Оптимизация прогнозирования преждевременных родов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Курчакова Татьяна Александровна

• Курчакова Татьяна Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Курчакова Татьяна Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение____4

Глава 1. Возможности решения проблемы прогнозирования и ранней диагностики преждевременных родов (обзор литературы)__11

1.1. Современные представления о патогенезе преждевременных родов_____11

1.2. Оксидативный стресс, как один из ключевых этапов развития преждевременных родов___23

1.3. Представления о прогнозировании и диагностике преждевременных родов___31

Глава 2. Материал и методы исследования__41

2.1. Материал исследования___41

2.2. Методы исследования_____43

Результаты собственных исследований

Глава 3. Общая клиническая характеристика обследованных беременных___53

Глава 4. Особенности течения и исходы беременности, родов, послеродового периода, состояние микробиоценоза влагалища и факторов антиоксидантной защиты перед родами у пациенток при преждевременных родах_____61

4.1. Особенности течения беременности, родов, послеродового периода у наблюдаемых пациенток____61

4.2. Состояние микробиоценоза влагалища у беременных перед родами ___65

4.3. Диагностическая роль факторов антиоксидантной защиты при преждевременных родах___75

4.4. Исход родов для плода, течение раннего неонатального периода у

женщин при преждевременных родах__83

Глава 5. Обсуждение полученных результатов__85

Выводы_____98

Практические рекомендации____100

Список сокращений__102

Список литературы_____105

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация прогнозирования преждевременных родов»

Введение Актуальность проблемы

Преждевременные роды (ПР) ассоциированы с высокой частотой неонатальной и перинатальной заболеваемости и смертности, в связи с чем относятся к числу наиболее актуальных проблем акушерства [1, 2, 96, 118, 155].

В течение последних лет в России частота преждевременных родов сохраняется в пределах 7-12% [1, 10, 25], в Европе - 5-9%, а в США она даже возросла до 12-13% [54, 58, 88]. Перинатальная смертность у недоношенных детей наблюдается в 33 и более раз чаще по сравнению с доношенными новорожденными. Кроме того, около 70% случаев ранней неонатальной смертности связано с недоношенностью. [22, 23, 28, 88, 147]. На сегодняшний день решение данной проблемы состоит в своевременной диагностике и последующей профилактике угрозы ПР [18, 24, 173]. Несмотря на наличие большого количества клинико-лабораторных методов диагностики угрожающих преждевременных, вопрос о прогнозировании исхода беременности и способах лечения для матери и плода нельзя считать окончательно решенным [13, 31, 93, 163].

К этиологическим факторам ПР относят социально -биологические, генетические, эндокринные, инфекционные и др. [10, 22, 109, 138, 158, 179]. На сегодняшний день имеются данные, свидетельствующие о том, что компоненты врожденного иммунитета играют одну из ключевых ролей в реализации ПР и их определение имеет прогностическую ценность [5, 8, 12, 90, 166]. Другие исследователи считают, что изменение концентрации различных маркеров, в том числе цитокинов на локальном уровне может свидетельствовать о инвазии патогена еще до проявления системной реакции. D Velez и соавт. (2015) показали, что повышение уровня провоспалительных цитокинов в цервикальной слизи может свидетельствовать о скором наступлении преждевременных родов. При этом реализация воспалительного процесса вызывает нарушение баланса между

про- и антиоксидантной системами и является основой развития оксидативного стресса, который приводит к формированию патологических процессов в ворсинчатом трофобласте, и в конечном итоге приводящих к преждевременным родам [22, 27, 33, 120, 130, 162, 197].

В последнее время заметно вырос интерес к изучению механизма индукции окислительного стресса митохондриального генеза и его роли в развитии преждевременных родов [19, 20, 83, 108, 112, 117, 128]. Накопленные данные позволяют предположить, что дальнейший прогресс в понимании молекулярных основ патологического состояния плаценты не только позволит выявить функциональные нарушения, приводящие к преждевременным родам, но и откроет реальные возможности для разработки рациональных профилактических мер и научно-обоснованной своевременной терапии данной патологии.

Таким образом, вышеизложенные данные свидетельствуют об актуальности выбранной темы исследования и перспективности дальнейшего ее изучения для последующего внедрения полученных результатов в клиническую практику.

Цель исследования:

Оптимизация системы прогнозирования преждевременных родов на основании изучения взаимосвязи показателей врожденного иммунитета на системном и локальном уровнях.

Задачи исследования:

1. Установить особенности течения беременности, родов, послеродового и раннего неонатального периода и их исходы при преждевременных родах.

2. Определить уровень перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защитной системы в периферической крови беременных при угрожающих и совершившихся преждевременных родах.

3. Выявить связь изменения прооксидантного потенциала в периферической крови матери с дисбиотическими нарушениями микрофлоры влагалища и показателями локального иммунитета.

4. Оценить вклад изменений окислительного потенциала, особенностей локального иммунитета и дисбиотических нарушений в формирование предрасположенности к преждевременным родам при помощи многофакторного анализа.

5. Оптимизировать алгоритм прогнозирования преждевременных родов.

Научная новизна

На основании комплексного анализа анамнеза пациенток, течения данной беременностей, родов и послеродового периода с учетом роли врожденного иммунитета беременных выявлены значимые факторы риска реализации преждевременных родов.

При сравнительном исследовании особенностей экспрессии активационных рецепторов и функциональной активности гранулоцитов, как в периферической крови, так и в тканях миометрия и вартонова студня, а также экспрессии цитокинов в нижних отделах репродуктивного тракта женщин с угрозой преждевременных родов и при физиологический протекающей беременности, получены новые данные, характеризующие вклад компонентов врожденного иммунитета в патогенез преждевременных родов.

Установлено, что при преждевременных родах происходит активация компенсаторной реакции в организме беременной, как на системном, так и на локальном уровнях в ткани плаценты и репродуктивном тракте беременных, направленной на повышение активности ключевого фермента антиоксидантной защиты - каталазы. При этом нарушение работы рецепторных систем контроля продукции активных форм кислорода может свидетельствовать о наступающем истощении адаптационных ресурсов, как матери, так и развивающегося плода.

Доказана прогностическая значимость оценки уровня экспресии провоспалительных генов цитокинов (TLR4 и ^10) для выявления предрасположенности к сниженной активации иммунной системы в ответ на воздействие инфекционных агентов.

Полученные данные дополняют и расширяют представления о роли врожденного иммунитета в патогенезе преждевременных родов.

Практическая значимость

На основании результатов, полученных в исследовании, разработан комплексный подход к ведению пациенток, основанный на поэтапном клинико-лабораторном обследовании, ориентированном на современную, диагностику и прогнозирование преждевременных родов с ранних сроков беременности, что позволит снизить акушерские осложнения и улучшить перинатальные исходы.

Обоснована целесообразность проведения превентивного молекулярно-генетического обследования пациенток для оценки и уточнения риска реализации преждевременных родов, что является важным аспектом выбора индивидуального подхода к ведению беременных.

Внедрение разработанного алгоритма прогнозирования преждевременных родов в акушерскую практику позволяет снизить частоту данной патологии, а также уровень перинатальной заболеваемости и смертности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клиническими факторами риска развития преждевременных родов являются нарушение жирового обмена, варикозное расширение вен нижних конечностей, заболевания органов мочеполовой системы, медицинский аборт, неразвивающаяся беременность, самопроизвольный выкидыш в анамнезе и угроза прерывания в течение данной беременности. Преждевременные роды ассоциируются с высокой частотой осложнений в раннем неонатальном периоде в виде задержки роста плода и реализации врожденной пневмонии.

2. Факторы врожденного иммунитета вносят значимый вклад в реализацию преждевременных родов. Определение соотношения экспрессии м-РНК генов TLR4/CD68 и ТИР/аАТАЗ позволяет прогнозировать их развитие с чувствительностью 89% и специфичностью 100%.

3. Реализация преждевременных родов на сроках гестации 28-32 недели сопровождается снижением уровня активности каталазы на фоне повышения концентрации малонового диальдегида плазмы крови, отражающих состояние выраженного окислительного стресса и нарушение в работе рецепторных систем контроля продукции активных форм кислорода. Данные показатели можно использовать, в качестве предикторов развития преждевременных родов.

Внедрение результатов исследования в практику Разработанная на основании результатов исследования тактика персонализированного подхода к прогнозированию развития преждевременных родов с учетом молекулярно -генетических маркеров внедрена в практическую деятельность акушерских отделений ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Материалы и результаты, полученные в ходе работы, используются в учебном процессе в виде практических занятий и лекций для клинических ординаторов, аспирантов, а также врачей различных регионов России, работающих в системе специализированной акушерско -гинекологической помощи.

Апробация работы Основные положения работы представлены на: Юбилейном Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014), УШом, 1Х°м и Хом региональных научных форумах «Мать и дитя» (Сочи, 2015, Сочи, 2016, Геленджик, 2017), ХУ1ом, ХУ1оми ХУШом, Российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2015, 2016, 2017), Vой Научно-практической

8

конференции «Невынашивание беременности: социальная проблема, медицинские решения» (Москва, 2015), XXIой Всероссийском конгрессе «Амбулаторно -поликлиническая помощь: от менархе до менопаузы» (Москва, 2015), Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно -поликлиническая практика: диагностика, лечение, профилактика» (Москва, 2016).

Обсуждение диссертации состоялось на клинической конференции акушерских отделений (29 мая 2017 года) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им академика В.И. Кулакова» Минздрава России (19 июня 2017 года, протокол №2 6).

Публикации результатов исследования

По теме диссертационной работы опубликовано 13 научных работ, в том числе 7 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Получен патент на изобретение № 2620153 от 23 мая 2017 года. «Прогнозирование преждевременных родов по профилю экспрессии генов врожденного иммунитета в клетках цервикального канала».

Подана заявка на изобретение «Прогнозирование преждевременных родов путем определения каталазной активности в плазме периферической крови» N° 2017111607 от 06 апреля 2017 года.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе направления научного исследования, разработке дизайна, цели и задач работы, проведении клинического обследования, ведении беременных на всех этапах работы. Диссертантом лично произведен забор биологического материала, лечение и мониторинг его результатов у всех пациенток. Автор провел анализ медицинской документации, сбор и оценку анамнестических данных и клинических данных, обобщение, анализ, статистическую обработку полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах компьютерного текста, состоит из введения и 5 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 18 рисунками. Библиографический указатель включает 200 работ, из них 32 на русском и 168 на иностранных языках.

Глава 1. Возможности решения проблемы ранней диагностики и прогнозирования преждевременных родов (обзор литературы)

1.1. Современные представления о патогенезе преждевременных родов

Проблема преждевременных родов (ПР) не теряет своей актуальности в современном мире и, по-прежнему остается в числе одной из важнейших современной акушерской практики. Вышесказанное обусловлено тем, что ПР являются ведущей причиной неблагоприятных перинатальных исходов [1, 13, 23, 118]. Преждевременными считают роды, наступившие при сроке гестации от 22 до 37 недель, при этом масса плода должна составлять 500 и более грамм [28].

В течение последних десятилетий в Европе и многих развитых странах мира частота преждевременных родов составляет около 5-9%, а в США она даже возросла до 12-13% [1, 118, 165].

При этом спонтанные ПР составляют 40-45%, из них в 25-30% случаев предшествует преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО). Остальные 30-35% составляют индуцированные преждевременные роды, досрочно выполненные в связи с угрозой здоровью матери или плода [2, 10, 12, 36]. В течение последних 10 лет в России частота ПР сохраняется в пределах 7-12% [18].

Ежегодно во всем мире около 15 млн. детей рождается преждевременно, что, несомненно, является наиболее распространенной причиной младенческой смертности [25]. Внутриутробно в течение последних недель и месяцев беременности ребенок проходит важный этап развития и роста [26]. Многие системы органов, в том числе головного мозга, легких и печени нуждаются в полной мере развития в последние недели беременности [26, 30]. Таким образом, преждевременные роды также являются ведущей причиной долгосрочной неврологической инвалидности у детей [23, 118, 136]. Суммируя вышесказанное, преждевременные роды являются комплексной проблемой, как медицинской, так и социально-

экономической, связанной с решением задач по улучшению качества последующей жизни детей, родившихся недоношенными, и сопряженными с материально-экономическими затратами [2, 23, 118].

Исторически так сложилось, что при ПР все усилия направлены на улучшение показателей выживания и здоровья недоношенных детей. Однако такие усилия не снижают частоту преждевременных родов. В 50% случаев причина преждевременных родов остается не выясненной [23, 24].

По срокам гестации в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и особенностями акушерской тактики и разным исходом преждевременных родов для плода, ПР делят на: очень ранние - на сроке 22-27 недель беременности, ранние - на сроке 28-33 недели, преждевременные роды - на сроке 34-37 недель.

В Российской Федерации с января 2012 года, в соответствии с критериями ВОЗ и приказом Минздравсоцразвития РФ № 1687н от 27.12.2011 г. «О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке ее выдачи», преждевременными стали считаться роды, произошедшие при сроке гестации с 22 до 36 недель и 6 дней и массе плода более 500 г.

Преждевременные роды чаще всего обусловлены истмико -цервикальной недостаточностью, инфицированием нижнего полюса плодного пузыря и его преждевременным разрывом. Несомненно, что исход родов для плода зависит от срока гестации, при этом наиболее неблагоприятными считаются сроки от 22 до 27 недель беременности, в связи с чрезвычайно высокой в данной группе перинатальной заболеваемостью и смертностью [11, 12, 25, 126].

Помимо срока гестации и массы плода, особенности течения самих преждевременных родов, также являются факторами риска вышеуказанных неблагоприятных исходов. При преждевременных родах нередко наблюдаются отслойка нормально или низко расположенной плаценты, неправильное положение плода, в том числе тазовое предлежание, быстрые

или стремительные роды, при которых в несколько раз увеличивается риск перинатальной гибели плода и новорожденного [13, 22, 24].

Среди факторов риска преждевременных родов выделяют как медицинские факторы, например, преждевременные роды в анамнезе, самопроизвольные выкидыши, аборты, воспалительные заболевания половых органов и инфекции мочевыводящих путей, а так же социально-демографические факторы, включающие молодой возраст, низкий социальный уровень, неустроенность семейной жизни и т.д. [9, 18, 34]. Существенную роль в возникновении ПР играет осложненное течение беременности, чаще всего это угроза ее прерывания [34, 65, 142]. Особое место занимают перенесенные во время беременности, вирусные инфекции, в том числе ОРВИ. В этом ключе стоит отметить рост числа женщин входящих в группу риска по развитию преждевременных родов, таких как пациентки с рубцом на матке, с тяжелыми экстрагенитальными заболеваниями и др. [2 5, 31, 138]. Кроме этого, увеличение частоты ПР связано с широким внедрением вспомогательных репродуктивных технологий, в связи с чем возросло количество многоплодных беременностей, являющихся одним из факторов риска ПР [25, 31]. Однако эти факторы, анализируемые по отдельности или в совокупности, не позволяют прогнозировать исход преждевременных родов для плода [18, 21, 31].

Как уже упоминалось ранее, одним из ведущих звеньев патогенеза ПР является инфекционный фактор, поскольку при реализации инфекции в 30% случаев отмечаются спонтанные ПР, а в половине случаев - ПР, осложненные явлениями хориоамнионита - воспалением плодных оболочек на фоне инфекции околоплодных вод [8, 36, 179, 182]. Однако наличие инфекции не является облигаторным для индукции воспалительного процесса на территории плода. По данным R. Romero и соавт. [58, 71], анализировавших исходы ПР в сроках гестации от 28 до 33 недель, в 58% случаев в околоплодных водах присутствует воспалительный компонент, при этом не удается идентифицировать возбудителя [147, 171, 172]. В то же

время при ПР на сроке от 22 до 27 недель воспалительный компонент сопровождается выявлением патогенной флоры. Таким образом, в случае развития ПР на сроке гестации менее 28 недель ведущую роль играет септическое воспаление, а при сроке более 28 недель воспалительный процесс отсутствует [58, 71, 172]. Рядом исследователей эти данные недавно были подтверждены и детализированы в отношении возможного механизма развития воспаления в отсутствие возбудителя инфекционной природы [ 63, 81, 95, 100]. Исследователи показали, что при наличии во влагалище, перитонеальной или интраамниотической жидкости липополисахаридных компонентов стенки бактериальных клеток даже в отсутствие жизнеспособных бактерий развивается воспаление, приводящее к преждевременным родам [148] Кроме того, авторы показали, что хотя локализация воспаления в данном случае ограничена амнионом без вовлечения плодных оболочек, этого фактора достаточно для индукции ПР [63, 81, 95, 100]. В рамках полемики о значимости зачастую не совпадающей локализации инфекционного и воспалительного компонентов, авторы апеллируют к работам, в которых показано, что имеющиеся случаи интраамниотического воспаления носят субклинический характер без выраженного воспаления хориоамниотических мембран [198]. Необходимость ревизии подходов к анализу частоты и значимости локализации интраамниотического воспаления, а также роли патогенов в индукции воспаления на территории плода при ПР поднималась в работе R. Romero и соавт. и подвергнута дальнейшей ревизии, развитию и обобщению в работе N. Gomez-Lopez и соавт. [100, 127, 172].

Таким образом, в настоящее время концепция так называемого «стерильного» воспаления (sterile inflammation), предложенная профессором R. Romero и соавт. и получившая распространение в среде клинических специалистов и ученых, изучающих проблемы ПР, имеет достаточную доказательную базу как статистических наблюдений беременных с

преждевременными родами, так и экспериментов на животных моделях [172].

При обсуждении патогенеза ПР нельзя не упомянуть, что при асептическом воспалении происходит выброс медиаторов, активирующих врожденный иммунитет [161, 171]. Одним из таких медиаторов является амфотерин или HMGB1 (high mobility grop box-1) - белок из группы ядерных белков, не относящийся к гистонам и являющийся цитокиновым медиатором. В работах N. Gomez-Lopez и соавт. ранее было показано, что присутствие HMGB1 в околоплодных водах имеет локальный провоспалительный эффект и стимулирует инфильтрацию нейтрофилов в децидуальные ткани [ 100]. Данный белок секретируется активированными макрофагами и моноцитами и связывается с рецепторами врожденного иммунитета TLR4, что приводит к секреции цитокинов макрофагами с последующей воспалительной реакцией [58, 71, 100, 171, 172]. По данным R. Romero, концентрация HMGB1 выше 8,8 нг/мл является прогностическим маркером наступления ПР в течение 3-8 дней [147]. Для таких миметиков индукции воспаления как HMGB1 и другие молекулы сходного действия в англоязычной литературе было введено специальное название DAMP, описывающее гомологичность структур экзогенных (инфекционных) и эндогенных (в результате повреждения клеток и тканей) возбудителей воспаления [82, 100, 147]. Факторы воспаления, ассоциированные с выходом фрагментов поврежденных и разрушенных клеток в системный кровоток матери и далее попадающих в околоплодные воды, хориоамниотические оболочки, в последнее время привлекают пристальное внимание клиницистов и исследователей, изучающих патогенез осложненной беременности и, в частности, преждевременных родов [ 171, 172, 174]. Филогенетическое сходство данных факторов повреждения клеток с компонентами бактериальных мембран, коррелирующее с их практически идентичным эффектом в отношении индукции воспаления делает актуальными исследования роли нарушений внутриклеточных процессов в организме матери, приводящих к избыточной и неконтролируемой гибели

клеток при регенерации тканевых повреждений различной этиологии (осложненная инфекция средней и большой степени тяжести, травматические повреждения, нарушения пролиферации, стрессовые воздействия и др. факторы повреждения в предгестационный период) [100].

Согласно современным данным одной из причин развития преждевременных родов инфекционного генеза являются патологические особенности иммунитета беременных, приводящие к ограничению возможности своевременного распознавания и уничтожения этиологического агента инфекции иммунной системой [14, 16, 21, 175, 176]. Неспецифический системный ответ организма на инфекционные агенты часто приводит к возникновению синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [49, 55, 56]. Таким образом, проникновение инфекционных факторов может стать триггером развития системного воспалительного ответа, поскольку на фоне дисфункции врожденного и/или приобретенного иммунного ответа локальное повреждение тканей в зоне инокуляции инфекционных патогенных факторов индуцирует набор специфических системных реакций, отличающихся от нормы [3, 6, 16, 55].

Как известно, в реализации воспалительного ответа значимую роль имеют цитокины [114]. Их участие в патогенезе ПР было эмпирически подтверждено во многих работах, при этом широко исследован периодический характер колебания уровня цитокинов в околоплодных водах, цервикальной слизи и периферической крови женщин с угрозой преждевременных родов [3, 8, 12, 55, 94]. В цикле работ R. Romero и соавт. показано, что риск развития инфекционного генеза ПР находится в прямой зависимости от увеличения уровня цитокинов TNF-а (фактор некроза опухоли), IL-1ß, IL-6, IL-8 в околоплодных водах. [147, 171, 172]. Кроме того, в работе A.P. Murtha и соавт. [109] показано, что повышение уровня IL-6 в плазме крови выше 8 пг/мл ассоциировано с ПР. Наконец, Y. Yilmaz и соавт. было установлено, что IL-1ß и TNF-а увеличивают продукцию таких ферментов как матриксные металлопротеиназы (ММП) тип 1, 3 и 9 и

катепсин S, результатом чего является деградация внеклеточного матрикса, и снижение экспрессии тканевого ингибитора МПП [116, 186, 198]. Металлопротеиназы осуществляют ферментативное разрушение волокон коллагена и эластина, входящие в состав в межклеточного матрикса шейки матки. Кроме того известно что, 1Ь-1р стимулирует продукцию некоторыми клетками циклооксигеназы -2 (ЦОГ-2) и простагландинов Е2 (ПГЕ2), действующих на гладкомышечные клетки шейки и тела матки, способствуя, тем самым, ее преждевременному созреванию [41, 42, 44].

Нельзя не отметить, что 1Ь-8 является хемоаттрактантом для нейтрофилов и увеличение его продукции способствует, в том числе миграции нейтрофилов в шейку матки и выработке этими клетками коллагеназы и эластазы - ферментов, участвующих в разрушении межклеточного матрикса [4, 29]. Учитывая тот факт, что провоспалительные цитокины стимулируют цитотоксическую активность МК-клеток и фагоцитарную активность макрофагов, находящихся в повышенном количестве в децидуальных оболочках, при восходящей инфекции они могут оказывать прямое повреждающее действие на трофобласт и плаценту, запуская тем самым, сократительную деятельность матки [4, 30, 184].

Было показано что, повышенный уровня провоспалительных цитокинов в содержимом цервикального канала свидетельствует о возможном риске ПР [4, 71, 94]. В этом аспекте I Бо^^ё и соавт. [53] сообщают о значительном повышении концентрации ГЬ-8 в цервикальной слизи в сроке беременности 28 недель у пациенток с ПР. Таким образом, достаточно обоснованно предположение, что при прогнозировании ПР изменение концентрации цитокинов в цервикальной слизи является информативным и может указывать на локальную инвазию патогена без системной реакции [58, 73, 94].

Помимо колебаний общего уровня цитокинов и вариабельности их соотношения, большое значение в индукции и манифестации ПР играет

структурное состояние молекул цитокинов, обусловленное их аминокислотной последовательностью [87].

Наиболее частым случаем изменения структуры генов цитокинов является полиморфизм единичных нуклеотидов (single nucleotide polymorphism - SNP). Такие генетические вариации во многом определяют индивидуальные особенности иммунного ответа и течение инфекционных процессов, а также могут играть роль фактора, участвующего в реализации преждевременных родов [4, 40, 42]. Отличительной особенностью подобных генных полиморфизмов является их зависимость от таких факторов окружающей среды, как географическая зона проживания, питание и др. [4, 56]. Большинство известных SNP цитокинов затрагивает в регуляторные участки генов и поэтому напрямую влияет на транскрипционную активность и, как следствие, на концентрацию цитокинов в крови [40, 56]. К настоящему времени наиболее подробно изучена взаимосвязь между SNP гена и TNF-a (фактор некроза опухолей альфа) и преждевременными родами [41]. Так, замена аденина на гуанин в позиции -308 (TNF-a-308) промоторной области гена TNF-a ассоциирована с увеличенной продукцией данного цитокина и, как следствие, с аномальным течением воспалительных реакций. Наличие данной аллели, независимо от гомо - или гетерозиготности, повышает риск ПР в 2 раза, а в сочетании с клиническими проявлениями бактериального вагиноза (БВ) риск развития ПР увеличивается более чем 6 раз [41, 159, 161].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Курчакова Татьяна Александровна, 2018 год

Список литературы

1. Акушерство: национальное руководство / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 1200 с.

2. Болотских В.М. Современные представления об этиологии и патогенезе преждевременного излития околоплодных вод // Журнал акушерства и женских болезней.-2011.- LX (2).- C.3-13.

3. Ганковская О.А. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов TLR2 И TLR9 с преждевременными родами и внутриутробным инфицированием // Медицинская иммунология. -2010.- № 12.- С.87-94.

4. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов / Ф.Ф. Ризванова [и др.] // Практическая медицина. -2010. - №. 6 (45). - С.41-43.

5. Генотипический и биохимический анализ плацент у женщин с самопроизвольным досрочным прерыванием беременности / Т.Э. Иващенко [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней.-2006.- № 2.- С.58-63.

6. Зенков Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. - М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001.- 344 с.

7. Изучение состояния процесса липопероксидации у женщин различных этнических групп с угрозой прерывания беременности / Л.И. Колесникова [и др.] // Бюллетень Восточно -Сибирского научного центра Российской академии медицинских наук. -2010.-№ 6. (2).- С.31-33.

8. Клинические и молекулярно -генетические факторы риска преждевременного разрыва плодных оболочек / Н.Е. Кан [и др.] // Акушерство и гинекология. -2013.- № 4.- С. 14-18.

9. Кесарево сечение при недоношенной беременности / И.Ф. Фаткуллин [и др.] // Акушерство и гинекология.-2009.- № 3.- С.46-48.

10. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.- 1024 с.

11. Ковальчук Л.В. Иммунология, практикум / Л.В. Ковальчук, Г.А. Игнатьева, Л.В. Ганковская. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.- 176 с.

12. Козлов П.В. Преждевременный разрыв плодных оболочек при недоношенной беременности. Прогнозирование. Тактика ведения. Перинатальные исходы: автореф. дисс. доктора мед. наук : 14.01.01, 14.01.08 / Козлов Павел Васильевич. - Москва, 2010.- 40 с.

13. Кулаков В.И. Преждевременные роды - тактика ведения с учетом срока гестации / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, В.М. Сидельникова // Журнал акушерства и женских болезней.-2002.- № 51. (2).- С. 13-17.

14. Крыжановская М.В. Роль инфекционного фактора в развитии преждевременных родов // Медико-социальные проблемы.-2011.- № 16. (1).-С.104-107.

15. Левит Д.А., Лейдерман И.Н. Варианты развития острого системного воспаления // Цитокины и воспаление. -2008.- № 2.- С. 15-18.

16. Молекулярные механизмы инфекционного невынашивания беременности / О.В. Макаров // Российский медицинский журнал. -2009.- № 2.- С.24-28.

17. Маркеры окислительного стресса в плазме пуповинной крови недоношенных новорожденных / Ю.М. Гармаза [и др.] // Медицинский академический журнал.- 2013.- № 13. (4).- С.71-76.

18. Медикаментозная профилактика преждевременных родов. (Результаты международного многоцентрового открытого исследования МИСТЕРИ) / З.С. Ходжаева [и др.] // Акушерство и гинекология. -2016.- № 8.-С.37-43.

19. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньшикова [и др.].- Новосибирск: Сибирское университетское издательство.-2008.- 284 с.

20. Павлова Н.Г. Значение ферментов глутатионзависимого звена антиоксидантной защиты для прогноза невынашивания беременности / Н.Г. Павлова, В.М. Прокопенко, Г.К. Парцалис // Журнал акушерства и женских болезней.-2010.- №. 2.- С.65-68.

21. Протопопова Н.В., Шапошникова М.А. Современный взгляд на проблему преждевременных родов // Сибирский журнал. -2009.- № 3.- С.28-33.

22. Преждевременные роды. Клинические рекомендации (протокол). Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России. / Г.Т. Сухих [и др.] - М., 2014.- 35 с.

23. Российские тенденции снижения перинатальных потерь с учетом перехода на международные критерии регистрации рождения детей / Г.Т. Сухих [и др.] // Акушерство и гинекология. -2013.- № 12.- С.79-85.

24. Серов В.Н., Сухорукова О.И. Эффективность профилактики преждевременных родов // Акушерство и гинекология.-2013.- № 3.- С.48-53.

25. Сухих Г.Т., Вартапетова Н.В. Преждевременные роды. Клинический протокол. Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России. Институт здоровья семьи. - М., 2011.- 29 с.

26. Симбирцев А.С., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов цитокинов регуляторных молекул воспаления // Цитокины и воспаление.-2005.- № 4.(1).- С.3-10.

27. Сотникова А.С. Иммунологическая загадка беременности / А.С. Сотникова, Ю.С. Анциферова, А.В. Кудряшова. - Иваново: МИК, 2005.- 276 с.

28. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. -М.: МИА, 2010.- 536 с.

29. Толстопятова М.А. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей / М.А.

Толстопятова, Г.А. Буслаева, И.Г. Козлов // Педиатрия. -2009.- № 87.- С. 115120.

30. Функциональная активность гранулоцитов у беременных с высоким инфекционным риском и их новорожденных / Л.В. Ванько [и др.] // Акушерство и гинекология. -2012.- №2 7.- С. 14-20.

31. Ходжаева З.С. Клинико-анамнестические особенности женщин с идиопатическими преждевременными родами на примере славянской популяции / З.С. Ходжаева, О.И. Федотовская, А.Е. Донников // Акушерство и гинекология. -2014. - №№ 3.- С.28-32.

32. Шалина Р.И., Плеханова Е.Р. Комплексная терапия беременных с угрозой преждевременных родов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2007.- № 8. (1).- С.33-41.

33. Anti-oxidant profiles and markers of oxidative stress in preterm neonates. / E.A. Abdel Ghany [et al.] // Paediatr Int Child Health.-2016.- Vol.29, № 2.- P.134-140.

34. An imbalance between innate and adaptive immune cells at the maternal-fetal interface occurs prior to endotoxin-induced preterm birth. /M. Arenas-Hernandez [et al.] // Cell Mol Immunol.- 2016.- Vol.13, № 4.- P.462-473.

35. Auten R.L., Davis J.M. Oxygen toxicity and reactive oxygen species: the devil is in the details. // Pediatr Res. -2009.- Vol.66, №2. - P. 121-127.

36. Accuracy of several maternal seric markers for predicting histological chorioamnionitis after preterm premature rupture of membranes: a prospective and multicentric study. / J Caloone [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2016.-Vol.10, № 205.- P.133-140.

37. A rapid interleukin-6 bedside test for the identification of intra-amniotic inflammation in preterm labor with intact membranes. / P. Chaemsaithong [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med.-2016.- Vol.29, № 3.-P.349-359.

38. Activation of TLR-9 induces IL-8 secretion through peroxynitrite signaling in human neutrophils. / L. Jozsef [et al.] // J Immunol.-2006.- Vol.176, № 2.- P.1195-1202.

39. Activation of TLR3 in the trophoblast is associated with preterm delivery. / K. Koga [et al.] // Am J Reprod Immunol.-2009.- Vol.61, № 3.- P.196-212.

40. A polymorphism in the promoter region of TNF and bacterial vaginosis: preliminary evidence of gene-environment interaction in the etiology of spontaneous preterm birth. / G.A. Macones [et al.] // J Obstet Gynecol.-2004.-Vol.190, № 6.- P.1504-1508.

41. Analysis of association between maternal tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism (-308), tumor necrosis factor concentration, and preterm birth. / R. Menon [et al.] // J Obstet Gynecol.-2006.- Vol.195, № 5.- P.1240-1248.

42. Association among Maternal Obesity, Cervical Length, and Preterm Birth. / A. Palatnik [et al.] //Am J Perinatol. - 2016.

43. Aging of intrauterine tissues in spontaneous preterm birth and preterm premature rupture of the membranes: A systematic review of the literature. / J. Polettini [et al.] // Placenta.-2015.- Vol.36, № 9.- P.969-973.

44. Association of organochlorine pesticides with the mRNA expression of tumour necrosis factor-alpha (TNF-a) & cyclooxygenase-2 (COX-2) genes in idiopathic preterm birth. / V. Tyagi [et al.] // Indian J Med Res.-2016.- Vol. 143, № 6.- P.731-738.

45. Air pollution, inflammation and preterm birth: a potential mechanistic link. / F. Vadillo-Ortega [et al.] // Med Hypotheses.-2014.- Vol.82, № 2.- P.219-224.

46. Advanced maternal age increases the risk of very preterm birth, irrespective of parity: a population-based register study. / U. Waldenstrom [et al.] // BJOG. 2016. - Vol. (124) №8. P.1235-1244.

47. Antioxidant supplementation in pregnant women with low antioxidant status. / N. Wibowo [et al.] // J Obstet Gynaecol Res.-2012.- Vol.38, № 9.- P.1152-1161.

48. A quantitative evaluation of total antioxidant status and oxidative stress markers in preeclampsia and gestational diabetic patients in 24-36 weeks of gestation. / O. Karacay [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice.-2010.-Vol.89, № 3.- P.231-238.

49. Amniotic Fluid Infection, Cytokine Levels, and Mortality and Adverse Pulmonary, Intestinal, and Neurologic Outcomes in Infants at 32 Weeks' Gestation or Less. / E.Y. Jung [et al.] // J Korean Med Sci.-2017.- Vol.32, № 3.- P.480-487.

50. About one-half of early spontaneous preterm deliveries can be identified by a rapid matrix metalloproteinase-8 (MMP-8) bedside test at the time of mid-trimester genetic amniocentesis. / S.M. Kim [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med.-2016.- Vol.29, № 15.- P.2414-2422.

51. Born a bit too early: recent trends in late preterm births. / J.A. Martin [et al.] // NCHS Data Brief.-2009.- Vol.24.- P.1-8.

52. Bishop E.H. Prematurity: etiology and management. // Postgrad Med. -1964.- Vol.35.- P.185-188.

53. Burton G.J., Jauniaux E. Oxidative stress. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol.-2011.- Vol.25, № 3.- P.287-299.

54. Buck J.N., Orzechowski K.M., Berghella V. Racial disparities in cervical length for prediction of preterm birth in a low risk population. // J Matern Fetal Neonatal Med.-2016.- Vol.23.- P.1-13.

55. Cytokines, pregnancy, and bacterial vaginosis: comparison of levels of cervical cytokines in pregnant and nonpregnant women with bacterial vaginosis. / R.H. Beigi [et al.] // J. Infect Dis. -2007.- Vol. 196, № 9.- P. 1355-1360.

56. Cytokines, growth factors and prostaglandin synthesis in the uterus of pregnant and non-pregnant bitches: the features of placental sites. / H.B. Beceriklisoy [et al.] // Reprod Domest Anim.-2009.- Vol.44, № 2.- P.115-119.

57. Current topic: the placental corticotrophin-releasing hormone-adrenocorticotrophin axis. / J.R. Challis [et al.] // Placenta.-1995.- Vol.16, № 6.-P.481-502.

58. Conde-Agudelo A., Romero R. Cervical phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 test for the prediction of preterm birth: a systematic review and metaanalysis. // Am J Obstet Gynecol.-2016.- Vol.214, № 1.- P.57-73.

59. Corticotropin releasing hormone-binding protein (CRH-BP): plasma levels decrease during the third trimester of normal human pregnancy. / E.A. Linton [et al.] // J Clin Endocrinol Metab.-1993.- Vol.76, № 1.- P.260-272.

60. Cervical Sonoelastography and Cervical Length Measurement but not Cervicovaginal Interleukin-6 Are Predictors for Preterm Birth. /A. Weichert [et al.] // Ultrasound Int Open.-2016.- Vol.32, № 3.- P.83-89.

61. Child Health Epidemiology Reference Group Small-for-Gestational-Age/Preterm Birth Working Group. Short Maternal Stature Increases Risk of Small-for-Gestational-Age and Preterm Births in Low- and Middle-Income Countries: Individual Participant Data Meta-Analysis and Population Attributable Fraction. / J.P. Vogel [et al.] // J Nutr.-2015.- Vol.145, № 11.- P.2542-2550.

62. Characterization of RAGE, HMGB1, and S100beta in inflammation-induced preterm birth and fetal tissue injury. / C.S.Buhimschi [et al.] // Am J Pathol.-2009.- Vol.175.- P.958-975.

63. Comparison of amniotic fluid matrix metalloproteinase-8 and cathelicidin in the diagnosis of intra-amniotic infection. / T. Myntti [et al.] // J Perinatol.-2016.- Vol.36, № 12.- P.1049-1054.

64. Comparison of fetal outcome in premature vaginal or cesarean breech delivery at 24-37 gestational weeks. / M. Vidovics [et al.] // Arch Gynecol Obstet.-2014.- Vol.290, № 2.- P.271-281.

65. Developing Research Priorities for Prediction and Prevention of Preterm Birth. / W.A. Agger [et al.] // Clin Med Res.-2016.- Vol.140, №3-4.-P.123-125.

66. Davis J.M, Auten R.L. Maturation of the antioxidant system and the effects on preterm birth. // Semin Fetal Neonatal Med.-2010.- Vol.15, № 4.- P.191-195.

67. Detection of angiogenic factors in midtrimester amniotic fluid and the prediction of preterm birth. / S.E. Lee [et al.] // Taiwan J Obstet Gynecol.-2016.-Vol.55, № 4.- P.539-544.

68. Diagnostic Potential of Evaluation of SDF-1a and sRAGE Levels in Threatened Premature Labor. / R. Rzepka [et al.] // Biomed Res Int. Epub.-2016.-Vol.31.- P.2719460.

69. Duhig, K., Chappell, L.C., Shennan, A.H. Oxidative stress in pregnancy and reproduction. // Obstetric Medicine.- Vol.9, № 3.- P. 113-116.

70. Damage-associated molecular patterns (DAMPs) in preterm labor with intact membranes and preterm PROM: a study of the alarmin HMGB1. / R. Romero [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med.-2011.- Vol.24. -P.1444-1455.

71. Evidence for activation of Toll-like receptor and receptor for advanced glycation end products in preterm birth. / T. Noguchi [et al.] // Mediators Inflamm.-2010.- P.490406.

72. Elevated interleukin-8 concentrations in cervical secretions are associated with preterm labour. / J.1. Dowd [et al.] // Gynecol Obstet Invest.-2001.- Vol.51, № 3.- P.165-168.

73. Endothelial Progenitor Cells as Prognostic Markers of Preterm Birth-Associated Complications. / M. Bertagnolli [et al.] // Stem Cells Transl Med.-2017.- Vol.60, № 1.- P.7-13

74. Epidemiology and causes of preterm birth. / R.L. Goldenberg [et al.] // Lancet.-2008.- Vol.371, № 9606.- P.75-84.

75. Ethnic disparity in amniotic fluid levels of hyaluronan, histone H2B and superoxide dismutase in spontaneous preterm birth. / C. Herway [et al.] //J Perinat Med.-2013.- Vol.41, № 3.- P.277-282.

76. Effect of interleukin-6 polymorphism on risk of preterm birth within population strata: a meta-analysis. / W.Wu [et al.] // BMC Genet.-2013.- Vol.25.-P.14-30.

77. Effect of maternal and neonatal interleukin-6 -174g/c polymorphism on preterm birth and neonatal morbidity. / N.M. Karakaç [et al.] // J. Matern Fetal Neonatal Med.-2017.- Vol.9.- P.1-27.

78. Free fetal DNA levels in patients at risk of preterm labor. / S. Illanes [et al.] // Prenat Diagn.-2011.- Vol.31, № 11.- P.1082-1085.

79. Fetal fraction of cell-free DNA in maternal plasma in the prediction of spontaneous preterm delivery. / M.S. Quezada [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol.-2015.- Vol.45, № 1.- P.101-105.

80. Gene polymorphisms of Toll-like and related recognition receptors in relation to the vaginal carriage of Gardnerella vaginalis and Atopobium vaginae. /H. Verstraelen [et al.] // J Reprod Immunol.-2009.-Vol.79, № 2.- P.163-173.

81. HMGB1 Induces an Inflammatory Response in the Chorioamniotic Membranes That Is Partially Mediated by the Inflammasome. / O. Plazyo [et al] // Biol Reprod.-2016.- Vol.95, № 6.- P.130.

82. High Mobility Group-Box 1 (HMGB1) levels are increased in amniotic fluid of women with intra-amniotic inflammation-determined preterm birth, and the source may be the damaged fetal membranes. / M.A. Aumbusch [et al] // Cytokine. - 2016. - Vol.(81). - P.82-87.

83. Hypoxia and mitochondrial oxidative metabolism. / G. Solaini [et al.] // Biochimicaet Biophysica Acta (BBA).- Bioenergetics.-2010.- Vol.1797, № 6.-P. 1171-1177.

84. Human Chorionic Gonadotropin Has Anti-Inflammatory Effects at the Maternal-Fetal Interface and Prevents Endotoxin-Induced Preterm Birth, but Causes Dystocia and Fetal Compromise in Mice. / A.E. Furcron [et al.] //Biol Reprod.-2016.-Vol.94, № 6.- P.136.

85. Himes K.P., Simhan H.N. Simhan Plasma corticotropin-releasing hormone and Cortisol concentrations and perceived stress among pregnant women with preterm and term birth. //Am J Perinatol.-2011.- Vol.28, № 6.- P.443-448.

86. High levels of fetal DNA are associated with increased risk of spontaneous preterm delivery. / T.R. Jacobsen [et al.] // Prenat Diagn.-2012.-Vol.32, № 9.- P.840-845.

87. Histological evidence of oxidative stress and premature senescence in preterm premature rupture of the human fetal membranes recapitulated in vitro. / R. Menon [et al.] // Am J Pathol.-2014.- Vol. 184, № 6.- P. 1740-1751.

88. Home uterine monitoring for detecting preterm labour./ C. Urquhart [et al] // Cochrane Database Syst Rev.-2012.- Vol.16, № 5.- P.CD006172.

89. HIF-KDM3A-MMP12 regulatory circuit ensures trophoblast plasticity and placental adaptations to hypoxia. / D. Chakraborty [et al.] // Proc Natl AcadSci USA.-2016.- Vol.113, № 46.- P.E7212-E7221.

90. In vivo T-cell activation by a monoclonal aCD3e antibody induces preterm labor and birth. / N. Gomez-Lopez [et al.] // Am J Reprod Immunol.-2016.- Vol.76, № 5.- P.386-390.

91. Interleukins-1, -4, -6, -10, tumor necrosis factor, transforming growth factor-beta, FAS, and mannose-binding protein C gene polymorphisms in Australian women: Risk of preterm birth. / M.F. Annells [et al.] // J Obstet Gynecol.-2004.- Vol.191, № 6.- P.2056-2067.

92. Iams, J.D. Prediction and early detection of preterm labor. // Obstet Gynecol.-2003.- Vol.101, № 2.- P.402-412.

93. Interplay of cytokine polymorphisms and bacterial vaginosis in the etiology of preterm delivery. / N.M. Jones [et al.] // J Reprod Immunol.-2010.-Vol.87, № 1-2.- P.82-89.

94. Intra-Amniotic Administration of HMGB1 Induces Spontaneous Preterm Labor and Birth. / Plazyo, O. [et al.] // Am J Reprod Immunol.-2016.-Vol.75, № 1. -P.3-7.

95. Impact of IL1B gene polymorphisms and interleukin 1B levels on susceptibility to spontaneous preterm birth. / B. Rey [et al] // Pharmacogenet Genomics.-2016.- Vol.26, №11.- P.505-509.

96. Investigating the Role of Fetal Gene Expression in Preterm Birth. / N.L. Vora [et al.] // Reprod Sci.-2016.- Vol.24, № 6.- P.824-828.

97. Interleukin-6 (IL-6) and receptor (IL6-R) gene haplotypes associate with amniotic fluid protein concentrations in preterm birth. / D. Velez [et al.] // Human Molecular Genetics.-2008.- Vol.17.- P.1619-1630.

98. Improved analysis of malondialdehyde in human body fluids./ A.M. Jentzsch [et al.] // Free Radic Biol Med.-1996.- Vol.20.- P.251-256.

99. Intra-amniotic administration of HMGB1 induces spontaneous preterm labor and birth. / N.Gomez-Lopez [ et al.] //Am J Reprod Immunol.-2016.-Vol.75.- P.3-7.

100. Is the C242T polymorphism of the CYBA gene linked with oxidative stress-associated complications of prematurity?/ M.J. Huizing [et al.] // Antioxid Redox Signal.-2017.- Vol.27, № 17.- P.1432-1438

101. Jauniaux E., Burton G.J. 6The role of oxidative stress in placental-related diseases of pregnancy. // J. Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris).-2016.-Vol.45, № 8.- P.775-785.

102. Jin Y., Liu Y., Nelin L.D. Extracellular signal-regulated kinase mediates expression of arginase II but not inducible nitric-oxide synthase in lipopolysaccharide-stimulated macrophages. // J Biol Chem.-2015.- Vol.290, № 4.-P.2099-2111.

103. Korshunov S.S., Skulachev V.P., Starkov A.A. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria. // FEBS Letters.-1997.- Vol.416, № 1.- P.15-18.

104. King, J., Laemmli, U.K. Polypeptides of the tail fibres of bacteriophage T4. // J Mol Biol.-1971.- Vol.62, № 3.- P.465-477.

105. Lack of association between two polymorphisms in the corticotropin-releasing hormone gene promoter and preterm birth in a Hispanic population. / L. Diaz-Cueto [et al.] // Int J Gynaecol 0bstet.-2012.- Vol.118, № 2.- P.173-174.

106. Leitich H., Kiss H. Asymptomatic bacterial vaginosis and intermediate flora as risk factors for adverse pregnancy outcome. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol.-2007.- Vol.2.- P.375-390.

107. Latendresse G., Ruiz R.J. Maternal corticotropin-releasing hormone and the use of selective serotonin reuptake inhibitors independently predict the occurrence of preterm birth. // J Midwifery Womens Health.-2011.- Vol.56, № 2.-P.118-126.

108. Lemasters J.J., Holmuhamedov E. Voltage-dependent anion channel (VDAC) as mitochondrial governator-Thinking outside the box. // Biochimicaet Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease.-2006.-Vol.1762, № 2.-P.181-190.

109. Murtha A. P., Edwards J.M. The role of Mycoplasma and Ureaplasma in adverse pregnancy outcomes. // J Obstet Gynecol Clin North Am.-2014.-Vol.41, № 4.- P. 615-627.

110. Menon R. Oxidative stress damage as a detrimental factor in preterm birth pathology. // Front Immunol.-2014.- Vol.12, № 5.- P.567.

111. Monitoring women at risk for preterm labor. / D.C. Dyson [et al.] // N Engl J Med.-1998.- Vol.338, № 1.- P.9-15.

112. Mediation of the Relationship between Maternal Phthalate Exposure and Preterm Birth by Oxidative Stress with Repeated Measurements across Pregnancy. / K.K. Ferguson [et al.] // Environ Health Perspect.-2017.- Vol.125, № 3.- P.488-494.

113. Multicenter randomized clinical trial of home uterine activity monitoring: pregnancy outcomes for all women randomized. / M.J. Corwin [et al.] // Am J Obstet Gynecol.-1996.- Vol.175, № 5.- P.1281-1285.

114. Maternal TLR4 and NOD2 gene variants, pro-inflammatory phenotype and susceptibility to early-onset preeclampsia and HELLP syndrome. / R.B.B. Van [et al.] // PLoS 0NE.-2008.- Vol.3.- P.E1865.

115. Multiple CD4+ T Cell Subsets Produce Immunomodulatory IL-10 During Respiratory Syncytial Virus Infection. / K.Weiss [et al.] // J Immunol -2011. - Vo l. (187) №6. - P. 3145-3154.

116. Maternal-fetal proinflammatory cytokine gene polymorphism and preterm birth. / Y.Yilmaz [et al.] // DNA Cell Biol.-2012.- Vol.31, № 1.- P.92-97.

117. Mitochondrial role in adaptive response to stress conditions in preeclampsia. / P.A. Vishnyakova [et al] // Sci Rep.-2016.- Vol.30.- P.6-32410.

118. miRNAs in pregnancy-related complications. / A. Lycoudi [et al.] // Expert Rev MolDiagn.-2015.- Vol. 15, № 8.- P.999-1010.

119. Myatt L. Role of placenta in preeclampsia. // Endocrine.-2002.-Vol.19, № 1.- P.103-111.

120. Myatt L., Cui X. Oxidative stress in the placenta. // Histochemistry and Cell Biology.-2004.- Vol.122, № 4.- P.369-382.

121. Mitochondrial dynamics and mitochondrial quality control. / H.M. Ni [et al.] // Redox Biology.-2015.- Vol.4, № 6.- P.13.

122. Mitochondrial hyperpolarization in iPSC-derived neurons from patients of FTDP-17 with 10+16 MAPT mutation leads to oxidative stress and neurodegeneration./ N. Esteras [et al.] // Redox Biol.-2017.- Vol.10, № 12.- P.410-422.

123. Mitochondrial energy imbalance and lipid peroxidation cause cell death in Friedreich's ataxia. / R. Abeti [et al.] // Cell Death Dis.-2016.- Vol.26, № 7.- P.e2237.

124. Mitofusin 1 and mitofusin 2 are ubiquitinated in a PINK1/parkin-dependent manner upon induction of mitophagy. /M. E. Gegg [et al] // Human Molecular Genetics.-2010.- Vol.19, № 24.- P.4861-4870.

125. Non-occupational physical activity during pregnancy and the risk of preterm birth: a meta-analysis of observational and interventional studies. /J Wen [et al.] // Sci Rep.-2017.- Vol.7.- P.44842.

126. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications./ H. Blencowe [et al.] // Lancet.-2012.- Vol.379, № 9832.- P.2162-2172.

127. Neutrophil Extracellular Traps in the Amniotic Cavity of Women with Intra-Amniotic Infection: A New Mechanism of Host Defense. /N. Gomez-Lopez [et al.] // Reprod Sci.-2016.- Vol.24, № 8.- P.1139-1153

128. Oxidative stress and antioxidants: preterm birtb and preterm infants./ R.A. Knuppel [et al.] // Preterm Birth - Mother and Child. InTech.-2012.- P.125-150.

129. Oxidative stress damage-associated molecular signaling pathways differentiate spontaneous preterm birth and preterm premature rupture of the membranes. / E.H. Dutta [et al.] // Mol Hum Reprod.-2016.- Vol.22, № 2.- P.143-157.

130. Oxidative stress-induced mitochondrial dysfunction drives inflammation and airway smooth muscle remodeling in patients with chronic obstructive pulmonary disease. / C.H. Wiegman[et al.] // J Allergy Clin Immunol.-2015.- Vol.136, № 3.- P.769-780.

131. Oxidative stress and apoptosis in preeclampsia. / M. Can [et al.] // Tissue and Cell.-2014.- Vol.46, № 6.- P.477-481.

132. Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease. / M. S. Cooke [et al.] // FASEB Journal: Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology.-2003.- Vol.17, № 10.- P.1195-214.

133. OPA1 (dys) functions. / T. Landes [et al.] // Seminars in Cell & Developmental Biology.-2010.- Vol.21, № 6.- P.593-598.

134. OGG1 is essential in oxidative stress induced DNA demethylation. / X. Zhou [et al.] // Cellular Signalling.-2016.- Vol.28, № 29.- P.1163-1171.

135. Pretreatment with toll-like receptor 4 antagonist inhibits lipopolysaccharide-induced preterm uterine contractility, cytokines, and prostaglandins in rhesus monkeys./ K.M. Adams Waldorf [et al.] // Reprod Sci.-2008.- Vol.15, № 2.- P.121-127.

136. Physical activity and the risk of preterm birth: a systematic review and meta-analysis of epidemiological studies./ D. Aune [et al.] // BJOG. -2017.

137. Protein measurement with the Folin phenol reagent./ O.H. Lowry [et al.] // J Biol Chem. -1951.- Vol.193, № 1.- P.265-275.

138. Projahnmo Study Group. Screening and treatment of maternal genitourinary tract infections in early pregnancy to prevent preterm birth in rural Sylhet, Bangladesh: a cluster randomized trial./ A.C.Lee [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth.-2015.- Vol. 7, № 15.- P.326.

139. Preventable maternal risk factors and association of genital infection with fetal growth restriction. / N. Vedmedovska [et al.] // Gynecol Obstet Invest. -2010. - Vol.70, № 4.- P.291-298.

140. Preterm birth: associated neuroendocrine, medical, and behavioral risk factors. / K. Erickson [et al.] // J Clin Endocrinol Metab.-2001.- Vol.86, № 6.- P. 2544-2552.

141. Prediction of Spontaneous Preterm Birth Among Nulliparous Women With a Short Cervix. / W.A. Grobman [et al.] // J Ultrasound Med.- 2016.-Vol. 35, №6.- P.1293-1297.

142. Preterm birt: Evolution 1994 to 2006. / M. Morin [et al.] // Gynecol Obstet Fertil.- 2012.-Vol.40, № 12.- P.746-752.

143. Peltier M.R. Immunology of term and preterm labor.// Reprod Biol Endocrinol.-2003.-Vol.2, № 1.- P.22.

144. Picklesimer A.H. The effect of centering Pregnancy group prenatal care on pretrem birth in a low-income population. // Am J Obstet Gynecol.-2012.-Vol.206, № 5.- P.415 -417.

145. Poyton R.O., Ball K.A., Castello P.R. Mitochondrial generation of free radicals and hypoxic signaling. // Trends Endocrinol Metab.-2009.Vol.20, № 7.- P.332-340.

146. Perceptions of racial discrimination and the risk of preterm birth. / L. Rosenberg [et al.] // Epidemiology.-2002.- Vol. 13, № 6.- P.646-652.

147. Prevalence and clinical significance of sterile intra-amniotic inflammation in patients with preterm labor and intact membranes. / R. Romero [et al.] // J Reprod Immunol.-2014.- Vol.72, № 5.- P.458-474.

148. Predictive value of maternal serum NF-kB p65 and sTREM-1 for subclinical chorioamnionitis in premature rupture of membranes. / F. Wang [et al.] // Am J Reprod Immunol.-2016.- Vol.76, № 3.- P.217-223.

149. Placental corticotropin-releasing hormone (CRH), spontaneous preterm birth, and fetal growth restriction: a prospective investigation./ P.D.Wadhwa [et al] // Am J Obstet Gynecol.-2004.- Vol. 191, № 4.- P. 1063-1069.

150. Prevalence and risk factors related to preterm birth in Brazil. / M.D. Leal [et.al] // Reprod Health.- 016.- Vol.13, № 3.- P.127.

151. Physiologic uterine inflammation and labor onset: integration of endocrine and mechanical signals. /O. Shynlova [et al.] // Reprod Sci. -2013. - Vol. (20). - P. 154-167.

152. Ruder E.H., Hartman T.J., Goldman M.B. Impact of oxidative stress on female fertility. // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2009. - Vol. (21) №3. - P. 219222.

153. Romo A., Carceller R., Tobajas J. Intrauterine growth retardation (IUGR): epidemiology and etiology.// Pediatric Endocrinology Reviews-2009.-Vol.6, № 3.-P.332-336.

154. Rorth M., Jensen P.K. Determination of catalase activity by means of the Clark oxygen electrode. // Biochim Biophys Acta.-1967.- Vol. 139, №1.- P. 171173.

155. Role of oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia. / I.A. Siddiqui [et al.] //Am J Obstet Gynecol.-2010.- Vol.282, № 5.- P.469-474.

156. Relationship of bacterial vaginosis and mycoplasmas to the risk of spontaneous abortion./ G.G. Donders [et al.] // J Obstet Gynecol.-2000.- Vol.183, № 2.- P.431-437.

157. Ramsey P.S., Andrews W.W. Biochemical predictors of preterm labor: fetal fibronectin and salivary estriol. // Clin Perinatol.-2003.- Vol.30, № 4.-P.701-733.

158. Repeated measures of urinary oxidative stress biomarkers during pregnancy and preterm birth. / K.K. Ferguson [et al.] // J Obstet Gynecol.-2015.-Vol.212, № 2.- P. 208.

159. Redox regulation of TNF signaling. / V. Goossens [et al.] // Biofactors.-1999.- Vol. 102, № 3.- P. 145-156.

160. Role of oxidative stress in preeclampsia and intrauterine growth restriction. / I. Mert [et al.] // Obstet Gynecol Res.-2012.- Vol.38, № 4.- P.658-664.

161. Relationships among Neighborhood Environment, Racial Discrimination, Psychological Distress, and Preterm Birth in African American Women. / C. Giurgescu [et al.] // J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. Published online.-2012.- Vol.41, № 6.- P.E51-E61.

162. Role of Oxidative Stress in Intrauterine Growth Restriction. / A. Biri [et al.] // Gynecologic and Obstetric Investigation.-2007.- Vol.64, № 4.- P.187-192.

163. Strategies to Prevent Preterm Birth. / P. John [et al.] // Front Immunol.- 2014.- Vol.5.- P.584.

164. Starkov A.A., Fiskum, G. Regulation of brain mitochondrial H2O2 production by membrane potential and NAD(P)H redox state // J. Neurochem.-2003.- Vol.86, № 5.- P. 1101-1107.

165. Screening to prevent spontaneous preterm birth: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modelling. / H. Honest [et al.] // Health Technol Assess.-2009.- Vol. 13, № 43.- P.621-627.

166. Serial cervical length determination in twin pregnancies reveals 4 distinct patterns with prognostic significance for preterm birth. / N. Melamed [et al.] // Am J Obstet Gynecol.- 2016.- Vol.215, № 4.- P.476.

167. Salivary estriol as risk assessment for preterm labor: a prospective trial. / J.A. McGregor [et al.] // Am J Obstet Gynecol.-1995.- Vol.173, № 4.-P.1337-1342.

168. Serial salivary estriol to detect an increased risk of preterm birth./ R.P. Heine [et al.] // Obstet Gynecol.-2000.- Vol.96, № 4.- P.490-497.

169. Spontaneous preterm labor is associated with an increase in the proinflammatory signal transducer TLR4 receptor on maternal blood monocytes./ E.Pawelczyk [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth.-2010.- Vol.21, № 10.- P.66.

170. Sung J.H. Revisiting the diagnostic criteria of clinical chorioamnionitis in preterm birth. // BJ0G.-2016.- Vol. 124, № 5.- P. 775-783.

171. Sterile intra-amniotic inflammation in asymptomatic patients with a sonographic short cervix: prevalence and clinical significance./ R. Romero [et al] // J Matern Fetal Neonatal Med.-2014.- Vol.24.- P.1-17.

172. Sterile and microbial-associated intra-amniotic inflammation in preterm prelabor rupture of membranes. / R. Romero [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med.-2015.- Vol.28, № 12.- P.1394-1409.

173. Salger, J., Lynne, S. Treaement options and recommendations to reduce preterm births in women with shor cervix. // J Midwifery womens Health. -2012.- Vol.57, № 1.- P.12-18.

174. Sterile inflammation and pregnancy complications: a review. / M. Nadeau-Vallée [et al.] // Reproduction.-2016.- Vol. 152, № 6.- P.R277-R292.

175. Type I interferons regulate susceptibility to inflammation-induced preterm birth. / M. Cappelletti [et al] // JCI Insight.-2017.- Vol.23.- P.1-7.

176. The frequency and clinical significance of intra-amniotic inflammation in women with preterm uterine contractility but without cervical change: do the diagnostic criteria for preterm labor need to be changed? / S.M. Kim [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med.-2012.- Vol.25.- P.1212-1221.

177. Ten V.S, Starkov A. Hypoxic-ischemic injury in the developing brain: the role of reactive oxygen species originating in mitochondria // Neurol Res Int. -

2012.- P.542976.

178. TPL2-mediated activation of ERK1 and ERK2 regulates the processing of pre-TNF alpha in LPS-stimulated macrophages./ S., Rousseau [et al.] // J Cell Sci.-2008.- Vol. 121, № 2.- P. 149-154.

179. The interaction between vaginal microbiota, cervical length, and vaginal progesterone treatment for preterm birth riskMicrobiome./ M. Lindsay [et al.] // Published online.-2017.-Vol. 19, № 5.- P.6.

180. The E3 ligase parkin maintains mitochondrial integrity by increasing linear ubiquitination of NEMO. / A. K. Muller-Rischart [et al.] // Molecular Cell.-

2013.- Vol.49, № 5.- P.908-921.

181. The predictive value of quantitative fibronectin testing in combination with cervical length measurement in symptomatic women. / M.M. Bruijn [et al.] // Am J Obstet Gynecol.-2016.- Vol.215, № 6.- P.793.e1-793.e8.

182. The influence of prolonged preterm premature rupture of the membranes on neonatal outcome of the presenting and non-presenting twin./ A. Cohen [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Reprod Biol.-2014.- Vol. 181.- P.28-31.

183. The influence of homocysteine and oxidative stress on pregnancy outcome. / O. Micle [et al.] // J Med Life.-2012.- Vol.5, № 1.- P.68-73.

184. Type I Interferon Regulates the Placental Inflammatory Response to Bacteria and is Targeted by Virus: Mechanism of Polymicrobial Infection-Induced Preterm Birth. / K. Racicot [et al.] // Am J Reprod Immunol.-2016.- Vol.74, № 4.-P.451-460.

185. TLR9 provokes inflammation in response to fetal DNA: mechanism for fetal loss in preterm birth and preeclampsia./ A. Scharfe-Nugent [et al.] // J Immunol.-2012.- Vol.188, № 11.- P.5706-5712.

186. Toll-like 4 receptor /NFkB inflammatory/miR-146a pathway contributes to the ART-correlated preterm birth outcome. / X.Zhong [et al.] // Oncotarget.- 2016.- Vol.7, № 45.- P.72475-72485

187. The Impact of Maternal Obesity and Excessive Gestational Weight Gain on Maternal and Infant Outcomes in Maine: Analysis of Pregnancy Risk Assessment Monitoring System Results from 2000 to 2010. / B. Nancy [et al.] // J Pregnancy. Published online.-2017.- P. 5871313

188. The Effect of Adequate Gestational Weight Gain among Adolescents Relative to Adults of Equivalent Body Mass Index and the Risk of Preterm Birth, Cesarean Delivery, and Low Birth Weight./ M.Houde [et al.] // J Pediatr Adolesc Gynecol.-2015.- Vol.28, № 6.- P.502-507.

189. Tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and interleukin-10 polymorphisms in preeclampsia/ P. Vural [et al.] // J Obstet Gynaecol Res.-2010.-Vol.36, №1.- P.64-71.

190. Untargeted Metabolomic Analysis of Amniotic Fluid in the Prediction of Preterm Delivery and Bronchopulmonary Dysplasia. / E. Baraldi [et al] // PLoS One.-2016.- Vol.11, № 10.- P.e0164211.

191. Vaginal delivery versus caesarean section in preterm breech delivery: a systematic review. / L.A. Bergenhenegouwen [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-2014.- Vol.172.- P. 1-6.

192. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. / R. Romero [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2012.- Vol. (206) №2. - P. 124. e1-19.

193. Vaginal progesterone decreases preterm birth < 34 weeks of gestation in women with a singleton pregnancy and a short cervix: an updated meta-analysis including data from the OPPTIMUM study. / R. Romero [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol.-2016.- Vol.48, № 3.- P.308-317.

194. Varner M.W., Esplin M.S. Current understanding of genetic factors in preterm birth. // BJOG.-2005.- Vol.112, № 1.- P.28-31.

195. Vignais P. The superoxide-generating NADPH oxidase: Structural aspects and activation mechanism. // Cell Mol Life Sci.-2002.-Vol.59, № 9.-P.1428-1459.

196. Vanessa H., Sarah D. McDonald. Pregnant women's preferences for and concerns about preterm birth prevention: a cross-sectional survey. // BMC Pregnancy Childbirth. 2017.- Vol.17, № 1.- P.49.

197. Wu F., Tian J., Lin Y. Oxidative Stress in Placenta: Health and Diseases. //Bio Med. Research International.-2015.- P.293271

198. Widespread microbial invasion of the chorioamniotic membranes is a consequence and not a cause of intra-amniotic infection. / M.J. Kim [et al.] // Lab Invest.-2009.- Vol.89.- P.924-936.

199. Yoboue E. D., Devin A. Reactive oxygen species-mediated control of mitochondrial biogenesis. // International Journal of Cell Biology.-2012.

200. ZhaoW., Chen X. Lipopolysaccharide induced LOX-1 expression via TLR4/MyD88/ROS activated p38MAPK-NF-kB pathway // Vascul Pharmacol. -2014.- Vol.63, № 3.- P.162-172.