Оптимизация пространственного распределения светового потока оптических систем для фракционной и фотодинамической терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.11.07, кандидат наук Семяшкина Юлия Викторовна

• Семяшкина Юлия Викторовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Семяшкина Юлия Викторовна

РЕФЕРАТ

SYNOPSIS

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фотодинамическая терапия

1.1.1. Общие принципы фотодинамической терапии и примеры

1.1.2. Фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии

1.1.3. Оптические системы для фотодинамической терапии

1.2. Фотодинамическая терапия онихомикоза

1.2.1. Строение ногтя, понятие онихомикоза, традиционные методы лечения

1.2.2. Особенности, фотосенсибилизаторы и оптические системы для фотодинамической терапии онихомикоза

1.3. Фракционная лазерная терапия

1.3.1. Общие принципы фракционной лазерной терапии и примеры

1.3.2. Лазерные системы для фракционной лазерной терапии

1.4. Фракционная лазерная терапия патологий полости рта

1.4.1 Строение слизистой полости рта, патологии, традиционные методы лечения

1.4.2. Лазерные системы для фракционной лазерной терапии патологий полости рта

1.5. Выводы к главе

ГЛАВА 2. СПЕКТРАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Исследование спектра поглощения хлоринсодержащих фотодинамических препаратов при различной их концентрации в водном растворе

2.2. Исследование спектра поглощения хлоринсодержащих фотодинамических препаратов при различных интенсивности и времени светового воздействия с длиной волны 656±10нм

2.3. Исследование CIE Lab параметров изображения хлоринсодержащего фотодинамического препарата при различных интенсивности и времени светового воздействия с длиной волны 656±10нм

2.4. Выводы к главе

ГЛАВА 3 ОПТИЧЕСКОЕ И ТЕПЛОФИЗИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ, ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

3.1. Оптическая модель пораженного онихомикозом ногтя человека. Моделирование распространения света в пораженном онихомикозом ногте человека

3.2. Оптическая модель слизистой полости рта животного. Моделирование распространения света в слизистой полости рта животного при фракционной терапии

3.3. Теплофизическая модель слизистой полости рта животного. Моделирование лазерного нагрева слизистой полости рта животного при фракционной терапии. Уравнение Аррениуса

3.4. Гистологическое исследование слизистой полости рта животного in-vivo после фракционной лазерной обработки. Сравнение результатов оптического и теплофизического моделирования с результатами гистологического исследования после фракционной лазерной обработк слизистой полости рта животного

3.5. Оптическая и теплофизическая модели слизистой полости рта человека. Моделирование лазерного нагрева слизистой полости рта человека при фракционной терапии. Уравнение Аррениуса

3.6. Выводы к главе

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ИЗЛУЧАТЕЛЕЙ ОПТИЧЕСКИХ СИСТЕМ ДЛЯ ФРАКЦИОННОЙ И ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

5.1. Разработка излучателя оптической системы для предельно-высокоинтенсивной фотодинамической терапии онихомикоза

4.2 Разработка излучателя оптической системы для бестеневой фотодинамической терапии

4.3 Разработка оптоволоконной насадки лазерной системы для фракционной лазерной терапии патологий полости рта

4.4. Выводы к главе

ГЛАВА 5. АПРОБАЦИЯ ИЗЛУЧАТЕЛЕЙ ОПТИЧЕСКИХ СИСТЕМ ДЛЯ ФРАКЦИОННОЙ И ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

5.1 Апробация светодиодного излучателя оптической системы для ФДТ онихомикоза ,

187

5.2. Апробация лазерного излучателя с оптоволоконной насадкой для фракционной терапии патологий

слизистой полости рта

5.3. Выводы к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 АКТ О ВНЕДРЕНИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 ТЕКСТЫ ПУБЛИКАЦИЙ

РЕФЕРАТ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация пространственного распределения светового потока оптических систем для фракционной и фотодинамической терапии»

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования

Оптические приборы широко используются в науке, технике и медицине. Современная техника и медицина развиваются, в том числе за счет использования оптических приборов для фототерапии различных заболеваний. Среди актуальных фототерапевтических технологий можно выделить фотодинамическую и фракционную терапию.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является современным методом лечения, который заключается во введении фотоактивного красителя (фотосенсибилизатора) в биоткань. Фотосенсибилизатор (ФС) доставляется к патогенным клеткам, где под действием света вызывает фотохимическую реакцию с выделением синглетного кислорода, который разрушает патогенные клетки. Для ФДТ используют красители, эффективно поглощающие свет в диапазоне длин волн 600^700нм. Этот диапазон попадает в так называемое «терапевтическое окно», в котором биоткани наиболее прозрачны, что обусловлено низким поглощением крови в этой спектральной области. Наиболее оптимальными считаются ФС второго поколения на основе хлорина е6. ФДТ успешно применяется в онкологии и сейчас развивается за счет новых применений. В том числе за счет ФДТ онихомикоза, который представляет собой инфекционное заболевание ногтей грибковой этиологии. Для эффективного и безопасного фотодинамического лечения онихомикоза необходимо селективно воздействовать на ФС, абсорбированный пораженной грибком тканью ногтя и разрабатывать предельно высокоинтенсивные световые источники. В этой связи, актуальной является оптимизация спектрального, временного и пространственного распределения излучения источника, в том числе согласование спектра его излучения со спектром поглощения ФС, минимизация времени процедуры, создание равномерного распределения облученности (Е) пораженного грибком и содержащего краситель участка ногтя. Фотодинамическое воздействие может быть сопряжено с бестеневыми системами освещения операционного поля, например, при фотодинамической диагностике состояния ткани или органа в процессе хирургической операции.

Фракционная терапия (ФрТ) является одним из видов фототерапии, где, наоборот, требуется неравномерное распределение света. При этом микропучками лазера заполняется до 50% поверхности обрабатываемой биоткани. В результате последующей регенерации биоткани в местах воздействия микропучков после нескольких сеансов практически вся биоткань заменяется новой. Для ФрТ используют лазеры, излучение которых эффективно поглощается водой, в том числе с длиной волны (X) 980нм. ФрТ используется широко в дерматологии для лазерного омоложения кожи, удаления рубцов и пигментных пятен. Так же как ФДТ, ФрТ развивается за счет новых применений, в том числе в стоматологии. Фракционные лазерные

технологии могут быть эффективны при воздействии на слизистую полости рта. За счет стимулированной фракционным лазерным воздействие регенерации слизистой возможно лечение ряда ее заболеваний, в том числе удаление рубцов, возникающих в результате травмирующих воздействий, например, при установке имплантов или удаление расщелины Стиллмана, приводящей к рецессии десны и возможной потере зуба. Для эффективной и безопасной регенерации слизистой при ФрТ необходимо сформировать лазерную микрорану заданной глубины. В этой связи, актуальным является оптимизация спектрального, временного и пространственного распределения излучения в микропучке для термического микроповреждения слизистой полости рта на заданную глубину, при этом нужно согласовать спектр излучения и спектр поглощения слизистой, оптимизировать мощность и длительность лазерного воздействия.

Таким образом, результат взаимодействия света с биотканью при ФрТ и ФДТ зависит в том числе от пространственного распределения света, а оптимизация этого распределения позволяет наилучшим образом, то есть эффективно и безопасно для окружающих тканей, воздействовать на биоткань, что особенно актуально при лечении онихомикоза и патологий слизистой полости рта и при создании новых эффективных оптических приборов для лечения как этих заболеваний, а также для широкого круга медицинских применений, в том числе требующих бестеневого освещения.

Целью данной работы является оптимизация пространственного распределения светового потока оптических систем для фракционной и фотодинамической терапии на биоткани. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Исследование спектра поглощения современных хлоринсодержащих препаратов («Revixan» (ООО «Ареал», Россия), «Chloderm» (ООО «DPT Laboratory», США) при различной концентрации препаратов в водном растворе. Исследование спектра поглощения современных хлоринсодержащих препаратов («Revixan», «Chloderm») при различной интенсивности и различном времени светового воздействия с длиной волны 656±10нм. Построение зависимостей поглощения хлоринсодержащих препаратов («Revixan», «Chloderm») от концентрации препарата в водном растворе, интенсивности и времени светового воздействия с длиной волны 656±10нм. Формулировка требований к оптимальной для ФДТ динамике интенсивности.

2. Создание компьютерной оптической модели онихомикоза, наиболее полно учитывающей структуру тканей ногтевого аппарата. Моделирование распространения света в созданной компьютерной оптической модели онихомикоза. Определение взаимосвязи между распределением облученности поверхности пальцев, пораженных онихомикозом и в области,

содержащей ФС. Формулировка требований к оптимальному для ФДТ распределению облученности поверхности пальцев, пораженных онихомикозом.

3. Моделирование, разработка, сборка, тестирование и апробация светодиодного излучателя для оптических систем предельно высокоинтенсивной ФДТ онихомикоза.

4. Моделирование светодиодного излучателя для оптических систем бестеневого освещения.

5. Создание компьютерных оптической и теплофизической моделей слизистой полости рта. Моделирование распространения света в созданной компьютерной оптической модели и распределения температуры в созданной компьютерной теплофизической модели слизистой полости рта в результате фракционного лазерного воздействия с длиной волны 980нм. Расчет распределения функции Аррениуса. Гистологическое исследование слизистой полости рта животного ш-угуо после фракционной лазерной обработки. Сопоставление результатов моделирования с данными гистологического исследования. Формулировка требований к параметрам оптоволокна доставки, мощности и времени лазерного фракционного микровоздействия, необходимых для разрушения слизистой на заранее заданную глубину.

6. Моделирование и апробация оптоволоконных насадок для лазерных систем фракционной обработки патологий слизистой полости рта.

Научная новизна работы заключается в том, что в ней впервые:

1. Показано, что воздействие светодиодного излучения изменяет спектры поглощения хлоринсодержащих фотосенсибилизирующих препаратов (ФСП) для ФДТ, при этом увеличение интенсивности и времени воздействия светодиодного излучения приводит к уменьшению поглощения этих фотосенсибилизирующих препаратов в диапазоне 600^700нм и смещению их пика полосы поглощения, лежащей в этом диапазоне в ИК область.

2. Установлено, что при воздействии на хлоринсодержащие фотосенсибилизирующие препараты светодиодным излучением с длиной волны 656±10нм и постоянной облученности 180±20мВт/см2 коэффициент поглощения на длине волны, соответствующей пику поглощения препаратов, изменяется в течение времени согласно выражению: = А * ^ + 0.001)5, где коэффициент А - находится в диапазоне 1-2; коэффициент В - в диапазоне -0.12^-0.08.

3. Разработана компьютерная оптическая модель пораженного онихомикозом ногтя, наиболее полно учитывающая структуру тканей ногтевого аппарата, и продемонстрировано, что разделение пространственного распределения света, создаваемого светодиодным излучением с длиной волны 656±10нм, на поверхности пальцев ног или рук, пораженных онихомикозом, на две области, облученность в каждой из которых отличается между собой в несколько раз, при ориентации границы между этими областями вдоль кутикулы ногтя, позволяет создать в области,

пораженной онихомикозом и расположенной под ногтем, равномерное пространственное распределение света.

4. Разработаны компьютерная оптическая и теплофизическая модели лазерного воздействия с длиной волны 980нм на слизистую оболочку полости рта, которые позволяют определить диаметр оптоволоконной насадки, мощность и длительность лазерного воздействия оптимальные для фракционной лазерной обработки слизистой полости рта, и показано, что увеличение диаметра дистального торца кварцевой оптоволоконной насадки, находящейся в контакте со слизистой, в диапазоне 300-400мкм сопровождается незначительным (0.3мкм/мкм) уменьшением глубины области в слизистой, для которой интеграл Аррениуса равен единице, а в диапазонах 100-300мкм и 400-1000мкм увеличение диаметра насадки приводит, наоборот, к значительному (1.2мкм/мкм) уменьшению глубины этой области, при этом плотность мощности лазерного излучения на поверхности слизистой во всем исследуемом диапазоне уменьшается с ростом диаметра оптоволоконной насадки

5. Установлено, что при фракционном лазерном воздействии на слизистую полости рта человека микропучками с длиной волны излучения 980нм и диаметром микропучка 400мкм с мощностью 4^30Вт и длительностью 30^200мс в слизистой создаются микродефекты, глубина которых не выходит за пределы ее собственной пластинки, причем изменение диапазона мощностей до 5^10Вт приводит к смещению диапазона длительностей импульса в область 50-800мс.

Научные положения, выносимые на защиту:

1. Оптическая система для фотодинамической терапии из двух светодиодных источников с длиной волны излучения 656±10нм и зеркал, расположенных относительно нормали к плоскости, содержащей светодиоды, в диапазоне углов 20^40°, позволяет за счет введения дополнительного зеркала, ориентированного вдоль этой нормали и расположенного между источниками, создать на поверхности пальцев рук или ног распределение света, достаточное для предельно высокоинтенсивной фотодинамической терапии онихомикоза и разделенное, на две области, облученность в которых отличается между собой в несколько раз и при ориентации границы между этими областями вдоль кутикулы ногтя, формирует в области, пораженной онихомикозом и расположенной под ногтем, равномерное пространственное распределение света.

2. Оптическая система для фотодинамической терапии, образованная более чем тремя светодиодными источниками, каждый из которых излучает свет с длиной волны 656±10нм и углом расходимости 30-40°, способна создать на поверхности площадью 0.4х0.4м2, расположенной на расстоянии 1м от горизонтальной плоскости, ограниченной окружностью с диаметром 1м, вокруг центра которой расположены эти светодиодные источники, бестеневое

освещение при максимально возможной облученности в том случае, если светодиодные источники ориентированы под углом к этой горизонтальной плоскости, лежащим в диапазоне от 15 до 25°, и обеспечить постоянную, в течение фотодинамического воздействия, скорость поглощения световой энергии хлоринсодержащим фотосенсибилизирующим препаратом в том случае, если изменение интенсивности светодиодного излучения происходит в течение времени согласно выражению: /=(Л*^+0.001)В)-1, где коэффициент А - находится в диапазоне 1-2; коэффициент В - в диапазоне -0.12^-0.08.

3. Лазерная система для фракционной терапии с оптоволоконной насадкой, представляющей собой фрагмент кварц-кварцевого волокна с диаметром световедущей жилы 100^1000мкм, при контактном лазерном воздействии излучением с длиной волны 980нм, плотностью мощности 2.5^200кВт/см2 и плотностью энергии 0.25^20кДж/см2, в течение 100^1000мс на слизистую полости рта человека не способна привести к абляции слизистой, но вызывает ее нагрев в диапазоне температур 45^100°С, достаточный для достижения функцией Аррениуса значения, соответствующего коагуляции, на глубине из диапазона 0.175^1.4мм большей, чем толщина эпителия и меньшей толщины слизистой в том случае, если энергия лазерного импульса лежит в диапазоне 0.5^8Дж.

Практическая значимость:

1. Разработан светодиодный излучатель для предельно высокоинтенсивной ФДТ онихомикоза и продемонстрировано, что ФДТ пораженного онихомикозом ногтя с использованием хлоринсодержащего фотосенсибилизатора светодиодным излучением с длиной волны 656±10нм, при облученности 180±20мВт/см2 площади 16*6см2 является безболезненной процедурой и приводит к увеличению площади здоровой части ногтя на 6.75±3.2% спустя один месяц после однократной ФДТ.

2. Разработана оптоволоконная насадка для лазерных систем фракционной обработки патологий слизистой полости рта и показано, что фракционное лазерное воздействие с длиной волны излучения 980нм, диаметром микропучка 400мкм, плотностью мощности 5.6кВт/см2 и длительностью микроимпульса 120мс с фактором равномерного заполнения 100микропучков на 1см2 стимулирует регенерацию слизистой полости рта и эффективно при процедурах удаления рубцов и расщелины Стиллмана.

3. Результаты оптического моделирования светодиодного излучателя для оптических систем бестеневого освещения использованы при создании макета бестеневого светильника и получен ПАТЕНТ RU188321 Ш Хирургический светильник Аладов А.В., Гримм В. А., Закгейм А.Л., Семяшкина Ю.В., Черняков А.Е.

Внедрение результатов работы

Результаты исследований использованы при проведении работ по гранту «Разработка и исследование динамически управляемых полупроводниковых источников света для хирургии и методов их использования для контрастной визуализации биологических тканей» 2017-2019гг. в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы».

Получен Акт о внедрении от 25.04.2020 (ООО «НЕЛА», СПб).

Методология и методы исследования

Для решения поставленных в диссертационной работе задач использовались классические методы геометрической оптики и теплофизики, современные математические методы проектирования оптических систем и современное экспериментальное оборудование. Теоретические исследования осуществлялись в процессе компьютерного моделирования в программах TracePro®Expert 7.0.1 Release («Lambda Research Corporation», США) и COMSOL Multiphysics® 5.4 («COMSOL Inc.», США). Обработка изображений выполнялась в программах ImageJ («National Institute of Health», США) и Adobe Photoshop CC 2018 («Adobe Inc.», США). При проектировании использовалась программа Solidworks 2016 («Dassault Systemes», Франция). Статистические расчеты проводились в программе StatGraphics Plus («Statgraphics Technologies, Inc.», США). В экспериментах, при проведении измерений световых характеристик излучателей использовалось современное оптометрическое оборудование, в том числе камера Nikon Coolpix5400 («Nikon Corporation», Япония) и измеритель мощности-энергии лазерного излучения Ophir («OPHIR Photonics», Израиль). Для спектральных измерений использовался двухлучевой спектрофотометр T90+ («PG Instruments Ltd», Великобритания).

Достоверность полученных результатов

Достоверность результатов, полученных в диссертационной работе, подтверждается использованием обоснованных теоретических и экспериментальных физико-математических методов и современного оборудования, воспроизводимостью полученных экспериментальных результатов, адекватностью и логичностью используемых теоретических моделей, согласованностью полученных теоретических результатов с собственными экспериментальными данными и данными других авторов.

Апробация результатов работы

Результаты диссертационного исследования были представлены и обсуждались на университетских, всероссийских и международных конференциях:

SPIE Photonics Europe 2018;

XLVI Научная и учебно-методическая конференция Университета ИТМО;

XLVII Научная и учебно-методическая конференция Университета ИТМО;

XLVIII Научная и учебно-методическая конференция Университета ИТМО;

XLVIX Научная и учебно-методическая конференция Университета ИТМО;

Saratov Fall Meeting 2017;

Saratov Fall Meeting 2018;

Saratov Fall Meeting 2019;

Saratov Fall Meeting 2020;

Фундаментальные проблемы оптики 2018;

Фундаментальные проблемы оптики 2019;

16th World Congress in Laser Dentistry 2018;

International Symposium "Fundamentals of Laser Assisted Micro- and Nanotechnologies";

Всероссийский конгресс молодых ученых 2017;

Всероссийский конгресс молодых ученых 2018.

Личный вклад автора

Постановка цели и задач диссертационной работы проведены совместно с научным руководителем. Все результаты, приведенные в диссертации, составляющие ее научную новизну и выносимые на защиту, получены лично автором или при его непосредственном участии. Статьи подготовлены автором совместно с научным руководителем и соавторами.

Автор выражает благодарность своим соавторам за постоянный интерес к работе и полезные обсуждения ее результатов, особенно Антроповой М.М., врачу-стоматологу Сергеевой Е.С. и профессору Гельфонду М.Л. за помощь в апробации.

2. Основное содержание работы

Во введении обоснована актуальность исследования, сформулированы цель и задачи, которые необходимо было решить в ходе работы, перечислены методы исследования, отражены научная новизна и практическая значимость полученных результатов, приведены основные положения, выносимые на защиту.

Первая глава посвящена обзору литературных источников по теме диссертации. Отмечается что ФДТ и ФрТ являются современными эффективными, малоинвазивными и безопасными методами лечения.

Для ФДТ наилучшим образом подходят хлоринсодержащие красители. Онихомикоз является широко распространенным дерматологическим заболеванием. Доступные в настоящее время оптические системы не обладают достаточной для высокой производительности ФДТ

онихомикоза световой мощностью, что стимулирует разработку новых более мощных и производительных систем, которые могут быть реализованы на основе светодиодов с высокой мощностью излучения. Обращается внимание на то, что вопросы бестеневого освещения при проведении ФДТ в литературе практически не обсуждаются. Формулируется, что при разработке новых оптических систем для ФДТ онихомикоза следует учитывать следующее: длина волны источника света должна попадать в полосу поглощения хлоринсодержащих ФСП (650-670нм), облученность E поверхности биоткани, ограничена термическим повреждением органа или ткани (для кожи ~200мВт/см2), площадь воздействия должна быть больше или равна площади пораженного органа или ткани, длина волны должна находиться внутри «терапевтического окна». Отмечается актуальность исследования спектра поглощения современных хлоринсодержащих препаратов при различной их концентрации в водном растворе и при различной интенсивности и различном времени светового воздействия с Х=656±10нм. Проведенный комплекс исследований должен позволить сформулировать закон изменения интенсивности светового воздействия во времени, компенсирующий возможное изменение поглощения света фотосенсибилизатором в процессе ФДТ. Для эффективной ФДТ онихомикоза необходимо разработать адекватную компьютерную оптическую модель пораженного онихомикозом ногтя, наиболее полно учитывающую структуру тканей ногтевого аппарата; определить взаимосвязь между распределением E поверхности пальцев и в области, содержащей ФС; сформулировать требования к оптимальному для ФДТ распределению E поверхности пальцев пораженных онихомикозом; разработать эффективный светодиодный излучатель для оптических систем предельно высокоинтенсивной ФДТ онихомикоза и систему бестеневого освещения.

Лазерная ФрТ может быть перспективной для использования в стоматологии. Особенно актуальным является исследование возможности применения ФрТ для лечения патологически измененной слизистой, в том числе рубцов слизистой полости рта, расщелины Стиллмана и фестона Маккола, так как традиционные методы лечения этих патологий малоэффективны. Для эффективной ФрТ патологий слизистой полости рта должны быть созданы адекватные компьютерные оптическая и теплофизическая модели лазерного воздействия с Х=980нм на слизистую оболочку полости рта и разработаны специальные оптоволоконные насадки.

Вторая глава содержит результаты спектральных исследований современных хлоринсодержащих ФСП. Исследованы спектры поглощения ФСП «Revixan» и «СЫoderm». Спектры этих препаратов в диапазоне 600^700 нм оказались близки друг к другу, что, очевидно, связано с использованием в обоих препаратах хлорин e6 в качестве фотодинамического агента. Максимум полосы поглощения для обоих препаратов соответствует 654±1нм.

Коэффициент поглощения (&вещество длина волны) на Х—654 нм (&вещество 654) линейно возрастает при изменении концентрации (С) ФС в водном растворе от 0.1 % до 100 % в соответствии с выражением:

^веш,ество_654 •^веш,ество_654 * С + ^вода654 * (1 С), (1)

где: 654— 127.5 см-1 (коэффициент поглощения «Кеу1хап»); АСП 654 — 130.0 см-1 (коэффициент поглощения «СЫоёегш»); Ввода 654 — 5*10-4 см-1 (коэффициент поглощения воды).

Поведение спектров поглощения водного раствора «Яеу1хап» при различной интенсивности и различном времени светового воздействия с Х=656±10нм представлено на рисунке 1 и рисунке 2 соответственно.

а б в

Рисунок 1. Спектры поглощения (а), длина волны положения максимума полосы поглощения (б) и коэффициент поглощения на Х=654нм (в) водного раствора «Revixan» (С=3,5%) в зависимости от интенсивности воздействия излучения "LED Forester 660" и при фиксированном времени воздействия светодиодным излучением с Х=656±10нм (10мин.)

а б в

Рисунок 2. Спектры поглощения (а), длина волны положения максимума полосы поглощения (б) и коэффициент поглощения на Х=654нм (в) водного раствора «Revixan» (С=1,4%) в зависимости от времени воздействия излучением "LED Forester 660" и при фиксированной интенсивности светодиодного излучения с Х=656±10нм (180±20мВт/см2)

Поведение спектров поглощения водного раствора «Chloderm» при различной интенсивности и различном времени светового воздействия с Х=656±10нм представлено на рисунке 3 и рисунке 4 соответственно.

а б в

Рисунок 3. Спектры поглощения (а), X положения максимума полосы поглощения (б) и коэффициент поглощения на Х=654нм (в) водного раствора «Chloderm» (С=1,7 %) в зависимости от интенсивности воздействия излучения "LED Forester 660" при фиксированном времени воздействия светодиодным излучением с Х=656±10нм (10мин.)

а б в

Рисунок 4. Спектры поглощения (а), длина волны положения максимума полосы поглощения (б) и коэффициент поглощения на Х=654нм (в) водного раствора «Chloderm»

(С=1,7%) в зависимости от времени воздействия излучением "LED Forester 660" при фиксированной интенсивности светодиодного излучения с Х=656±10нм (180±20мВт/см2)

Зависимость коэффициента поглощения «Revixan» на Х=654нм, соответствующей пику его полосы поглощения, от интенсивности воздействия светодиодного излучения с Х=656±10нм можно описать функцией:

fcR654(/) = 1.3 *(/ + 0.001)-0-18, (2)

где : / - интенсивность излучения, Вт/м2, а от времени воздействия с интенсивностью до 180±20 мВт/см2 функцией:

Ч54(0 = ^ + °.001)-а08> (3)

где : t- время воздействия излучением, с.

Зависимость коэффициента поглощения «Chloderm» на Х=654 нм, соответствующей пику его полосы поглощения, от интенсивности воздействия светодиодного излучения с Х=656±10 нм можно описать функцией:

fccft654(/) = 1.34 *(/ + 0.001)-0-165, (4)

где / - интенсивность излучения, Вт/м2, а от времени воздействия с интенсивностью до 180±20 мВт/см2 функцией:

fc^Jt) = 2 * (t + 0.001)-012, (5)

где t - время воздействия излучением, с.

Таким образом, воздействие светодиодного излучения изменяет спектры поглощения хлоринсодержащих ФСП для ФДТ, при этом увеличение интенсивности и времени воздействия светодиодного излучения приводит к уменьшению поглощения этих ФС в диапазоне 600^700нм и смещению их пика полосы поглощения, лежащей в этом диапазоне в ИК область. При воздействии на хлоринсодержащие ФСП светодиодным излучением с Х=656±10нм при постоянной Е=180±20мВт/см2 коэффициент поглощения на длине волны, соответствующей пику поглощения препаратов, изменяется в течение времени согласно

fc(t) = Л * (t + 0.001)5, (6)

где коэффициент Л - находится в диапазоне 1-2; коэффициент В - в диапазоне -0.12^-0.08. Следовательно, изменение интенсивности светодиодного излучения с Х=656±10нм в течение времени согласно

/ = (Л * (t + 0.001)5)-1, (7)

где коэффициент Л - находится в диапазоне 1^2; коэффициент В - в диапазоне -0.12^-0.08, обеспечивает постоянную, в течение ФДТ с начальной Е=180±20мВт/см2, скорость поглощения световой энергии хлоринсодержащим ФСП.

Исследовано поведение CIE Lab параметров изображений водного раствора «Revixan». Продемонстрировано, что наиболее чувствительным к изменению интенсивности и времени воздействия светодиодного излучения CIE Lab параметром является параметр L (светлота).

Полученные в работе результаты могут быть полезны для более полного понимания процессов, происходящих при ФДТ различных заболеваний, в том числе при ФДТ онихомикоза.

Наблюдаемое в работе изменение CIE Lab параметров может быть полезно при экспресс диагностике состояния хлоринсодержащего препарата до и после светодиодного воздействия.

Третья глава содержит результаты оптического и теплофизического моделирования взаимодействия света при ФДТ онихомикоза и лазерной ФрТ патологий полости рта животного

и человека, а также результаты гистологического исследования лазерной ФрТ слизистой полости рта животного.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семяшкина Юлия Викторовна, 2020 год

Литература

1. Родионова А.С. Взаимосвязь между заболеваниями полости рта и других органов человека // Медицинский совет. 2015. № 11. С. 64-65.

2. Карабут М.М., Гладкова Н.Д., Фельдштейн Ф.И., Киселева

References

Rodionova A.S. The relationship between diseases of the oral cavity and other human organs. Medical Council, 2015, no. 11, pp. 64—65. (in Russian)

Karabut M.M., Gladkova N.D., Fel'dshtein F.I., Kiseleva

0

а

Е.Б., Фомина Ю.В., Мураев А.А. Применение фракционного лазерного фототермолиза в клинической практике // Современные технологии в медицине. 2010. № 4. С. 115-121.

3. Alexiades-Armenakas M.R., Dover J.S., Amdt K.A. The spectrum of laser skin resurfacing: nonablative, fractional, and ablative laser resurfacing // Journal of the American Academy of Dermatology. 2008. V. 58. N 5. P. 719-737. doi: 10.1016/j.jaad.2008.01.003

4. Banihashemi M., Nahidi Y., Maleki M., Esmaily H., Moghimi H. Efficacy of fractional CO2 laser in treatment of atrophic scar of cutaneous leishmaniasis // Lasers in Medical Science. 2016. V. 31. N 4. P. 733-739. doi: 10.1007/s10103-016-1919-6

5. Rokhsar C.K., Ciocon D.H. Fractional photothermolysis for the treatment of postinflammatory hyperpigmentation after carbon dioxide laser resurfacing // Dermatologic Surgery. 2009. V. 35. N 3. P. 535-537. doi: 10.1111/j.1524-4725.2009.01090.x

6. Gladkova N.D. Feldstein I., Karabut М.М., Ostrovskaya Y.V., Snopova L.B., Kiseleva E.B., Romanos G.E. Histological response of oral mucosa on fractional laser photothermolysis in animal experiments // Modern Technologies in Medicine. 2012. N 3. P. 7-11.

7. Romanos G.E., Gladkova N.D., Feldchtein F.I., Karabut M.M., Kiseleva E.B., Snopova L.B., Fomina Y.V. Oral mucosa response to laser patterned microcoagulation (LPM) treatment. An animal study // Lasers in Medical Science. 2013. V. 28. N 1. P. 25-31. doi: 10.1007/s10103-011-1024-9

8. Гладкова Н.Д., Карабут М.М., Киселева Е.Б., Островская Ю.В., Мураев А.А., Балалаева И.В., Фельдштейн Ф.И. Прижизненный контроль регенерации слизистой оболочки полости рта после фракционного лазерного фототермолиза методом кросс-поляризационной оптической когерентной томографии // Современные технологии в медицине. 2012. № 2. P. 13-19.

9. Belikov A.V., Ermolaeva L.A., Korzhevsky D.E., Sergeeva E.S., Semyashkina Y.V., Antropova M.M., Fedotov D.Y., Zaitseva M.A., Kashina T.V. Histological examination of the oral mucosa after fractional diode laser irradiation with different power and pulse duration // Proceedings of SPIE. 2018. V. 10716. Art. 107160Y. doi: 10.1117/12.2309563

10. Belikov A.V., Ermolaeva L.A., Korzhevsky D.E., Sergeeva E.S., Semyashkina Y.V., Antropova M.M., Fedotov D.Y., Sufieva D.A. Histological examination of the oral mucosa regeneration after fractional diode laser treatment with a wavelength of 980 nm // Proceedings of SPIE. 2018. V. 10685. Art. 1068526. doi: 10.1117/12.2306753

11. Февралёва А.Ю., Давидян А.Л. Атлас пластической хирургии мягких тканей вокруг имплантатов. М.: ООО Поли Медиа Пресс, 2008. 264 с.

12. Korzhevskii D.E. Sukhorukova E.G., Kirik O.V., Grigorev I.P. Immunohistochemical demonstration of specific antigens in the human brain fixed in zinc-ethanol-formaldehyde // European Journal of Histochemistry. 2015. V. 59. N 3. P. 233-237. doi: 10.4081/ejh.2015.2530

13. Masson P.J. Some histological methods. Trichrome stainings and their preliminary techniques // Journal of Technical Methods. 1929. V. 12. P. 75-90.

14. Неворотин А.И. Введение в лазерную хирургию. СПб.: СпецЛит, 2000. 175 с.

15. Damante C.A., Greghi S.L.A., Sant'Ana A.C.P., Passanezi E., Taga R. Histomorphometric study of the healing of human oral mucosa after gingivoplasty and low-level laser therapy // Lasers in Surgery and Medicine. 2004. V. 35. N 5. P. 377-384. doi: 10.1002/lsm.20111

Авторы

E.B., Fomina Yu.V., Muraev A.A. Use of a fractional laser photothermolysis in clinical practice. Modern Technologies in Medicine, 2010, no. 4, pp. 115-121. (in Russian)

3. Alexiades-Armenakas M.R., Dover J.S., Arndt K.A. The spectrum of laser skin resurfacing: nonablative, fractional, and ablative laser resurfacing. Journal of the American Academy of Dermatology, 2008, vol. 58, no. 5, pp. 719-737. doi: 10.1016/j.jaad.2008.01.003

4. Banihashemi M., Nahidi Y., Maleki M., Esmaily H., Moghimi H. Efficacy of fractional CO2 laser in treatment of atrophic scar of cutaneous leishmaniasis. Lasers in Medical Science, 2016, vol. 31, no. 4, pp. 733-739. doi: 10.1007/s10103-016-1919-6

5. Rokhsar C.K., Ciocon D.H. Fractional photothermolysis for the treatment of postinflammatory hyperpigmentation after carbon dioxide laser resurfacing. Dermatologic Surgery, 2009, vol. 35, no. 3, pp. 535-537. doi: 10.1111/j. 1524-4725.2009.01090.x

6. Gladkova N.D. Feldstein I., Karabut M.M., Ostrovskaya Y.V., Snopova L.B., Kiseleva E.B., Romanos G.E. Histological response of oral mucosa on fractional laser photothermolysis in animal experiments. Modern Technologies in Medicine, 2012, no. 3, pp. 7-11.

7. Romanos G.E., Gladkova N.D., Feldchtein F.I., Karabut M.M., Kiseleva E.B., Snopova L.B., Fomina Y.V. Oral mucosa response to laser patterned microcoagulation (LPM) treatment. An animal study. Lasers in Medical Science, 2013, vol. 28, no. 1, pp. 25-31. doi: 10.1007/s10103-011-1024-9

8. Gladkova N.D., Karabut M.M., Kiseleva E.B., Ostrovskaya Yu.V., Muraev A.A., Balalaeva I.V., Feldstein F.I. In vivo control of oral mucosa regeneration after fractional laser photothermolysis using cross-polarization optic coherence tomography. Modern Technologies in Medicine, 2012, no. 2, pp. 13-19. (in Russian)

9. Belikov A. V., Ermolaeva L.A., Korzhevsky D.E., Sergeeva E.S., Semyashkina Y.V., Antropova M.M., Fedotov D.Y., Zaitseva M.A., Kashina T.V. Histological examination of the oral mucosa after fractional diode laser irradiation with different power and pulse duration. Proceedings of SPIE, 2018, vol. 10716, art. 107160Y. doi: 10.1117/12.2309563

10. Belikov A.V., Ermolaeva L.A., Korzhevsky D.E., Sergeeva E.S., Semyashkina Y.V., Antropova M.M., Fedotov D.Y., Sufieva D.A. Histological examination of the oral mucosa regeneration after fractional diode laser treatment with a wavelength of 980 nm. Proceedings of SPIE, 2018, vol. 10685, art. 1068526. doi: 10.1117/12.2306753

11. Fevraleva A.Yu., Davidyan A.L. Atlas of Soft Tissue Plastic Surgery around Implants. Moscow, Poli Media Press Publ., 2008, 264 p. (in Russian)

12. Korzhevskii D.E. Sukhorukova E.G., Kirik O.V., Grigorev I.P. Immunohistochemical demonstration of specific antigens in the human brain fixed in zinc-ethanol-formaldehyde. European Journal of Histochemistry, 2015, vol. 59, no. 3, pp. 233-237. doi: 10.4081/ejh.2015.2530

13. Masson P.J. Some histological methods. Trichrome stainings and their preliminary techniques. Journal of Technical Methods, 1929, vol. 12, pp. 75-90.

14. Nevorotin A.I. Introduction to Laser Surgery. St. Petersburg, SpetsLit Publ., 2000, 175 p. (in Russian)

15. Damante C.A., Greghi S.L.A., Sant'Ana A.C.P., Passanezi E., Taga R. Histomorphometric study of the healing of human oral mucosa after gingivoplasty and low-level laser therapy. Lasers in Surgery and Medicine, 2004, vol. 35, no. 5, pp. 377-384. doi: 10.1002/lsm.20111

Authors

Беликов Андрей Вячеславович - доктор физико- Andrey V Belikov - D.Sc., Full Professor, ITMO University, Saint

математических наук, профессор, профессор, Университет Petersburg, 197101, Russian Federation, Scopus ID: 7005600018,

ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация, ORCID ID: 0000-0001-8733-4860, [e-mail] Scopus ID: 7005600018, ORCID ID: 0000-0001-8733-4860, [e-mail]

Ермолаева Людмила Александровна - доктор медицинских Lyudmila A. Ermolaeva - D.Sc., Associate Professor, Professor,

наук, доцент, профессор, заведующий кафедрой, Санкт- Head of Chair, Saint Petersburg State University, Saint Petersburg,

Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, 199034, Russian Federation, Scopus ID: 57198323693, ORCID

199034, Российская Федерация, Scopus ID: 57198323693, ORCID ID: 0000-0001-5459-405X, [e-mail] Коржевский Дмитрий Эдуардович - доктор медицинских наук, профессор, профессор, Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, 199034, Российская Федерация; руководитель лаборатории, Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, 197376, Российская Федерация, Scopus ID: 57202160633, ORCID ID: 0000-0002-2456-8165, [e-mail] u

Сергеева Елена Сергеевна - аспирант, Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, 199034, Российская Федерация, Scopus ID: 57202157631, ORCID ID: 0000-0001-7640-5731, [e-mail] Семяшкина Юлия Викторовна - аспирант, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация, Scopus ID: 57189732208, ORCID ID: 0000-0002-4639-5701, [e-mail]

Антропова Мария Михайловна - студент, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация, Scopus ID: 57202158448, ORCID ID: 0000-0003-1374-7990, [e-mail]

Федотов Денис Юрьевич - кандидат медицинских наук, доцент, Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, 199034, Российская Федерация, Scopus ID: 37080331000, ORCID ID: 0000-0002-1677-8269, [e-mail]

Солдатов Иван Константинович - кандидат медицинских наук, доцент, Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, 199034, Российская Федерация; доцент, Медицинский университет «Реавиз», Самара, 443001, Российская Федерация, Scopus ID: 57195325408, ORCID ID: 0000-0001-8740-9092, [e-mail]

ID: 0000-0001-5459-405X, [e-mail]

Dmitriy E. Korzhevsky - D.Sc., Full Professor, Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, 199034, Russian Federation; Head of laboratory, FSBSI "Institute of Experimental Medicine", Saint Petersburg, 197376, Russian Federation, Scopus ID: 57202160633, ORCID ID: 0000-0002-2456-8165, [e-mail]

Elena S. Sergeeva - postgraduate, Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, 199034, Russian Federation, Scopus ID: 57202157631, ORCID ID: 0000-0001-7640-5731, [e-mail]

Yulia V. Semyashkina - postgraduate, ITMO University, Saint Petersburg, 197101, Russian Federation, Scopus ID: 57189732208, ORCID ID: 0000-0002-4639-5701, [e-mail]

Maria M. Antropova - student, ITMO University, Saint Petersburg, 197101, Russian Federation, Scopus ID: 57202158448, ORCID ID: 0000-0003-1374-7990, [e-mail]

Denis Yu. Fedotov - PhD, Associate Professor, Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, 199034, Russian Federation, Scopus ID: 37080331000, ORCID ID: 0000-0002-1677-8269, [e-mail]

Ivan K. Soldatov - PhD, Associate Professor, Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, 199034, Russian Federation; Associate Professor, Medical University "REAVIZ", Samara, 443001, Russian Federation, Scopus ID: 57195325408, ORCID ID: 0000-0001-8740-9092, [e-mail]

НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИИ ВЕСТНИК ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИИ, МЕХАНИКИ И ОПТИКИ сентябрь-октябрь 2017 Том 17 № 5 ISSN 2226-1494 http://ntv.i1mo.ru/

SCIENTIFIC AND TECHNICAL JOURNAL OF INFORMATION TECHNOLOGIES, MECHANICS AND OPTICS September-October 2017 Vol. 17 No 5 ISSN 2226-1494 http://ntv.ifmo.ru/en

УДК 535.212

СВЕТОДИОДНЫЙ ИЗЛУЧАТЕЛЬ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОНИХОМИКОЗА

А.В. Беликов3, Ю.В. Семяшкина", М.А. Модин", Д.Р. Жубрёв"

a Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация Адрес для переписки: [e-mail]

Информация о статье

Поступила в редакцию 21.07.17, принята к печати 25.08.17 doi: 10.17586/2226-1494-2017-17-5-782-789 Язык статьи - русский

Ссылка для цитирования: Беликов А.В., Семяшкина Ю.В., Модин М.А., Жубрёв Д.Р. Светодиодный излучатель для фотодинамической терапии онихомикоза // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2017. Т. 17. № 5. С. 782-789. doi: 10.17586/2226-1494-2017-17-5-782-789

Аннотация

Предмет исследования. Обсуждена фотодинамическая терапия онихомикоза (грибковое заболевание ногтей). Приведено описание устройства и основные технические характеристики эффективного светодиодного излучателя для фотодинамической терапии онихомикоза. Актуальность работы связана со значительным распространением онихомикоза, с необходимостью повышения эффективности, комфорта и сокращения сроков его лечения. Метод. Применен светодиод, излучающий на длине волны 656±10 нм, согласованной с длиной волны поглощения фотосенсибилизатора (радахлорина). Разработана оптическая модель светодиода. Рассчитано распределение интенсивности света, создаваемое 28-ю светодиодами на поверхности, расположенной на различном расстоянии от источника (светодиодной платы). Основные результаты. Оптимизационный оптический расчет распределения интенсивности света позволил сформулировать основные параметры (размеры, углы, форму) зеркальной системы транспортировки светодиодного излучения. Изготовлены элементы конструкции и выполнена сборка макета излучателя для фотодинамической терапии онихомикоза. Технические испытания показали, что для достижения терапевтической дозы, необходимой для фотодинамической терапии онихомикоза на площади, ограниченной прямоугольником 16x6=96 см2 (максимальная площадь, занимаемая пальцами ног стопы человека), с помощью разработанного излучателя потребуется 20±2 мин, что вполне комфортно для врача и пациента. Практическая значимость. Предложенный светодиодный аппарат после технических, клинических испытаний и сертификации может быть использован в государственных и частных клиниках Российской Федерации для фотодинамической терапии онихомикоза и других заболеваний. Ключевые слова

светодиод, распределение, длина волны, интенсивность, мощность, фотодинамическая терапия, онихомикоз,

зеркальная система транспортировки, фотосенсибилизатор

Благодарности

Авторы выражают благодарность ООО «Нела» (СПб) за финансовую поддержку, сотруднику ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» (СПб) проф. Марку Львовичу Гельфонду за первоначальный импульс, стимулирующий разработку, и сотрудникам кафедры лазерных технологий и систем Университета ИТМО (СПб) Алексею Владимировичу Скрипнику, Петру Анастасьевичу Гнатюку и Виталию Николаевичу Прокофьеву за помощь в сборке, настройке и тестировании прибора.

LED DEVICE FOR PHOTODYNAMIC THERAPY OF ONYCHOMYCOSIS A.V. Belikov", Yu.V. Semyashkina", M.A. Modin3, D.R. Zhubrev"

a ITMO University, Saint Petersburg, 197101, Russian Federation Corresponding author: [e-mail] Article info

Received 21.07.17, accepted 25.08.17 doi: 10.17586/2226-1494-2017-17-5-782-789 Article in Russian

For citation: Belikov A.V., Semyashkina Yu.V., Modin M.A., Zhubrev D.R. LED device for photodynamic therapy of onychomycosis. Scientific and Technical Journal of Information Technologies, Mechanics and Optics, 2017, vol. 17, no. 5, pp. 782-789 (in Russian). doi: 10.17586/22261494-2017-17-5-782-789

Abstract

Subject of Research. We discuss the photodynamic therapy of onychomycosis (nail fungal disease). The paper presents device description and main technical characteristics of the efficient LED device for photodynamic therapy of onychomycosis. The relevance of presented study is associated with the high incidence of onychomycosis, the need to increase efficiency, comfort and reduce its treatment period. Method. The efficient LED with a wavelength equal to 656±10nm compatible with absorption wavelength of photosensitizer (radachlorin) was selected. The optical model of single LED was created. The light intensity distribution generated by twenty eight LEDs on the surface located at different distances from the source (LED board) was calculated. Main Results. On the basis of optical optimization calculation of light intensity distribution, the main parameters (dimensions, angles, shape) of the mirror reflector for LED radiation delivery were determined. The assembly parts were manufactured and breadboard model of modular LED device for photodynamic therapy of onychomycosis was assembled and tested. Engineering test has shown that to achieve therapeutic dose required for photodynamic therapy of onychomycosis in the square bounded by the rectangle 16х6 = 96cm2 (maximum area occupied by human foot toes), 20±2minutes will be necessary that is quite comfortable for the doctor and the patient. Practical Relevance. After engineering and clinical testing and certification the proposed LED device can be applied in the state and private health care facilities of the Russian Federation for the photodynamic therapy of onychomycosis and other cases. Keywords

LED, distribution, wavelength, intensity, power, photodynamic therapy, onychomycosis, mirror delivery system,

photosensitizer

Acknowledgements

The authors are grateful to LLC "Nela" (Saint Petersburg) for their financial support, to Professor Mark L. Gelfond (FSBI «Petrov Research Institute of Oncology», Saint Petersburg) for initial impulse, stimulating this project and to Alexei V. Skripnik, Peter A. Gnatyuk and Vitaly N. Prokofiev (Department of Laser Technologies and Systems, ITMO University, Saint Petersburg) for their assistance in the device assembling, configuring, and testing.

Введение

Фотодинамическая терапия (ФДТ) - это терапия светом в области 600-750 нм [1] с использованием фотоактивного агента - фотосенсибилизатора, обладающего способностью избирательно накапливаться патогенными клетками. Механизм действия ФДТ состоит в следующем: молекула фотосенсибилизатора, поглотив квант света, переходит в возбужденное триплетное состояние и вступает в фотохимические реакции двух типов. При первом типе реакций происходит взаимодействие возбужденного фотосенсибилизатора непосредственно с молекулами биологического субстрата, что приводит к образованию свободных радикалов. Во втором типе реакций происходит взаимодействие возбужденного фотосенсибилизатора с молекулой кислорода с образованием синглетного кислорода, который, будучи сильным окислителем биомолекул, является цитотоксическим для живых клеток.

Существуют два поколения фотосенсибилизаторов для ФДТ [2]. Первое поколение фотосенсибилизаторов основано на производных порфирина (фотогем, аласенс), второе - на производных хлорина (фотолон, радахлорин, фотодитазин). У фотосенсибилизаторов второго поколения увеличена фотодинамическая активность, они стали более селективными, существенно снизилась фотосенсибилизация нормальной кожи после процедуры. Так как кожа человека наиболее прозрачна в красной области спектра [3], то и фотосенсибилизатор для достижения наилучшего фотодинамического эффекта должен поглощать в этой области. Фотосенсибилизаторы первого поколения поглощают на длине волны 630±5 нм. В современной фотодинамической терапии чаще используются фотосенсибилизаторы второго поколения -фотодитазин и радахлорин - с возбуждением на длине волны 662±3 нм.

Инфекционное заболевание ногтей грибковой этиологии, вызываемое дерматомицетами, дрожжевыми или плесневыми грибами, называется онихомикозом [4-6]. Традиционные методы лечения онихомикоза болезненны (хирургия), в ряде случаев токсичны, а сроки лечения весьма продолжительны (до года).

Для повышения комфорта, уменьшения токсичности и сроков лечения онихомикоза ногтя используют ФДТ [7-10]. Эффективная ФДТ онихомикоза ногтя возможна при использовании в качестве фотосенсибилизатора радахлорина [11], источника света с длиной волны 660±10 нм и интенсивностью не выше 200 мВт/см2, так как при превышении 200 мВт/см2 возникает гипертермия кожи [12]. Минимально достаточная терапевтическая доза для ФДТ онихомикоза, согласно [13], составляет 200 Дж/см2.

В результате оригинального антропометрического исследования пальцев стоп ног двадцати одного добровольца были найдены оптимальные размеры и форма области облучения [14]. Область облучения должна либо иметь прямоугольную форму со сторонами 6 и 16 см, либо состоять из двух прямоугольников со сторонами 6 и 8 см соответственно.

Вышеперечисленные сведения положены в основу разработки светодиодного излучателя для фотодинамической терапии онихомикоза. В настоящей работе обсуждается общее устройство светодиодного излучателя для фотодинамической терапии онихомикоза. Основное внимание уделено оптимизации оптической части светодиодного излучателя: выбору и модели светодиода, а также оптимизации системы доставки излучения от светодиодной платы к облучаемой поверхности.

Оптическое моделирование светодиодного излучателя для ФДТ онихомикоза

Анализ коммерчески доступных светодиодов с длиной волны, близкой к длине волны поглощения радахлорина, позволил определить наиболее мощный, яркий и дешевый светодиод - OSLON LH CP7P (Osram, Германия) с длиной волны 656±10 нм, оптической мощностью 0,365 Вт и углом половинной яркости 80о1. Для достижения интенсивности облучения 200 мВт/см2 (превышение которой вызывает гипертермию кожи) на площади 8*6=48 см2 необходима мощность света P=9,6 Вт. Для создания такой мощности достаточно применить N=27 светодиодов OSLON LH CP7P). С учетом не стопроцентной эффективности блока питания и системы транспортировки света можно использовать N=28 светодиодов и интенсивность света 180±20 мВт/см2. Для облучения площади 16*6=96 см2 понадобится N=56 светодиодов, которые могут быть расположены на двух светодиодных платах по N=28 на каждой.

Моделирование распространения светодиодного излучения выполнено в программе Trace Pro 7.0. С учетом представленного на сайте производителя (https://www.osram-os.com) углового распределения светодиода OSLON LH CP7P (рис. 1) создана 3Б-модель излучения светодиода (рис. 2, а) и задано спектральное распределение его излучения (рис. 2, б).

Г»- ВФ+_

f™ 3 р Ц|И1*Ц>р* N |

б

F - j л*, | |

и«. I I—Щ—1 uhi | | н jawtt*

Рис. 1. Угловое распределение OSLON LH CP7P. Черная линия - спецификация с сайта производителя (https://www.osram-os.com), зеленые точки - распределение, построенное в «Beam shape profile editor» утилиты Surface source property generator программы TracePro 7.0 (0 - угол, о, Irei - сила света, отн.ед.)

а б

Рис. 2. ЭЭ-модель излучения (а) и спектральное распределение (б) (сплошная линия - OSLON LH CP7P, пунктирная линия - кривая видности глаза) модели OSLON LH CP7P, построенная в «Source beam shape 3D preview» утилиты Surface source property generator программы TracePro 7.0 (Фге1 - световой поток, отн.ед., Л - длина волны, нм)

Разработана модель поверхностного источника, состоящего из двух светодиодных плат по 28 светодиодов на каждой. Две платы располагаются друг от друга таким образом, чтобы расстояние между центрами их симметрии составляло L= 80 мм (рис. 3). На расстоянии h от плат находится облучаемая поверхность шириной 160 мм и длиной 60 мм. 28 светодиодов расположены в 4 ряда по 7 светодиодов в

1 https://www.osram-os.com/Graphics/XPic5/00199213_0.pdf/LH%20CP7P%20(EnglishDeutsch).pdf

каждом ряду. Ряды ориентированы перпендикулярно к ширине платы. Расстояние между рядами свето-диодов равно 10 мм, расстояние между светодиодами в ряду равно 5 мм, размер излучающей площадки светодиода составляет 1 мм2.

Светодиодная плата 1

Рис. 3. Взаимное расположение светодиодных плат и облучаемой поверхности (без системы транспортировки светодиодного излучения)

Получены распределения интенсивности света на облучаемой поверхности для разных значений h при использовании одной светодиодной платы, содержащей N=28 светодиодов (рис. 4).

250 1

I200

е 150

о о

| 100

о

х

^ СП Ё 50 к

0 10 20

Координата Y (по длине), мм

30

Рис. 4. Распределение интенсивности света на облучаемой поверхности, расположенной на расстоянии ^=40 мм (1) и ^=50 мм (2) от светодиодной платы с N=28 (без системы транспортировки светодиодного

излучения)

Из представленных распределений видно, что при расстоянии от светодиодной платы до облучаемой поверхности, равном 40 мм, в центре распределения интенсивность светодиодного излучения превышает максимально допустимое значение 200 мВт/см2. Также видно, что на расстоянии h=50 мм максимальная интенсивность соответствует 160 мВт/см2, что существенно меньше 200 мВт/см2. Можно также заметить, что распределение получается весьма неравномерным.

Для увеличения равномерности предложена зеркальная система транспортировки светодиодного излучения, результаты моделирования (оптимизации) которой представлены далее. Схема расположения зеркал и форма пятна, создаваемого системой транспортировки, представлена на рис. 5, а, графики, поясняющие выбор материала зеркала - на рис. 5, б.

На рис. 5, а, буквами a и Ь обозначены размеры входного окна системы транспортировки, обращенного к светодиодной площадке (светодиодной плате, на которой размещены 28 светодиодов), х и у -размеры облучаемой поверхности, $ - площадь облучаемой поверхности. Светодиодная площадка располагается на расстоянии h от облучаемой поверхности. Зеркала расположены под углом а и р по отношению к нормали к облучаемой поверхности в разных плоскостях (по длине и по ширине облучаемой поверхности соответственно).

Из зависимостей, представленных на рис. 5, б [15], следует, что на длине волны 662±3 нм (на этой длине волны поглощает радахлорин) лучше отражает серебро (^=0,95). Исходя из этого, в системе транспортировки светодиодного излучения использованы серебряные зеркала на алюминиевой подложке.

На полученных в результате оптического моделирования распределениях интенсивности света на облучаемой поверхности были найдены максимальные /тах и минимальные 1тп интенсивности, и затем определены параметр А Ж, который показывает превышение интенсивностью значения 180 мВт/см2, и размеры а' и Ь', характеризующие размеры (и площадь 5") площадки, на которой Ж>180 мВт/см2. При оптимизации значение отношения 575 должно стремиться к единице. Это отношение показывает, на ка-

1

кой части облучаемой поверхности интенсивность превышает 180 мВт/см2. Отношение АЖ/Жср, (где Жср - средняя интенсивность света на облучаемой поверхности) должно стремиться к нулю. Значение параметра, который отвечает за равномерность распределения светодиодного излучения на облучаемой поверхности 5/=(/тах-/тш)//тах, также должно стремиться к нулю.

к н о

1

0,8

0,6 0,4 0,2

200

300

400

500

600

700

Длина волны, нм

— Никель " ^Платина

— Серебро

б

Золото Аллюминий

Рис. 5. Схема расположения зеркал, форма пятна (а) и спектры отражения металлов, поясняющие выбор материала зеркал (б) системы транспортировки (поверхность зеркал - плоская) (Я - коэффициент отражения)

В результате расчетов установлено, что при плоской (как показано на рис. 5, а) геометрии поверхности зеркал на расстоянии 50 мм от светодиодной платы реализуется наибольшее значение 5'/5 = 0,7 (а = 33 мм, Ь = 62 мм, а = 18°, (3 = 10°), наименьшее значение АЖ/Жср =0,26 (а = 33 мм, Ь = 44 мм, а= 20°, Р= 25°) и наименьшее значение 57=0,38 (а = 33 мм, Ь = 44 мм, а= 20°, (3= 25°).

Для улучшения этих параметров рассмотрены варианты с изогнутыми зеркалами. При этом изгибались зеркала, формирующие распределение по ширине облучаемой площадки. Угол изгиба обозначен как 3' (рис. 6). Изменялись а, Ь, углы а и (, а также угол 3'. Результаты моделирования представлены в таблице.

Ъ

Рис. 6. Схема расположения зеркал и форма пятна системы транспортировки (поверхность зеркал - изогнутая)

Ь

к

х

0

а

к

№ а, мм Ь, мм а, ° в, ° в; ° 5, мм2 а', мм Ь', мм 5', мм2 5'/5 АЖ/Жср 57

1 33 33 18 40 5 4800 57 69 3933 0,82 0,17 0,48

2 37 33 16 40 10 4800 57 72 4104 0,86 0,23 0,45

3 37 33 16 40 15 4800 57 76 4332 0,90 0,17 0,27

4 37 33 16 40 20 4800 57 78 4446 0,93 0,17 0,21

5 33 33 20 40 20 4800 57 78 4446 0,9 0,15 0,21

Таблица. Результаты оптимизации системы транспортировки с изогнутыми зеркалами

Из таблицы видно, что значение Б'/Б увеличилось до 0,93 (№4), значение АЖ/Жср уменьшилось до 0,15 (№ 5), а значение 5/ уменьшилось до 0,21 (№ 4, 5). При разработке конструкторской документации в качестве основного варианта зеркальной системы транспортировки светодиодного излучения была выбрана комбинация значений № 5. В ней углы исчисляются десятками градусов, что удобно для конструи -рования и изготовления, при этом Б'/Б =0,9, АЖ/Жср = 0,15, 5/ = 0,21.

Внешний вид и результаты технических испытаний светодиодного излучателя для фотодинамической терапии онихомикоза

Внешний вид разработанного с учетом представленных выше расчетов макета светодиодного излучателя для фотодинамической терапии онихомикоза, а также внешний вид светодиодного модуля с системой транспортировки и без нее представлены на рис. 7. Аппарат состоит из блока питания 1, двух светодиодных излучателей 2, 3 по двадцать восемь светодиодов в каждом, двух систем транспортировки светодиодного излучения 4, 5, держателя 6 и пульта управления 7 (на базе смартфона).

а б в

Рис. 7. Внешний вид светодиодного излучателя для фотодинамической терапии онихомикоза: общий вид (а); светодиодный модуль без системы транспортировки (б); светодиодный модуль с системой

транспортировки (в)

Рис. 8. Схема экспериментального стенда для измерения распределения интенсивности света на расстоянии ^ от светодиодной платы (с системой транспортировки)

250

250

200

н РЭ

л н о о X и к

о X

V

н X

к

150

100

50

§ 200 РЭ

^ 150

н о о X и к

о X (и н X

К

100

50

0 10 20 30 40 Координата Х (по ширине), мм

0 10 20 30 Координата Х (по ширине), мм

б

Рис. 9. Теоретическое (пунктирная линия) и экспериментальное (сплошная линия) распределение интенсивности света на расстоянии ^=50 мм от светодиодной платы вдоль оси X (а), вдоль оси У (б)

а

В эксперименте было измерено распределение интенсивности светодиодного излучения на расстоянии h=50 мм от поверхности светодиодной платы с системой транспортировки светодиодного излучения. Схема экспериментального стенда представлена на рис. 8.

В эксперименте измеритель мощности «Ophir» смещался от центра распределения, расположенного на оси аппарата, проходящей через геометрический центр светодиодной платы и геометрический центр области облучения, с шагом 5 мм (по координате X и по координате Y) в плоскости, перпендикулярной нормали к светодиодной плате. Результаты измерений представлены на рис. 9.

Видно (рис. 9), что представленные распределения (с системой транспортировки), за исключением краевых областей, достаточно равномерны. Размер облучаемой области равен 16x6=96 см2. Интенсивность в центре распределения достигает 180±20 мВт/см2. Отклонение экпериментальных значений от теоретических не превышает 20%.

Заключение

Для эффективной фотодинамической терапии онихомикоза ногтя на основе радахлорина источник света должен излучать в диапазоне длин волн, включающем область поглощения радахлорина 662±3 нм, и создавать на поверхности биоткани интенсивность света не выше 200 мВт/см2. При превышении 200 мВт/см2 возникает гипертермия кожи. Световое пятно, создаваемое на обрабатываемой поверхности, должно иметь прямоугольную форму и площадь 16x6 см2 (максимальная площадь, занимаемая пальцами ног стопы человека). Выбран эффективный светодиод, излучающий на длине волны 656±10 нм, согласованной с длиной волны поглощения фотосенсибилизатора (радахлорина). Создана оптическая модель светодиода, рассчитано распределение интенсивности света, создаваемое 28-ю светодиодами на поверхности, расположенной на различном расстоянии от светодиодной платы. В программе TracePro выполнен оптимизационный расчет распределения интенсивности света, позволивший выявить основные параметры (размеры, углы, форму) зеркальной системы транспортировки светодиодного излучения.

Экспериментально и теоретически показано, что интенсивность света на облучаемой поверхности 16x6 см2 составляет 180±20 мВт/см2. При такой интенсивности минимально достаточная терапевтическая доза (200 Дж/см2 [13]) на облучаемой поверхности будет достигаться за 20±2 мин, что удобно для врача и пациента.

Светодиодный аппарат после технических, клинических испытаний и сертификации может быть использован в государственных и частных клиниках Российской Федерации для фотодинамической терапии онихомикоза и других заболеваний.

Литература

1. Gamayunov S.V., Karov V.A., Kalugina R.R. et. al. Monitoring of clinical PDT with fluorescence imaging // Proc. IV Int. Symposium on Topical Problems of Biophotonics. Russia, Nizhny Novgorod, 2013. P. 297-298.

2. Беликов А.В., Скрипник А.В. Лазерные биомедицинские технологии (часть 1). СПб.: СПбГУ ИТМО, 2008. 158 с.

3. Пушкарева А.Е., Кузнецова А.А. Компьютерное моделирование в оптике биотканей. СПб.: Университет ИТМО, 2016. 93 с.

4. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. М.: ГЭОТАР медицина, 1998. 32 с.

5. Piraccini B., Alessandrini A. Onychomycosis: a review // Journal of Fungi. 2015. V. 1. P. 30-43. doi:10.3390/jof1010030

6. Welsh O., Vera-Cabrera L., Welsh E. Onychomycosis // Clinics in Dermatology. 2010. V. 28. P. 151-159. doi: 10.1016/j.clindermatol.2009.12.006

7. Robres P., Aspiroz C., Rezusta A., Gilaberte Y. Usefulness of photodynamic therapy in the management of onychomycosis // Actas Dermosifiliograficas. 2015. V. 106. N 10. P. 795-805. doi: 10.1016/j.adengl.2015.10.019

8. Smijs T.G., Bouwstra J.A., Schuitmaker H.J., Talebi M., Pavel S. A novel ex vivo skin model to study the susceptibility of the dermatophyte Trichophyton rubrum to photodynamic treatment in different growth phases // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2007. V. 59. N 3. P. 433-440. doi: 10.1093/jac/dkl490

9. da Silva A.P., Chiandrone D.J, Rossi Tinta J.W. et al. Development and comparison of two devices for treatment of onychomycosis by photodynamic therapy // Journal of Biomedical Optics. 2015. V. 20. N 6. P. 061109. doi: 10.1117/1.jbo.20.6.061109

10. da Silva A.P., Kurachi C., Bagnato V., Inada N. Fast elimination of onychomycosis by hematoporphyrin derivative-photodynamic therapy // Photodiagnosis and Photodynamic

References

1. Gamayunov S.V., Karov V.A., Kalugina R.R. et. al. Monitoring of clinical PDT with fluorescence imaging. Proc. IV Int. Symposium on Topical Problems of Biophotonics. Russia, Nizhny Novgorod, 2013, pp. 297-298.

2. Belikov A.V., Skripnik A.V. Laser Biomedical Technologies. Part 1. St. Petersburg, SPbSU ITMO Publ., 2008, 158 p. (In Russian)

3. Pushkareva A.E., Kuznetsova A.A. Computer Modeling in Biotissue Optics. St. Petersburg, ITMO University Publ., 2016, 93 p. (In Russian)

4. Sergeev Yu.V., Sergeev A.Yu. Onychomycosis. Fungal Infections of Nails. Moscow, GEOTAR Meditsina Publ., 1998, 32 p. (In Russian)

5. Piraccini B., Alessandrini A. Onychomycosis: a review. Journal of Fungi, 2015, vol. 1, pp. 30-43. doi:10.3390/jof1010030

6. Welsh O., Vera-Cabrera L., Welsh E. Onychomycosis. Clinics in Dermatology, 2010, vol. 28, pp. 151-159. doi: 10.1016/j.clindermatol.2009.12.006

7. Robres P., Aspiroz C., Rezusta A., Gilaberte Y. Usefulness of photodynamic therapy in the management of onychomycosis. Actas Dermosifiliograficas, 2015, vol. 106, no. 10, pp. 795805. doi: 10.1016/j.adengl.2015.10.019

8. Smijs T.G., Bouwstra J.A., Schuitmaker H.J., Talebi M., Pavel S. A novel ex vivo skin model to study the susceptibility of the dermatophyte Trichophyton rubrum to photodynamic treatment in different growth phases. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007, vol. 59, no. 3, pp. 433-440. doi: 10.1093/jac/dkl490

9. da Silva A.P., Chiandrone D.J, Rossi Tinta J.W. et al. Development and comparison of two devices for treatment of onychomycosis by photodynamic therapy. Journal of Biomedical Optics, 2015, vol. 20, no. 6, pp. 061109. doi: 10.1117/1.jbo.20.6.061109

Therapy. 2013. V. 10. P. 328-330. doi: 10.1016/j.pdpdt.2013.01.001

11. Neginskaya M.A., Berezhnaya E.V., Rudkovskii M.V., Uzdensky A.B. Radachlorin as a photosensitizer // Proc. SPIE. 2015. V. 9448. Art. 944800. doi: 10.1117/12.2179990

12. Булгакова Н.Н., Шугайлов И.А. Фотодинамическая терапия (обзор литературы) // Инновационная стоматология. 2012. № 1. C. 14-23.

13. Юсупов А.С., Юсупова Д.А., Юсупова Н.А. Способ фотодинамической терапии микозов кожи, слизистых и ногтей. Патент РФ № 2429033. Бюл. № 26, 2011.

14. Семяшкина Ю.В., Модин М.А., Жубрев Д.Р., Полукаров А. С. Светодиодный излучатель для фотодинамической терапии онихомикоза // Альманах научных работ молодых ученых Университета ИТМО. СПб.: Университет ИТМО, 2017. (В печати)

15. Гуревич М.М. Введение в фотометрию. Л.: Энергия, 1968. 244 c.

Авторы

Беликов Андрей Вячеславович - доктор физико-математических наук, профессор, профессор, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация, [e-mail]

Семяшкина Юлия Викторовна - аспирант, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация, [e-mail]

Модин Михаил Александрович - студент, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация, [e-mail]

Жубрёв Давид Расимович - студент, Университет ИТМО, Санкт-Петербург, 197101, Российская Федерация, [e-mail]

10. da Silva A.P., Kurachi C., Bagnato V., Inada N. Fast elimination of onychomycosis by hematoporphyrin derivative-photodynamic therapy. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 2013, vol. 10, pp. 328-330. doi: 10.1016/j.pdpdt.2013.01.001

11. Neginskaya M.A., Berezhnaya E.V., Rudkovskii M.V., Uzdensky A.B. Radachlorin as a photosensitizer. Proc. SPIE, 2015, vol. 9448, art. 944800. doi: 10.1117/12.2179990

12. Bulgakova N.N., Shugailov I.A. Photodynamic therapy: a review. Innovatsionnaya Stomatologiya, 2012, no. 1, pp. 1423. (In Russian)

13. Jusupov A.S., Jusupova D.A., Jusupova N.A. Method of Photodynamic Therapy of Skin, Mucosa and Nail Mycoses. Patent RU 2429033, 2011.

14. Semyashkina Yu.V., Modin M.A., Zhubrev D.R., Polukarov A.S. LED emitter for photodynamic therapy of onychomycosis. Al'manakh Nauchnykh Rabot Molodykh Uchenykh Universiteta ITMO. St. Petersburg, ITMO University Publ., 2017. (In Russian) in press

15. Gurevich M.M. Introduction to Photometry. Leningrad, Energiya Publ., 1968, 244 p. (In Russian)

Authors

Andrey V. Belikov - D.Sc., Full Professor, ITMO University, Saint

Petersburg, 197101, Russian Federation, [e-mail]

Yulia V. Semyashkina - postgraduate, ITMO University, Saint Petersburg, 197101, Russian Federation, [e-mail]

Michael A. Modin - student, ITMO University, Saint Petersburg, 197101, Russian Federation, [e-mail]

David R. Zhubrev - student, ITMO University, Saint Petersburg, 197101, Russian Federation, [e-mail]