Оптимизация подготовки к протоколу ЭКО у больных после оперативного лечения эндометриом яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Геркулов Дмитрий Андреевич

• Геркулов Дмитрий Андреевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Геркулов Дмитрий Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенетические детерминанты неэффективных протоколов ЭКО у больных тяжелыми формами эндометриоза

1.1.1 Качественные и количественные нарушения фолликулогенеза в яичнике

1.1.2 Нарушения рецептивности эндометрия у больных тяжелыми формами эндометриоза

1.2 Современные стратегии преодоления бесплодия у больных тяжелыми формами эндометриоза

1.2.1 Роль хирургического этапа в диагностике и лечении бесплодия у больных НГЭ

1.2.2 Роль гормональной терапии в преодолении бесплодия у больных тяжелыми формами НГЭ

1.2.3 Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона в комплексной терапии эндометриоз-ассоциированного бесплодия

1.2.4 Современные представления о месте диеногеста в патогенетической терапии эндометриоз-ассоциированного бесплодия

1.3 Особенности стимуляции яичников у больных тяжелыми формами НГЭ

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОК

2.1 Клинико-анамнестическая характеристика обследованных пациенток

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинический метод исследования

3.2 Гормональный метод исследования

3.3 Ультразвуковой метод исследования

3.4 Микроскопический метод исследования

3.5 Статистический метод исследования

3.6 Оценка эффективности протоколов ЭКО

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Результаты проведенных протоколов ЭКО

4.1.1 Характеристика стимуляции яичников

4.1.2 Характеристика эмбриологической части протокола ЭКО у больных обследованных групп

4.1.3 Ультразвуковая характеристика эндометрия у пациенток исследуемых групп

4.1.4 Анализ причин отмены протоколов ЭКО у больных тяжелыми формами эндометриоза

3.1.4 Эффективность протоколов ЭКО у больных исследуемых групп

4.1.5 Сравнение эффективности стимуляции с предыдущими протоколами ЭКО

4.1.6 Исходы беременностей после ЭКО (ICSI) у пациенток обследованных групп

4.2 Результаты корреляционного анализ взаимосвязи клинико-лабораторных показателей и исходов протоколов ЭКО

4.3 Результаты регрессионного анализа

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация подготовки к протоколу ЭКО у больных после оперативного лечения эндометриом яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Преодоление бесплодия у больных генитальным эндометриозом является одной из наиболее актуальных проблем акушерства и гинекологии. Это обусловлено высокой частотой заболевания среди женщин репродуктивного возраста, мультифакториальной природой нарушения репродуктивной функции при данном заболевании, а также необоснованными повторными оперативными вмешательствами на органах малого таза, отсутствием противорецидивной терапии и поздним использованием вспомогательных репродуктивных технологий [4,66,82].

Наиболее сложной научно-практической задачей представляется преодоление бесплодия у пациенток с тяжелыми формами наружного генитального эндометриоза (НГЭ), включающими в себя поражение яичников [105]. По разным оценкам, среди пациенток с НГЭ, частота встречаемости эндометриом составляет 17-44% [172,177]. Оптимальным методфом преодоления бесплодия в этом случае является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) [13,61,66]. Однако частота наступления беременности в протоколах ЭКО у таких больных значительно ниже, чем при легких формах НГЭ (13,7% и 28,3% соответственно) [111]. Предполагается, что основными детерминантами неудачи ЭКО могут быть нарушение рецептивности эндометрия, фолликулогенеза в яичниках и снижение качества эмбрионов [89,137,141].

В ряде исследований было показано, что гормональная терапия перед протоколом ЭКО повышает его эффективность [162]. В связи с многолетним опытом применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) рядом европейских профессиональных ассоциаций данная группа препаратов рекомендована в этом качестве [66]. При этом хорошо известны особенности аГнРГ, обусловленные выраженным антигонадотропным эффектом и

гипоэстрогенемией, что влияет на приверженность больных данному виду лечения перед проведением повторных циклов ЭКО.

В последние годы с целью медикаментозной терапии эндометриоза стали использовать производное норстероидов - диеногест. Опубликованы результаты исследований, подтверждающие его эффективность, сравнимую с аГнРГ, в отношении купирования болевого синдрома [49]. Несомненными преимуществами препарата является отсутствие выраженной гипоэстрогенемии и связанных с ней побочных эффектов. Однако отечественные и зарубежные исследования, посвящённые эффективности применения диеногеста с целью преодоления бесплодия у больных НГЭ методом ЭКО отсутствуют. Остаются противоречивыми научные данные, касающиеся влияния гормональной терапии на характеристики гонадотропной стимуляции яичников, качество оплодотворения и развитие эмбрионов в протоколах ЭКО [141].

Цель исследования.

Разработать способ повышения эффективности протокола ЭКО у больных после оперативного лечения эндометриом яичников.

Задачи исследования:

1. Выявить клинико-анамнестические особенности больных после оперативного лечения эндометриом яичников, планирующих преодоление бесплодия методом ЭКО.

2. Определить показатели стимуляции яичников, структуру и толщину эндометрия, качество эмбрионов в протоколах ЭКО у больных после предварительной гормональной терапии диеногестом, агонистами ГнРГ и без таковой.

3. Изучить структуру причин отмены протокола ЭКО у больных после оперативного лечения эндометриом яичников.

4. Определить факторы благоприятного прогноза исхода протокола ЭКО у больных после оперативного лечения эндометриом яичников.

5. Сравнить эффективность преодоления бесплодия в протоколах ЭКО у больных, прооперированных по поводу эндометриом яичников, с использованием предварительной гормональной терапии диеногестом, агонистами ГнРГ и без таковой.

6. Разработать алгоритм дифференцированного подхода к преодолению бесплодия методом ЭКО и способ повышения его эффективности у больных после оперативного лечения эндометриом яичников.

Научная новизна и теоретическое значение исследования.

Проведен сравнительный анализ эффективности гонадотропной стимуляции яичников, эхографических характеристик эндометрия, качества эмбрионов в протоколах ЭКО у больных после предварительной терапии диеногестом, аГнРГ

и без гормонального лечения. Проведен анализ основных причин отмены протокола ЭКО у больных генитальным эндометриозом тяжёлой степени на разных его этапах. Выявлено, что применение диеногеста и агонистов ГнРГ перед протоколом ЭКО у больных после хирургического лечения эндометриом яичников повышает их чувствительность к гонадотропной стимуляции, не оказывает негативного влияния на структуру и толщину эндометрия, приводит к увеличению количества эмбрионов хорошего качества на 3-й день развития и снижает частоту отмены протокола. Доказано, что назначение диеногеста перед протоколом ЭКО больным, прооперированным по поводу эндометриом яичников, приводит к достоверному увеличению частоты беременности и родов по сравнению с аналогичными показателями у больных без гормонального лечения.

Практическая значимость работы.

Результаты исследования позволили разработать способ повышения эффективности преодоления бесплодия методом ЭКО у больных после оперативного лечения эндометриом яичников с использованием диеногеста. Установлены сочетанные клинико-анамнестические факторы, позволяющие прогнозировать высокий риск отмены протокола ЭКО у больных после оперативного лечения эндометриом яичников. Сформулированы основные направления для дифференцированного подхода к выбору оптимального вида вспомогательных репродуктивных технологий у больных после оперативного лечения эндометриом яичников. На основе регрессионного анализа разработан индекс, позволяющий производить расчет прогноза наступления клинической беременности в протоколе ЭКО у больных после оперативного лечения эндометриом яичниоков.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Протоколы ЭКО у больных после оперативного лечения эндометриом яичников, имеющих сниженный овариальный резерв и высокую частоту в анамнезе повторных оперативных вмешательств, билатерального поражения яичников, характеризуются высокой частотой неэффективной стимуляции яичников и отмены переноса эмбрионов.

2. Гормональная терапия в течение 3-6 месяцев перед протоколом ЭКО с использованием диеногеста или агонистов ГнРГ у больных после оперативного лечения эндометриом яичников повышает эффективность гонадотропной стимуляции яичников, снижает риск отмены протокола, приводит к повышению частоты получения эмбрионов хорошего качества.

3. Эффективность преодоления бесплодия методом ЭКО (частота клинической беременности и родов) у больных после оперативного лечения эндометриом яичников зависит от возраста пациенток, показателей овариального резерва, билатеральности поражения яичников в анамнезе и использования гормональной терапии перед протоколом.

Апробация и внедрение результатов в практику.

Материалы диссертационной работы доложены на VI Российско-Германском конгрессе по акушерству и гинекологии "Современные технологии в акушерстве и гинекологии и решение проблем демографической безопасности", Калининград, 24 - 26 апреля 2014; IX Международный конгресс по репродуктивной медицине, Москва 20-23 января 2015 года; III научно-практическая конференция "Снегиревские чтения", Москва, 23-24 февраля 2015; VIII Региональный научно-образовательный форум и пленум правления Российского общества акушеров и гинекологов "Мать и Дитя", Сочи 2015.

Разработанные методы обследования внедрены в практику работы отделения вспомогательных репродуктивных технологий ФГБНУ «НИИ АГиР

им. Д.О. Отта», в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации статей.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенетические детерминанты неэффективных протоколов ЭКО у больных тяжелыми формами эндометриоза

Бесплодие остается важной медицинской и социальной проблемой, прежде всего для развитых стран. По данным ВОЗ, при частоте бесплодия 15% и выше его негативное влияние на демографические показатели значительно превышает суммарное влияние невынашивания и перинатальных потерь. Кроме того, неспособность иметь детей изменяет социальную, психологическую адаптацию пациенток в обществе, ведет к снижению качества жизни [194]. Восстановление фертильности у этих женщин является важным этапом медицинской и социальной реабилитации.

Снижение фертильности при эндометриозе носит мультифакторный характер, механизмы которого в полном объёме не установлены. Считается, что бесплодие при эндометриозе обусловлено: нарушением транспортной функции маточных труб, повреждением ткани яичника и снижением количества антральных фолликулов [61], снижением количества и качества ооцитов и последующими нарушениями раннего эмбриогенеза [71, 187], а также нарушением имплантации.

Известно, что патогенез эндометриоза носит мультифакторный характер, включая генетические, эндокринные, иммунные факторы.

Так, Bamhart и соавт. в проведенном метаанализе (27 исследований, выполненных в период с 1983 по 1998 год) показал, что пациентки, страдающие эндометриозом, имеют значительно более низкую частоту наступления беременности в сравнении с трубным фактором бесплодия. Также отмечено снижение частоты оплодотворения и имплантации в группе больных с эндометриозом при сравнении общей группы больных с эндометриозом ([-IV степени тяжести) с трубным фактором бесплодия [29]. При сравнении отдельно легких форм эндометриоза (I и II степени тяжести) с трубным фактором

бесплодия также отмечено статистически достоверное снижение всех параметров протокола ЭКО (среднее количество ооцитов, частота оплодотворения и имплантации), кроме частоты наступления беременности (ОШ: 0,79 (95%ДИ: 0,60-1,03)). Однако в некоторых исследованиях частота наступления беременности не отличается от таковой при трубном факторе бесплодия [77, 130].

Предполагается, что в основе неудачных протоколов ЭКО лежат два основных механизма: снижение качества и количества получаемых ооцитов и нарушение рецептивности эндометрия [24,170].

1.1.1 Качественные и количественные нарушения фолликулогенеза в

яичнике

Количественные нарушения фолликулогенеза в яичниках при тяжелых формах эндометриоза могут быть обусловлены, во-первых, наличием и разрастанием эндометриоидных гетеротопий на ткани яичника (эндометриомы), во-вторых, оперативными вмешательствами на яичнике.

Для описания репродуктивного потенциала яичников используется термин овариальный резерв. С целью оценки овариального резерва используются оценка числа антральных фолликулов (ЧАФ) в обоих яичниках при ультразвуковом исследовании (проводится на 2-3 день менструального цикла), базального уровня уровень ФСГ в сыворотке крови на 2-3 день менструального цикла и содержание антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови.

Непосредственное влияние эндометриомы на фертильность трудно адекватно оценить, так как изолированно, при отсутствии очагов на брюшине, эндометриомы встречаются крайне редко. Негативное влияние эндометриоидных кист яичника может быть обусловлено воспалительной реакцией и нарушением роста, развития фолликула и последующим нарушением овуляции [11].

Теория патогенеза эндометриоидных кист представляется предметом дискуссий. В оригинальной статье Sampson [163] говорится, что перфорация так называемой эндометриоидной кисты ведет к распространению очагов

эндометриоза по брюшине. В статье Hughesdon [91], напротив, указывается на то, что эндометриоидные гетеротопии и сращения не следствие, а причина формирования эндометриом. Согласно Hughesdon и соавт. [91] большинство эндометриоидных кист формируется в результате инвагинации коры яичника вследствие накопления продуктов менструальноподобной реакции эндометриодных имплантов, расположенных на поверхности яичника в сращениях с брюшиной. Эти данные подтверждены более поздними исследованиями Brosens и соавт. [34]. В настоящее время наибольший интерес представляет теория метаплазии целомического эпителия вследствие инвагинации эпителия брюшины. Так обнаружены инвагинации мезотелия в тканях яичника плода и взрослого человека [117], которые под влиянием неизвестных до настоящего времени факторов способны трансформироваться в эндометриомы яичника. По данным Donnez и соавт. в 33% случаях обнаруживаются вторичные инвагнации эндометриоидных кист, формирующие глубокий эндометриоз яичников, что представляет собой растяжение стенки яичника [117].

Рисунок 1- Корковый слой яичника с поверхностным очагом эндометриоза и инвагинацией поверхностного эпителия, Кйа^ша и соавт., 2014

Разрастание ткани кисты влечет за собой нарушение васкуляризации и атрофию коркового слоя яичника, а следовательно уменьшение числа антральных фолликулов. В настоящее время нет достоверных данных, позволяющих

понимать, что ведет к большему снижению числа фолликулов: оперативное лечение или непосредственное влияние эндометриомы. Было доказано, что яичники, содержащие эндометриому, имеют худшую васкуляризацию и меньшее число антральных фолликулов по сравнению с другими доброкачественными кистами яичников [136].

В исследовании Schmidt и соавт. показано, что в яичнике, пораженном эндометриомой, плотность распределения фолликулов в корковом слое значительно ниже, чем в противоположном яичнике без эндометриомы. Гистологические изменения в корковом слое яичника, такие как фиброз и потеря корковой стромы, положительно коррелировали со снижением плотности распределения фолликулов. В «здоровом» яичнике этот показатель варьировался в значительной степени среди исследуемых пациенток, однако при сравнении с поражённым яичником всегда был значительно больше. Плотность расположения фолликулов не специфичный показатель и уменьшается с возрастом женщины [45]. Несмотря на то, что снижение плотности распределения фолликулов не точный предиктор снижения овариального резерва, в исследованиях Kitajima M. и Maneschi подтверждено снижение овариального резерва в яичнике, пораженном эндометриомой. Размер кисты также может коррелировать с длительностью и выраженностью воспаления воздействующего на здоровую ткань яичника [64]. Однако потеря овариального резерва может происходить и при небольшом размере эндометриомы. Помимо местной воспалительной реакции, оксидативный стресс может явиться причиной истощения яичников. В исследованиях, проведенных in vitro, показано, что оксидативный стресс является причиной апоптоза и некроза примордиальных фолликулов [155]. Dolmans и соавт. в исследованиях по ксенотрансплантации ткани яичника человека обнаружили ускоренную активацию роста фолликулов и быстрое снижение числа примордиальных фолликулов как следствие недостатка васкуляризации и гипоксического стресса [168]. Результаты данного исследования могут говорить о схожем механизме, имеющем место при наличии эндометриомы. В основу

объяснения механизмов снижения овариального резерва при эндометриозе легла теория «выгорания» (burnout theory).

Формрование эндометриомы

Локальная воспалительная реакция

*

Разрушение окружающего коркового слоя Фиброз и потеря корковой стромы

Ф

Увеличение рекрутирования и атрезии ооцитов

Диср егуляция фолликулогенеза

Рисунок 2 - теория «выгорания» Kitajima и соавт, 2014 г.

Наличие эндометриомы является одним из факторов снижения ответа яичников на стимуляцию суперовуляции. В исследовании Somigliana et al. показано значительное снижение (25%) ответа на стимуляцию гонадотропинами в яичниках, содержащих эндометриому, по сравнению со здоровым яичником [187].

При получении небольшого количества ооцитов, несмотря на использование больших доз рекомбинантных гонадотропинов частота наступления беременности значительно ниже, чем при "нормальном" ответе на стимуляцию. В метаанализе, проведенном Gupta и соавт., показано, что количество фолликулов в момент введения триггера овуляции, и количество полученных ооцитов при пункции значительно меньше в сравнении с контрольной группой без поражения яичников [86].

Также большую роль в снижении овариального резерва играет двухстороннее поражение яичников. При изучении ответа яичников у женщин с монолатеральным поражением яичников отмечено значительное снижение количества полученных ооцитов в пораженном яичнике по сравнению со здоровым [42, 172]. В большинстве случаев эндометриомы яичников монолатеральные (18-28%), и здоровый яичник может полностью компенсировать недостаточность пораженного [105]. При двухстороннем поражении яичников в исследовании Somigliana и соавт. отмечено значительное снижение частоты наступления беременности(ОШ: 0,43 (95%ДИ: 0,12-0,92) и родов(ОШ: 0,23 (95%ДИ: 0,07-0,78) в расчете на протокол ЭКО [105] по сравнению с односторонним поражением яичников. Снижение количества получаемых ооцитов показано во многих исследованиях, однако различия в частоте оплодотворения отмечено не было [42].

Качественные нарушения обусловлены влиянием эндометриомы на рост и развитие фолликулов в яичнике и как следствие на «качество» ооцитов и ранний эмбриогенез. В яичниках, содержащих эндометриому, происходит ранняя активация развития фолликулов и усиление атрезии фолликулов, апоптоза ооцитов и как следствие ускоренное истощение овариального запаса. Изначальная преждевременная активация клеток гранулёзы фолликула приводит к несвоевременному созреванию фолликула и гибели ооцита. Клетки эндометриомы секретируют большое количество цитокинов и хемокинов. Цитокины (интерлейкин 1-ß (IL-1 ß),интерлейкин 6 (IL-6), фактор некроза опухоли (TNF), хемокины (интерлейкин 8 (IL-8), моноцитарный хемотаксический протеин-1, RANTES) провоцируют активацию гранулезных клеток и преждевременное созревание фолликула. Посредством прямого воздействия хемокины и цитокины могут влиять на ключевые сигнальные пути в фолликулах, такие как ц-АМФ/протеин киназа А, Янус киназа(Jak)/сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции(STAT), ядерный фактор kB(NFkB), фосфатидилинозитол 3-киназа, внутриклеточные пути мобилизации кальция.

Простагландины синтезируются в больших количествах эндометриоидной тканью. Простагландин Е2 через ц-АМФ (сАМР)/протеин киназу-А (РКА) или протеин киназу-С (РКС) активирует терминальную митоген-активированную протеин киназу (Р38), Лип МН2- киназу(ЖК) и клетки теки и гранулезы фолликула. Считается, что простагландин Е2 и другие эйкозаноиды, синтезирующиеся при воспалении, вызванном эндометриомой, могут влиять на активацию и атрезию фолликулов, а также качество яйцеклеток[152].

В исследовании АёавЫ БУ и соавт. доказано, что инсулиноподобный фактор роста (ЮЕ)/ЮЕ-связываюший белок - регулируют важные сигнальные пути, такие как фостфатидилинозитол 3-киназа (Р13К)/АКТ - киназа, которые нарушены в эндометриоидной ткани. Так как сигнальные пути ИПФ взаимодействуют с ФСГ в отношении регуляции активации клеток гранулезы и теки фолликула, можно предположить, что присутствие эндометриомы нарушает нисходящие сигнальные пути, регулируемые ИПФ в соседних с эндометриомой фолликулах, и вызывает их преждевременную активацию[98], (рис 3).

Ускоренный рост и атрезия фолликулов

Рисунок 3 - Влияние эндометриомы на фолликулогенез в яичнике. Бегёаг Б.и соавт. 2014

При анализе литературы обнаружено всего два исследования, описывающих вляние эндометриоидных кист яичников на ранний эмбриогенез. В ретроспективном анализе Pellicer и соавт. оценили качество эмбрионов, полученных у 36 женщин с эндометриозом, и сравнили с эмбрионами, полученными у 34 женщин с трубным фактором бесплодия в протоколах ЭКО. Эмбрионы оценивались после 48 и 72 часов по числу бластомеров и степени фрагментации. Остановкой развития эмбрионов считалось наличие от 1 до 2 бластомеров через 72 часа после оплодотворения. Никаких различий не было отмечено между группами по возрасту, количеству ооцитов, количеству оплодотворённых ооцитов, и среднему число бластомеров после 48 часов в исследуемых группах. Однако после 72 часов развития в группе женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием среднее количество бластомеров у эмбрионов было значительно (р <0,04) меньше по сравнению сгруппой с трубным бесплодием (5,4 ± 0,1 по сравнению с 6,1 ± 0,3, соответственно). Количество эмбрионов, остановившихся в развитии, в группе с эндометриозом было достоверно (p<0,05) выше, чем в группе с трубным фактором бесплодия. (57,4 ± 2,3; 45,2 ± 5,8, соответственно)[141]. Данные наблюдения были подтверждены в исследовании Bricek C.L. и соавт.[105].

Согласно результатам исследований, негативное влияние наличия эндометриомы яичника на исходы ЭКО достоверно не доказано. Однако, влияние эндометриомы может распространяться на последующую беременность и развитие плода. В исследовании, опубликованном в 2009 году Shavi Fernando и соавт. , проанализированы исходы беременностей в результате ЭКО в ретроспективном когортном исследовании у пациенток с эндометриозом в период с 1991 по 2004 годы. В результате анализа установлено, что частота синдрома задержки развития плода и преждевременных родов в группе пациенток с наличием эндометриомы яичника была в два раза выше, чем в группах с другими формами эндометриоза[151].

1.1.2 Нарушения рецептивности эндометрия у больных тяжелыми формами

эндометриоза.

Нарушение рецептивности эндометрия при эндометриозе выявляются на тканевом (нарушения децидуализации), клеточном (снижение количества пиноподий), молекулярном (снижение экспрессии интегринов, ЛИФ, рецепторов эстрогена и прогестерона) уровнях.

В эксперименте in vitro продемонстрированы нарушения децидуализации эутопического эндометрия пациенток с эндометриозом под воздействием эстрадиола и прогестерона, по сравнению с группой пациенток без эндометриоза. Также отмечено нарушение децидуализации эндометрия в контрольной группе в присутствии перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом [82, 95].

Нарушение имплантации на молекулярном уровне играет значительную роль в структуре эндометриоз-ассоцииорованного бесплодия и обусловлено рядом факторов. Одним из маркеров рецептивности эндометрия являются эндометриальные пиноподии — особые выпячивания мембраны на апикальных полюсах клеток поверхностного эпителия, образующиеся под действием прогестерона [24]. Роль пиноподий заключается в обеспечении взаимодеиствия эмбриона с эндометрием, так как рецептор для прикрепления бластоцисты находится на поверхности эндометриальных пиноподии. Пиноподии выявляются в эндометрии в период «окна имплантации». В середину лютеиновои фазы менструального цикла увеличивается экспрессия леикемия-ингибирующего фактора (ЛИФ), прогестерона и интегрина avp3, чем обусловленно развитие пиноподий [65]. Интегрин avp3 — трансмембранный гликопротеин, один из трех интегринов, экспрессирующихся в эндометрии,. состоящий из двух нековалентно связанных а- и Р-субъединиц. Интегрин avp3 и его лиганд остеопонтин появляется на люминальной поверхности эпителиальных клеток эндометрия, который первый взаимодействует с трофобластом в период окна имплантации (пик выработки интегрина avp3 четко совпадает с наличием зрелых пиноподий) и

продолжает экспрессироваться во время беременности. На поверхности эмбриона также выявлен интегрин avp3, что указывает на его явную роль в процессе имплантации [59]. В исследовнии Klemmt и соавт. выявлено снижение экспрессии пиноподий, интегрина av Р3 и ИПФРСБ-1 у женщин с эндометриозом [174].

Главным источником эстрогенов в организме женщины являются гранулезные клетки фолликулов, которые продуцируют эстрадиол. Эстрогены играют основную роль в патогенезе заболевания. Во время овуляции фолликулярная жидкость, содержащая высокую концентрацию эстрогенов, изливается в брюшную полость, что способствует росту эндометриоидных гетеротопий на брюшине[11].

Дополнительным механизмом локальной гиперэстрогении является нарушение инактивации эстрадиола в эстрон. Превращение эстрона в эстрадиол происходит за счет фермента 17р-гидроксистероид дегидрогеназа типа 2 (17РГСД-2). Нарушение его регуляции и доминантная активность фермента с противоположным действием 17РГСД-1 приводит к накоплению эстрадиола у больных эндометриозом, что способствует пролиферации эндометриоидных очагов[25,26].

В эндометриоидных очагах происходит патологическая активация стероидогенного каскада, состоящая из 5 белков и катализирующих 6 ферментных этапов (цитохром 450 (side-chain cleavage)), 3р-гидроксистероид дегидрогеназа-2, 17-гидроксилаза-17-20-лиаза и 17р-гидроксистероид-дегидрогеназа типа 1 (17РГСД-1) [13]. Ключевым этапом является конверсия C19 стероидов в эстрогены под влиянием ароматазы. Ароматаза цитохрома P450 жировой ткани конвертирует андрогены (андростендион) в эстрон. Было доказано, что в эндометрии у человека андрогены не могут конвертироваться в эстрогены ввиду недостатка фермента ароматазы. Многие исследования показывают, что у женщин, страдающих эндометриозом, экспрессия ароматазы повышена как в эутопическом, так и в гетеротопическом эндометрии. При эндометриозе не происходит повышения уровня эстрогенов в крови, повышенная

экспрессия ароматазы увеличивает локальную концентрацию эстрогенов, что способствует росту эндометриоидных очагов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Геркулов Дмитрий Андреевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абашова, Е.И. Наружный генитальный эндометриоз и гормональная недостаточность яичников: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.01.01 / Абашова Елена Ивановна. - СПб., 1999. - 23с.

2. Адамян, Л.В. Эндометриозы / Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, E.H. Андреева. -2-е изд. - М.: Медицина, 2006. - 411 с.

3. Адамян, Л.В., Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация / Л.В Адамян., Е.Н. Андреева, В.Ф. Беженарь // Клинические рекомендации по ведению больных. - М., 2013. - 58 с.

4. Адамян, Л.В. Современные принципы диагностики и лечения эндометриоза / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева // Гинекология. - 2005. - Вып. 2. -С. 95- 110.

5. Айламазян, Э.К. Иммунокорригирующая терапия наружного генитального эндометриоза: методическое пособие для врачей / М.И. Ярмолинская, С.А. Сельков; ред. Э.К. Айламазян. - СПб., 2007. - 36 с.

6. Айламазян, Э.К. Современные патогенетические подходы к терапии наружного генитального эндометриоза / Э.К. Айламазян, С.А. Сельков, М.И. Ярмолинская // Новости фармакотерапии. - 1997. - № 3. - С.93 - 97.

7. Баскаков, В.П. Эндометриоидная болезнь / В.П. Баскаков, Ю.В. Цвелев, Е.Ф. Кира - СПб., 2002. - 452с.

8. Боярский, К.Ю. Клиническое значение тестов определения овариального резерва в лечении бесплодия: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Боярский Константин Юрьевич. - СПб, 2000. - 26 с.

9. Герасимов, А.М. Причины бесплодия при наружном эндометриозе / А.М. Герасимов // Проблемы репродукции. - 2007. - № 3. - С. 66 - 70.

10. Калугина, А.С. Оптимизация контролируемой суперовуляции и криоконсервации в программах вспомогательных репродуктивных технологий: автреф. дис. .д-ра. мед. наук: 14.01.01 / Калугина Алла Станиславовна. - СПб., 2009.

11. Краснопольская, К.В., Клинические аспекты лечения бесплодия в браке / К.В. Краснопольская., Т.А Назаренко. - М., 2013. - 376 с.

12. Марченко, Л.А. Современные тенденции в лечении эндометриоза / Л.А. Марченко // Гинекология.- 2008. - №6. - С.38 - 43.

13. Марченко, Л.А. Современный взгляд на отдельные аспекты патогенеза эндометриоза / Л.А. Марченко, Л.М. Ильина// Проблемы репродукции. -2011. - № 1. - С. 61-66.

14. Молотков, А.С., Эффективность применения ингибитора ароматазы в комбинированном лечении наружного генитального эндометриоза: автореф. дис. канд. ... мед. наук: 14.01.01/ Молотков Арсений Сергеевич - СПб., 2013.

15. Назаренко, Т.А. "Бедный ответ" тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами / Т.А. Назаренко, К.В. Краснопольская. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 271 с.

16. Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии: автореф. дис. .д-ра. мед. наук: 14.01.01, 14.01.36 / Ярмолинская Мария Игоревна - СПб.,2009.

17. Ярмолинская, М.И. Особенности планирования и ведения беременности у женщин с генитальным эндометриозом / М.И. Ярмолинская, С.А. Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - T. 60, №. - 3. -С. 176-182.

18. A 19-norprogestin without a 17ethinyl group I: dienogest from a pharmacokinetic point of view / M. Oettel [et al.] // Drugs Today. - 1995. - Vol. 31. - P. 499-516.

19. A comparison of follicular response of ovaries to ovulation induction after laparoscopic ovarian cystectomy or fenestration and coagulation versus normal ovaries in patients with endometrioma / S. Alborzi [et al.] // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 88, N 2. - P. 507-509.

20. A systematic review of the accuracy of ultrasound in the diagnosis of endometriosis / J. Moore [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 20, N 6. -P. 630-634.

21. Aberrant methylation at H0XA10 may be responsible for its aberrant expression in the endometrium of patients with endometriosis / Y. Wu [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005.-Vol. 193, N 2. - P. 371- 380.

22. Adamson, G.D.Creating solutions in endometriosis: global collaboration through the World Endometriosis Research Foundation/ G.D. Adamson, S.H. Kennedy, L. Hummelshoj // J. Endometrios.- 2010. - Vol. 2, N 1. - P. 3 -6.

23. Adverse pregnancy and birth outcomes associated with underlying diagnosis with and without assisted reproductive technology treatment / J.E. Stern [et al.] // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103, N 6. - P. 1438 - 1445.

24. Arici, A.The effects of endometriosis on implantation: results from the Yale University in vitro fertilization and embryo transfer program / A. Arici, E. Oral, O. Bukulmez // Fertil. Steril. - 1996. -Vol. 65, N 3. - P. 603-607.

25. Aromatase in aging women / S.E. Bulun [et al.] // Semin. Reprod. Endocrinol.-1999. - Vol. 17, N 4. - P. 349-358.

26. Aromatase p-450 messenger RNA expression in eutopic endometrium is not a specific marker for pelvic endometriosis / K. Dheenadayalu [et al.] //Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 78, N 4. -P. 825 -829.

27. Assisted reproductive technology surveillance-United States, 2011 / S. Sunderam [et al.] // MMWR Surveill. Summ. - 2014. - Vol. 63, N 10. - P. 1 - 28.

28. Barbieri, R.L. Hormone treatment of endometriosis: the estrogen threshold hypothesis / R.L. Barbieri //Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 166, N 2. - P. 740-745.

29. Barnhart, K. Effect of endometriosis on in vitro fertilization / K. Barnhart, R. Dunsmoor-Su, C. Coutifaris // Fertil. Steril.- 2002. - Vol. 77, N 6. - P. 11481155.

30. Behaviour of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis / A. Pizzo [et al.] //Gynecol. Obstet. Invest.- 2003- Vol. 54, N 2. -P. 82- 87.

31. Benschop, L. Interventions for women with endometrioma prior to assisted reproductive technology / L. Benschop, C. Farquhar, N. van der Poel, M.J. Heineman // Cochrane Database Syst Rev. - 2010. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008571.pub2/full (дата обращения 10.02.2014).

32. Brizek, C.L. Pellegrini Increased incidence of aberrant morphological phenoptypes in human embryogenesis: an association with endometriosis / C.L. Brizek, S. Schlaff, V.A. Pellegrini // J. Assist. Reprod. Genet. - 1995. - Vol 12, N

2. - P. 106-112.

33. Brosens, I. Endometriosis and the outcome of in vitro fertilization / I. Brosens// Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81, N 5. - P. 1198-1200

34. Brosens,_I.A._The_endoscopic_localization_of_endometrial_implants_in_the_ovarian chocolate, cyst_/_I.A.Brosens,_P.J._Puttemans,_J._Deprest_//Fertil._Steril._-_ 1994._-Vol. 61, N 6. - P. 1034-1038.

35. Chandra, A. The demography of infertility and the use of medical care for infertility / A. Chandra, W.D. Mosher //Infertil. Reprod. Med. Clin. North. Am. -1994. - Vol.5, N 6, - P. 283-296.

36. Clinical analysis of spontaneous pregnancy reduction in the patients with multiple pregnancies undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer / Y.L. Zhang [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. - Vol. 8, N

3. - P. 4575-4580.

37. Coagulation or excision of ovarian endometriomas? / P. Vercellini [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2003. - Vol. 188, N 3. - P. 606-610.

38. Colette S, Donnez J. Are aromatase inhibitors effective in endometriosis treatment? / S. Colette, J. Donnez // Expert. Opin. Investig. Drugs. - 2011. -Vol. 20, N 7. - P. 917- 931.

39. Comparison among different ovarian stimulation regimens for assisted procreation procedures in patients with endometriosis / S. Chedid [et al.] // Hum. Reprod. - 1995. - Vol. 10, N 9. -P. 2406-2411.

40. Comparison of different ovarian stimulation protocols for gamete intrafallopian transfer in patients with minimal and mild endometriosis / V. Remorgida [et al.] // Fertil. Steril. - 1990. -Vol. 53, N 6. - P. 1060-1063.

41. Costello, M.F. Systematic review of the treatment of ovulatory infertility with clomiphene citrate and intrauterine insemination / M.F.Costello // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. - 2004. - Vol. 44, N 2. - P. 93-102.

42. Damage to ovarian reserve associated with laparoscopic excision of endometriomas: a quantitative rather than aqualitative injury / G. Ragni [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 193, N 6. - P. 1908-1914.

43. Davis, L.J. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis / L.J. Davis, L.J Stephen, S. Kennedy, J.A. Prentice // Cochrane Database Syst. Rev. -2007. URL:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001019.pub2/full (дата обращения 10.09.2014).

44. Demirol, A. Effect of endometrioma cystectomy on IVF outcome: a prospective randomized study / A. Demirol, S. Guven, C. Baykal, T. Gurgan // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 12, N 5. - P. 639-643.

45. Density and distribution of primordial follicles in single pieces of cortex from 21 patients and in individual pieces of cortex from three entire human ovaries / K.L. Schmidt [et al.] // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18, N 6. - P. 1158- 1164.

46. Dienogest increases the progesterone receptor isoform B/A ratio in patients with ovarian endometriosis / A. Hayashi [et al.] //J. Ovarian. Res. - 2012. - Vol. 5, N 1. - P. 1-8.

47. Dienogest inhibits aromatase and cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E(2) production in human endometriotic stromal cells in spheroid culture / K. Yamanaka [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 97, N 2. - P. 477- 482.

48. Dienogest is a selective progesterone agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile / S. Sasagawa [et al.] // Steroids. - 2008. - Vol. 73, N 2. - P. 222- 231.

49. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24week, randomized, multicentre, open label trial / T. Strowitzki [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25. - P. 633 - 641.

50. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits the proliferation of immortalized human endometrial epithelial cells with suppression of cyclin D1 gene expression / Y. Shimizu, T. Takeuchi, S. Mita [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 15, N 10. - P. 693-701.

51. Dienogest, a synthetic steroid, suppresses both embryonic and tumorcell-induced angiogenesis / M. Nakamura [et.al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1999. - Vol. 386, N 1. - P. 33-40.

52. Does advanced-stage endometriosis affect the gene expression of estrogen andprogesterone receptors in granulosa cells? / M. Karita, Y. Yamashita, A. Hayashi [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95, N 3. - P. 889 - 894.

53. Dominant expression of progesterone receptor form B mRNA in ovarian endometriosis / R. Misao [et. al] // Horm. Res. - 1999. - Vol. 52. - P. 30 - 34.

54. Donaghay, M.S. Uterine Receptivity: Alterations Associated with Benign Gynecological Disease / M.S. Donaghay,L.A. Bruce // Semin. Reprod. Med.-2007. - Vol. 25. - P. 461 - 475.

55. Effect of dienogest administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial autograft model / H. Katayama [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25 N 11. -P. 2851 - 2858.

56. Effect of GnRH analogues on apoptosis and expression of Bcl-2, Bax Fas and FasL proteins in endometrial epithelial cell cultures from patients with endometriosis and controls / M. Bilotas, R.I. Baranao, R. Buquet [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22. - P. 644 - 653.

57. Effects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats / Y. Katsuki [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 1998. - Vol. 138. - P. 216 - 226.

58. Embryo fragmentation in vitro and its impact on treatment and pregnancy outcome / T. Ebner [et al.] // Fertil. Steril. -2001. - Vol. 76, N 2. - P. 281-285.

59. Endometrial pinopodes indicate a shift in the window of receptivity in the IVF cycles / G. Nikas [et al.] // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14, № 3. - P. 787-792.

60. Endometrial receptivity defects during IVF cycles with and without letrozole / P.B. Miller[et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, N 3. - P. 881-888.

61. Endometriosis and infertility: a committee opinion / S. Pfeifer, M. Fritz, J. Goldberg [et al.]// Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98., N 3. - P. 591 - 598.

62. Endometriosis and IVF: effect of prior therapy / P.G. Wardle [et al.] // Lancet. -1986. -Vol. 1(8475). - P. 276-277.

63. Endometriosis-associated infertility: surgery and IVF, a comprehensivebtherapeutic approach / P.N. Barri [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2010. - Vol. 21. -P. 179-185

64. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endometriomas / M. Kitajima [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101, N 4.

- P. 1031-1103.

65. Epigenetic regulation of endometrium during the menstrual cycle / S.K. Munro [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 16, № 5. - P. 297-310.

66. ESHRE guideline: management of women with endometriosis / G.A. Dunselman [et al.] // Hum. Reprod. - 2014.- Vol. 29, N 3. - P. 400- 412.

67. Estrogen receptor gene polymorphisms are associated with recurrence of endometriosis / S. Luisi [et al.] // Fertil. Steril.- 2006. - Vol. 85, N 3. - P. 764766.

68. Exposure of human oocytes to endometrioma fluid does not alterfertilization or early embryo development / F. Khamsi [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2001.

- Vol. 18, N 2. - P. 106-109.

69. Expression profiling of endometrium from women with endometriosis reveals candidate genes for disease-based implantation failure and infertility / L.C. Kao [et al.] // Endocrinology. - 2003. - Vol.144, N 7. - P. 2870- 2881.

70. Ferrero, S. Use of aromatase inhibitors to treat endometriosis related pain symptoms: a systematic review / S. Ferrero, D.J. Gillott, P.L. Venturini, V. Remorgida // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 9, N 89. - P. 89.

71. Follicular hormonal environment and embryo quality in women with endometriosis / N. Garrido [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2000. -Vol. 6, N 1. -P. 67-74.

72. Foster, R.H. Dienogest / R.H. Foster, M.I. Wilde // Drugs. - 1998. - Vol. 56, N 5. - P. 825- 833.

73. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part II -endometriosis / C.B. Tempfer [et al.] // Hum. Reprod. Update. 2009. - Vol. 15, N 1. -P. 9 - 118.

74. Gandhi, A.R. Determining the fertility benefit of controlled ovarian hyperstimulation with intrauterine insemination after operative laparoscopy in patients with endometriosis / A.R. Gandhi, L.F. Carvalho, B. Nutter // J. Minim. Invasive. Gynecol. - 2014. - Vol. 21, N 1. - P. 101 - 108.

75. Garcia-Velasco, J.A. Management of endometriomas in women requiring IVF: to touch or not to touch / J. A. Garcia-Velasco, E. Somigliana // Hum. Reprod. -2009. - Vol. 24, N 3. - P. 496-501.

76. Gardner, D.K. A randomized trial of blastocyst culture and transfer in in-vitro fertilization: reply / D.K. Gardner, W.B. Schoolcraft // Hum. Reprod. - 1999. -Vol. 14, N 6. - P. 1663-1663.

77. Geber, S. Results of IVF in patients with endometriosis: the severity of the disease does not affect outcome, or the incidence of miscarriage / S. Geber, T. Paraschos, G. Atkinson // Hum. Reprod. - 1995. -Vol. 10, N 6. - P. 1507 - 1511.

78. Gelbaya, T.A. The likelihood of live birth and multiple birth after single versus double embryo transfer at the cleavage stage: a systematic review and meta-

analysis / T.A. Gelbaya, I. Tsoumpou, L.G. Nardo // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94, N 3. - P. 936-945.

79. Gene expression analysis of endometrium reveals progesterone resistance and candidate susceptibility genes in women with endometriosis / R.O. Burney [et al.] // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148, N 8. - P. 3814- 3826.

80. Genetics of endometriosis: current status and prospects / Vigano P. [et al.] // Front. Biosci. 2007. - Vol. 12. - P. 3247 - 3255.

81. Giudice, L.C. Endometriosis / L.C. Giudice, L.C. Kao // Lancet. - 2004. - Vol. 364, N 9447. - P. 1789 -1799.

82. Giudice, L.C. Endometriosis: science and practice / L.C. Giudice, J.L.H. Evers, D.L. Healy. - London: Wiley-Blackwell, 2012. - 600 p.

83. GnRH analogue remarkably down-regulates inflammatory proteins in peritoneal fluid proteome of women with endometriosis / S. Ferrero [et al.] // J. Reprod. Med. - 2009. - Vol. 54, N 4. - P. 223-231.

84. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis / A. Prentice [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. -1999. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD000346.pub2/full (дата обращения 10.11.2013).

85. Guo, S.-W. Recurrence of endometriosis and its control / S.-W. Guo // Hum. Reprod. Update. - 2009. - Vol. 15, N 4. - P. 441 - 461.

86. Gupta, S. Impact of ovarian endometrioma on assisted reproduction outcomes / S. Gupta, A. Agarwal, R. Agarwal // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 13. -P. 349-360.

87. Hart, R.J. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata / R.J. Hart, M. Hickey, P. Maouris, W. Buckett //Cochrane Database Syst. Rev. -2008. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004992.pub3/full (дата обращения 20.03.2014).

88. Hassold, T. The origin of human aneuploidy: where we have been, where we are going / T. Hassold, H. Hall, P. Hunt // Human Molecular Genetics. - 2007. - Vol. 16, N 2. - P.203 - 208.

89. High endometrial aromatase P450 mRNA expression is associated with poor IVF outcome / J. Brosens [ et al.] // Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 2. - P. 352 -356.

90. Huang, H.-Y. Medical Treatment of Endometriosis / H.-Y. Huang // Chang Gung Med. J. - 2008. - Vol. 31. - P. 431 - 440.

91. Hughesdon, P.E. The structure of endometrial cysts of the ovary / P.E. Hughesdon // J. Obstet. Gynaecol. Br. Emp. - 1957. - Vol. 44. - P. 69-84.

92. Human ovarian tissue from cortex surrounding benign cysts: a model to study ovarian tissue cryopreservation / B. Schubert [et al.] // Hum. Reprod.- 2005. -Vol. 20. - P. 1786- 1792.

93. Impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve: serial changes of serum anti-Mullerian hormone levels / H. J. Chang [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94. - p. 343- 349.

94. Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors / S.A.Missmer [et al.] // Am. J. Epidemiol. -2004. - Vol.160. -P. 784-796.

95. Inflammation and implantation / N. Dekel [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. -2010. - Vol. 63, N 1. - P. 17-21.

96. Inflammatory status influences aromatase and steroid expression in endometriosis / O. Bukulmez [et al.] // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149. - P. 1190 -1204.

97. Influence of dienogest on ovulation in young fertile women / C. Moor [et al.] // Clin. Drug. Invest. - 1999. -Vol. 18. - P. 271-278.

98. Insulin-like growth factor I as an intraovarian regulator: basic and clinical implications / E.Y. Adashi [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1991. - Vol. 626. - P. 161- 168.

99. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) gene polymorphisms in endometriosis / Vigano P. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. 2003. - Vol. 9. - P. 47 -52.

100. Interleukin-11, IL-11 receptor alpha and leukemia inhibitory factor are dysregulated in endometrium of infertile women with endometriosis during the implantation window / E. Dimitriadis [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2006. - Vol. 69, N 1. - P. 53-64.

101. Is cystic ovarian endometriosis an asymmetric disease? / P. Vercellini [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1998. - Vol. 105. - P. 1018-1021.

102. Is the endometriosis recurrence rate increased after ovarian hyperstimulation? / T.M. D'Hooghe [et al.] // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 86, N 2. - P. 283-290.

103. IVF and endometriosis-related symptom progression: insights from aprospective study / L. Benaglia [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, N 9. - P. 23682372.

104. IVF and endometriosis-related symptom progression: insights from prospective study / L. Benaglia, E. Somigliana, G. Santi [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. -Vol. 26, N 9. - P. 2368 - 2372.

105. IVF-ICSI outcome in women operated on for bilateral endometriomas. / E. Somigliana [et al.] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P. 1526- 1531.

106. Jain, S. Chocolate cysts from ovarian follicles / S. Jain, M.E. Dalton // Fertil. Steril. - 1999. - Vol. 72. - P. 852-856.

107. Jenkins, S. Endometriosis: pathogenetic implications ofthe anatomic distribution / S. Jenkins, D. Olive, A. Haney // Obstet. Gynecol. - 1986. - Vol. 67. - P. 335338.

108. Jones, K.D. Pregnancy rates following ablative laparoscopic surgery for endometriomas / K.D. Jones, C.J.Sutton // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P. 782-785

109. Kiesel, L. Molecular mechanisms of gonadotrophin releasing hormone-stimulated gonadotrophin secretion / L. Kiesel // Hum. Reprod. - 1993. - Vol. 8, suppl. 2. - P. 23-28.

110. Kitawaki, J. Maintenance therapy withdienogest following gonadotropinreleasinghormone agonist treatment forendometriosis-associated pelvic pain / J. Kitawaki, I. Kusuki, K. Yamanaka// Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2011. - Vol. 157(2). - P. 212- 216.

111. Kuivasaari, P. Effect of endometriosis on IVF/ICSI outcome: stage III/IV endometriosis worsens cumulative pregnancy and live-born rates / P. Kuivasaari, M. Hippelainen, M. Anttila // Hum. Reprod.- 2005. - Vol. 20, N 11. - P. 31303135.

112. Laparoscopic excision of ovarian cysts: is the stripping technique a tissue-sparing procedure? / L. Muzii [et al.] // Fertil. Steril.-2002. - Vol. 77, N 3. - P. 609-614.

113. Laparoscopic excision of recurrent endometriomas: long-term outcome and comparison with primary surgery / L. Fedele, S. Bianchi, G. Zanconato [et al.] // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 85, N 3. - P. 694 - 699.

114. Laparoscopic ovarian cystectomy of endometriomas does not affect the ovarian response to gonadotropin stimulation / G. Marconi[et al.] // Fertil. Steril. - 2002. -Vol. 78, N 4. - P. 876-878.

115. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis / T.Z. Jacobson [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001398.pub2/full (дата обращения 10.02.2014).

116. Laparoscopy in the diagnosis of chronic pain in adolescent women / P. Vercellini [et al.] // J. Reprod. Med. 1989. - Vol. 34. - P. 827 - 830.

117. Large ovarian endometriomas / J. Donnez // Hum. Reprod.- 1996. - Vol. 11. -P.641-646.

118. Lebovic, D.I. Immunobiology of endometriosis / D.I. Lebovic, M.D. Mueller, R.N. Taylor // Fertil. Steril. - 2001.- Vol. 75. - P. 1-10.

119. Lessey, B.A. Medical management of endometriosis and infertility / B.A. Lessey // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 73, N6. - P. 1089-1096.

120. Long-term cyclic and continuous oral contraceptive therapy and endometrioma recurrence: a randomized controlled trial / R. Seracchioli, [et al.] // Fertil. Steril. -2010. - Vol. 93, N 1. - P. 52 - 56.

121. Long-term use of dienogest for thetreatment of endometriosis / M. Momoeda[et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2009. - Vol. 35. - P. 1069- 1076.

122. Management of ovarian endometriomas / C. Chapron [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2002.- Vol. 8(b). - P. 591-597

123. McCormack, P.L. Dienogest: a review of its use in the treatment of endometriosis / P. L. McCormack // Drugs. - 2010. - Vol. 70. - 2073 - 2088.

124. McMaster, M. Immunobiology of human pregnancy / McMaster M., Lim K.-H., Taylor R.N. // Curr. Prob. Obstet. Gynecol. Fértil. 1998. - Vol. 21. - P. 7 - 23.

125. Meden-Vrtovec, H. Infertility treatment by in vitro fertilization in patients with minimal or mild endometriosis / H. Meden-Vrtovec, T. Tomazevic, I. Verdenik // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 27. - P. 191- 193.

126. Milburn, A. Multidisciplinary approach to chronic pelvic pain / A. Milburn, R.C.Reiter, A.T. Rhomberg // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 1993. - Vol. 20 - P. 643-661.

127. Molecular Mechanisms of Treatment Resistance in Endometriosis: The Role of Progesterone-Hox Gene Interactions / H. Cakmak [et al.] //Semin. Reprod. Med.-2010. - Vol. 28, N 1. - P. 69 -74.

128. Moore, J. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis / J. Moore, S.H. Kennedy, A. Prentice //. Cochrane Database Syst. Rev. - 2000. URL:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001019/full (дата обращения 1.09.2014).

129. Nomogram to predict pregnancy rate after ICSI-IVF cycle in patients with endometriosis / M. Ballester [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, N2. - P. 451-456.

130. Olivennes, F. Endometriosis: a stage by stage analysis- the role of in vitro fertilization / F. Olivennes, D. Feldberg, H.C Liu // Fertil. Steril. - 1995. - Vol. 64. - P. 392-398.

131. Op0ien, H.K. Complete surgical removal of minimal and mild endometriosis improves outcome of subsequent IVF/ICSI treatment / H.K. Op0ien, P. Fedorcsak, T. Byholm, T. Tanbo // Reprod. Biomed. Online. - 2011. - Vol. 23, N 3. - P. 389-395.

132. Oral contraceptives and endometriosis: thepast use of oral contraceptives for treating severe primarydysmenorrhea is associated with endometriosis, especially deepinfiltrating endometriosis / C. Chapron[et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26. - P. 2028-2035.

133. Oral contraceptives suppress cell proliferation and enhance apoptosis of eutopic endometrial tissue from patients with endometriosis / G.F. Meresman [et al.] // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 77. - P. 1141-1147.

134. Outcome of in vitro fertilization and ovarian response after endometrioma stripping at laparoscopy and laparotomy / N.K. Duru [et al.] // J. Reprod. Med.-2007. -Vol. 52. - P. 805-809.

135. Outcome of IVF in patientswith endometriosis in comparisonwith tubalfactor infertility / A. Bergendal // J. Assist. Reprod. Genet.-1998.- Vol. 15, N 9. - P. 530-534.

136. Ovarian cortex surrounding benign neoplasms: a histologic study / F. Maneschi [et. al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 169. - P. 388-393.

137. Ovarian stimulation with GnRH agonist, but not GnRH antagonist, partially restores the expression of endometrial integrin beta3 and leukaemia-inhibitory factor and improves uterine receptivity in mice / H.C. Ruan [et al.] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21, N 10. - P. 2521-2529.

138. Ovarian suppression treatment prior to in-vitro fertilization and embryo transfer in Chinese women with stage III or IV endometriosis / C. Ma, J. Qiao, P. Liu, G. Chen // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2008. -Vol. 100, N 2. - P. 167- 170.

139. Pabuccu, R. GnRH agonist and antagonist protocols for stage I-II endometriosis and endometrioma in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles / R. Pabuccu, G. Onalan, C. Kaya // Fertil. Steril.- 2007. - Vol. 88, N 4. - P. 832839.

140. Parazzini, F. Ablation of lesions or no treatment in minimal-mild endometriosis in infertile women: a randomized trial / F. Parazzini // Hum. Reprod. - 1999. -Vol. 14. - P. 1332-1334.

141. Pellicer, A. Exploring the mechanism(s) of endometriosis-related infertility: an analysis of embryo development and implantation in assisted reproduction / A. Pellicer, N. Oliveira, A. Ruiz // Hum. Reprod. - 1995.- Vol. 10, suppl. 2. - P. 9197.

142. Perinatal and neonatal outcomes of 494 babies delivered from 972 vitrified embryo transfers / W. Shi [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 97, N 6. - P. 1338-1342.

143. Perinatal outcomes associated with Assisted Reproductive Technology: the Massachusetts Outcomes Study of Assisted Reproductive Technologies (MOSART) / E.R. Declercq [et al.] // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103, N 4. - P. 888 - 895.

144. Physiopathological aspects of corpus luteum defect in infertile patients with mild/minimal endometriosis /J.S. Cunha-Filho [et al.]// J. Assist. Reprod .Genet. -2003. - Vol. 20. - P. 117- 121.

145. Postoperative oral contraceptive exposure and risk of endometrioma recurrence / P. Vercellini [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198. -P. 504-504.

146. Postsurgical ovarian failure after laparoscopic excision of bilateral endomatriomas / M. Busacca [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 195. - P. 421-425.

147. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis // Fertil. Steril. - 2008. -Vol.90 - P. 260-269.

148. Prediction of endometriosis with serum and peritoneal fluid markers:a prospective controlled trial / M.A. Bedaiwy [et al.] // Hum. Reprod. - 2002. - Vol.17. -P. 426431.

149. Pregnancy outcome after IVF and ICSI in unexplained, endometriosis-associated and tubal factor infertility / A.K. Omland [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. -Vol. 20, N 3. -P. 722-727.

150. Prentice, A. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis / A. Prentice, A.J. Deary, E. Bland // Cochrane Database Syst. Rev. - 2000. URL:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD002122/full (дата обращения 20.12.2013).

151. Preterm birth, ovarian endometriomata, and assisted reproduction technologies / F. Fernando [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 2. - P. 325- 330.

152. Progesterone and progestational compounds attenuate tumor necrosis factor alpha- induced interleukin-8 production via nuclear factor kappa B inactivation in endometriotic stromal cells / S. Horie [et al.] // Fertil. Steril.- 2005. -Vol. 83. - P. 1530 -1535.

153. Promoter methylation regulates estrogen receptor 2 in human endometrium and endometriosis / Q. Xue [et al.] // Biol. Reprod. - 2007. - Vol. 77. - P. 681-687.

154. Rate of severe ovarian damage following surgery for endometriomas / L. Benaglia [et al.] // Hum. Reprod.-2010. - Vol. 25, N 3. - P. 678 -682.

155. Redox-induced apoptosis of human oocytes in resting follicles in vitro / X. Zhang [et al.] // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2006. - Vol. 13. - P. 451- 458.

156. Removal of endometriomas before in vitro fertilization does not improve fertility outcomes: a matched, case—control study / J.A. Garcia-Velasco [et al.] // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81. - P. 1194-1197.

157. Reproductive history and endometriosis among premenopausal / Missmer S.A. [et al.] // Obstet. Gynecol. -2004. - Vol. 104. - P. 965 - 974.

158. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996 // Fertil. Steril. - 1997. - Vol. 67, N 5. - P. 817 - 821.

159. Rickes, D. Increased pregnancy rates after ultralong postoperative therapy with gonadotropin-releasing hormone analogs in patients with endometriosis / D. Rickes, I. Nickel, S. Kropf // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 78, N 4. - P. 757- 762.

160. Role of imaging in the management of endometriosis / S. Guerriero [et al.] // Minerva. Ginecol. - 2013. - Vol. 65, N 2. - P. 143- 166.

161. Rosenfeld, D.L. Endometriosis in a patient with Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome / D.L. Rosenfeld, B.D. Lecher //Am. J. Obstet. Gynecol.- 1981. - Vol. 139. - P. 105-107.

162. Sallam, H.N. Long-term pituitarydown-regulation before in vitro fertilization (IVF) for womenwithendometriosis / H.N. Sallam, J.A. Garcia-Velasco, S. Diasci //Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004635.pub2/full (дата обращения 14.05.2014).

163. Sampson, J.A. Perforating haemorrhagic (chocolate) cysts of the ovary / J. A. Sampson // Arch. Surg.- 1921. - Vol. 3. - P. 245-323.

164. Sampson, J.A. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity / J.A. Sampson // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1927. - Vol. 14. - P. 422-469.

165. Schenken, R.S. Etiology of infertility in monkeys with endometriosis: luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions and spontaneous abortions / R.S. Schenken, R.H.Asch, R.F.Williams //Fertil. Steril. - 1984. - Vol. 41. - P. 122 -130.

166. Selak, V. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis / V. Selak, C. Farquhar, A. Prentice // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. URL:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD000068.pub2/full (дата обращения 11.10.2013).

167. Serum and peritoneal abnormalities in endometriosis: potential use as diagnostic markers / Gupta S. [et al.] // Minerva Ginecol. 2006. - Vol. 58. - P. 527 - 551.

168. Short-term transplantation of isolated human ovarian follicles and cortical tissue into nude mice / M.M. Dolmans [et al.] // Reproduction. - 2007. - Vol. 134. - P. 253- 262.

169. Signal transduction of the gonadotropin releasing hormone (GnRH) receptor: cross talk of calcium, protein kinase C (PKC) and arachidonic acid / Z. Naor [et al.] // Cell. Mol. Neurobiol. - 1996. - Vol. 15, N5 - P. 527-544.

170. Simon, C. Outcome of patients with endometriosis in assisted reproduction: results from in vitro fertilization and oocyte donation / C. Simon, A. Gutierrez, A. Vidal // Hum. Reprod. - 1994. - Vol. 9. - P. 725-729.

171. Soliman, S. A randomized trial of in vitro fertilization versus conventional treatment for infertility / S. Soliman, S. Daya, J. Collins // Fertil. Steril.- 1993. -Vol. 59. - P. 1239- 1244.

172. Somigliana, E. Shouldendometriomas be treated before -ICSI cycles? / E. Somigliana // Hum. Reprod. Update.- 2006. - Vol. 12. - P. 57-64.

173. Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis / Gebel H.M. [et al.] // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 69. - P. 10421047.

174. Stromal cells from endometriotic lesions and endometrium from women with endometriosis have reduced decidualization capacity / P.A. Klemmt [et al.] // Fertil. Steril.- 2006. - Vol. 85. - P. 564 -572.

175. Strowitzki, T. Dienogest in the treatment of endometriosisassociated pelvic pain: a 12week, randomized, doubleblind, placebocontrolled study / T. Strowitzki, T. Faustmann, C. Gerlinger // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2010. - Vol. 151.- P.1938.

176. Surrey, E.S. The incidence of aberrant endometrial alphavbeta(3) vitronectin expression in a high risk infertility population: could prolonged GnRH agonist therapy play a role? / E.S. Surrey, D.A. Minjarez, W.B. Schoolcraft // J. Assist. Reprod. Genet. - 2007. - Vol. 24, N 11. - P. 553-556.

177. Surrey, E.S. Does surgical management of endometriosiswithin 6 months of an in vitro fertilization-embryotransfer cycle improve outcome? / S.E. Surrey, W.B. Schoolcraft // J. Assist. Reprod. Genet.- 2003. - Vol. 20, N 9. - P. 365-370.

178. Surrey, E.S. Effect of prolonged gonadotropin-releasing hormone agonist therapy on the outcome of in vitro fertilizationembryo transfer in patients with endometriosis / E.S. Surrey, K.M. Silverberg, M.W. Surrey // Fertil. Steril. -2002. - Vol. 78, N4. - P. 699-704.

179. The effect of endometriosis on implantation: results from the Yale University in vitro fertilization and embryo transfer program / A. Arici [et al.]// Fertil. Steril. -1996. - Vol. 65, N 3. - P. 603-607.

180. The effect of endometriosis, its stage and activity, and of autoantibodies on in vitro fertilization and embryo transfer success rates / W.P. Dmowski [et al.] // Fertil. Steril. - 1995. - Vol. 63. - P. 555 - 562.

181. The effect of prolonged GnRH agonist therapy on in vitro fertilization-embryo transfer cycle outcome in endometriosis patients: a multicenter randomized trial / E.S. Surrey [et al.] // Fertil. Steril.- 2002. - Vol. 78, N 4. - P. 699-704.

182. The endometrium versus embryonic quality in endometriosis-related infertility / N. Garrido [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2002. - Vol. 8. - P. 95-103.

183. The impact of long-term gonadotropin-releasing hormone analogue treatment on preclinical abortions in patients with severe endometriosis undergoing in vitro fertilizationembryo transfer / D. Dicker [et al.] // Fertil. Steril. - 1992. - Vol. 57, N 3. - P. 597-600.

184. The influence of the site of sperm deposition and mode of oolemma breakage at intracytoplasmic sperm injection on fertilization and embryo development rates / Z.P. Nagy [et al.] // Hum. Reprod. - 1995. - Vol. 10, N 12. - P. 3171 - 3177.

185. The neglected morula/compact stage embryo transfer / J. Tao [et al.] // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17, № 6. - P. 1513 - 1518.

186. The performance of CA-125 measurement in the detection of endometriosis: a meta-analysis / B.W. Mol [et al.] // Fertil. Steril. -1998. - Vol. 70. - P. 1101-1108.

187. The presence of ovarian endometriomas is associated with a reduced responsiveness to gonadotropins / E. Somigliana [et al.] // Fertil. Steril. - 2006. -Vol. 86. - P. 192-196.

188. The production of leukemia inhibitory factor by human endometrium (presence in uterine flushings and production by cells in culture) / S.M. Laird [et al.] // Hum. Reprod. - 1997. - Vol. 12. - P. 569-574.

189. Three-dimensional power Doppler imaging of ovarian stromal blood flow in women with endometriosis undergoing in vitro fertilization / M.H. Wu [et al.] //Ultrasound. Obstet. Gynecol. - 2003. -Vol. 21, N 5. - P. 480- 485.

190. Trophoblast L-selectin-mediated adhesion at the maternal-fetal interface / O.D. Genbacev [et al.] // Science. - 2003. -Vol. 299, № 18. - P. 405-408.

191. Tsoumpou, I. The effect of surgical treatment for endometrioma on in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis / I. Tsoumpou, M. Kyrgiou, T.A. Gelbaya // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92, N 1. - P. 75-87.

192. Tsoumpou, I. The effect of surgicaltreatment for endometrioma on in vitro fertilization outcomes: asystematic review and meta-analysis / I. Tsoumpou, M. Kyrgiou, T.A. Gelbaya // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92, N 1. - P. 75-87.

193. Vascular endothelial growth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis / J. McLaren [et al.] // Hum. Reprod.- 1996. - Vol. 11. - P. 220 - 223.

194. Verkauf, BS. Incidence, symptoms, and signs of endometriosis in fertile and infertile women / B.S. Verkauf // J. Fla. Med. Assoc. - 1987. - Vol.74. - P. 671675.

195. Vitiello, D. HOX genes in implantation / D. Vitiello, P.H. Kodaman, H.S. Taylor // Semin. Reprod. Med. - 2007. - Vol. 25, N 6. - P. 431- 436.

196. Wright, J. A randomized trial of excision versus ablation for mild endometriosis / J. Wright, H. Lotfallah, K. Jones, D. Lovell // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83. -P. 1830-1836.

197. Xiyuan, D. The impact of endometriosis on IVF/ICSI outcomes / D. Xiyuan, L. Xiuhua, W. Rui // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2013. - Vol. 6, N 9. - P. 1911-1918.