Оптимизация тактики лечения хронического гепатита С у детей, ранее получавших противовирусную терапию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Васильева, Дарья Константиновна

• Васильева, Дарья Константиновна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Васильева, Дарья Константиновна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объем исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Характеристика примененных противовирусных препаратов.

2.4. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3.ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙ.

ГЛАВА 4,РЕЗУЛЬТАТЫ БИОХИМИЧЕСКОГО И ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С У ДЕТЕЙ.

4.1. Стандартные биохимические показатели у детей, больных хроническим гепатитом С.

4.2. Лабораторное определение степени выраженности эндогенной интоксикации у детей, больных хроническим гепатитом С.

4.3. Особенности иммунного ответа у больных ХГС с внепеченочными проявлениями.

ГЛАВА 5.ТЕР АЛИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ

5.1. Этиотропная терапия хронического гепатита С у детей.

5.2. Патогенетическая терапия хронических вирусных гепатитов у детей.

5.3. Иммунологические показатели у детей, больных хроническим гепатитом С, на фоне проводимой интерфероно- и фитотерапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация тактики лечения хронического гепатита С у детей, ранее получавших противовирусную терапию»

Актуальность проблемы

Парентеральные вирусные гепатиты В и С во всем мире являются одной из актуальных медико-социальных проблем в связи с широкой распространенностью [Шахгильдян И.В. и др., 2007; БИерагс! С е! а!., 2005] и высокой частотой хронизации инфекции [Лобзин Ю.В. и др., 2003; Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 2005], которая может явиться причиной развития цирроза печени и гепато-целлюлярной карциномы [Гусев Д.А., 2006, Серов В.В. и др., 2006; МагсеШп Р. а1., 2002; НооЙ1а§1е 1.Н. et а1., 2007]. Среди детского населениям этиологической структуре хронических гепатитов (ХГ) вирусный гепатит С занимает от 30,0% до 58,0%, а удельный вес хронической НВУ- инфекции составляет от 28,6% до 44% .

Клинические проявления хронических вирусных гепатитов (ХВГ), включая интоксикационный синдром, у детей слабо выражены [Рейзис А.Р., 2003; Горячева Л.Г., 2005; Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., 2006;Чурбакова О.В., 2008]. В то же время клинико-морфологические исследования свидетельствуют о развитии при ХВГ широкого спектра внепеченочных проявлений, частота которых у взрослых при хроническом гепатите С (ХГС) составляет 37-74% [Бурневич Э. 3. и др., 2001; А§пе11о V. et а1., 2004]. Данных о частоте выявления и раскрытия особенностей иммунного статуса у детей больных ХГС с системными проявлениями, в литературе практически нет. Стандартные лабораторные исследования (биохимический анализ крови, определение маркеров репликации вирусов) отражают общий характер течения инфекции, не учитывая выраженности при ХГ эндогенной интоксикации. Для диагностики эндотоксикоза широко используют исследование в биологических жидкостях организма спектральных характериI стик веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ). Определение их уровней и соотношения позволяет дать комплексную оценку метаболического статуса организма и стадии эндогенной интоксикации [Малахова М. Я.,

1995; Алексеева JI. А., 2006]. В литературе имеются сведения о проведении подобных исследований при вирусных гепатитах у взрослых [Антонова Т.В., 1993, Серебряков Д.Ю., 1994; Большакова А.И., 1997], тогда как у детей такие работы не проводились.

Несмотря на интенсивно разрабатываемые методы лечения больных ХГС в настоящее время, говорить о существенных успехах не представляется возможным. Не найдены оптимальные лекарственные средства, режимы их дозирования и длительность применения. «Золотым стандартом» в лечении ХГС в течение последних 20 лет является терапия интерфероном-а (IFN-а), максимальная эффективность которой достигается при использовании пегилирован-ных IFN-a в сочетании с синтетическими аналогами нуклеозидов. В тоже время возрастные ограничения и значительные финансовые затраты снижают частоту их применения в детской практике. Кроме того, проведение противовирусной терапии (ПВТ) сопряжено с рядом, побочных явлений, выраженность которых дозозависима, тогда как в последние годы в отечественной и зарубежной литературе появились сообщения, что изменение дозы препарата выше стандартной или увеличение длительности лечения не способствует повышению эффективности терапии. Существуют различные методы тестирования крови больного «in vitro», позволяющие выбрать оптимальный препарат и его дозу для каждого пациента индивидуально, в частности, известен способ, основанный на определении тиолдисульфидного соотношения в сыворотке крови [Патент РФ № 2150700, 10.06.2000]. У взрослых успешно проведен ряд работ, в которых предпринята попытка индивидуального подбора доз противовирусных препаратов «in vitro» [Григорьева Т.Д., Сологуб Т.В., 2006; Кремень Н.В., 2009; Семеняко H.A., 2009], однако, у детей-исследований по индивидуальному подбору препаратов с оценкой их эффективности не проводилось. Тем не менее, известно, что среди больных ХГ до 45-70% составляют пациенты, не ответившие на длительные курсы ПВТ [Подымова С. Д., 2005; Абдурахманов Д. Т., 2008]. В связи с этим особенно актуальным становится вопрос терапии данной группы пациентов и отработка дальнейшей тактики их ведения. Вполне оправдано использование у таких больных патогенетических фитосредств, обладающих иммунокорригирующим, гепатопротекторным, противовоспалительным и желчегонным действиями, в качестве которых на протяжении многих лет успешно применялись официнальные препараты растительного происхождения (карсил, ЛИВ-52, гепабене). В настоящее время необходим дифферецирован-ный подход к выбору тактики терапии больных с учетом их иммунного статуса, генотипа и сопутствующей патологии для достижения эффективного и специфического терапевтического воздействия. Все это диктует необходимость отработки у детей с ХВГ, ранее получавших ПВТ персонифицированного подхода к лечению с целью увеличения эффективности терапии и снижения частоты побочных эффектов. Цель исследования

Оценить клинико-лабораторные особенности диагностики и течения хронического гепатита С у детей для обоснования персонифицированной терапии пациентам с неэффективным ранее противовирусным лечением для улучшения исходов заболевания. Задачи исследования

1. Охарактеризовать клинико-лабораторные особенности диагностики и течения хронического гепатита С у детей.

2. Определить патогенетическое и прогностическое значение эндогенной интоксикации при хроническом гепатите С у детей.

3. Оценить состояние гуморального иммунитета и цитокинового статуса у детей с* хроническим гепатитом С, в том числе с внепеченочными проявлениями.

4. Отработать тактику персонифицированного подбора лекарственных средств у детей с хроническими гепатитом С, ранее не ответивших на противовирусное лечение.

5. Установить клинико-лабораторную эффективность персонифицированной терапии.

Научная новизна исследования^

Установлена частота регистрации внепеченочных проявлений у детей, больных хроническим гепатитом С и обоснована необходимость включения в алгоритм лабораторного обследования определение уровня ревматоидного фактора. Установлена роль эндогенной интоксикации в течении хронического гепатита С у детей и разработаны лабораторные критерии, позволяющие обосновать целесообразность патогенетической терапии, направленной на- ее уменьшение, в том числе фитотерапии. Отработан и внедрен в практику у детей, больных хроническим гепатитом С, ранее получавших лечение, персонифицированный метод подбора противовирусной терапии, основанный на определении тиолдисульфидного соотношения в сыворотке крови, и установлена его эффективность. Доказано влияние длительной противовирусной терапии на иммунный статус детей, больных хроническим гепатитом С.

Научно-практическая значимость

Доказательство роли эндогенной интоксикации в патогенезе хронического гепатита С у детей обосновывает необходимость обязательного включения спектрального анализа веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме и эритроцитах и их соотношения в алгоритм обследования больных хроническим гепатитом С для оценки степени эндогенной интоксикации,и определения целесообразности проведения патогенетической терапии. Персонализированный способ подбора противовирусной терапии у детей с хроническим гепатитом С, ранее без эффекта получавших стандартное противовирусное лечение, позволяет усовершенствовать этиотропную терапию, с целью снижения частоты рецидивов, что имеет важное медико-социальное значение.

Личный вклад автора

Автором осуществлялся клинико-диагностический мониторинг больных с хроническими вирусными гепатитами и отрабатывалась новая терапевтическая тактика. Автор принимал участие в выполнении лабораторных исследований, а также в подготовке проб крови. Лично участвовал в составлении плана и задач исследования, сборе медицинской- информации, математико-статистической обработке и анализе полученных результатов.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику поликлинического отделения ФГУ «НИИ детских инфекций» ФМБА России г. Санкт-Петербурга, Республиканской инфекционной больницы, Республики Коми, г.Сыктывкара, Инфекционной клинической больницы им.Е.Н. Павловского г.Белгорода, Детской инфекционной больницы г.Мурманска и используются для проведения лекционных и практических занятий на кафедре инфекционных заболеваний у детей факультета повышения квалификации и последипломной подготовки Санкт-Петербургской Государственной* педиатрической медицинской* академии ФПК и ПП СПбГПМА.

Апробация работы и внедрение ее результатов

Основные результаты диссертации доложены на XXX, XXXI итоговых научно-практических конференциях НИИДИ «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2008, 2009 гг); Международном Евро-азиатском конгрессе по инфекционным болезням (Витебск, 2008 г); НПК врачей-инфекционистов (Казань, 2008 г); на VI, VII Конгрессах педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2007, 2008 гг); 7-ой Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (В.Новгород,

2009 г); Межрегиональной НПК «Актуальные вопросы профилактики и лечения инфекционных заболеваний у взрослых и детей» (Санкт-Петербург 2009 г); на 11-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009 г).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе: 2 в журналах, рекомендованных ВАК, 7 - в материалах конференций. Заключение локального этического комитета

Данная работа обсуждена и получила одобрение локального этического комитета ФГУ «НИИДИ ФМБА России» (протокол этического комитета №3 от 12.02.2008 года).

Положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе хронического гепатита С у детей и развитии внепеченочных проявлений имеет значение эндогенная интоксикация, оцениваемая по спектральным характеристикам веществ низкой и средней молекулярной массы крови, и иммунологическая дисфункция, нарастание которых являются прогностически неблагоприятными и могут служить основой для формирования тяжелых органных нарушений.

2. У детей с хроническим гепатитом С без эффекта от проведенной ранее противовирусной терапии персонифицированный подбор этиотропных препаратов, основанный на определении соотношения БН/ЗБ групп, позволяет достигнуть полной стабильной ремиссии в 62,5% и снизить частоту побочных эффектов в 2 раза.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах, состоит из введения, обзора литературы, методической части и 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 17 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Васильева, Дарья Константиновна

ВЫВОДЫ

1. У детей, больных хроническимим гепатитом С, несмотря на высокую частоту репликации вируса (90,2%), заболевание характеризуется малосим-птомными клиническими проявлениями, отсутствием биохимической активности у 56,5% больных, медленно прогрессирующим характером течения и развитием'внепеченочных проявлений в 13,0% случаев через 5-10 лет от начала заболевания.

2. В -патогенезе хронического гепатита G у детей имеет значение эндогенная интоксикация, выраженность которой коррелирует с длительностью процесса. Увеличение уровня ВНСММ плазмы в 1,9 раза, а коэффициента распределения в 1,4 раза.пО)сравнению с нормой является прогностически неблагоприятным и указывает на снижение детоксикационных^ возможностей' крови, требующих терапевтической коррекции.

3. У детей с хроническим гепатитом С выявляются изменения гуморального иммунитета и цитокинового статуса, характеризующиеся умеренной продукцией Ig М, G, Е, активацией синтеза TNF-a, EL-4, снижением IFN-y (соответственно в 12, 4 и 1,4 раза в сравнении с нормой) и инверсией коэффициента IFN-y/IL-4 до 0,38 (при норме 1,8). При развитии внепеченочных проявлений регистрируется прогрессирование цитокиновой дисфункции с резкой стимуляцией не только TNF-a, IL-4, но и IFN-a (в 9, 5 и 77 раз), а также подавление выработки IFN-y со сдвигом баланса IFN-y/IL-4 до 0,02 в сторону ТЬ2-ответа.

4. Для оптимизации терапии детей с хроническим гепатитом С, ранее не ответивших на противовирусное лечение, отработана тактика персонифицированного подбора* этиотропных препаратов на основе определении тиолди-сульфидного соотношения: оптимальным лекарственным средством и его дозой является препарат, вызывающий максимальное увеличение тиолди-сульфидного соотношения (в 1,5-2 раза по сравнению с контролем), при его тестировании in vitro.

5. Применение персонифицированной этиотропной терапии у детей, больных хроническим гепатитом С с неэффективным ранее противовирусным лечением, позволяет повысить частоту полной первичной и полной стабильной ремиссии до 70,8% и 62,5%, соответственно, снижая в 2 раза регистрацию побочных эффектов. Применение индивидуально подобранной фитотерапии улучшает клиническое состояние больных, снижая в 10,9 раз (с 45,8% до 4,2%) частоту выявления астено-вегетативного и диспептическо-го синдромов, уменьшая (в 1,5 раза) биохимическую активность, не оказывая влияния на репликацию вируса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления системных нарушений при хроническом гепатите С у длительно болеющих детей в возрасте старше 10-12 лет необходимо расширение лабораторного клинико-биохимического обследования, с включением в алгоритм обследования определения уровня ^Е, антител к щитовидной железе, ревматоидного фактора, ВНСММ плазмы и эритроцитов крови.

2. Обнаружение уровня ВНСММ плазмы выше 9 у.е., эритроцитов - более 22 у.е. и коэффициента распределения крови более 0,4 у.е., у детей, больных хроническими вирусными гепатитами, в том числе с минимальными клиническими проявлениями заболевания и нормальной биохимической активностью, указывает на наличие эндогенной интоксикации и необходимость проведения патогенетической терапии фитосборами.

3. Для повышения эффективности терапии детей, больных хроническим гепатитом С, ранее получавших противовирусную терапию, рекомендован способ индивидуального подбора противовирусных средств, основанный на определении тиолдисульфидного равновесия. Оптимальным является максимально отличающееся от контрольных значений соотношение БН/БЗ.

117

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Васильева, Дарья Константиновна, 2011 год

1. Алексеева Л;А. Лабораторнаяоценка тяжести интоксикационного синдрома при бактериальных инфекциях у детей / Л.А. .Алексеева; Т.В. Бессонова, О.В. Тихомирова и др. А.А. Вильниц, О.И. Ныркова //Клиническая лабораторная диагностика. 2006, - №6.-С. 35-40. .

2. Арифов С.С. Роль определения содержания средних молекулярных пептидов в диагностике и лечении внутричерепных осложнений у больных с обострением хронического гнойного среднего отита// Журнал ушных, носовых и горловых болезней. 1997.- №3:- С.28-30.

3. Бадмаев П.А. Основы врачебной науки Тибета: Жуд-Ши; М: Наука, 1991. - 256 с. (репринт издания «Главное руководство по врачебной науке Тибета». - С.-Пб;, 1903).

4. Барбакадзе Г. Г. Лечение пегилированным интерфероном -а больных хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. 2005. - №2. - С. 73-75.

5. Барнаулов 0:Д., Куликов А.Р., Халикова М.А. и соавт. Химический состав и первичная оценка фармакологических свойств препаратов из цветков Filipéndula ulmaria (L.),Maxim. // Раст. ресурсы. 1977. - Т. 13. -вып. 3. — С. 661-668.

6. Белобородова Э. И. Эффективность растительных гепатопротекторов при хронических гепатитах / Э.И. Белобородова, A.A. Шаловай, И.О. Гайсаев. Томск, 2003. - 116 с.

7. Блюгер А. Ф. Основы гепатологии // Руководство для врачей. Рига: Издательство «Звайгзне», 1988. -414 стр.

8. Ю.Блюм X. Е. Гепатит С: современное состояние проблемы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2005. - № 1.-С. 20-25.

9. П.Большакова JI.B. Значение среднемолекулярных пептидов в характеристике интоксикационного синдрома при вирусных гепатитах: автореф. дисс.канд. мед. наук. СПб., 1997.- 16 с.

10. Буеверов А. О:, Грязин А. Е. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. - № 2. С. 4-9.

11. М.Бурневич Э. 3., Лопаткина Т. Н., Абдурахманов Д. Т. Внепеченочные проявления хронических диффузных заболеваний печени // Врач. 2001. -№3.-С. 26-29.

12. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Никулкина E.H. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С // Вирусные гепатиты, достижения и перспективы. 2005. - № 2 - Т. 21. - С. 3 - 10:

13. Виноградова O.A., ТырноваЕ.В: Возможности.тестирования эндогенной интоксикации при хронических заболеваниях верхних дыхательных путей. 15-й съезд оториноларингологов России. Санкт-Петербург 1995; 2: 205-210.

14. Ведунова М.В. Уровень эндогенной интоксикации при метаболическом синдроме / М.В. Ведунова, К.Н. Конторщикова, H.A. Добротина // Вестник Нижегородского университета им. Н.И, Лобачевского. 2008. - № 2, - С. 87-90.

15. Галимова С. Ф., Надинская М. Ю., Маевская М. В. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии иколопроктологии. 2001. - № 4. - С. 22-28.

16. Горячева Л.Г. HB- и НС- вирусные инфекции у детей, инфицированных в раннем возрасте. Автореф; дисс. .докт. мед. наук. СПб., 2005. 46. с.

17. Григорьев П. Я., Яковенко А. В. Клиническая гастроэнтерология Руководство для врачей // 3-е издание. М.: «Медицинское информационное агентство», 2004. - 768 стр.

18. Гусак В.К., Фисталь Э.Ц., Сперанский И.И. и др. Оценка тяжести эндогенной интоксикации и выбор метода детоксикационной терапии уобожженных по данным лейкоцитограммы и биохимического мониторинга. Клин. лаб. диагностика. 2000, 10, 36.

19. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и Б у> детей (Пособие для врачей). М., 2003. 84 с. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации на 2002 г.// Дет. инфекции. 2003. № 1. С. 3.

20. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология // М. 2003. -С. 98-109.

21. Дьячук Г.И., Юрченко И.В., Вишневецкая Т.П., Карлина М.В. Изучение гепатопротекторных свойств'бетулина // Вестник СПб гос.мед.академии. -2004. -№ 1 (5).-С. 142- 145.

22. Ершов Ф. И., Киселёв О. И. Интефероны и их индукторы (от молекул до лекарств) // М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. 324 стр.

23. Ершов Ф. И., Романцов М. Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях // Руководство для врачей. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 368 стр.

24. Жданов К. В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: автореферат диссертации доктора медицинских наук. -СПб., 2000. 34 стр.

25. Жданов К. В. Современные аспекты лечения больных хроническим гепатитом В, позитивных по НВеА§ и ранее не получавших противовирусную терапию // Фарматека. 2007. - № 13. - С. 94-102.

26. ЗЗ.Запруднов А. М., Очирова А. Р. Харитонова Л. А., Воеводин Л. И. Кли-нико-эпидемиологические особенности гепатита В и С у беспризорных и безнадзорных детей // Детские инфекции. 2006. - Т. 5.- №4. С.17-21

27. Иванова И.Л., Лучанинова В.Н., Гнеденкова Л.Г. Исследования биологических жидкостей у детей с заболеваниями респираторной системы. Клин. лаб. диагностика, 1992, 7-8, 45-47.

28. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей-// Руководство для врачей. 2-е издание. - М.: «М-Вести», 2005. - 536 стр>

29. Ивашкин В. Т^Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и-колопроктологии.- 1998.-№5-С. 13-17.

30. Ивашкин В. Т., Лапин Т. Л., Бондаренко СЬ Ю., Буеверов А. О: с соавт. Процессы апоптоза и пролиферации, при патологии желудочно-кишечного тракта и печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - № 6. - С. 38-43.

31. Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Буеверов А. О., Шульпекова Ю. О., Ма-евская М. В., Галимова С. Ф. Механизмы иммунного «ускользания» при-вирусных гепатитах // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - № 5. - С. 7-13.

32. Ивашкин В. Т., Морозова М. А., Маевская М. В., Федосьина Е.А. Препараты растительного происхождения в лечении гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2009.- № 3. С. 70-75.

33. Игнатова Т. М. Естественное течение НСУ-инфекции // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - № 2.- С. 20-29.

34. Калинина О. В., Мукомолов С. Л. Молекулярная эпидемиология гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2000. - №3. - С. 9-14.

35. Карпов С. Ю., Крель П. Е., Некрасова Т. Н. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени-активности // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2006. № 2. - С. 39-44.

36. Карякина Е.В. Эндогенная интоксикация и. нарушение метаболизма соединительной' ткани у больных ревматоидным артритом (патогенетические механизмы, диагностика, лечение). Дис. д-ра мед. наук. Саратов, 1998, 46. с.

37. Кремень Н. В. Терапия хронического гепатита С с учетом,иммунопато-генетических механизмов / Романцов М.Г., Кремень Н.В., Наровлянский А.Н., Фолитар И.В., Сологуб Т.В. // Фундаментальные исследования. -2008. № 9. - С. 37-44.

38. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Интерферон-гамма. Структура и свойства. Интерферону 50 лет // Материалы научной конференции под редакцией академика Ф.И.Ершова. - Москва. - 2007. - С. 35-44.

39. Копытова Т.В., Дрбротина H.A., Боровков H.H. и др; Значение средне-молекулярных пептидов сыворотки крови при острых формах ишемиче-ской болезни сердца. Лаб. дело. 1991, 10, 18-21.

40. Корсун В.Ф., Корсун Е.В., Чистяков А.Н., Преснова Г.А. Клинико- " экспериментальное изучение бетулинола при гепатите С // Материалы IX Международного Съезда Phytopharm-2005. СПб, 2005. - С. 504 -507.

41. Корсун В.Ф., Николаев С.М., Даргаева Т.Д. и др. Лекарственные растения в гепатологии. — М.: Русский врач, 2005. — 274 с.

42. Котович M. М. Роль этиотропной и патогенетической терапии в клинической и морфологической эволюции хронических гепатитов у детей. Автореф. дисс.докт. мед. наук. М., 2003.

43. Лакина Е. А., Масалова О. В., Абдулмеджидова А. А., Кутц А. А. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатита С: есть ли связь? // Вирусные гепатиты. 2001. - № 3. - С. 11-16.

44. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрёстный синдром // Перевод с немецкого. -М.: «Анахарсис», 2005. 176 стр.

45. Лесняк О.М. Аутоиммунные и ревматологические аспекты инфицирования вирусом гепатита С // Клиническая медицина. — 1999. № 12. — С. 14-18.

46. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. // СПб.: Фолиант.- 2003.- с.82-92.

47. Маевская М. В. Клинические особенности тяжёлых форм алкогольной болезни печени. Роль вирусов гепатита В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. - № 2. - С. 2538.

48. Маевская М. В. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно нормальным «уровнем активности трансаминаз // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2005. - № 2. - С. 2125.

49. Майер К. П. Гепатит и последствия гепатита // Перевод с немецкого. 2-е издание - М.: «ГЭОТАР-МЕД», 2004. - 720 с.

50. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: Пособие для врачей: СПб., 1995

51. Маянский Д. Н., Зубахин А. А. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - № 6. - С. 6-13.

52. Микунис Р.И., Векслер М.И. Содержание в крови среднемолекулярных пептидов при сердечно-сосудистых • заболеваниях. Клин. Медицина. 1990, 68, 5, 124-126.

53. Молоковский1 Д.С., Дьячук, Г.И., Давыдов В.В., Карлина М.В. Экспериментальное изучение антигипергликемической и противодиабетической активности отвара листьев березы // Материалы IX Международного Съезда Phytopharm-2005. СП б, 2005. - С. 508 - 514.

54. Молочкова 0. В., Чередниченко Т. В., Гаспарян М. 0., Чаплыгина Г. В. Течение гепатита С у детей//Дет. инфекции. 2002. № 1. С. 21-23.

55. Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И., Левакова И.А., Шаргородская-Е.П., Ефимова Г.Е., Калининова О.В. Вирусные гепатиты в Российской федерации.// СПб НИИЭМ им. Пастера. СПб. - 2000. - 256 стр.

56. Мухин Н. А., Лопаткина Т. Н., Абдурахманов Д. Т., Моисеев С. В. Этио-тропная терапия цирроза печени // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - № 1. - С. 24-31.

57. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии. Тер. архив, 1996, 68, 5, 5-8.

58. Николайчик В.В., Моин В.М., Кирковский В.В. и др. Способ определения "средних молекул". Лаб. дело, 1991, 10, 13-18.

59. Николаев С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной. системы / С.М. Николаев. Новосибирск. Наука, 1992.- 153 с.

60. Носик H.H., Дерябин П.Г., Исаева Е.И. и соавт. Интерферониндуцирую-' щие свойства сухого экстракта бересты и его. влияние на экспериментальную инфекцию, вызванную вирусом гепатита'С // Вопр. вирусол. -2005. № 5. - С. 29-32.

61. Павлов Ч. С., Ивашкин В. Т. Биопсия печени: , методология ишрактика сегодня // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. - № 4. - С. 65-78.

62. Павлов Ч. С., Шульпекова Ю. О., Золотаревский В. Б., Ивашкин-В. Т. Современные представления * о патогенезе, диагностике:■ и лечении фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2005. - № 2. - С. 13-20.

63. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу // Российский журнал; гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - №5. - С. 4-9.

64. Подымова С. Д. Болезни печени. М. 2005. 768 стр.

65. Радченко В; Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С'// Спб. 2004. - 165 стр.

66. Рахманова А. Г., Яковлев А. А., Виноградова Е. Н., Борисов А. Е., Кащенко В. А. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени // СПб.: «Спецлит», 2006. 413 стр. •

67. Рахманова А.Г., Неверов В.А., Кирпичникова Г.И., Кузнецов Н.И., Де-• миденко Т.П.,. Ремезов А.П., Степанова Е.В. Вирусные гепатиты (этио-патогенез, эпидемиология, диагностика и терапия) // СПб.: 2001 57 с.

68. Регистр лекарственных средств России / под ред. Г.Л.Вышковского. -2006.-вып. 14.- 1392 с.

69. Рейзис А. Р. Лечение хронического гепатита С у детей и подростков интерфероном альфа 2-а// Вопросы современной/педиатрии. 2002. № 1.Т. 1, С. 17-21.

70. Рейзис А. Р. Терапия и профилактика хронических гепатитов В и С у детей и подростков. Сб.: Современные проблемы профилактической-педиатрии: диагностика, лечение;и профилактика хронических вирусных гепатитов В, С и Б у детей. М'., 2003. С. 6-8

71. Рейс Б.А., Машков О.А., Карманов П.А. и др. Исследование токсина при перитоните. Хирургия, .1983, 6, 77-79. с.

72. Серов В.В., З.Г.Апросина. Хронический вирусный ^гепатит // М: Медицина, 2004. 383. с.

73. Серов В. В., Бушуева Н. В., Игнатова Т. М., Апросина 3. Г. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов С и В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии* и колопроктологии. 2006. - № 4. - С. 12-23.

74. Скляр JI. Ф., Маркелова Е. В., Полушин О. Г., Токмалаев А. К., Попов А. Ф. Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты // М.: Издательсво РУДН, 2006. 213 стр.

75. Согласительная конференция по лечению гепатита С в Париже, 2002 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2003.-№2.-С. 4-12.

76. Солиев Т.С., Ризамухамедова М.З., Солиев Дж.Т. и др. О патологическом значении среднемолекулярных пептидов в крови и синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом. Труды II Всероссийского съезда ревматологов. Тула, 1997, 171.

77. Соловьева Т. С., Смирнов«О. А., Радченко В. Г. Гистологические маркеры вирусной инфекции в диагностике хронического гепатита В и С // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. 2003. - №1. - С. 180.

78. Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Кремень Н. В., Александрова JI. Н., Комиссаров С. Н., Ледванов М. Ю., Стукова Н. Ю. Вирусные гепатиты: современные аспекты терапии // Учебное пособие для врачей-интернов и клинических ординаторов, 2007г.

79. Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Шульдяков А. А., Ершов Ф. И., Баранова И. П., Кетлинская О. С., Комиссаров С. Н. Современные подходы к терапии вирусных гепатитов // Terra medica nova. 2006. - № 3. - С. 1-5:

80. Сологуб Т.В., Блескина Т.Н. Фитопрепараты в лечении вирусных гепатитов // Terra Medica. 2002. - № 3. - С. 13 - 15.

81. Сологуб Т.В., Романцов М. Г. Комбинированная терапия хронического вирусного гепатита С с использованием реальдирона и 4Hiuio<|)epoHaí // Terra medica nova. 2005. - № 4. - С. 18-20.

82. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты // СПб.: Теза, 1998. 331стр.

83. Тихомирова И.В., Железникова F. Ф., Горячева JI. Г. Цитокины Thl и Th2 при вирусных гепатитах В и С у подростков // Цитокины и воспаление. 2002. - №2. - С. 132-136.

84. Ю4.Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б. Вирусные гепатитьгу детей: от прошлого к настоящему // Детские инфекции. 2006. - Т. 5.- №4. С. 4-7.

85. Юб.Фрейдлин И. С., Тотолян А. А. Клетки иммунной системы // СПб. -2001.-С. 55-72,81-98.

86. Ю7.Хазанов А. И., Некрасова Н. Н. Усовершенствование системы Child-Pugh // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрок-тологии. 2002. - № 2. - С. 16-19.

87. Ю8.Чередниченко Т. В., Чаплыгина Г. В., Курбанова Г. Н., Учайкин В. Ф. Применение комбинированной терапии «Виферон+Гепон» при хроническом гепатите у детей / Детские инфекции. 2006. - Т. 5.- №4. С. 4447.

88. Чурбакова О.В. Клинико-патогенетическое значение эндогенной интоксикации при хронических гепатитах В, С, В+С у детей. Автореф. дисс.канд. мед. наук. Самара, 2008.

89. ИО.Чурбакова О.В., Гасилина Е.С., Жилякова Т.А. Клинические проявления ХГ у детей по данным детского инфекционного отделения // Казанский медицинскийжурнал-2006.- Т.87.- С. 93.

90. Ш.ЧурбаковаО'.В., Гасилина Е.С., Жилякова Т.А. Маркеры при хроническом вирусном гепатите В у детей // Фармакотерапия и диетология-в педиатрии. Материалы научно-практической конференции педиатров России Москва, 2007 - С. 180-181.

91. П.Шарапова1 0. В., Корсунский А. А. Инфекционные болезни'у детей: прошлое, настоящее и будущее// Дет. инфекции. 2003. № 1. С. 4-6.

92. Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) // М.: ГОУ ВУНМЦМЗРФ, 2003.-384 стр.

93. Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Вязов С.О. и др. Эпидемиологические закономерности гепатита С // Материалы VII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 1997. - Т. 2. - С. 260-261.

94. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания'печени и желчных путей. Практическое руководство // Перевод с английского под ред. 3. Г. Апросиной, Мухина Н. А. Москва «ГЭОТАР-МЕД», 2002. 864 стр.

95. Шутов A.M., Прокаева П.А, Железнякова С.В. Оценка детоксикацион-. ной функции почек по клиренсу средних молекул. Клин. лаб. диагностика, 1996, 6, 28-30.

96. Яковлев С.А. Роль и значение фитотерапии при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта // Нар. мед. Росии. 2001. - № 2. - С. 19 -21.

97. Adeyemi О.М., Attar В., Jensen D., Ghaoui R., Cotler S.J. Serological markers of autoimmunity in patients infected with hepatitis С virus: impact of HIV co-infection // HIV Med. 2005Nov. - v. 6(6). - P. 371-374.

98. Agnello V., De Rosa F. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: some current issues // Journal of Hepatology. 2004. - Vol. 40. - P. 341-352.

99. Akhurst В., Matthews V., Husk K. et al. Differential Lymphotoxin-P and Interferon Gamma Signaling during Mouse Liver Regeneration Induced by Chronic and Acute Injury // Hepatology. 2005. - Vol. 41, No. 2. - P. 327335.

100. Alberti A., Benvengnu L., Boccato S. Natural history of initially mild chronic hepatitis С // Dig. Liver Dis. 2004. - Vol. 36, No 4. - P. 645-654.

101. AH A., Zein N.N. Hepatitis С infection: a systemic disease with extrahepatic manifestations // Cleve. Clin. J. Med. 2005. - v. 72 (1,1). - P. 1005-1016.

102. Alison M.R., Lovell MJ. Liver cancer: the role of stem cells //Cell Prolif. -2005 Dec. 38(6). - P. 407-421.

103. Balabaud C., Bioulac-Sage P., Desmouliere A. The role of hepatic stellate cells in liver regeneration // Hepatology. 2004. - Vol. 40. - P. 1023-1025.

104. Buhner S. H. Herbs for hepatitis C and the liver / Pownal, Vermont 05261,2001.-P. 210.

105. Barchet W., Cella M., Colonna M. Plasmacytoid dendritic cells-virus.experts of innate immunity // Semin immunology. 2005. - 17(4). - P. 253-61.

106. Bedossa P. Fibrosis in chronic hepatitis C infection: mechanisms and cofac-tors // Gastroenterol Clin Biol. 2002. - Apr; 26 Spec. No 2B. - P. 163-7.

107. Beraza N., Marques J., Martinez-Anso.E. et al. Interplay Among Cardiotro-phin-1, Prostaglandins, and Vascular Endothelial Growth Factor in Rat Liver Regeneration // Hepatology. 2005. - Vol. 41, No. 3. - P. 460-469.

108. Bizollon T. et al. Triple antiviral therapy with amantadin for IFN-ribavirin non-responders with recurrent posttransplantation hepatitis C // Transplantation. 2005. - Vol. 15. - P. 325-329.

109. B. Bartosch, R. Thimme, H. E. Blum4, F. Zoulim Hepatitis C virus-induced hepatocarcinogenesis // Journal of Hepatology. 2009: - Vol. 5. - P.' 98-112.

110. Boyer N., Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C // Journal of Hepatology. 2000. - Vol. 32. Suppl. 1- P. 98-1121

111. Brok J. et al. Effects of adding ribavirin to interferon to treat chronic hepatitis C infection: a systematic review and.meta-analysis of randomized trials // Arch. Intern. Med. 2005. - Vol. 165. - P. 2206-2212.

112. Cacoub P., Ratziu V., Myers R. et al. Impact of treatment on extra hepatic manifestations in patients with chronic hepatitic C // Journal of Hepatology.2002.-Vol. 36.-P. 812-818.

113. Caseiro M. Treatment of chronic hepatitis C in non-responsive patients with pegylated interferon associated with ribavirin and thalidomide: report of six cases of total remission // Rev. Inst. Med. Trop. San Paulo. 2006. - Vol. 48, No. 2.-P. 109-112.

114. Chan H.L., Hui A.Y., Wong V.W., Chim A.M., Wong M.L., Sung J.J. Long-term follow-up of peginterferon and lamivudine combination treatment in HBeAg-positive chronic hepatitis B // Hepatology. 2005. - Vol. 41, No. 6. -P.1357-1364.

115. Chang M., Marquardt A., Wood B. In situ distribution of hepatitis C virus replicative-intermediate RNA in hepatic tissue and its correlation with liver disease // J. Virol. 2000. Vol. 74, No. 2. - P. 944-955.

116. Clouston A., Powell E., Walsh M., Richardson M., Demetris A., Jonsson J. Fibrosis correlates with a ductular reaction in hepatitis C: roles of impaired" replication, progenitor cells and steatosis // Hepatology. 2005. - Apr; 41(4). -P. 809-18.

117. Cooksley WG. Treatment with interferons (including pegylated interferons) in patients with hepatitis B // Semin Liver Dis. 2004. - Vol. 24. Suppl 1. - P. 45-53.

118. Cornberg M., Deterding K., Manns M. Present and future therapy for hepatitis C virus // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2006. - Vol. 4, No. 5. - P. 781793.

119. Dan A.A. et al. Depression, anemia and health-related quality of life in chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2006. - Vol. 44. - P. 491-498.

120. Danalioglu A., Kaymakoglu., Cakaloglu Y., Demir K., Karaca V. Efficasy of alpha interferon therapy for lamivudine resistance in chronic hepatitis B // Int. J. Clin. Pract. 2004. - Vol. 58, No. 7.-P. 659-661.

121. Dantzeler T. et al. Treatment of chronic hepatitis C in nonresponders to previous therapy // Curr. Gastroenterol'. Rep. 2003. - Vol. 5. - P. 78-85.

122. Davis G., Wong G., McHutchison J. Early virological response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C // J. Hepatology. 2003. - Vol. 38, N4. - P. 645-652.

123. Dhiman R.K., Chawla Y.K. Herbal medicines for liver diseases // Dig. Dis. Sci. 2005 Oct. - v.50(10). P.1807-1812.

124. Dutta U., ICench J., Byth IC., IChan M., Lin R., Liddle C., Farrell G. Hepatocellular proliferation and development of hepatocellular carcinoma: a case-control study, in; chronic hepatitis € // Hum Pathol. 1998. - Nov; 29(11). - P. 1279-84.

125. Eernandes M.1, Turro S., Ingelmo-Torres M., Enrich C., Pol A. Intracellular trafficking during liver regeneration // Journal of Hepatology. 2004. - Vol. 40.-P. 132-139. \

126. Foldes I:, David K., Horvath G. et al. Thyroid dysfunctions in patients with viral hepatitis treated with interferon-alpha // Orv. Hetil. 2004. - Vol; 145, No. 23.-P. 1211-1216.

127. Gaglio P., Huifeng L., ShrikantaD. et al. Liver regeneration investigated in a non-human primate model // Journal of Hepatology. 2002. - Vol. 37. - P. 625-632.

128. Gaia S., Marzano A-., Smedile A. Four years of tretment wit lamivudiner clinical and virological evaluations in HBe antigen-negative chronic hepatitis B // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 20, No. 3. - P. 281-287.

129. Gando S., Kameue T., Nanzaki S. et al. Cytokines, soluble thrombomodulin and disseminated intravascular coagulation in patients with systemic inflammatory response syndrome. Thromb. Res, 1995, 80,' 6, 519-526.

130. Garcia-Contreras F. Nevarez-Sida A., Constantino-Casa P. Cost-effectiveness of chronic hepatitis C treatment with thymosin alpha-1 // Arch. Med. Res. 2006. - Vol: 37, No. 5. - P. 663-673.

131. Garcia-Tsao G., Elferink R. Hepatocyte proliferation can we target the mechanism // Journal of Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 306-309.

132. Giannini C., Petrarca A., Arena U. Analysis of HCV persistence in patients with sustained virological response // Journal of Hepatology. 2006. - Vol. 44, Suppl. 2. - P. 6.

133. Gisbert JP, Garcia-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Systematic review: regression of lymphoproliferative disorders after treatment for hepatitis C infection // Aliment Pharmacol Ther. 2005. - Mar 15; 21(6). - P. 653-62.

134. Gish R.G. Treating HCV with, ribavirin analogues and ribavirin-like molecules // J. Antimicrob. Chemother. 2006 Jan.- v. 57(1). - P. 8-13.

135. Gross J., Nonresponders to Previous Chronic Hepatitis C Treatment // Curr. Opin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 7. - P. 469-475.

136. Gumber SC, Chopra S. Hepatitis C: a multifaceted disease. Review of extrahepatic manifestations // Ann. Intern Med. 1995. - Oct 15; 123(8). - P. 61520.

137. Hadziyannis S., Sette H., Morgan T. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. 2004. - Vol. 140, N5. - P. 346-355.

138. Hoofnagle J., Seeff L. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. -2006. Vol. 355, No. 23. - P. 2444-2451.

139. Jacobson I., Gonzalez S., Ahmed F. A randomized trial of pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in the retreatment of chronic hepatitis C // Am. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 100, No. 11. - P. 2453-2462.

140. Jang M.K., Chung Y.H., Choi M.H. Combination of alpha-interferon with lamivudine reduces viral breakthrough during long-term therapy // J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 19, No. 12. -P. 1363-1368.

141. Jara P., Bortolotti F. Interferon-alpha treatment of chronic hepatitis B in child hood: a consensus advice based on experi ence in European children// Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. 29 (2). P. 163-170.

142. Juido M., Bortolotti F., Leo G. et al. Progression of fibrosis in chronic Hepatitis C in children//Hepatol. 2001. Vol. 34. P. 148 (abstr. 491).

143. Katayama K., Kasahara A., Sasaki Y., et al. Immunological response to in-terferon-gamma priming prior to interferon alpha treatment in refractory chronic hepatits C in relation to viral clearance // J. Viral Hepat. 2001. -Vol.8, No 3.-P. 180-185.

144. Kato H., Sato S., Yoneyama M., Yamamoto M., Uematsu S., Matsui K., et al. Cell type-specific involvement of RIG-I in antiviral response // Immunity. -2005, No. 23. -P. 19-28.

145. Kawai T., Takahashi K., Sato S., Coban C., Kumar H., Kato H., et al. IPS-1, an adaptor triggering RIG-I- and Mda5-mediated type I interferon induction // Nat immunol. -2005. No. 6. - P. 981-988s.

146. Kayali Z, Buckwold VE, Zimmerman B, Schmidt WN Hepatitis C, cryoglobulinemia, and cirrhosis: a meta-analysis // Hepatology. 2002. - Oct; 36(4Pt 1).-P. 978-85.

147. Kaygusuz I., Ozturk Kaygusuz T., Ozturk A. Effects of interferon-alpha2b on hearing // Int. J. Audiol. 2004. Vol. 43, No. 8. - P. 438-441.

148. Kim JD, Sherker AH. Antiviral therapy: role in the management of extrahe-patic diseases // Gastroenterol Clin North Am. 2004. - Sep; 33(3). - P. 693708.

149. Knodell R., Ishak K., Black W. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Journal of Hepatology. 1981. - Vol. 1, N3. - P. 431-435.

150. Kobayashi M., Suzuki F.s Arayse Y., et al. Infection with hepatitis B virus genitype A in Tokio, Japan during 1976 through 2001 // J. Gastroenterol. -2004. Vol. 39, No: 9: - P. 844-850:

151. Laursen A., Vilstrup H. Treatment of chronic hepatitis C-ribavirhvplus interferon!// An analysis of a systematic Cochrane review. Ugeskr Laeger. 2006. -Vol. 168, No. 48.-P. 4209-4212.

152. Liaw Y. F., Sung J. J., Chow W. C. et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease // N. Engl. J. Med. 2004. -Vol. Vol. 351.-P. 1521-1531.

153. Liaw. Y., Chien R., Yeh C. No benefit to continue lamivudine therapy after emergence of YMDD mutations // Antivir.Ther. 2004. - Vol. 9, No. 2. - P. 257-262.

154. Liu L. W. et al. Early prediction of nonresponders to treatment with interferon alpha-2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis C // Can J. Gastroenterol. 2003. V. 17. p. 483-487.

155. Lok A., McMahon B. Chronic Hepatitis B // Hepatology. 2007. - Vol. 45, No. 2.-P. 507-539.

156. Manns M., Wedemeyer H., Cornberg MI Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications // Gut. 2006. Vol. 55, No. 9. - P. 1350-1359.

157. Manns M.P., McHutchison J., Gordon S. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared interferon alfa-2b plus ribavirin- for initial treatment of chronic hepatitis C: randomized trial'// Lancet. 2001. - Vol. 358, N9286. - P. 958-965.

158. Marcellin P., Asselah T., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36, Suppl. 1. - P. 47-56.

159. Mascolini M. HTV, HBV, and HCV in Europe: border crossings and buried . tombs //LAPA C. 2005. - Vol. 1, No. 12. - P. 386-403.

160. Matsuo K, Kusano A, Sugumar A, Nakamura S, Tajima K, Mueller NE. Effect of hepatitis C virus infection on the risk of non-Hodgkin's lymphoma: a meta-analysis of epidemiological studies // Cancer Sci. 2004. - Sep; 95(9). -P. 745-52.

161. McHutchison J., Manns M., Patel K., Poynard T. et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C // Gastroenterol. 2002. - Vol. 123, №4. - PI 10611069.

162. Meyers CM, Seeff LB, Stehman-Breen CO, Hoofnagle JH Hepatitis. C and renal disease: an update // Am J Kidney Dis. 2003. - Oct; 42(4). - P. 63157.

163. Milazzo L., biazin M., Gatti N, Thalidomide in the treatment of chronic hepatitis C unresponsive to alpha-interferon and ribavirin // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101,No. 2.-P. 399-402.

164. Mitchell C., Gilgenkrantz H. Transcriptional profiling of liver regeneration: new approaches to an old trick // Journal of Hepatology. 2003. - Vol. 38. -P. 847-849.

165. Moss S.F., Blaser M.J. Mechanisms of disease: Inflammation and the origins of cancer // Nat. Clin. Pract. Oncol. 2005 Feb. - v. 2(2). - P. 90-97.

166. Muller U., Steinhoff U., Reis LF., Hemmi S., Pavlovic J., Zinkernagel RM., Aguet M. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense // Science. 1994. - No. 264. - P. 1918-1921.

167. Nacamura T. et al. Retinopathy during interferon treatment in combination with ribavirin for chronic hepatitis C // Nippon Ganka Gakkai Zassshi. 2005. -Vol. 109.-P. 748-752.

168. Nakamura T., Ueno T., Sakamoto M. et al. Supression of transforming growth factor-P results in upregulation of transcription of regeneration factors after chronic liver injury // Journal of Hepatology. 2004. - Vol. 41. - P. 974982.

169. Nakashima E., Fudjisawa T., Rimura A. et al. Efficacy of interferon-alpha treatment in Japanise children with chronic hepatitis C// Gastroenterol. Hepatol. 2003. Apr.; 18 (4): 411-414.

170. Nathens A.B., Marshall J.C. Sepsis, SIRS, and MODS: what's in a-name? World J. Surg., 1996, 20, 4, 386-391.21 l.NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C: 2002.- NIH Consensus State Science Statements. 2002. - v. 19(3). - P. 1 - 46.

171. Palekar N.A., Harrison S.A. Extrahepatic manifestations of hepatitis C // South. Med. J. 2005. - v.98(10). - P. 1019-1023.

172. Penin F., Dubuisson, Rey F., Moradpour D:, Pawlotsky J., 2004 Structural biology of hepatitis C virus // Hepatology. 2004. - Vol. 39, No. 1. - P. 5-19.

173. Platanias L.G. Mechanisms of type-I- and type II-interferon mediated signaling // Nature reviews immunology. 2005. - Vol. 5, No.5. - P. 375-386.

174. Polcorski RJ. Long-term insured lives morbidity and mortality risk associated with chronic hepatitis C virus infection // J. Insur Med. 2000. - 32(4). - P. 226-48.

175. Poynard T, Cacoub P, Ratziu V, Myers RP, Dezailles MH, Mercadier A, Ghillani P,Charlotte F, Piette JC, Moussalli J Fatigue in patients with chronic hepatitis C // J. Viral Hepat. 2002. - Jul; 9(4). - P. 295-303.

176. Poynard T., McHutchison, Davis G. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis ,C //• Journal of Hepatology. 2000i - Vol: 32, N6. - P. 1131-1137.

177. Poynard T., McHutchison, Manns M: Impact of pegylated interferon alfa-2b and. ribavirin on.liver fibrosis in patients with'chronic hepatitis C // Gastroenterology.-2002.-Vol. 122.-P. 1303-1313'.

178. Poynard T., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C // Journal of Hepatology. -2001.--Vol. 34. P. 730-739.

179. Ramos-Casals M:, Pares A., Jara L.J., Solans R. et al. Antimitochondrial antibodies in patients with chronic hepatitis C virus infection: description of 18 cases and review of the literature // J; Viral. Hepat. 2007 Nov. - 12(6). - P. 648-654. .

180. Reyes G. The nonstructural,NS5A protein of hepatitis C virus an expanding, multifunctional role in-enhancing hepatitis C virus pathogenesis // J. Biomedical Sci., 2002, Vol. 9, P. 187-197.

181. Rizzetto M. Treatment of hepatitis C virus genotype 2 or 3 with pegylated interferon plus ribavirin // Journal of Hepatology. 2004. - Vol. 42, N2. - P. 275-278.

182. Samuel C. Antiviral actions of interferons // Clinical Microbiology review.2001.-Vol. 123, No. l.-P. 209-216.

183. Samuel S., Lee E., Heathcote J. et al. Prognostic factors and early predictability of sustained viral response with Peginterferon alfa-2a // J. of Hepatol.2002.-Vol. 37. P. 500-506.

184. Sokal E. Treatment of pediatric chronic hepatitis B — new millenium.

185. Spiridonov N.A., Konovalov D.A., Arkhipov V.V. Cytotoxicity of some Russian ethnomedicinal plants and plant compounds // Phytother Res. 2005 May. - v. 19(5). - P. 428-432.

186. Stauber RE et al. Retreatment of patients with chronic hepatitis C nonres-ponding to interferon/ribavirin combination therapy with daily interferon plus, ribavirin plus amantadine // Wien Klin. Wochenschr. 2004. - Vol. 116. - P. 508-510.

187. Suzuki H., Ohta Y., Takino T. et al. The therapeutic effects of Stronger Neo Minophagen // Igaku no Ayumi. 1987. - v. 102. - P. 562-568.

188. Tazulakhova E.B., Parshina O.V., Guseva T.S., Ershov F.I. Russian experience in screening, analysis, and clinical application of novel interferon inducers // J. Interferon Cytokine Res. 2001. - Vol. 21, No. 2. - P. 65-73.

189. Tedaldi E. New drug targets for HIV and hepatitis C virus coinfection // Clin. Infect. Dis. 2005. - Vol. 41, Suppl. 1. - P. 101-104.

190. Thuluvath P et al. Combination therapy with interferon-alpha-2b, ribavirin, and amantadin in chronic hepatitic C nonresponders to interferon and'ribavirin // Dig. Dis. Sci. 2003. - Vol: 48. - P. 594-597.

191. Vergani D., Alvarez F., Bianchi F. et al. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group // Journal of Hepatology. 2004. - Vol. 41.-P. 677-683.

192. Werdan K, Pilz G. Supplemental immune globulins in sepsis: a.critical appraisal. Clin: Exp. Immunol., 1996, 104, suppl'. 1, 83-90.

193. Zeisel M. B:,. Fofana I., Fafi-Kremer S., Baumert T.F. Hepatitis C virus entry into hepatocytes: Molecular mechanisms, and targets for antiviral therapies // Journal of Hepatology . 2011. - Vol. 54, P. 566-576.

194. Zeuzem S. The American association For the Study of Liver Diseases: new perspectives in the treatment of hepatitis C // Antivir. Ther. 2006. - Vol. 11, No. 2.-P. 267-271.

195. Zeuzum S. Heterogeneous virologic response rates to interferon-based therapy in patients with chronic hepatitis C: who responds less well // Ann. Intern. Med.-2004.-Vol. 140, N5.-P. 370-381.

196. Zeuzum S., Feinman S., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 16661672.

197. Zhang M., Zhang J.P., Ji Hai-Tao, Wang J.S., Quian D.H. Effects of six fla-vonoids on proliferation of hepatic stellate cells in vitro // Acta Pharmacol. Sin. 2000. - v.21. -N 3. - P. 253-256.