Оптимизация маркёров прогнозирования эффективности терапии у больных язвенным колитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Мкртчян Лилит Срапионовна

• Мкртчян Лилит Срапионовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Мкртчян Лилит Срапионовна

ВВЕДЕНИЕ

1 Обзор литературы

1.1 Актуальность проблемы воспалительных заболеваний кишечника

1.2 Иммунитет в патогенезе ЯК

1.3 Вопросы диагностики ЯК

1.3.1 Роль индексов активности в диагностике ЯК

1.4 Вопросы лечения ЯК

1.4.1 Вопросы прогнозирования течения и эффективности терапии ЯК

2 Материалы и методы исследования

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

3 Характеристика клинического статуса у больных с ЯК

3.1 Эпидемиологические особенности и клинико-лабораторная характеристика больных до и после лечения

3.2 Эндоскопическая и морфологическая характеристика больных до и после лечения

4 Характеристика иммунного статуса у больных с ЯК

4.1 Литературная справка

4.2 Характеристика групп обследуемых с ЯК

4.3 Показатели иммунного статуса у больных ЯК

4.4 Характеристика иммунного статуса у больных ЯК разной степени тяжести атаки

4.5 Сравнительная характеристика факторов врожденного и приобретенного иммунитета при разной степени тяжести ЯК и их диагностическая значимость

4.6 Оценка эффективности лечения ЯК по иммунологическим показателям

5 Прогнозирование эффективности лечения ЯК и анализ индексов активности заболевания

6 Заключение

6.1 Выводы

6.2 Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список использованных источников

Приложение А. Индивидуальная регистрационная карта

Приложение Б. Эндоскопический индекс Rachmilewitz (1989)

Приложение В. Критерии Baron для оценки эндоскопической активности болезни

Приложение Г. Индекс Mayo

Приложение Д. Адаптированная шкала Truelove-Witts

Приложение Е. Эндоскопические признаки активности ЯК

Приложение Ж. Индекс Powell-Tuck

Приложение З. Индекс клинической активности Rachmilewitz (CAI)

Приложение И. Индекс Lichtiger

Приложение К. Индекс Гистологической Активности

Приложение Л. Формула модели

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация маркёров прогнозирования эффективности терапии у больных язвенным колитом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее исследованности

Одним из неурегулированных вопросов в современной медицине остается проблема воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). Из-за непредсказуемого характера течения заболевания, резистентности к терапии, частых осложнений и летальности ВЗК занимают одну из главных позиций в структуре заболеваний органов пищеварения. Общепринятого взгляда на проблему ВЗК среди врачей различных специальностей, до сих пор нет, кроме того, поздняя диагностика и неэффективное лечение приводят к развитию осложнений, временами выходу на инвалидность молодых пациентов, а иногда даже к летальному исходу. ВЗК в силу вышеупомянутого имеют не исключительно медицинское, но и общесоциальное значение [7, 48, 65, 49, 109, 141].

ЯК - хроническое заболевание с развитием в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) воспаления в виде язвенно-некротических дефектов, исходно образующихся в прямой кишке с дальнейшим распространением проксимально по толстой кишке вплоть до ретроградного илеита. ЯК протекает с разнообразными местными и/или системными осложнениями, а также внекишечными проявлениями [66].

Согласно данным иностранных публикаций, заболеваемость ЯК составляет от 0,7 до 24 на 100 тысяч населения, а распространенность достигает более 500 на 100 тысяч населения [104, 119]. Ежегодный прирост заболеваемости составляет от 5 до 20 случаев на 100 тысяч населения, и этот показатель только продолжает увеличиваться (до 6 раз за последние 50 лет). Помимо неуклонного роста заболеваемости, также наблюдается тенденция к «омоложению» [99]. Установлено два возрастных пика заболеваемости: чаще в популяции регистрируется первый пик - 20-30 лет, реже второй - у лиц старше 60 лет, хотя сейчас повсеместно отмечен рост второй возрастной группы. Считается, что БК

чаще встречается у женщин, чем у мужчин, подобное различие среди больных ЯК не отмечается [119].

Российские эпидемиологические данные крайне ограничены [81]. Первые эпидемиологические исследования в Российской Федерации были выполнены в Московской области. Выяснилось, что распространенность ВЗК в европейской части страны соответствует более 20 на 100 тысяч населения для ЯК и около 4 на 100 тысяч населения для БК [55, 80]. Летальность от ЯК по миру составляет 6 случаев на 1 миллион населения, в Российской Федерации - около 17 на 1 миллион населения, что прежде всего связывают с задержавшейся диагностикой [1].

В нашей стране троекратное превышение характерно не исключительно для цифр смертности от ЯК, но и для осложненных форм заболевания, что аналогично имеет отношение к поздней диагностике. К примеру, диагноз ЯК в течение первого года от момента появления симптомов устанавливают у каждого четвертого пациента, в остальных случаях диагноз ставят на протяжении от 3 до 12 лет. Доказано, что поздняя диагностика ЯК обуславливает развитие тяжелых осложнений в 29% случаев [44]. Установлено, что сложность ранней диагностики часто обусловлена многогранностью клинической картины и отсутствием настороженности врачей первичного звена относительно потенциальных внекишечных проявлений ВЗК, что и приводит к большому числу диагностических ошибок и, соответственно, к потере времени для адекватной диагностики и назначения разумного лечения [11].

Только за последние несколько лет, мы видим, что предполагаемые еще пару десятков лет назад гипотезы об ожидаемой «эпидемии» ВЗК в странах Восточной Европы и России начинают обретать реальную почву [28, 100].

Для объяснения этиологии ВЗК представлены различные теории, начиная от инфекционных и до психологических, среди которых аллергическая, сосудистая, социальная, аутоиммунная, метаболическая и иммуноопосредованная. Многие из этих учений уже и забыты, тем временем с накоплением фактов для других раскрылись серьезные подтверждения, тем самым наши представления о ВЗК в

последние три десятка лет в большей степени продвинулись вперед [110, 131, 172]. В данный момент ученые и клиницисты, погруженные в проблему ВЗК, сосредоточены на концепциях, являющихся базисом патогенеза: окружающая среда, генетические, микробиологические и иммунологические факторы. До сих пор не удалось прояснить взаимодействие и взаимосвязь между вышеназванными факторами [62, 141].

Невзирая на достижение успехов в изучении ЯК, остается много проблем в познании заболевания: как в клинических, так и в иммунологических аспектах. Прорывным моментом в изучении данной патологии является понимание того, что согласно накопившимся знаниям патогенез ЯК можно представить как комплексный многокомпонентный динамически развивающийся процесс: у генетически детерминированных лиц под воздействием внутренних (комменсалы) и/или внешних факторов (чаще всего инфекционной природы) происходит срыв иммунологической толерантности и формируются иммунологические реакции с участием всех звеньев иммунной системы, которые проявляются активацией Т-клеток, нарушением функций макрофагов, образованием иммунных комплексов, что приводит к развитию воспалительно-деструктивных процессов в СОТК [29, 45]. Поэтому углубленное изучение иммунопатогенеза ЯК является необходимой задачей в решении проблемы ВЗК.

Первостепенной целью терапии ЯК является достижение клинико-эндоскопической ремиссии и ее бесстероидное поддержание, что подразумевает полное заживление СОТК на фоне отсутствия признаков болезни. При отсутствии эффекта от базисных схем терапии прибегают к назначению генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), обеспечивающих высокий эффект лечения и долгосрочную ремиссию. С помощью генной инженерии научились создавать биологические молекулы для лечения иммуноопосредованных заболеваний, но высокая стоимость этих препаратов делает их практически недосягаемыми. Есть еще одна негативная сторона ГИБП - встречаются формы ЯК, резистентные и к генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ), тогда и обращаются к хирургическому лечению [32, 48].

Как уже упоминалось, введение ГИБТ позволило увеличить долю больных, достигающих устойчивой ремиссии за короткое время. Тем не менее 30% пациентов не удается ввести в полную клинико-эндоскопическую ремиссию, а у более чем 50% пациентов наблюдается потеря эффективности терапии в течение первого года лечения [135, 160].

Неизменным остается факт отсутствия общепринятых критериев для оценки активности ЯК [39, 43]. Большая часть предлагаемых методов оценки имеют ряд недостатков, основным из которых является отсутствие комплексного учета клинических, лабораторных, эндоскопических и морфологических данных при определении степени тяжести обострения заболевания, и именно поэтому до сегодняшнего дня не прекращаются испытания усовершенствованных методик, улучшающих качество диагностики ЯК и обеспечивающих высокую эффективность его терапии [19, 26].

В клинических исследованиях используется разнообразие индексов активности ЯК, соответственно критерии оценки наступления клинико-эндоскопической ремиссии существенно вариабельны. В исследованиях последних лет показано, что заживление СОТК при ЯК достоверно связано с большей продолжительностью ремиссии и повышением качества жизни, низкой частотой рецидивов и хирургических вмешательств, низким риском колоректального рака [53]. Под ремиссией необходимо понимать «полную ремиссию», ее еще называют «глубокой», она включает в себя как минимум клиническую, эндоскопическую, морфологическую и иммунологическую составляющие. Выполнены работы, в которых видно, что клиническая ремиссия не соответствует эндоскопической в 42% и морфологической - в 70% случаев [30].

В современной медицине перспективной считается прогностическая направленность клинических и научных исследований. Оптимизация лечебных и профилактических мероприятий с помощью медицинского прогнозирования позволит контролировать течение и исход заболевания, предотвратив прогрессирование болезни и развитие грозных осложнений. Актуальность поиска предикторов невосприимчивости к базисной терапии и разработка

конструктивных алгоритмов прогноза неблагоприятного течения ЯК не вызывает сомнений.

Все вышеизложенное определяет цель и задачи исследования.

Целью работы является выявление клинико-иммунологических аспектов тяжести рецидива и разработка прогностического алгоритма эффективности лечения больных ЯК на основе клинико-эндоскопических, гистологического индексов активности.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1. провести сравнительный анализ информативности индексов клинической активности ЯК (Truelove-Witts, Powell-Tuck, Рахмилевича, Lichtiger), эндоскопических шкал (Рахмилевича, Baron, эндоскопические признаки активности ЯК) и индекса гистологической активности, а также выяснить их корреляцию с комбинированным индексом клиники Майо;

2. изучить особенности иммунного статуса у больных при рецидиве ЯК с различной локализацией и степенью тяжести поражения толстой кишки и выявить патогенетические иммунологические критерии для разной степени тяжести рецидива ЯК;

3. определить характерные иммунологические признаки для воспалительного и деструктивного процессов при ЯК;

4. изучить особенности наступления клинико-эндоскопической и морфологической ремиссии у больных с левосторонней и тотальной протяженностью поражения ЯК;

5. разработать модель прогнозирования эффективности лечения базисными препаратами у больных ЯК с левосторонней и тотальной протяженностью поражения на основе анализа индексов активности ЯК;

6. предложить индивидуальный алгоритм прогнозирования эффективности терапии ЯК.

Научная новизна

1. Проведенный сравнительный анализ индексов клинической активности ЯК (Truelove-Witts, Powell-Tuck, Рахмилевича, Lichtiger),

эндоскопических шкал (Рахмилевича, Baron, эндоскопические признаки активности ЯК), комбинированного индекса клиники Майо и индекса гистологической активности ЯК показал, что наиболее информативные индексы, коррелирующие с валидным индексом клиники Майо, это клинические индексы Truelove-Witts Powell-Tuck, Рахмилевича, эндоскопические индексы Рахмилевича, эндоскопические признаки активности ЯК и индекс гистологической активности ЯК.

2. Впервые выявлены иммунологические диагностические маркеры, характеризующие степень тяжести рецидива ЯК и изучен иммунный статус у больных с рецидивом ЯК в зависимости от степени тяжести.

3. Впервые определены характерные иммунологические признаки для воспалительного и/или деструктивного процессов при ЯК. Показана значимость гранзимного механизма цитолитической активности Т-эффекторов при ЯК.

4. Установлена диссоциация клинической, эндоскопической и морфологической ремиссии у больных с левосторонней и тотальной протяженностью поражения.

5. Впервые разработана модель прогнозирования, определяющая вероятность эффективности предстоящего лечения базисными препаратами у больных ЯК с левосторонней и тотальной распространенностью воспалительного процесса с помощью многофакторной логистической регрессии и ROC-анализа на основе анализа индексов активности ЯК.

6. Разработанный индивидуальный алгоритм позволяет оптимизировать прогноз эффективности терапии и демонстрирует значимость своевременного выявления факторов риска резистентности к терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлена высокая информативность, диагностическая и прогностическая ценность индексов активности ЯК (клинические индексы Truelove-Witts Powell-Tuck, Рахмилевича, эндоскопические индексы Рахмилевича, эндоскопические признаки активности ЯК и индекс гистологической активности ЯК).

Комплексная оценка факторов врожденного и адаптивного иммунитета позволяет выделить иммунологические критерии диагностики различной степени тяжести ЯК.

Сопоставительный анализ клинических и иммунологических параметров расширяет представления об иммунопатогенезе ЯК, обосновывая участие гранзимного механизма в усилении цитолитической активности Т-эффекторов и НК.

Разработана модель прогнозирования низкой эффективности лечения базисными препаратами у больных ЯК с левосторонней и тотальной распространенностью воспалительного процесса на базе анализа 7 индексов активности ЯК (адаптированная шкала Truelove-Witts, индекс Powell-Tuck, индекс клинической активности Рахмилевича, эндоскопический индекс Рахмилевича, эндоскопические признаки активности ЯК, индекс клиники Майо, индекс гистологической активности ЯК.

Предложен индивидуальный алгоритм прогнозирования эффективности терапии, что открывает новые предиктивные ресурсы своевременного выявления резистентных к базисному лечению форм ЯК.

Показана необходимость внедрения в практику иммунологических методов обследования больных ЯК, что имеет не только диагностическую ценность, но и прогностическая значимость. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости иммунологического мониторинга пациентов с ЯК для своевременной оптимизации схемы лечения.

Теоретические положения и практические рекомендации работы внедрены и используются при обучении студентов, ординаторов и аспирантов на кафедре пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, а также нашли практическое применение в работе МБУЗ «Городская больница №20 г. Ростова-на-Дону», ГБУ РО «РОКБ», ФГБУЗ «Южный окружной медицинский центр ФМБА».

Методология исследования построена на общих познавательно-оценочных подходах с включением теоретического, наблюдательного и сравнительного

этапов. Теоретический этап состоял из анализа данных литературы по проблеме иммунопатогенеза ЯК, а также наличия качественных диагностических и прогностических критериев оптимизации оценки эффективности терапии. Наблюдательный и сравнительный этапы применялись для подтверждения научной гипотезы и для их реализации была использована совокупность анамнестических, клинических, лабораторных, инструментальных и морфологических данных. Перечень вышеописанных методов исследования позволил в итоге сформировать однородные и сопоставимые группы больных. Выводы основаны на статистической обработке полученных данных с применением параметрических, непараметрических методов статистики, дисперсионного, корреляционного и регрессионного анализов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Индексы клинической активности ЯК (Truelove-Witts, Powell-Tuck, Рахмилевича), эндоскопические шкалы (Рахмилевича, эндоскопические признаки активности ЯК) и индекс гистологической активности ЯК демонстрируют высокую корреляцию с комбинированным индексом клиники Майо и могут быть рекомендованы в роли дополнительного средства оптимизации диагностики ЯК.

2. У пациентов с ЯК дисбаланс субпопуляций лимфоцитов, дисиммуноглобулинемия, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов, формирование аутоиммунного компонента воспаления, повышение цитолитической активности Т-лимфоцитов соотносятся с тяжестью рецидива заболевания.

3. Иммунные сдвиги могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических маркеров разной степени тяжести ЯК.

4. При лечении рецидива ЯК с левосторонней и тотальной распространенностью воспалительного процесса при условии соблюдения комплаенса и достижении клинической ремиссии, эндоскопическая ремиссия достигается в 78,6% случаев, минимальная гистологическая активность наблюдается у 68,6% пациентов, что демонстрирует высокую прогностическую ценность комплексного анализа наступления ремиссии ЯК.

5. Основанная на анализе 7 индексов активности ЯК (адаптированная шкала Truelove-Witts, индекс Powell-Tuck, индекс клинической активности Рахмилевича, эндоскопический индекс Рахмилевича, эндоскопические признаки активности ЯК, индекс клиники Майо, индекс гистологической активности ЯК) модель прогнозирования низкой эффективности лечения базисными препаратами у больных ЯК с левосторонней и тотальной распространенностью воспалительного процесса позволяет оптимизировать процесс мониторинга неблагоприятного течения заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов и выводов обеспечена за счёт включения в исследование достаточного количества больных с использованием современных высокоточных методов диагностики, а также применения адекватных методов медико-биологической статистики. Полученные нами результаты соответствуют современным представлениям по исследуемой проблеме и данными литературы и других исследователей.

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и научно-координационного совета «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов» ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (протокол №1 от 23.01.2020г.)

Материалы диссертации доложены на «Девятнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе» (Москва, 2013), «Двадцать первой объединенной гастроэнтерологической неделе» (Москва, 2015), на научно-практических конференциях гастроэнтерологов ЮФО «Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. Совершенствование оказания медицинской помощи больным с заболеваниями органов пищеварения» (Ростов-на-Дону, 2015), «Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. Совершенствование оказания медицинской помощи больным с заболеваниями органов пищеварения» (Ростов-на-Дону, 2016, 2017), «Проблемы клинической гастроэнтерологии» (Ростов-на-Дону, 2017), на «XIII объединенной

гастроэнтерологической неделе» (Москва, 2017, 2018, 2019) на «25 Юбилейной объединенной гастроэнтерологической неделе» (Москва, 2019), на 21-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2019» и 21 Съезде НОГР (Санкт-Петербург, 2019).

По теме диссертации опубликованы 12 научных работ, 7 из которых представлены в периодических научных изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата.

Личный вклад автора Вклад автора в диссертационное исследование состоит в его личном участии во всех этапах, включающих проведение обзора отечественной и зарубежной литературы, постановку целей и задач, планирование и выполнение в полном объеме исследовательской части по получению исходных данных, обработке и анализу полученных статистических выборок, формированию, представлению и интерпретации научных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертационной работы «Оптимизация маркеров прогнозирования эффективности терапии у больных ЯК» соответствуют формуле специальностей 14.01.04 /внутренние болезни/. Результаты проведенной диссертационной работы соответствуют области исследования паспорта научных специальностей, а конкретно пунктам 2, 3 и 5 Паспорта внутренних болезней.

Объём и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 171 страницах печатного текста: введение, 6 глав, заключение, выводы, практические рекомендации, приложения. В тексте 60 таблиц, 3 рисунка, указатель литературы содержит 172 работы, из которых 70 отечественных и 102 зарубежных авторов.

1 Обзор литературы 1.1 Актуальность проблемы воспалительных заболеваний кишечника

В течение последнего десятка лет одной из затруднительных проблем в гастроэнтерологии были и остаются ВЗК. Среди заболеваний пищеварительной системы редко какие оказывают в такой же мере серьезное воздействие на здоровье и качество жизни как ВЗК. Важность проблемы обоснована все увеличивающимся числом исследований и статей, связанных с этой сложной мультидисциплинарной темой. Актуальность ВЗК также обусловлена тем, что больным нередко необходимо пожизненное наблюдение

высококвалифицированными кадрами и дорогостоящая терапия, что соответственно влечет за собой существенные затраты государства и социальных служб. Прогрессирующий мировой рост заболеваемости и распространенности, до сих пор не установленная этиология ВЗК, непредсказуемость семиотики, несовершенство диагностики и терапии возводит данную нозологию в ранг дискуссионных [57, 62].

Важное медико-социальное значение данной патологии имеет как отсутствие единообразного взгляда на проблему ВЗК среди врачей, что ведет к поздней диагностике, резистентности к терапии и частому развитию грозных осложнений, так и инвалидизация лиц молодого трудоспособного возраста и даже летальный исход [7, 65, 138].

Несмотря на возрастающее количество исследований, посвященных этиологии и патогенезу ВЗК, причины этих заболеваний все еще остаются дискутабельными. Известные в настоящий момент механизмы развития ЯК и БК носят в основном гипотетический характер и не позволяют создать адекватную этиологическую и/или патогенетическую терапию этих заболеваний [17, 164].

Самым сложным до сих пор остается вопрос рефрактерности к терапии. С увеличением в нашем арсенале патогенетических препаратов для лечения ЯК, которые, как кажется, способны индуцировать ремиссию, а затем и поддерживать ее, все же есть формы заболевания, которые резистентны к терапии или же теряют

ответ на ГИБТ по прошествии времени. В США выполнен ряд исследований, из которых следует, что необходимость подключения к терапии глюкокортикостероидов (ГКС) с первых лет заболевания при рецидиве ЯК возникает в 34% [139], при этом у впервые пролеченных ГКС, только у каждого второго наблюдался адекватный ответ, у 22% - стероидозависимость, у 29% -стероидорезистентность, диктующая необходимость в операции [12, 78]. Встречаемость рефрактерных к ГКС форм ВЗК в российской популяции составляет 26% [46].

Хочется надеяться, что новые данные в области эпидемиологии, генетики, кишечной микробиоты и иммунного ответа как факторов этиопатогененеза ВЗК способны усилить возможности терапии этих заболеваний. Каждый из названных элементов патогенеза является возможной терапевтической мишенью, а значит дальнейшие исследования в этой области не теряют своей актуальности. [62].

1.2 Иммунитет в патогенезе ЯК

Исследование патогенеза ВЗК началось с изучения иммунологических факторов, затем уже приступили к анализу генетических и микробиологических детерминант. Небезызвестно, что ни один из факторов патогенеза по отдельности не может запустить и поддерживать воспаление в кишечнике. Установлено, что хроническое иммунное воспаление - результат потери иммунологической толерантности к резидентной микробиоте кишечника у генетически предрасположенных лиц [155]. СОТК - входные ворота для различных возбудителей и место инициального контакта с большим числом других возможных антигенов (АГ) (компоненты пищи, вирусы, эндотоксины). В условиях антигенного стресса, испытываемого лимфоидной системой кишечника у генетически детерминированных субъектов нарушается адекватный контроль селективного иммунного ответа СОТК на высокую антигенную нагрузку с последующим развитием иммунных воспалительных изменений [21].

Полное понимание иммунного ответа в органах пищеварения при ЯК - база, разгадывающая развитие язвенно-некротических дефектов в СОТК и ключ к контролю воспаления с помощью лечения.

Иммунная защита обеспечивается согласованным функционированием факторов врожденного и адаптивного иммунитета.

Иммунитет состоит из двух подсистем, совместное функционирование которых создает адекватную защиту организма: врожденный (естественный) иммунитет и приобретенный (адаптивный) иммунитет.

Врожденный иммунитет - первая защитная линия от АГ, развивается в первые минуты контакта с ними и не имеет иммунологической памяти, поэтому называется неспецифическим. Факторам врожденного иммунитета придается большое значение в патогенезе ВЗК [72]. Клеточные факторы врожденного иммунитета включают макрофаги и дендритные клетки. Кишечник больных ВЗК содержит активированные макрофаги, запускающие продукцию таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1а, ИЛ-1Р и ФНО-а [90, 120].

Макрофаги - одна из основных клеток воспалительного инфильтрата при ВЗК. Различают резидентные (60-70%) и циркулирующие макрофаги (30-40%). Резидентные макрофаги -локальные клетки СОТК, а циркулирующие происходят из моноцитов, они-то и развивают, а затем поддерживают хроническое воспаление в СОТК. Макрофаги, фагоциты и дендритные клетки активируются через воздействие АГ на Toll-подобные рецепторы, опознающие микробных агентов. Рецепторы для оболочек грамположительных бактерий (Toll-like receptor-2 или TLR-2) различаются от рецепторов для оболочек грамотрицательных бактерий (Toll-like receptor-4 или TLR-4) и вирусов (Toll-like receptor-3 или TLR-3). В СОТК больных ВЗК количество дендритных клеток, экспрессирующих TLR-2 и TLR-4-рецепторы увеличиваются соответственно в 2,5 и 5 раз, следовательно возрастает продукция провоспалительных цитокинов [12].

Внимание, прикованное в последнее время к TLR-системе, отвечающей за распознавание компонентов бактерий, бактериальную транслокацию, запуск каскада провоспалительных медиаторов, возникновение колонизационной

резистентности обусловлено тем, что TLR в большом количестве представлены на поверхности СОТК, в моноцитах, макрофагах и других органах и тканях, что доказывает важную роль этих рецепторов в регуляции местного и системного иммунного ответа. Эти рецепторы активируются различными микробными клеточными компонентами. Точечная мутация в экзоне гена TLR4 приводит к замене аспарагиновой на глициновую кислоту, что безусловно нарушает распознавание липополисахаридов бактерий, как на примере лабораторной модели, так и у больных, и приводит к развитию грамотрицательного сепсиса, снижению ответа на бактериальный эндотоксин [18]. В то же время на экспериментальной модели ТЬЯ3-дефицитных мышей показана, сниженная продукция провоспалительных цитокинов и нормальный ответ на бактериальную стенку [58]. Возможно, разнообразные нарушения экспрессии TLR в кишке вследствие генетической предрасположенности и способствуют формированию различных вариантов ответа на микробные АГ, изменения качественного и количественного состава микробиоты [22].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мкртчян Лилит Срапионовна, 2020 год

Список использованных источников

1. Абдулхаков, С. Р. Неспецифический язвенный колит: современные подходы к диагностике и лечению / С. Р. Абдулхаков, Р. А. Абдулхаков // Вестн. соврем. клин. медицины. - 2009. - Т. 2, № 1. - С. 32-41.

2. Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Г. Адлер ; пер. с нем. А. А. Шептулина. - Москва : ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 527 с.

3. Александрова, С. Б. Противовоспалительные нейропептиды в патогенезе, диагностике и прогнозировании результатов лечения язвенного колита : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Александрова Светлана Борисовна. - Ставрополь, 2014. - 20 с.

4. Бабаева, А. Р. Цитокиновая регуляция функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта / А. Р. Бабаева, О. Н. Родионова, Р. В. Видикер // Вестн. новых мед. технологий. - 2011. - Т. XVIII, № 1. - С. 158-159.

5. Баевский, Р. М. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии / Р. М. Баевский. - Москва : Книга по Требованию, 2012. - 31 с.

6. Барановский, А. Ю. Можно ли предвидеть неблагоприятное течение язвенного колита? / А. Ю. Барановский, Э. А. Кондрашина, А. Г. Харитонов // Вестн. Северо-Западного гос. мед. ун-та им. И.И. Мечникова. - 2012. - Т. 4, № 1. - С. 41-47.

7. Белоусова, Е. А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е. А. Белоусова. - Тверь : Триада, 2002. - 128 с.

8. Белоусова, О. Ю. Дисбактериоз кишечника как фактор риска развития хронических заболеваний кишечника у детей / О. Ю. Белоусова // Здоровье ребенка. - 2011. - № 1 (28). - С. 73-75.

9. Ботина, А. В. Иммуноморфологическая характеристика стромы и эндокринного аппарата слизистой оболочки толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.15 / Ботина Анна Вячеславовна. - Санкт-Петербург, 2005. - 19 с.

10. Валеева, А. Р. Роль ТЬ-17 лимфоцитов в индукции аутоиммунного воспаления при язвенном колите / А. Р. Валеева, О. В. Скороходкина // Рос. аллерогол. журн. - 2017. - № 1. - С. 22-23.

11. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника / А. В. Каграманова, С. Ф. Михайлова, О. В. Князев [и др.] // Терапия. - 2017. - № 4 (14) - С. 107-118.

12. Воробьев, Г. И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г. И. Воробьев, И. Л. Халиф. - Москва : Миклош, 2008. - 400 с.

13. Воспалительные заболевания кишечника / О. Ю. Рахимова, М. Ю. Юрков, И. П. Митрофанова, З. К. Пайзуллаева // Руководство по гастроэнтерологии / под ред. Ф. И. Комаров, С. И. Рапопорт. - Москва, 2010. - С. 379-408.

14. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрёстке проблем / А. В. Ткачёв, Л. С. Мкртчян, К. Е. Никитина, Е. И. Волынская // Практ. мед. -2012. - № 3 (58). - С. 17-22.

15. Воспалительные заболевания кишечника: роль цитохимической активности внутриклеточных ферментов нейтрофилов и моноцитов периферической крови в диагностике / В. А. Емельянова, А. А. Демидов, Н. В. Костенко, Е. Н. Чернышева // Кубанский науч. мед. вестн. - 2017. - Т. 24, № 3 - С. 137-141.

16. Воспалительные заболевания толстой кишки. Вопросы диагностики, лечения : метод. пособие для врачей. - Ростов-на-Дону : Изд-во РостГМУ, 2004. - 61 с.

17. Гастроэнтерология : национальное руководство / под ред. В. Т. Ивашкина, Т. Л. Лапиной. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 754 с.

18. Генетичний полiморфiзм Tollподiбного рецептора 4 у дггей з атотчною бронхiальною астмою / Т. О. Крючко, I. П. Кайдашев, Ю. О. Вовк [и др.] // Клин. иммунол. Аллергол. Инфектол. - 2011. - № 5. - С. 52-54.

19. Герасимова, А. В. Усовершенствованный метод расчета индекса активности неспецифического язвенного колита / А. В. Герасимова, В. Ю. Голофеевский // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. -Т. XII, №5. Прил. 17, - С. 53.

20. Денисов, Н. Л. Иммунная система и микробиоценоз пищеварительного тракта при хронических заболеваниях желудка и кишечника : дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.04 / Денисов Николай Львович. - Москва, 2011. - 41 с.

21. Денисов, Н. Л. Клинические, иммунологические, генетические и микробиологические аспекты патогенеза синдрома раздраженного кишечника и язвенного колита / Н. Л. Денисов, А. В. Иванов, Н. В. Иванова // Вестн. Нац. мед.-хирург. центра им. Н.И. Пирогова. - 2013. - Т. 8, № 3. - С. 94-98.

22. Дорофеев, А. Э. Влияние генетической предрасположенности на изменения микрофлоры кишечника при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона / А. Э. Дорофеев, О. А. Рассохина. - Текст : электронный // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. - 2012. - (429) - URL: http://www.mif-ua.com/archive/article_print/34488 (дата обращения: 4.09.2018).

23. Дорофеев, А. Э. Заболевания кишечника / А. Э. Дорофеев, Т. Д. Звягинцева, Н.

B. Харченко. - Горловка : Лiхтар, 2010. - 532 с.

24. Иммунологические особенности воспалительных заболеваний кишечника у детей и их клиническое значение / Е. А. Корниенко, Е. А. Ломакина, Н. М. Калинина [и др.] // Вопр. практ. педиатрии. - 2008. - Т. 3, № 1. - С. 42-47.

25. Иммунологические, ассоциированные с IGE и герпесвирусной инфекцией, фенотипы неспецифического неязвенного хронического колита у детей / Р. А. Беловолова, Г. М. Летифов, И. В. Панова [и др.] // Рос. аллергол. журн. - 2017. - Т. 14, № S1. - С. 18-19.

26. Индексы активности - объективные критерии оценки степени тяжести язвенного колита / И. Г. Бакулин, Д. А. Станке, Е. А. Белоусова [и др.] // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. - 2008. - № 6. - С. 14-16.

27. Кирман, И. Э. Субпопуляции лимфоцитов в периферической крови больных язвенным колитом / И. Э. Кирман, Н. А. Скуя // IV Всесоюз. съезд гастроэнтерологов : материалы съезда. - Москва ; Ленинград, 1990. - Т. 2. -

C. 462-463

28. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника / Е. Ю. Валуйских, И. О. Светлова, С. А. Курилович [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. - 2008. - Т. 18, № 6. - С. 68-74.

29. Клинико-иммунологические особенности различных вариантов течения язвенного колита / А. Г. Харитонов, Э. А. Кондрашина, А. Ю. Барановский [и др.] // Клин. лабор. диагностика. - 2013. - № 3. - С. 22-26.

30. Клинико-эндоскопически-морфологические диссоциации у детей с воспалительными заболеваниями кишечника / Е. А. Яблокова, А. В. Горелов, М. А. Ратникова [и др.]. - Текст: электронный // Consilium medicum. - 2008. -№ 2. Педиатрия. - С. 41-46.

31. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом / Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Ассоциация колопроктологов России, Общество по изучению воспалительных заболеваний кишечника при Ассоциации колопроктологов России. - Москва, 2013. - 22 с.

32. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом / Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Ассоциация колопроктологов России. - Москва, 2017. - 31 с.

33. Конович, Е. А. Иммунопатогенез воспалительных заболеваний кишечника / Е. А. Конович, И. Л. Халиф, М. В. Шапина // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 4. - С. 69-78.

34. Конович, Е. А. Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела у больных язвенным колитом и болезнью Крона / Е. А. Конович, И. Л. Халиф // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009. - Т. 19, № 5. - С. 72-77.

35. Краткое руководство по гастроэнтерологии / под ред. В.Т. Ивашкина, Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта. - Москва : М-Вести, 2001. - 458 с.

36. Лапин, С. В. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний / С. В. Лапин, А. А. Тотолян. - Санкт-Петербург : Человек, 2010. - 272 с.

37. Левитан, М. Х. Неспецифические колиты / М. Х. Левитан, В. Д. Федоров, Л. Л. Капуллер. - Москва : Медицина, 1980. - 280 с.

38. Малахова, Н. С. Клинические особенности дистальной формы язвенного колита : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Малахова Наталья Сергеевна. -Москва, 2005. - 158 с.

39. Масевич, Ц. Г. Оценка эффективности лечения неспецифического язвенного колита / Ц. Г. Масевич, А. В. Герасимова // Гастробюллетень Санкт-Петербурга. - 2001. - № 4. - С. 6.

40. Мирошкина, Л. В. Иммунологические предикторы эффективности терапии блокаторами фактора некроза опухоли альфа у детей с воспалительными заболеваниями кишечника : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.10 / Мирошкина Любовь Владимировна. - Москва, 2014. - 25 с.

41. Некоторые аспекты лечения левостороннего язвенного колита / П. А. Макарчук, О. М. Цодикова, Ю. М. Бузунова, Е. А. Белоусова // Альманах клин. медицины. - 2015. - № 40. - С. 82-88.

42. Никитин, А. В. Неинвазивные маркёры активности воспалительных заболеваний кишечника / А. В. Никитин, Л. В. Васильева, А. А. Матюхин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т. 26, № 6. - С. 106-111.

43. Оценка гистологических показателей у больных с клинической ремиссией язвенного колита / О. Б. Щукина, Э. А. Кондрашина, А. М. Харитидис [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2014. - № 6 (100). - С. 39-43.

44. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области / И. В. Никулина, А. Р. Златкина, Е. А. Белоусова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - Т. 7, № 2. - С. 67-71.

45. Полиморфизм генов регуляторов воспаления при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите / Е. Ю. Валуйских, И. О. Светлова, С. А. Курилович [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2009. - № 2 (136). - С. 81-89.

46. Применение азатиоприна при рефрактерном язвенном колите: зарубежные данные и собственный опыт / Н. А. Морозова, Е. А. Белоусова, Е. В. Великанов, М. Б. Долгова // Фарматека. - 2007. - № 2 (137). - С. 27-30.

47. Проапоптотический маркер CD-95-L при язвенном колите / В. В. Павленко, Г. А. Катаганова, С. Б. Александрова [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2013. - №3-4. - С. 136.

48. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению язвенного колита / В. Т. Ивашкин, Ю. А. Шелыгин, Е. А. Белоусова [и др.] // Колопроктология. - 2019. - Т. 18, № 4. - С. 7-36.

49. Румянцев, В. Г. Язвенный колит: руководство для врачей / В. Г. Румянцев. -Москва : Медицинское информационное агентство, 2009. - 424 с.

50. Сагынбаева, В. Э. Особенности клинического течения язвенного колита в зависимости от спектра перекрестно связанных аутоантител одного семейства к антигенам нейтрофилов / В. Э. Сагынбаева // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. - 2014. - № 12 (112). - С. 37-41.

51. Сагынбаева, В. Э. Повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов -dq и С3ё как критерий обострения внекишечных проявлений язвенного колита / В. Э. Сагынбаева, Л. Б. Лазебник // Эксперим. и клин. Гастроэнтерология. - 2014. - № 7 (107). - С. 18-24.

52. Сагынбаева, В. Э. Показатели клеточного иммунитета у больных язвенным колитом в зависимости от степени активности / В. Э. Сагынбаева, Л. Б. Лазебник, Т. А. Астрелина // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. - 2014. -№11 (111). - С. 85.

53. Ситкин, С. И. Заживление слизистой оболочки при язвенном колите: клиническая значимость и выбор поддерживающей терапии месалазином / С. И. Ситкин // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011. - № 4. - С. 23-26.

54. Совалкин, В. И. Современный взгляд на патогенез и лабораторную диагностику язвенного колита (обзор литературы) / В. И. Совалкин, Г. Р. Бикбавова, Ю. А. Емельянова // Арх. внутр. медицины. - 2017. - Т. 7, № 4. - С. 252-259.

55. Социально-демографическая характеристика, особенности течения и варианты лечения воспалительных заболеваний кишечника в России. Результаты двух многоцентровых исследований / Е. А. Белоусова, Д. И. Абдулганиева, О. П. Алексеева [и др.] // Альманах клин. медицины. - 2018. - Т. 46. № 5. - С. 445463.

56. Степанов, Ю. М. Роль биомаркеров в диагностике хронических воспалительных заболеваний кишечника / Ю. М. Степанов, И. В. Псарева // Гастроэнтерология. - 2017. - Т. 51, № 1. - С. 56-63.

57. Течение хронических воспалительных заболеваний кишечника и методы их лечения, применяемые в Российской Федерации (Результаты многоцентрового популяционного одномоментного наблюдательного исследования) / И. Л. Халиф, М. В. Шапина, А. О. Головенко [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - Т. 28, № 3. - С. 54-62.

58. Толстопятова, М. А. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей / М. А. Толстопятова, Г. А. Буслаева, И. Г. Козлов // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 1. - С. 115-120.

59. Тутина, О. А. Клинико-иммунологические особенности и коррекция терапии хронических воспалительных заболеваний толстой кишки у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.08 / Тутина Ольга Анатольевна. - Нижний Новгород, 2010. - 24 с.

60. Фекальный кальпротектин как биомаркер эффективности различных медицинских вмешательств у больных воспалительными заболеваниями кишечника / Л. Б. Лазебник, М. Г. Гусейн-Заде, Л. И. Ефремов [и др.] // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. - 2013. - № 8. - С. 11-16.

61. Фенотипическая характеристика цитотоксических Т-лимфоцитов: регуляторные и эффекторные молекулы / И. В. Кудрявцев, А. Г. Борисов, Е. В. Васильева [и др.] // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, № 2. - С. 227240.

62. Фиокки К. Этиопатогенез воспалительных заболеваний кишечника / К. Фиокки ; пер. с англ. О. А. Головенко // Колопроктология. - 2015. - № 1 (51). -Р. 5-20.

63. Хаитов, Р. М. Особенности организации и функционирования иммунной системы желудочно-кишечного тракта и заболевания, связанные с нарушением ее функционирования (лекция) / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Анналы хирург. гепатологии. - 1998. - Т. 3, № 1. - С. 112-116.

64. Хаитов, Р. М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, А. А. Ярилин. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 345 с.

65. Халиф, И. Л. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика, лечение / И. Л. Халиф, И. Д. Лоранская. - Москва : Миклош, 2004. - 88 с.

66. Циммерман, Я. С. Язвенный колит и болезнь Крона: современные представления. Часть 1: Дефиниция, терминология, распространенность, этиология и патогенез, клиника, осложнения, классификация / Я. С. Циммерман, И. Я. Циммерман, Ю. И. Третьякова // Клин. медицина. - 2013. -Т. 91, № 11. - С. 27-33.

67. Шапошников, В. И. К вопросу патогенеза неспецифического язвенного колита / В. И. Шапошников // Успехи соврем. естествознания. - 2013. - № 7 - С. 2729.

68. Шептулин, А. А. Неспецифический язвенный колит: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении / А. А. Шептулин // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. - № 5. - С. 8-12.

69. Шумилов, П. В. Нерешенные вопросы патогенеза воспалительных заболеваний кишечника у детей. Роль пристеночной микрофлоры кишечника / П. В. Шумилов // Педиатр. фармакология. - 2010. - Т. 7, № 5. - С. 54-58.

70. Щукина, О. Б. Заживление слизистой оболочки толстой кишки - современная цель лечения язвенного колита (обзор литературы) / О. Б. Щукина, А. М. Харитидис // Колопроктология. - 2015. - №1 (51). - С. 82-88.

71. A6 Preferences for care for active symptoms of ibd in a population based sample / M. T. Bernstein, T. Chhibba, J. R. Walker [et al.] // J. Can. Assoc. Gastroenterol. -2018. - Vol. 1, Suppl. 1. - P. 10-11.

72. Abraham, C. Interactions between the host innate immune system and microbes in inflammatory bowel disease / C. Abraham, R. Medzhitov // Gastroenterol. - 2011. -Vol. 140, N 6. - P. 1729-1737.

73. Agüero, R. Alteration in intestinal microbial flora and human disease / R. Agüero, H. C. Lin, M. Othman // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 24, N 1. - P. 1116.

74. Alterations of IgM, IgG, and IgA synthesis and secretion by peripheral blood and intestinal mononuclear cells from patients with ulcerative colitis and Crohn's disease / R. P. MacDermott, G. S. Nash, M. J. Bertovich [et al.] // Gastroenterol. -1981. - Vol. 81, N 5. - P. 844-852.

75. Alzoghaibi, M. Concepts of oxidative stress and antioxidant defense in Crohn's disease / M. Alzoghaibi // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, N 39. - P. 6540-6547.

76. Annunziato, F. Do studies in human better depict Th17 cells? / F. Annunziato, S. Romagnani // Blood. - 2009. - Vol. 114, N 11. - P. 2213-2219.

77. Antiphospholipid antibody profiling: association with the clinical phenotype of antiphospholipid syndrome? Comment on the article by Otomo et al. / D. Roggenbuck, K. Egerer, E. Feist [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012. -Vol. 64, N 8. - P. 2807-2808.

78. The Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland consensus guidelines in surgery for inflammatory bowel disease / S. R. Brown, N. S. Fearnhead, O. D. Faiz [et al.] // Colorectal. Dis. - 2018. - Vol. 20, Suppl. 8. - P. 3117.

79. Baron, J. N. Variation between observers in describing mucosal appearances in proctocolitis / J. N. Baron, A. M. Connell, J. E. Lennard-Jones // Br. Med. J. -1964. - Vol. 1, N 5375. - P. 89-92.

80. Belousova, E. A. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Russia / E. A. Belousova // Falk Symposium. - Moscow, 2006. - P. 31.

81. Belousova, E. A. Social, demographic and clinical features of inflammatory bowel disease in Russia / E. A. Belousova, I. Khalif. - Electronic text // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, N 5. Suppl 1. - S-794. - doi: https://doi.org/10.1016/S0016-5085(12)63083-2 (date of access 12.08.2019).

82. Bowie, A. G. Vitamin C inhibits NF-kB activation by TNF via the activation of p38 mitogenactivated protein kinase / A. G. Bowie, L. A. J. O'Neill // J. Immunol. -2000. - Vol. 165, N 12. - P. 7180-7188.

83. Characteristics of intestinal dendritic cells in inflammatory bowel disease / A. L. Hart, H. O. Al-Hassi, R. J. Rigby [et al.] //Gastroenterol. - 2005. - Vol. 129, N 1. -P. 50-65.

84. Chen, Q. Retinoic acid regulates cell cycle progression and cell differentiation in human monocytic THP-1 cells / Q. Chen, A. C. Ross // Exp. Cell. Res. - 2004. -Vol. 297, N 1. - P. 68-81.

85. Colombel, J. F. Management Strategies to Improve Outcomes of Patients With Inflammatory Bowel Diseases / J. F. Colombel, N. Narula, L. Peyrin-Biroulet // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 152, N 2. - P. 351-361.

86. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis / R. Panaccione, S. Ghosh, S. Middleton [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146, N 2. - P. 392-400.

87. Crohn's disease-associated genetic marker is seen in medically unresponsive ulcerative colitis patients and may be associated with pouch-specific complications / K. Facklis, S. Plevy, E. Vasiliauskas [et al.] // Dis. Colon. Rectum. - 1999. - Vol. 42, N 5. - P. 601-605.

88. Cui, D. J. Early aggressive therapy for severe extensive ulcerative colitis / D. J. Cui // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol.15, N 33. - P. 4218-4219.

89. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy / S. Lichtiger, D. H. Present, A. Kornbluth [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330, N 26. -P. 1841-1845.

90. Cytokine profilessdiffer in newly recruited and resident subsets of mucosal macrophages from inflammatory bowel disease / J. Rugtveit, E. M. Nilsen, A. Bakka [et al.] // Gastroenterol. - 1997. - Vol. 112, N 5. - P. 1493-1505.

91. Danese, S. New therapies for inflammatory bowel disease: from the bench to the bedside / S. Danese // Gut. - 2012. - Vol. 61, N 6. - P. 918-932.

92. Danese, S. Ulcerative colitis / S. Danese, C. Fiocchi // N. Engl. J. Med. - 2011. -Vol. 365, N 18. - P. 1713-1725.

93. Darlington, G. J. Monocyte-conditioned medium, interleukin-1, and tumor necrosis factor stimulate the acute phase response in human hepatoma cells in vitro / G. J. Darlington, D. R. Wilson, L. B. Lachman // J. Cell. Biol. - 1986. - Vol. 103, N 3. -P. 787-793.

94. Darmon, A. J. Activation of the apoptotic protease CPP32 by cytotoxic T-cell-derived granzyme / A. J. Darmon, D. W. Nicholson, R. C. Bleackley // Nature. -1995. - Vol. 377, N 6548. - P. 446-448.

95. Deeks, J. J. Diagnostic tests 4: likelihood ratios / J. J. Deeks, D. G. Altman // BMJ. - 2004. - Vol. 329, № 7458. - P. 168-169.

96. Defects in CD8+ regulatory T cells in the lamina propria of patients with inflammatory bowel disease / J. Brimnes, M. Allez, I. Dotan [et al.] // J. Immunol. -2005. - Vol. 174, N 9. - P. 5814-5822.

97. Developing a standard set of patient-centred outcomes for inflammatory bowel disease: an international, cross-disciplinary consensus / A. H. Kim, C. Roberts, B. G. Feagan [et al.] // J. Crohns. Colitis. - 2018. - Vol. 12, N 4. - P. 408-418.

98. Developing an instrument to assess the endoscopic severity of ulcerative colitis: the Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS) / S. P. Travis, D. Schnell, P. Krzeski [et al.] // Gut. - 2012. - Vol. 61, N 4. - P. 535-542.

99. East-West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort / J. Burisch, N. Pedersen, S. Cukovic-Cavka[et al.] // Gut. - 2014. -Vol. 63, N 4. - P. 588-597.

100. Ekbom, A. The IBD epidemiology / A. Ekbom // A report from the 1st International meeting on chronic inflammatory bowel disease. - Madrid, 2000. - P. 34.

101. Elinav, E. Integrative inflammasome activity in the regulation of intestinal mucosal immune responses / E. Elinav, J. Henao-Mejia, R. A. Flavell // Mucosal. Immunol. - 2013. - Vol. 6, N 1- P. 4-13.

102. Enari, M. Involvement of an ICE-like protease in Fas-mediated apoptosis / M. Enari, H. Hug, S. Nagata // Nature. - 1995. - Vol. 375, N 6526. - P. 78-81.

103. Endoscopic scoring indices for evaluation of disease activity in ulcerative colitis / V. N. Mohammed, M. Samaan, M. H. Mosli [et al.]. - Electronic text // Cochrane. Database. Syst. Rev. - 2018. - Vol. 2018, N 1. - Article CD011450. - URL: http s: //www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6491285/ (date of access 12.08.2019).

104. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases / J. Cosnes, C. Gower-Rousseau, P. Seksik, A. Cortot // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, N 6. - 1785-1794.

105. European Crohn's and Colitis Organisation. European evidence-based consensus for endoscopy in inflammatory bowel disease / V. Annesea, M. Dapernob, M. D. Rutter [et al.] // J. Crohns Colitis. - 2013. - Vol. 7, N 12. - P. 982-1018.

106. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis / E. F. Stange, S. P. Travis, S. Vermeire [et al.] // J. Crohn's Colitis. - 2008. - Vol. 2, No. 1. - P. 1-23.

107. Evidence for continuous stimulation of interleukin-6 production in Crohn's disease / V. Gross, T. Andus, I. Caesar [et al.] // Gastroenterol. - 1992. - Vol. 102, N 2. -P. 514-519.

108. Experience of maintenance infliximab therapy for refractory ulcerative colitis from six centres in England / E. A. Russo, A. W. Harris, S. Campbell [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 29, N 3. - P. 308-314.

109. The Faroese IBD Study: incidence of inflammatory bowel diseases across 54 years of population-based data / T. Hammer, K. R. Nielsen, P. Munkholm [et al.] // J. Crohns. Colitis. - 2016. - Vol. 10, N 8. - P. 934-942.

110. Fiocchi, C. Susceptibility genes and overall pathogenesis of inflammatory bowel disease: where do we stand? / C. Fiocchi // Dig. Dis. - 2009. - Vol. 27, N 3. - P. 226-235.

111. 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative colitis, proctosigmoiditis, and proctitis / L. R. Sutherland, F. Martin, S. Greer [et al.] // Gastroenterol. - 1987. - Vol. 92, N 6. - P. 1894-1898.

112. Foell, D. Monitoring disease activity by stool analyses: from occult blood to molecular markers of intestinal inflammation and damage / D. Foell, H. Wittkowski, J. Roth // Gut. - 2009. - Vol. 58, N 6. - P. 859-868.

113. Foxp3+ regulatory T cells: differentiation, specification, and subphenotypes / M. Feuerer, J. A. Hill, D. Mathis [et al.] // Nat. Immunol. - 2009. - Vol. 10, N 7. - P. 689-695.

114. Galvez, J. Role of Th 17 cells in the Pathogenesis of Human IBD / J. Galvez. -Electronic text // ISRN Inflam. - 2014. - Vol. 2014. - Article ID 928461. - doi: https://doi.org/10.1155/2014/928461 (date of access 12.08.2019).

115. Genome-wide association study identifies distinct genetic contributions to prognosis and susceptibility in Crohn's disease / J. C. Lee, D. Biasci, R. Roberts [et al.] // Nat. Genet. - 2017. - Vol. 49, № 2. - P. 262-268.

116. Gisbert, J. P. Questions and answers on the role of fecal lactoferrin as a biological marker in inflammatory bowel disease / J. P. Gisbert, A. G. McNicholl, F. Gomollon // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, N 11. - P. 1746-1754.

117. Gisbert, J. P. Questions and answers on the role of faecal calprotectin as a biological marker in inflammatory bowel disease / J. P. Gisbert, A. G. McNicholl // Dig. Liver Dis. - 2009. - Vol. 41, N 1. - P. 56-66.

118. Hao, L. Y. Inflammasomes in inflammatory bowel disease pathogenesis / L. Y. Hao, X. Liu, L. Franchi // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 29, N 4. - P. 363-369.

119. Harlan, W. R. Inflammatory bowel disease: epidemiology, evaluation, treatment, and health maintenance / W. R. Harlan, A. Meyer, J. Fisher // N. C. Med. J. -2016. - Vol. 77, N 3. - P. 198-201.

120. Heterogeneity of HLA-DR positive histiocytes of human intestinal lamina propria: a combined histochemical and immunological analysis / W. S. Selby, L. W. Poulter, S. Hobbs [et al.] // J. Clin. Pathol. - 1983. - Vol. 36, N 4. - P. 379-384.

121. Higher surgical morbidity for ulcerative colitis patients in the era of biologics / J. S. Abelson, F. Michelassi, J. Mao [et al.] // Ann. Surg. - 2018. - Vol. 268, N 2. -P. 311-317.

122. Hoebe, K. The interface between innate and adaptive immunity / K. Hoebe, E. Janssen, B. Beutler // Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5, N 10. - P. 971-974.

123. Hostmicrobe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease / L. Jostins, S. Ripke, R. K. Weersma [et al.] // Nature. - 2012. -Vol. 491, N 7422. - P. 119-124.

124. Increased degree of histological inflammation predicts colectomy and hospitalization in patients with ulcerative colitis / D. Rubin, D. Huo, J. Hetzel [et al.] // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 132, Suppl. 1 - A19.

125. Increased mortality rates with prolonged corticosteroid therapy when compared with antitumor necrosis factor-a-directed therapy for inflammatory bowel disease / J. D. Lewis, F. I. Scott, C. M. Brensinger [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2018. -Vol. 113, N 3. - P. 405-417.

126. Inflammasomes in health and disease / T. Strowig, J. Henao-Mejia, E. Elinav [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 481, N 7381. - P. 278-286.

127. Inherited determinants of Crohn's disease and ulcerative colitis phenotypes: a genetic association study / I. Cleynen, G. Boucher, L Jostins [et al.] // Lancet. -2016. - Vol. 387, № 10014. - P. 156-167.

128. Interleukin 12 is expressed and actively released by Crohn's disease intestinal lamina propria mononuclear cells / G. Monteleone, L. Biancone, R. Marasco [et al.] // Gastroenterol. - 1997. - Vol. 112, N 4. - P. 1169-1178.

129. Interleukin-13 is the key effector Th2 cytokine in ulcerative colitis that affects epithelial tight junctions, apoptosis, and cell restitution / F. Heller, P. Florian, C. Bojarski [et al.] // Gastroenterol. - 2005. - Vol. 129, N 2. - P. 550-564.

130. Isaacs, K. L. How rapidly should remission be achieved? / K. L. Isaacs // Digest. Dis. - 2010. - Vol. 28, N 3. - P. 548-555.

131. Korzenik, J. R. Past and current theories of etiology of IBD. Toothpaste, worms, and refrigerators / J. R. Korzenik // J. Clin. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 39, N 4. Supp. 2. - P. 59-65.

132. Lakatos, P. L. Do clinical factors help to predict disease course in inflammatory bowel disease? / P. L. Lakatos // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, N 21. -P. 2600- 2603.

133. Lamb, C. A. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults / C. A. Lamb, N. A. Kennedy, T. Raine // Gut. - 2019. - Vol. 68, Suppl 3. - P. s1-s106.

134. Limited uptake of ulcerative colitis "treat-to-target" recommendations in real-world practice / R. V. Bryant, S. P. Costello, S. Schoeman [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol. 33, N 3. - P. 599-607.

135. Louis, E. Stopping biologics in IBD: what is the evidence? / E. Louis // Inflamm. Bowel. Dis. - 2018. - Vol. 24, N 4. - P. 725-731.

136. Magro, F. European consensus on the histopathology of inflammatory bowel disease / F. Magro, G. Langnerb, A. Driessen // J. Crohns. Colitis. - 2013. - Vol. 7, N 10. - P. 827-851.

137. Maillard, M. H. Cytokines and chemokines in mucosal homeostasis / M. H. Maillard, S. B. Snapper // Inflammatory bowel disease. Translating basic science into clinical practice /ed. by S. R. Targan, F. Shanahan, L. C. Karp. - Chichester : WileyBlackwell, 2010. - P. 119-156.

138. Natural history of adult ulcerative colitis in population-based cohorts: a systematic review / M. Fumery, S. Singh, P. S. Dulai [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2018. - Vol. 16, N 3. - P. 343-356.

139. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study / W. A. Faubion, E. V. Jr. Loftus, W. S. Harmsen [et al.] // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 121, N. 2 - P. 255-260.

140. A new, highly sensitive assay for C-reactive protein can aid in the differentiation of inflammatory bowel disorders from constipation and diarrhea-predominant functional bowel disorders / A. Poullis, S. Zar, K. Sundaram [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 14, N 4. - P. 409-412.

141. New insights into inflammatory bowel disease / ed. by S. Huber. - 1st ed. - InTech, 2016. - 264 p. - URL: https://www.intechopen.com/books/new-insights-into-inflammatory-bowel-disease (date of access 12.08.2019). -_Electronic text.

142. Nonclassical CD1d-restricted NK T cells that produce IL-13 characterize an atypical Th2 response in ulcerative colitis / I. J. Fuss, F. Heller, M. Boirivant [et al.] // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113, N 10. - P. 1490-1497.

143. Oussalah, A. A multicenter experience with infliximab for ulcerative colitis: outcomes and predictors of response, optimization, colectomy, and hospitalization. / A. Oussalah, L. Evesque, D. Laharie // Am. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 105, N12. - P. 2617-2625.

144. p-ANCA and ASCA antibodies in the differential diagnosis between ulcerative rectocolitis and Crohn's disease / P. Lecis, B. Germana, N. Papa [et al.] // Recenti. Prog. Med. - 2002. - Vol. 93, N 5. - P. 308-313.

145. Powell-Tuck, J. A comparison of oral prednisolone given as single or multiple daily doses for active proctocolitis / J. Powell-Tuck, R. L. Bown, J. E. Lennard-Jones // Scand. J. Gastroenterol. - 1978. - Vol. 13, N 7. - P. 833-837.

146. Predictive value of serologic markers in a population-based Norwegian cohort with inflammatory bowel disease / I. C. Solberg, I. Lygren, M. Cvancarova [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. - 2009. - Vol. 15, N 3. - P. 406-414.

147. Presence of antineutrophil cytoplasmic antibodies and Saccharomyces cerevisiae antibodies among patients with ulcerative colitis / T. Vergara, P. Cofre, S. Cifuentes [et al.] // Rev. Med. Chil. - 2006. - Vol. 134, N 8. - P. 960-964.

148. Prognosis of severe attacks in ulcerative colitis: effect of intensive medical treatment / L. Benazzato, R. D'Inca, F. Grigoletto [et al.] // Dig. Liver. Dis. -2004. - Vol. 36, N 7. - P. 461-466.

149. Rachmilewitz, D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial / D. Rachmilewitz // BMJ. - 1989. - Vol. 298, N 6666. - P. 82-86.

150. Rahier, J. F. European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease / J. F. Rahier // J. Crohns. Colitis. - 2009. - Vol. 3, N 2. - P. 47-91.

151. Rescigno, M. Dendritic cells in intestinal homeostasis and disease / M. Rescigno, A. di Sabatino // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119, N 9. - P. 2441-2450.

152. Romagnani, S. Human Th1 and Th2 subsets: doubt no more / S. Romagnani // Immunol. Today. - 1991. - Vol. 12, N 8. - P. 256-257.

153. Rubartelli, A. Inside, outside, upside down: damage-associated molecular-pattern molecules (DAMPs) and redox / A. Rubartelli, M. T. Lotze // Trends Immunol. -2007. - Vol. 28, N 10. - P. 429-436.

154. Rutgeerts, P. Biological therapies for inflammatory bowel diseases / P. Rutgeerts, S. Vermeire, G. Van Assche // Gastroenterol. - 2009. - Vol. 136, N 4. - P. 11821197.

155. Sanchez-Munoz, F. Role of cytokines in inflammatory bowel disease / F. Sanchez-Munoz, A. Dominguez-Lopez, J. K. Yamamoto-Furusho // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, N 27. - P. 4280-4288.

156. Sartor, R. B. Microbial influences in inflammatory bowel disease / R. B. Sartor // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134, N 2. - P. 577-594.

157. Schroeder, K. W. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study / K. W. Schroeder, W. J. Tremaine, D. M. Ilstrup // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 317, N 26. - P. 16251629.

158. Second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Current management / A. Dignass,_J. O. Lindsay, A. Sturm [et al.] // J. Crohn's Colitis. - 2012. - Vol. 6, N 10. - P. 991-1030.

159. Simple score to identify colectomy risk in ulcerative colitis hospitalizations / A. N. Ananthakrishnan, E. L. McGinley, D. G. Binion, K. Saeian // Inflamm. Bowel. Dis. - 2010. - Vol. 16, N 9. - P. 1532-1540.

160. Steinhart, A. H. Exit strategies for biologic therapy in IBD: is it too soon to stop? / A. H. Steinhart // Inflamm. Bowel. Dis. - 2018. - Vol. 24, N 4. - P. 669-670.

161. The sterile inflammatory response / K. L. Rock, E. Latz, F. Ontiveros [et al.] // Annu. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 28. - P. 321-342.

162. Strober, W. Pro-Inflammatory Cytokines in the Pathogenesis of IBD / W. Strober, I. J. Fuss // Gastroenterol. - 2011. - Vol. 140, N 6. - P. 1756-1767.

163. Takata, H. Three memory subsets of human CD8+ T cells differently expressing three cytolytic effector molecules / H. Takata, M. Takiguchi // J. Immunol. - 2006.

- Vol. 177, N 7. - P. 4330-4340.

164. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders / F. Magro, P. Gionchetti, R. Eliakim [et al.] // J. Crohns. Colitis. - 2017. - Vol. 11, N 6. - P. 649-670.

165. Trapani, J. A. Granzymes: a family of lymphocyte granule serine proteases / J. A. Trapani. - Electronic text // Genome Biology. - 2001. - Vol. 2, N 12. - Rev. 3014.

- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11790262 (date of access 12.08.2019).

166. Truelove, S. C. Biopsy studies in ulcerative colitis / S. C. Truelove, W. C. D. Richards // Br. Med. J. - 1956. - Vol. 1, N 4979. - P. 1315-1318.

167. Truelove, S. C. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial / S. C. Truelove, L. J. Witts // Br. Med. J. - 1955. - Vol. 2, N 4947. - P. 1041-1048.

168. Two types of murine helper T cell clone.I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins / T. R. Mosmann, H. Cherwinski, M. W. Bond [et al.] // J. Immunol. - 1986. - Vol. 136, N 7. - P. 2348-2357.

169. Van Assche, G. Inflimab therapy for patients with inflammatory bowel disease: 10 years on / G. Van Assche, S. Vermeire, P. Rutgeerts // Eur. J. Pharmacol. - 2009. -Vol. 623, Suppl 1. - P. 17-25.

170. Wang, Z.-Z. Serologic testing of a panel of five antibodies in inflammatory bowel diseases: Diagnostic value and correlation with disease phenotype / Z.-Z. Wang, K. Shi, J. Peng // Biomed. Rep. - 2017. - Vol. 6, N 4. - 401-410.

171. Weaver, C. T. Interplay between the TH17 and Treg cell lineages: a (co-) evolutionary perspective / C. T Weaver, R. D. Hatton // Nat. Rev. Immunol. -2009. - Vol. 9, N 12. - P. 883-889.

172. Wen, Z. Inflammatory bowel disease: autoimmune or immune-mediated pathogenesis? / Z. Wen, C. Fiocchi // Clin. Develop. Immunol. - 2004. - Vol. 11, N 3-4. - P. 195-204.

Приложение А. Индивидуальная регистрационная карта

Индивидуальная регистрационная карта, созданная на базе Унифицированной карты ВЗК (Е.А. Белоусова, А.Р. Златкина, И.В. Никулина, МОНИКИ, Москва, 2003г.).

ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ Учреждение_

КАРТА №

Дата заполнения

Фамилия

Имя

Отчество

пол

м ж

Дата рождения

Национальность (этническая принадлежность)_

Семейное положение

Профессия (род занятий)

Адрес:

Длительность анамнеза

Срок установления диагноза от начала заболевания

Возраст начала заболевания

Методы установления диагноза 1_примечания

□ Эндоскопический

□ Гистологический

□ Рентгенологический

□ Другие

Форма заболевания ЯК

□ Острая Указать характер начала болезни (фульминантное, постепенное)

□ Рецидивирующая Указать частоту рецидивирования

□ Непрерывная

Рецидивирующая форма - рецидив заболевания возник:

□ без противорецидивной терапии На фоне поддерживающих доз

□ 5-АСК _________________________________________________________________________________________________________________________________________

На фоне снижения дозы

□ гормонов

На фоне поддерживающего

□ лечения азатиоприном

□ На фоне других препаратов _

Протяженность _

□ Дистальная

□ Левосторонняя

□ Тотальная _

Тяжесть _

□ Легкая

□ Средняя

□ Тяжелая _

Эндоскопическая картина (охарактеризовать отек, наличие зернистости, сосудистого рисунка, кровоточивости, гноя, фибрина, язв, эрозий)_

□ Минимальная активность

□ Умеренная

□ Выраженная

□ Псевдополипы

□ Прочее _

Морфологическая картина _

□ Воспалительная инфильтрация слизистой

□ Язвы и эрозии

□ Крипт-абсцессы

□ Изменение архитектоники крипт

□ Прочее _

Системные проявления _

□ Артралгия или артрит

□ Афтозный стоматит

□ Склерозирующий холангит

□ Хронический гепатит

□ Увеит

□ Иридоциклит

□ Узловатая эритема

□ Гангренозная пиодермия

□ Другое _

Осложнения _

□ Токсическая дилатация Перфорация толстой

□ кишки

□ Кишечное кровотечение

□ Рак толстой кишки

□ Тромбоэмболия

□ Сепсис

□ Другое

Лечение (в период атаки)

□ без лечения

□ 5-АСК

□ Стероиды

□ Иммуносупрессоры

□ Комбинированная терапия

Восприимчивость к базисной терапии_

□ Есть ответ на 5-АСК

□ Есть ответ на стероиды

□ Стероидорезистентность

□ Стероидозависимость Есть ответ на

□ иммуносупрессоры Рефрактерность к

□ иммуносупрессорам _

Дополнительная и симптоматическая терапия_

□ Антибиотики

□ Антидиарейные

□ Гепарин

□ Дезинтоксикация

□ Прочее

Поддержание ремиссии (противорецидивная терапия)

□ 5-АСК I

□ Азатиоприн Интермиттирующая

□ терапия стероидами

□ Другое

Операция_

нет | да

Причина операции_

□ Осложнение

□ Тяжесть атаки Рефрактерность

□ к терапии _

Вид операции _

□

Исход операции _

□ Улучшение

□ Выздоровление

□ Смерть _

Причина смерти _

□ Операция (осложнения) _

□ осложнения

□ неадекватное лечение

□ тяжесть атаки

□ другое _

Наследственность по ЯК

□ мать □ братья

□ отец □ сестры

□ дети □ дальние родственники

Инвалидность: □ нет □ да

ИМТ: рост_, вес

, ИМТ

Приложение Б. Эндоскопический индекс Rachmilewitz (1989)

1. Рассеивающие свет грануляции на поверхности СОТК (зернистость): нет - 0, есть - 2.

2. Сосудистый рисунок: нормальный - 0, деформированный или размытый - 1, отсутствует

- 2.

3. Кровоточивость СОТК: отсутствует - 0, небольшая контактная - 2, выраженная (спонтанная) - 4.

4. Повреждения поверхности СОТК (эрозии, язвы, фибрин, гной): отсутствуют - 0,

умеренно выражены - 2, значительно выражены - 4.

Признаки Шкала

0 1 2 4

Зернистость, отражающая свет Нет - Есть -

Вид сосудов Норма Смазанный/нарушенный Отсутствует -

Ранимость СОТК Нет - Слегка повышена, контактная Сильно повышена, спонтанная

Повреждение СОТК (слизь, фибрин, экссудат, эрозии, язвы) Нет - Легкое Выраженное

Приложение В. Критерии Baron для оценки эндоскопической

активности болезни

Признаки Баллы

Норма: тусклая СОТК; ветвящийся сосудистый рисунок, отчетливо прослеживается на всем протяжении; спонтанная и контактная кровоточивость отсутствует 0

Вид СОТК изменен, но не геморрагический 1

СОТК умеренно геморрагическая: кровоточивость после легкого прикосновения, но отсутствует спонтанная кровоточивость впереди сигмоскопа при его первоначальном введении 2

СОТК выражено геморрагическая: спонтанная кровоточивость и контактная кровоточивость 3

Приложение Г. Индекс Mayo

Индекс Mayo (комбинированный индекс) = частота стула + наличие ректальных кровотечений + данные эндоскопического исследования + общее заключение врача. Частота стула:

0 — нормальная для данного пациента частота стула;

1 — частота стула превышает обычную на 1—2 в сут;

2 — частота стула превышает обычную на 3—4 в сут;

3 — частота стула превышает обычную на 5 и более в сут. Ректальное кровотечение:

0 — без видимой крови;

1 — следы крови в менее чем половине дефекаций;

2 — видимая кровь в стуле в большинстве дефекаций;

3 — преимущественное выделение крови. Эндоскопическая картина:

0 — нормальная СОТК (ремиссия);

1 — легкая степень (гиперемия, смазанный сосудистый рисунок, зернистость СОТК);

2 — средняя степень (выраженная гиперемия, отсутствие сосудистого рисунка, зернистость, эрозии СОТК);

3 — тяжелая степень (изъязвления, спонтанная кровоточивость).

Общая клиническая характеристика (базируется на заключении врача по трем критериям: ежедневные сообщения пациента об ощущениях в области живота, общее самочувствие пациента и характеристика объективного статуса больного):

0 — норма (ремиссия);

1 — легкая форма;

2 — среднетяжелая форма;

3 — тяжелая форма. Интерпретация индекса Mayo:

0—2 — ремиссия/минимальная активность заболевания; 3—5 — легкая форма ЯК; 6—10 — среднетяжелая форма ЯК; 11—12 — тяжелая форма ЯК.

В виде таблицы:

Частота стула Ректальное кровотечение Эндоскопическая картина Клиническая картина

0 - нормальное количество дефекаций для конкретного лица 0 - нет 0 - нормальная СОТК (ремиссия) 0 - норма (ремиссия)

1- на 1-2 дефекации в день больше чем обычно 1 - прожилки крови в менее чем половине дефекаций 1 - легкая степень (гиперемия, смазанный сосудистый рисунок, легкая зернистость) 1 - легкая степень

2 - на 3-4 дефекации в день больше чем обычно 2 - видимая кровь в большинстве дефекаций 2 - средняя степень (выраженная гиперемия, отсутствие сосудистого рисунка, зернистость, эрозии) 2 - среднетяжелая степень

3 - на 5 дефекации в день больше чем обычно 3 - выделение одной крови 3 - тяжелая степень (спонтанная кровоточивость, изъязвления) 3 - тяжелая степень

Приложение Д. Адаптированная шкала Truelove-Witts

Признаки Легкая Средняя Тяжелая

Частота стула <4 раз в сутки 4-6 > 6 раз в сутки

Ректальное кровотечение Незначительное Выраженное Резко выраженное

Температура Нормальная <37,8 >37,8

Частота пульса Нормальная < 90 в минуту >90 в минуту

Гемоглобин (г/л) Нормальный >105 <105

Гематокрит (%) Нормальный 30-40 <30

СОЭ (мм/ч) <20 20-30 >30

СРБ (мг/л) Нормальный <30 >30

Альбумин (г/л) Нормальный 30-35 <30

Потеря веса (%) Нет 1-10 >30

Приложение Е. Эндоскопические признаки активности ЯК

Признак Минимальная (I степень) Умеренная (II степень) Высокая (III степень)

Гиперемия Диффузная Диффузная Диффузная

Зернистость Есть Есть Выражена

Отек Есть Есть Есть

Сосудистый рисунок Размыт Отсутствует Отсутствует

Кровоточивость Контактная, петехиальные геморрагии Контактная, умеренно выражена Спонтанная, выражена

Эрозии Единичные Множественные

Язвы Отсутствует Единичные Множественные

Фибрин Нет Есть

Гной (в просвете и на стенках) Нет Нет или незначительно Много

Приложение Ж. Индекс Powell-Tuck

Показатели Баллы

0 1 2 3

Самочувствие Хорошее Изменено, активность сохранена Активность снижена Не способен работать

Абдоминальная боль Отсутствует При дефекации Продолжительная -

Частота дефекаций <3/24 ч 3-6/24 ч >6/24 ч -

Консистенция фекалий Норма Мягкая Жидкий -

Кровотечение Отсутствует Следы Выраженное -

Анорексия Нет Есть - -

Тошнота и рвота Нет Есть - -

Напряженность живота Нет Легкая Заметная + симптом Щеткина

Внекишечные осложнения Нет Легкое, 1-я локализация Тяжелое или легкое, 2-й локализации -

Температура <37,1 37,1-38 >38 -

Приложение З. Индекс клинической активности КасЬт11еш1г (СА1)

Показатели Баллы

0 1 2 3 4

Количество дефекаций в неделю <18 18-35 36-60 >60 -

Кровь в фекалиях (в среднем за неделю) Нет - Немного - Много

Общая оценка статуса исследователем Хороший Средний Плохой Очень плохой -

Абдоминальная боль/спазмы Нет Легкая Умеренная Выраженная -

Температура вследствие колита 37-38 - - >38 -

Внекишечные проявления (3 балла за каждое) - - - Ирит Узловатая эритема Артрит -

Лабораторные данные - СОЭ>50 СОЭ >100 - ИЬ<100 г/л

Приложение И. Индекс Lichtiger

Показатели Баллы

0 1 2 3 4 5

Количество дефекаций в неделю 0-2 3-4 5-6 7-9 10 -

Ночная диарея Нет Есть - - - -

Видимая примесь крови, % от числа дефекаций 0 <50 >50 100 - -

Фекальное недержание Нет Есть - - - -