Оптимизация тактики ведения пациенток в пери- и постменопаузе с учетом влияния менопаузальной гормональной терапии на параметры иммунной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Аверьянова Марина Владимировна

• Аверьянова Марина Владимировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Аверьянова Марина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИЗМЕНЕНИЯ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ У ЖЕНЩИН В ПЕРИОД ПЕРИ- И ПОСТМЕНОПАУЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Гормональные изменения и климактерические симптомы у женщин в период пери- и постменопаузы

1.2 Роль половых гормонов в иммунной системе

1.3 Понятие «иммунное старение»

1.4 Менопаузальная гормональная терапия у женщин в пери- и постменопаузе в контексте влияния на параметры иммунной системы

1.5 Стратегии ведения женщин в период пери- и постменопаузы

1.5 Гендерное неравенство в исходах ТОУГО-^

1.6 Цитокиновый «шторм» и эстрогены

1.7 МГТ и гауто-19

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования для проспективного и ретроспективного исследования

2.2. Методы исследования для проспективной группы

2.2.1 Общеклинические исследования

2.2.2 Оценка тяжести климактерического синдрома

2.2.3 Исследование уровня половых гормонов

2.2.4 Выделение мононуклеаров периферической крови

2.2.5 Оценка иммунного статуса методом проточной цитометрии

2.2.6 Цитологическое исследование шейки матки

2.2.7 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.2.8 Маммография

2.3 Методы исследования для ретроспективной группы

2.4 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ДАННЫЕ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Иммунный статус женщин в пери- и постменопаузе

3.2. Изучение клинической эффективности различных путей введения МГТ и оценка гормонов крови у женщин в пери- и постменопаузе

3.3. Изучение влияния МГТ на иммунные параметры крови у женщин в пери- и постменопаузе

3.4 Изучение влияния менопаузальной гормональной терапии на характер течения COVID-19 у женщин в пери- и постменопаузе

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Иммунный статус женщин в период пери- и постменопаузы

4.2. Оценка клинической эффективности пероральной и трансдермальной МГТ у женщин в пери- и постменопаузе

4.3. Оценка влияния МГТ на иммунные параметры крови у женщин в пери-и постменопаузе

4.4. Течение коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS CoV-2 у женщин в период пери- и постменопаузы на фоне МГТ и без терапии

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ТЕРМИНОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

125

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация тактики ведения пациенток в пери- и постменопаузе с учетом влияния менопаузальной гормональной терапии на параметры иммунной системы»

Актуальность темы исследования

Вступление женщины в период постменопаузы характеризуется рядом изменений в организме, в том числе со стороны иммунной системы [1]. Иммуносенесценция или иммунное старение является следствием возрастных изменений в функции иммунноцитов и их субпопуляционного состава. Важнейшим компонентом старения является набор функциональных и структурных изменений, характеризующиеся снижением способности бороться с инфекцией, ослаблением реакции на вакцинацию, предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям и системным вялотекущим воспалением [2, 3].

Связанное с возрастом хроническое воспаление низкой интенсивности способствует нарушению регуляции врожденных иммунных реакций, потенциально ограничивая или замедляя дальнейшую активацию или способствуя неадекватному поддержанию воспаления. Передача сигналов В-и Т-клеток и их функция также нарушаются в процессе старения [4].

Система врожденного и приобретенного иммунитета не функционирует изолированно. Система цитокинов, нейротрансмиттеров и гормонов интегрирует нервную, эндокринную и иммунную системы за счет наличия общих рецепторов на поверхности иммунокомпетентных клеток [5]. Регуляция этой хорошо сбалансированной системы происходит посредством взаимодействия с рецепторами иммунных клеток, которые влияют на дифференцировку и созревание цитокин-продуцирующих иммуноцитов и, в конечном счете, на функционирование иммунной системы [6].

Исследователи пришли к выводу, что снижение функции яичников в пери- и постменопаузальном периоде у женщин играет дополнительную роль

в иммунном старении. Известно, что для женщин в период постменопаузы характерно повышение уровня таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли-а (Т№-а), интерлейкины-1р, 6, 8 и 13 (ГО-1р, ГО-6, ГЬ-8, ГО-13) и хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (МСР-1), а также снижение процента наивных Т-клеток и накопление Т-клеток памяти, значительное снижение соотношения CD4/CD8 [7-12].

Понимание молекулярных путей, связывающих снижение уровня половых стероидов в постменопаузальный период с иммунным старением важно для более полного понимания патофизиологии иммунного старения, что позволит точно определить мишени для потенциально возможной терапии аутоиммунных, онкологических, сердечно-сосудистых заболеваний, а также для профилактики инфекционных болезней у женщин в период постменопаузы [12].

Половые стероиды, включая эстрогены и прогестерон, действуют как регуляторы врожденного и адаптивного иммунитета, в связи с чем у женщин отмечается высокая реактивность как клеточно-опосредованных, так и гуморальных иммунных реакций. Ряд исследований позволил сделать вывод, что женщины являются более устойчивыми к вирусным заболеваниям. Наглядным примером стала недавняя пандемия инфекции, вызванной SARS-СоУ-2. У женщин частота тяжелых исходов СОУГО-19 во всем мире была значительно ниже, чем у мужчин [13]. То заключение, что мужчины любого возраста и женщины старше 50 лет имеют самый высокий риск развития серьезных осложнений от инфекции СОУГО-19, вновь поднимает вопрос о протекторной роли женских половых гормонов в отношении воспалительных заболеваний [14]. Вероятно, что у женщин, в отличие от мужчин, старение иммунной системы ассоциировано не только с возрастом, но и с наступлением менопаузы.

Рядом авторов была показана связь между приемом эстрогенов в составе менопаузальной гормональной терапии (МГТ), тяжестью течения и снижением риска смертности от SARS-Cov-2 у женщин [15, 16].

Другие исследователи считают, что врожденные генетические поломки в иммунной системе оказываются более критичными при угрожающем жизни течении COVID-19, чем уровень половых стероидов в крови [17].

Возможно, путь введения эстрогенов в составе МГТ у женщин имеет значение в отношении влияния на иммунную систему. Исследователи показали, что трансдермальные эстрогены ослабляли реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на низкую дозу эндотоксина in vivo, что сопровождалось параллельным снижением эндотоксин-индуцированной стимуляции воспалительных цитокинов IL-6, TNF-a, а также IL- 1ra. При пероральном приеме эстрогенов было отмечено повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) и маркеров воспаления, что, вероятно, связано с первичным прохождением через печень [18].

Важным аспектом работы является комплексная оценка параметров иммунной системы у женщин в пери- и постменопаузе, а также оценка влияния препаратов МГТ на показатели клеточного иммунитета и цитокиновый профиль иммунной системы, что позволит приблизить понимание механизмов влияния гормональных препаратов на иммунное старение.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день опубликовано множество работ, изучавших старение иммунной системы, но известны лишь единичные работы, показавшие взаимосвязь длительности дефицита эстрогенов у женщин и старение иммунной системы, а также механизмы влияния МГТ на систему иммунитета. В период пандемии COVID-19 проведен ряд исследований, оценивающих влияние МГТ на течение заболевания и смертность, но не

найдено работ, в которых бы учитывались различные пути введения эстрогенов в составе МГТ.

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения пациенток в пери- и постменопаузе, получающих МГТ, с учетом различных путей введения и влияния на параметры клеточного иммунитета и цитокиновый профиль.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку показателей клеточного иммунитета и цитокинового профиля у женщин в период пери- и постменопаузы.

2. Провести сравнительную оценку влияния различных путей введения эстрогена в составе комбинированной МГТ (перорально, трансдермально) на степень тяжести климактерического синдрома у женщин пери- и постменопаузе.

3. Изучить влияние различных путей введения эстрогена (перорально, трансдермально) в составе комбинированной МГТ на параметры клеточного иммунитета и цитокиновый профиль.

4. Оценить взаимосвязь между тяжестью течения инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 у женщин в пери- и постменопаузе среди пользователей МГТ и не получавших гормональную терапию.

5. На основании полученных результатов создать рекомендации по оптимизации ведения пациенток, в пери- и постменопаузе, получающих МГТ.

Научная новизна

Впервые произведена комплексная и многоплановая оценка параметров иммунной системы у женщин в пери- и постменопаузе с климактерическим синдромом с учетом длительности эстрогендефицита: проведено

исследование состава лимфоцитарной популяции периферической крови по маркерам Т-, В-лимфоцитов, NK-клеток, а также всех субпопуляций классических, промежуточных и неклассических моноцитов методом проточной цитофлуориметрии, исследован профиль про- и противовоспалительных цитокинов плазмы крови.

Впервые произведена оценка влияния трансдермального и перорального пути введения МГТ на моноцитарные субпопуляции и уровень экспрессии их про-и противовоспалительных маркеров, а также другие параметры клеточного иммунитета и цитокиновый профиль у женщин в пери- и постменопаузе. Комплексно исследовано влияние МГТ на клетки врожденного и адаптивного иммунитета.

Практическая и теоретическая значимость

Учитывая, благоприятный эффект МГТ на параметры клеточного иммунитета и цитокиновый профиль, а также на перераспределение иммунного баланса в провоспалительную сторону по мере увеличения длительности постменопаузы, сопровождающейся климактерическим синдромом, целесообразно проводить старт гормональной терапии (МГТ) в период перименопаузы.

Обоснованы стартовые дозы пероральных и трансдермальных эстрогенов в составе комбинированной МГТ у женщин с климактерическим синдромом в пери- и постменопаузе на основании сопоставимой клинической эффективности лекарственных препаратов.

Предложена тактика ведения пациенток, получающих МГТ в случае заболевания коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2.

Методология и методы исследования

При выполнении проспективного исследования были обследованы 50 женщин в период пери- и ранней постменопаузы (-1, +1a, +1b, +1c по STRAW

+10), наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Обследование перед МГТ было назначено согласно клиническим рекомендациям РОАГ «Менопауза и климактерическое состояние у женщины» 2021 [19]. Был проведен подбор минимально эффективной дозы препаратов, учитывая факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, рака молочной железы и постменопаузального остеопороза и рака молочной железы, наличия коморбидных состояний у женщин. Из включенных в исследование женщин 27 получали пероральную МГТ, содержащую 1 мг эстрадиола в сочетании с дидрогестероном 10 мг в циклическом режиме ежедневно без перерыва или эстрадиола 1 мг в сочетании с дидрогестероном 5 мг ежедневно внутрь (группа 1); 23 пациентки получали трансдермальную МГТ, содержащую эстрадиол 1,5 мг - в виде 0,06% геля - 2,5 г в сочетании с микронизированным прогестероном в циклическом или непрерывном режиме (по 200 мг в течение 12 дней ежемесячно или по 100 мг интравагинально ежедневно непрерывно) (группа 2). Длительность наблюдения составила 12 недель.

Клинико-лабораторное обследование включало оценку субпопуляций клеток крови, таких как цитотоксические Т-лимфоциты, Т-хелперы, МК-клетки, В-лимфоциты, классические, неклассические и промежуточные моноциты, а также про- и противовоспалительные маркеры на выделенных моноцитарных популяциях с помощью проточной цитометрии. Уровень цитокинов плазмы крови определяли с помощью мультиплексного анализа.

В ретроспективное исследование были включены 93 пациентки в пери-и ранней постменопаузе, переболевших СОУГО-19 на фоне приема МГТ (основная группа) пероральной (подгруппа 1, п = 22) и трансдермальной МГТ (подгруппа 2, п = 22), содержавшей стандартные и низкие дозы эстрогенов в составе моно- и комбинированной терапии для обеих групп пациенток и группу контроля (п = 49). Всем пациенткам проводился опрос о симптомах, тяжести течения, длительности и терапии СОУГО-19.

Все пациенты подписали информированное добровольное согласие.

Положения, выносимые на защиту

1. С увеличением длительности дефицита эстрогенов(от перименопаузы к постменопаузе) у женщин происходит перераспределение клеток врожденного иммунитета за счет увеличения доли неклассических моноцитов, изменяется профиль экспрессии цитокинов со смещением иммунного баланса в провоспалительную сторону.

2. Эстрадиол 1 мг перорально и 1,5 мг эстрадиола в составе 2.5 г 0.06% трансдермального геля в составе комбинированной МГТ обладают сопоставимым эффектом на клинические проявления климактерического синдрома у женщин в пери- и постменопаузе.

3. Пероральная менопаузальная гормональная терапия в сравнении с трансдермальной вызывает более выраженные изменения в клеточных и гуморальных параметрах, что проявляется в нормализации процента цитотоксических Т-лимфоцитов, снижении доли классических моноцитов и экспрессии у них противовоспалительных маркеров, в то время как трансдермальная менопаузальная гормональная терапия способствует более сбалансированному иммунному ответу, характеризующемуся увеличением доли противовоспалительных клеточных субпопуляций и снижением экспрессии провоспалительных поверхностных молекул.

4. Применение МГТ в целом безопасно и может положительно влиять на течение СОУГО-19 у женщин в пери- и постменопаузе.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность данных исследования подтверждается объемом выборки пациенток (п=50 для проспективного исследования и п=93 для ретроспективного исследования), использованием современных методов

исследования, соответствующих цели и задачам, а также результатами статистической обработки данных.

Апробация диссертации

Работа обсуждена на межклинической конференции отделения гинекологической эндокринологии (10.04.2024) и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (дата 13.05.2024, протокол № 7). Результаты работы опубликованы в сборнике тезисов XXIV Всероссийского научно-образовательного форума «Мать и Дитя - 2023», а также на XI Международной научно-практической конференции по молекулярной диагностике (Москва 2023 г.) и доложены на Российском научно-практическом конгрессе «Гинекологическая эндокринология в возрастном аспекте: проблемы и решения» (Москва, 2023 г.).

Внедрение результатов работы в практику

Предложенная тактика ведения женщин в период пери- и ранней постменопаузы внедрена и используется в практической работе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы диссертации используются для подготовки материалов лекций, конгрессов.

По теме диссертации опубликованы 4 научные работы в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе направления научного исследования, разработке цели, задач и дизайна работы, проведении клинического обследования, ведении пациенток на всех этапах работы. Диссертантом лично проведен забор биологического материала. Автор провел

сбор и оценку анамнестических и клинических характеристик, анализ медицинской документации, обобщение, статистическую обработку и интерпретацию полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология, полученные результаты соответствуют области исследования по специальности, пунктам 3, 4, 5 паспорта Акушерства и гинекологии; а также научные положения и полученные результаты соответствуют специальности 1.5.22. Клеточная биология, пунктам 13, 14, 18, 22 паспорта специальности Клеточная биология.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения и 4-х глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 159 страницах, содержит 16 таблиц, 10 рисунков. Библиография содержит 291 литературный источник.

ГЛАВА 1. ИЗМЕНЕНИЯ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ У ЖЕНЩИН В ПЕРИОД ПЕРИ- И ПОСТМЕНОПАУЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Гормональные изменения и климактерические симптомы у женщин

в период пери- и постменопаузы

Постепенное угасание функции яичников с возрастом -физиологический процесс, однако лишь у небольшого процента женщин перименопауза проходит незаметно. У 50-82% пациенток развивается симптомокомплекс называемый «климактерическим синдромом», подразумевающий в первую очередь ранние вазомоторные проявления. Климактерический синдром является более широким понятием, включающим как вазомоторные, психоэмоциональные, соматические симптомы, так и возрастающий спустя годы после менопаузы риск кардиометаболических заболеваний и когнитивных расстройств.

Средняя продолжительность симптомов менопаузы составляет семь лет, причем до трети женщин испытывают симптомы после этого периода. Национальное исследование, проведенное Британским обществом по менопаузе в 2016 году, показало, что женщины сообщали в среднем о 7 симптомах, связанных с менопаузой, при этом 79% испытывали вазомоторные симптомы, 22% испытывали проблемы со сном, 20% испытывали трудности с памятью/концентрацией и 18% испытывали боли в суставах; 42% женщин указали, что симптомы были хуже чем ожидались; 50% женщин заявили, что их симптомы повлияли на их семейную жизнь, а 36% заявили, что менопауза повлияла на их социальную жизнь [20].

Наступление естественной менопаузы отражает угасание функции яичников и снижение образования в них половых стероидных гормонов.

Согласно критериям STRAW+10, менопаузальный переход начинается после поздней репродуктивной стадии (-3) и включает ранний (-2) и поздний менопаузальный переход (-1), а также последнюю менструацию (стадия 0). Постменопауза включает раннюю и позднюю стадии. Ранняя постменопауза продолжается в течение 5-8 лет и состоит из 3 стадий (+1а, +1b, +1с). Стадия +1а соответствует завершению 12-месячного периода после последней менструации и означает также завершение перименопаузы. Стадия +1b продолжается 1 год и завершается в момент стабилизации уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола. Стадия +1с характеризуется периодом стабилизации высокого содержания ФСГ и низкого уровня эстрадиола и может продолжаться от 3 до 6 лет. Перименопауза включает в себя период менопаузального перехода и раннюю постменопаузу (+1) [21].

Традиционно уровень ФСГ использовался в качестве показателя старения яичников. Оценка менопаузального перехода может также включать еще два гормона: эстрадиол и антимюллеров гормон (АМГ).

Самым ранним обнаруживаемым событием менопаузального перехода, как установили Burger и др., является снижение уровня ингибина [22]. Ингибин представляет собой пептид семейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-B), продуцируемый гранулезными/лютеиновыми клетками яичника. Физиологическая роль ингибина (который существует в двух формах, А и В) заключается в снижении секреции гипофизом ФСГ посредством ингибирования отрицательной обратной связи [23].

Отмечено, что в период менопаузального перехода первым снижается уровень прогестерона - сокращается частота овуляторных циклов, формируется недостаточность лютеиновой фазы, а затем наступает ановуляция [24, 25].

Снижение уровня эстрадиола более характерно для позднего менопаузального перехода, поскольку увеличивается число ановуляторных циклов. Повышение уровня ФСГ и снижение уровня ингибина В обычно представляют собой ранние изменения, за которыми следует снижение как эстрадиола, так и ингибина А на поздней стадии менопаузального перехода.

АМГ, как и ингибин, представляет собой пептид семейства TGF-B, который продуцируется маленькими растущими фолликулами яичника и является биологически вероятным маркером овариального резерва [26]. Было обнаружено, что АМГ снижается в течение репродуктивной жизни и напрямую отражает фолликулярный резерв яичников [27].

Было продемонстрировано, что АМГ более точно предсказывает время наступления менопаузы, чем ФСГ, эстрадиол или ингибин, и в значительной степени не зависит от ИМТ пациента, расовой или этнической принадлежности [28]. Хотя АМГ остается многообещающим маркером, в настоящее время его не рекомендуют определять в качестве рутинного диагностического теста в перименопаузе.

Хотя секреция тестостерона падает с менопаузой, сопутствующее снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) приводит либо к поддержанию, либо даже к увеличению индекса свободных андрогенов. Сообщалось о снижении уровня ГСПГ на 43% и увеличении индекса свободных андрогенов на 80% у женщин в период менопаузального перехода [29]. Уровень андрогенов в надпочечниках снижается с возрастом и продолжает снижаться на протяжении всего переходного периода [30, 31]. Тем не менее, в поздней фазе менопаузального перехода наблюдается преходящее повышение уровня дегидроэпиандростеронсульфата (ДГЭА-с) у большинства женщин [32]. Некоторые факторы, такие как ИМТ, раса, курение, потребление алкоголя, прием гормональных препаратов оказывают влияние на гормональные изменения у женщин с выключением функции яичников. Ожирение связано со снижением секреции ЛГ, ФСГ, эстрадиола и

прогестерона, а также с заметным снижением экскреции метаболитов гормонов с мочой [33]. Женщины с ожирением имеют более низкий рост уровня ФСГ и менее резкое снижение уровня эстрадиола после последней менструации [34]. Согласно анализу 2930 женщин из исследования SWAN [35], афроамериканские и латиноамериканские женщины имели более высокий уровень ФСГ и более низкий уровень тестостерона по сравнению с другими этническими группами. Курение ассоциировано с более ранним вступлением женщины в период менопаузального перехода и укорочением его продолжительности [36], а чрезмерное потребление алкоголя может быть обусловлено негативным влиянием депрессивных и других симптомов, вызванных изменением гормонального фона во время менопаузального перехода [37]. Использование в переходный период комбинированных оральных контрацептивов (КОК), комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов для МГТ, а также применение левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы часто маскируют время естественного прекращения менструаций и могут затруднить определение фактических сроков менопаузы [21].

1.2 Роль половых гормонов в иммунной системе

Стероидные гормоны играют важную роль в регуляции функциональной активности иммунной системы, модулируют все уровни врожденной (нейтрофилы, макрофаги/моноциты, естественные киллеры, дендритные клетки (ДК)) и приобретенной иммунной системы (Т и В-клетки) [5], а также в развитии иммуноопосредованных заболеваний [38].

У женщин репродуктивного возраста эстрогены и прогестерон в основном вырабатываются циклически в яичниках, в то время как незначительное количество тестостерона вырабатывается и яичниками, и надпочечниками. Локальный синтез эстрогенов у женщин происходит в

жировой, костной ткани и молочной железе, в результате ароматизации андрогенов. У мужчин большая часть эстрогенов в крови образуется в результате ароматизации тестостерона в периферических органах, локальный синтез происходит в тестикулярных клетках Лейдига и Сертоли [39].

Существует два типа рецепторов эстрогенов: ядерные внутриклеточные (БЯа и ЕЯР) и мембранные рецепторы, действующие как рецепторы, связанные с G-белком. Эстрогены реализуют свои эффекты двумя способами: геномным и негеномным. Геномный делится на классический и неклассический пути активации [40]. Для большинства половых гормонов классический процесс передачи сигнала по первому пути состоит из следующих этапов. Изначально гормон проникает в клетку, затем он взаимодействует с соответствующим ядерным рецептором. Далее происходит транслокация комплекса «гормон-рецептор» в ядро, где осуществляется его связывание с промоторными участками определенных генов, что приводит к синтезу специфических гормон-зависимых белков и соответствующим эффектам [40, 41]. Негеномный путь передачи сигналов характеризуется взаимодействием между эстрогенами и рецепторами, ассоциированными с клеточной мембраной, либо самим рецептором эстрогена, либо через рецептор, связанный с G-белком, называемый GPER [42, 43]. Таким образом, на иммунные клетки могут напрямую влиять уровни циркулирующих эстрогенов, реагируя в соответствии с типом рецепторов, которые они экспрессируют [44].

Эстрогены играют сложную роль в модуляции функции иммунной системы. Исследователи показали, что эстрогены у женщин в репродуктивном периоде обладают противовоспалительным эффектом за счет подавления провоспалительных цитокинов, таких как ГЬ-6, 1Ь-8 и Т№-а [45]. Напротив, низкие физиологические концентрации эстрогенов у женщин в постменопаузе могут усиливать провоспалительную активность за счет активации медиаторов воспаления. Сообщается, что постменопаузальный период у женщин ассоциирован с более высоким уровнем провоспалительных

цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и ФНО-а; однако эти показатели снижаются на фоне приема МГТ [46].

Одним из возможных клеточных механизмов противовоспалительной активности эстрогенов является их влияние на систему лейкоцитов организма. В подтверждение данного предположения показано, что эстрогены регулируют количество и функциональную активность нейтрофилов, влияют на выработку хемокинов (таких как MCP-1), и цитокинов, включая TNF-a, IL-6 и IL-ip [47], значительно ослабляют высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a, IL-1b и IL-6 нейтрофилами и макрофагами у крыс [48], мышей [49] и человека [50].

Установлено, что активация пути хорошо известного противовоспалительного белка аннексина А1 лежит в основе защитного действия эстрогенов на полиморфноядерные лейкоциты. Действие женских половых гормонов опосредуется через быстрое повышение уровня аннексина A1 на нейтрофилах, и удаление этого белка путем иммунонейтрализации или генетической делеции отменяет регуляторные эффекты эстрогена на экстравазацию нейтрофилов как in vitro и in vivo [51].

Ключевым звеном в формировании противовоспалительного эффекта эстрогенов является их влияние на моноцитарно-макрофагальную систему. Исследования показали, что эстрогены оказывают противовоспалительный эффект на моноциты [52, 53]. Установлено, что в моноцитах под влиянием эстрогенов происходит снижение экспрессии хемокиновых рецепторов CCR2 и CXCR3, снижается миграционная способность в ответ на провоспалительные факторы [54-56]. Повышенный уровень 17р-эстрадиола в крови стимулируют увеличение количества моноцитов, несущих противовоспалительные маркеры [57]. Ряд работ продемонстрировал, что эстрогены влияют на моноцитарно-макрофагальную систему, особенно в отношении снижения продукции провоспалительных цитокинов [58-60] и могут модулировать фенотип макрофагов, способных быстро адаптироваться

к сигналам микроокружения и изменять направление своей поляризации [61, 62].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аверьянова Марина Владимировна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lopez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013; 153(6):1194-217.

2. Cevenini E., Monti D., Franceschi C. Inflamm-ageing. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013; 16(1):14-20.

3. Sadighi Akha A.A. Aging and the immune system: An overview. J Immunol Methods. 2018; 463:21-6.

4. Bandaranayake T., Shaw A.C. Host Resistance and Immune Aging. Clin Geriatr Med. 2016; 32(3):415-32.

5. Bhatia A., Sekhon H.K., Kaur G. Sex hormones and immune dimorphism. ScientificWorldJournal. 2014; 2014:159150.

6. Straub R.H. Interaction of the endocrine system with inflammation: a function of energy and volume regulation. Arthritis Res Ther. 2014;

7. Gameiro C.M., Romäo F., Castelo-Branco C. Menopause and aging: changes in the immune system--a review. Maturitas. 2010; 67(4):316-20.

8. Fahlman M.M., Boardley D., Flynn M.G., Bouillon L.E., Lambert C.P., Braun W.A. Effects of hormone replacement therapy on selected indices of immune function in postmenopausal women. Gynecol Obstet Invest. 2000; 50(3):189-93.

9. Kamada M., Irahara M., Maegawa M., Yasui T., Takeji T., Yamada M. et al. Effect of hormone replacement therapy onpost-menopausal changes of lymphocytes and T cell subsets. J Endocrinol Investig. 2000; 23(6): 376-82.

10. Giuliani N., Sansoni P., Girasole G., Vescovini R., Passeri G., Passeri M., et al. Serum interleukin-6, soluble interleukin-6 receptor and soluble gp130 exhibit different patterns of age- and menopause-related changes. Exp Gerontol. 2001; 36(3):547-57.

11. Kim O.Y., Chae J.S, Paik J.K., Seo H.S., Jang Y.,Cavaillon J.-M. et al. Effects of aging and menopause on serum interleukin-6 levels and peripheral blood mononuclear cell cytokine production in healthy nonobese women. Age 2012 Apr;34(2)415-25.

12. Vrachnis N., Zygouris D., Iliodromiti Z., Daniilidis A., Valsamakis G., Kalantaridou S. Probing the impact of sex steroids and menopause-related sex steroid deprivation on modulation of immune senescence. Maturitas. 2014; 78(3): 174—8.

13. Strope J.D., PharmD C.H.C., Figg W.D. TMPRSS2: Potential Biomarker for COVID-19 Outcomes. J Clin Pharmacol. 2020; 60(7):801-7.

14. Scully E.P., Haverfield J., Ursin R.L., Tannenbaum C., Klein S.L. Considering how biological sex impacts immune responses and COVID-19 outcomes. Nat Rev Immunol. 2020; 20(7):442-7.

15. Sund M., Fonseca-Rodriguez O., Josefsson A., Welen K., Fors Connolly A.M. Association between pharmaceutical modulation of oestrogen in postmenopausal women in Sweden and death due to COVID-19: a cohort study. BMJ Open. 2022; 12(2):e053032.

16. Averyanova M., Vishnyakova P., Yureneva S., Yakushevskaya O., Fatkhudinov T., Elchaninov A., et al. Sex hormones and immune system: Menopausal hormone therapy in the context of COVID-19 pandemic. Front Immunol. 2022; 13:928171.

17. Traish A.M. Sex steroids and COVID-19 mortality in women. Trends Endocrinol Metab. 2021; 32(8):533-6.

18. Cushman M., Legault C., Barrett-Connor E., Stefanick M.L., Kessler C., Judd H.L., et al. Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation. 1999; 100(7):717-22.

19. Менопауза и климактерическое состояние у женщины: клинические рекомендации. Российское общество акушеров-гинекологов. Москва -2021. - С. - 19-38.

20. Hamoda H., Davis S.R., Cano A., Morris E., Davison S., Panay N., et al. BMS, IMS, EMAS, RCOG and AMS joint statement on menopausal hormone therapy and breast cancer risk in response to EMA Pharmacovigilance Risk Assessment Committee recommendations in May 2020. Vol. 27, Post reproductive health. United States; 2021. p. 49-55

21. Ведение женщин в переходном периоде и ранней постменопаузе / Юренева С.В., Сыркашева А.Г., Перминова С.Г. [и др.] // Учебное пособие. 2022. - С. - 7-8.

22. Burger H.G., Dudley E.C., Robertson D.M., Dennerstein L. Hormonal changes in the menopause transition. Recent Prog Horm Res. 2002; 57:25775.

23. Santoro N., Adel T., Skurnick J.H. Decreased inhibin tone and increased activin A secretion characterize reproductive aging in women. Fertil Steril. 1999; 71(4):658-62.

24. Piltonen T.T. Luteal phase deficiency: are we chasing a ghost? Vol. 112, Fertility and sterility. United States; 2019. p. 243-4

25. Allshouse A., Pavlovic J., Santoro N. Menstrual Cycle Hormone Changes Associated with Reproductive Aging and How They May Relate to Symptoms. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018; 45(4):613-28.

26. Kelsey T.W., Wright P., Nelson S.M., Anderson R.A., Wallace W.H.B. A validated model of serum anti-mullerian hormone from conception to menopause. PLoS One. 2011; 6(7):e22024.

27. Santoro N. Using Antimullerian Hormone to Predict Fertility. Vol. 318, JAMA. United States; 2017. p. 1333-4

28. JS Finkelstein, H Lee, SA Burnett-Bowie et al. Utility of anti-mullerian hormone (AMH) for predicting the time to the final menstrual period: the study of women's health across the nation (SWAN). Endocr Soc 98th Annu Meet. 2016; .

29. Burger H.G., Dudley E.C., Cui J., Dennerstein L., Hopper J.L. A prospective longitudinal study of serum testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and sex hormone-binding globulin levels through the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(8):2832-8.

30. Rannevik G., Jeppsson S., Johnell O., Bjerre B., Laurell-Borulf Y., Svanberg L. A longitudinal study of the perimenopausal transition: altered profiles of steroid and pituitary hormones, SHBG and bone mineral density. Maturitas. 2008; 61(1-2):67-77.

31. Lasley B.L., Crawford S.L., Laughlin G.A., Santoro N., McConnell D.S., Crandall C., et al. Circulating dehydroepiandrosterone sulfate levels in women who underwent bilateral salpingo-oophorectomy during the menopausal transition. Menopause. 2011; 18(5):494-8.

32. Crawford S., Santoro N., Laughlin G.A., Sowers M.F., McConnell D., Sutton-Tyrrell K., et al. Circulating dehydroepiandrosterone sulfate concentrations during the menopausal transition. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(8):2945-51.

33. Santoro N., Lasley B., McConnell D., Allsworth J., Crawford S., Gold E.B., et al. Body size and ethnicity are associated with menstrual cycle alterations in women in the early menopausal transition: The Study of Women's Health across the Nation (SWAN) Daily Hormone Study. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(6):2622-31.

34. Tepper P.G., Randolph J.F.J., McConnell D.S., Crawford S.L., El Khoudary S.R., Joffe H., et al. Trajectory clustering of estradiol and follicle-stimulating hormone during the menopausal transition among women in the Study of

Women's Health across the Nation (SWAN). J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(8):2872-80.

35. Randolph J.F.J., Sowers M., Gold E.B., Mohr B.A., Luborsky J., Santoro N., et al. Reproductive hormones in the early menopausal transition: relationship to ethnicity, body size, and menopausal status. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(4):1516-22.

36. Paramsothy P., Harlow S.D., Nan B., Greendale G.A., Santoro N., Crawford S.L., et al. Duration of the menopausal transition is longer in women with young age at onset: the multiethnic Study of Women's Health Across the Nation. Menopause. 2017; 24(2):142-9.

37. Peltier M.R., Verplaetse T.L., Roberts W., Moore K., Burke C., Marotta P.L., et al. Changes in excessive alcohol use among older women across the menopausal transition: a longitudinal analysis of the Study of Women's Health Across the Nation. Biol Sex Differ. 2020; 11(1):37.

38. Ackerman L.S. Sex hormones and the genesis of autoimmunity. Arch Dermatol. 2006; 142(3):371-6.

39. Hammes S.R., Levin E.R. Impact of estrogens in males and androgens in females. J Clin Invest. 2019; 129(5):1818-26.

40. Safe S., Kim K. Non-classical genomic estrogen receptor (ER)/specificity protein and ER/activating protein-1 signaling pathways. J Mol Endocrinol. 2008; 41(5):263-75.

41. Ya§ar P., Ayaz G., User S.D., Gupur G., Muyan M. Molecular mechanism of estrogen-estrogen receptor signaling. Reprod Med Biol. 2017; 16(1):4-20.

42. Barton M. Position paper: The membrane estrogen receptor GPER--Clues and questions. Steroids. 2012; 77(10):935-42.

43. Stelzig K.E., Canepa-Escaro F., Schiliro M., Berdnikovs S., Prakash Y.S., Chiarella S.E. Estrogen regulates the expression of SARS-CoV-2 receptor

ACE2 in differentiated airway epithelial cells. Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol. 2020; 318(6):1280-1.

44. Al-kuraishy H.M., Al-Gareeb A.I., Faidah H., Al-Maiahy T.J., Cruz-Martins N., Batiha G.E.S. The Looming Effects of Estrogen in Covid-19: A Rocky Rollout. Front Nutr. 2021; 8(March):1-8.

45. Millas I., Duarte Barros M. Estrogen receptors and their roles in the immune and respiratory systems. Anat Rec. 2021; 304(6): 1185-93.

46. Giefing-Kroll C., Berger P., Lepperdinger G., Grubeck-Loebenstein B. How sex and age affect immune responses, susceptibility to infections, and response to vaccination. Aging Cell. 2015; 14(3):309-21.

47. Nadkarni S., McArthur S. Oestrogen and immunomodulation: new mechanisms that impact on peripheral and central immunity. Curr Opin Pharmacol. 2013; 13(4):576-81.

48. Yu H.-P., Hwang T.-L., Hsieh P.-W., Lau Y.-T. Role of estrogen receptor-dependent upregulation of P38 MAPK/heme oxygenase 1 in resveratrol-mediated attenuation of intestinal injury after trauma-hemorrhage. Shock. 2011; 35(5):517-23.

49. Toyoda Y., Miyashita T., Endo S., Tsuneyama K., Fukami T., Nakajima M., et al. Estradiol and progesterone modulate halothane-induced liver injury in mice. Toxicol Lett. 2011; 204(1):17-24.

50. Murphy A.J., Guyre P.M., Pioli P.A. Estradiol suppresses NF-kappa B activation through coordinated regulation of let-7a and miR-125b in primary human macrophages. J Immunol. 2010; 184(9):5029-37.

51. Nadkarni S., Cooper D., Brancaleone V., Bena S., Perretti M. Activation of the annexin A1 pathway underlies the protective effects exerted by estrogen in polymorphonuclear leukocytes. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31(11):2749-59.

52. Kramer P.R., Kramer S.F., Guan G. 17 beta-estradiol regulates cytokine release through modulation of CD16 expression in monocytes and monocyte-derived macrophages. Arthritis Rheum. 2004; 50(6):1967—75.

53. Margaryan S., Hyusyan A., Martirosyan A., Sargsian S., Manukyan G. Differential modulation of innate immune response by epinephrine and estradiol. Horm Mol Biol Clin Investig. 2017; 30(3).

54. Janis K., Hoeltke J., Nazareth M., Fanti P., Poppenberg K., Aronica S.M. Estrogen decreases expression of chemokine receptors, and suppresses chemokine bioactivity in murine monocytes. Am J Reprod Immunol. 2004; 51(1):22—31.

55. Lang T.J. Estrogen as an immunomodulator. Clin Immunol. 2004; 113(3):224-30.

56. Lee D.-H., Kim S.-C., Joo J.-K., Kim H.-G., Na Y.-J., Kwak J.-Y., et al. Effects of 17ß-estradiol on the release of monocyte chemotactic protein-1 and MAPK activity in monocytes stimulated with peritoneal fluid from endometriosis patients. J Obstet Gynaecol Res. 2012; 38(3):516-25.

57. Habib P., Dreymueller D., Rösing B., Botung H., Slowik A., Zendedel A., et al. Estrogen serum concentration affects blood immune cell composition and polarization in human females under controlled ovarian stimulation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018; 178:340-7.

58. Miller A.P., Feng W., Xing D., Weathington N.M., Blalock J.E., Chen Y.-F., et al. Estrogen modulates inflammatory mediator expression and neutrophil chemotaxis in injured arteries. Circulation. 2004; 110(12): 1664-9.

59. Hsieh Y.-C., Frink M., Hsieh C.-H., Choudhry M.A., Schwacha M.G., Bland K.I., et al. Downregulation of migration inhibitory factor is critical for estrogen-mediated attenuation of lung tissue damage following trauma-hemorrhage. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007; 292(5):L 1227-32.

60. Lambert K.C., Curran E.M., Judy B.M., Lubahn D.B., Estes D.M. Estrogen receptor-alpha deficiency promotes increased TNF-alpha secretion and bacterial killing by murine macrophages in response to microbial stimuli in vitro. J Leukoc Biol. 2004; 75(6): 1166-72.

61. Villa A., Rizzi N., Vegeto E., Ciana P., Maggi A. Estrogen accelerates the resolution of inflammation in macrophagic cells. Sci Rep. 2015; 5:15224.

62. Pepe G., Braga D., Renzi T.A., Villa A., Bolego C., D'Avila F., et al. Self-renewal and phenotypic conversion are the main physiological responses of macrophages to the endogenous estrogen surge. Sci Rep. 2017; 7:44270.

63. Grimaldi C.M., Jeganathan V., Diamond B. Hormonal regulation of B cell development: 17 beta-estradiol impairs negative selection of high-affinity DNA-reactive B cells at more than one developmental checkpoint. J Immunol. 2006; 176(5):2703-10.

64. Luo C.Y., Wang L., Sun C., Li D.J. Estrogen enhances the functions of CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) regulatory T cells that suppress osteoclast differentiation and bone resorption in vitro. Cell Mol Immunol. 2011; 8(1):50-8.

65. Adurthi S., Kumar M.M., Vinodkumar H.S., Mukherjee G., Krishnamurthy H., Acharya K.K., et al. Oestrogen Receptor-a binds the FOXP3 promoter and modulates regulatory T-cell function in human cervical cancer. Sci Rep. 2017; 7(1):17289.

66. Mo R., Chen J., Grolleau-Julius A., Murphy H.S., Richardson B.C., Yung R.L. Estrogen regulates CCR gene expression and function in T lymphocytes. J Immunol. 2005; 174(10):6023-9.

67. Moulton V.R. Sex Hormones in Acquired Immunity and Autoimmune Disease. Front Immunol. 2018; 9:2279.

68. Mauvais-Jarvis F., Klein S.L., Levin E.R. Estradiol, Progesterone,

Immunomodulation, and COVID-19 Outcomes. Endocrinology. 2020; 161(9)

69. Klein S.L., Flanagan K.L. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol. 2016; 16(10):626-38.

70. Nakaya M., Tachibana H., Yamada K. Effect of estrogens on the interferon-gamma producing cell population of mouse splenocytes. Biosci Biotechnol Biochem. 2006; 70(1):47-53.

71. Hao S., Zhao J., Zhou J., Zhao S., Hu Y., Hou Y. Modulation of 17beta-estradiol on the number and cytotoxicity of NK cells in vivo related to MCM and activating receptors. Int Immunopharmacol. 2007; 7(13):1765-75.

72. Hughes G.C. Progesterone and autoimmune disease. Autoimmun Rev. 2012; 11(6-7):A502-14.

73. Tan I.J., Peeva E., Zandman-Goddard G. Hormonal modulation of the immune system - A spotlight on the role of progestogens. Autoimmun Rev. 2015; 14(6):536-42.

74. Butts C.L., Shukair S.A., Duncan K.M., Bowers E., Horn C., Belyavskaya E., et al. Progesterone inhibits mature rat dendritic cells in a receptor-mediated fashion. Int Immunol. 2007; 19(3):287-96.

75. Hardy D.B., Janowski B.A., Corey D.R., Mendelson C.R. Progesterone receptor plays a major antiinflammatory role in human myometrial cells by antagonism of nuclear factor-kappaB activation of cyclooxygenase 2 expression. Mol Endocrinol. 2006; 20(11):2724-33.

76. Mauvais-Jarvis F., Klein S.L., Levin E.R. Estradiol, Progesterone, Immunomodulation, and COVID-19 Outcomes. Endocrinology. 2020; 161(9):bqaa127.

77. Gubbels Bupp M.R., Jorgensen T.N. Androgen-Induced Immunosuppression. Front Immunol. 2018; 9:794.

78. Pakpoor J., Goldacre R., Goldacre M.J. Associations between clinically diagnosed testicular hypofunction and systemic lupus erythematosus: a record linkage study. Clin Rheumatol. 2018; 37(2):559-62.

79. Stasi V. Di, Rastrelli G. The Role of Sex Hormones in the Disparity of COVID-19 Outcomes Based on Gender. J Sex Med. 2021; 18(12):1950-4.

80. Taneja V. Sex Hormones Determine Immune Response. Front Immunol. 2018; 9:1931.

81. Kovats S., Carreras E. Regulation of dendritic cell differentiation and function by estrogen receptor ligands. Cell Immunol. 2008; 252(1-2):81-90.

82. Conti P., Younes A. Coronavirus COV-19/SARS-CoV-2 affects women less than men: clinical response to viral infection. Vol. 34, Journal of biological regulators and homeostatic agents. Italy; 2020. p. 339-43

83. Trombetta A.C., Meroni M., Cutolo M. Steroids and Autoimmunity. Front Horm Res. 2017; 48:121-32.

84. Edwards M., Dai R., Ahmed S.A. Our Environment Shapes Us: The Importance of Environment and Sex Differences in Regulation of Autoantibody Production. Front Immunol. 2018; 9:478.

85. Lahita R.G. The immunoendocrinology of systemic lupus erythematosus. Clin Immunol. 2016; 172:98-100.

86. Hughes G.C., Choubey D. Modulation of autoimmune rheumatic diseases by oestrogen and progesterone. Nat Rev Rheumatol. 2014; 10(12):740-51.

87. Ortona E., Pierdominici M., Maselli A., Veroni C., Aloisi F., Shoenfeld Y. Sex-based differences in autoimmune diseases. Ann Ist Super Sanita. 2016; 52(2):205-12.

88. Kovats S. Estrogen receptors regulate innate immune cells and signaling pathways. Cell Immunol. 2015; 294(2):63-9.

89. Goronzy J.J., Weyand C.M. Understanding immunosenescence to improve responses to vaccines. Nat Immunol. 2013; 14(5):428-36.

90. Thomas R., Wang W., Su D.-M. Contributions of Age-Related Thymic Involution to Immunosenescence and Inflammaging. Immun Ageing. 2020; 17:2.

91. Kennedy B.K., Berger S.L., Brunet A., Campisi J., Cuervo A.M., Epel E.S., et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell. 2014; 159(4):709-13.

92. Ghosh M., Rodriguez-Garcia M., Wira C.R. The immune system in menopause: Pros and cons of hormone therapy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014; 142:171-5.

93. Grolleau-Julius A., Ray D., Yung R.L. The role of epigenetics in aging and autoimmunity. Clin Rev Allergy Immunol. 2010; 39(1):42-50.

94. Cioffi M., Esposito K., Vietri M.T., Gazzerro P., D'Auria A., Ardovino I., et al. Cytokine pattern in postmenopause. Maturitas. 2002; 41(3):187-92.

95. Kim O.Y., Chae J.S., Paik J.K., Seo H.S., Jang Y., Cavaillon J.-M., et al. Effects of aging and menopause on serum interleukin-6 levels and peripheral blood mononuclear cell cytokine production in healthy nonobese women. Age (Dordr). 2012; 34(2):415-25.

96. Pfeilschifter J., Köditz R., Pfohl M., Schatz H. Changes in proinflammatory cytokine activity after menopause. Endocr Rev. 2002; 23(1):90-119.

97. Yasui T., Uemura H., Yamada M., Matsuzaki T., Tsuchiya N., Noguchi M., et al. Associations of interleukin-6 with interleukin-1beta, interleukin-8 and macrophage inflammatory protein-1beta in midlife women. Cytokine. 2008; 41(3):302-6.

98. Brubaker A.L., Rendon J.L., Ramirez L., Choudhry M.A., Kovacs E.J. Reduced neutrophil chemotaxis and infiltration contributes to delayed

resolution of cutaneous wound infection with advanced age. J Immunol. 2013; 190(4): 1746—57.

99. Butcher S.K., Chahal H., Nayak L., Sinclair A., Henriquez N. V, Sapey E., et al. Senescence in innate immune responses: reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in elderly humans. J Leukoc Biol. 2001; 70(6):881-6. .

100. Sapey E., Greenwood H., Walton G., Mann E., Love A., Aaronson N., et al. Phosphoinositide 3-kinase inhibition restores neutrophil accuracy in the elderly: toward targeted treatments for immunosenescence. Blood. 2014; 123(2):239-48.

101. Alonso-Fernández P., Puerto M., Maté I., Ribera J.M., de la Fuente M. Neutrophils of centenarians show function levels similar to those of young adults. J Am Geriatr Soc. 2008; 56(12):2244-51.

102. Lord J.M., Butcher S., Killampali V., Lascelles D., Salmon M. Neutrophil ageing and immunesenescence. Mech Ageing Dev. 2001; 122(14): 1521—35.

103. Ziegler-Heitbrock L. Blood Monocytes and Their Subsets: Established Features and Open Questions. Front Immunol. 2015; 6:423.

104. Metcalf T.U., Cubas R.A., Ghneim K., Cartwright M.J., Grevenynghe J. Van, Richner J.M., et al. Global analyses revealed age-related alterations in innate immune responses after stimulation of pathogen recognition receptors. Aging Cell. 2015; 14(3):421-32.

105. Hearps A.C., Martin G.E., Angelovich T.A., Cheng W.-J., Maisa A., Landay A.L., et al. Aging is associated with chronic innate immune activation and dysregulation of monocyte phenotype and function. Aging Cell. 2012; 11(5):867-75.

106. Seidler S., Zimmermann H.W., Bartneck M., Trautwein C., Tacke F. Age-dependent alterations of monocyte subsets and monocyte-related chemokine

pathways in healthy adults. BMC Immunol. 2010; 11:30.

107. Nyugen J., Agrawal S., Gollapudi S., Gupta S. Impaired functions of peripheral blood monocyte subpopulations in aged humans. J Clin Immunol. 2010; 30(6):806-13.

108. De Martinis M., Modesti M., Ginaldi L. Phenotypic and functional changes of circulating monocytes and polymorphonuclear leucocytes from elderly persons. Immunol Cell Biol. 2004; 82(4):415-20.

109. Sunderkötter C., Nikolic T., Dillon M.J., Van Rooijen N., Stehling M., Drevets D.A., et al. Subpopulations of mouse blood monocytes differ in maturation stage and inflammatory response. J Immunol. 2004; 172(7):4410-7.

110. Zavala W.D., Cavicchia J.C. Deterioration of the Langerhans cell network of the human gingival epithelium with aging. Arch Oral Biol. 2006;

51(12): 1150-5.

111. Agrawal A., Agrawal S., Cao J.-N., Su H., Osann K., Gupta S. Altered innate immune functioning of dendritic cells in elderly humans: a role of phosphoinositide 3-kinase-signaling pathway. J Immunol. 2007;

178(11):6912-22.

112. Janssen N., Derhovanessian E., Demuth I., Arnaout F., Steinhagen-Thiessen E., Pawelec G. Responses of Dendritic Cells to TLR-4 Stimulation Are Maintained in the Elderly and Resist the Effects of CMV Infection Seen in the Young. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016; 71(9): 1117-23.

113. do Nascimento M.P.P., Pinke K.H., Penitenti M., Ikoma M.R.V., Lara V.S. Aging does not affect the ability of human monocyte-derived dendritic cells to phagocytose Candida albicans. Aging Clin Exp Res. 2015; 27(6):785-9.

114. Panda A., Qian F., Mohanty S., van Duin D., Newman F.K., Zhang L., et al. Age-associated decrease in TLR function in primary human dendritic cells

predicts influenza vaccine response. J Immunol. 2010; 184(5):2518—27.

115. Emanuelli G., Lanzio M., Anfossi T., Romano S., Anfossi G., Calcamuggi G. Influence of age on polymorphonuclear leukocytes in vitro: phagocytic activity in healthy human subjects. Gerontology. 1986; 32(6):308-16.

116. Hart P.H., Grimbaldeston M.A., Hosszu E.K., Swift G.J., Noonan F.P., Finlay-Jones J.J. Age-related changes in dermal mast cell prevalence in BALB/c mice: functional importance and correlation with dermal mast cell expression of Kit. Immunology. 1999; 98(3):352-6.

117. Nguyen M., Pace A.J., Koller B.H. Age-induced reprogramming of mast cell degranulation. J Immunol. 2005; 175(9):5701-7.

118. Mathur S.K., Schwantes E.A., Jarjour N.N., Busse W.W. Age-related changes in eosinophil function in human subjects. Chest. 2008; 133(2):412-9.

119. Cohen H.J., Harris T., Pieper C.F. Coagulation and activation of inflammatory pathways in the development of functional decline and mortality in the elderly. Am J Med. 2003; 114(3):180-7.

120. Coppe J.-P., Desprez P.-Y., Krtolica A., Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010; 5:99-118.

121. Gruver A.L., Hudson L.L., Sempowski G.D. Immunosenescence of ageing. J Pathol. 2007; 211(2):144-56.

122. Gameiro C., Romao F. Changes in the immune system during menopause and aging. Front Biosci (Elite Ed). 2010; 2(4):1299-303.

123. Rudd B.D., Venturi V., Li G., Samadder P., Ertelt J.M., Way S.S., et al. Nonrandom attrition of the naive CD8+ T-cell pool with aging governed by T-cell receptor:pMHC interactions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108(33):13694-9.

124. Briceno O., Lissina A., Wanke K., Afonso G., von Braun A., Ragon K., et al. Reduced naive CD8(+) T-cell priming efficacy in elderly adults. Aging Cell. 2016; 15(1): 14-21.

125. Li G., Yu M., Lee W.-W., Tsang M., Krishnan E., Weyand C.M., et al. Decline in miR-181a expression with age impairs T cell receptor sensitivity by increasing DUSP6 activity. Nat Med. 2012; 18(10):1518-24.

126. Richner J.M., Gmyrek G.B., Govero J., Tu Y., van der Windt G.J.W., Metcalf T.U., et al. Age-Dependent Cell Trafficking Defects in Draining Lymph Nodes Impair Adaptive Immunity and Control of West Nile Virus Infection. PLoS Pathog. 2015; 11(7):e1005027.

127. Goetzl E.J., Huang M.-C., Kon J., Patel K., Schwartz J.B., Fast K., et al. Gender specificity of altered human immune cytokine profiles in aging. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol. 2010; 24(9):3580-9.

128. Aspinall R., Lapenna A., B-Lynch C., Lang P.O. Cellular signalling pathways in immune aging and regeneration. Biochem Soc Trans. 2014; 42(3):651-6.

129. Goronzy J.J., Li G., Yu M., Weyand C.M. Signaling pathways in aged T cells - a reflection of T cell differentiation, cell senescence and host environment. Semin Immunol. 2012; 24(5):365-72.

130. Ponnappan U., Trebilcock G.U., Zheng M.Z. Studies into the effect of tyrosine phosphatase inhibitor phenylarsine oxide on NFkappaB activation in T lymphocytes during aging: evidence for altered IkappaB-alpha phosphorylation and degradation. Exp Gerontol. 1999; 34(1):95-107.

131. Solana R., Tarazona R., Gayoso I., Lesur O., Dupuis G., Fulop T. Innate immunosenescence: effect of aging on cells and receptors of the innate immune system in humans. Semin Immunol. 2012; 24(5):331-41.

132. Hirokawa K., Utsuyama M., Hayashi Y., Kitagawa M., Makinodan T., Fulop

T. Slower immune system aging in women versus men in the Japanese population. Immun Ageing. 2013; 10(1): 19.

133. Cooper M.A., Fehniger T.A., Fuchs A., Colonna M., Caligiuri M.A. NK cell and DC interactions. Trends Immunol. 2004; 25(1):47-52.

134. Björkström N.K., Ljunggren H.-G., Sandberg J.K. CD56 negative NK cells: origin, function, and role in chronic viral disease. Trends Immunol. 2010; 31(11):401-6.

135. Le Garff-Tavernier M., Beziat V., Decocq J., Siguret V., Gandjbakhch F., Pautas E., et al. Human NK cells display major phenotypic and functional changes over the life span. Aging Cell. 2010; 9(4):527-35.

136. Mariani E., Meneghetti A., Neri S., Ravaglia G., Forti P., Cattini L., et al. Chemokine production by natural killer cells from nonagenarians. Eur J Immunol. 2002; 32(6):1524-9.

137. Manser A.R., Uhrberg M. Age-related changes in natural killer cell repertoires: impact on NK cell function and immune surveillance. Cancer Immunol Immunother. 2016; 65(4):417-26.

138. Pinti M., Appay V., Campisi J., Frasca D., Fülöp T., Sauce D., et al. Aging of the immune system: Focus on inflammation and vaccination. Eur J Immunol. 2016; 46(10):2286-301.

139. Henson S.M., Lanna A., Riddell N.E., Franzese O., Macaulay R., Griffiths S.J., et al. p38 signaling inhibits mTORC1-independent autophagy in senescent human CD8+ T cells. J Clin Invest. 2014; 124(9):4004-16.

140. Frasca D., Diaz A., Romero M., Landin A.M., Blomberg B.B. High TNF-a levels in resting B cells negatively correlate with their response. Exp Gerontol. 2014; 54:116-22.

141. Frasca D., Diaz A., Romero M., Mendez N. V, Landin A.M., Blomberg B.B. Effects of age on H1N1-specific serum IgG1 and IgG3 levels evaluated

during the 2011-2012 influenza vaccine season. Immun Ageing. 2013; 10(1): 14.

142. Weinberger B., Grubeck-Loebenstein B. Vaccines for the elderly. Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc Clin Microbiol Infect Dis. 2012; 18 Suppl 5:100-8.

143. Lambert N.D., Ovsyannikova I.G., Pankratz V.S., Jacobson R.M., Poland G.A. Understanding the immune response to seasonal influenza vaccination in older adults: a systems biology approach. Expert Rev Vaccines. 2012; 11(8):985-94.

144. Blum A., Cannon R.O. 3rd. Effects of oestrogens and selective oestrogen receptor modulators on serum lipoproteins and vascular function. Curr Opin Lipidol. 1998; 9(6):575-86.

145. Mosca L. Estrogen and atherosclerosis. J Investig Med Off Publ Am Fed Clin Res. 1998; 46(8):381-6. .

146. Rosen C.J., Kessenich C.R. The pathophysiology and treatment of postmenopausal osteoporosis. An evidence-based approach to estrogen replacement therapy. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997; 26(2):295-311.

147. Riggs B.L., Khosla S., Melton L.J. 3rd. A unitary model for involutional osteoporosis: estrogen deficiency causes both type I and type II osteoporosis in postmenopausal women and contributes to bone loss in aging men. J bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. 1998; 13(5):763-73.

148. Solerte S.B., Fioravanti M., Racchi M., Trabucchi M., Zanetti O., Govoni S. Menopause and estrogen deficiency as a risk factor in dementing illness: hypothesis on the biological basis. Maturitas. 1999; 31(2):95-101.

149. Giacobini E. Aging, Alzheimer's disease, and estrogen therapy. Exp Gerontol. 1998; 33(7-8):865-9.

150. Greendale G.A., Bodin-Dunn L., Ingles S., Haile R., Barrett-Connor E. Leisure, home, and occupational physical activity and cardiovascular risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogens/Progestins Intervention (PEPI) Study. Arch Intern Med. 1996; 156(4):418—24. .

151. Wise P.M., Krajnak K.M., Kashon M.L. Menopause: the aging of multiple pacemakers. Science. 1996; 273(5271):67-70.

152. Porter V.R., Greendale G.A., Schocken M., Zhu X., Effros R.B. Immune effects of hormone replacement therapy in post-menopausal women. Exp Gerontol. 2001; 36(2):311-26.

153. Deguchi K., Kamada M., Irahara M., Maegawa M., Yamamoto S., Ohmoto Y., et al. Postmenopausal changes in production of type 1 and type 2 cytokines and the effects of hormone replacement therapy. Menopause. 2001; 8(4):266-73.

154. Vural P., Akgul C., Canbaz M. Effects of hormone replacement therapy on plasma pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and some bone turnover markers in postmenopausal women. Pharmacol Res. 2006; 54(4):298-302.

155. Stopinska-Gluszak U., Waligora J., Grzela T., Gluszak M., Jozwiak J., Radomski D., et al. Effect of estrogen/progesterone hormone replacement therapy on natural killer cell cytotoxicity and immunoregulatory cytokine release by peripheral blood mononuclear cells of postmenopausal women. J Reprod Immunol. 2006; 69(1):65-75.

156. Eilertsen A.L., Sandvik L., Steinsvik B., Sandset P.M. Differential impact of conventional-dose and low-dose postmenopausal hormone therapy, tibolone and raloxifene on C-reactive protein and other inflammatory markers. J Thromb Haemost. 2008; 6(6):928-34.

157. Koh K.K., Son J.W., Ahn J.Y., Lee S.K., Hwang H.Y., Kim D.S., et al. Effect of hormone replacement therapy on nitric oxide bioactivity and monocyte chemoattractant protein-1 levels. Int J Cardiol. 2001; 81(1):43—50.

158. Abdi F., Mobedi H., Mosaffa N., Dolatian M., Ramezani Tehrani F. Effects of hormone replacement therapy on immunological factors in the postmenopausal period. Climacteric. 2016; 19(3):234-9.

159. Stuenkel C.A., Davis S.R., Gompel A., Lumsden M.A., Murad M.H., Pinkerton J. V, et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(11):3975—4011.

160. Armeni E., Lambrinoudaki I., Ceausu I., Depypere H., Mueck A., Pérez-Lopez F.R., et al. Maintaining postreproductive health: A care pathway from the European Menopause and Andropause Society (EMAS). Maturitas. 2016; 89:63-72.

161. Baber R.J., Panay N., Fenton A. 2016 IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19(2):109-50.

162. Pinkerton J.A. V., Aguirre F.S., Blake J., Cosman F., Hodis H., Hoffstetter S., et al. The 2017 hormone therapy position statement of the North American Menopause Society. Menopause. 2017; 24(7):728-53.

163. Шалина М.А., Ярмолинская М.И. Абашова Е.И. Влияние гормональной терапии на костную ткань: мифы и реальность. Журнал акушерства и женских болезней. 2018; Т. 67(3):83-94. .

164. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2022; 29(7):767-94.

165. Sarri G., Pedder H., Dias S., Guo Y., Lumsden M.A. Vasomotor symptoms resulting from natural menopause: a systematic review and network meta-

analysis of treatment effects from the National Institute for Health and Care Excellence guideline on menopause. BJOG. 2017; 124(10): 1514—23.

166. Chlebowski R.T., Hendrix S.L., Langer R.D., Stefanick M.L., Gass M., Lane D., et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial. JAMA. 2003; 289(24):3243-53.

167. Anderson G.L., Chlebowski R.T., Rossouw J.E., Rodabough R.J., McTiernan A., Margolis K.L., et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women's Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas. 2006; 55(2):103-15.

168. Bakken K., Fournier A., Lund E., Waaseth M., Dumeaux V., Clavel-Chapelon F., et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer risk: impact of different treatments. The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J cancer. 2011; 128(1): 144-56.

169. Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet (London, England). 2003; 362(9382):419-27.

170. Fournier A., Berrino F., Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008; 107(1): 103-11.

171. Chlebowski R.T., Anderson G.L., Gass M., Lane D.S., Aragaki A.K., Kuller L.H., et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA. 2010; 304(15):1684-92.

172. Anderson G.L., Judd H.L., Kaunitz A.M., Barad D.H., Beresford S.A.A., Pettinger M., et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA. 2003; 290(13):1739-48.

173. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in

postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA. 1996; 275(5):370-5.

174. Lethaby A., Suckling J., Barlow D., Farquhar C.M., Jepson R.G., Roberts H. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. Cochrane database Syst Rev. 2004; (3):CD000402.

175. Somboonporn W., Panna S., Temtanakitpaisan T., Kaewrudee S., Soontrapa S. Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system plus estrogen therapy in perimenopausal and postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. Menopause. 2011; 18(10):1060-6.

176. de Villiers T.J., Pines A., Panay N., Gambacciani M., Archer D.F., Baber R.J., et al. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric. 2013; 16(3):316-37.

177. Beral V., Gaitskell K., Hermon C., Moser K., Reeves G., Peto R. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Lancet (London, England). 2015; 385(9980): 1835-42.

178. Балан В.Е., Андреева Е.Н., Юренева С.В., Ткачёва О.Н. Илюхин Е.А. Риск и польза менопаузальной гормональной терапии. Акушерство и гинекология. 2020(3):33-41.

179. Scarabin P.-Y. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women. Front Horm Res. 2014; 43:21-32.

180. Archer D.F., Oger E. Estrogen and progestogen effect on venous thromboembolism in menopausal women. Climacteric. 2012; 15(3):235-40.

181. White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation.

2003; 107(23 Suppl 1):I4-8.

182. Roach R.E.J., Lijfering W.M., van Hylckama Vlieg A., Helmerhorst F.M., Rosendaal F.R., Cannegieter S.C. The risk of venous thrombosis in individuals with a history of superficial vein thrombosis and acquired venous thrombotic risk factors. Blood. 2013; 122(26):4264-9.

183. Canonico M., Oger E., Conard J., Meyer G., Lévesque H., Trillot N., et al. Obesity and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women: differential impact of hormone therapy by route of estrogen administration. The ESTHER Study. J Thromb Haemost. 2006; 4(6):1259-65.

184. Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2019; 364:k4810.

185. Canonico M., Fournier A., Carcaillon L., Olié V., Plu-Bureau G., Oger E., et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism: results from the E3N cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30(2):340-5.

186. Manson J.E., Chlebowski R.T., Stefanick M.L., Aragaki A.K., Rossouw J.E., Prentice R.L., et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA. 2013; 310(13): 1353-68.

187. Boardman H.M.P., Hartley L., Eisinga A., Main C., Roqué i Figuls M., Bonfill Cosp X., et al. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. Cochrane database Syst Rev. 2015; (3):CD002229.

188. Lobo R.A., Clarkson T.B. Different mechanisms for benefit and risk of coronary heart disease and stroke in early postmenopausal women: a

hypothetical explanation. Menopause. 2011; 18(2):237-40. .

189. Renoux C., Dell'aniello S., Garbe E., Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ. 2010; 340:c2519.

190. Hodis H.N., Collins P., Mack W.J., Schierbeck L.L. The timing hypothesis for coronary heart disease prevention with hormone therapy: past, present and future in perspective. Climacteric. 2012; 15(3):217-28.

191. Manson J.E., Allison M.A., Rossouw J.E., Carr J.J., Langer R.D., Hsia J., et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med. 2007; 356(25):2591-602.

192. Hulley S., Grady D., Bush T., Furberg C., Herrington D., Riggs B., et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998; 280(7):605-13.

193. Canonico M. Hormone therapy and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women. Maturitas. 2015; 82(3):304-7.

194. Canonico M., Carcaillon L., Plu-Bureau G., Oger E., Singh-Manoux A., Tubert-Bitter P., et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Stroke: Impact of the Route of Estrogen Administration and Type of Progestogen. Stroke. 2016; 47(7):1734-41.

195. Mangalam A.K., Taneja V., David C.S. HLA class II molecules influence susceptibility versus protection in inflammatory diseases by determining the cytokine profile. J Immunol. 2013; 190(2):513-8.

196. Ngo S.T., Steyn F.J., McCombe P.A. Gender differences in autoimmune disease. Front Neuroendocrinol. 2014; 35(3):347-69.

197. Ghare Naz M.S., Banaei M., Dashti S., Tehrani F.R. An overview of sex

hormones in relation to SARS-CoV-2 infection. Future Virol. 2021.

198. Strope J.D., Chau C.H., Figg W.D. Are sex discordant outcomes in COVID-19 related to sex hormones? Semin Oncol. 2020; 47(5): 335-40.

199. Docherty A.B., Harrison E.M., Green C.A., Hardwick H.E., Pius R., Norman L., et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ. 2020; 369:m1985.

200. Karlberg J., Chong D.S.Y., Lai W.Y.Y. Do men have a higher case fatality rate of severe acute respiratory syndrome than women do? Am J Epidemiol. 2004; 159(3):229-31.

201. Alghamdi I.G., Hussain I.I., Almalki S.S., Alghamdi M.S., Alghamdi M.M., El-Sheemy M.A. The pattern of Middle East respiratory syndrome coronavirus in Saudi Arabia: a descriptive epidemiological analysis of data from the Saudi Ministry of Health. Int J Gen Med. 2014; 7:417-23.

202. Marina S., Piemonti L. Gender and Age Effects on the Rates of Infection and Deaths in Individuals with Confirmed SARS-CoV-2 Infection in Six European Countries. SSRN Electron J. 2020.

203. Bouman A., Heineman M.J., Faas M.M. Sex hormones and the immune response in humans. Hum Reprod Update. 2005; 11(4):411-23.

204. Beagley K.W., Gockel C.M. Regulation of innate and adaptive immunity by the female sex hormones oestradiol and progesterone. FEMS Immunol Med Microbiol. 2003; 38(1):13-22.

205. Salem M.L. Estrogen, a double-edged sword: modulation of TH1- and TH2-mediated inflammations by differential regulation of TH1/TH2 cytokine production. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2004; 3(1):97-104.

206. Li Q., Guan X., Wu P., Wang X., Zhou L., Tong Y., et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected

Pneumonia. N Engl J Med. 2020; 382(13): 1199-207.

207. Kirchdoerfer R.N., Cottrell C.A., Wang N., Pallesen J., Yassine H.M., Turner H.L., et al. Pre-fusion structure of a human Coronavirus spike protein. Nature. 2016; 531 (7592): 118-21.

208. Ashour H.M., Elkhatib W.F., Rahman M.M., Elshabrawy H.A. Insights into the Recent 2019 Novel Coronavirus (SARS-CoV-2) in Light of Past Human Coronavirus Outbreaks. Pathog (Basel, Switzerland). 2020; 9(3):186.

209. Pradhan A., Olsson P.-E. Sex differences in severity and mortality from COVID-19: are males more vulnerable? Biol Sex Differ. 2020; 11(1):53.

210. Zhang Q., Bastard P., Liu Z., Le Pen J., Moncada-Velez M., Chen J., et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020; 370(6515):eabd4570. https://dx.doi.org/ 10.1126/science.abd4570.

211. Majdic G. Could Sex/Gender Differences in ACE2 Expression in the Lungs Contribute to the Large Gender Disparity in the Morbidity and Mortality of Patients Infected With the SARS-CoV-2 Virus? Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10:327.

212. Lukassen S., Chua R.L., Trefzer T., Kahn N.C., Schneider M.A., Muley T., et al. SARS-CoV- 2 receptor ACE 2 and TMPRSS 2 are primarily expressed in bronchial transient secretory cells. 2020; :1-15.

213. Wu M., Ma L., Xue L., Zhu Q., Zhou S., Dai J., et al. Co-expression of the SARS-CoV-2 entry molecules ACE2 and TMPRSS2 in human ovaries: Identification of cell types and trends with age. Genomics. 2021; 113(6):3449-60.

214. Allegretti M., Cesta M.C., Zippoli M., Beccari A., Talarico C., Mantelli F., et al. Repurposing the estrogen receptor modulator raloxifene to treat SARS-CoV-2 infection. Cell Death Differ. 2022; 29(1):156-66.

215. Li D., Jin M., Bao P., Zhao W., Zhang S. Clinical Characteristics and Results of Semen Tests Among Men With Coronavirus Disease 2019. JAMA Netw open. 2020; 3(5):e208292.

216. Baristaite G., Gurwitz D. Estradiol reduces ACE2 and TMPRSS2 mRNA levels in A549 human lung epithelial cells. Drug Dev Res. 2022; 83(4):961-6.

217. Rivellese F., Prediletto E. ACE2 at the centre of COVID-19 from paucisymptomatic infections to severe pneumonia. Vol. 19, Autoimmunity reviews. 2020. p. 102536

218. Song H., Seddighzadeh B., Cooperberg M.R., Huang F.W. Expression of ACE2, the SARS-CoV-2 receptor, and TMPRSS2 in prostate epithelial cells. bioRxiv : the preprint server for biology. 2020. p. 78(2):296-298

219. Okpechi S.C., Fong J.T., Gill S.S., Harman J.C., Nguyen T.H., Chukwurah Q.C., et al. Global Sex Disparity of COVID-19: A Descriptive Review of Sex Hormones and Consideration for the Potential Therapeutic Use of Hormone Replacement Therapy in Older Adults. Aging Dis. 2021; 12(2):671-83.

220. Chakrabarti S., Davidge S.T. G-protein coupled receptor 30 (GPR30): a novel regulator of endothelial inflammation. PLoS One. 2012; 7(12):e52357.

221. Strehlow K., Werner N., Berweiler J., Link A., Dirnagl U., Priller J., et al. Estrogen increases bone marrow-derived endothelial progenitor cell production and diminishes neointima formation. Circulation. 2003; 107(24):3059-65.

222. Hinojosa-Laborde C., Craig T., Zheng W., Ji H., Haywood J.R., Sandberg K. Ovariectomy augments hypertension in aging female Dahl salt-sensitive rats. Hypertens (Dallas, Tex 1979). 2004; 44(4):405-9.

223. Pisitkun P., Deane J.A., Difilippantonio M.J., Tarasenko T., Satterthwaite A.B., Bolland S. Autoreactive B cell responses to RNA-related antigens due

to TLR7 gene duplication. Science. 2006; 312(5780):1669-72.

224. Berghofer B., Frommer T., Haley G., Fink L., Bein G., Hackstein H. TLR7 ligands induce higher IFN-alpha production in females. J Immunol. 2006; 177(4):2088-96.

225. Mateus D., Sebastiao A.I., Carrascal M.A., Carmo A. do, Matos A.M., Cruz M.T. Crosstalk between estrogen, dendritic cells, and SARS-CoV-2 infection. Rev Med Virol. 2021; 32(3):e2290.

226. Shabbir S., Hafeez A., Rafiq M.A., Khan M.J. Estrogen shields women from COVID-19 complications by reducing ER stress. Med Hypotheses. 2020; 143:110148.

227. Pegiou S., Rentzeperi E., Koufakis T., Metallidis S., Kotsa K. The role of sexual dimorphism in susceptibility to SARS-CoV-2 infection, disease severity, and mortality: facts, controversies and future perspectives. Microbes Infect. 2021; 23(9-10):104850.

228. Leng Z., Zhu R., Hou W., Feng Y., Yang Y., Han Q., et al. Transplantation of ACE2(-) Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia. Aging Dis. 2020; 11(2):216-28.

229. Youn J.Y., Zhang Y., Wu Y., Cannesson M., Cai H. Therapeutic application of estrogen for COVID-19: Attenuation of SARS-CoV-2 spike protein and IL-6 stimulated, ACE2-dependent NOX2 activation, ROS production and MCP-1 upregulation in endothelial cells. Redox Biol. 2021; 46:102099.

230. Ramírez I., De la Viuda E., Baquedano L., Coronado P., Llaneza P., Mendoza N., et al. Managing thromboembolic risk with menopausal hormone therapy and hormonal contraception in the COVID-19 pandemic: Recommendations from the Spanish Menopause Society, Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia and Sociedad Española de Trombosis y Hemo. Vol. 137, Maturitas. 2020. p. 57-62

231. Fruzzetti F., Cagnacci A., Primiero F., De Leo V., Bastianelli C., Bruni V., et al. Contraception during Coronavirus-Covid 19 pandemia. Recommendations of the Board of the Italian Society of Contraception. Eur J Contracept Reprod Heal care Off J Eur Soc Contracept. 2020; 25(3):231-2.

232. Costeira R., Lee K.A., Murray B., Christiansen C., Castillo-Fernandez J., Ni Lochlainn M., et al. Estrogen and COVID-19 symptoms: Associations in women from the COVID Symptom Study. PLoS One. 2021; 16(9):e0257051.

233. Seeland U., Coluzzi F., Simmaco M., Mura C., Bourne P.E., Heiland M., et al. Evidence for treatment with estradiol for women with SARS-CoV-2 infection. BMC Med. 2020; 18(1):369.

234. Cagnacci A., Xholli A. Change in Covid-19 infection and mortality rates in postmenopausal women. Menopause. 2021; 28(5):573-5.

235. Greene J.G. Constructing a standard climacteric scale. Maturitas. 1998; 29(1):25-31.

236. Доброкачественная дисплазия молочной железы: клинические рекомендации. Российское общество акушеров-гинекологов. Москва -2020. С. - 10.

237. Pinke K.H., Calzavara B., Faria P.F., do Nascimento M.P.P., Venturini J., Lara V.S. Proinflammatory profile of in vitro monocytes in the ageing is affected by lymphocytes presence. Immun Ageing. 2013; 10(1):22.

238. Seli E., Pehlivan T., Selam B., Garcia-Velasco J.A., Arici A. Estradiol down-regulates MCP-1 expression in human coronary artery endothelial cells. Fertil Steril. 2002; 77(3):542-7.

239. Niu J., Kolattukudy P.E. Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications. Clin Sci (Lond). 2009; 117(3):95-109.

240. Singh S., Anshita D., Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and

involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021; 101 (Pt B):107598.

241. Gerszten R.E., Garcia-Zepeda E.A., Lim Y.C., Yoshida M., Ding H.A., Gimbrone M.A.J., et al. MCP-1 and IL-8 trigger firm adhesion of monocytes to vascular endothelium under flow conditions. Nature. 1999; 398(6729):718-23.

242. Pervin S., Singh R., Rosenfeld M.E., Navab M., Chaudhuri G., Nathan L. Estradiol suppresses MCP-1 expression In vivo : implications for atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998; 18(10):1575-82.

243. Kim M.S., Day C.J., Morrison N.A. MCP-1 is induced by receptor activator of nuclear factor-{kappa}B ligand, promotes human osteoclast fusion, and rescues granulocyte macrophage colony-stimulating factor suppression of osteoclast formation. J Biol Chem. 2005; 280(16):16163-9.

244. Hopwood B., Tsykin A., Findlay D.M., Fazzalari N.L. Gene expression profile of the bone microenvironment in human fragility fracture bone. Bone. 2009; 44(1):87-101.

245. Tani A., Yasui T., Matsui S., Kato T., Kunimi K., Tsuchiya N., et al. Different circulating levels of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 during the menopausal transition. Cytokine. 2013; 62(1):86-90.

246. Tacke F., Ginhoux F., Jakubzick C., van Rooijen N., Merad M., Randolph G.J. Immature monocytes acquire antigens from other cells in the bone marrow and present them to T cells after maturing in the periphery. J Exp Med. 2006; 203(3):583-97.

247. Varol C., Landsman L., Fogg D.K., Greenshtein L., Gildor B., Margalit R., et al. Monocytes give rise to mucosal, but not splenic, conventional dendritic cells. J Exp Med. 2007; 204(1): 171-80.

248. Yrlid U., Jenkins C.D., MacPherson G.G. Relationships between distinct

blood monocyte subsets and migrating intestinal lymph dendritic cells in vivo under steady-state conditions. J Immunol. 2006; 176(7):4155-62.

249. Sugimoto C., Hasegawa A., Saito Y., Fukuyo Y., Chiu K.B., Cai Y., et al. Differentiation Kinetics of Blood Monocytes and Dendritic Cells in Macaques: Insights to Understanding Human Myeloid Cell Development. J Immunol. 2015; 195(4):1774-81.

250. Patel A.A., Zhang Y., Fullerton J.N., Boelen L., Rongvaux A., Maini A.A., et al. The fate and lifespan of human monocyte subsets in steady state and systemic inflammation. J Exp Med. 2017; 214(7):1913-23.

251. Carlin L.M., Stamatiades E.G., Auffray C., Hanna R.N., Glover L., Vizcay-Barrena G., et al. Nr4a1-dependent Ly6C(low) monocytes monitor endothelial cells and orchestrate their disposal. Cell. 2013; 153(2):362-75.

252. Bain C.C., Bravo-Blas A., Scott C.L., Perdiguero E.G., Geissmann F., Henri S., et al. Constant replenishment from circulating monocytes maintains the macrophage pool in the intestine of adult mice. Nat Immunol. 2014; 15(10):929-37.

253. Bain C.C., Scott C.L., Uronen-Hansson H., Gudjonsson S., Jansson O., Grip O., et al. Resident and pro-inflammatory macrophages in the colon represent alternative context-dependent fates of the same Ly6Chi monocyte precursors. Mucosal Immunol. 2013; 6(3):498-510.

254. Tamoutounour S., Guilliams M., Montanana Sanchis F., Liu H., Terhorst D., Malosse C., et al. Origins and functional specialization of macrophages and of conventional and monocyte-derived dendritic cells in mouse skin. Immunity. 2013; 39(5):925-38.

255. Epelman S., Lavine K.J., Beaudin A.E., Sojka D.K., Carrero J.A., Calderon B., et al. Embryonic and adult-derived resident cardiac macrophages are maintained through distinct mechanisms at steady state and during

inflammation. Immunity. 2014; 40(1):91—104.

256. Molawi K., Wolf Y., Kandalla P.K., Favret J., Hagemeyer N., Frenzel K., et al. Progressive replacement of embryo-derived cardiac macrophages with age. J Exp Med. 2014; 211(11):2151-8.

257. Calderon B., Carrero J.A., Ferris S.T., Sojka D.K., Moore L., Epelman S., et al. The pancreas anatomy conditions the origin and properties of resident macrophages. J Exp Med. 2015; 212(10):1497-512.

258. Jakubzick C., Gautier E.L., Gibbings S.L., Sojka D.K., Schlitzer A., Johnson T.E., et al. Minimal differentiation of classical monocytes as they survey steady-state tissues and transport antigen to lymph nodes. Immunity. 2013; 39(3):599-610.

259. Mossadegh-Keller N., Gentek R., Gimenez G., Bigot S., Mailfert S., Sieweke M.H. Developmental origin and maintenance of distinct testicular macrophage populations. J Exp Med. 2017; 214(10):2829-41.

260. Yona S., Kim K.-W., Wolf Y., Mildner A., Varol D., Breker M., et al. Fate mapping reveals origins and dynamics of monocytes and tissue macrophages under homeostasis. Immunity. 2013; 38(1):79—91.

261. Qian F., Wang X., Zhang L., Chen S., Piecychna M., Allore H., et al. Age-associated elevation in TLR5 leads to increased inflammatory responses in the elderly. Aging Cell. 2012; 11(1):104-10.

262. Mohanty S., Joshi S.R., Ueda I., Wilson J., Blevins T.P., Siconolfi B., et al. Prolonged proinflammatory cytokine production in monocytes modulated by interleukin 10 after influenza vaccination in older adults. J Infect Dis. 2015; 211(7): 1174—84.

263. Turner R.J., Kerber I.J. A theory of eu-estrogenemia: a unifying concept. Menopause. 2017; 24(9):1086-97.

264. Nezarat N, Brumback L L.Y. Timing of hormone replacement therapy and

coronary artery calcium progression: The Multi-Ethnic study of Atherosclerosis. Society of Cardiovascular Computed Tomography. Annu Sci Meet Orlando, FL Abstr 94. 2016; .

265. Zandi P.P., Carlson M.C., Plassman B.L., Welsh-Bohmer K.A., Mayer L.S., Steffens D.C., et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. JAMA. 2002; 288(17):2123-9.

266. Yao J., Hamilton R.T., Cadenas E., Brinton R.D. Decline in mitochondrial bioenergetics and shift to ketogenic profile in brain during reproductive senescence. Biochim Biophys Acta. 2010; 1800(10): 1121—6.

267. Yao J., Irwin R., Chen S., Hamilton R., Cadenas E., Brinton R.D. Ovarian hormone loss induces bioenergetic deficits and mitochondrial P-amyloid. Neurobiol Aging. 2012; 33(8):1507-21.

268. Davis S.R., Taylor S., Hemachandra C., Magraith K., Ebeling P.R., Jane F., et al. The 2023 Practitioner's Toolkit for Managing Menopause. Climacteric. 2023; 26(6):517-36.

269. Panay N., Anderson R.A., Nappi R.E., Vincent A.J., Vujovic S., Webber L., et al. Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper. Climacteric. 2020; 23(5):426-46.

270. Wong K.L., Yeap W.H., Tai J.J.Y., Ong S.M., Dang T.M., Wong S.C. The three human monocyte subsets: implications for health and disease. Immunol Res. 2012; 53(1-3):41-57.

271. И.Ю. Малышев Матричное репрограммирование иммунных клеток и роль его нарушения в патогенезе опухолей. Вестник РОНЦ им Н Н Блохина РАМН. 2012; 23(3):21-33.

272. Xia X., Zhang S., Yu Y., Zhao N., Liu R., Liu K., et al. Effects of estrogen replacement therapy on estrogen receptor expression and immunoregulatory

cytokine secretion in surgically induced menopausal women. J Reprod Immunol. 2009; 81(1):89-96.

273. de Medeiros S.F., Maitelli A. Cellular and humoral immune responses after short-term oral hormone therapy in postmenopausal women. Climacteric. 2011; 14(6):677-82.

274. Kamada M., Irahara M., Maegawa M., Yasui T., Yamano S., Yamada M., et al. B cell subsets in postmenopausal women and the effect of hormone replacement therapy. Maturitas. 2001; 37(3):173-9.

275. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V., McNerlan S.E., Alexander H.D., Ross O.A. Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Front Immunol. 2018; 9:586.

276. Seli E., Kayisli U.A., Selam B., Seli M., Arici A. Estradiol suppresses vascular monocyte chemotactic protein-1 expression during early atherogenesis. Am J Obstet Gynecol. 2002; 187(6):1544-9.

277. Caulin-Glaser T., Garcia-Cardena G., Sarrel P., Sessa W.C., Bender J.R. 17 beta-estradiol regulation of human endothelial cell basal nitric oxide release, independent of cytosolic Ca2+ mobilization. Circ Res. 1997; 81(5):885-92.

278. Christodoulakos G.E., Lambrinoudaki I. V, Economou E. V, Papadias C., Vitoratos N., Panoulis C.P., et al. Circulating chemoattractants RANTES, negatively related to endogenous androgens, and MCP-1 are differentially suppressed by hormone therapy and raloxifene. Atherosclerosis. 2007; 193(1): 142-50.

279. Sumino H., Ichikawa S., Kasama S., Kumakura H., Takayama Y., Sakamaki T., et al. Effect of transdermal hormone replacement therapy on carotid artery wall thickness and levels of vascular inflammatory markers in postmenopausal women. Hypertens Res. 2005; 28(7):579-84.

280. Störk S., Baumann K., Von Schacky C., Angerer P. The effect of 17ß-

estradiol on MCP-1 serum levels in postmenopausal women. Cardiovasc Res. 2002; 53(3):642-9.

281. Helbling P.M., Piñeiro-Yáñez E., Gerosa R., Boettcher S., Al-Shahrour F., Manz M.G., et al. Global Transcriptomic Profiling of the Bone Marrow Stromal Microenvironment during Postnatal Development, Aging, and Inflammation. Cell Rep. 2019; 29(10):3313-3330.e4.

282. Frisch B.J., Hoffman C.M., Latchney S.E., LaMere M.W., Myers J., Ashton J., et al. Aged marrow macrophages expand platelet-biased hematopoietic stem cells via Interleukin1B. JCI insight. 2019; 5(10).

283. Kovtonyuk L. V, Caiado F., Garcia-Martin S., Manz E.-M., Helbling P., Takizawa H., et al. IL-1 mediates microbiome-induced inflammaging of hematopoietic stem cells in mice. Blood. 2022; 139(1):44-58.

284. Souza C.L.S. e., Barbosa C.D., Coelho H.I.L.N., Santos Júnior M.N., Barbosa E.N., Queiroz É.C., et al. Effects of 17ß-Estradiol on Monocyte/Macrophage Response to Staphylococcus aureus: An In Vitro Study. Front Cell Infect Microbiol. 2021; 11(July):1-12.

285. Zhang X., Goncalves R., Mosser D.M. The isolation and characterization of murine macrophages. Curr Protoc Immunol. 2008; Chapter 14:Unit 14.1.

286. Abrahamsen B., Bonnevie-Nielsen V., Ebbesen E.N., Gram J., Beck-Nielsen H. Cytokines and bone loss in a 5-year longitudinal study--hormone replacement therapy suppresses serum soluble interleukin-6 receptor and increases interleukin-1-receptor antagonist: the Danish Osteoporosis Prevention Study. J bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. 2000; 15(8):1545-54.

287. Kopper N.W., Gudeman J., Thompson D.J. Transdermal hormone therapy in postmenopausal women: a review of metabolic effects and drug delivery technologies. Drug Des Devel Ther. 2009; 2:193-202.

288. Vongpatanasin W., Tuncel M., Wang Z., Arbique D., Mehrad B., Jialal I. Differential effects of oral versus transdermal estrogen replacement therapy on C-reactive protein in postmenopausal women. J Am Coll Cardiol. 2003; 41(8): 1358—63.

289. Lakoski S.G., Herrington D.M. Effects of hormone therapy on C-reactive protein and IL-6 in postmenopausal women: a review article. Climacteric. 2005; 8(4):317-26.

290. Liu Y., Li H., Peng Y., Gao L., Liu C., Wei B., et al. Impacts of pregnancy and menopause on COVID-19 severity: A systematic review and metaanalysis of 4.6 million women. QJM. 2023; :1-26.

291. Sakulpaisal M., Sothornwit J., Somboonporn W. The effects of exogenous estrogen in women with SAR-CoV-2 infection: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2023.