Оптимизация обезболивания детей и подростков с онкологическими заболеваниями при оказании паллиативной медицинской помощи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Пшонкин Алексей Вадимович

• Пшонкин Алексей Вадимович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Пшонкин Алексей Вадимович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Паллиативная помощь детям в мире

1.2 Паллиативная помощь детям в Российской Федерации

1.3 Оказание паллиативной медицинской помощи детям со злокачественными заболеваниями в мире

1.4 Оказание паллиативной медицинской помощи детям со злокачественными новообразованиями в России

1.5 Обеспечение контроля над болью у инкурабельных пациентов

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Характеристика пациентов

2.2. Используемые в исследовании анальгетические препараты

2.3 Методы оценки безопасности опиоидных анальгетиков

2.4 Алгоритм анальгетической терапии для пациентов с ЗНО

2.5 Анкетирование родителей

2.6 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследований

3.1 Нозологическая структура злокачественных опухолей, приводящих к потребности к проведению паллиативного лечения

3.2 Оценка эффективности анальгетической терапии

3.2.1 Частота развития болевого синдрома и потребность в анальгетической

терапии

3.2.2. Эффективность анальгетической терапии и потребность в ее модификации

3.2.3. Потребность в комбинированной терапии с использованием сильных

опиоидов

3.2.4. Частота встречаемости и эффективность терапии различных патогенетических тип болевого синдрома

3.2.5. Общая эффективность обезболивания на финальном этапе жизни

3.2.6. Эффективность обезболивающей терапии, назначавшейся до участия в программе

3.2.7. Результаты опроса родителей

3.2.8. Обезболивание пациентов с ЗНО с фебрильной нейтропенией

3.2.9. Необходимость госпитализации в терминальном периоде ЗНО

3.3. Безопасность применения сильных опиоидных анальгетиков

3.4. Применение инвазивных методов анальгезии

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В практике любого врача детского онколога встречаются пациенты, у которых в силу биологических особенностей злокачественного процесса, эффективные методы лечения отсутствуют или не дают желаемого результата (излечения). Ведение подобных пациентов является областью острого интереса в мире [Roeland E.J. 2017; Gans D. et al., 2012; Groh G. et al., 2013], т.к. оказание паллиативной помощи является крайне важным, этически и медицински необходимым компонентом, обеспечивающим достойную жизнь пациентам, у которых исчерпаны возможности воздействия на опухоль, а ее несдерживаемое прогрессирование без адекватного контроля симптомов может доставлять выраженные страдания умирающему пациенту на протяжении последний дней, недель и месяцев его жизни [Rosenberg AR et al., 2016; Weaver M.S. et al., 2015; Jennifer M. et al., 2016]. К сожалению, в РФ развитие детской паллиативной службы находится лишь в начале становления.

После того как больные признаются неизлечимыми они должны

наблюдаться врачом-специалистом, понимающим принципы оказания

паллиативной помощи, обладающим знаниями ведения тягостных

симптомов, сопровождающих прогрессирование онкологического

заболевания. Однако алгоритмы ведения подобных больных, специфичные

для условий РФ, разработаны недостаточно, их эффективность и

безопасность не оценена [Полевиченко Е.В. 2015]. Документ

регламентирующий оказание паллиативной помощи (Приказ Министерства

здравоохранения РФ от 14 апреля 2015 г. N 193н "Об утверждении Порядка

оказания паллиативной медицинской помощи детям") детям был принят

только в апреле 2015 года, а некоторые изменения в данный порядок

согласно Приказу Минздрава России от 28.06.2018 N 401н "О внесении

4

изменений в Порядок оказания паллиативной медицинской помощи детям, утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14 апреля 2015 г. N 193н" были внесены в 2018 году. В нашей стране отсутствует единая модель организации детской паллиативной службы. В регионах РФ приняты различные подходы оказания паллиативной медицинской помощи - от выделения койки в структуре соматического детского отделения для оказания паллиативной помощи до единичных детских хосписов.

Необходимо учитывать, что доля наблюдаемых детской паллиативной службой онкологических инкурабельных пациентов значительно отличается от взрослой, т.к. онкология не является основной патологией для детской паллиативной службы. До 80-85% детей, которые наблюдаются в РФ специалистами по паллиативной помощи, имеют неонкологические заболевания (врожденные пороки развития, нейродегенеративные заболевания, нейромышечные заболевания) [Зелинская Д.И. 2016]. Ежегодно по данным российской статистики умирает от различных злокачественных заболеваний около 1100 детей [Рыков М. Ю. с соавт. 2017], для которых должны быть разработаны и внедрены в практику алгоритмы ведения тягостных симптомов, показания к госпитализации в стационар, решены вопросы заместительной гемотрансфузионной терапии, рекомендации по химиотерапии сдерживания. К сожалению, в настоящее время данные вопросы остаются не до конца решенными в РФ, что доказывает необходимость оптимизации ведения паллиативного онкологического ребенка.

Основной и самой сложной проблемой, определяющей качество жизни

не только пациента с онкологическим заболеванием, но и его семьи, в

настоящее время является персистирующий болевой синдром, возникающий

на фоне прогрессирования злокачественного заболевания [Collins J. et al.,

2006; Taylor E. Et al., 2008; Kopf А. 2010]. По данным мировой литературы он

встречается у 80% детей, страдающих неизлечимыми заболеваниями [Wolfe

5

J. et al., 2000; Jalmsell L. et al., 2006; Heath J. A. et al., 2010], оставаясь при этом не до конца решенным вопросом во всем мире. Проблема недооценки диагностики и лечения боли у инкурабельных детей это не проблема конкретной страны или региона, а проблема всего медицинского сообщества в целом [WHO 2012; Srouji R. et al., 2010]. В РФ эта проблема еще более остра, так как до настоящего времени не хватает квалифицированных кадров, подготовленных для работы с неизлечимыми детьми, требующих анальгетической терапии, не разработаны методические рекомендации по ведению тягостных симптомов в паллиативной педиатрии при онкологических заболеваниях, не оценена потребность в наркотических анальгетиках у данной категории детей, проводятся единичные клинические исследования по изучению различных форм опиоидных анальгетиков при оказании паллиативной помощи детям (ППД), их безопасности и эффективности. Проблема обезболивания паллиативных пациентов остается нерешенной как во взрослой практике [Абузарова Г.Р. 2015], так и в педиатрии [Кумирова Э.В. 2015].

Необходимость оценки потребности применения опиоидных анальгетиков у инкурабельных детей со злокачественными новообразованиями (ЗНО), разработка алгоритмов, учитывающих особенности ведения онкогематологических пациентов в паллиативной педиатрии, оценки эффективности и безопасности опиоидных анальгетиков особенно важны в настоящее время, когда закладывается база для формирования паллиативной помощи детям в РФ.

Цель исследования

Оценить потребность в проведении и оптимизировать анальгезирующую терапию персистирующего болевого синдрома у паллиативных онкологических пациентов детского и подросткового возраста на территории РФ.

Задачи исследования

1. Выявить встречаемость хронического болевого синдрома у инкурабельных детей и подростков со ЗНО, определить выраженность и распространенность различных типов болевых синдромов (ноцицептивный, нейропатический, смешанный) в этой популяции.

2. Определить эффективность анальгетической терапии у инкурабельных детей и подростков со ЗНО.

3. Определить потребность в коррекции в первоначальной анальгетической терапии у инкурабельных детей и подростков со ЗНО

4. Оценить безопасность и переносимость сильных опиоидных анальгетиков у инкурабельных детей и подростков со ЗНО.

5. Оптимизировать алгоритм диагностики и лекарственной терапии хронического болевого синдрома у инкурабельных детей и подростков с ЗНО.

Положения, выносимые на защиту

1. Оптимальный контроль болевого синдрома у паллиативных больных детского и подросткового возраста может быть достигнут только при проведении терапии с учетом патогенетических механизмов его развития.

2. Тактика ведения болевого синдрома зависит от типа злокачественного новообразования: при опухолях ЦНС потребность в обезболивании минимальна, а при экстракраниальных солидных

опухолях требуется максимально интенсивное обезболивание.

7

3. Использование сильных опиоидных анальгетиков у детей и подростков с инкурабельными злокачественными заболеваниями ассоциировано с минимальным количеством нежелательных явлений.

4. Регионарная анестезия является эффективным и безопасным подходом для обезболивания при неэффективности фармакологических методов анальгезии.

5. Использование разработанного алгоритма диагностики и выбора лекарственной терапии хронического болевого синдрома у детей и подростков с инкурабельными злокачественными новообразованиями и глубокой нейтропенией позволяет обеспечить эффективный контроль над болью.

Новизна исследования

Впервые в России проведен анализ структуры онкологических заболеваний, приводящих к инкурабельности в детской и подростковой популяции.

Впервые проведен анализ структуры болевого синдрома у детей и подростков со злокачественными новообразованиями, нуждающихся в оказании паллиативной медицинской помощи (ПМП) в зависимости от нозологической формы злокачественного заболевания.

Впервые в РФ обоснована необходимость учета патогенетических механизмов формирования болевого синдрома для определения тактики анальгетической терапии при оказании ПМП детям с онкологическими заболеваниями.

Впервые в РФ разработана стратегия обезболивания детей с онкологическими заболеваниями при оказании паллиативной медицинской помощи, включающая применение регионарной анестезии.

Научно-практическая значимость

На основании оценки особенностей болевого синдрома в зависимости от типа опухоли и механизмов его развития, оптимизирована тактика лечения хронической боли у детей и подростков с инкурабельными онкологическими заболеваниями.

Организована региональная выездная паллиативная служба помощи детям и подросткам с инкурабельными злокачественными заболеваниями при поддержке благотворительного фонда «Подари Жизнь» на базе ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты внедрены в практику отделения стационара кратковременного лечения ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России и выездной региональной паллиативной службы на базе ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России.

Основные положения диссертации включены в учебный процесс сертификационного цикла врачей онкологов и гематологов ФГБОУ ВО РНИМУ им. НИ. Пирогова Минздрава России и ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация обезболивания детей и подростков с онкологическими заболеваниями при оказании паллиативной медицинской помощи»

Апробация работы

Результаты представлены и обсуждены на конференциях, съездах и

конгрессах: Первый образовательный паллиативный медицинский форум в

Южном Федеральном округе, Краснодар (апрель 2016 г.), Первый

образовательный паллиативный медицинский форум в Северо-Кавказском

Федеральном округе, Ставрополь (октябрь 2016 г.), Первый образовательный

паллиативный медицинский форум в Дальневосточном федеральном округе,

Хабаровск (ноябрь 2016 г.), Межрегиональная Научно-Практическая

конференция РНМОТ, Курск (2017 г.), IV Съезд терапевтов Приволжского

9

Федерального округа, Нижний Новгород (апрель 2017 г.), Второй образовательный паллиативный медицинский форум в Уральском Федеральном округе, Челябинск (май 2017 г.), VII Межрегиональное совещание НОДГО, Москва (май 2017 г.), Второй образовательный паллиативный медицинский форум в Северо-Кавказском Федеральном округе, Нальчик (июнь 2017 г.), Второй образовательный паллиативный медицинский форум в Сибирском Федеральном округе, Кемерово (сентябрь

2017 г.), V съезд терапевтов Южного Федерального округа, Ростов-на-Дону (октябрь 2017 г.), XIX Всероссийская Конференция «Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий», Москва (октябрь 2017 г.), III Ежегодная Образовательная Конференция «Роль медицинской сестры в паллиативной помощи», Москва (ноябрь 2017 г.), III Ежегодная Конференция с международным участием «Развитие паллиативной помощи взрослым и детям», Москва (ноябрь 2017 г.), Третий образовательный паллиативный медицинский форум в Сибирском Федеральном округе, Иркутск (март 2018 г.), Второй образовательный паллиативный медицинский форум в Северо-Западном Федеральном округе, Великий Новгород (март 2018 г). Третий образовательный паллиативный медицинский форум в Приволжском Федеральном округе, Саранск (апрель

2018 г.), IX Межрегиональное совещание НОДГО «Перспективы детской

гематологии-онкологии: мультидисциплинарный подход», Санкт-Петербург

(апрель 2018 г.), Третий образовательный паллиативный медицинский форум

в Центральном Федеральном округе, Воронеж (май 2018 г.), Третий

образовательный паллиативный медицинский форум в Южном Федеральном

округе, Астрахань (июнь 2018 г.), Третий образовательный паллиативный

медицинский форум в Северо-Кавказском Федеральном округе, Владикавказ

(сентябрь 2018 г.), Третий образовательный паллиативный медицинский

форум в Уральском Федеральном округе, Тюмень (октябрь 2018 г.), XX

Юбилейная Всероссийская Конференция «Государственное регулирование в

сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий», Москва

10

(октябрь 2018 г.), IV Конференция с международным участием «Развитие паллиативной помощи взрослым и детям», Москва (октябрь 2018 г.), VII Съезд детских онкологов России с международным участием «Достижения и перспективы детской онкологии», Москва (октябрь 2018 г.), Конференция "Детская паллиативная помощь и права ребенка в странах Восточной Европы и Средней Азии", г. Минск (ноябрь 2018 г.), Междисциплинарная конференция НМИЦ ДГОИ ( ноябрь 2018 г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе 3 в рекомендуемых ВАК РФ рецензируемых научных журналах.

Участие автора в получении результатов исследования

Совместно с научными руководителями определены цель, задачи и методы исследования, лично автором разработана база данных для хранения и статистической обработки информации, проведен анализ литературных данных, определен план исследования, в соответствии с которым осуществлялся клинический осмотр пациентов, их динамическое наблюдение, оценка эффективности аналгезии, проанализированы результаты исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автор лично принимал участие в ведении больных, вошедших в данное исследование.

Заключение этического комитета

Протокол настоящего исследования одобрен Независимым этическим комитетом ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России. В случаях, когда имело место использование лекарственного препарата не по показаниям, процедуру назначения лекарственных препаратов проводили в соответствии с частью 5 Статьи 37 ФЗ № 323 от 21 ноября 2011г. «Об

основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

11

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных материалов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 10 рисунками. Библиография представлена 177 источниками литературы, в том числе отечественных ссылок — 31, иностранных — 146

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Паллиативная помощь детям в мире

Паллиативная медицинская помощь (ПМП) должна быть доступна всем детям, которые в ней нуждаются, независимо от того, где они живут, их культуры, национальности или стадии заболевания, тем не менее во многих странах проблемы ПМП детям остаются не решенными [Downing J. et al., 2010]. По приблизительной оценке не менее 7,5 миллионов детей в мире нуждаются в оказании ПМП [Fraser L.K. et al., 2011], однако во многих странах мира паллиативная помощь детям (ППД) недоступна или возможности данной помощи существенно ограничены.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет паллиативную помощь как метод улучшения качества жизни пациентов и их семей в процессе течения тяжелого неизлечимого заболевания, позволяющий своевременно диагностировать, предотвращать и уменьшать боль, а так же другие страдания, решая как физические, так и психосоциальные и духовные проблемы [WHO 2016]. Паллиативная помощь детям имеет такие же цели как и аналогичная помощь для взрослых, основными задачами которой так же является обеспечение ухода за пациентом, психологическая и духовная поддержка больного и его семьи при развитии как и у взрослого неизлечимого заболевания. Однако, взаимодействие и коммуникация с неизлечимо больным ребенком является более сложным для сотрудников паллиативных служб, чем оказание помощи взрослым больным, кроме того круг проблем, связанных с течением тяжелого заболевания, не одинаков и зависит в том числе от возраста ребенка [Amery J. 2009]. Оценка уровня боли [AAP 2001] и качества жизни [Drotar D. 2014; Chaplin, J. E. Et al., 2008 ] у детей является гораздо более сложной задачей, чем у взрослых пациентов, например, из-за особенностей речи, определяемых как возрастом ребенка, так и течением основного заболевания. Взаимодействие с ребенком осложняет и тот факт, что большинство детей, курируемых паллиативными

13

службами, страдают умственными нарушениями и нарушениями в развитии [Novak I. et al. 2012], и поэтому у них могут быть значимые сложности в коммуникации с персоналом. Кроме того, течение заболевания у детей сильно отличается от взрослых, даже если у них одинаковый диагноз [Klick JC et al. 2007]. Фармакокинетика и фармакодинамика применяемых препаратов и их эффективность у педиатрических пациентов отличаются от таковых у взрослых, и поэтому нельзя использовать одинаковые подходы к лечению тягостных симптомов у детей и взрослых. Этические соображения также важны, так как во многих случаях дети юридически не способны принимать самостоятельных решений, касающихся их лечения, в связи с чем медицинским сотрудникам требуется находить согласие между мнением ребенка и его семьей [Michelson KN et al., 2007]. В частности, отказ от лечения, поддерживающего жизнь, в педиатрической паллиативной помощи является сложнейшей не решенной проблемой [Amery J. 2009]. Руководства Королевского колледжа по педиатрии и здоровью детей Великобритании (Royal College of Pediatrics and Child Health (RCPCH)) определяют четыре аспекта участия ребенка в процессе принятия решений, о которых должен знать каждый медицинский работник; ребенок должен: 1) быть информированным, 2) иметь возможность консультироваться, 3) иметь свое мнение, которое должно учитываться при принятии решений и 4) быть уважаемым в качестве основного лица, принимающего решения [RCPCH 2011].

Даже когда паллиативная помощь доступна, она часто не адаптирована

к потребностям детей [Downing J. et al., 2010]. Международные организации,

такие как International Children's Palliative Care Network (ICPCN) и Union

Internationale Contre le Cancer (UICC), считают, что каждый ребенок с

заболеванием, ограничивающим жизнь, имеет право на высокий уровень не

только ПМП, но и других аспектов паллиативной помощи (социальная,

психологическая, духовная помощь) где бы он ни проживал, и что

предоставление ППД является глобальной проблемой мирового

14

здравоохранения [ICPCN, 2015]. Системные недостатки в паллиативной педиатрии нашли отражение в резолюции Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в которой признается важность ППД и даны рекомендации государствам, входящим в организацию, о необходимости развивать систему оказания данного вида помощи детям [World Health Assembly, 2014].

Существует множество пробелов с предоставлением ППД, включая отсутствие поддержки семей, в которой есть паллиативный ребенок; ограниченные ресурсы для оказания ППД; отсутствие обучающих программ для специалистов по паллиативной помощи; ограниченный доступ к лекарственным препаратам, включая опиоиды, для лечения хронической боли и отсутствие соответствующей политики со стороны системы местного здравоохранения, направленной на обеспечение доступности ППД [Downing J. et al., 2010; Rajagopal MR. et al., 2003; Bruera E. Et al., 2004.]

Еще одна серьезная проблема при организации и оказании ППД в мире

- слабая научно-доказательная база и небольшое количество научно-

обоснованных рекомендаций в области ППД, в связи с чем существует

острая необходимость в разработке методологически обоснованных

рекомендаций по ППД особенно в условиях ограниченных ресурсов (как

финансовых, так и кадровых) [Mpanga S. L. et al.,2003; Adoption of a

declaration to develop a global palliative care research initiative, 2006]. Harding R.

с соавт. подчеркнули необходимость расширения исследований в области

паллиативной помощи за счет международного сотрудничества в условиях

ограниченных ресурсов [Harding R. et al., 2008]. Малое количество научных

работ в области паллиативной педиатрии (всего пять научных

рецензируемых работ [Harding R. et al., 2005; Higginson I.J. et al., 2002])

связано с отсутствием адекватных размеров выборки и нежеланием

проводить исследования с участием умирающих детей [Harding R, et al.,

2010]. В целом, отсутствие данных о ППД является не проблемой

конкретного государства, а глобальной проблемой. Даже в той области ППД,

15

где проводились исследования, например, о лечении боли у детей, по-прежнему остается много вопросов без ответа, и дети все еще страдают от хронического болевого синдрома на фоне прогрессирования основного заболевания до ухода из жизни [Chambers L. et al., 2010].

В Шотландии, Канаде и США были проведены исследования для определения основных задач ППД на национальном уровне. Все три исследования были организованы силами паллиативных служб стран, в двух исследованиях были проведены опросы родителей и членов семей. Несмотря на очевидные различия между системами здравоохранения и неодинаковым уровнем развития ППД в этих странах, результаты исследований были сходными. Основными задачами паллиативных служб были определены как контроль над болью и другими тягостными симптомами в процессе болезни и особенно в конце жизни ребенка, необходимость психологического сопровождения ребенка и членов его семьи, причем особо отмечалось в исследованиях необходимость сопровождения членов семьи ребенка после его ухода из жизни [Malcolm C. et al., 2008; Malcolm C. et al., 2009; Steele R. et al., 2008; Baker J.N. et al., 2015].

Проведенное в 2011 году исследование оценило доступность паллиативной помощи детям в мире [Knapp C. Et al., 2011]: развитую службу паллиативной помощи детям имели только 5,7% стран, и не было вообще никакой деятельности по оказанию паллиативной помощи детям в 65,6% стран. В своем Глобальном атласе паллиативной помощи Connor S. с соавт. [Connor S. et al., 2014] показали, что 63 ребенка из каждых 100000 в Европе будут нуждаться в паллиативной помощи в конце жизни, в других исследованиях потребность ПМП была определена между 32 на 10000 населения [Lorna K. Et al., 2012] и 180 на 100000 населения детей в Африке [Connor S. et al., 2013].

Таким образом, хотя эти исследования определили приоритеты

исследований в области ППД на национальном уровне, это не было сделано

на международном уровне. Чтобы устранить этот пробел, ICPCN провел

16

исследование Delphi [Downing J. et al., 2015] с целью определения основных задач для ППД. Участники исследования Delphi представляли более 50 стран из всех регионов мира. Одной из основных задач ППД, определённых в ходе данного исследования - это контроль над болевым синдромом, который в большинстве стран недостаточен. Проблемы купирования болевого синдрома были определены не только в исследовании Delphi, так Downing J. с соавт. в 2015 году показали, что проблемы контроля боли связаны с недостатком специалистов по анальгетической терапии у паллиативных детей, существованием мифов в медицинском сообществе о применении опиоидов, мешающие их назначению, есть проблемы, связанные с доступностью обезболивающих препаратов, а многие схемы обезболивания не основаны на научных доказательствах и/или были разработаны для взрослых [Downing J. et al., 2015]. В связи с чем ВОЗ вынуждена была призывать медицинское сообщество к проведению дополнительных исследований в области лечения боли у детей [ WHO, 2012; Milani B. et al., 2011].

Конечно, нельзя сказать, что нет никакого прогресса в контроле над болью у неизлечимо больных детей. Были разработаны и утверждены Шкалы по оценке интенсивности болевого синдрома у детей, обосновано применение нефармакологических методов лечения боли и их применение становятся все более распространенным, были разработаны методические рекомендации по персистирующему болевому синдрому у детей [WHO, 2012], проведены исследования по фармакокинетике и фармакодинамике некоторых анальгетических препаратов, используемых у детей [Rodieux F. et al., 2018; Meier EA et al.,. 2016], но есть еще множество нерешенных вопросов, связанных с контролем над болевым синдромом у детей, требующих дополнительных исследований.

В исследовании Delphi помимо проблем в контроле над болью, было

выявлено недостаточное понимание специалистами представления ребенка о

смерти, что может быть одним из важных условий в обеспечении качества

жизни умирающего ребенка. Понимание ребенка будет зависеть от

17

множества факторов, включая его возраст и степень развития, его понимания сути болезни, то, как долго ребенок болеет, опыта смерти в семье [Bluebond-Langner M. et al., 2012; Bluebond-Langner M. et al., 1976]. В нескольких исследованиях было показано, что понимание смерти ребенком зависит от вероисповедания семьи, и оно не одинаково, например, в христианстве и исламе [Sagara-Rosemeyer M. et al. 2007; Kenyon B.L. et al., 2001; Anthony Z. et al., 1989].

Еще одна важнейшая задача в организации ППД, определенная по результатам исследования Delphi, - это необходимость образования специалистов, оказывающих паллиативную помощь. В странах с развитой паллиативной педиатрической службой существует много аккредитованных программ обучения по паллиативной помощи, но они не доступны для многих специалистов из стран, где паллиативная педиатрия еще находится на стадии становления в первую очередь из-за стоимости обучения по данным программам. ICPCN разработал несколько бесплатных учебных модулей онлайн по ППД [ICPCN 2016 http://www.icpcn.org/icpcns-elearning-programme/]. В этих модулях освещаются основные подходы в паллиативной медицине, в том числе связанные с контролем над болью и другими тягостными симптомами, общением с неизлечимыми детьми и их эмоциональными проблемами, развитием ребенка, уходом в конце жизни, скорбью и тяжелой утратой для членов семьи. Онлайновый учебный курс оказался эффективным, судя по тому, что более 70% участников сообщили о том, что данные курсы были информативными и полезными в освоении навыков оказания ППД после прохождения данных курсов [ICPCN 2016]. Такое обучение организовано для повышения компетентности медицинских работников здравоохранения, привлеченных к оказанию паллиативной помощи детям.

Из врачей, которые использовали другой ресурс Cure4Kids

[https://www.cure4kids.org/], представляющий собой бесплатную онлайн-

программу обучения по ППД, 72,9% указали, что они были полезны в

18

понимании принципов оказания паллиативной помощи. Эти ответы не зависели от страны проживания медицинского работника, проходящего онлайн-обучение [Delgado E. et al., 2010].

Однако, специалисты по оказанию ППД признают, что эти модули ограничены по объему знаний и они могут дать лишь базовые начальные знания по ППД.

Сравнивая результаты международного исследования Delphi с результатами, полученными при локальных национальных исследованиях в Шотландии, Канаде и США, обнаруживается сходство по ключевым аспектам оказания ППД [Malcolm C. et al., 2008; Malcolm C. et al., 2009; Steele R. et al., 2008; Baker J.N. et al., 2015]. Например, во всех четырех исследованиях одной из основных задач была определена как борьба с болью, а также необходимость образования специалистов, оказывающих паллиативную помощь. Однако, нельзя не отметить тот факт, что в международном исследовании Delphi были показаны более глубокие системные проблемы ППД и в контроле над болью, например, такие как отсутствие возможности назначать в некоторых странах опиоиды, и недостаточное финансирование паллиативных служб и разные модели оказания ППД, начиная от организации одной паллиативной койки в детской больнице, до детских хосписов с выездной паллиативной службой.

Несмотря на определенные ограничения, Delphi - это первое исследование, в котором показана острая необходимость в международных исследованиях в области ППД. Поэтому потребность в международном сотрудничестве была признана в Декларации ICPCN в Кейптауне в 2015 году, где специалисты со всего мира согласились сотрудничать вместе для создания информационных ресурсов по паллиативной помощи и организации исследований, чтобы улучшить качество и доступность ППД [ICPCN 2015; Cooley C. et al., 2010].

Одной из основных проблем инкурабельного ребенка является болевой

синдром. Проблема подбора анальгетической терапии у паллиативных

19

пациентов является одной из ключевых, особенно у онкологических пациентов как взрослого, так и детского возраста. Применение опиоидов для анальгезии у инкурабельных онкологических пациентов детского возраста является важнейшим фактором, позволяющим обеспечить эффективный контроль над болью [Friedrichsdorf S.J. et al., 2016]. Несмотря на все существующие в настоящее время знания по купированию болевого синдрома, боль у детей часто не распознается, игнорируется или даже отрицается [WHO 2012; Srouji R. et al., 2010]. По оценкам ВОЗ низкая доступность базовых анальгетиков в большинстве стран мира приводит к тому, что каждый год десятки миллионов людей страдают от некупированной боли как слабой, так и сильной интенсивности [HRW 2011]. По данным ВОЗ 14 стран сообщили об отсутствии потребления опиоидных анальгетиков в период с 2006 по 2008 год, а это означает, что в этих странах не существовало на момент исследования лекарственных препаратов для лечения умеренной и сильной боли согласно рекомендациям ВОЗ. В других 13 странах использовали опиоиды для лечения боли только у 1% всех пациентов с неизлечимыми онкологическими заболеваниями [HRW 2011].

Таким образом, ВОЗ уделяет большое внимание выполнению резолюции Всемирной Ассамблеи Здравоохранения от 2014 года в этих странах [WHO 2014], т.к. 98% детей, нуждающихся в паллиативной помощи, живут в развивающихся странах [WHO 2013]. Реализация данной резолюции направлена на пересмотр законов для улучшения доступа к опиоидным анальгетикам, обучение медицинских работников паллиативной помощи, обеспечение паллиативной помощи не только через центры стационарной помощи, но и на дому.

Несмотря на высокий процент детей, нуждающихся в паллиативной

помощи, в настоящее время в ВОЗ недостаточно данных о текущем

состоянии здоровья детского населения в странах с низким и средним

уровнем дохода по сравнению с детским населением в странах с высоким

уровнем дохода. Литературные данные указывают на практически полное

20

отсутствие ППД в странах с низким и средним уровнем дохода, что несомненно, связано с финансовыми проблемами здравоохранения, нехваткой обученного персонала и отсутствием доступа к опиоидам [Harding R. et al., 2005, Knapp C. et al., 2011]. С другой стороны, несмотря на развитие ППД в странах с высоким уровнем дохода и развитым здравоохранением, многие дети в этих странах с неизлечимыми заболеваниями до сих пор не получают квалифицированную паллиативную помощь [Field MJ et al., 2003, Widger K. et al., 2007]. Препятствия на пути к оптимальной паллиативной помощи включают стоимость основных лекарственных средств, необходимых для лечения детей, отсутствие подготовки медицинских работников, нехватку людских ресурсов [WHO 2016.], небольшое количество обращений в паллиативные службы [Fowler K. et al., 2005], некачественные обучающие программы [Davies B. et al., 2008], неадекватная оценка и лечение боли [Wolfe J. et al., 2000], и этические проблемы [Kunin H. 1997].

1.2. Паллиативная помощь детям в Российской Федерации

В то же время в последние годы в мире происходит постепенное

развитие и улучшение паллиативной помощи детям, в том числе эти

процессы идут и в Российской Федерации (РФ). Во многих регионах нашей

страны организованы койки в составе детских больниц для оказания ППД,

проводится обучение специалистов, оказывающих помощь инкурабельным

детям, однако, потребность в данном виде помощи и квалифицированных

специалистах значительно превышает возможности, особенно в условиях

ограниченных ресурсов. Какой бы то ни было статистики по оказанию

паллиативной помощи для детского населения в РФ не существует: с одной

стороны осуществляется анализ данных официальной статистики по

заболеваемости у детей, потенциально обусловливающей потребность в

паллиативной помощи по классам болезней (пульмонологические,

21

генетические, неврологические/нервно-мышечные/нейродегенеративные, метаболические, инфекционные, ортопедические, нефрологические, гастроэнтерологические, неонатальные, кардиологические, онкологические), что, теоретически, позволяет получить представление о динамике и структуре нозологических форм у паллиативных детей и использовать эту информацию для Министерства Здравоохранения Российской Федерации, чтобы обеспечить правильное планирование объемов помощи этим детям и их семьям [Зелинская Д.И. 2016]. Однако, в реальной ситуации из-за отсутствия четких критериев признания ребенка паллиативным (в настоящее время не только в РФ, но и в мире не существует единых критериев признания пациента детского и подросткового возраста инкурабельным), качество предоставляемых статистических данных не позволяет точно определить число детей реально нуждающихся в паллиативной помощи, что, несомненно, является препятствием в развитии и организации ППД в России. В соответствии с приказом МЗ РФ №193н «Об утверждении порядка оказания паллиативной медицинской помощи детям от 14 апреля 2015 года (и приказу № 401 МЗ РФ от 28 июня 2018 года - ПМП оказывается неизлечимо больным детям с отсутствием реабилитационного потенциала, которые нуждаются в симптоматической терапии, психосоциальной помощи, длительном постороннем уходе.

Кроме того, в России не хватает подготовленных квалифицированных кадров, оказываемая помощь в большинстве случаев не соответствует мировой практике, а койки, организованные в составе различных отделений детских больниц для оказания ППД, часто остаются невостребованными [Савва Н.Н. с соавт., 2013].

В нашей стране в настоящее время детская паллиативная служба

находится на этапе становления, только в апреле 2015 года был принят

Порядок оказания паллиативной помощи детям (Приказ Минздрава России

№193н от 14.04.2015 г.), а в 2018 году были внесены некоторые изменения в

данный порядок согласно Приказу Минздрава России от 28.06.2018 г. №401н

22

"О внесении изменений в Порядок оказания паллиативной медицинской помощи детям, утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14 апреля 2015 г. №193н".

В настоящее время в регионах России приняты различные подходы к организации ПМП - от выделения койки для оказания ППД в структуре соматического детского отделения до единичных детских хосписов с выездной службой.

Проблема организации паллиативной помощи детям как с незлокачественными заболеваниями, так и с злокачественными новообразованиями (ЗНО), в РФ связана с таким важными аспектами, как отсутствие в настоящее время полноценных рекомендаций, алгоритмов выбора оптимальных организационных моделей паллиативной помощи, что приводит к тому, что объем и характер помощи определяется в основном индивидуальным врачебным опытом специалистов, не прошедших последипломного обучения по паллиативной помощи [Полевиченко Е.В. 2015].

В России не может быть предложена единая модель организации ППД [Щербук Ю. А. с соавт., 2011], что с одной стороны связано с разными возможностями региональных органов здравоохранения, а с другой стороны нельзя не учитывать такие факторы как неодинаковую численность детского населения от региона к региону, место жительства ребенка в контексте удаленности от крупных областных центров с более развитыми возможностями оказания медицинской помощи.

В ближайшие годы ППД в России должна быть организована как часть

общегосударственной системы оказания медицинской помощи детям, в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пшонкин Алексей Вадимович, 2019 год

Список литературы Русскоязычная литература

Абузарова Г.Р. Диагностика и дифференцированная фармакотерапия хронического болевого синдрома у онкологических больных. Монография: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 240 с. : ил. ISBN 978-5-9704-3346-1

Абузарова Г. Р. Диагностика и дифференцированная фармакотерапия хронического болевого синдрома у онкологических больных, диссертация доктора медицинских наук, ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», Москва 2011

Абузарова Г.Р., Сарманаева Р.Р., Хороненко В.Э., Гильдеева Г.Н., Котельникова И.Г., Ежова Е.А. Отечественный опиоидный анальгетик морфин в таблетках быстрого высвобождения. Результаты многоцентрового

открытого рандомизированного исследования. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2018;7(5):33-40. https://doi.org/10.17116/onkolog2018705133

Зелинская Д.И. Паллиативная помощь в педиатрии. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2016; 61: 6: 7-12. DOI: 10.21508/1027-40652016-61-6-7-12.

Болевой синдром (БС) у детей, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи. Клинические рекомендации, 2016. https://static-3. rosminzdrav.ru/ system/attachments/attaches/000/033/838/original/Клинические _рекомендации_обезболивание_%28дети%29^Ш486656584.

Каратеев АЕ, Насонов ЕЛ, Яхно НН, Ивашкин В.Т., Чичасова Н.В., Алексеева Л.И. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015;(1):4-23.

Клипинина Н.В. Психологические и психотерапевтические методы облегчения боли у детей и подростков с онкологическими/ гематологическими заболеваниями. Pallium, 2018 (1): 30-35

Клипинина Н.В. Психологические особенности и методы оценки боли у детей и подростков с жизнеугрожающими заболеваниями . Pallium, 2019 (1): 36-40

Кумирова Э.В. Лечение хронической персистирующей боли в детской онкогематологии. стр. 631-645 Клинические рекомендации. Детская гематология под ред. А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 656 с. - ISBN 978-5-9704-3475-8

Кумирова Э.В. Лечение хронического (персистирующего) болевого синдрома у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015;14(4):10-16.https://doi.org/10.24287/1726-1708-2015-14-4-10-16

Поддубная И.В., Яхно Н.Н., Мартынов А.И., Насонов Е.Л., Лила А.М., Невзорова Д.В., Абузарова Г.Р., Каратеев А.Е., Кукушкин М.Л., Чурюканов М.В., Котовская Ю.В, Маневич Т.М., Палехов А.В.. Диагностика и рациональная терапия хронической боли у онкологических пациентов. Современная онкология. 2018; 02: 5-17

Полевиченко Е.В. Междисциплинарная паллиативная помощь детям с болевым синдромом. Форум долгосрочной опеки, 2017 №2 (14):23-27

Полевиченко Е.В. Паллиативная помощь, стр. 619-629 Клинические рекомендации. Детская гематология под ред. А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 656 с. - ISBN 978-5-9704-34758

Пунанов Ю.А., Сафонова С.А., Венчикова И.Г., Минченко С.И., Рыков М.Ю., Поляков В.Г. Особенности клинической симптоматики онкологических заболеваний у инкурабельных детей и подростков. Онкопедиатрия. 2016;3(1):48-53. Doi: 10.15690/onco.v3i1.1529

Пшонкин А.В. Особенности хронического болевого синдрома в паллиативной педиатрии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2016;3(2):38-45. https://doi.org/10.17650/2311-1267-2016-3-2-38-45

Пшонкин А.В., Серкова И.В., Мякова Н.В., Коцкая Н.Н., Васильева М.С., Новичкова Г.А.. Хронический болевой синдром у онкологических паллиативных пациентов детского возраста в России. Педиатрия. 2019; 98 (1): 115-121.

Российские клинические рекомендации по ведению болевого синдрома у детей, нуждающихся в паллиативной помощи,

https://static3.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/033/838/original/К линические_рекомендации_обезболивание_%28дети%29^Ш486656584)

Румянцев А.Г. Научные достижения и перспективы развития детской гематологии/онкологии. Вопросы современной педиатрии. 2010;9(4):7-15.

Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. Руководство для врачей, Медпрактика, 2009, стр. 230-329

Рыков М. Ю., Севрюков Д. Д., Вилкова А. С. Злокачественные новообразования у детей: клинические проявления и диагностика. Вопросы современной педиатрии. 2017; 16 (5): 370-382. doi: 10.15690/vsp.v16i5.1801

Савва Н.Н. Использование наркотических анальгетиков в паллиативной медицине. Учебно-методическое пособие. Минск: БелМАПО. 2004. 18 с.

Савва Н.Н., Горчакова А.Г., Спивак Л.В. Использование ненаркотических и наркотических анальгетиков при хроническом болевом синдроме у детей со злокачественными новообразованиями. Онкологический журнал. 2008; 2 (3): 92-104.

Савва Н.Н. Использование морфина в паллиативной практике детского обезболивания. Онкопедиатрия. 2015; 2 (1): 39 - 46).

Савва Н.Н., Кумирова Э.В. Актуальность принятия национальной стратегии паллиативной помощи детям в России. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2013; 4(14): 30-35.

Сакаева Д.Д., Орлова Р.В., Рыков И.В., Шабаева М.М. Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначению колониестимулирующих факторов у онкологических больных, 2017, DOI: 10.18027 / 2224-5057-2017-7-3s2-486-495

Сидоров А.В., Полевиченко Е.В., Ульрих Г.Э., Невзорова Д.В., Ахантьева Т.Б., Суханов Ю.В., Падалкин В.П., Ф., Шаршов Ф.Г. Обезболивание в детской паллиативной практике: место трансдермальной терапевтической

системы фентанила (по материалам заседания Совета экспертов). Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2018;7(5):97-103.

https://doi.org/10.17116/onkolog2018705197

Обезболивание взрослых и детей при оказании медицинской помощи//ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, 2016 г., 94 с.

Хартия прав умирающего ребенка (Триестская хартия). — М.: 2016 — 92 с. ISBN 978-5-9907629-1-6

Штрибель Х.В. Терапия хронической боли. Практическое руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. / Shtribel' H.V. Terapiya hronicheskoj boli. Prakticheskoe rukovodstvo. M.: GEOTAR-Media, 2005. [in Russian]

Иностранная литература

AAP. Palliative care for children. Pediatrics. 2000;106(2):351

-357

Adoption of a declaration to develop a global palliative care research Amery J. Children's palliative care in Africa. USA: Oxford University Press; 2009 initiative. Progress in Palliative Care. 2006; 14(5):215-17

American Academy of Pediatrics. Committee on Psychosocial Aspects of Child and Family Health., Task Force on Pain in Infants, Children, and Adolescents. The assessment and management of acute pain in infants, children, and adolescents.Pediatrics. 2001 Sep; 108(3):793-7.

Отформатировано: русский Отформатировано: русский

Щербук Ю. А., Симаходский А. С., Эрман, Л. В., Пунанов Ю. А. (2011). Отформатировано: Современные подходы к организации паллиативной помощи детям. Вопросы современной педиатрии, 10 (3), 16-20

русский

Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский Отформатировано: русский

Anghelescu DL, Hamilton H, Faughnan LG, Johnson LM, Baker JN. Pediatric palliative sedation therapy with propofol: recommendations based on experience in children with terminal cancer. J. Palliat. Med. 2012; 15 (10): 1082- 1090.

Anthony Z, Bhana K. An exploratory study of Muslim girls' understanding of death. Omega J Death Dying. 1989;19(3):215-217. doi: 10.2190/L3U2-VAJF-9HD5-UBHT

Baker JN, Hinds PS, Spunt SL, et al. Integration of palliative care principles into the ongoing care of children with cancer: individualized care planning and coordination. Pediatr Clin North Am. 2008;55(1):223-xii

Baker JN, Levine DR, Hinds PS, Weaver MS, Cunningham MJ, Johnson L, Anghelescu D, Mandrell B, Gibson DV, Jones B, Wolfe J, Feudtner C, Friebert S, Carter B, Kane JR. Research Priorities in Pediatric Palliative Care. J Pediatr. 2015 Aug;167(2):467-70.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2015.05.002. Epub 2015 May 28. PubMed PMID: 26028284; PubMed Central PMCID: PMC4516589

Bennett, M. I., Rayment, C., Hjermstad, M., Aass, N., Caraceni, A., & Kaasa, S. (2012). Prevalence and aetiology of neuropathic pain in cancer patients: A systematic review. Pain, 153(2), 359-365. doi:10.1016/j.pain.2011.10.028

Berterame S, Erthal J, Thomas J, Fellner S, Vosse B, Clare P, Hao W, Johnson DT, Mohar A, Pavadia J. Use of and barriers to access to opioid analgesics: a worldwide, regional, and national study. Lancet. 2016;387(10028):1644-1656. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00161-6.

Bluebond-Langner M, DeCicco, Schwallie MN. Children's views of death. In: Goldman R, Hain R, Liben S, editors. Oxford Textbook of Palliative Care for Children. Oxford: Oxford University Press; 2012. pp. 68-77;

Bluebond-Langner M. Meanings of Death to children. In: Feifel H, editor. New Meanings of Death.New York: Mc-Graw-Hill; 1976. pp. 47-66

Borland ML, Jacobs I, Geelhoed G. Intranasal fentanyl reduces acute pain in children in the emergency department: a safety and efficacy study. Emerg Med (Fremantle) 2002;14:275-280. [PubMed] [Google Scholar]

Borland ML, Bergesio R, Pascoe EM, Turner S, Woodger S. Intranasal fentanyl is an equivalent analgesic to oral morphine in paediatric burns patients for dressing changes: a randomised double blind crossover study. Burns. 2005;31:831-837.

Bradford N, Irving H, Smith AC, et al. : Palliative care afterhours: A review of phone support services. J Pediatr Oncol Nurs 2012;29:141-150

Bruera E, De Lima L, Wenk R, Farr W, editors. Palliative Care in the Developing World: Principles and Practice. Houston: IAHPC Press; 2004

Carney MT, Meier DE. Palliative care and end-of-life issues. Anesthesiol Clin North America 2000; 18:183-209.

Chaplin, J. E., Koopman, H. M., Schmidt, S. and , (2008), DISABKIDS smiley questionnaire: the TAKE 6 assisted health -quaied of life measure for 4 to

7 ■Canr-Psychol. Psychother., 15: 173-180. doi:10.1002/cpp.570

Children's Palliative Care Guidelines. Royal College of Paediatrics and Child Health, London 2011.

Collins J., Frager G. Pain and Pain Relief in Pediatric End-of-Life Care. Bringing Pain Relief to Children: Treatment Approaches. Edited by: G.A. Finley, P.J. McGrath, and C.T. Chambers. Humana Press Inc., Totowa, NJ. 2006. P. 59-82.

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#c tc_50

Connor S, Sepulveda C. Global Atlas Of Palliative Care At The End Of Life, Worldwide Palliative Care Alliance, London, UK (2014).

Connor SR, Sisimayi C. Assessment Of The Need For Palliative Care For Children: Three Country Report: South Africa, Kenya And Zimbabwe, UNICEF/ICPCN, London, UK (2013)

Cooley C, Adeodu S, Aldred H, Beesley S, Leung A, Thacker L. Paediatric palliative care: a lack of research-based evidence. Int J Palliat Nurs. 2000;6(7):346-351. doi: 10.12968/ijpn.2000.6.7.9070

Chambers L, Boucher S, Downing J, Mwangi-Powell F, Kraft S. The International Children's Palliative Care Network (ICPC): a global overview. In: Pfund R, Fowler-Kerry S, editors. Perspectives on Palliative Care for Children and Young People: A Global Discourse. Oxford.: Radcliffe Publishing; 2010

Cheng BT, Rost M, De Clercq E, Arnold L, Elger BS, Wangmo T. Palliative care initiation in pediatric oncology patients: A systematic review. Cancer Med. 2018;00:1-10. https://doi.org/10.1002/cam4.1907

Davies B, Sehring SA, Partridge JC, Cooper BA, Hughes A, Philp JC, Amidi-Nouri A, Kramer RF. Barriers to palliative care for children: perceptions of pediatric health care providers. Pediatrics. 2008;121(2):282-288. doi: 10.1542/peds.2006-3153.

De Clercq E, Rost M, Pacurari N, Elger BS, Wangmo T. Aligning guidelines and medical practice: Literature review on pediatric palliative care guidelines. Palliat Support Care. 2017;15(4):474 -489

Delgado E, Barfield RC, Baker JN, Hinds PS, Yang J, Nambayan A, Quintana Y, Kane JR. Availability of palliative care services for children with cancer in economically diverse regions of the world. Eur J Cancer. 2010;46(12):2260-2266. doi: 10.1016/j.ejca.2010.05.006.

Didier Bouhassira, Nadine Attal, Haiel Alchaar, François Boureau, Bruno Brochet, Jean Bruxelle, Gérard Cunin, Jacques Fermanian, Patrick Ginies, Aurélie Grun-Overdyking, Hélène Jafari-Schluep, Michel Lantéri-Minet, Bernard Laurent,

Gérard Mick, Alain Serrie, Dominique Valade, Eric Vicaut, Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4), Pain,Volume 114, Issues 1-2, 2005, Pages 29-36

Downing J, Knapp C, Muckaden MA, Fowler-Kerry S, Marston J; ICPCN Scientific Committee. Priorities for global research into children's palliative care: results of an International Delphi Study. BMC Palliat Care. 2015 Aug 4;14:36. doi: 10.1186/s12904-015-0031-1. PubMed PMID: 26238244; PubMed Central PMCID: PMC4522976

Downing J, Jassal SS, Matthews L, Britts H, Friedrichsdorf SJ. Pediatric Pain Management in Palliative Care. Pain Manag. 2015;5(1):23-25. doi: 10.2217/pmt.14.45.

Downing J, Marston J, Boucher S. Children's palliative care in Africa. Austral J Cancer Nursing, 2010; 11(2): 3-10

Drotar D: Measuring health-related quality of life in children and adolescents: implications for research and practice: Psychology Press, Hove, United Kingdom; 2014

Durall A, Zurakowski D, Wolfe J. Barriers to conducting advance care discussions for children with life -thiiditHpriisgPediatrics. 2012;129(4):e975-982.;

Ellison LF, Pogany L, Mery LS (2007) Childhood and adolescent cancer survival: a period analysis of data from the Canadian Cancer Registry. Eur J Cancer 43: 1967-1975

Ferlay JBF, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence. 2004.

Feudtner C, Womer J, Augustin R, et al. : Pediatric palliative care programs in children's hospitals: A cross-sectional national survey. Pediatrics 2013;132:1063-1070

Fraser LK, Miller M, Aldridge J, McKinney PA, Parslow RD, Hain R. Life limiting and life threatening conditions in children and young people in the United Kingdom; national and regional prevalence in relation to socioeconomic status and ethnicity. Final report for Children's Hospice UK. October 2011: Division of Epidemiology, University of Leeds; 2011

Field MJ, Behrman RE. Institute of Medicine (U.S.). Committee on Palliative and End-of-Life Care for Children and Their Families: When Children Die: Improving Palliative and End-of-Life Care for Children and Their Families. Washington DC: National Academy Press, 2003

Fowler K, Poehling K, Billheimer D, Hamilton R, Wu H, Mulder J, Frangoul H. Hospice referral practices for children with cancer: a survey of pediatric oncologists. J Clin Oncol. 2006;24(7): 1099-1104. doi: 10.1200/JC0.2005.02.6591.

Friedrichsdorf Stefan J., "Contemporary Pediatric Palliative Care: Myths and Barriers to Integration into Clinical Care", Current Pediatric Reviews (2017) 13: 8.

Friedrichsdorf SJ, Postier A. Management of breakthrough pain in children with cancer. J Pain Res. 2014 Mar 7;7:117-23. doi: 10.2147/JPR.S58862. PubMed PMID: 24639603; PubMed Central PMCID: PMC3953108.

Friedrichsdorf SJ, Giordano J, Desai Dakoji K, Warmuth A, Daughtry C, Schulz C A. Chronic Pain in Children and Adolescents: Diagnosis and Treatment of Primary Pain Disorders in Head, Abdomen, Muscles and Joints. Children (Basel, Switzerland), 2016; 3(4): 42 doi:10.3390/children3040042

Gans D, Roby DH, Diamant AL, Chen X, Lin W, Hohe N. Better outcomes, lower costs: Palliative care program reduces stress, costs of care for children with life -treatening conditions. Policy Brief UCLA Cent Health Policy Res. 2012;1-8;

Gorlick R, Janeway K, Lessnick S,, Randall RL, Marina N. Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: Bone tumors: COG Bone Tumor Committee. Pediatr Blood Cancer. 2013;60:1009-1015.

Green, A. L., & Kieran, M. W. (2015). Pediatric Brainstem Gliomas: New Understanding Leads to Potential New Treatments for Two Very Different Tumors. Current Oncology Reports, 17(3). doi:10.1007/s11912-014-0436-7

Grégoire MC, Frager G. Ensuring pain relief for children at the end of life. Pain Res Manag. 2006 Autumn;11(3):163-71. PubMed PMID: 16960633; PubMed Central PMCID: PMC2539002.

Groh G, Feddersen B, Fuhrer M, Borasio GD. Effectiveness of a specialized outpatient palliative care service as experienced by patients and caregivers. J Palliat Med. 2013;16:848 -856

Haines ER, Frost AC, Kane HL, Rokoske FS. Barriers to accessing palliative care for pediatric patients with cancer: A review of the literature. Cancer. 2018;124(11):2278-2288

Harding R, Powell RA, Downing J, Connor SR, Mwangi-Powell F, Defilippi K, et al. Generating an African palliative care evidence base: the context, needs, challenges and strategies. J Pain Symptom Manage. 2008;36(3):304-309. doi: 10.1016/j.j painsymman. 2008.04.008

Harding R, Sherr L, Albertyn R. The status of paediatric palliative care in sub-Saharan Africa: An Appraisal. London: The Diana Princess of Wales Memorial Fund; 2010

Harding R, Higginson IJ. Palliative care in sub-Saharan Africa. Lancet. 2005;365(9475):1971-1977. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66666-4

J. A. Heath, N. E. Clarke, S. M. Donath et al. Symptoms and suffering at the end of life in children with cancer: an Australian perspective // Med J Aust 2010; 192 (2): 71-75.

Higginson IJ, Bruera E. Do we need palliative care audit in developing countries? Palliat Med. 2002;16(6):546-547. doi: 10.1191/0269216302pm576xx.

Hilden J. It is time to let in pediatric palliative care. Pediatr Blood Cancer 2016; 63:583-584

Hoell, J. I., Warfsmann, J., Balzer, S., Borkhardt, A., Janssen, G., & Kuhlen, M. (2017). End-of-life care in children with hematologic malignancies. Oncotarget, 8(52), 89939-89948. doi:10.18632/oncotarget.21188

HRW. Global State of Pain Treatment Access to Medicines and Palliative Care. Human Rights Watch, USA (2011)

Hui D, Finlay E, Buss MK, et al. Palliative oncologists: specialists in the science and art of patient care. J Clin Oncol 2015; 33:2314-2317

ICPCN. Declaration of Cape Town, www.icpcn.org/the-icpcn-declaration-of-cape-town/. Accessed July 2015

ICPCN website. www.icpcn.org. Accessed July 2015

IMPaCCT: Standards for paediatric palliative care in Europe. Eur J Palliat Care. 2007;14(3):109 -114

International Children's Palliative Care Network: elearning. http://www.elearnicpcn.org/. Accessed 12 May 2016. Institute of Medicine. When children die: Improving palliative and end-of-life care for children and their families. Washington, DC: The National Academies Press; 2003

Li Jalmsell, Ulrika Kreicbergs, Erik Onelov, Gunnar Steineck, Jan-Inge Henter Symptoms Affecting Children With Malignancies During the Last Month of Life: A Nationwide Follow-up Pediatrics Apr 2006, 117 (4) 1314-1320; DOI: 10.1542/peds.2005-1479

Johnston DL, Nagel K, Friedman DL, Meza JL, Hurwitz CA, Friebert S. Availability and use of palliative care and end -seMcles for pediatric

oncology patients. J Clin Oncol. 2008;26(28):4646-4650

Jensen J, Weng C, Spraker -HLrlnAnprovider -bravely to assess

bereavement care knowledge, attitudes, and practices in pediatric oncologists. J Palliat Med. 2017;20(3):266-272

Kaye EC, Brinkman TM, Baker JN: Development of depression in survivors of childhood and adolescent cancer: A multi-level life course conceptual framework. Support Care Cancer 2017;25:2009-2017

Kenyon BL. Current research in children's conceptions of death: a critical review. Omega J Death Dying. 2001;43(1):63-91. doi: 10.2190/0X2B-B1N9-A579-DVK1

Klick JC, Ballantine A. Providing care in chronic disease: the ever-changing balance of integrating palliative and restorative medicine. Pediatr Clin N Am. 2007;54(5):799-812. doi: 10.1016/j.pcl.2007.07.003

Knapp, C. , Woodworth, L. , Wright, M. , Downing, J. , Drake, R. , Fowler -Kerry,

S. , Hain, R. and Marston, J. (2011), Pediatric palliative care provision around the world: A systematic review. Pediatr. Blood Cancer, 57: 361-368. doi:10.1002/pbc.23100

Kopf А. Guide to Pain Management in Low-Resource Settings. IASP. 2010. 359 р.

Kunin H. Ethical issues in pediatric life-threatening illness: dilemmas of consent, assent, and communication. Ethics Behavior. 1997;7(1):43-57. doi: 10.1207/s 15327019eb0701_4.

Levine, D. R., Johnson, L. M., Snyder, A., Wiser, R. K., Gibson, D., Kane, J. R., & Baker, J. N. (2016). Integrating Palliative Care in Pediatric Oncology: Evidence for an Evolving Paradigm for Comprehensive Cancer Care. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN, 14(6), 741-748.

Lorna K. Fraser, Michael Miller, Richard Hain, Paul Norman, Jan Aldridge, Patricia A. McKinney, Roger C. ParslowRising national prevalence of life-limiting conditions in children in England. Pediatrics, 2012; 129(4): e923-e929

Magrath I, Steliarova-Foucher E, Sidnei E, Ribeiro RC, Harif M, et al. (2013) Pediatric cancer in low-income and middle-income countries. Lancet Oncol 14: 3104-3116

Mahmood LA, Casey D, Dolan JG, et al. Feasibility of early palliative care consultation for children with high-risk malignancies. Pediatr Blood Cancer 2016; 63:1419-1422

Malcolm C, Knighting K, Forbat L, Kearney N. An Assessment to Identify the Future Research Priorities for the Children's Hospice Association Scotland. CHAS, 2008

Malcolm C, Knighting K, Forbat L, Kearney N. Prioritisation of future research topics for children's hospice care by its key stakeholders: a Delphi study. Palliat Med. 2009;23(5):398-405. doi: 10.1177/0269216309104061

Manjushree R, Lahiri A, Ghosh BR, Laha A, Handa K. Intranasal fentanyl provides adequate postoperative analgesia in pediatric patients. Can J Anaesth. 2002;49:190-193. [PubMed] [Google Scholar]

Meier EA, Gallegos JV, Montross-Thomas LP, Depp CA, Irwin SA, Jeste DV. Defining a Good Death (Successful Dying): Literature Review and a Call for Research and Public Dialogue. American J. Geriatr. Psych. 2016; 24 (4): 261-271.

Mercadante S, Portenoy RK. Opioid poorly-responsive cancer pain. Part 1: clinical considerations. J Pain Symptom Manage, 2001;21(2):144-50

Michelson KN, Steinhorn DM. Pediatric end-of-life issues and palliative care. Clin Pediatr Emerg Med. 2007;8(3):212-219. doi: 10.1016/j.cpem.2007.06.006.

Milani B, Magrini N, Gray A, Wiffen P, Scholten W. WHO calls for targeted

research on the pharmacological treatment of persisting pain in children with

123

medical illnesses. Evid Base Child Health. 2011;6:1017-1020. doi: 10.1002/ebch.777

Monclair Tom, Garrett M. Brodeur, Peter F. Ambros, Hervé J. Brisse, Giovanni Cecchetto, Keith Holmes, Michio Kaneko, Wendy B. London, Katherine K. Matthay, Jed G. Nuchtern, Dietrich von Schweinitz, Thorsten Simon, Susan L. Cohn, and Andrew D.J. Pearson The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Staging System: An INRG Task Force Report Journal of Clinical Oncology 2009 27:2, 298-303

Mpanga Sebuyira L, Moore J. Palliative care: the 21st Century challenge. Health Exchange. 2003

National Cancer Institute. Osteosarcoma and Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone Treatment (PDQ®)-Health Professional Version. 2017. Accessed at www.cancer.gov/types/bone/hp/osteosarcoma-treatment-pdq on December 5, 2017.

Noone AM, Howlader N, Krapcho M, Miller D, Brest A, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/, based on November 2017 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2018.

Novak I, Hines M, Goldsmith S, Barclay R: Clinical prognostic messages from a systematic review on cerebral palsy. Pediatrics 2012; 130: pp. e1285-e131

Pappo AS, Navid F, Brennan RC, et al. Chapter 99: Solid tumors of childhood. In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2014.

Peek CJ, Committee IPCS. A Consensus Operational Definition of Palliative Care In. Action. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI); University of Minnesota; 2012

Portas M., Marty J.Y., Buttin C., Gentet J.C., Coze C., Fallouh K., Bernard J.L., Camboulives J. Refractory pain of children with cancer: The role of epidural analgesia (1998) Archives de Pediatrie, 5 (8) , pp. 851-860.

Portenoy RK. Adjuvant analgesics in pain management. In: Textbook of Palliative Medicine, 4th, Hanks G, Cherny NI, Christakis N, Fallon M, Kaasa S, Portenoy RK (Eds), Oxford University Press, Oxford 2010. p.361.

Pritchard M, Burghen E, Srivastava DK, et al. Cancer related symptoms most concerning to parents during the last week and last day of their child's life. Pediatrics. 2008;121(5):1301-1309

Pui C-H, Pei D, Pappo AS, Howard SC, Cheng C, et al. (2012) Treatment outcomes in black and white children with cancer: results from the SEER database and St. Jude Children's Research Hospital, 1992 through 2007. J Clin Oncol 30: 2005-2012

Rajagopal MR, Mazza D, Lipman AG, editors. Pain and Palliative Care in the Developing World and Marginalized Populations: A Global Challenge. Haworth Press; 2003;

RCPCH. A charter for paediatricians. London, UK: Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH); 2005

Rodieux F, Vutskits L, Posfay-Barbe KM, Habre W, Piguet V, Desmeules JA, Samer CF. When the Safe Alternative Is Not That Safe: Tramadol Prescribing in Children. Front Pharmacol. 2018 Mar 5;9:148. doi: 10.3389/fphar.2018.00148. PubMed PMID: 29556194; PubMed Central PMCID: PMC5844975

Roeland EJ. Tailoring palliative care to the changing needs of people facing cancer. J Clin Oncol 2017; 35:813-815.

Rork J.F., Berde C.B., Goldstein R.D. Regional anesthesia approaches to pain management in pediatric palliative care: A review of current knowledge (2013) Journal of Pain and Symptom Management, 46 (6) , pp. 859-873.

Rosenberg AR, Orellana L, Kang TI, et al. Differences in parent -provider

concordance regarding prognosis and goals of care among children with advanced cancer. J Clin Oncol. 2014;32(27):3005-3011

Rosenberg AR, Oreliana L, Ullrich C, et al. : Quality of life in children with advanced cancer: A Report from the PediQUEST Study. J Pain Symptom Manage 2016;52:243-253

Sagara-Rosemeyer M, Davies B. The integration of religious traditions in Japanese children's view of death and afterlife. Death Stud. 2007;31(3): 223-47. doi: 10.1080/07481180601100525

Schilling FH, Spix C, Berthold F, Erttmann R, Fehse N, et al. (2002) Neuroblastoma screening at one year of age. N Engl J Med 346: 1047-1053.

Scialla MA, Canter KS, Chen FF, et al. : Implementing the psychosocial standards in pediatric cancer: Current staffing and services available. Pediatr Blood Cancer 2017;64:e26634

Seth T. Communication to Pediatric Cancer Patients and their Families: A Cultural Perspective. Indian J Palliat Care. 2010;16(1):26-29

Short, S. R., & Thienprayoon, R. (2018). Pediatric palliative care in the intensive care unit and questions of quality: a review of the determinants and mechanisms of high-quality palliative care in the pediatric intensive care unit (PICU). Translational pediatrics, 7(4), 326-343. doi:10.21037/tp.2018.09.11

Siden H. Nalewajek. High dose opioids in pediatric palliative care. J Pain Symptom Manage 2003;25:397.

Siden H. (2018). Pediatric Palliative Care for Children with Progressive Non-Malignant Diseases. Children (Basel, Switzerland), 5(2), 28. doi:10.3390/children5020028

Silverman SM, Hansen H, Lee M, Patel VB, Manchikanti L. A Comprehensive Review of Opioid-Induced Hyperalgesia. Pain Physician, 2011; 14:145-161

Smith, M. A., Altekruse, S. F., Adamson, P. C., Reaman, G. H., & Seibel, N. L. (2014). Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer, 120(16), 2497-2506. doi:10.1002/cncr.28748

Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, Ries LAG, Melbert DL, et al. (2010) Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28: 2625-2634.

Snaman Jennifer M., Kaye Erica C., Levine Deena R., P. Chesney Joan, Jackson W. Clay, Melody J. Cunningham, and Justin N. Baker Pediatric Palliative Oncology: A New Training Model for an Emerging Field Journal of Clinical Oncology 2016 34:3, 288-289

Srouji R, Ratnapalan S, Schneeweiss S. Review article: pain in children: assessment and nonpharmacological management. Int J Pediatr, 2010;doi: 10.1155/2010/474838 (2010)

Steele R, Bosma H, Fletcher Johnson M, Caddell S, Davies B, Siden H, et al. Research priorities in pediatric palliative care: a Delphi study. J Palliat Care. 2008;24(2):229-239;

Smith V, Foster J. High-Risk Neuroblastoma Treatment Review. Children (Basel). 2018 Aug 28;5(9):114. doi: 10.3390/children5090114. PubMed PMID: 30154341; PubMed Central PMCID: PMC6162495.

Sultan, I. , Qaddoumi, I. , Rodriguez -<Ga| iNdosan, A. A., Ghandour, K.

and Al -Mu SäöiKD), Age, stage, and radiotherapy, but not primary tumor

site, affects the outcome of patients with malignant rhabdoid tumors. Pediatr. Blood Cancer, 54: 35-40. doi:10.1002/pbc.22285

Sumit Gupta, Shaun K. Morris, Wilson Suraweera, Lukasz Aleksandrowicz, Rajesh Dikshit, and Prabhat Jha, Childhood Cancer Mortality in India: Direct Estimates From a Nationally Representative Survey of Childhood Deaths Journal of Global Oncology 2016 2:6, 403-411

Susman E. Cancer pain management guidelines issued for children; adult guidelines updated. J Natl Cancer Inst 2005;97:711-2.

Tanco K, Rhondali W, Perez-Cruz P, et al. Patient perception of physician compassion after a more optimistic vs a less optimistic message: a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2015; 1:176-183

Taran, S. J., Taran, R., & Malipatil, N. B. (2017). Pediatric Osteosarcoma: An Updated Review. Indian journal of medical and paediatric oncology : official journal of Indian Society of Medical & Paediatric Oncology, 38(1), 33-43. doi:10.4103/0971-5851.203513

Taylor E., Kristina B., Campbell F. Pain in hospitalized children: A prospective cross-sectional survey of pain prevalence, intensity, assessment and management in a Canadian pediatric teaching hospital. Pain Res Manage. 2008; 13 (1): 25-32.

Theunissen JMJ, Hoogerbrugge PM, van Achterberg T, et al. Symptoms in the palliative phase of children with cancer. Pediatr Blood Cancer. 2007;49:160-5.

Ward, E. , DeSantis, C. , Robbins, A. , Kohler, B. and Jemal, A. (2014), Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA A Cancer Journal for Clinicians, 64: 83103. doi:10.3322/caac.21219

Weaver MS, Heinze KE, Kelly KP, et al. Palliative care as a standard of care in pediatric oncology. Pediatr Blood Cancer 2015; 62(Suppl 5): S829-S833

Weaver MS, Reeve BB, Baker JN, et al. : Concept-elicitation phase for the development of the pediatric patient-reported outcome version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events. Cancer 2016;122:141- 148

Weaver, M. S., Rosenberg, A. R., Tager, J., Wichman, C. S., & Wiener, L. (2018). A Summary of Pediatric Palliative Care Team Structure and Services as Reported by Centers Caring for Children with Cancer. Journal of palliative medicine, 21(4), 452-462. doi:10.1089/jpm.2017.0405

Weissman DE, Meier DE: Identifying patients in need of palliative care assessment in the hospital setting: A Consensus Report from the Center to Advance Palliative Care. J Palliat Med 2011;14:17-23

Wiener L, Viola A, Koretski J, et al. : Pediatric psycho-oncology care: Standards, guidelines, and consensus reports. Psychooncology 2015;24:204-211

Widger K, Davies D, Drouin DJ, Beaune L, Daoust L, Farran RP, Humbert N, Nalewajek F, Rattray M, Rugg M. Pediatric patients receiving palliative care in Canada: results of a multicenter review. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2007;161(6):597-602. doi: 10.1001/archpedi.161.6.597.

World Health Assembly. Strengthening of palliative care as a component of integrated treatment within the continuum of care. 134th Session of the World Health Assembly. EB134.R7 May 2014

WHO. Cancer pain relief and palliative care in children. Geneva, Switzerland: World Health Organization. 1998

World Health Organisation . WHO Guidelines on the Pharmacological Treatment of Persisting Pain in Children with Medical Illnesses. Geneva: WHO; 2012;

World Health Organization. WHO definition of palliative care. www.who.int/cancer/palliative/definition/en (Last accessed on July14, 2017)

World Health Organization. WHO Definition of Palliative Care.

http://www.who.int/cancer/palliative/definition/en/. Accessed 14 Sept 2016.

129

World Health Organization. Global Health Estimates. Causes of Death 2000-2011; 2013

World Health Organization. Strengthening of palliative care as a component of comprehensive care throughout the life course. 2014.

World Health Organization. "Planning and implementing palliative care services: a guide for programme managers." 2016.

WHO Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines. WHO model list of essential medicines for children: 2nd list (updated) March 2010. Geneva, World Health Organization, 2010

Whittaker MR. Opioid use and the risk of respiratory depression and death in the pediatric population. J PediatrPharmacol Therapeutic (JPPT: the official journal of PPAG), 2013; 18(4): 269-76

Wolfe, J., Orellana, L., Ullrich, C., Cook, E. F., Kang, T. I., Rosenberg, A., ... Dussel, V. (2015). Symptoms and Distress in Children With Advanced Cancer: Prospective Patient-Reported Outcomes From the PediQUEST Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 33(17), 1928-1935. doi:10.1200/JCO.2014.59.1222

Woolf C, Mannion R. Neuropathic pain: aetiology symptoms, mechanisms and management. Lancet 2001; 357 (Suppl. 1): 1959-64.

Wolfe J, Grier HE, Klar N, Levin SB, Ellenbogen JM, Salem-Schatz S, Emanuel EJ, Weeks JC. Symptoms and suffering at the end of life in children with cancer. N Engl J Med. 2000;342(5):326-333. doi: 10.1056/NEJM200002033420506.

Wolfe J, Hammel JF, Edwards KE, et al. Easing of suffering in children with cancer at the end of life: is care changing? J Clin Oncol. 2008;26:1717-1723.

Yang, L., & Fujimoto, J. (2015). Childhood cancer mortality in Japan, 1980- 2013. BMC cancer, 15, 446. doi:10.1186/s12885-015-1472-x

Zernikow, Boris, Katharina Szybalski, Bettina Hübner-Möhler, Julia Wager, Michael Paulussen, Lisa Lassay, Norbert Jorch, et al. "Specialized Pediatric Palliative Care Services for Children Dying from Cancer: A Repeated Cohort Study on the Developments of Symptom Management and Quality of Care over a 10-Year Period." Palliative Medicine 33, no. 3 (March 2019): 381-91. doi:10.1177/0269216318818022.