Оптимизация терапии медуллобластом у детей младше пяти лет тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Сальникова Екатерина Александровна

• Сальникова Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Сальникова Екатерина Александровна

Введение

ГЛАВА 1. МЕДУЛЛОБЛАСТОМЫ У ДЕТЕЙ МЛАДШЕ ПЯТИ ЛЕТ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общая информация

1.2. Клиническая картина заболевания

1.3. Стадирование заболевания

1.4. Молекулярно-биологические исследования медуллобластом

1.4.1. Историческая справка

1.4.2. Современные методы исследования медуллобластом

1.5. Молекулярно-генетические подгруппы медуллобластом

1.5.1. SHH медуллобластомы

1.5.2. WNT медуллобластомы

1.5.3. Медуллобластомы Группы

1.5.4. Медуллобластомы Группы

1.6. Современное состояние терапии медуллобластом у пациентов младше пяти лет

1.6.1. Лучевая терапия медуллобластом у детей младше 5 лет

1.6.2. Химиотерапия медуллобластом у детей младше 5 лет

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Алгоритм обследования

2.2. Характеристика программ терапии

2.3. Определение критериев оценки ответа на терапию

2.4. Статистический анализ выживаемости и определение событий

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика больных, включенных в анализ эффективности лечения

3.2. Характеристика нейрохирургического этапа лечения

3.3. Характеристика химиотерапии и лучевой терапии

3.3.1.Характеристика химиотерапии

3.3.2. Характеристика лучевой терапии

3.3.3. Непосредственная эффективность лечебной химиотерапии и лучевой терапии

3.4. Характеристика молекулярно-генетически верифицированных медуллобластом

3.5. Частота выявления молекулярно-генетических маркеров медуллобластом

3.6. Стратификация на группы риска

3.7. Выживаемость больных медуллобластомами младше пяти лет

3.7.1. Катамнез

3.7.2. Инициальные факторы риска

3.7.3. Факторы терапии, влияющие на прогноз

3.8. Выживаемость больных младше пяти лет с молекулярно-генетически верифицированными медуллобластомами

3.8.1. Катамнез

3.8.2. Выживаемость больных медуллобластомами Группы

3.8.2.1. Инициальные факторы риска

3.8.2.2. Факторы терапии, влияющие на прогноз

3.8.3. Выживаемость больных медуллобластомами Группы

3.8.3.1. Инициальные факторы риска

3.8.3.2. Факторы терапии, влияющие на прогноз

3.8.4. Выживаемость больных медуллобластомами SHH

3.8.4.1. Инициальные факторы риска

3.8.4.2. Факторы терапии, влияющие на прогноз

3.8.5. Выживаемость в зависимости от молекулярно-генетических факторов

3.9. Результаты лечения больных медуллобластомами младше пяти лет в зависимости от группы риска

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Факторы, влияющие на выживаемость больных младше пяти лет

4.2. Факторы, влияющие на выживаемость пациентов младше пяти лет с молекулярно-генетически верифицированными медуллобластомами

4.3. Влияние молекулярно-генетических факторов на выживаемость пациентов младше пяти лет с медуллобластомами

4.4. Стратификация больных медуллобластомами младше пяти лет на группы риска

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация терапии медуллобластом у детей младше пяти лет»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) - самые частые солидные новообразования у детей, составляющие 15-25% от всех злокачественных опухолей детского возраста (Горелышев С.К., 2004; Udaka Y.T., Packer R.J., 2018). Медуллобластома (МБ) - одна из самых распространенных злокачественных опухолей ЦНС у детей, на долю которой приходится около 20% от всех интракраниальных опухолей детского возраста (Kaatch P., 2001; Желудкова О.Г., 2004; von Hoff K., 2012). В 2013 году в Российской Федерации было зарегистрировано 203 первичных случая заболеваний злокачественными новообразованиями ЦНС у детей в возрасте от рождения до 4-х лет (Каприн А.Д., 2015), из них на долю МБ приходится около 20%, т.е. порядка 40 случаев в год.

Распространенность МБ, частота метастазирования, быстрота прогрессирования без лечения, наличие побочных ранних и отсроченных эффектов применяемых методов терапии, влияние на качество жизни обуславливают высокую актуальность данной проблемы не только для онкологии, но и для педиатрии. Несмотря на применяемый с 80-х годов XX века комплексный подход к терапии и достигнутое в связи с этим улучшение выживаемости, течение и исход заболевания у детей младшего возраста по-прежнему не всегда прогнозируемы.

Исторически факторами неблагоприятного прогноза у данной категории больных являлись возраст пациента младше 3-х лет, большой объем остаточной опухоли после выполнения резекции и/или наличие метастазов (МТС) (стадия заболевания по Chang М1 и выше) (Packer R.J., 1994; Zeltzer P.M., 1999; Taylor R.E., 2005; Kool M., 2012; Clifford S.C., 2015; Coluccia D., 2016). Ситуация драматически изменилась с быстрым развитием молекулярно-генетических исследований МБ, которые позволили определить прогностически более благоприятные варианты опухоли (Louis D.N., 2007; Gilbertson R.J., 2008; Taylor M.D., 2012; von Hoff K., 2012).

Тем не менее, МБ у детей младшего возраста остаются одной из нерешенных проблем детской нейроонкологии. Ранний возраст пациента некоторыми авторами по-прежнему рассматривается одним из факторов неблагоприятного прогноза (Geyer J.R., 2005; Rutkowski S., 2010; Матуев К.Б., 2014). Большой объем опухоли на момент первичной диагностики в значительной доле случаев, частота метастазирования, отсрочка в проведении или полный отказ от лучевой терапии (ЛТ) влияют на успех лечения (Kool M., 2012; Taylor M.D., 2012; von Hoff K., 2012; Gajjar A., 2015). Традиционно ЛТ в ряде протоколов у детей младшего возраста откладывается или заменяется интравентрикулярным введением цитостатиков, потенциируется повторными оперативными вмешательствами по удалению опухоли. Известные стратегии

терапии (Head-Start, SFOP, SIOP, GPOH, COG) имеют только 60-70% эффективности. Одни исследовательские группы рассматривают в контексте проблемы МБ у детей младшего возраста больных младше трех, другие - младше пяти лет (Grundy R.G., 2010; Clifford S.C., 2015). Однозначного мнения об эффективности лечения МБ у детей младше трех-пяти лет не существует. С разделением МБ на молекулярные подгруппы появилась необходимость в выработке новой стратификации больных на группы риска не только в зависимости от клинических, но и молекулярно-генетических прогностических факторов.

Консенсусная конференция в Бостоне (США) в 2010 г. определила 4 молекулярно-генетические подгруппы МБ (WNT, SHH, Группа 3 и Группа 4), каждая из которых имеет различные молекулярно-генетические профили, биологическое поведение, ответ на терапию и исходы (Kool M., 2012), что в дальнейшем нашло свое отражение в новой классификации опухолей ЦНС Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. (Louis D.N., 2016).

Основной характеристикой МБ подгруппы WNT является гиперактивация одноименного сигнального пути. Соматические мутации в МБ WNT в подавляющем большинстве случаев определяются в 3-м экзоне (CTNNB1) гена ß-катенина, а ядерная аккумуляция ß-катенина служит дифференциально-диагностическим критерием (Northcott P.A., 2012; Robinson G., 2012; Gajjar A., 2015). Мутации в генах ремоделирования хроматина WNT МБ выявляются с частотой до 49,5%. Моносомия 6-й хромосомы, выявляемая у пациентов детского возраста в 80-90% случаев, также рассматривается в качестве маркера опухолей данной подгруппы (Jones D.T., 2012; Kool M., 2012).

Развитие МБ подгруппы SHH связано с аберрациями одноименного сигнального пути, с наиболее частыми молекулярно-генетическими аномалиями в генах PTCH1, SMO и SUFU, а также с амлификацией генов MYCN и GLI2 и с характерными несбалансированными генетическими аберрациями - дупликацией длинного плеча хромосомы 3 (3q gain) и делецией длинного плеча хромосомы 9 (9q loss). В опухолях данной подгруппы описано так же большое количество других аберраций (10q loss, 14q loss, 17p loss, 17q gain и др.) (Falkenstein K.N., 2014; Coluccia D., 2016; Kijima N., 2016).

К молекулярно-генетическим аберрациям, свойственным МБ Группы 3, относят хромосомные перестройки с участием эмбриональных протоонкогенов GFI1 и GFI1B (30-41%), а также образование изохромосомы 17q (25-26%), с характерной утратой гена-супрессора опухолевого роста TP53 и дупликацией гена топоизомеразы TOP2A (Pietsch T., 2014; Gajjar A., 2015). Реже выявляются амплификации протоонкогенов MYC (10-20%), OTX2 (7-10%) и аномалии количества копий компонентов сигнального пути TGFß (Northcott P.A., 2012; Skowron

P., 2015). Геном МБ Группы 3 отличается высокой нестабильностью, довольно часто выявляются делеции/дупликации в разных хромосомах (Li K.K., 2013; Schroeder K., 2014).

Наиболее частой аберрацией в МБ Группы 4 является изохромосома 17q (по данным разных авторов 66-80%). Гиперэкспрессия генов семейства MYC МБ Группы 4 не свойственна. Также в МБ Группы 4 обнаруживаются делеции/дупликации различных хромосом (дупликации 4, 7, 17q, 18, делеции 8, 10, 11, 17q) (Jones D.T., 2012; Gajjar A., 2015; Coluccia D., 2016).

В 2015 г. в г. Хайдельберг (Германия) на консенсусной конференции были утверждены новые факторы риска МБ для больных старше 3-х лет (Ramaswamy V., 2016). Однако, стратификация на группы риска больных МБ раннего возраста до настоящего времени не разработана.

Таким образом, разработка современной стратификации больных МБ младше пяти лет на группы риска и модификация проводимой терапии представляются актуальными проблемами детской онкологии.

Цель исследования

Оптимизация терапии медуллобластом у детей младше пяти лет на основе разработанной стратификации на группы риска по клиническим и молекулярно-генетическим признакам.

Задачи исследования

1. Определить влияние инициальных факторов (пол, возраст, объем резекции опухоли, М-стадия, гистологический вариант, молекулярно-генетические характеристики опухоли) и особенностей терапии (схема химиотерапии, наличие ЛТ в программе лечения, дозы и объем облучения) на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования больных МБ младше пяти лет.

2. Определить эффективность комбинированной/комплексной терапии у больных МБ младше пяти лет.

3. Оценить эффективность интравентрикулярной терапии метотрексатом у детей младше пяти лет с МБ.

4. Разработать стратификацию на группы риска и расширенный диагностический алгоритм для больных МБ младше пяти лет.

5. Предложить схему терапии больных МБ младше пяти лет в зависимости от разработанных групп риска.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации выполнена основанная на большом собственном клиническом материале научная работа, в которой проведен анализ эффективности различных схем полихимиотерапии (БКК, терапия индукции, поддерживающая, цикловая) у детей младше пяти лет с первично диагностированными МБ в зависимости от клинических (пол, возраст, объем резекции опухоли, М-стадия, гистологический вариант) и молекулярно-генетических (подгруппы БИИ, БИИ I, БИИ II, Группа 3, Группа 4; мутации в генах ТР53, РТСН1, БШи, 8МО; делеция 17д, дупликация 17д, амплификация генов МУС/МУСЫ, метилирование промоторной зоны гена МОМТ, изохромосома 17д) факторов, влияющих на выживаемость.

На основании полученных результатов проведенного анализа, включавшего молекулярно-генетический анализ опухолевой ткани, предложена новая стратификация больных МБ младше пяти лет на три группы риска в зависимости от указанных выше клинических и молекулярно-генетических факторов (группа стандартного, высокого и очень высокого риска). На основании полученных данных предложен расширенный диагностический алгоритм для анализируемой категории больных с учетом молекулярно-генетических факторов. Также разработан дифференцированный подход к терапии таких больных в зависимости от выявленной группы риска.

Исследование выполнено на большом клиническом материале, не представленном ранее в мировой литературе.

Практическая значимость

Разработана стратификация больных младше пяти лет с первично диагностированными МБ на группы стандартного, высокого и очень высокого риска в зависимости от клинических и молекулярно-генетических характеристик, что позволяет не только более точно прогнозировать течение и исход заболевания, но и усовершенствовать программу лечения таких пациентов, обосновав в дальнейшем индивидуализированные программы терапии с целью достижения максимального эффекта при минимизации побочных и отсроченных эффектов используемых терапевтических опций.

Предложен расширенный диагностический алгоритм для анализируемой категории больных, включающий не только клинические, но и молекулярно-генетические параметры. Применение расширенного диагностического алгоритма позволяет корректно стратифицировать пациентов на группы стандартного, высокого и очень высокого риска.

Внедрение в практику

Результаты научно-исследовательской работы внедрены в практику стационара кратковременного лечения, отделения лучевой терапии и консультативного отделения ФГБУ

«НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций при подготовке врачей педиатров и гематологов/онкологов в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Молекулярно-биологические характеристики МБ влияют на прогноз заболевания.

2. Самыми частыми цитогенетическими аберрациями в исследованной группе являются дупликация и делеция длинного плеча хромосомы 17 (43,7% и 30%), молекулярно-генетическим маркером - нуклеотидная замена в гене PTCH1 (13,8%).

3. Основными факторами неблагоприятного прогноза у детей младше пяти лет с МБ являются возраст младше 1 8 месяцев, наличие метастазов на момент первичной диагностики, крупноклеточный/анапластический гистологический вариант опухоли, амплификация гена MYC, делеция длинного плеча хромосомы 17 (17q loss). Отсутствие ЛТ в программе лечения является негативным фактором, влияющим на выживаемость.

4. ЛТ улучшает выживаемость больных МБ как с М+ стадией, так и с М0 стадией, получивших метотрексат интравентрикулярно.

5. Факторами, влияющими на выживаемость пациентов младше пяти лет с молекулярно-генетически верифицированными МБ, являются:

• в молекулярной Группе 3 - М-стадия, гистологический вариант опухоли, наличие ЛТ в лечении, амплификация гена MYC;

• в молекулярной Группе SHH - гистологический вариант опухоли;

• в молекулярной Группе 4 - объем резекции опухоли.

Апробация и реализация работы

Материалы и основные результаты работы представлены и обсуждены на российских и международных конгрессах и конференциях: на 10-м конгрессе SIOP Asia (Москва, 2016), VIII Межрегиональном совещании НОДГО (Москва, 2017), III Петербургском международном онкологическом форуме (Санкт-Петербург, 2017), 49-м конгрессе SIOP (США, Вашингтон, 2017), IX Межрегиональном совещании НОДГО (Санкт-Петербург, 2018), 18-м международном симпозиуме ISPNO (США, Денвер, 2018), 50-м конгрессе SIOP (Япония, Киото, 2018).

Диссертация апробирована на совместной Научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации 11 февраля 2019 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 4 - в журналах, рекомендуемых в перечне ВАК.

Личное участие автора

Автор провел всю работу с архивным материалом, разработал базу данных, использованную в рамках диссертационного исследования, самостоятельно выполнил статистический анализ данных. Автор принимал непосредственное участие в обследовании, лечении и наблюдении большинства включенных в настоящее исследование пациентов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, указателя использованной литературы. Работа иллюстрирована 75 рисунками и 49 таблицами. Библиографический указатель содержит 170 источников литературы, из них 163 зарубежных.

Работа выполнена в отделе нейроонкологии (зав. отделом, д.м.н. Э.В. Кумирова) Института онкологии, радиологии и ядерной медицины (директор - д.м.н., профессор А.И. Карачунский) ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева» (президент - академик РАН, д.м.н., профессор А.Г. Румянцев, генеральный директор - д.м.н., профессор Г.А. Новичкова, главный врач - к.м.н. Д.В. Литвинов).

ГЛАВА 1.

МЕДУЛЛОБЛАСТОМЫ У ДЕТЕЙ МЛАДШЕ ПЯТИ ЛЕТ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общая информация

Опухоли головного мозга составляют до 25% в структуре детской онкологической заболеваемости, являясь самыми распространенными солидными новообразованиями у пациентов в возрасте до 15 лет, и занимают второе место после острых лейкозов среди причин смерти от онкозаболеваний в детском возрасте [1-3]. Медуллобластомы относятся к одним из самых распространенных злокачественных опухолей ЦНС у детей: на их долю приходится около 20% от всех интракраниальных опухолей и около 40% опухолей задней черепной ямки (ЗЧЯ) в педиатрической когорте пациентов [2, 4-13]. По официальным данным, в 2013 году в нашей стране было зарегистрировано 203 первичных случая заболевания злокачественными новообразованиями ЦНС у детей в возрасте от 0 до 4 лет [14], на долю МБ, таким образом, приходится около 40 случаев в год.

На микроскопическом уровне МБ представлены примитивными нейроэктодермальными зародышевыми клетками [15-16, 20-22]. Наиболее частая локализация МБ - червь мозжечка, часто отмечается вовлечение в процесс четвертого желудочка, а также полушарий мозжечка.

МБ регистрируются в любом возрасте (у взрослых старше 40 лет - крайне редко, составляя не более 0,5-1%) и чаще у лиц мужского пола (соотношение заболевших мальчиков и девочек составляет около 1,5:1) [7, 17-19, 23]. Выделено два пика заболеваемости, первый из которых приходится на возраст 3-4 лет, второй - на возраст 5-9 (по данным других авторов 8-10) лет [17, 24-27].

Уровень заболеваемости детского населения по данным разных авторов составляет от 0,47 до 1,0 на 100 тысяч детей в год [3, 8, 23-24, 28-29]. В США ежегодно выявляют 400-500 первичных случаев МБ [24]. У детей младше двух лет МБ является второй по частоте опухолью [28-29]. Значимых географических различий в заболеваемости МБ не отмечено.

В соответствии с классификацией опухолей ЦНС ВОЗ МБ рассматриваются в группе эмбриональных опухолей, которые являются высоко злокачественными новообразованиями (степень злокачественности (WHO Grade) IV). В четвертом пересмотре классификации опухолей ЦНС ВОЗ, принятом в 2007 году в г. Лион (Франция), кроме классического, крупноклеточного и десмопластического были выделены два дополнительных гистологических варианта МБ - анапластическая (ICD-O 9474/3) и вариант с экстенсивной нодулярностью (ICD-

О 9471/3). Следует отметить, что четвертый пересмотр классификации опухолей ЦНС ВОЗ, как и предыдущие варианты классификаций опухолей ЦНС, базировался на морфологических и гистологических характеристиках МБ [7, 21, 18, 30], однако, многочисленные молекулярно-генетические исследования опухолей ЦНС, в том числе и МБ, закономерно потребовали уточнения имевшейся классификации.

В 1992 г. F. Giangaspero и его коллеги выделили в отдельную гистологическую подгруппу крупноклеточную МБ [31]. В это же время началась эра молекулярно-генетических исследований МБ, активно продолжающаяся и сейчас. Таким образом, накопленные более чем за 25-летний период данные о разнообразии клинических проявлений, генетических аномалий, ответе на терапию, прогнозе у больных МБ способствовали развитию гипотезы о гетерогенности данного заболевания. На основании полученных результатов исследователи пришли к общему мнению, что МБ можно разделить как минимум на четыре основные подгруппы: WNT, $НН, Группа 3 и Группа 4, - каждая из которых имеет различные молекулярные профили, геномные дефекты, клинические параметры и исходы [23, 32-36]. Согласно современным взглядам, МБ представляет собой гетерогенное по морфологическим, биологическим и молекулярно-генетическим характеристикам заболевание, включающее пять гистологических вариантов (классический, анапластический, десмопластический, крупноклеточный и вариант с экстенсивной нодулярностью) и представленное как минимум четырьмя молекулярно-биологическими подгруппами (WNT, SHH, Группа 3, Группа 4), для каждой из которых определены демографические различия, особенности биологического поведения и клинического исхода, морфологические и в ряде случаев молекулярно-генетические характеристики [11, 13, 20, 23-24, 32-34, 36-46].

С 2010 г., когда состоялась консенсусная конференция в г. Бостон (США), на которой было достигнуто соглашение о выделении четырех молекулярно-генетических подгрупп МБ, исследования в данной области активно продолжаются, и на основании полученных результатов на консенсусной конференции в г. Хайдельберг (Германия) в 2015 г. была уточнена стратификация больных МБ в возрасте 3-17 лет на группы риска на основании молекулярно-генетических свойств опухоли и дополнительных критериев [46], что нашло свое отражение в новой классификации опухолей ЦНС ВОЗ 2016 г. [30] (таблица 1).

Таблица 1. Классификация медуллобластом (ВОЗ, 2016 год)

Вариант опухоли Код (ICD-O code)

Генетически определенные МБ:

- МБ с активацией сигнального пути WNT 9475/3*

- МБ с активацией сигнального пути SHH и мутантным геном TP53 9476/3*

- МБ с активацией сигнального пути SHH и диким типом гена TP53 9471/3

- не WNT/не SHH МБ: 9477/3*

--МБ Группа 3

--МБ Группа 4

Гистологически определенные МБ:

- классическая 9470/3

- десмопластическая/нодулярная 9471/3

- с экстенсивной нодулярностью 9471/3

- крупноклеточная/анапластическая 9474/3

Медуллобластома неуточненная 9470/3

По Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary // Acta Neuropathol. - 2016. - Vol. 131. - N. 6. - P. 803-820.

Несомненно, молекулярно-генетические характеристики опухоли имеют решающее значение для корректной стратификации пациентов на группы риска и последующего определения объема и интенсивности терапии. Положения о современной стратификации больных с МБ на группы риска документированы для пациентов старше трех лет, поэтому становится очевидной необходимость дальнейшего активного изучения и интерпретации молекулярно-генетического профиля МБ у детей более раннего возраста.

Традиционно факторами неблагоприятного прогноза у больных МБ являлись возраст младше трех лет, большой объем остаточной опухоли после ее резекции и/или наличие метастазов [7, 9, 11, 13, 20, 23-25, 33, 37-38, 46-52]. Ситуация существенно изменилась с быстрым развитием молекулярно-генетических исследований МБ, результаты которых позволили выделить прогностически более благоприятные подгруппы опухоли для определенных категорий пациентов [7, 18, 23, 25, 32, 53-55].

Несмотря на достигнутые успехи, МБ у детей младше трех-пяти лет остаются одной из нерешенных проблем детской нейроонкологии. Показатели выживаемости в этой группе по-прежнему ниже соответствующих значений у детей старшего возраста. Ранний возраст пациента (особенно младше 12 месяцев) некоторыми авторами по-прежнему рассматривается в качестве фактора неблагоприятного прогноза [56]. Большой объем опухоли на момент первичной диагностики у части пациентов, высокая частота выявления МБ Группы 3 с наличием метастатического распространения в пределах ЦНС, отсрочка в проведении или полный отказ от ЛТ влияют на успех лечения [7, 23, 25, 32-38, 42, 44, 54, 56-58]. Исторически у

детей младше трех-пяти лет до недавнего времени проведение ЛТ либо откладывалось, либо опция ЛТ не применялась [7, 25, 48, 50-51, 59, 60-63], и хотя проведение только полихимиотерапии (без ЛТ) показало свою эффективность в лечении десмопластической МБ и МБ с экстенсивной нодулярностью у детей младшей возрастной группы, такой объем лечения является недостаточным для детей той же возрастной группы с классическим или крупноклеточным/анапластическим вариантом опухоли [7, 54, 64-65].

Увеличение выживаемости больных, достигнутое с внедрением комплексного подхода к терапии МБ, привело, в свою очередь, и к росту нежелательных отсроченных последствий лечения (неврологические, нейропсихологические, эндокринологические, нарушения слуха, возникновение вторичных опухолей), вплоть до глубокой инвалидизации пациентов, излеченных от онкологического заболевания [66-70]. Рост процента отдаленных последствий специфической противоопухолевой терапии можно ассоциировать как с увеличением длительности наблюдения вследствие увеличения выживаемости пациентов, так и с непосредственным эффектом применяемых терапевтических опций - лучевой терапии и полихимиотерапии - на интенсивно развивающиеся в первые годы жизни структуры головного мозга ребенка. Особый интерес представляет изучение влияния интравентрикулярного введения метотрексата (что является стандартной опцией в большой доле случаев при лечении МБ у детей) на развивающийся головной мозг, а также влияние ЛТ (особенно учитывая возможность проведения радиотерапии в настоящее время с возраста 18, а в ряде программ - с 12 месяцев). Как уже сказано ранее, в целом показатели выживаемости в младшей возрастной группе по-прежнему хуже, чем в группе пациентов старшего возраста [7, 11, 13, 37, 54, 58, 7172], что определяет необходимость оптимизации терапии детей младше трех-пяти лет с МБ, которая, в свою очередь, невозможна без корректной стратификации больных на группы риска с учетом возможно большего количества прогностических факторов.

В настоящее время лечебные протоколы для пациентов с МБ включают все опции терапии онкологических заболеваний - хирургическое удаление опухоли, лучевую терапию, полихимиотерапию. В ряде современных исследований (например, Р№)Т5 (Германия) и SJMB12 (США)) оценивается возможность и целесообразность деэскалации проводимой терапии в группах благоприятного прогноза, например, за счет редукции дозы краниоспинального облучения (с 23,4 до 18 Гр и 15 Гр, в указанных исследованиях соответственно) или полной отмены ЛТ, что снижает вероятность развития тяжелых когнитивных дисфункций, эндокринопатий, вторичных опухолей.

Резюмируя вышеизложенное можно отметить, что проблема медуллобластом у детей в возрасте младше трех-пяти лет представляется актуальной не только вследствие высокой

распространенности опухоли в данной группе больных и сохраняющихся более низких показателей выживаемости по сравнению со старшими пациентами, но и из-за недостаточно полного представления о молекулярно-генетических особенностях МБ и известных ограничениях в терапии заболевания, а также из-за потенциального развития тяжелых отсроченных эффектов лечения.

Необходима разработка корректной стратификации таких пациентов на группы риска с учетом возможно большего количества прогностических факторов, что в перспективе позволит индивидуализировать лечение таких больных. Основной целью оптимизации и индивидуализации лечения медуллобластом можно назвать достижение максимальной выживаемости при минимальных побочных и отсроченных эффектах терапии.

1.2. Клиническая картина заболевания

Клинические проявления МБ связаны, прежде всего, с обструкцией ликворопроводящих путей и повышением внутричерепного давления (ВЧД) и зависят от возраста ребенка на момент презентации заболевания [25, 73]. У младенцев ранними симптомами болезни могут быть макроцефалия как следствие опережающих темпов прироста окружности головы, выбухание большого родничка, расхождение швов костей черепа, появление/усиление срыгиваний, рвота «фонтаном», сонливость, вынужденное положение головы, регресс приобретенных навыков, раздражительность [25, 73]. В более старшем возрасте заболевание наиболее часто презентирует классическим симптомокомплексом утренней тошноты/рвоты, головной боли, сонливости [25, 73]. Нередко также наблюдаются сходящееся одностороннее или двустроннее косоглазие, отек диска зрительного нерва [25]. Шаткость походки, неуклюжесть, туловищная атаксия имеют место в 50-80% случаев развития МБ у детей [25]. Симптомы МБ развиваются быстро, в среднем в течение 1,5-3 месяцев [73, 80].

В литературе описано всего несколько десятков случаев манифестации МБ с развития кровоизлияния (в большинстве случаев фатального) в опухоль мозжечка [74-80]. T.S. Park и соавторы сообщали о 5,6% случаев спонтанных кровоизлияний у пациентов с первичными или рецидивными МБ [80]. Механизм развития спонтанных кровоизлияний в опухоль мозжечка, по всей видимости, ассоциирован с целым рядом факторов, к которым относят структурные аномалии сосудов опухоли, опухолевую инвазию сосудов, повышенное венозное давление, не диагностированную аневризму или иную сосудистую мальформацию в зоне локализации опухоли, некроз опухоли, прогредиентный рост опухолевой массы, проведение ЛТ [73].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сальникова Екатерина Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Furtado, A.D. CNS and spinal tumors / A.D. Furtado, A. Panigrahy, C.R. Fitz // Handb. Clin. Neurol. - 2016. - Vol. 136. - P. 1139-1158.

2. Challenging issues in pediatric oncology / C.H. Pui, A.J. Gajjar, J.R. Kane et al. // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 8(9). - P. 540-549.

3. Siegel, R. Cancer statistics, 2012 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA Cancer. J. Clin. -2012. - Vol. 62(1). - P. 10-29.

4. Dhall, G. Medulloblastoma / G. Dhall // J. Child. Neurol. - 2009. - Vol. 24(11). - P. 14181430.

5. Jozwiak, J. Pathogenesis of medulloblastoma and current treatment outlook / J. Jozwiak, W. Grajkowska, P. Wlodarski // Med. Res. Rev. - 2007. - Vol. 27(6) - P. 869-890.

6. Rickert, C.H. Epidemiology of central nervous system tumors in childhood and adolescence based on the new WHO classification / C.H. Rickert, W. Paulus // Childs Nerv. Syst. - 2001. -Vol. 17(9). - P. 503-511.

7. von Hoff, K. Medulloblastoma / K. von Hoff, S. Rutkowski // Curr. Treat. Options Neurol. -2012. - Vol. 14(4). - P. 416-426.

8. Population-based epidemiologic data on brain tumors in German children / P. Kaatsch, C.H. Rickert, J. Kühl et al. // Cancer. - 2001. - Vol. 92(12). -P. 3155-3164.

9. Pizer, B.L. The potential impact of tumour biology on improved clinical practice for medulloblastoma: progress towards biologically driven clinical trials / B.L. Pizer, S.C. Clifford // Br. J. Neurosurg. - 2009. - Vol. 23(4). - P. 364-375.

10. The tumor biology and molecular characteristics of medulloblastoma identifying prognostic factors associated with survival outcomes and prognosis / W. Kim, W. Choy, J. Dye et al. // J. Clin. Neurosci. - 2011. - Vol. 18(7). - P. 886-890.

11. Biomarker-driven stratification of disease-risk in non-metastatic medulloblastoma: Results from the multi-center HIT-SIOP-PNET4 clinical trial / S.C. Clifford, B. Lannering, E C. Schwalbe et al. // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6(36). - P. 38827-38839.

12. Medulloblastoma: from molecular pathology to therapy / A. Rossi, V. Caracciolo, G. Russo et al. // Clin. Cancer. Res. - 2008. - Vol. 14(4). - P. 971-976.

13. Cytogenetic prognostication within medulloblastoma subgroups / D.J. Shih, P.A. Northcott, M. Remke et al. // Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32(9). - P. 886-896.

14. Под ред. А.Д. Каприна. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой

- М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, - 2017.

- илл. - 250 с.

15. Bailey, P. Medulloblastoma cerebelli: a common type of mid-cerebellar glioma of childhood / P. Bailey, H. Cushing // Arch. Neurol. Psychiatry. - 1925. - Vol. 14. - P. 192-223.

16. Rutka, J.T. Medulloblastoma: a historical perspective and overview / J.T. Rutka, H.J. Hoffman // J. Neurooncol. - 1996. - Vol. 29(1). - P. 1-7.

17. Dolecek, T.A. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2005-2009 / T.A. Dolecek, J.M. Propp, N.E. Stroup, C. Kruchko // Neuro Oncol. - 2012. - Vol. 14(5). - P. 1-49.

18. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system / D.N. Louis, H. Ohgaki, O.D. Wiestler et al. // Acta Neuropathol. - 2007. - Vol. 114(2). - P. 97-109.

19. Rutka, J.T. Medulloblastoma / J.T. Rutka // Clin. Neurosurg. - 1997. - Vol. 44. - P. 571-585.

20. Li, K.K. Signaling pathway and molecular subgroups of medulloblastoma / K.K. Li, K.M. Lau, H.K. Ng // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2013. - Vol. 6(7). - P. 1211-1222.

21. Liang, L. Characterization of novel biomarkers in selecting for subtype specific medulloblastoma phenotypes / L. Liang, C. Aiken, R. McClelland et al. // Oncotarget. - 2015.

- Vol. 6(36). - P. 38881-38900.

22. Rutka, J.T., Hoffman, H.J. Medulloblastoma: a historical perspective and overview / J.T. Rutka, H.J. Hoffman // J. Neurooncol. - 1996. - Vol. 29(1). - P. 1-7.

23. Medulloblastoma: Tumor Biology and Relevance to Treatment and Prognosis Paradigm / D. Coluccia, C. Figuereido, S. Isik et al. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2016. - Vol. 16(5). - P. 43-54.

24. Schroeder, K., Gururangan, S. Molecular variants and mutations in medulloblastoma / K. Schroeder, S. Gururangan // Pharmgenomics Pers. Med. - 2014. - Vol. 4(7). - P. 43-51.

25. Chintagumpala, M., Gajjar, A. Brain tumors / M. Chintagumpala, A. Gajjar // Pediatr. Clin. North Am. - 2015. - Vol. 62(1). - P. 167-178.

26. Медуллобластома (обзор литературы). Часть 1. Эпидемиология. Патоморфология. Диагностика / В.А. Хачатрян, А.Ю. Улитин, К.А. Самочерных и др. // Научно-практический журнал Нейрохирургия и Неврология детского возраста. - 2013. - № 4/13.

- Стр. 59-70.

27. Impact of tumor location and fourth ventricle infiltration in medulloblastoma / T. Jiang, Y. Zhang, J. Wang et al. // Acta Neurochir. (Wien). - 2016. - Vol. 158(6). - P. 1187-1195.

28. Ким, А.В. Новообразования головного мозга у детей первых двух лет жизни / А.В. Ким, К.А. Самочерных // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2010. - № 3-4. -Стр. 82-94.

29. Особенности опухолей головного мозга и их хирургического лечения у детей первых 2 лет жизни / А.В. Ким, К.А. Самочерных, П.С. Солтан и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2011. - № 4. - Стр. 68-72.

30. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D.N. Louis, A. Perry, G. Reifenberger et al. // Acta Neuropathol. - 2016. - Vol. 131(6). - P. 803-820.

31. Large-cell medulloblastomas. A distinct variant with highly aggressive behavior /

F. Giangaspero, L. Rigobello, M. Badiali et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 1992. - Vol. 16(7). - P. 687-693.

32. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus / M.D. Taylor, P.A. Northcott, A. Korshunov et al. // Acta Neuropathol. - 2012. - Vol. 123(4). - P. 465-472.

and Group 4 medulloblastomas / M. Kool, A. Korshunov, M. Remke et al. // Acta Neuropathol. - 2012. - Vol. 123(4). - P. 473-484.

34. Molecular subgroups of medulloblastoma / P.A. Northcott, A.M. Dubuc, S. Pfister, M.D. Taylor // Expert Rev. Neurother. - 2012. - Vol. 12(7). - P. 871-884.

35. Somatic cell transfer of c-Myc and Bcl-2 induces large-cell anaplastic medulloblastomas in mice / N.C. Jenkins, G. Rao, C.G. Eberhart et al. // J. Neurooncol. - 2016. - Vol. 126(3). - P. 415-424.

36. Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants / P.A. Northcott, A. Korshunov, H. Witt et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29(11). - P. 1408-1414.

37. Pediatric Brain Tumors: Innovative Genomic Information

Is Transforming the Diagnostic and Clinical Landscape / A. Gajjar, D.C. Bowers, M.A. Karajannis et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33(27). - P. 2986-2998.

38. The clinical implications of medulloblastoma subgroups / P.A. Northcott, A. Korshunov, S.M. Pfister, M.D. Taylor // Nat. Rev. Neurol. - 2012. - Vol. 8. - N. 6. - P. 340-351.

39. Subgroup-specific structural variation across 1,000 medulloblastoma genomes / P.A. Northcott, D.J. Shih, J. Peacock et al. // Nature. - 2012. - Vol. 488(7409). - P. 49-56.

40. DNA methylation profiling of medulloblastoma allows robust subclassification and improved outcome prediction using formalin-fixed biopsies / E.C. Schwalbe, D. Williamson, J.C. Lindsey et al. // Acta Neuropathol. - 2013. - Vol. 125(3). - P. 359-371.

41. Dissecting the genomic complexity underlying medulloblastoma / D.T. Jones, N. Jäger, M. Kool et al. // Nature. - 2012. - Vol. 488(7409). - P. 100-105.

33. Molecular subgroups of medulloblastoma: analysis of transcriptome, genetic aberrations,

an international meta and clinical data of WNT, SHH, Group 3,

42. Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features / M. Kool, J. Koster, J. Bunt et al. // PLoS One. - 2008. - Vol. 3(8):e3088. doi: 10.1371/journal.pone.0003088.

43. Novel mutations target distinct subgroups of medulloblastoma / G. Robinson, M. Parker, T.A. Kranenburg et al. // Nature. - 2012. - Vol. 488(7409). - P. 43-48.

44. Medulloblastoma: clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups / D.W. Ellison, J. Dalton, M. Kocak et al. / Acta Neuropathol. - 2011. - Vol. 121(3).

- P. 381-396.

45. Subtypes of medulloblastoma have distinct developmental origins / P. Gibson, Y. Tong, G. Robinson et al. // Nature. - 2010. - Vol. 468(7327). - P. 1095-1099.

46. Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus / V. Ramaswamy, M. Remke, E. Bouffet et al. // Acta Neuropathol. - 2016. - Vol. 131(6). - P. 821-831.

47. Metastasis stage, adjuvant treatment, and residual tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children: conclusions from the Children's Cancer Group 921 randomized phase III study / P.M. Zeltzer, J.M. Boyett, J.L. Finlay et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17(3). - P. 832-845.

48. Outcome for children with medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU, and vincristine chemotherapy / R.J. Packer, L.N. Sutton, R. Elterman et al. // J. Neurosurg. - 1994.

- Vol. 81(5). - P. 690-698.

49. Packer, R.J. Medulloblastoma: present concepts of stratification into risk groups / R.J. Packer, B.R. Rood, T.J. MacDonald // Pediatr. Neurosurg. - 2003. - Vol. 39(2). - P. 60-67.

50. Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone / S. Rutkowski, U. Bode, F. Deinlein et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352(10). - P. 978-986.

51. Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial / A. Gajjar, M. Chintagumpala, D. Ashley et al. // Lancet Oncol. - 2006. - Vol. 7(10). - P. 813-820.

52. Hyperfractionated versus conventional radiotherapy followed by chemotherapy in standard-risk medulloblastoma: results from the randomized multicenter HIT-SIOP PNET 4 trial / B. Lannering, S. Rutkowski, F. Doz et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30(26). - P. 3187-3193.

53. Gilbertson, R.J. The origins of medulloblastoma subtypes / R.J. Gilbertson, D.W. Ellison // Annu Rev. Pathol. - 2008. - Vol. 3. - P. 341-365.

54. Survival and prognostic factors of early childhood medulloblastoma: an international metaanalysis / S. Rutkowski, K. von Hoff, A. Emser et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28(33). -P. 4961-4968.

55. Large cell/anaplastic medulloblastoma: outcome according to myc status, histopathological, and clinical risk factors / K. von Hoff, W. Hartmann, A.O. von Bueren et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2010. - Vol. 54(3). - P. 369-376.

56. Матуев, К.Б. Биологические особенности и отдаленные результаты комплексного лечения опухолей головного мозга у детей грудного возраста / К.Б. Матуев, С.К. Горелышев, Л.В. Шишкина и др. // Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. - 2014. - № 78(2). - Стр. 46-56.

57. Definition of disease-risk stratification groups in childhood medulloblastoma using combined clinical, pathologic, and molecular variables / D.W. Ellison, M. Kocak, J. Dalton et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29(11). - P. 400-407.

58. Medulloblastoma in children under the age of three years: a retrospective Canadian review / D.L. Johnston, D. Keene, U. Bartels et al. // J. Neurooncol. - 2009. - Vol. 94(1). - P. 51-56.

59. Paediatric brain tumours: A review of radiotherapy, state of the art and challenges for the future regarding protontherapy and carbontherapy / A. Laprie, Y. Hu, C. Alapetite et al. // Cancer Radiother. - 2015. - Vol. 19(8). - P. 775-789.

60. Medulloblastoma in young children / S. Rutkowski, B. Cohen, J. Finlay et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2010. - Vol. 54(4). - P. 635-637.

61. Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors / P.K. Duffner, M.E. Horowitz, J.P. Krischer et al. // N. Engl. J. Med. -1993. - Vol. 328(24). - P. 1725-1731.

62. Treatment of medulloblastoma with postoperative chemotherapy alone: an SFOP prospective trial in young children / J. Grill, C. Sainte-Rose, A. Jouvet et al. // Lancet Oncol. - 2005. - Vol. 6(8). - P. 573-580.

63. Treatment of children with medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: A Children's Cancer Group Study / R.J. Packer, J. Goldwein, H.S. Nicholson et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17(7). - P. 2127-2136.

64. Treatment of young children with localized medulloblastoma by chemotherapy alone: results of the prospective, multicenter trial HIT 2000 confirming the prognostic impact of histology / A.O. von Bueren, K. von Hoff, T. Pietsch et al. // Neuro Oncol. - 2011. - Vol. 13(6). - P. 669679.

65. Histology predicts a favorable outcome in young children with desmoplastic medulloblastoma: a report from the children's oncology group / S.E. Leary, T. Zhou, E. Holmes et al. // Cancer. -2011. - Vol. 117(14). - P. 3262-3267.

66. Goldstein, A.M. Second cancers after medulloblastoma: population-based results from the United States and Sweden / A.M. Goldstein, J. Yuen, M.A. Tucker // Cancer Causes Control. -1997. - Vol. 8(6). - P. 865-871.

67. Palmer, S.L. Neurodevelopmental impact on children treated for medulloblastoma: a review and proposed conceptual model / S.L. Palmer // Dev. Disabil. Res. Rev. - 2008. - Vol. 14(3). -P. 203-210.

68. From childhood to adulthood: long-term outcome of medulloblastoma patients. The Institut Curie experience (1980-2000) / P. Frange, C. Alapetite, G. Gaboriaud et al. // J. Neurooncol. -2009. - Vol. 95(2). - P. 271-279.

69. Long-term outcome and clinical prognostic factors in children with medulloblastoma treated in the prospective randomised multicentre trial HIT'91 / K. von Hoff, B. Hinkes, N.U Gerber et al. // Eur. J. Cancer. - 2009. - Vol. 45(7). - P. 1209-1217.

70. Duffner, P.K. Risk factors for cognitive decline in children treated for brain tumors / P.K. Duffner // Eur. J. Paediatr. Neurol. - 2010. - Vol. 14(2). - P. 106-115.

71. Kieran, M.W. Targeted treatment for sonic hedgehog-dependent medulloblastoma / M.W. Kieran // Neuro Oncol. - 2014. - Vol. 16(8). - P. 1037-1047.

72. Packer, R.J. Management of and prognosis with medulloblastoma: therapy at a crossroads / R.J. Packer, G. Vezina // Arch. Neurol. - 2008. - Vol. 65(11). - P. 1419-1424.

73. Fatal cerebellar hemorrhage as an initial presentation of medulloblastoma in a child / G. Menekse, Y. Gezercan, P. Demirturk et al. // J. Pediatr. Neurosci. - 2015. - Vol. 10(3). - P. 287-289.

74. Undiagnosed medulloblastoma presenting as fatal hemorrhage in a 14-year-old boy: Case report and review of the literature / M. Santi, N. Kadom, G. Vezina, E.J. Rushing // Childs Nerv. Syst. - 2007. - Vol. 23. - P. 799-805.

75. Pediatric medulloblastoma presenting as cerebellar hemorrhage: A case report / M. Furuhata, Y. Aihara, S. Eguchi et al. // No Shinkei Geka. - 2014. - Vol. 42. - P. 545-551.

76. Elgamal, E.A. Fatal haemorrhage in medulloblastoma following ventricular drainage. Case report and review of the literature / E.A. Elgamal, P.G. Richards, U.J. Patel // Pediatr. Neurosurg. - 2006. - Vol. 42. - P. 45-48.

77. Childhood medulloblastoma presenting with hemorrhage / H.T. Chugani, A.M. Rosemblat, B.L. Lavenstein et al. // Childs Brain. - 1984. - Vol. 11. - P. 135-140.

78. McCormick, W.F. Fatal hemorrhage into a medulloblastoma. Case report / W.F. McCormick, K. Ugajin // J. Neurosurg. - 1967. - Vol. 26. - P. 78-81.

79. A case of massive fatal hemorrhage in a recurrent medulloblastoma during radiotherapy / T. Sugawara, J. Shingai, A. Ogawa et al. // No Shinkei Geka. - 1986. - Vol. 14. - P. 109-113.

80. Medulloblastoma: Clinical presentation and management. Experience at the hospital for sick children, toronto, 1950-1980 / T.S. Park, H.J. Hoffman, E.B. Hendrick et al. // J. Neurosurg. -1983. - Vol. 58. - P. 543-552.

81. Chang, C.H. An operative staging system and a megavoltage radiotherapeutic technic for cerebellar medulloblastomas / C.H. Chang, E.M. Housepian, C.Jr. Herbert // Radiology. -1969. - Vol. 93(6). - P. 1351-1359.

82. Comparison of lumbar and shunt cerebrospinal fluid specimens for cytologic detection of leptomeningeal disease in pediatric patients with brain tumors / A. Gajjar, M. Fouladi, A.W. Walter et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17(6). - P. 1825-1828.

83. Recent developments and current concepts in medulloblastoma / N.U. Gerber, M. Mynarek, K. von Hoff et al. // Cancer Treat. Rev. - 2014. - Vol. 40(3). - P. 356-365.

84. Bartlett, F. Medulloblastoma / F. Bartlett, R. Kortmann, F. Saran // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol). - 2013. - Vol. 25(1). - P. 36-45.

85. Treatment of high risk medulloblastomas in children above the age of 3 years: a SFOP study / J. Verlooy, V. Mosseri, S. Bracard et al. // Eur. J. Cancer. - 2006. - Vol. 42(17). - P. 30043014.

86. Outcome for patients with metastatic (M2-3) medulloblastoma treated with SIOP/UKCCSG PNET-3 chemotherapy / R.E. Taylor, C.C. Bailey, K.J. Robinson et al. // European Journal of Cancer. - 2005. - Vol. 41(5). - P. 727-734.

87. Prospective randomised trial of chemotherapy given before radiotherapy in childhood medulloblastoma. International Society of Paediatric Oncology (SIOP) and the (German) Society of Paediatric Oncology (GPO): SIOP II / C.C. Bailey, A. Gnekow, S. Wellek et al. // Medical and Pediatric Oncology. - 1995. - Vol. 25(3). - P. 166-178.

88. M1 Medulloblastoma: high risk at any age / R.P. Sanders, A. Onar, J.M. Boyett et al. // Journal of Neuro-Oncology. - 2008. - Vol. 90(3). - P. 351-355.

89. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the German prospective randomized trial HIT '91 / R.D. Kortmann, J. Kühl, B. Timmermann et al. // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. -2000. - Vol. 46(2). - P. 269-279.

90. Желудкова, О.Г. Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей / О.Г. Желудкова, Э.В. Кумирова, О.Б. Полушкина // Современная онкология. - 2002. -Т.4 - № 2. - С.67.

91. Adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: the first multi-centre control trial of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP I) / D.M. Tait, H. Thornton-Jones, H.J. Bloom et al. // Eur. J. Cancer. - 1990. - Vol. 26(4). - P. 464-469.

92. Chemotherapy of medulloblastoma / A. Gajjar, J. Kühl, S. Epelman et al. // Childs Nerv. Syst.

- 1999. - Vol. 15(10). - P. 554-562.

93. Rubinstein, L.J. The medulloblastoma and the so-called "arachnoidal cerebellar sarcoma" / L.J. Rubinstein, D.W. Northfield // Brain. - 1964. - Vol. 87. - P. 379-412.

94. "Large cell/anaplastic" medulloblastomas: a Pediatric Oncology Group Study / H.G. Brown, J.L. Kepner, E.J. Perlman et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2000. - Vol. 59(10). - P. 857865.

95. Combined histopathological and molecular cytogenetic stratification of medulloblastoma patients / J.M. Lamont, C.S. McManamy, A.D. Pearson et al. // Clin. Cancer Res. - 2004. -Vol. 10(16). - P. 5482-5493.

96. Chromosome 17 alterations identify good-risk and poor-risk tumors independently of clinical factors in medulloblastoma / M.G. McCabe, L.M. Bäcklund, H.S. Leong et al. // Neuro Oncol.

- 2011. - Vol. 13(4). - P. 376-383.

97. Особенности медуллобластомы у детей младше трех лет / М.В. Рыжова, О.Г. Желудкова, Э.В. Кумирова и др. // Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. - 2013.

- № 77(1). - Стр. 3-11.

98. Universal poor survival in children with medulloblastoma harboring somatic TP53 mutations / U. Tabori, B. Baskin, M. Shago et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28(8). - P. 1345-1350.

99. Ramaswamy, V. p53 and Meduloblastoma / V. Ramaswamy, C. Nör, M.D. Taylor // Cold. Spring. Harb. Perspect. Med. - 2015. - Vol. 6(2). - a026278.

100. Wnt/Wingless pathway activation and chromosome 6 loss characterize a distinct molecular sub-group of medulloblastomas associated with a favorable prognosis / S.C. Clifford, M.E. Lusher, J.C. Lindsey et al. // Cell Cycle. - 2006. - Vol. 5(22). - P. 2666-2670.

101. Beta-Catenin status predicts a favorable outcome in childhood medulloblastoma: the United Kingdom Children's Cancer Study Group Brain Tumour Committee / D.W. Ellison, O.E. Onilude, J.C. Lindsey et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23(31). - P. 7951-7957.

102. Clinical, histopathologic, and molecular markers of prognosis: toward a new disease risk stratification system for medulloblastoma / A. Gajjar, R. Hernan, M. Kocak et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22(6). - P. 984-993.

103. Clinical and molecular stratification of disease risk in medulloblastoma / R. Gilbertson, C. Wickramasinghe, R. Hernan et al. // Br. J. Cancer. - 2001. - Vol. 85(5). - P. 705-712.

104. MYC messenger RNA expression predicts survival outcome in childhood primitive neuroectodermal tumor/medulloblastoma / M.A. Grotzer, M.D. Hogart, A.J. Janss et al. // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7(8). - P. 2425-2433.

105. Isochromosome 17q is a negative prognostic factor in poor-risk childhood medulloblastoma patients / E. Pan, M. Pellarin, E. Holmes et al. // Clin. Cancer Res. - 2005. -Vol.11(13). - P. 4733-4740.

106. Outcome prediction in pediatric medulloblastoma based on DNA copy-number aberrations of chromosomes 6q and 17q and the MYC and MYCN loci / S. Pfister, M. Remke, A. Benner et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27(10). - P. 1627-1636.

107. Prognostic significance of clinical, histopathological, and molecular characteristics of medulloblastomas in the prospective HIT2000 multicenter clinical trial cohort / T. Pietsch, R. Schmidt, M. Remke et al. // Acta Neuropathol. - 2014. - Vol. 128(1). - P. 137-149.

108. Rapid, reliable, and reproducible molecular sub-grouping of clinical medulloblastoma samples / P.A. Northcott, D.J. Shih, M. Remke et al. // Acta Neuropathol. - 2012. - Vol. 123(4). - P. 615-626.

109. Robust molecular subgrouping and copy-number profiling of medulloblastoma from small amounts of archival tumour material using high-density DNA methylation arrays / V. Hovestadt, M. Remke, M. Kool et al. // Acta Neuropathol. - 2013. - Vol. 125(6). - P. 913-916.

110. Kadin, M.E. Neonatal cerebellar medulloblastoma originating from the fetal external granular layer / M.E. Kadin, L.J. Rubinstein, J.S. Nelson // J. Neuropathol. Exp. Neurol. -1970. - Vol. 29(4). - P. 583-600.

111. Kijima, N. Molecular Classification of Medulloblastoma / N. Kijima, Y. Kanemura // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 2016. - Vol. 56(11). - P. 687-697.

112. Skowron, P. Genetic and molecular alterations across medulloblastoma subgroups / P. Skowron, V. Ramaswamy, M.D. Taylor // J. Mol. Med. (Berl.). - 2015. - Vol. 93(10). - P. 1075-1084.

113. Briscoe, J. The mechanisms of Hedgehog signalling and its roles in development and disease / J. Briscoe, P.P. Thérond // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2013. - Vol. 14(7). - P. 416429.

114. Falkenstein, K.N. Transcriptional regulation of graded Hedgehog signaling / K.N. Falkenstein, S.A. Vokes // Semin. Cell Dev. Biol. - 2014. - N. 33. - P. 73-80.

115. Wechsler-Reya, R.J. Control of neuronal precursor proliferation in the cerebellum by Sonic Hedgehog / R.J. Wechsler-Reya, M.P. Scott // Neuron. - 1999. - Vol. 22(1). - P. 103114.

116. The incidence of Gorlin syndrome in 173 consecutive cases of medulloblastoma / D.G. Evans, P.A. Farndon, L.D. Burnell et al. // Br. J. Cancer. - 1991. - Vol. 64(5). - P. 959-961.

117. Genome sequencing of SHH medulloblastoma predicts genotype-related response to smoothened inhibition / M. Kool, D.T. Jones, N. Jäger et al. // Cancer Cell. - 2014. - Vol. 25(3). - P. 393-405.

118. Pediatric and adult sonic hedgehog medulloblastomas are clinically and molecularly distinct / P.A. Northcott, T. Hielscher, A. Dubuc et al. // Acta Neuropathol. - 2011. - Vol. 122(2). - P. 231-240.

119. Kenney, A.M. Nmyc upregulation by sonic hedgehog signaling promotes proliferation in developing cerebellar granule neuron precursors / A.M. Kenney, M.D. Cole, D.H. Rowitch // Development. - 2003. - Vol. 130(1). - P. 15-28.

120. Kenney, A.M. Sonic hedgehog promotes G(1) cyclin expression and sustained cell cycle progression in mammalian neuronal precursors / A.M. Kenney, D.H. Rowitch // Mol. Cell Biol. - 2000. - Vol. 20(23). - P. 9055-9067.

121. Altered neural cell fates and medulloblastoma in mouse patched mutants / L.V. Goodrich, L. Milenkovic, K.M. Higgins, M.P. Scott // Science. - 1997. - Vol. 277(5329). - P. 1109-1113.

122. Loss of suppressor-of-fused function promotes tumorigenesis / Y. Lee, R. Kawagoe, K. Sasai et al. // Oncogene. - 2007. - Vol. 26(44). - P. 6442-6447.

123. The Smo/Smo model: hedgehog-induced medulloblastoma with 90% incidence and leptomeningeal spread / B.A. Hatton, E.H. Villavicencio, K.D. Tsuchiya et al. // Cancer Res. -2008. - Vol. 68(6). - P. 1768-1776.

124. The SmoA1 mouse model reveals that notch signaling is critical for the growth and survival of sonic hedgehog-induced medulloblastomas / A.R. Hallahan, J.I. Pritchard, S. Hansen et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64(21). - P. 7794-7800.

125. Phase I study of vismodegib in children with recurrent or refractory medulloblastoma: a pediatric brain tumor consortium study / A. Gajjar, C.F. Stewart, D.W. Ellison et al. // Clin. Cancer Res. - 2013. - Vol. 19(22). - P. 6305-6312.

126. Hedgehog pathway inhibitor saridegib (IPI-926) increases lifespan in a mouse medulloblastoma model / M.J. Lee, B.A. Hatton, E.H. Villavicencio et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012. - Vol. 109(20). - P. 7859-7864.

127. Ransohoff, K.J. Smoothened Inhibitors in Sonic Hedgehog Subgroup Medulloblastoma / K.J. Ransohoff, K.Y. Sarin, J.Y. Tang // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33(24). - P. 26922694.

128. Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against Recurrent Sonic Hedgehog-Subgroup Medulloblastoma: Results From Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032 / G.W. Robinson, B.A. Orr, G. Wu et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33(24). - P. 2646-2654.

129. Belkina, A.C. BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer / A.C. Belkina, G.V. Denis // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol. 12(7). - P. 465-477.

130. Epigenetic targeting of Hedgehog pathway transcriptional output through BET bromodomain inhibition / Y. Tang, S. Gholamin, S. Schubert et al. // Nat. Med. - 2014. - Vol. 20(7). - P. 732-740.

131. ß-Catenin-Gli1 interaction regulates proliferation and tumor growth in medulloblastoma / J. Zinke, F T. Schneider, P.N. Harter et al. // Mol. Cancer. - 2015. - Vol. 14(1). - P. 17-26.

132. AT-101 inhibits hedgehog pathway activity and cancer growth / J. Wang, Y. Peng, Y. Liu et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2015. - Vol. 76(3). - P. 461-469.

133. Cross-species epigenetics identifies a critical role for VAV1 in SHH subgroup medulloblastoma maintenance / J.C. Lindsey, D. Kawauchi, E.C. Schwalbe et al. // Oncogene.

- 2015. - Vol. 34(36). - P. 4746-4757.

134. Cadigan, K.M. TCFs and Wnt/ß-catenin signaling: more than one way to throw the switch / K.M. Cadigan // Curr. Top. Dev. Biol. - 2012. - Vol. 98. - P. 1-34.

135. Gougelet, A. A Complex Interplay between Wnt/ß-Catenin Signalling and the Cell Cycle in the Adult Liver / A. Gougelet, S. Colnot // Int. J. Hepatol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 17.

136. Komiya, Y. Wnt signal transduction pathways / Y. Komiya, R. Habas // Organogenesis.

- 2008. - Vol. 4(2). - P. 68-75.

137. Niehrs, C. The complex world of WNT receptor signaling / C. Niehrs // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2012. - Vol. 13(12). - P. 767-79.

138. Large extent of disorder in Adenomatous Polyposis Coli offers a strategy to guard Wnt signalling against point mutations / D.P. Minde, M. Radli, F. Forneris et al. // PLoS One. -2013. - Vol. 8(10). - e77257.

139. The molecular basis of Turcot's syndrome / S.R. Hamilton, B. Liu, R.E. Parsons et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332(13). - P. 839-847.

140. WNT activation by lithium abrogates TP53 mutation associated radiation resistance in medulloblastoma / N. Zhukova, V. Ramaswamy, M. Remke et al. // Acta Neuropathol. Commun. - 2014. - Vol. 2(1). - P. 174-185.

141. RNA helicase DDX3 is a regulatory subunit of casein kinase 1 in Wnt-ß-catenin signaling / C M. Cruciat, C. Dolde, RE. de Groot et al. // Science. - 2013. - Vol. 339(6126). -P. 1436-1441.

142. Medulloblastoma exome sequencing uncovers subtype-specific somatic mutations / T.J. Pugh, S.D. Weeraratne, T.C. Archer et al. // Nature. - 2012. - Vol. 488(7409). - P. 106-110.

143. Norcantharidin impairs medulloblastoma growth by inhibition of Wnt/-catenin signaling / F. Cimmino, M.N. Scoppettuolo, M. Carotenuto et al. // J. Neurooncol. - 2012. - Vol. 106(1). - P. 59-70.

144. The ß-catenin/TCF complex as a novel target of resveratrol in the Wnt/ß-catenin signaling pathway / H.J. Chen, L.S. Hsu, Y.T. Shia et al. // Biochem. Pharmacol. - 2012. - Vol. 84(9). - P. 1143-1153.

145. Wnt activation affects proliferation, invasiveness and radiosensitivity in medulloblastoma / R. Salaroli, A. Ronchi, F.R. Buttarelli et al. // J. Neurooncol. - 2015. - Vol. 121(1). - P. 119-127.

146. Medulloblastoma Down Under 2013: a report from the third annual meeting of the International Medulloblastoma Working Group / N.G. Gottardo, J.R. Hansford, J.P. McGlade et al. // Acta Neuropathol. - 2014. - Vol. 127(2). - P. 189-201.

147. Active medulloblastoma enhancers reveal subgroup-specific cellular origins / C.Y. Lin, S. Erkek, Y. Tong et al. // Nature. - 2016. - Vol. 530(7588). - P. 57-62.

148. FSTL5 is a marker of poor prognosis in non-WNT/non-SHH medulloblastoma // M. Remke, T. Hielscher, A. Korshunov et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29(29). - P. 38523861.

149. A comparison of conventional, conformal and intensity-modulated coplanar radiotherapy plans for posterior fossa treatment / S.L. Breen, P. Kehagioglou, C. Usher, P.N. Plowman // Br. J. Radiol. - 2004. - Vol. 77(921). - P. 768-774.

150. Multi-institution prospective trial of reduced-dose craniospinal irradiation (23.4 Gy) followed by conformal posterior fossa (36 Gy) and primary site irradiation (55.8 Gy) and doseintensive chemotherapy for average-risk medulloblastoma / T.E. Merchant, L.E. Kun, M.J. Krasin et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - Vol. 70(3). - P. 782-787.

151. High-precision radiotherapy for craniospinal irradiation: evaluation of three-dimensional conformal radiotherapy, intensity-modulated radiation therapy and helical

TomoTherapy / D.S. Sharma, T. Gupta, R. Jalali et al. // Br. J. Radiol. - 2009. - Vol. 82(984). - P. 1000-1009.

152. Results of a prospective randomized trial comparing standard dose neuraxis irradiation (3,600 cGy/20) with reduced neuraxis irradiation (2,340 cGy/13) in patients with low-stage medulloblastoma. A Combined Children's Cancer Group-Pediatric Oncology Group Study / M. Deutsch, P R. Thomas, J. Krischer et al. // Pediatr. Neurosurg. - 1996. - Vol. 24(4). - P. 167177.

153. Intellectual outcome after reduced-dose radiation therapy plus adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: a Children's Cancer Group study / M.D. Ris, R. Packer, J. Goldwein et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19(15). - P. 3470-3476.

154. Hyperfractionated accelerated radiotherapy in the Milan strategy for metastatic medulloblastoma / L. Gandola, M. Massimino, G. Cefalo et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27(4). - P. 566-571.

155. Online quality control, hyperfractionated radiotherapy alone and reduced boost volume for standard risk medulloblastoma: long-term results of MSFOP 98 / C. Carrie, J. Grill, D. Figarella-Branger et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27(11). - P. 1879-1883.

156. Standard-risk medulloblastoma treated by adjuvant chemotherapy followed by reduced-dose craniospinal radiation therapy: a French Society of Pediatric Oncology Study / V. Oyharcabal-Bourden, C. Kalifa, J.C. Gentet et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23(21):. - P. 4726-4734.

157. Proton radiotherapy for pediatric tumors: review of first clinical results / B. Rombi, S. Vennarini, L. Vinante et al. // Ital. J. Pediatr. - 2014. - Vol. 40(74). doi: 10.1186/s13052-014-0074-6.

158. Long-term toxic effects of proton radiotherapy for paediatric medulloblastoma: a phase 2 single-arm study / T.I. Yock, B.Y. Yeap, D.H. Ebb et al. // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17(3). - P. 287-298.

159. Multiagent chemotherapy and deferred radiotherapy in infants with malignant brain tumors: a report from the Children's Cancer Group / J.R. Geyer, R. Sposto, M. Jennings et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23(30). - P. 7621-7631.

160. Primary postoperative chemotherapy without radiotherapy for treatment of brain tumours other than ependymoma in children under 3 years: results of the first UKCCSG/SIOP CNS 9204 trial / R.G. Grundy, S.H. Wilne, K.J. Robinson et al. // Eur. J. Cancer. - 2010. -Vol. 46(1). - P. 120-133.

161. Direct administration of methotrexate into the central nervous system of primates. Part 2: Distribution of 3H methotrexate after intrathecal lumbar injection / J. Yen, F.L. Reiss, H.K. Kimelberg, R.S. Bourke // J. Neurosurg. - 1978. - Vol. 48(6). - P. 895-902.

162. Direct administration of methotrexate into the central nervous system of primates. Part 1: Distribution and degradation of methotrexate in nervous and systemic tissue after intraventricular injection / H.K. Kimelberg, D. Kung, R.E. Watson et al. // J. Neurosurg. -1978. - Vol. 48(6). - P. 883-894.

163. Grossman, S.A. The intracerebral penetration of intraventricularly administered methotrexate: a quantitative autoradiographic study / S.A. Grossman, C.S Reinhard, H.L. Loats // J. Neurooncol. - 1989. - Vol. 7(4). - P. 319-328.

164. Effect of probenecid on ventricular cerebrospinal fluid methotrexate pharmacokinetics after intralumbar administration in nonhuman primates / Salzer W., Widemann B., McCully C. et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2001. - Vol. 48(3). - P. 235-240.

165. A pilot study of preirradiation chemotherapy and 1800 cGy craniospinal irradiation in young children with medulloblastoma / R.I. Jakacki, H. Feldman, C. Jamison et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004. - Vol. 60(2). - P. 531-536.

166. Outcome of children less than three years old at diagnosis with non-metastatic medulloblastoma treated with chemotherapy on the "Head Start" I and II protocols / G. Dhall, H. Grodman, L. Ji et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2008. - Vol. 50(6). - P. 1169-1175.

167. Feasibility and response to induction chemotherapy intensified with high-dose methotrexate for young children with newly diagnosed high-risk disseminated medulloblastoma / S.N. Chi, S.L. Gardner, A.S. Levy et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22(24). - P. 4881-4887.

168. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue followed by posterior fossa irradiation for local medulloblastoma recurrence or progression after conventional chemotherapy / V. Ridola, J. Grill, F. Doz et al. // Cancer. - 2007. - Vol. 110(1). - P. 156-163.

169. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell rescue for pediatric brain tumor patients: a single institution experience from UCLA / E.H. Panosyan, A.K. Ikeda, V.Y. Chang et al. // J. Transplant. - 2011;2011:740673. doi: 10.1155/2011/740673.

170. Sonic Hedgehog MethylationSubgrouping is a Prognostic Factor for YoungChildren with Nodular DesmoplasticMedulloblastoma: A Report of Children'sOncology Group Study ACNS1221 / L. Lafay-Cousin, G. Robinson, V. Rudneva et al. // Pediatric Blood and Cancer. -2018.- Vol. 65. - Issue S2 (50th Congress of the International Societyof Paediatric Oncology

(SIOP) Kyoto, Japan, November 16-19, 2018 SIOP ABSTRACTS).