subclonesfrom diagnosis to relapse in pediatric B-acute lymphoblasticleukaemia / X. Ma, M. Edmonson, D. Yergeau [et al.] // Nature Communications. - 2015 Mar. - N 6. - P. 6604.

12. Dave, D.S. Is the testis a chemo-privileged site? is there a bloodtestis barrier? / D.S. Dave, J.T. Leppert, J. Rajfer // Reviews in Urology. - 2007. - Vol 9, N 1. - P. 28-32.

13. Pardridge, W.M. CSF, blood-brain barrier, and brain drug delivery / W.M. Pardridge // Expert Opin Drug Deliv. - 2016 Jul. - Vol 13, N 7. - P. 963-9 75.

14. Henze, G. ALL-REZ BFM - The Consecutive Trials for Children with Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia / G. Henze, A. von Stackelberg, C. Eckert // Klin Padiatr. - 2013 May. - Vol. 225, suppl 5. - P. 73-78.

15. Treatment strategy for different risk groups in childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the BFM-study group / G. Henze, H.J. Langermann, J. Ritter [et al.] // Hamatol Blood Transfus. - 1981. - N 26. - P 8793.

16. Sixyear experience with a comprehensive approach to the treatment of recurrent childhood acute lymphoblasticleukemia (ALL-REZ BFM 85). A relapse study of the BFM Group / G. Henze, R. Fengler, R. Hartmann [et al.] // Blood . -1991 Sep. - Vol. 78, N 5. - P. 1166-1172.

17. Long-term outcome in children with relapsed ALL by risk-stratified salvage therapy: results of trial ALL-REZ BFM 87 / H. Einsiedel, A. von Stackelberg, R. Hartmann [et al] // Journal of Clinical Oncology. - 2005 Nov. -Vol 23, N 31. - P. 7942-7950.

18. High-dose compared with intermediate-dose methotrexate in children with a first relapse of acute lymphoblastic leukemia / A. von Stackelberg, R.

Hartmann, C. Buehrer [et al.] // Blood. - 2008 Mar. - Vol. 111, N 5. - P. 25732580.

19. Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified short-course multidrugchemotherapy: Results of trial ALL-REZ BFM 90 / G. Tallen, R. Ratei, G. Mann [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2010 May. - Vol. 28, N 14. - P. 2339-2347.

20. Improved outcome after relapse of childhood ALL: Results of trial ALL-REZ BFM 95/96 / A. von Stackelberg, D. Harms, T. Klingebiel [et al.] // Medical and Pediatric Oncology. - 2002. - N 39. - P. 236.

21. Acute lymphoblastic leukemia-relapse study of the Berlin-FrankfurtMunster Group (ALL-REZ-BFM) expirience: early treatment intensity makes the difference / R. Herold, A. von Stackelberg, R. Hartmann, B. Eisenreich [et. al.] // Journal of Clinical Oncology - 2004 Feb. 1. - Vol. 22, N 3 - 569-70.

22. Minimal residual disease after induction is the strongest predictor of prognosis in intermediate risk relapsed ALL: Long-term results of trial ALL-REZ BFM P95/96 / C. Eckert, A. von Stackelberg, K. Seeger [et al.] // European Journal of Cancer. - 2013. - N 49. - P. 1346-1355.

23. Analysis of minimal residual disease by Ig/TCR gene rearrangements: Guidelines for interpretation of real-time quantitative PCR data / V.H. van der Velden, G. Cazzaniga, A. Schrauder [et al.] // Leukemia. - 2007 Apr. - Vol. 21, N 4. - P. 604-611.

24. Comparison between TaqMan and LightCycler technologies for quantification of minimal residual disease by using immunoglobulin and T-cell receptor genes consensus probes / C. Eckert, C.A. Scrideli, T. Taube [et al.] // Leukemia. - 2003. - N 17. - P. 2517-2524.

25. Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia / M.N.

Dworzak, G. Froschl, D. Printz [et al.] // Blood. - 2002 Mar. - Vol. 99, N 6. - P. 1952-1958.

26. Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow / G. Basso, M. Veltroni, M.G. Valsecchi [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2009 Nov. - Vol. 27, N 31. - P. 5168-5174.

27. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood / J.J. van Dongen, T. Seriu, E.R. Panzer-Grumayer [et al.] // Lancet. - 1998 Nov. - Vol. 352, issue 9142. - P. 1731-1738.

28. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia after first relapse / E. Coustan-Smith, A. Gajjar, N. Hijiya [et al.] // Leukemia. - 2004 Mar. - Vol. 18, N 3. - P. 499-504.

29. Reinduction platform for children with first marrow relapse of acute lymphoblastic Leukemia: A Children's Oncology Group Study / E.A. Raetz, M.J. Borowitz, M. Devidas [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2008 Aug. - Vol. 26, N 24. - P. 3971-3978.

30. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia / E. Coustan-Smith, J. Sancho, F.G. Behm [et al.] // Blood. - 2002 Jul. - Vol. 100, N 1. - P. 52-58.

31. Eckert, C. Real-time PCR to detect minimal residual disease in childhood ALL / C. Eckert, O. Landt // Methods in Molecular Medicine. - 2004. -N 9. - P. 175-182.

32. Use of Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Based on Minimal Residual Disease Response Improves Outcomes for Children With Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia in the Intermediate-Risk Group / C. Eckert, G. Henze, K. Seeger [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2013 Jun. -Vol. 31, N 21. - P. 2736-2742.

33. Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study / K. Nguyen, M. Devidas, S.C. Cheng [et al.] // Leukemia. - 2008 Dec. - Vol. 22, N 12. - P. 2142-50.

34. Locatelli, F. Management of relapsed acute lymphoblastic leukemia in childhood with conventional and innovative approaches / F. Locatelli, F. Moretta, S. Rutella // Current Opinion in Oncology. - 2013 Nov. - Vol. 25, N 6. - P. 707715.

35. Long-term outcome of initially homogenously treated and relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia in Austria: A population-based report of the Austrian Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) Study Group / B. Reismuller, A. Attarbaschi, C. Peters [et al.] // British Journal of Haematology. - 2009 Feb. - Vol. 144, n 4. - P. 559-570.

36. Effect of mitoxantrone on outcome of children with first relapse of acute lymphoblastic leukaemia (ALL R3): an open-label randomised trial / C. Parker, R. Waters, C. Leighton [et al.] // Lancet. - 2010 Dec. - Vol. 376, issue 9757.- P. 2009-2017.

37. Outcomes of patients with childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia with late bone marrow relapses: long-term follow-up of the ALLR3 open-label randomised trial / C. Parker, S. Krishnan, L. Hamadeh [et al.] // The Lancet Haematology. - 2019 Apr. - Vol. 6, N 4. - P. 204-216.

38. How I treat relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia / F. Locatelli, M. Schrappe, M. Bernardo [et al.] // Blood. - 2012 Oct. - Vol. 120, N 14. - P. 2807-2816.

39. Weekly polyethylene glycol conjugated L-asparaginase compared with biweekly dosing produces superior induction remission rates in childhood relapsed acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study / T.C. Abshire, B.H. Pollock, A.L. Billett [et al.] // Blood. - 2000 Sep. - Vol. 96, N 5. - P. 17091715.

40. A study of toxicity and comparative therapeutic efficacy of vindesine-prednisone vs. vincristine-prednisone in children with acute lymphoblastic leukemia in relapse: aPediatric Oncology Group study / T. Vats, G. Buchanan, P. Mehta [et al.] // Investigational New Drugs. - 1992 Aug. - Vol. 10, N 3. - P. 23134.

41. A single high dose of idarubicin combined with high-dose ARA-C for treatment of first relapse in childhood 'high-risk' acute lymphoblastic leukaemia: a study of the AIEOP group / A.M. Testi, I. Giudice, W. Arcese [et al.] // British Journal of Haematology. - 2002 Sep. - Vol. 118, N 3. - P. 741-747.

42. Comparison of idarubicin to daunomycin in a randomized multidrug treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia at first bone. marrow relapse: a report from the Children's Cancer Group / S.A. Feig, M.M. Ames, H.N. Sather [et al.] // Medical and Pediatric Oncology. - 1996 Dec. - Vol. 27, N 6. - P. 505514.

43. The UK experience in treating relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: a report on the medical research council UKALLR1 study / S.E. Lawson, G. Harrison, S. Richards [et al.] // British Journal of Haematology. -2000 Mar. - Vol. 108, N 3. - P. 531-543.

44. Outcome after fi rst relapse in childhood acute lymphoblastic leukaemia—lessons from the United Kingdom R2 trial / A. Roy, A. Cargill, S. Love [et al.] // British Journal of Haematology. - 2005 Jul. - Vol. 130, N 1. - P. 67-75.

45. A single high dose of idarubicin combined with high-dose ARA-C (MSKCC ALL-3 protocol) in adult and pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Experience at the University "La Sapienza" of Rome / A.M. Testi, M.L. Moleti, F. Giona [et al.] // Haematologica. - 1997 Sep. - Vol. 82, suppl 5. - P. 664-667.

46. Outcome after relapse among children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study CCG-1952 / S.

Malempati, P.S. Gaynon, H. Sather [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2007 Dec. - Vol. 25, N 36. - P. 5800-5807.

47. Outcome of patients treated for relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium study / R.H. Ko, L. Ji, P. Barnette [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2010 Feb. - Vol. 28, N 4. - P. 648-54.

48. Re-induction chemoimmunotherapy with epratuzumab in relapsed acute lymphoblastic leukemia (ALL): Phase II results from Children's Oncology Group (COG) study ADVL04P2 / E.A. Raetz, M.S. Cairo, M.J. Borowitz [et al.] // Blood Cancer. - 2015 Jul. - Vol. 62, N 7. - P. 1171-1175.

49. Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: therapeutic advances in childhood leukemia lymphoma (TACL) study / Y.H. Messinger, P.S. Gaynon, R. Sposto [et al.] // Blood. - 2012 Jun. - Vol. 120, N 2. - P. 285-290.

50. A phase 1 study of the proteasome inhibitor bortezomib in pediatric patients with refractory leukemia: a children's oncology group study / T.M. Horton, D. Pati, S.E. Plon [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2007 Mar. - Vol. 13, N 5. - P. 1516-1522.

51. Bortezomib reinduction chemotherapy in high-risk ALL in first relapse: a report from the Children's Oncology Group / T. Horton, J. Whitlok, X. Lu [et.al.] // British Journal of Haematology. - 2019 Jul. - Vol. 186, N 2. - P. 274-285.

52. Epratuzumab and Blinatumomab as Therapeutic Antibodies for Treatment of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Current Status and Future Perspectives / R. Franca, D. Favretto, M. Granzotto [et al.] // Current Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 24, N 11. - P. 1050-1065.

53. Curran, M.P. Bortezomib: a review of its use in patients with multiple myeloma / M.P. Curran, K. McKeage // Drugs. - 2009. - Vol. 69, N 7. - P. 859888.

54. Velcade: U.S. FDA approval for the treatment of multiple myeloma progressing on prior therapy / R.C. Kane, P.F. Bross, A.T. Farrell [et.al.] // Oncologist. - 2003. - Vol. 8, N 6. - P. 508-513.

55. Du, X. Recent Advancements of Bortezomib in Acute Lymphocytic Leukemia Treatment / X. Du, Q. Chen // Acta Haematologica. - 2013. - Vol. 129, N 4. - P. 207-214.

56. Differential ex vivo activity of bortezomib in newly diagnosed paediatric acute lymphoblastic and myeloblastic leukaemia / J. Szczepanek, M. Pogorzala, B. Konatkowska [et al.] // Anticancer Research. - 2010 Jun. - Vol. 30, N 6. - P. 2119-2124.

57. Thomas, X. Novel approaches to pediatric leukemia treatment / X. Thomas // Expert Review of Anticancer Therapy. - 2015. - Vol. 15, N 7. - P. 811828.

58. Molecular mechanisms mediating antimyeloma activity of proteasome inhibitor PS-341 / T. Hideshima, C. Mitsiades, M. Akiyama [et al.] // Blood. -2003 Feb. - Vol. 101, N 4. - P. 1530-34.

59. Bortezomib interactions with chemotherapy agents in acute leukemia in vitro / T.M. Horton, A. Gannavarapu, S. Blaney [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2006 Jul. - Vol. 58, N 1. - P. 13-23.

60. The effect of the proteasome inhibitor bortezomib on acute myeloid leukemia cells and drug resistance associated with the CD34+ immature phenotype / E. Colado, S. Alvarez-Fernandez, P. Maiso [et al.] // Haematologica. - 2008 Jan. - Vol. 93, N 1. - P. 57-66.

61. Proteasome inhibition in hematologic malignancies / P.G Richardson, T. Hideshima, C. Mitsiades [et al.] // Annals of Medicine. - 2004. - Vol. 36, N 4. -P. 304-314.

62. Phase I study of bortezomib combined with chemotherapy in children with relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL): a report from the therapeutic advances in childhood leukemia (TACL) consortium / Y. Messinger, P.

Gaynon, E. Raetz [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2010 Aug. - Vol. 55, N 2. - P.254-259.

63. A phase 2 study of bortezomib combined with reinduction chemotherapy in children and young adults with recurrent, refractory or secondary acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group / T.M. Horton, J.M. Perentesis, A.S. Gamis [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2014 Oct. - Vol. 61, N 10. - P. 1754-1760.

64. The combination of bortezomib with chemotherapy to treat relapsed/refractory acute lymphoblastic leukaemia of childhood / A. Bertaina, L. Vinti, L. Strocchio [et al.] // British Journal of Haematology. - 2017 Feb. - Vol. 176, N 4. - P. 629-636.

65. Phase I and pharmacokinetic study of bortezomib in combination with idarubicin and cytarabine in patients with acute myelogenous leukemia / E. Attar, D. De Angelo, J. Supko [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2008 Mar. - Vol. 14, N 5. - P. 1446-1454.

66. Synergisticeffect of bortezomib and valproic acid treatmenton the proliferation and apoptosis of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome cells / A. Wang, L. Wei, L. Chen [et al.] // Annals of Hematology. -2011 Aug. - Vol. 90, N 8. - P. 917-931.

67. Tallman, M.S. New agents for the treatment of acute myeloid leukemia / M.S. Tallman // Best Practice and Research. Clinical Haematology. - 2006 Jan. -Vol. 19, N 2. - P. 311-320.

68. Gale, R.P. High remission-induction rate in acute myeloid leukaemia / R.P. Gale, M.J. Cline // Lancet. - 1977 Mar. - N 1. - P. 497-499.

69. LePage, G.A. Studies of 9-beta-D-arabinofuranosyladenine in man / G.A. LePage, A. Khaliq, J.A. Gottlieb // Drug Metabolism and Disposition. -1973. - Vol. 1, N 6. - P. 756-759.

70. Montgomery, J.A. Nucleosides of 2-fluoroadenine / J.A. Montgomery, K. Hewson // Journal of Medicinal Chemistry. - 1969. - Vol. 12, N 3. - P. 498504.

71. Identification of metabolites of 9-beta-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine, an antitumor and antiviral agent / R.F. Struck, A.T. Shortnacy, M.C. Kirk [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 1982. - Vol. 31, N 11. - P. 1975-8.

72. Synthesis and biological activity of selected 2,6-disubstituted-(2-deoxy--and- -D-erythro-pentofuranosyl)pur- ines / L.F. Christensen, A.D. Broom, M.J. Robins [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1972. - N 15. - P. 735-739.

73. Synthesis and biologic activity of 2 -fluoro-2-halo derivatives of 9-beta-D- arabinofuranosyladenine / J.A. Montgomery, A.T. Shortnacy-Fowler, S.D. Clayton [et al.] // Journal of Medicinal Chemisty. - 1992. - Vol. 35, N 2. - P. 397401.

74. Mechanisms of anti-cancer action and pharmacology of clofarabine / A. Zhenchuk, K. Lotfi, G. Juliusson [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 2009 Dec. - Vol. 78, N 11. - P. 1351-1359.

75. Oral antilymphocyte activity and induction of apoptosis by 2-chloro-20-arabino- fluoro-20-deoxyadenosine / D.A. Carson, D.B. Wasson, L.M. Esparza [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. USA. - 1992. - Vol. 89, N 7. - P. 2970-2974.

76. Effects of 2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-beta-Darabinofuranosyl)adenine on K562 cellular metabolism and the inhibition of human ribonucleotide reductase and DNA polymerases by its 5'-triphosphate / W.B. Parker, S.C. Shaddix, C.H. Chang [et al.] // Cancer Research. - 1991. - Vol. 51, N 9. - P. 2386- 2394.

77. Preclinical antitumor activity of 2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl) adenine (Cl-F-ara-A) / W.R. Waud, S.M. Schmid, J.A. Montgomery [et al.] // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. - 2000. - Vol. 19, N 1. - P. 447-60.

78. The role of clofarabine in hematologic and solid malignancies -development of a next-generation nucleoside analog / S.Faderl, V.Gandhi, M. J Keating, S. Jeha [et al.] // Cancer. - 2005 May. - VOL. 103, N 10. - P. 1985-95.

79. Phase I clinical and pharmacology study of clofarabine in patients with solid and hematologic cancers / H.M. Kantarjian, V. Gandhi, P. Kozuch [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2003 Mar. - Vol. 21, N 6. - P. 1167-1173.

80. Phase 2 clinical and pharmacologic study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemia / H. Kantarjian, V. Gandhi, J. Cortes [et al.] // Blood. - 2003 Oct. - Vol. 102, N 7. - P. 2379-2386.

81. Clofarabine, a novel nucleoside analog, is active in pediatric patients with advanced leukemia / S. Jeha, V. Gandhi, K.W. Chan [et al.] // Blood. - 2004 Feb. - Vol. 103, N 3. - P. 784-789.

82. Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia / S. Jeha, P.S. Gaynon, B.I. Razzouk [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2006 Apr. - Vol. 24, N 12. - P. 1917-1923.

83. Phase 2 trial of clofarabine in combination with etoposide and cyclophosphamide in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia / N. Hijiya, B. Thomson, M.S. Isakoff [et al.] // Blood. -2011 Dec. - Vol. 118, N 23. - P. 6043-6049.

84. Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide as singlecourse reinduction therapy for children with refractory/multiple relapsed acute lymphoblastic leukaemia / F. Locatelli, A.M. Testi, M.E. Bernardo [et al.] // British Journal of Haematology. - 2009 Nov. - Vol. 147, N 3. - P. 371-378.

85. Approval summary: nelarabine for the treatment of T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma / M.H. Cohen, J.R. Johnson, T. Massie [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2006 Sep. - Vol. 12, N 18. - P. 5329-5335.

86. Nucleoside-phosphorylase deficiency in a child with severely defective T-cell immunity and normal B-cell immunity / E.R. Giblett, A.J. Ammann, D.W. Wara [et al.] // Lancet. - 1975. - N 1. - P.1010-1013.

87. Osborne, W.R. The metabolism of deoxyguanosine and guanosine in human B and T-lymphoblasts. A role for deoxyguanosine kinase activity in the selective T-cell defect associated with purine nucleoside phosphorylase deficiency / W.R. Osborne, C.R. Scott // Biochemical Journal. - 1983. - Vol. 214, N 3. - P. 711-718.

88. Mechanisms of deoxyguanosine lymphotoxicity. Human thymocytes, but not peripheral blood lymphocytes accumulate deoxy-GTP in conditions simulating purine nucleoside phosphorylase deficiency / L.D. Fairbanks, A. Taddeo, J.A. Duley, H.A. Simmonds // Journal of Immunology. - 1990 Jan. - Vol. 144, N 2. -P. 485-491.

89. Cohen, A. Selective toxicity of deoxyguanosine and arabinosylguanine for T-leukemic cells / A. Cohen, J.W. Lee, E.W. Gelfand // Blood. - 1983 Apr. -Vol. 61, N 4. - P. 660-666.

90. 2-Amino-6-methoxypurine arabinoside: an agent for T-cell malignancies / C.U. Lambe, D.R. Averett, M.T. Paff [et al.] // Cancer Research. - 1995 Aug. -Vol. 55, N 15. - P. 3352-3356.

91. Prus, K.L. Transport and metabolism of 9-^-D-arabinofuranosylguanine in a human T-lymphoblastoid cell line: nitrobenzylthioinosine-sensitive and -insensitive influx / K.L. Prus, D.R. Averett, T.P. Zimmerman // Cancer Research. -1990. - N 50. - P. 1817-21.

92. Phase I study of 506U78 administered on a consecutive 5-day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies / J. Kurtzberg, T.J. Ernst, M.J. Keating [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2005 May. - Vol. 23, N 15. - P. 3396-3403.

93. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801 / D.J. DeAngelo, D. Yu, J.L. Johnson [et al.] // Blood. - 2007 Jun. - Vol. 109, N 12. - P. 5136-5142.

94. Safe integration of nelarabine into intensive chemotherapy in newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group Study AALL0434 / S.S. Winter, K.P. Dunsmore, M. Devidas [et al.] // Pediatric Blood and Cancer. - 2015 Jul. - Vol. 62, N 7. - P. 1176-1183.

95. Safety and efficacy of nelarabine in children and young adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukaemia or T-lineage lymphoblastic lymphoma: results of a phase 4 study / C.M. Zwaan, J. Kowalczyk, C. Schmitt [et al.] // British Journal of Haematology. - 2017 Oct. - Vol. 179, N 2. - P.284-293.

96. Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group / N.L. Seibel, P.G. Steinherz, H.N. Sather [et al.] // Blood. - 2008 Mar. - Vol. 111, N 5. - P. 2548-2555.

97. Intensive treatment of children with acute lymphoblastic leukemia according to ALL-BFM-86 without cranial radiotherapy: results of Dutch Childhood Leukemia Study Group Protocol ALL-7 (1988-1991) / W.A. Kamps, J.P. Bokkerink, K. Hahlen [et al.] // Blood. - 1999 Aug. - Vol. 94, N 4. - P. 12261236.

98. Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984- 2001: a report from the children's oncology group / W.L. Salzer, M. Devidas, W.L. Carroll [et al.] // Leukemia. - 2010 Feb. -Vol. 24, N 2. - P. 355-370.

99. Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience / J.M. Goldberg, L.B. Silverman, D.E. Levy [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2003. - Vol. 21, N 19. - P. 3616-3622.

100.Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy / J.B. Nachman,

H.N. Sather, M.G. Sensel [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1998 Jun. - Vol. 338, N 23. - P. 1663-1671.

101.Pilot study of nelarabine in combination with intensive chemotherapy in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group / K.P. Dunsmore, M. Devidas, S.B. Linda [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2012 Aug. - Vol. 30, N 22. - P. 2753-2759.

102.Loh, M. Efficacy of nelarabine in newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group Study AALL0434/ M. Loh // 29th Annual Meeting of the international BFM Study Group. - 2018.

103.Hoelzer, D. Novel antibody-based therapies for acute lymphoblastic leukemia/ D. Hoelzer // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2011. -Vol. 2011, issue 1.- P. 243-249.

104.Demichelis-Gomez, R. Bispecific Antibodies in Hematologic Malignancies: When, to Whom, and How Should Be Best Used? / R. Demichelis-Gomez, D. Perez-Samano, C. Bourlon // Current Oncology Reports. - 2019 Feb. -Vol. 21, N 2. - P. 17.

105.Blinatumomab retreatment after relapse in patients with relapsed/refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia / M.S. Topp, M. Stelljes, G. Zugmaier [et al.] // Leukemia. - 2018 Feb. - Vol. 32, N 2. - P. 562565.

106.Первые результаты исследования терапии рецидивов высокой группы риска у детей по пилотному протоколу ALL-REZ-2016 / Ю.Ю Дьяконова, Н.В. Мякова, Д.В. Литвинов, Л.Н. Шелихова // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2019. - Т. 18, №

I. - С. 12-21.

107.Pathways Through Relapses and Deaths of Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: Role of Allogeneic Stem-Cell Transplantation in Nordic Data / U. Saarinen-Pihkala, C. Heilmann, J. Winiarski [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2006 Dec. - Vol. 36, N 24. - P. 5750-62.

108.Minimal residual disease is an important predictive factor of outcome in children with relapsed 'high-risk' acute lymphoblastic leukemia / M. Paganin, Z. Mecca, G. Fabbri [et.al.] // Leukemia. - 2008. - N 22. - P. 2193-2200.

109.Роль неларабина в лечениии Т-клеточной острой лимфобластной лейкемии: обзор литературы и результаты собственных исследований / Ю.Ю. Дьяконова, О.И. Быданов, А.М. Попов [и др.] // Терапевтический архив. -2018. - № 7. - C. 38-50.

110.Locatellia, F.Management of relapsed acute lymphoblastic leukemia in childhood with conventional and innovative approaches / F. Locatellia, F. Morettaa, S. Rutella // Current Opinion in Oncology. - 2013. - N 25. - P. 707715.

111.August, K.J. Pediatric Relapsed or Refractory Leukemia. New Pharmacotherapeutic Developments and Future Directions / K.J. August., A. Narendran, K.A. Neville // Drugs. - 2013 Apr. - Vol. 73, N 5. - P. 439-61.

112.Jeune, C.L. Potential for bispeci c T-cell engagers: role of blinatumomab in acute lymphoblastic leukemia / C.L. Jeune, X. Thomas // Drug Design, Development and Therapy. - 2016 Feb. - N 10. - P. 757-765.

113.Blinatumomab: a bispecific T-cell engager (BITE) antibody against CD19/CD3 for refractory acute lymphoid leukemia / J. Wu, J. Fu, M. Zhang [et al.] // Journal of Hematology and Oncology. - 2015 Sep. - N 8. - P. 104.

114.Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients with Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia / A. von Stackelberg, F. Locatelli, G. Zugmaier [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016 Dec. - Vol. 34, N 36. - P. 4381-4389.

115.Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study / M.S. Topp, N. Gokbuget, A.S. Stein [et al.] // Lancet Oncology. -2015. - Vol. 16, N 1. - P. 57-66.

116.Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia / H. Kantarjian, A. Stein, N. Gokbuget [et al.] // The new England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 376. - P. 836-47.

117.Jing, A. Current status of antibody therapy in ALL / A. Jing, A. Advani // British Journal of Hematology. - 2015. - Vol. 168, N 4. - P. 471-480.

118.Применение блинатумомаба у детей с рецидивными и рефрактерными формами острого лимфобластного лейкоза у детей / Н.В. Мякова, А.А. Масчан, Ю.Ю. Дьяконова, Ю.Г. Абугова [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017. - Т. 16, № 4. -C. 7-12.

119.Rocha, V. Clinical Use of Umbilical Cord Blood Hematopoietic Stem Cells, Biology of blood and marrow transplantation / V. Rocha, E. Gluckman // Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2006. -Vol. 12, suppl 1. - P. 34-41.

120.Масчан, М.А. Деплеция альфа/бета-Т-лимфоцитов - надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичных доноров / М.А. Масчан // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2015. - Т. 2б № 3. - С. 34-38.

121.Full haplotype-mismatched hematopoietic stem-cell transplantation: A phase II study in patients with acute leukemia at high risk of relapse / F. Aversa, A. Terenzi, S. Ballanti [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - Vol. 23, N 15. - P. 3447-3454.

122.Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с острыми миелоидными лейкозами: эволюция метода и собственные данные / Н. Н. Субботина, И.С. Долгополов, А.В. Попа [и др.] // Клиническая онкология. - 2014. - T. 7, № 2. - C. 131-13.

123.Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечениии детей и подростков с резистентными формами острых лейкозов / О.В. Паина, Н.В. Станчева, Е.В. Семенова, С.Н. Бондаренко [и др.]

// Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - Т. 2, № 3. -С. 39-45.