Оптимизация ранней диагностики и прогнозирования развития рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Чибисова Галина Михайловна

• Чибисова Галина Михайловна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Чибисова Галина Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ, ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИКЕ, РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ И КОМПЬЮТЕРНОМ ПРОГНОЗИРОВАНИИ РАКА ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Заболеваемость раком яичников

1.2 Этиология развития ря

1.3 Патогенез рака яичников

1.4 Клиническая картина рака яичников

1.5 Диагностика рака яичников

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект и объем наблюдения

2.2 Принципы формирования клинических групп

2.3 Методы исследования

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ РАКОМ ЯИЧНИКОВ В ТУЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ С 2000 ПО 2017 ГОДЫ (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ)

ГЛАВА 4. РАННИЕ СИМПТОМЫ РАКА ЯИЧНИКОВ

ГЛАВА 5. ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ С ПОМОЩЬЮ СОВРЕМЕННОЙ ОРИГИНАЛЬНОЙ

КОМПЬЮТЕРНОЙ ПРОГРАММЫ SCOV

5.1 Основные сведения и назначение программы

5.2.Порядок работы с программой scov

5.3 Создание новой карточки (опроса)

5.4. Редактирование карточки

5.5. Удаление карточки

5.6. Дополнительные возможности программы scov

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация ранней диагностики и прогнозирования развития рака яичников»

Актуальность темы исследования

Рак яичников (РЯ) по-прежнему остается сложнейшей задачей для акушеров-гинекологов и онкологов всего мира. За последнее десятилетие практически во всех странах отмечается тенденция к росту показателей заболеваемости наряду с незначительным снижением смертности и пятилетней выживаемости, что, несомненно, определено неблагоприятным направлением демографических процессов, обусловленных старением населения [28].

Согласно данным, анализ динамики которых получен с использованием программы оценки эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями на территориальном уровне Еишсаге-6, объединяющей 82 раковых регистра 23-х европейских стран, общая пятилетняя выживаемость больных РЯ в странах Европы составляет 37,6% [123; 139], а пятилетняя выживаемость пациенток с I стадией заболевания - 89%, IV стадией - 17% [99]. Отмеченное в Европе за последнее десятилетие увеличение пятилетней выживаемости больных злокачественными опухолями яичников на 3%, а в США - на 4% объясняется не улучшением диагностики, а эффективным применением химиотерапии [91; 109].

Ежегодно в Российской Федерации РЯ выявляется более чем у 12 тыс. женщин, занимая в 2017 году восьмое место в структуре заболеваемости женского населения злокачественными новообразованиями (4,3%) и четвертое место среди опухолей женских половых органов, включая рак молочной железы (11,2%).

Почти 60% больных на момент выявления заболевания имеют запущенные стадии (III стадия - 39%, IV стадия - 19,5% в 2017 г), что отражается на низкой выживаемости пациенток.

РЯ - пятая по частоте причина смерти от злокачественных новообразований среди женщин и наиболее частая причина смерти среди всех больных с опухолями женских половых органов (34,0%).

В 2017 году зарегистрировано 7,6 тыс. летальных исходов от злокачественных новообразований яичников. Смертность от РЯ составила 5,17 ± 0,06 на 100

000 населения, одногодичная летальность - 22,0% (в 1,5 и 2,7 раза выше, чем при раке шейки матки и эндометрия соответственно), общая пятилетняя выживаемость - 60,1%. Средний возраст умерших от РЯ в 2017 году - 64,6 [95; 145].

По данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC), при сохраняющейся тенденции к 2030 году заболеваемость и смертность в России в абсолютных числах составят 13 898 и 8 624 случая соответственно.

Такая ситуация сохраняется при одновременном возрастании показателей общей смертности женского населения (468,60 ± 0,59 в 2017 году). В связи с этим РФ ежегодно несет невосполнимые потери среди женского населения с мощным жизненным потенциалом, а потому данная проблема приобретает также и социальное значение [18; 32].

Основными причинами неэффективности проводимого лечения больных с РЯ является поздняя выявляемость злокачественных новообразований яичников при отсутствии скрининговых программ по ранней их диагностике, и недостаточная онкологическая настороженность врачей общей практики и акушеров-гинекологов первичной лечебной сети.

Раннее выявление РЯ должно стать одними из ключевых моментов повышения результативности лечения, улучшения качества жизни и снижения инвали-дизации больных злокачественными новообразованиями яичников. Сегодня имеется то необходимое временное окно, ряд инструментов и методов для потенциального воздействия на снижение этих показателей.

Модель, разработанная Ассоциацией онкологов России, показала, что постановка диагноза РЯ на ранней (I стадии) в отличие от поздних (III, IV стадий) даёт увеличение продолжительности жизни до 3,4 года для каждого пациента. Показатель пятилетней выживаемости при адекватном лечении составит более 90% против 15-20% при III стадии [20; 31].

РЯ - одна из самых трудных с точки зрения ранней диагностики локализация злокачественной опухоли. К сожалению, до настоящего времени многочисленные попытки решения проблемы по скринингу и раннему распознаванию

симптомов РЯ не привели к успехам. Целесообразность проведения массового скрининга для выявления РЯ, включающего ежегодный клинический осмотр, определение концентрации онкомаркера СА - 125 в сыворотке крови и выполнение трансвагинального УЗИ, оценивали в ряде масштабных научных работ с различным дизайном (Проекты «UK collaborate trial of ovarian cancer screening» и «Prostate, liver, colorectal and ovarian cancer screening: randomized controlled trial»), но полученные результаты весьма неоднозначны из-за невыраженной степени влияния массовых обследований на показатели смертности от РЯ, а также частые ложноположительные результаты тестов, приводящие к неоправданным и небезопасным диагностическим и хирургическим вмешательствам. Поэтому методики усовершенствования ранней диагностики РЯ, имеют столь большое значение.

Международный стандарт выявления РЯ «The Role of the Obstetrician-Gynecologist in the Early Detection of Epithelial Ovarian Cancer in Women at Average Risk» (2011), принятый Обществом гинекологической онкологии (Society of Gynecologic Oncology, SGO) и Американской коллегией акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) предусматривает необходимость проведения обследования женщин с синдромом наследственной предрасположенности к возникновению РЯ (семейный РЯ, семейный рак молочной железы/яичников, синдром Линча II (наследственный неполипозный рак толстой кишки)); с мутацией генов-супрессоров опухолевого роста BRCA1 и BRCA2 и симптомами, которые могут быть ассоциированы с РЯ.

Результаты исследований по выявлению ранних ассоциированных симптомов РЯ, полученные зарубежными учеными [Goff B.A., 2004; Friedman G.D. еt al., 2005; Hamilton W., Peters T.J., 2009], спорны и противоречивы. В доступных литературных источниках нам не встретилось работ отечественных авторов, посвященных изучению ранних симптомов развития РЯ и значимости каждого из них отдельно.

В настоящее время активное выявление групп риска возникновения РЯ, с углубленным обследованием этого контингента квалифицированными специалистами (акушерами-гинекологами, онкологами) и использованием современных

высокоинформативных методов диагностики (опухолевые маркеры, УЗИ, РКТ, МРТ), повышает диагностику ранних стадий РЯ.

На сегодня разумной альтернативой массовому скринингу должно стать обследование женщин, входящих в группу высокого риска РЯ (селективный скрининг), в том числе и с помощью универсального компьютеризированного скрининга, что делает этот метод весьма перспективным и экономически целесообразным. В настоящее время существует ряд медицинских статистических программ (EpiInfo, OpenEpi, Seer-Stat), но в ранней диагностике РЯ данные программы не участвуют.

Степень разработанности темы исследования

По рассматриваемым проблемам в отечественной и зарубежной литературе в последние годы подготовлено немало статей и обзоров. В различных странах проводятся научные конференции и семинары. Однако дискуссия в отношении возможности диагностировать злокачественные опухоли яичников на ранних этапах развития свидетельствует о наличии ряда спорных вопросов требующих более детального изучения. Из отечественных авторов, которые в плотную занимались данной проблемой следует отметить следующих: Л. А. Ашрафян, Е.В. Герфанов, К.И. Жордания, В.П. Козаченко, О.В. Макаров, С.О. Никогосян. Среди зарубежных авторов: W Hamilton, GD. Friedman. O. Benjamin.

Цель исследования

Совершенствование скринингового компонента диагностики РЯ на начальной стадии за счет разработки и внедрения компьютерной скрининг-программы прогностической оценки ранних симптомов заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить заболеваемость, смертность, летальность и пятилетнюю выживаемость пациенток с РЯ в Тульском регионе за 17 лет (2000-2017 гг).

2. Идентифицировать ранние симптомы РЯ.

3. Оценить значимость каждого симптома отдельно.

4. Разработать компьютерную скрининговую программу, позволяющую выделять женщин группы высокого риска развития РЯ, нуждающихся в дальнейшем углубленном обследовании в соответствии с международными стандартами.

5. Прогнозировать на основании разработанной современной оригинальной компьютерной программы развитие РЯ.

Научная новизна

Проведено научное исследование по оценке заболеваемости, смертности, летальности пациенток с РЯ в Тульской области с 2000 по 2017 годы. Произведено сравнение с данными показателями по России в целом.

Впервые в России проведено исследование по выявлению ранних симптомов РЯ у женщин старше 40 лет. Выявлены симптомы, которые могут непосредственно указывать на развитие у женщин РЯ.

Впервые с позиций доказательной медицины с помощью современного оригинального программного комплекса разработана система прогнозирования развития РЯ на основе жалоб пациентки.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе данной работы определены ранние симптомы РЯ, что позволяет скорректировать тактику ведения врача общей поликлинической сети при обращении женщины в лечебное учреждение, и даёт возможность изменить план обследования для раннего выявления данного заболевания.

Программный комплекс может быть использован для прогнозирования развития РЯ у женщин старше 40 лет. Настоящая работа предоставляет данные для направления пациентов на обследование, которые могут использовать врачи общей практики и врачи-акушеры-гинекологи женских консультаций для своевременной постановки диагноза.

Методы и методология исследования

Методология диссертационного исследования основана на системном подходе и направлена на выявление ранних симптомов РЯ. Для этого проводилось анкетирование женщин Тульской области старше 40 лет. Оценивались жалобы

пациенток с РЯ и у женщин без данного заболевания в течение последних полутора лет до анкетирования. После анализа данных в двух группах была разработана компьютерная программа для оценки риска возникновения РЯ в общей популяции.

Положения, выносимые на защиту

1. Заболеваемость РЯ в Тульской области неуклонно растет.

2. РЯ не является бессимптомной болезнью на ранних этапах своего развития, а имеет определенные клинические проявления.

3. Современный программный диагностический комплекс позволяет выявить женщин группы высокого риска РЯ на ранних стадиях развития.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов проведенного исследования подтверждена достаточным объемом выборки (100 пациенток с заболеванием РЯ, 200 женщин без данного заболевания), использованием современных инструментальных методов обследования и адекватных методов статистического анализа.

Материалы работы доложены и апробированы на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии Медицинского института Тульского государственного университета (Тула, 2018).

Основные положения работы доложены и обсуждены на: 47 конференции профессорско-преподавательского состава Тульского государственного университета (Тула, 2010), XV Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2011), Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), IGCS Regional Meeting on Gynecologic Cancer (New Delhi, India, 2011), 13th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Societi (Prague, Czech Republic, 2010), 1st World Congress of Obstetrics, Gynaecology and Andrology (London, 2011), III Национальном конгрессе «Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению» (Москва, 2018). Получено 1 свидетельство о регистрации на компьютерную программу в Роспатенте № 2011616670.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 статьи в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК России и 1 программа

для ЭВМ - Свидетельство РФ о регистрации программы для ЭВМ № 2011616670 зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 07.07.2011 года.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ, ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИКЕ, РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ И КОМПЬЮТЕРНОМ ПРОГНОЗИРОВАНИИ РАКА ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Заболеваемость раком яичников

РЯ составляет 4-6% среди злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте встречаемости [26; 27; 69]. По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 000 новых случаев РЯ, и более 100 000 женщин умирают от злокачественных опухолей яичников [95]. Согласно всемирной базе данных Globocan, в 2017 году в мире РЯ заболели около 242 300 женщин, и 151 900 умерли от него [92]. По сравнению с данными 2008 года отмечался рост как числа заболевших (на 0,6% в год), так и числа умерших (на 0,8% в год) [16; 28; 31; 32]. По оценкам эпидемиологов, в 2016 г. число заболевших превысило 250 000, а число умерших составило 160 000 [59]. Заболеваемость во всем мире в 2017 году составила 10,3 случая на 100 000 женщин в год, риск заболеть до 75-летнего возраста составил 1% [116; 124].

Заболеваемость РЯ на 100 000 женского населения во всех странах мира значительно варьирует [139; 140; 144; 158]. В Европе, особенно в Скандинавских странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (10 и более на 100 000 женского населения). В Центральной и Южной Америке, Африке и Азии эти показатели значительно ниже (7 и менее на 100 000) [41; 92; 105;151]. За последние 20 лет уровень заболеваемости РЯ в большинстве стран с высоким риском (Дания, Норвегия, Великобритания, США, Канада) остаётся высоким. В то же время отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском развития, таких как Япония, Индия, Сингапур, а также в некоторых странах Южной и Восточной Европы (Португалии, Испании, Югославии, Польше) [92; 95; 105; 137]. По данным отечественной статистики, в 2017 году в Российской Федерации зарегистрировано 13 463 случая РЯ [32]. В структуре заболеваемости злокачественными новообра-

зованиями у женщин на долю РЯ приходится 4,4%. Средний возраст заболевших в 2017 году составил 59,3 года (в 2005 году - 58,3 года) [32]. В течение последних лет наблюдался статистически значимый рост заболеваемости на 0,78% в год, и в 2017 году она достигла 18,4 случая на 100 000 женщин в год (в 2005 году - 16,21,) [31; 32]. По данному показателю Россия уже обошла Великобританию и, таким образом, вышла на первое место в мире. Очевидно, причина кроется в особенностях половозрастной пирамиды населения России: высокой доли женщин старше 50 лет, когда заболеваемость максимальна, а также низком коэффициенте рождаемости (непрекращающиеся овуляции в течении жизни женщины увеличивают риск развития РЯ). При этом повозрастные показатели заболеваемости РЯ в России не превосходят таковые в странах Европейского Союза [101; 105; 130; 148]. Заболеваемость резко возрастает после 40 лет, достигая пика в возрасте 65-69 лет (40,6 на 100 000 женщин в год) и затем медленно снижается. 55% заболевших приходится на возраст 50-69 лет [25; 26; 37]. Кумулятивный риск развития РЯ в течение жизни российской женщины в настоящее время оценивается в 1,22% [26]. В Российской Федерации в 2017 году на I—II стадии было выявлено 39,4% случая РЯ. За 10 лет отмечен некоторый рост этого показателя (в 2005 году он составлял 34,5%), но в целом РЯ характеризуется высокой запущенностью [26; 32]. На долю III стадии в 2017 году приходится около 39%, на IV стадии болезнь выявляется у 19,5% больных. В 1,7% случаев стадия не была установлена. В 2017 году от РЯ в России умерли 7 645 женщин, на долю этой патологии в структуре онкологической смертности среди всего населения пришлось 5,6% [32]. Смертность составила 9,71 на 100 000 женщин в год. За последние 10 лет наблюдается стабилизация этого показателя на уровне 10 на 100 000 женщин в год, несмотря на рост заболеваемости. В течение первого года после постановки диагноза в 2017 году умерли 20,9% больных РЯ [32].

По регионам России в 2017 году самые высокие показатели заболеваемости выявлены в: Сахалинской области (16,23), в Севастополе (16,04), Еврейской авт. обл. (15,45), Республике Бурятия (14,61), Омской области (14,39), Республике Коми (14,35), Курской области (13,96), Ивановской области (13,91), Санкт-

Петербурге (13,67), Магаданской области (13,37), Красноярском крае (13,01), Забайкальской крае (13,83). В Тульской области показатель заболеваемости составил (10,98) на 100 000 женского населения [32].

Самые низкие показатели в 2017 году отмечены в Ненецком авт. округе (1,94), Ханты-Мансийском авт. округе (1,82), Ямало-Ненецком авт. округе (1,82), Республике Дагестан (8,03), Республике Адыгеи (8,24), Республике Саха (8,65), Ульяновской области (8,25), в Москве (8,79) на 100 000 женского населения [28].

В России заболеваемость РЯ по регионам подробно изучалась в 2015 году в Краснодарском крае, где с 2005 года по 2015 год наблюдается незначительное снижение заболеваемости злокачественными новообразованиями яичников. За данный временной промежуток она уменьшилась на 3,5% [30].

Изучена заболеваемость РЯ в республике Дагестан. За 20 лет (1987-2006 гг.) Среднемноголетний ИП заболеваемости РЯ составил 6,5 на 100 000 женского населения, что более чем в 2 раза ниже аналогичного показателя для России [79].

Изучалась заболеваемость в Черкасской области с 1998-2007 годы. За данный период прослеживается тенденция к уменьшению заболеваемости РЯ в Черкасской области с 19,5 (на 100 000 женского населения) в 1998 году до 17,4 в 2007 году [76].

Изучалась заболеваемость в Кузбасском регионе России с 1994-2002 годы. Кузбасс принято считать одним из самых экологически неблагоприятных регионов России. В качестве главного аргумента в пользу такой точки зрения приводится уровень заболеваемости РЯ. По сравнению с 2002 годом заболеваемость в возрастной группе 55-59 лет, увеличилась в 1,7 раза (до 48,53 на 100 000 женского населения); в возрастной группе 65-69 лет в 2,6 раза (до 75,69 на 100 000 женского населения). Наиболее выражен рост интенсивности показателя в возрастной группе 75-79 лет, в которой по сравнению с исходным периодом заболеваемость возросла к 2007 году в 7 раз, достигнув 108,7 на 100 000 женского населения [76].

В последнем десятилетии подобного вида исследований не проводилось. В Тульской области заболеваемость РЯ подробно не изучалась.

1.2 Этиология развития РЯ

Причины возникновения опухолей яичников остаются на уровне предположений. Данные эпидемиологических исследований указывают на высокую частоту РЯ в индустриальных странах [69; 89; 154]. Возможно, это связано как с сокращением в цивилизованных странах числа беременностей и родов, приводящих к непрекращающейся овуляции, так и применением препаратов, стимулирующих овуляцию при лечении бесплодия, а также эстрогенов в терапии климактерических расстройств. Предложено несколько гипотез, объясняющих повышение риска злокачественной трансформации эпителия яичников в 90% случаев, при которых не обнаруживаются известные предрасполагающие генетические факторы (мутации ВКОА или генов, отвечающих за репарацию ДНК) [69; 111; 126].

В 2009 году были опубликованы данные анализа 45 эпидемиологических исследований, который показал снижение риска развития РЯ у женщин, принимавших пероральные контрацептивы. Риск РЯ снижался на 20% за каждые 5 лет приёма препаратов. Эти данные были характерны для серозного, эндометриоид-ного гистотипа опухоли, но не для муцинозной аденокарциномы яичников [73; 122]. Риск развития муцинозной аденокарциномы яичников повышало только курение. Данные Калифорнийского исследования учителей (2013) (97 275 женщин, из которых у 280 развился РЯ) не показали связи развития опухоли ни с кофе, ни с алкоголем, ни с животной пищей. Но было отмечено снижение риска развития РЯ при приёме изофлавонов и ретиноидов [73; 127; 150]. В опубликованном в Journal of clinical oncology(2006 ) математическом анализе, в 24 из 26 исследований отмечен высокий риск развития РЯ у пациенток с ожирением. К факторам, повышающим риск развития РЯ, относятся раннее наступление менструации (до 11 лет) и поздняя менопауза (после 55 лет). Также на возникновение РЯ влияла ранняя беременность (до 20 лет) и поздняя (после 35 лет) первая беременность [57; 73; 110]. В ряде работ отмечается связь развития РЯ с употреблением талька. Протектив-ными свойствами, по данным исследований, являются прием микронутриентов (в частности, В-каротина или продуктов, богатых каротиноидами), а также такой

элемент, как селен. Определенная роль отводится конституциональным факторам: некоторые ученые сообщают, что риск развития у женщин негроидной расы примерно в среднем в 2,5 раза ниже, чем у европеоидной расы [161 ].

Врожденные генетические нарушения ответственны приблизительно за 10% случаев РЯ, и 90% этих генетических нарушений составляют мутации генов BRCA1 или BRCA2 [12; 21; 22; 122]. Опухоли у носителей мутации гена BRCA характеризуются высокой пролиферативной активностью, но и их прогноз более благоприятен, чем у спорадических опухолей той же стадии. В отличие от наследственных синдромов, в спорадических опухолях мутации гена BRCA яичников редки, хотя эпигенетические изменения и другие генетические факторы могут приводить к нарушению функции гена BRCA в 82% спорадических случаев РЯ. В основном BRCA ассоциированный РЯ характеризуется серозным вариантом рака с высокой степенью злокачественности [12; 16; 128]. К наследственным синдромам с повышенным риском развития РЯ относится синдром Пейтца-Егерса, синдром Горлина-Гольца и синдром Линча. Риск развития семейного РЯ в семьях, в которых зарегистрирован один случай у родственницы 1 -й степени родства, например, у матери, дочери или родной сестры, возрастает в 2-3 раза по сравнению с общей популяцией и равен 4-5%. В семьях, где выявлен РЯ у одной родственницы 1 -й степени родства и одной родственницы 2-й степени родства, например, у бабушки, внучки, двоюродной сестры, тети, племянницы, риск заболеть возрастает в 4-5 раз и составляет 7%. В семьях, где две родственницы 1 -й степени родства заболевают РЯ, каждая вторая женщина рискует заболеть, т.е. риск составляет 50% [12; 22; 97; 104]. Степень риска заболеть РЯ или раком молочной железы у женщин в семьях, где ближайшие родственники заболевали раком молочной железы в раннем возрасте, также определяется числом заболевших родственников различной степени родства. У женщин, ранее перенесших рак молочной железы или РЯ, риск развития второй опухоли в 2-4 раза выше, чем в общей популяции пациенток [17; 18; 147]. Несмотря на то, что в развитии РЯ кроме наследственных синдромов, может участвовать любой из вышеупомянутых механизмов, связь данного заболевания с каждым из них не слишком сильна. Для ран-

ней диагностики РЯ и выявления лиц с высоким риском требуется дальнейший поиск генетических и эпигенетических состояний, предрасполагающих к развитию рака, или белков, позволяющих обнаружить опухоль на ранней стадии [22; 26; 87].

1.3 Патогенез рака яичников

Выяснено что причина неудовлетворительных результатов стандартного лечения солидных опухолей в их аномальной молекулярно-биологической природе, которая формируется на доклинической стадии заболевания. В 1961 году M. Schwartz проанализировал математическую модель канцерогенеза на примере рака молочной железы. Согласно этой модели, среднее фактическое время удвоения объема опухоли составляет 90-110 дней. Таким образом, для того чтобы опухоль

-5

достигла размера 1 см , и ее масса составила 109 клеток (а именно такого объема опухоли в большинстве случаев диагностирует врач) составляющие ее клетки должны сделать более 30 удвоений [4; 8; 38]. В 1971 году была предложена теория происхождения большинства РЯ из клеток поверхностного эпителия яичников и инклюзионных кист [8]. Несмотря на ограниченное количество и уязвимость доказательств такого объяснения патогенеза данной патологии, оно долгое время поддерживалось учеными, т. к. в отсутствии накопленных знаний о моле-кулярно-биологической и генетической природе различных вариантов РЯ, выдвижение другой теории было невозможно. Проведение таких исследований позволило установить, что варианты РЯ характеризуются различными механизмами развития и источниками происхождения, а роль поверхностного эпителия яичника совсем не так велика, как это предполагалось ранее [4; 8; 28].

Согласно общепринятой теории канцерогенеза, опухолевая трансформация клеток определяется комплексом случайных генетических нарушений в единичной клетке или небольшом количестве клеток с последующей селекцией клеточных клонов c неконтролируемой пролиферацией и сниженным уровнем апоптиче-ской гибели [4; 28; 67]. В соответствии с данной моделью каждая клетка организма может стать источником опухоли и все клетки в составе растущей опухоли

имеют одинаковый потенциал. Однако в последние годы все более популярной становится другая модель канцерогенеза, в основе которой лежит «концепция опухолевых стволовых клеток (ОСК)». Данная концепция объясняет происхождение подавляющего большинства опухолей только из особой минорной (<1% всех клеток опухоли) субпопуляции недифференцированных туморогенных клеток, обладающих свойствами стволовых и прогениторных клеток. Подобно нормальным стволовым клеткам (ОСК), называемые также «опухоле-инициирующими клетками», способны к самообновлению и дальнейшей дифференцировке в обычные нетуморогенные опухолевые клетки, составляющие основную массу опухоли [39; 46; 58; 83].

Многие исследователи полагают, что источником ОСК могут быть присутствующие в органах и тканях взрослого организма регионарные мультипотентные стволовые клетки, а также их более специализированные потомки - прогенитор-ные клетки, претерпевшие ряд необратимых генетических изменений. Ключевым фактором, определяющим судьбу как нормальных, так и ОСК, является их локальное микроокружение - «ниша», в состав которой входят стромальные опухолевые и иммунные клетки, кровеносные сосуды и компоненты внеклеточного матрикса. При начале канцерогенеза под влиянием аномального микроокружения, на фоне повышения общей генетической нестабильности, происходит дисбаланс программ пролиферации и дифференцировки стволовых клеток, и как следствие клетки приобретают способность к неконтролируемому росту, опухолеобразова-нию [1; 5; 6]. Такие же биологические процессы происходят в организме при хроническом воспалении и опосредуют его доказанную связь с канцерогенезом. Общепризнанно, что в очаге хронического воспаления на фоне повышения общего уровня мутагенности активно синтезируются противовоспалительные молекулы (цитокины, хемокины, простагландины, факторы роста, ферменты, факторы транскрипции), активируются пролиферативные и ангиогенные процессы, повышается миграционная и инвазивная клеточная активность, нарушаются процессы тканевой репарации и дифференцировки, развивается аномальный иммунный ответ. Из этого следует, что ниша ОСК, играющая определяющую роль в поддержании их

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чибисова Галина Михайловна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агарков, Н. М. Дифференциальная диагностика хронического сальпин-гоофорита и рака яичников на основе иммунологического и дискриминантного методов / Н. М. Агарков, К. Ф. Маконен В. В. Аксенов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2017. - Т. 62, № 10. - С. 611-615.

2. Агарков, Н. М. Рационализация дифференциальной диагностики рака яичников и хронического сальпингоофорита по параметрам дезинтеграции и сетевого моделирования изменений кровотока в маточных и яичниковых артериях и венах / Н. М. Агарков, П. В. Ткаченко, Д. И. Кича [и др.] // Вопросы онкологии. -2017. - № 5. - С. 765-768.

3. Антонеева, И. И. Обоснование и совершенствование диагностики прогрессирующего рака яичника: автореф. дис. ... канд. мед. наук. (14.00.14) / Антонеева Инна Ивановна. - Уфа. - 2009. - С. 15-17.

4. Асатурова, А. В. Современные представления о ранних этапах патогенеза рака яичников / А. В. Асатурова // Современные проблемы науки и образования. -2015. - № 5. - С. 25-27.

5. Ашрафян, Л. А. Систематические ошибки в лечебных подходах к раку яичников / Л. А. Ашрафян, В. И. Киселев, Е. Л. Муйжнек [и др.] // Практическая онкология. - 2014. - Т. 15, № 4. - С. 186-195.

6. Ашрафян, Л. А. Ультразвуковые критерии ранней диагностики рака яичников / Л. А. Ашрафян, Н. А. Бабаева, И. Б. Антонова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - № 1. - С. 53-60.

7. Ашрафян, Л. А. Рак яичников: концепция патогенеза и принципы терапии / Ашрафян Л. А., Киселев В. И., Муйжнек, Е. Л. [и др.] // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. - 2015. - Т. 4, № 3. - С. 73-81.

8. Ашрафян, Л. А. Перспективы ранней диагностики рака яичников / Л. А. Ашрафян, И. Б. Антонова, О. И. Алешикова [и др.] // Вестник РНЦРР МЗ РФ. -2014. - №4. - Режим доступа: URL: http: //ve stnik.rncrr.ru/ve stnik/v 14/ papers/aleshikova_v14.htm / (дата обращения 03.03.2018).

9. Ашрафян, Л. А. Систематические ошибки в лечебных подходах к раку яичников / Л. А. Ашрафян, В. И. Киселев, Е. Л. Муйжнек // Практическая онкология. - 2014. - Т. 15, № 4. - С. 186-195.

10. Ашрафян, Л. А. Современная онкология, молекулярная биология и перспективы эффективной терапии / Л. А. Ашрафян, В. И. Киселев // М.: Молодая гвардия. - 2015. - С. 96-97.

11. Ашрафян, Л. А. Алгоритм ранней диагностики рецидивов рака яичников / Л. А. Ашрафян, С. В. Ивашина, Р.В. Бабаева, [и др.] // Исследования и практика в медицине. - 2017. - №2. - С. 24-25.

12. Батенева, Е. И. Высокая частота мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2, NBN, BLM у больных раком яичников в российской популяции / Е. И. Батенева, М. Г. Филлипова, А. С. Тюляндина [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2014. - № 4. - С. 51-56.

13. Болдогоева, И. М. Совершенствование инструметальных методов в диагностике рака яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук (14.00.14) / Болдогоева Ирина Михайловна. - Уфа. - 2007. - С. 25-27.

14. Борисова, М. А. Математическое моделирование диагностики, дифференциальной диагностики и прогнозирование рака яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук (03.01.09) / Борисова Мария Александровна. - Курск. - 2013. - С. 153-155.

15. Бохман, Я. В. Руководство по онкогинекологии / Я. В. Бохман. - Л.: Медицина. - 2007. - 467 с.

16. Вилерт, А. Б. Особенности рака яичников у больных с мутацией BRCA1 5382 ins C / А. Б. Виллерт. Л. А. Коломиец, Н. С. Родичева [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 6. - С. 19-26.

17. Востров, А. Н. История и современные тенденции применения ультразвукового исследования при раке яичников / А. Н. Востров, С. О. Степанов, И. А. Корнеева // Лучевая диагностика и терапия. - 2013. - № 3. - С. 22-28.

18. Герфанова, Е. В. Скрининг рака яичников: реальность и перспективы. Обзор литературы / Е. В. Герфанова, Л. А. Ашрафян, О. И. Алешикова // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - № 1. - С. 69-75.

19. Гилязутдинова, З. Ш. Опухоли яичников. Обзор литературы / З. Ш. Ги-лязутдинова, З. Ш. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2005. - №1. -С. 71-78.

20. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель: // РОНЦ им. Н. Н. Блохи-на. - 2014. - С. 155-158.

21. Дворниченко, В. В. Методы выявления лиц, имеющих наследственную предрасположенность к злокачественным новообразованиям молочной железы, яичников и колоректальному раку: пособие для врачей / В. В. Дворниченко, Е. В. Панферова, Л. Ф Писарева [и др.] - Иркутск: РИО ИГМАПО. - 2013. - С. 44-46.

22. Демидова, И. А. Особенности определения мутаций генов BRCA1 и BRCA2 при серозном раке яичников / И. А. Демидова // Современная онкология. - 2017. - № 1. - С. 30-33.

23. Демидова, И. А. Наследственно обусловленный рак яичников / И. А. Демидова // Современная онкология. - 2015. - № 3. - С. 70-75.

24. Егунова, М. А. Дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований яичников (История вопроса) / М. А. Егунова, И. Г. Куценко // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - Т. 65, №6. - С. 68-78.

25. Егунова, М. А. Чувствительность и специфичность методов RMI и Roma в дифференциальной диагностике объемных образований яичников на предоперационном этапе / М. А. Егунова, И. Г. Куценко // В мире научных открытий. -2016. - № 5. - С. 10-22.

26. Жорданиа, К. И. Два пути развития серозного рака яичников / К. И. Жорданиа, А. Г. Паяниди, Е. В. Калиничева // Онкогинекология. - 2014. - № 3. -С. 42-46.

27. Жорданиа, К. И. Ранний рак яичников. Наш взгляд на проблему / К. И. Жорданиа, С. В. Хохлова // Онкогинекология. - 2012. - № 1. - С. 51-58.

28. Жорданиа, К. И. Новая парадигма в этиологии серозного рака яичников / К. И. Жорданиа, Е. В. Калиничева // Российский биотерапевтический журнал. -2014. - № 2. - С. 95-102.

29. Жуков, Н. В. Почему таргетные препараты неэффективны или малоэффективны при использовании в адъювантном режиме? / Н. В. Жуков // Практическая онкология. - 2014. - Т. 15, №2. - а 66-74.

30. Казанцева М. В. Заболеваемость и смертность населения Краснодарского края вследствие злокачественных новообразований / М. В. Казанцева // Кубанский научный медицинский вестник. - 2014. - №2 (143). - С. 97-99.

31. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. -М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России. - 2017. - 96 с.

32. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. -М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2018. - 129 с.

33. Когай, Н. В. Возможности сонографии, позитронно-эмиссионной томографии и серологического метода исследования в диагностике рецидивов рака яичников: дис. ... канд. мед. наук: (14.01.13) / Надежда Вячеславовна Когай. - М. - 2013. - 134 с.

34. Козаченко, В. П. Рак женских половых органов, профилактика, диагностика, лечение / В. П. Козаченко // Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН. - М. - 2002. - С. 21-23.

35. Козаченко, В. П. Диагностика и лечение рака яичников / В.П. Козаченко // Гинекология. - 1999. - Т.1, № 2. - С. 39-42.

36. Люстик, А. В. Ультразвуковые и молекулярно-биологические критерии ранней диагностики рака яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук (14.01.12) / Люстик Анна Валерьевна. - М. - 2012. - С. 26-28.

37. Макаров, О. В. Перспектива нового способа своевременной диагностики рака яичников на основе использования комбинации сыворочных белков А-БАЛ и СА-125 / О. В. Макаров, С. А. Мошковский, М. А. Карпова // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 3. - С. 45-54.

38. Макаров, О. В. Рак яичников: новое в вопросах этиопатогенеза и диагностики (обзор литературы) / О. В. Макаров, М. Р. Нариманова // Вестник РГМУ. -2014. - № 4. - С. 53-57.

39. Макаров, О. С. Современное состояние проблемы ранней диагностики рака яичников и пути ее решения / О. В. Макаров, С. А. Мошковский, М. А. Карпова, М. Р. Норманова. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - № 1. - С. 76-82.

40. Мартынов, С. А. Современные онкомаркеры в дифференциальной диагностике опухолей яичников вне и во время беременности (обзор литературы) / С. А. Мартынов // Гинекология. - 2014. - № 4. - С. 63-67.

41. Моисеенко, В. М. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO) / В. М Моисеенко - М.: «Общество онкологов-химиотерапевтов». - 2013. - С. 383-385.

42. Набиева, Ф. С. Современные аспекты эпидемиологии, этиологии и диагностики рака яичников (обзор литературы) / Ф. С. Набиева // Биология и инте-гративная медицина. - 2016. - № 2. - С. 110-131.

43. Никогосян, С. О. Современная диагностика рака яичников / С. О. Нико-госян, В. В. Кузнецов // Российский онкологический журнал. - 2013. - № 5. - С. 52-56.

44. Никогосян, С. О. Современные методы иммунодиагностики злокачественных новообразований яичников / С. О. Никогосян, Э. Г. Кадагидзе, В. М. Шелепова, В. В. Кузнецов // Онкогинекология. - 2014. - №3. - С. 49-54.

45. Новикова, Е. Г. Причины, диагностика и лечение рецидивов рака яичников. Обзор литературы и анализ собственных данных / Е. Г.Новикова, Е. Ю. Московская // Онкология. - 2015. - № 3. - С. 59-67.

46. Новикова, Е. Г. Современные подходы к лечению больных с пограничными опухолями яичников / Е. Г. Новикова, А. С. Шевчук // Онкогинекология. -2014. - № 4. - С. 45-58.

47. Ожиганова, И. Н. Морфология рака яичников в классификации ВОЗ 2013 года / И. Н. Ожиганова // Практическая онкология. - 2014. - Т.15, № 4. - Режим доступа: URL: http://practical-oncology.ru/assets/articles/66.pdf (дата обращения: 27.06.2018).

48. Осинский, С. П. Микроокружение опухолевых клеток и опухолевая прогрессия. Факторы стромального микроокружения / С. П. Осинский // Здоровье Украины. - 2013. - № 3. - С. 36-39.

49. Паяниди, Ю. Г. Роль опухолевых маркеров в диагностике рака яичников и рака молочной железы / Ю. Г. Паяниди, К. Ж. Жордания, В. М. Шелепова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2014. - № 5. - С. 39-42.

50. Писарева Л. Ф. Автоматизированная тестирующая система для формирования групп повышенного риска развития рака молочной железы / Л. Ф. Писарева, В. А. Фокин // Компьютеры и медицина. - 2016. - № 3. - Режим доступа URL: http: //dogmon.org/optimizaciya-rannej -diagnostiki-raka-molochnoj -j elezi-na-osnov.html?page=3 / (дата обращения 30.05.2018).

51. Покатаев, И. А. Роль таргетных препаратов в терапии рака яичников / И. А. Покатаев, С. А. Тюляндин // Онкология, гематология и радиология. - 2013. - № 3. - С. 36-43.

52. Покатаев, И. А. Мифы о лекарственном лечении пограничных опухолей яичников / И. А. Покатаев // Рак яичников: тезисы 3-й междунар. междисциплинарной конф. - Москва - 2016. - С. 18-21.

53. Покуль, Л. В. Прогностические критерии оценки уровня опухолево-ассоциированных маркеров СА-125 и СА 19,9 у больных репродуктивного возраста с пограничными опухолями яичников / Л. В. Покуль, Н. А. Чугунова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. LX, № 2. - С. 58-63.

54. Покуль, Л. В. Современная концепция пограничных опухолей яичника: параметры прогноза и фертильности / Л. В. Покуль, Н. А. Чугунова // Доктор. Ру.

- 2013. - № 1. - С. 34-39.

55. Прокофьева Д. С. Изучение генетических факторов риска развития рака яичников: автореф. дис. ... канд.мед.наук (03.02.07) / Прокофьева Дарья Симоновна. Уфа. - 2013. - С. 15-17.

56. Рубцова, Е. А. Современные возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике рака яичников / Е. А. Рубцова, Е. Г. Новикова, И. Ю. Сы-ченкова // Исследование и практика в медицине. - 2017. - Т.4, № 1. - С. 40-48.

57. Рыбин, А. И. Роль протеомических и генетических предикторов выживаемости больных раком яичника / А. И. Рыбин // Клиническая онкология. - 2016.

- № 3. - С. 46-48.

58. Савинова, А. Р. Клиническое значение СА-125 в диагностике и мониторинге больных раком яичников / А. Р. Савинова, И. Г. Гатауллин // Практическая медицина. - 2016. - № 1. - С. 45-47.

59. Северская, Н. В. Опухолевые маркеры СА125, НЕ4 и ROMA в дифференциальной диагностике рака яичника у женщин в пре- и постменопаузе / Н. В. Северская, И. В. Чеботарева, Н.И. Сыченкова [и др.] // Исследования и практика в медицине. - 2016. - С. 143-144.

60. Сергеева, Н. С. Использование опухолеассоциированных маркеров для диагностики и контроля за эффективностью терапии у больных распространенным раком яичников / Н. С. Сергеева, Н. В. Ермошина, М. П. Мишунина // Пособие для врачей. - М.: ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена. - 2005. - № 23. - С. 128130.

61. Сергеева, Н. С. Общие представления о серологических биомаркерах и их месте в онкологии / Н. С. Сергеева // Практическая онкология. - 2011. - Т 12, № 4. - С. 147-154.

62. Сергеева, Н. С. Серологические маркеры, ассоциированные с опухолями / Н. С. Сергеева, Н. В. Маршутина // Краткий справочник по онкологии. - М.: Издательская группа ГЭОТАР Медиа. - 2013. - 123 с.

63. Сергеева, И. И. Белок эпидидимиса НЕ4 как дополнительный серологический маркер для мониторинга больных раком яичников / Н. С. Сергеева, И. И. Алентов, Н. В. Маршутина [и др.] // Онкология Журнал им. П. А. Герцена. - 2014. - № 2. - С. 14-20.

64. Смирнова, Т. Л. Комплексная диагностика рака яичников / Т. Л. Смирнова, Ю. А. Игонин // Международный научно-исследовательский журнал. -2017. - № 4. - С. 181-185.

65. Хабаров С. В. Комплексное определение онкомаркеров СА-125, НЕ 4, индекса ROMA как фактор прогноза развития рака яичников / С. В. Хабаров, Г. М. Чибисова // Вестник новых медицинских технологий. -2018 - Т.10, №1. - С. 75-76.

66. Хай Г. А. Специальные медицинские компьютерные сети / Г. А. Хай // Инфопедия для углубления знаний. Режим доступа: URL: http://scicenter.online/tehnologii-meditsine-informatsionnyie-scicenter/spetsialnyie-meditsinskie-kompyuternyie-136125.html. (дата обращения 27.06.2018).

67. Хасанов Р. Ш. Оценка чувствительности сыворочного онкомаркера не4 для диагностики рака яичников / Р. Ш. Хасанов, М. С. Кацюба. Г. З. Муратова [и др.] // Поволжский онкологический вестник. - 2013. -№ 4. - С. 37-38.

68. Терновой, С. К. Лучевая диагностика злокачественных опухолей яичников / С. К. Терновой, И. Ю. Наснекова, С. П. Морозов // Диагностическая интервенционная радиология. - 2008. - Т. 2, № 4. - С. 37-49.

69. Урманчеева, А. Ф. Опухоли яичника: клиника, диагностика и лечение / А. Ф. Урманчеева, Г. Ф. Кутушева, Е. А. Ульрих // СПб.: Изд-во Н-Л. - 2012. - 68 с.

70. Хаджимба, А. С. Показания к диагностической лапароскопии на различных этапах лечения больных раком яичников (обзор литературы) / А. С. Хаджимба // Биология и интегративная медицина. - 2016. - № 15. - С. 61-65.

71. Хаджимба, А. С. Современные возможности выявления начальных форм рака яичников / А. С. Хаджимба // Журнал Акушерства и женских болезней. -2016. - Т. 65, № 1. - С. 69-74.

72. Хасанов, Р. Ш. Оценка чувствительности сыворочного онкомаркера не4 для диагностики рака яичников / Р. Ш. Хасанов, М. С. Кацюба. Г. З. Муратова [и др.] // Поволжский онкологический вестник. - 2013. -№ 4. - С. 37-38.

73. Хохлова, С. В. Эпителиальные опухоли яичников / С. В. Хохлова // Рациональная фармакотерапия в онкологии. - 2015. - №3. - С. 415-426.

74. Чиссов, В. И. Диагностика и лечение злокачественных новообразований. Клинические протоколы / В. И. Чиссов. - М.: ФГБУ «МНИОИ» им. П. А. Герцена. - 2013. - 638 с.

75. Чернышова, А. Л. Роль опухолевого маркера СА-125 в выявлении рецидива рака яичников и определении тактики лечения / А. Л. Чернышова, О. Н. Чу-руксаева // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 3 (39). - С. 34-37.

76. Шабрина, О. В. Факторы риска. Ранняя диагностика яичниковых образований: автореф. дис. ... канд. мед. наук: (14.00.01) / Олеся Валерьевна Шабрина. -М. - 2008. - С. 26-29.

77. Шваладзе, З. Н. Пограничная серозная папиллярная опухоль яичников: собственное наблюдение и краткий обзор литературы / З. Н. Шваладзе, Т. П. Березовская, А. А. Прошин [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. -2012. - № 1. - С. 117-120.

78. Шевченко, Н. Е. Открытие потенциальных биомаркеров рака яичников масс-спектрометрическим профилированием низкомолекулярного протеома плазмы крови / В. Е. Шевченко, Н. Е. Арноцкая, Е. В. Огородникова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2013. - № 3. - С. 90-96.

79. Шихнабиева, М. Д. Заболеваемость и смертность от рака яичников у женского населения республики Дагестан / М. Д. Шихнабиева // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 4. - С. 116-118.

80. Шубина, И. Ж. Характеристика субпопуляций лимфоцитов периферической крови и лимфатических узлов у больных раком яичников / И. Ж. Шубина, А. Н. Грицай, Л. Т. Мамедова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. -2014. - № 3. - С. 58-63.

81. Юносова Н. В. Белки клеточной подвижности при раке яичников: связь с клинико-морфологическими параметрами и эффективностью неоадъювантной химиотерапии / Н. В. Юнусова, И. В. Кондакова, Л. А. Коломиец [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 3. - С. 29-36.

82. Юнусова, Н. В. Протеасомы и экзосомы при раке яичников: связь с особенностями клинического течения и прогнозом / Н. В. Юнусова, И. В. Кондакова, Л. А. Коломиец // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 4. - С. 53-59.

83. Adomasent, S. Entwicklungstendezen in der Computertomographie. / S Ado-masent, W. Kroger // Radiol Diagnost. - 1978. - Vol. 19, N 2. - P. 157-169.

84. Alexandrova, H. Ubersidit under die Entwicklung laparoscopis der operations Verfahren an der fraue Klinik der Universität Leipzig von 1989-1993. / H. Alexandrova, S. Briest // Zbl Gynakol. - 1995. - Vol. 76. - P. 709-711.

85. Ash, F. K. Laparoscopy and spread of ovarian cancer. / F. K. Ash, A. Badawy, H. Mohammed, A. L. Magos // Lancet. - 1995. - Vol. 346, N 8976. - P. 709710.

86. Aur, S. PIM kinases and their relevance to the Pathway in the Regulation of Ovarian Cancer. / S. Aur, S. Farid, K. Qin [et al.] // Biomolecules. - 2018. - Vol. 8, N 1. - P. 258-260.

87. Awada, A. Ovarian cancer: state of the art and future directions / A. Awada, J. Klastersky // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2004. - Vol. 25, N 6. - P. 673-676.

88. Baldwin, L. A. CD151-a3ß1 integrin complexes suppress ovarian tumor growth by repressing slug-mediated and wont signaling. / L. A Baldwin, J. T Hoff, J. Lefringhouse [et al.] // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5, N 23. - P. 12203-12217.

89. Bailey, K. Socioeconomic indicators of health in-qualities and female mortality: a nested cohort study within the United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (Ukctocs). / K. Bailey, A. Ryan, S. Apostolidou [et al.] // BMC Public Health. - 2015. - Vol. 15. - P. 253-255.

90. Bao, L. Primary fallopian tube carcinoma: a single-institution experience of 101 cases: a retrospective study. / L. Bao, Y. Ding, Q. Cai [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2016. - Vol. 26, N 3. - P. 424-430.

91. Bendifallah, S. External multicenter validation of a nomogram predicting the risk of relapse in with ovarian tumors. / S. Bendifallah, C. Uzan, R. Fauvet [et al.] // Br J Cancer. - 2013. - Vol. 109, N 11. - P 2774-2777.

92. Benjamin, O. Global breast cancer trends. / O. Benjamin, M. D. Andersen // The best health global initiativ. - 2014. - Vol. 6. - P. 6-9.

93. Boya, D. Adrenomedullin expression in epithelial ovarian cancers and promotes H08910 cell migration associated with upregulating integrin a501 and 130 phos-phorylating FAK and paxillin. / D. Boya, S. Zhang, Y. Miao [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. - 2012. - Vol. 31, N 1. - P. 19.

94. Blyuss, O. Serial Patterns of ovarian cancer biomarkers in a prediagnosis longitudinal dataset. / O. Blyuss, A. Gentry-Maharaj, E. Fourkala [et al.] // Biomed Res Int.

- 2015. - Vol. 5. - P. 6-10.

95. Bray, F. Global estimates of cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008. / F. Bray, J. S. Ren, E. Masuyer, J. Ferlay // Int J Cancer. - 2013. - Vol. 132, N 5. - P. 1133-1145.

96. Bruney, L. Membrane-type I matrix metalloproteinase-dependent ectodomain shedding of mucin16 CA-125 on ovary a cancer cells modulates adhesion and invasion of peritoneal mesothelium. / L. Bruney, K. C. Conley, N. M Moss [et al.] // Biol Chem.

- 2014. - Vol. 395, N 10. - P. 1221-1231.

97. Carduner, L. Ovarian cancer ascites-derived vitronectin and fibronectin: combined purification, molecular features and effects on cell response. / L. Carduner, R. Agniel, S. Kellouche [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Vol. 1830, N 10. - P. 4885-4897.

98. Chang, S. J. Role of aggressive surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer. / S. J. Chang, R. E. Bristow, D. S. Chi, W. A. Cliby // Gynecol. Oncol. - 2015. -Vol. 26, N 4. - P. 336-342.

99. Christie, E. L. Acquired chemotherapy resistance in ovarian cancer. / E. L. Christie, D. L. Bowtell // Ann Oncol. -2017. - N 1. - P. 13-15.

100. Desgrosellier, J. S. Integrins in cancer: biological implications and therapeutic opportunities. / J. S. Desgrosellier, D. A. Cheresh // Nat Rev. Cancer. - 2010. -Vol.10, N 1. - P. 9-22.

101. Doherty, J. A. Challenges and Opportunities in Studying the Epidemiology of Ovarian Cancer Subtypes. / J. A. Doherty, L. C. Peres, C. Wang [et al.] // Curr Epidemiol Rep. -2017. - Vol. 4, N 3. - P. 211-220.

102. Eberlein, C. Cadherin and Ep CAM expression by NSCLC tumor cells associate with normal fibroblast activation through a pathway initiated by integrin avp6 and maintained through TGFp signaling. / C. Eberlein, C. Rooney, S. J. Ross [et al.] // Oncogene. - 2015. - Vol. 34, N 6. - P. 704-716.

103. Ellert-Miklaszewska, A. Tumor-processed osteopontin and lactadherin drive the protumorigenic reprogramming of microglia and glioma progression. / A. Ellert-Miklaszewska, P. Wisniewski, M. Kijewska [et al.] // Oncogene. - 2016. - Vol. 35, N50. - P. 6366-6377.

104. Fauvet, R. Comparison of epidemiological factors between serous and mucinous borderline ovarian tumors: therapeutic implications. / R. Fauvet, E. Demblocque, P. Morice [et al.] // Bull Cancer. - 2012. - Vol. 99, N 5. - P. 551-556.

105. Ferlay, J. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in Globocan 2012. / J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit [et al.] // Int J Cancer - 2015. - Vol. 136, N 5. - P. 359-386.

106. Fischerova, D. Diagnosis, treatment, and follow-up of borderline ovarian tumors. / D. Fischerova, M. Zikan, P. Dundr, D. Cibula // Oncologist - 2012. - Vol. 17, N12. - P. 1515-533.

107. Friedman, G. D. Early symptoms of ovarian cancer: a case-control study without recall bias. / G. D Friedman, J. S Skilling, N. V. Udaltsova [et al.] // Fam Pract. - 2005. - Vol. 22, N5. - P. 548-533.

108. George, A. Implementing rapid, robust, cost-effective, patient-centered, routine genetic testing in ovarian cancer patients. / A. George, D. Riddell, S. Seal [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 13, N 6. - P. 295-306.

109. Gizzo, S. Borderline ovarian tumors and diagnostic dilemma of intraoperative diagnosis: could preoperative He4 assay and ROMA score assessment increase the frozen section accuracy? A multicenter case-control study. / S. Gizzo, R. Berretta, S. Di. Gangi [et al.] // Biomed Res Int. - 2014. - P. 10-15.

110. Goff ,B. A. Frequency of symptoms of ovarian cancer in women presenting to primary care clinics. / B. A Goff, L. S Mandel, S. H Melanson [et al.] // JAMA. -2004. - Vol. 291, N 22. - P. 2705-2712.

111. Hamilton, W. Risk of ovarian cancer in women with symptoms in primary care: population based case-control study. / W. Hamilton, T. J. Peters, C. Benkhead // BMJ. - 2009. - N25. - P. 2998-3001.

112. Havrilesky, L. J. Oral contraceptive pills as primary prevention for ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. / L. J. Havrilesky, P. G. Moorman, W. J. Lowery [et al.] // Obstet Gynecol. - 2013. - Vol. 122, N 1. - P. 139-147.

113. He, G. Combination of serum biomarkers to differentiate malignant from benign ovarian tumors. / G. He, C. A. Holcroft, M. C. Beauchamp [et al.] // J Obstet Gynaecol Can. - 2012. - Vol. 34, N 6. - P. 567-574.

114. Holcomb, K. Human epididymis protein 4 offers superior specificity in the differentiation of benign and malignant adnexal masses in premenopausal women. / K. Holcomb, Z. Vucetic, M. C. Miller, R.C. Knapp // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 205, N 4. - P. 358-362.

115. Ip, C. P70 S6 kinase drives ovarian cancer metastasis through multicellular spheroid-peritoneum interaction and P-cadherin/b1 integrin signaling activation. /C. Ip, S. Yung, T. Chan [et.al.] // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5, N 19. - P. 9133-9149.

116. Jacobs, I. J. Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomized controlled trial. / I. J. Jacobs, U. Menon, A. Ryan [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 387, N 10022. - P. 945956.

117. Jr, B. Differential diagnosis of a pelvic mass: improved algorithms and novel biomarkers. / B. Jr, S. Skates, A. Lokshin, R. G Moore // Gynecol Cancer 2012. - Vol. 22. - P. 5-8.

118. Kalapotharakos, G. High preoperative blood levels of HE4 predicts poor prognosis in patients with ovarian cancer. / G. Kalapotharakos, C. Asciutto, E. Henic [et al.] // J of Ovarian Res. - 2012. - Vol. 5. - P. 20-25.

119. Kazarian, A. Testing breast cancer serum biomarkers for early detection and prognosis in pre-diagnosis samples. / A. Kazarian, O. Blyuss, A. G. Maharaj, A. Ryan // Br J Cancer. - 2017. - Vol. 116, N 4. - P. 501-508.

120. Kehoe, S. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (Chorus): an open-label, randomized, controlled, non-inferiority trial. / S. Kehoe, J. Hook, M. Nankivell [et al.] // The Lancet. - 2015. - Vol. 386, N 9990. - P. 249-257.

121. Kim, C. Differential Diagnosis of Borderline Ovarian Tumors from Stage I Malignant Ovarian Tumors using FDG PET. / C. Kim, H. H. Chung, Oh. So. Won [et al.] // Nucl Med Mol Imaging. - 2013. - Vol. 47. - P. 81-88.

122. Kroeger, P. Pathogenesis and heterogeneity of ovarian cancer. / P. Kroeger, T. Jru, R. Drapkin // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2017. - Vol. 29, N 1. - P. 26-34.

123. Lan, D. Diagnostic values of osteopontin combined with CA 125 for ovarian cancer: a meta-analysis. / Z. Lan, D. Fu, X. Yu [et al.] // Fam Cancer. - 2016. - Vol. 15, N 2. - P. 221-230.

124. Lawrie, T. A. Pegylated liposomal doxorubicin for first-line treatment of epithelial ovarian cancer. / T. A Lawrie, R. Rabbie, C. Thoma, J. Morrison // Cochrane Database Syst Rev. - 2013. - N 10. - P. 482-485.

125. Lee, H. N. A mechanistic study on the anti-cancer activity of ethyl caffe ate in human ovarian cancer SKOV-3 cells. / H. N. Lee, J. K. Kim, J. H. Kim // Chem Biol Interact. - 2014. - Vol. 5. - P. 151-158.

126. Li, J. C-reactive protein and risk of ovarian cancer: A systematic review and meta-analysis. / J. Li, X. Jiao, Z. Yuan [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96, N 34. - P.7822

127. Li, Q. Expression and correlation of Lewis y antigen and integrins a5 and P1 in ovarian serous and mucinous carcinoma. / Q. Li, S. Liu, B. Lin [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2010. - Vol. 20, N 9. - P. 1482-1489.

128. Lim, D. Ovarian sex cord-stromal tumors: an update in recent molecular advances. / D. Lim, E. Oliva // Pathology. - 2018. - Vol. 50, N 2. - P. 178-189.

129. Lurie, G. Prediagnostic symptoms of ovarian carcinoma: A case-control study. / G. Lurie, P. J Thompson, K. E. Duffie [et. al.] // Gynecol Oncol. - 2009. - P. 231-236.

130. Mahdian-Shakib, A. Differential role of micro RNAS in prognosis, diagnosis, and therapy of ovarian cancer. / A. Mahdian-Shakib, R. Dorostkar, M. Tat [et al.] // Biomed Pharmacother. -2016. - Vol. 84. - P. 592-600.

131. Milivojevic, M. Chemotherapy of advanced ovarian cancer: current status and future directions. / M. Milivojevic, V. Boskovic, J. Atanackovic [et al.] // Semin Oncol. - 1997. - Vol. 24, N 1. - P. 21-29.

132. Milivojevic, M. Evaluation of osteopontin and CA125 in detection of epithelial ovarian carcinoma. / M. Milivojevic, V. Boskovic, J. Atanackovic [et al.] // European Journal Gynaecological Oncology. - 2013. - Vol. 34, N 1. - P. 83-85.

133. Nacheva, V. Borderline ovarian tumors: a challenge for clinicians. / A. Nacheva, V. Atanasova, V. Miloshov [et al.] // Akush Ginekol (Sofiia). - 2013. - Vol. 52, N 3. - P. 27-30.

134. Numanoglu, C. Borderline epithelial ovarian tumors: a single center experience. / C. Numanoglu, V. Ulker, O. Kuru [et al.] // Eur J Gynaecol Oncol. - 2014. -Vol. 35, N 6. - P. 692-695.

135. Obermair, A. Comment on 'External multicenter validation of nomogram predicting the risk of relapse in patients with borderline ovarian tumors. / A. Obermair // Br J Cancer. - 2014. - Vol.111, N 12. - P. 23-75.

136. Olszewska, H. Conservative treatment of borderline ovarian tumors: the experience of one clinical center. / H. Olszewska, A. A. Bacjew-Chmylko, S. Sawicki [et al.] // Ginekol Pol. - 2015. - Vol. 86, N 9. - P. 653-658.

137. Peyghambari, F. Assessment of a4, av, ß1 and ß3 integrins expression throughout the implantation window phase in endometrium of a mouse model of poly-cystic ovarian syndromes. / F. Peyghambari, M. Fayazi, S. Amanpour, [et al.] // Iran J Reprod Med. - 2014. - Vol. 12, N 10. - P. 687-694.

138. Pinessi, D. Expression of thrombospondin-1 by tumor cells in patient-derived ovarian carcinoma xenografts. / D. Pinessi, P. Ostano, P. Borsotti [et al.] // Connect Tissue Res. - 2015. - Vol. 56, N 5. - P. 355-363.

139. Pokharel, H. P. Hereditary gynecologic cancers in Nepal: a proposed model of care to serve high risk populations in developing countries. / H. P. Pokharel, N. F. Hacker, L. Andrews // Hered Cancer Clin Pract. - 2017. - Vol. 15 - P. 12-17.

140. Rauh-Hain, J. A. Primary debulking surgery versus neo adjuvant chemotherapy in stage IV ovarian cancer. / J. A. Rauh-Hain, N. Rodriguez, W. B. Growdon [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2012. - Vol. 19, N 3. - P. 959-965.

141. Rossing, M. A. Predictive value of symptoms for early detection of ovarian cancer. / M. A. Rossing, G. W. Kristine, N. S. Weiss [et. al.] // J. Natl. Cancer Inst. -2010. - P. 102-104.

142. Russell, S. Combined therapy with thrombospondin-1 type I repeats (3TSR) and chemotherapy induces regression and significantly improves survival in a model of advanced stage epithelial ovarian cancer. / S. Russell, M. Duquette, J. Liu [et al.] // J FASEB. - 2015. - Vol. 29, N 2. - P. 576-588.

143. Samardzija, C. Coalition of Oct 4A and P1 integrins in facilitating metastasis in ovarian cancer. / C. Samardzija, R. B. Luwor, M. A. Quinn [et al.] // BMC Cancer. -

2016. - N 16. - P. 432-435.

144. Shim, S. H. Impact of surgical staging on prognosis in patients with borderline ovarian tumors: A meta-analysis. / S. H. Shim, S. N. Kim, P. S. Jung [et al.] // Eur J Cancer. - 2016. - Vol. 54. - P. 84-95.

145. Skold, C. Preterm delivery is associated with an increased risk of epithelial ovarian cancer among parous women. / C. Skold, T. Borge, A. Ekbom [et al.] // Int J Cancer. - 2018. - N 5. - P. 56-59.

146. Suppiah, S. W. Systematic review on the accuracy of positron emission tomography/computed tomography and positron emission tomography/magnetic resonance imaging in the management of ovarian cancer: is functional information really needed? / S. W. Suppiah, W. L. Chang, H. A. Hassan [et al.] // World J Nucl Med. -

2017. - Vol. 16, N 3. - P. 176-185.

147. Susanne, F. Promise 2016 study team genetic testing and personalized ovarian cancer screening: a survey of public attitudes. / F. Susanne, S. F. Meisel, B. Rahman, [et al.] // BMC Women's Health. - 2016. - Vol. 26. - P. 16-46.

148. Tabung , F. K. The inflammatory potential of diet and ovarian cancer risk: results from two prospective cohort studies. / F. K. Tabung, T. Huang, E. L. Giovan-nucci [et al.] // Br J Cancer. - 2017. - Vol. 117, N 6. - P. 907-911.

149. Trillsch, F. Age-dependent differences in borderline ovarian tumors (BOT) regarding clinical characteristics and outcome: results from a sub-analysis of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) ROBOT study. / F. Trillsch, S. Mahner, L. Woelber [et al.] // Ann Oncol. - 2014. - Vol. 25, N 7. - P. 1320-1327.

150. Upheber, S. Alternative splicing of KAI1 abrogates its tumor-suppressive effects on integrin avp3-mediated ovarian cancer biology. / S. Upheber, A. Karle, J. Miller [et al.] // Cell Signal. - 2015. - Vol. 27, N 3. - P. 652-762.

151. Ushijima, K. Epithelial borderline ovarian tumor: Diagnosis and treatment strategy. / K. Ushijima, K. Kawano, N. Tsuda [et al.] // Obstet Gynecol Sci. - 2015. -Vol. 58, N 3 - P. 183-187.

152. Uzan, C. Influence of histological subtypes on the risk of an invasive recurrence in a large series of stage I borderline ovarian tumor including 191 conservative treatments. / C. Uzan, M. Nikpayam, L. Ribassin-Majed [et al.] // Ann Oncol. - 2014. -Vol. 25, N 7. - P. 1312-1339.

153. Uzan, C. Serial Patterns of ovarian cancer biomarkers in a prediagnosis longitudinal dataset. / C. Uzan, A. Gentry-Maharaj, E. Fourkala [et al.] // Biomed Res Int. -2015. - Vol. 5. - P. 6-10.

154. Valapotharakos, G. High preoperative blood levels of HE4 predicts poor prognosis in patients with ovarian cancer. / G. Valapotharakos, C. Asciutto, E. Henic [et al.] // J of Ovarian Res. - 2012. - Vol. 5. - P. 20-25.

155. Vung, S. Anti-Mullerian hormone and risk of ovarian cancer in nine cohorts. / S. Vung, N. Allen, A. A. Arslan [et al.] // Int J Cancer. - 2018. - Vol. 42, N 2. - P. 2620-2705.

156. Vasconcelos, I. Conservative surgery in ovarian borderline tumors: a metaanalysis with emphasis on recurrence risk. / I. Vasconcelos, M. Mendes // Eur J Cancer. - 2015. - Vol. 51, N5. - P. 620-631.

157. Wang, Y. D. Correlation between ovarian neoplasm and serum levels of os-teopontin: a meta-analysis. / Y. D. Wang, H. Chen, H. Q. Liu, M. Hao // Tumor Biol. -2014. - Vol. 35, N 12. - P. 11799-11808.

158. Yang, W. L. The role of biomarkers in the management of epithelial ovarian cancer. / W. L. Yang, Z. Lu, R. Bast [et al.] // Jr Expert Rev Mol Diagn. - 2017. - Vol. 17, N 6. - P. 577-591.

159. Yin, X. Heterogeneity and evolution of synchronous bilateral ovarian cancer. / X. Yin, Y. Jing, M. C. Cai [et al.] // Cancer Res. - 2017. - Vol. 77, N 23. - P. 65516561.

160. Zesgrosellier, J. S. Integrins in cancer: biological implications and therapeutic opportunities. / J. S. Zesgrosellier, D. A. Cheresh // Nat Rev. Cancer. - 2010. -Vol.10, N 1. - P. 9-22.

161. Zhu, X. Association between matrix metalloproteinases polymorphisms and ovarian cancer risk: A meta-analysis and systematic review. / X. M. Zhu, W. F. Sun // Plos One. - 2017. - Vol. 12, N9. - P. 185-456.

ПРИЛОЖЕНИЕ Анкета №

Уважаемые женщины!

Просим Вас ответить на ряд вопросов. Которые позволяют уточнить ранние

признаки гинекологических заболеваний у женщин после 40 лет. Вся информация носит конфиденциальный характер, и будет использоваться строго в медицинских целях. Укажите, пожалуйста, Ваши:

Ф.И.О._

Возраст_

Образование_

Профессия_

Семейное положение_

Спасибо за предоставленные данные!

Просим Вас напротив подходящего утверждения поставить галочку.

Первая менструация у Вас случилась:

9 - 11 лет

12 - 13 лет

14 - 16 лет

После 16 лет

Болезненные ли у Вас были менструации?

- Да

- Нет

Менструации у Вас были:

- обильные

- умеренные

- скудные

- регулярные

— нерегулярные

Роды у Вас были?

- I

- II

- III и более

Когда у Вас наступила первая беременность?

- до 20 лет

- 30 лет

113

Когда у Вас наступила последняя беременность?

- до 30 лет

- 40 лет

Сколько планируемых абортов было в Вашей жизни?

0

1-3

4-7

Более 7

Сколько самопроизвольных абортов (выкидышей) было у Вас в жизни?

0

1-3

Более 3

Страдали Вы бесплодием?

- Да

- Нет

В каком возрасте у Вас наступила менопауза?

До 50 лет

После 50 лет

Укажите заболевания, если такие были у Вас в течение жизни.

Аднексит

Эрозия шейки матки

Миома матки

Аденомиоз

Опухоли и опухолевидные образования яичников

Патология эндометрия

Дисфункциональное маточное кровотечение

Укажите хирургические операции, которые были проведены Вам в течение жизни

Кесарево сечение

Внематочная беременность

Удаление кисты яичника

Удаление части яичника

Удаление матки без яичников

Удаление одного яичника

Удаление грыж

Удаление желчного пузыря

Удаление части кишечника

Удаление аппендицита

Выскабливание матки

Удаление селезенки

Имеются ли у Вас заболевания следующих органов и систем:

Дыхательной системы

Желудочно-кишечного тракта

Сердечнососудистой системы

Щитовидной железы

Мочевыделительной системы

Заболевания печени и желчевыводящих протоков

Молочной железы

Сахарный диабет

С какого возраста Вы стали жить половой жизнью?

12-17 лет

18-24

Старше 25 лет

У Вас была половая жизнь?

- регулярная

- нерегулярная

Какой вид контрацепции Вы использовали?

Барьерный метод (презерватив)

Гормональный (таблетки или импланты)

Внутриматочная (спирали)

Вы курите?

Употребляете ли Вы алкоголь чаще 1 раза в неделю?

Имеются ли в Вашей семье люди, страдающие онкологическими заболеваниями:

- Да

- Нет

Имеются ли в Вашей семье женщины, страдающие раком яичников

- Да

- Нет

Имеются ли в Вашей семье женщины, страдающие раком молочной железы

- Да

- Нет

Уважаемы женщины!

Появлялись ли у Вас за последние 1,5 года нижеуказанные жалобы?

Жалобы Все время Большую часть времени Часто Иногда Редко Ни разу

Боли внизу живота:

- тянущие

- острые

Боли при половом акте

Повышение температуры тела без видимых причин

Кровяные выделения после наступления менопаузы

Потеря аппетита

Вздутие, чувство полноты, давления в животе

Увеличение живота

Непереносимость пищи (указать какой именно):

Тошнота

Вспучивание в животе

Необъяснимая потеря в весе

Приливы (чувство жара)

Боль в прямой кишке

Усталость, нехватка энергии, общая слабость

Боль в поясничной области спины

Одышка

Учащение мочеиспускания

Жидкий стул (понос)

Запор

Газы в кишечнике

Онемение, жжение, покалывания в разных участках тела

Увеличение массы тела

Недержание мочи

Отсутствие всех жалоб

Жалобы, которые не указаны в списке, но которые постоянно Вас мучили: