Оптимизация методов контроля и совершенствование качества препарата Ретинола пальмитат тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Ноздрин, Константин Владимирович

• Ноздрин, Константин Владимирович
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ноздрин, Константин Владимирович

ГЛАВА 1.ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1.1. Актуальность.

1.2. Цель и задачи.

1.3. Новизна полученных результатов.

1.4. Внедрение.

1.5. Основные положения, выносимые на защиту.

1.6. Апробация.

1.7. Публикации.

1.8. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. РП как активная фармацевтическая субстанция для производства готовых лекарственных средств.

2.1.1. История создания РП.

2.1.2. Химическая характеристика.

2.1.3. Производство.

2.1.4. Метаболизм.

2.1.5. Биологическое действие.

2.1.6. Готовые лекарственные средства.

2.2. Способы стабилизации РП.

2.3. Методы анализа РП и антиоксидантов

2.3.1. Анализ РП.

2.3.2. Анализ антиоксидантов.

2.4. Способы дозирования жидких лекарственных форм.

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Материалы.

3.1.1. Субстанция РП.

3.1.2. Стандартные образцы.

3.1.3. Препарат Ретинола пальмитат, раствор для приема внутрь.

3.1.4. Капельные дозаторы, флаконы и газ.

3.2. Методы.

3.2.1. Хроматографический анализ БОА и БОТ.

3.2.2. Хроматографический анализ РП.

3.2.3. Идентификация веществ, дополнительно выявляемых при хроматографическом анализе РП.

3.2.4. Валидация методик определения субстанции и антиоксидантов в препарате.

3.2.5. Методы оптимизации первичной упаковки препарата.

3.2.5.1. Подбор дозатора и флакона.

3.2.5.2. Оценка влияния замещения воздуха на азот во флаконе над раствором.

3.3. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Результаты оптимизации хроматографического анализа БОА и БОТ.

4.1.1. Изучение хроматографического поведения антиоксидантов на колонках, заполненных различными сорбентами.

4.1.2. Изучение влияние растворителя, используемого для растворения анализируемого образца препарата.

4.1.3. Изучение возможности применения новых хроматографических колонок для анализа БОА и БОТ.

4.1.3.1. Изучение возможности применения колонки Nucleodex beta-PM 200 для анализа антиоксидантов.

4.1.3.2. Изучение возможности использования монолитной колонки для анализа БОА и БОТ.

4.2. Результаты оптимизации хроматографического анализа РП.

4.2.1. Модификация подвижной фазы.

4.2.2. Вариации сорбента.

4.3. Применение подобранных условий анализа к определению РП, БОА и БОТ в препарате.

4.4. Результаты идентификации веществ дополнительно выявляемых при хроматографичеком анализе РП.

4.5. Результаты валидации методик хроматографического анализа

РП, БОТ и БОА в препарате.

4.5.1. Валидация методики хроматографического анализа БОА и БОТ в препарате.

4.5.1.1 Стабильность растворов стандартных образцов БОА и БОТ.

4.5.1.2. Определение линейной зависимости аналитических сигналов от содержания антиоксидантов.

4.5.1.3. Определение нижней границы диапазона определяемых содержаний.

4.5.1.4. Воспроизводимость результатов определения.

4.5.1.5. Определение точности методики.

4.5.2. Валидация метода хроматографического анализа субстанции РП в препарате.

4.5.2.1. Стабильность раствора стандартного образца РП.

4.5.2.2. Определение линейной зависимости аналитического сигнала от содержания РП.

4.5.2.3. Определение нижней границы диапазона определяемых содержаний.

4.5.2.4. Воспроизводимость результатов определения.

4.5.2.5. Определение точности методики.

4.6. Результаты оптимизации первичной упаковки препарата.

4.6.1. Подбор капельного дозатора и флакона.

4.6.2. Оценка влияния газа во флаконе над раствором препарата на его стабильность.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

5.1. Возможность использования сорбента

Luna Phenyl-Hexyl для анализа РП.

5.2. Целесообразность нормирования содержания веществ, формирующих дополнительные пики на хроматограмме при анализе РП.

5.3. Анализ продаж препарата «Ретинола пальмитат, раствор для приема внутрь».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация методов контроля и совершенствование качества препарата Ретинола пальмитат»

1.1. Актуальность

Риск возникновения гиповитаминозов у современного человека по-прежнему высокий. Причиной этого является недостаточное поступление витаминов с пищей вследствие снижения её общего количества, употребление химически и термически обработанных, законсервированных продуктов, малое содержание в рационе свежих фруктов и овощей. В последние годы в российском обществе употребление витаминных препаратов в профилактических целях становится нормой жизни [86, 87, 91]. Это в полной мере относится и к витамину А. Несколько лет назад отечественным фармацевтическим предприятием ЗАО "Ретиноиды" разработан, зарегистрирован и в настоящее время выпускается препарат «Ретинола пальмитат, раствор для приема внутрь».

Для контроля качества препарата «Ретинола пальмитат, раствор для приема внутрь» согласно ФСП для определения субстанции РП, а также ан-тиоксидантов БОА и БОТ используются методы ВЭЖХ [97]. При серийном анализе образцов препарата по методикам, описанным в фармакопейной статье, возникает ряд затруднений. Анализ субстанции и антиоксидантов длителен, что не вполне рационально в условиях серийного производства. При хроматографировании антиоксидантов регистрируемые пики сигналов имеют неправильную форму, БОА довольно быстро элюируется с колонки, и его сигнал часто накладывается на пики несорбируемых компонентов и реакцию детектора на ввод пробы, что приводит к невысокой селективности и точности определения и осложняет валидацию аналитических методик. По этим основаниям, представляется целесообразным оптимизировать условия анализа субстанции и антиоксидантов в препарате «Ретинола пальмитат, раствор для приема внутрь».

При хроматографическом анализе субстанции РП в препарате «Ретинола пальмитат, раствор для приема внутрь» в условиях, описанных в ФСП

97], помимо пика РП на хроматограмме наблюдаются пики соединений, которые в ряде нормативных документов на другие ретинолсодержащие препараты рассматривают в качестве посторонних примесей. Структура этих соединений до сих пор не описана, и следовательно их идентификация может представлять интерес как с научной, так и с практической точек зрения.

Начиная с 2003 года, несмотря на снижение цены, спрос на препарат «Ретинола пальмитат, раствор для приема внутрь» заметно снизился. Одной из причин, по которой это произошло, стало появление на рынке конкурирующих препаратов отечественного и зарубежного производства. Другой — выход большого количества витаминсодержащих биологически активных добавок, которые заняли часть рынка, ранее принадлежащего фармацевтическим производителям [43, 46]. Одним из препаратов, конкурирующим с «Ретинола пальмитатом, раствором для приема внутрь» в первую очередь по цене является ретинола ацетат, однако он обладает более низкой биологической доступностью [4]. Другим препаратом является РП в желатиновых капсулах, основное преимущество которого - это удобство в применении. Однако препарат в такой лекарственной форме трудно дозировать индивидуально, с учетом возраста, массы тела, заболевания и пр. Этих недостатков нет у «Ретинола пальмитата, раствора для приема внутрь». По результатам проведенных предприятием-изготовителем маркетинговых исследований неудобство применения является одним из основных недостатков препарата. И если улучшить его потребительские свойства и заменить рекомендуемую для дозирования глазную пипетку на капельный дозатор, то препарат может сохранить свой сектор на фармацевтическом рынке.

РП неустойчив и разрушается от действия света, температуры и кислорода воздуха. Если первые два агрессивных фактора учтены и устранены (препарат не нагревают, хранят при температуре не выше 10 °С во флаконах из темного стекла), то кислород воздуха, находящийся во флаконе над раствором, может способствовать окислению субстанции. На наш взгляд, целесообразно заменить его газом, индифферентным по отношению к РП.

Все вышеперечисленное делает исследование, направленное на оптимизацию методов контроля и совершенствование качества препарата «Ретинола пальмитат, раствор для приема внутрь» актуальной научной и практической задачей.

1.2. Цель и задачи

Целью настоящей работы явилась оптимизация методов контроля и совершенствование качества препарата «Ретинола пальмитат, раствор для приёма внутрь». Достижение цели осуществлялось путем решения следующих задач:

- для повышения селективности, точности и экспрессности определения оптимизировать методику хроматографического анализа БОА и БОТ в препарате;

- для увеличения экспрессности определения оптимизировать методику хроматографического анализа РП в препарате;

- установить структурные характеристики веществ, дополнительно выявляемых при хроматографическом анализе РП;

- провести валидацию методик определения РП и антиоксидантов в препарате;

- усовершенствовать первичную упаковку препарата для улучшения его потребительских свойств.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Ноздрин, Константин Владимирович

выводы

1. Использование колонки, заполненной сорбентом «Phenyl-Hexyl» (Phenomenex), в сравнении с колонками с сорбентом С18 при хроматографи-ческом определении компонентов в препарате:

- увеличивает время удерживания БОА (его пик не накладывается на пики несорбируемых компонентов) и повышает симметричность пиков антиоксидантов, что повышает точность и селективность их определения; снижает время удерживания РП и БОТ, что увеличивает экспресс-ность анализа препарата.

2. Использование для растворения анализируемой пробы препарата смеси изопропилового и метилового спиртов позволяет получить более симметричные пики антиоксидантов и тем самым повысить точность их определения.

3. Вещества, формирующие дополнительные пики на хроматограмме при анализе РП, представляют собой родственные ему соединения: они имеют идентичные РП спектры поглощения в УФ свете с максимумами при той же длине волны и содержат в своей структуре фрагмент ретинола.

4. Валидация оптимизированных аналитических методик показала возможность их применения для достоверного количественного определения РП, БОА и БОТ в препарате.

5. Для применения препарата Ретинола пальмитат, раствор для приёма внутрь в медицинской практике его целесообразно упаковывать во флакон с капельным дозатором.

6. Для обеспечения сохранности препарата Ретинола пальмитат, раствор для приёма внутрь на протяжении всего срока годности (2 года) его целесообразно хранить под азотом.

7. Полученные данные использованы при разработке нормативной документации на препарат Ретинола пальмитат, раствор для приёма внутрь (ФСП 42-0716-06, per. № Р N000550/01 от 12.11.2007 г), включены в методические рекомендации по его применению в медицинской практике (утверждены Департаментом здравоохранения Правительства Москвы 7 мая 2007 г) и в патент на полезную модель № 58916 с приоритетом от 21.06.2006 г.

5.4. Заключение

В соответствии с целью настоящей работы - оптимизацией (выбор наилучшего из множества возможных) методов контроля и совершенствованием качества препарата Ретинола пальмитат, раствор для приёма внутрь в представленном исследовании проанализированы методы определения РП в качестве субстанции, а также БОА и БОТ в качестве антиоксидантов. Показаны пути оптимизации методов контроля и совершенствования качества этого препарата. В частности, показано, что вещества, формирующие дополнительные пики на хроматограмме при анализе РП, в условиях обращенной хроматографии имеют идентичные РП спектры поглощения в УФ свете с максимумами при той же длине волны, содержат в своей структуре фрагмент ретинола и являются его эфирами с гомологами пальмитиновой кислоты. Получены доказательства, что использование колонки, заполненной сорбентом «Phenyl-Hexyl» (Phenomenex), в сравнении с колонками с сорбентом С18, при хроматографическом определении компонентов в препарате позволяет увеличить время удерживания БОА (его пик не накладывается на пики несорби-руемых компонентов) и обеспечить симметричность пиков антиоксидантов, что повышает точность и селективность их определения. Применение указанной колонки при анализе препарата также снижает времена удерживания РП и БОТ, что существенно сокращает время анализа препарата. Использование для растворения анализируемой пробы препарата смеси изопропилово-го и метилового спиртов, позволяет увеличить симметричность пиков антиоксидантов и тем самым повысить точность их определения. На основании полученных данных предложены и валидированы методики количественного определения РП и антиоксидантов в препарате, которые в дальнейшем могут быть внесены в нормативную документацию. Полученные в работе данные по оптимизации первичной упаковки препарата Ретинола пальмитат, раствор для приёма внутрь введены в ФСП 42-0716-06. Препарат зарегистрирован в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах» (номер государственной регистрации Р N000550/01 от 12.11.2007), разрешён для медицинского применения и поступает на отечественный фармацевтический рынок. Результаты исследования включены в методические рекомендации по применению препарата в педиатрической практике (утверждены Департаментом здравоохранения Правительства Москвы 7 мая 2007 г.) и защищены патентом на полезную модель (Патент № 58916 с приоритетом от 21.06.2006).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ноздрин, Константин Владимирович, 2008 год

1. Альбанова В. И. Ретинола пальмитат в лечении кожных болезней. В сб.: Ретиноиды, изд. ФНПП "Ретиноиды", М., 2005. - вып. 19. - с. 29-53.

2. Альбанова В.К, Иванов О.Л., Кубанова А.А. и др. Результаты применения нового отечественного препарата мази 0,5% ретинола пальмитата (видестим) в дерматологической практике // Вестн. дерматол. 2001. - № 3. -С. 62-65.

3. Альбанова В.И., Поляченко JJ.H, Ноздрин В.И. Ретинол в лечении кожных болезней // В сб.: Ретиноиды, изд. ФНПП "Ретиноиды", М., 2000. -вып. 9. С. 7-22.

4. Альбанова В.И., Иванова И.А., Прохоров А.Ю. и др. Ретинола пальмитат в лечении больных с нарушениями кератинизации // В сб.: Ретиноиды, изд. ФНПП "Ретиноиды", М. 1993. - Вып. 1. - С. 15-19.

5. Артемьев А.И. Требования к качеству упаковки для лекарственных средств// Новая аптека. 2003. - № 3. - С. 59-61.

6. Артемьев А.И. Требования к материалам упаковки для лекарственных средств// Новая аптека. 2003. - № 5. - С. 72-75.

7. Артемьев А.И. Требования к конструкции упаковки для лекарственных средств// Новая аптека. 2003. - № 6. - С. 46-50.

8. Архапчев Ю.П. Способ определения бутилоксианизола и бутилок-ситолуола в мази с ретинола пальмитатом методом ВЭЖХ // В сб.: Фармацевтическая наука в решении вопросов лекарственного обеспечения. — М., 1998.-Т. 37, ч. II. С. 86-89.

9. Архапчев Ю.П. Определение бутилоксианизола и бутилокситолуо-ла методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // В сб.: III Росс. Нац. Конгр. «Человек и лекарство» . М., 1996. - С. 300.

10. Афанасьев Ю.И., Ноздрин В.И, Волков Ю.Т. и др. Витамин А — регулирующий фактор процессов гистогенеза //Усп. соврем, биол., 1990. Т. 110,№3 (6).-С. 410-418.

11. Афанасьев Ю. И., Ноздрин В. И., Михайлов О. И. и др. Влияние ре-тинилацетата и ретиноевой кислоты на сумеречное зрение, показатели крови и иммунитета // Гигиена труда и проф. заболев. 1988. - № 9. - С. 29-31.

12. Афанасьев Ю.И., Ноздрин В.И, Михайлов О.И. и др. Функции витамина А //Усп. соврем, биол., 1986. № 2. - С. 215-227.

13. Афанасьев Ю.И., Ноздрин В.И., Михайлов О.И. Популяционно-клеточные аспекты механизма действия витамина А // Усп. соврем, биол., 1983. Т. 95, № 3. - С. 358-372.

14. Бахшинян МЗ., Азнаурян А.В., Каралян З.А., Каралова Е.М. Макрофаги: органоспецифические особенности. Ереван, изд. Авторское издание. - 2007.-400 с.

15. Вавилов A.M. Опыт практического применения препаратов витамина А в дерматологической и дерматоонкологической практике // В сб.: II Росс, национ. конгр. «Человек и лекарство». М., 1995. С. 167.

16. ВФС 42-2786-96 «Раствор ретинола пальмитата»

17. Главинская Т.А., Пантелеева Г.А. Клиническая эффективность препарата «Радевит» при кожных заболеваниях // В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 1996. - Вып. 3. - С. 42-47.

18. Гузев КС. Стабилизация лекарственных препаратов с ретиноида-ми. // Фармацевтическая наука и практика в новых социально-экономических условиях. Научные труды. Т. XXXVI. М.: изд. НИИ Фармации, 1997. ч. 1. -С. 182-188.

19. Гузев КС. Лекарственные препараты с ретиноидами //Скорая помощь, М., 1994. -№ 3. С. 38-39.

20. Гузев КС., Архапчев Ю.П. Биодоступность ретинола пальмитата в различных лекарственных формах // В сб.: Ретиноиды. — М.: изд. ФНПП "Ре-тиноиды", 1993. Вып. 2. - С. 58-63.

21. Гузев КС., Архапчев Ю. П., Ноздрин В.И. Экспериментальные подходы к выбору лекарственной формы ретиноидов // В сб.: Ретиноиды. -М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 1997. Вып. 5. - С. 54-57.

22. Гузев КС., Ноздрин В.И. Новые отечественные лекарственные средства с ретиноидами. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 2003. - 112 с.

23. Гузев КС., Поляченко JT.H. Лекарственные формы с ретиноидами // В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 1997. - Вып. 5. - С. 53-54.

24. Гузев КС., Поляченко JI.H. Исследование устойчивости масляного раствора ретинола пальмитата при высокой температуре. //Фармация. 2000. -№5-6. -С. 21-23.

25. Душейко А.А. Витамин А: обмен и функции. Киев: Наукова думка, 1989.-288 с.

26. Золотое Ю.А., Иванов В.М., Амелин В.Г. Химические тест-методы анализа // М.: Едиториал УРСС, 2006. 304 с.

27. Иванов О.Я. Самгин М.А. Паничкина Г.С. Изучение эффективности и переносимости препарата Видестим // В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 2000. - Вып. 8. - С. 38-41.

28. Иванова И.А. Содержание витамина А и показатели иммунитета при ихтиозиформных эритродермиях: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1994.-15 с.

29. Иванова И.А., Архапчев Ю.П., Волков Ю.Т. Ретинола пальмитат в лечении генерализованных кератозов // В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 1999. - Вып. 7. - С. 38^12.

30. Иванова И.А., Ноздрин В.И. Эффективность ретинола пальмитата при врожденных ихтиозиформных эритродермиях и некоторых других наследственных нарушениях кератинизации // Вестн. дерматол. 1992. - № 10. - С. 40^12.

31. Касаткина О.Т., Ле Бен Ун. Механизм поглощения кислорода при окислении полиеновых углеводородов // ДАН СССР. 1979. - Т.249, N 2. -С. 394-398.

32. Козлов Э.И., Иванова Р.А., Савосина JI.C., Ключкин В.В. Влияние предварительной стабилизации соевого масла на сохранность витамина А в масляных растворах // Хим.-фарм. ж. — 1973. — № 5, Т. VII. — С. 40^43.

33. Козлов Э.И., Солунина А.И., Любарева М.Л., Надточий М.А. Определение липоевой кислоты и витаминов А, Е в препаратах с помощью ВЭЖХ // Хим.-фарм. ж. 2004. - Т. 38, № 11. - С. 55-56.

34. Козлов Э.И, Солунина А.И, Любарева М.Л., Надточий М.А. Определение витаминов А, Д Е в поливитаминных препаратах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии // Хим.-фарм. ж. — 2003. Т. 37, № 10.-С. 50-53.

35. Козлов Э.И, Тросман Г.М., Самохвалов Г.И. Кинетические закономерности окисления и стабилизации полиненасыщенных соединений 1. Окислительный распад витамина А // Кинет, и катал. 1969. - Т. 10, № 6. - С. 1249-1254.

36. Кричман Е.С. Антиоксиданты для масложировых продуктов // Масложировая промышленность, 2006, № 3. С. 26-28.

37. Коколина В.Ф. Детская и подростковая гинекология. Руководство для врачей. М.: изд. Медпрактика-М, 2006. - 640 с.

38. Коколгша В.Ф., Картелигцев А.В., Ноздрин КВ. Системная ретино-лотерапия в педиатрической практике // Тез. докл. 6-го Российского нац. конгр. «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 23-25 окт. 2007. - С. 200.

39. Конь И.Я. Биохимические механизмы действия витамина А. Авто-реф. дисс. докт. мед. наук. -М., 1987. -45 с.

40. Косенкова Е., Ластовецкая Т. Мониторинг аптечных продаж витаминных и общеукрепляющих препаратов за 2004 г. по Москве // Фармацевт. ведом. 2005. - № 3. - С. 28-39.

41. Краснокутская КС. Исследование окисления и стабилизации по-лиенов ряда витамина А. Дисс. канд. фармац. наук. М., 1992. - 125 с.

42. Лекарственные растения государственной фармакопеи. Фармакогнозия. / Под ред. Самылшой К А., Северцева В. А- М.: изд. АНМИ, 2003. — 534 с.

43. Ливанский С. Обзор аптечных продаж поливитаминных препаратов итоги полугодия // Ремедиум. - 2004. - № 10. - С. 58-61.

44. Лидак М.Ю., Плецитый К.Д. Витамин А и синтетические ретиноиды в иммунологии и онкологии. Рига: Зинатне, 1984. - 127 с.

45. Лутцева А.И., Маслов Л.Г., Середенко В.И. Методы анализа и стандартизации лекарственных препаратов, содержащих жирорастворимые витамины // Хим.-фарм. ж. 2001. - Т. 35, № 10. - С. 41-46.

46. Масюкова С.А., Ахмедов Н.Ш. Федоров С.М. Ретинола пальмитат в терапии больных вульгарными угрями // Вестн. дерматол. и венерол. 1992, №10.-С. 36-37.

47. Машковцев Ю. В., Ноздрин В.И. Лизосомы — клеточные органеллы // В сб. Ультраструктура клеток, тканей и органов в норме и патологии. М.: изд. 1-го МОЛМИ, 1970. - С. 25-34.

48. Мордовцев В. Н., Иванова И. А. Ретиноиды в терапии больных с генетически обусловленными нарушениями процессов ороговения и псориазом// В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 1993. - Вып. 1. - С. 24-30.

49. Натансон А. О. Витамин А и А-витаминная недостаточность. М.: Медгиз, 1961.-278 с.

50. НД 42-13576-05 «Витамин А пальмитат»

51. Ноздрин В.И. Отечественные ретиноиды созданы //В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 2000. - вып. 9. - С. 3-5.

52. Ноздрин В.И. Влияние ретиноидов на эпителий кожи в эксперименте // В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 1997. - Вып. 5. -С. 65-69.

53. Ноздрин В.И. Морфогенетические свойства ретиноидов // Морфология. 1996. -№ 2. - С. 76.

54. Ноздрин В. И. К 80-летию со дня рождения Г.И. Самохвалова // В сб.: Ретиноиды. -М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 1995. вып. 2. - с. 61-62.

55. Ноздрин В. И., Альбанова В. И., Сазыкина Л. Н. Морфогенетиче-ский подход к лечению угрей ретиноидами. Москва: Изд. ЗАО ФНПП «Ретиноиды», 2005. - 127 с.

56. Ноздрин В.И., Архапчев Ю.П., Сазыкина JI.H. Морфогенетические механизмы специфической активности ретиноидов // Морфология. 1998. -№ 3. - С. 87.

57. Ноздрин В.И., Белоусова Т.А., Альбанова В.И. и др. Гистофармако-логические исследования кожи. -М.: Изд. ЗАО «Ретиноиды», 2006. 376 с.

58. Ноздрин В.И., Волков Ю.Т. Фармакологические свойства биологически активных форм витамина А //В сб.: Ретиноиды, изд. ФНПП "Ретиноиды", М., 1995. вып.2. - С. 12-28.

59. Ноздрин В.И., Гузев КС., Волков Ю.Т. Изучение специфической активности и безвредности мази «Радевит» // В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 19966.-Вып.З. - С. 11-17.

60. Ноздрин В.И., Земское В.М., Волков Ю.Т. Иммуноморфологиче-ские аспекты действия витамина А. М.: Изд. ФНПП "Ретиноиды", 2004. -103 с.

61. Ноздрин В.К, Никифоров С.А., Бахшинян М.З. Показатели сумеречного зрения у пациентов, получавших ретинилпальмитат либо контактировавших с ретинилацетатом и ретиноевой кислотой //Биол. ж. Армении. -1987.-№1.-С. 58-62.

62. Ноздрин В.И., Яцковский А.Н., Гузев КС. и др. Экспериментальное исследование специфической фармакологической активности мази Видестим // В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 20006. - Вып. 8. - С. 1116.

63. Ноздрин К.В. Дозатор для ретинола пальмитата в педиатрии // Тез. докл. XI Российский нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 19-23 апр. 2004.-С. 888.

64. Ноздрин К.В. К истории создания отечественного ретинола пальмитата // Мат. 5-й Всероссийской научн. конф. Бабухинскиечтения в Орле. 5— 7 июня 2006 г. В сб.: Ретиноиды. - М.: Изд. ЗАО "Ретиноиды", 2006. -Вып.24. — С. 19-23.

65. Ноздрин К.В. Подбор дозатора для раствора ретинола пальмитата // Ремедиум. 2004. - №9. - С. 80-81.

66. Ноздрин К.В., Алъбанова В.И., Гузев КС. «Ретиноиды»: наука и производство // Фармация. — 2007. № 7. - С. 36-10.

67. Ноздрин КВ., Великородный А.А., Осипов А. С., Родионова Г.М. Оптимизация условий хроматографирования бутилгидроксианизола и бутил-гидрокситолуола при совместном присутствии // Фармация. — 2007. № 5. — С. 7-10.

68. Ноздрин КВ., Нечаева Е.Б., Осипов А.С. Применение изократиче-ской хроматографии для анализа бутилоксианизола и бутилокситолуола // Тез. докл. XIV Российский нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 16-20 апр. 2007. С. 858.

69. Ноздрин КВ., Родионова Г.М., Гузев КС. Сравнительна оценка качества флаконов из темного стекла отечественного и зарубежного производства // Тез. докл. XII Российский нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 18— 22 апр. 2005.-С. 780.

70. Ноздрин КВ., Родионова Г.М., Гузев КС., Осипов А.С., Поляченко JI.H. Стабильность раствор ретинола пальмитата в масле при изменении условий его хранения // Тез. докл. XII Российский нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 18-22 апр. 2005. - С. 780.

71. Ноздрин КВ., Родионова Г.М., Гузев КС., Осипов А.С., Поляченко JI.H. Способ повышения стабильности ретинола пальмитата в масляном растворе // В сб.: Ретиноиды. М.: Изд. ЗАО "Ретиноиды", 2005. - Вып.19. -С.23—28.

72. Плецитый КД. Экспериментальный и клинический анализ имму-норегуляторных свойств жирорастворимых витаминов в норме и патологии: Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1998. - 40 с.

73. Покровский А.А., Тутелъян В.А. Лизосомы. — М., Наука. — 1976. —382 с.

74. Поляченко Л. Н. Слово об учителе (К 90-летию со дня рождения Г.И. Самохвалова) // В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 2005. -вып. 19.-с. 92-94.

75. Поляченко Л. Н. Давыдова Людмила Павловна. 40 лет, отданные изучению химии витамина А и ретиноидов // В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 1999. - вып. 7. - с. 76-80.

76. Практическое руководство по детским болезням. / Под ред. Коко-линой В.Ф., Румянцева А.Г. М.: изд. Медпрактика-М, 2003. Т. 1. - 468 с.

77. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передающихся половым путем: Руководство для практикующих врачей. / Под общ. ред. Кубановой А.А., Кисиной В.И. М.: изд. «Литтера». 2005 г. - Т. VIII.-882 с.

78. Рудаков О.Б., Вострое И.А., Федоров С.В. и др. Спутник хроматографиста. Воронеж, изд. Водолей, 2004. - 528 с.

79. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. -М.: изд. Химия, 2001. 192 с.

80. Спиричев А.Н. Что могут и чего не могут витамины М., изд. Миклош, 2003.-300 с.

81. Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества: справочник. М., изд. «Международный центр финансово-экономического развития», 2004. — 240 с.

82. Спиричев В.Б., Конь И.Я. Биологическая роль жирорастворимых витаминов. // Итоги науки и техники. М.: Изд. ВИНИТИ, 1989. - 37. - С. 16-219.

83. Сычев С.Н. Методы совершенствования хроматографических систем и механизмы удерживания в ВЭЖХ. — Орел: изд. ГТУ, 2000. 212 с.

84. Титова А.В. Вспомагательные вещества, используемые в производстве лекарственных препаратов. Стандартизация и методы контроля: Дисс. докт. фармацевт, наук. М., 2006. — 312 с.

85. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Мик-ронутриенты в питании здорового и больного человека. М.: изд. Колос, 2002.-424 с.

86. Тютенков О.Л., Филипин Н. А., Яковлева Ж.И. Тара и упаковка готовых лекарственных средств-М.: Медицина, 1982. —270 с.

87. Финкелъштейн Е. И., Медникова Н. А., Алексеев Э. В., Козлов Э. И. Антиокислительная активность и синергизм бутилокситолуола и бутилок-сианизола в процессах окисления эфиров ретинола // Хим.-фарм. ж. 1977. — Т. 5, №1. - С. 106-111.

88. Финкелъштейн Е. К, Рудакова И.П., Самылина И.А. Методы количественного определения витаминов в лекарственных формах // Фармация. -2007.-№4.-С. 45-48.

89. ФСП 42-2249-07 «Видестим®»96. ФСП 42-1148-06 «Редецил®»

90. ФСП 42-0716-06 «Ретинола пальмитат»98. ФСП 42-0433-06 «Радевит®»

91. Христофоров В. Л. К 80-летию со дня рождения Г.И. Самохвалова // В сб.: Ретиноиды. М.: изд. ФНПП "Ретиноиды", 1995. - вып. 2. - С. 5659.

92. Ясниг\кий Б.Г., Коробейникова И.Е. Антиоксиданты в фармацевтической и пищевой промышленности: Лекарственные средства. Экономика, технология и перспективы получения: Обзор информ. — М.: изд. ВНИИСЭН-ТИ Минмедпрома СССР, 1990. Вып. 8-24 с.

93. British Pharmacopoeia London: 2007, CD ROM.

94. Chase G.V., Ye L., Stoakes V.C. et al Interlaborotary verified liquid chromatographic method for analysis of vitamins A and E in soy-based infant formula powder // J. AOAC Int. 2004. - № 87 (6). - P. 1329-1333.

95. Chytil F. Retinoids, Intracellular Binding Proteins and Mechanism of Action. In: Retinoids: New Trends in Research an Therapy// KARGER., 1985. P. 20-27.

96. Compendium of food additive specifications. Roma, 1997.

97. DeLuca H. F. Peripheral Metabolism of Retinoids. In: Retinoids: New Trends in Research an Therapy// KARGER., 1985. P. 12-19.

98. Furr H.C. Analysis of Retinoids and Carotinoids: Problems Resolved and Unsolved //J. Nutr. 2004, № 1. - P. 281-285.

99. Goodman D. S. Retinoids Binding Proteins in Plasma and Cells. In book: Retinoids: New Trends in Research an Therapy// KARGER., 1985. P. 211.

100. Guo L., Xie M.Y., Yan A.P. et al. Simultaneous determination of five synthetic antioxidants in edible vegetable oil by GC-MS // Analyt. and Bioanalyt. Chem. 2006. - V. 386, No 6. - P. 1881-1887

101. The International Pharmacopoeia. Fourth Ed. - V. 2, CD ROM.

102. Jee J.P., Lim S.J., Park J.S., Kim C.K. Stabilisation of all-trans retinol by loading lipophilic antioxidants in solid lipid nanoparticles // Eur. J. Pharm. Bio-pharm. 2006, № 63(2). — P. 134-139.

103. Karrer Paul // Wikipedia, The Free Encyclopedia Electronic resource.- Electronic data. — 2007. 22 Dec. — Mode acess: http://en.wikipedia.org/wiki/PaulKarrer.

104. The Merck Index. An encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals. 13 ed. - Merck research laboratories Division of MERCK & CO., Inc. - P. 256257.

105. McCaffery P., Evans J., Koul O. et. al. Retinoids quantification by HPLC/MS // J. of Lipid Research. 2002. - 43. - P. 1143-1149.

106. Mulry M.C., Schidt R.H., Kork J.R. Isomerization of retinyl palmitate using conventional lipid extraction solvents // J. Assoc. Analyt. Chem. 1983. -№ 66(3).-P. 746-750.

107. Murphy P.A., Engelhardt R., Smith S.E, Isomerization of retinyl palmitate in fortified skim milk under retail fluorescent lighting // J. Agric. Food Chem.-1988.-№36.-P. 592-595.

108. Orth M., Hanisch M., Kroning G. et al. Fluorometric determination of total retinyl esters in triglyceride-rich lipoproteins // Clin. Chem. 1998. - № 44. -P.1459-1465.

109. Panfili G., Manzi P., Pizzoferrato L. Influence of thermal and other manufacturing stresses on retinol isomerization in milk and dairy products // J. of Dairy Res. 1998. -№ 65. - P. 253-260.

110. Scalzo M., Santucci E., Cerreto F., Carafa M. Model lipophilic formulations of retinyl palmitate: influence of conservative agents on light-induced degradation // J. Pharm. Biomed. Anal. 2004. - № 10;34(5). - P. 921-931

111. Shintaku Т., Murata Т., Yamaguchi К., Makita Т. Detection ofRetinyl Palmitate Retinol in the Liver of Mice Injected with Excessive Amounts ofRetinyl Acetate // J-Vet-Med-Sci. 1998, № 60(4). - P. 471-477.

112. Tsiiji S., Nakanoi M., Terada H. et al Determination and confirmation of five phenolic antioxidants in foods by LC/MS and GC/MS // Shokuhin Eiseiga-ku Zasshi. 2005. - 6, 46(3). - P. 63-71.

113. United States Pharmacopeia 30 and National Formulary 25, CD ROM.

114. Van Dorp David Adriaan // Wikipedia, The Free Encyclopedia Electronic resource. Electronic data- 2007. - 6 Dec. - Mode acess: http://en.wikipedia.org/wiki/DavidAdri aanvanDorp.

115. Wingerath Т., Kirsch D,, Spengler R. at al. High-Performance Liquid Chromatography and Laser Desorption/Ionisation Mass Spectrometry of Retinyl Esters // Anal. Chem. 1997. - 69. - P. 3855-3860.

116. Witter A.E. The quantitative determination of butylated hydroxytoluene in chewing gum using GC-MS // J. Chem. edu. 2005. - V. 82, No. 10. - P. 15381541.

117. Wolf G. A History of Vitamin A and Retinoids // The FASEB J. -1996.-V. 10.-P. 1102-1107.