Оптимизация лекарственной терапии на основании молекулярных признаков гетерогенности злокачественных опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Моисеенко, Федор Владимирович

• Моисеенко, Федор Владимирович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Моисеенко, Федор Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Принципы полногеномных методов молекулярного анализа

солидных опухолей

1.3. Роль постгеномных методов молекулярного анализа солидных опухолей различных локализаций в идентификации подтипов

и их патогенетических особенностей

1.4. Геномная стратификация больных немелкоклеточным раком

легкого на основании мутации ЕОРЯ

1.5. Возможности использования наследственных нарушений механизмов репарации, как метода геномной стратификации

с целью повышения эффективности терапии

1.6. Роль комплексной оценки негативных предиктивных факторов, как метода геномной стратификации для оптимизации использования таргетной терапии

66

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы и методы полногеномного экспрессионного профилирования дважды-позитивных опухолей молочной железы

2.2. Методика молекулярного анализа аденокарцином легкого и опухолей тела матки в рамках проекта The Cancer Genome Atlas Research Network

2.3. Материалы и методы исследования эффективности гефитиниба у больных неплоскоклеточным раком легкого с наличием

наиболее частых активирующих мутаций EGFR

2.4. Материалы и методы проспективного исследования эффективности монотерапии цисплатином в неоадъювантном режиме у носителей мутаций BRCA больных раком молочной железы

2.5. Материалы и методы проспективного исследования эффективности митомицина С у больных эпителиальными опухолями яичников, резистентными к стандартной терапии

с наследственными мутациями BRCA1

2.6. Материалы и методика проспективного нерандомизированного одноцентрового исследования 2-й фазы по оценке влияния монотерапии цетуксимабом у больных неоперабельным раком толстой кишки с «диким типом» RAS/RAF на время

до прогрессировать опухоли

Глава III. Молекулярное тинирование опухолей с помощью

полногеномных методов молекулярного анализа

3.1. Полногеномное экспрессионное профилирование дважды-позитивных опухолей молочной железы

3.2. Изучение экспрессионного профиля дважды-позитивных опухолей молочной железы на независимой выборке публично доступных экспрессионных профилей

3.3. Результаты независимого анализа публичных данных

3.4. Комплексный анализ профиля молекулярных нарушений аденокарциномы легкого и рака тела матки

Глава IV. Генетическая стратификация чувствительности опухолей легкого к таргетным ингибиторам на основании наличия мутаций ЕвИ*

Глава V. Геномная стратификация на основании маркеров чувствительности к цитостатнческой терапии

5.1. Результаты проспективного нерандомизированного исследования эффективности монотерапии цисплатином у больных раком

молочной железы носителей мутации ВЕ1СА1

5.2. Результаты проспективного нерандомизированного исследования эффективности митомицина с у больных раком яичников

с мутацией ВЯСА1, резистентным к стандартной терапии

Глава VI. Геномная стратификация больных для лечения антн-ЕСИ* моноклональными антителами на основании негативных предиктивных факторов чувствительности

6.1. Определение частоты мутаций генов КЛАБ, МИА8 и ВЯАР у

больных неоперабельным и метастатическим раком толстой кишки

6.2. Результаты проспективного моноцентрового однорукавного исследования эффективности монотерапии цетуксимабом

в первой лечебной линии у больных раком толстой кишки

без мутации генов RAS/RAF

6.3. Токсичность монотерапии цетуксимабом у больных неоперабельным раком толстой кишки с «диким типом» RAS/RAF

6.4. Статистический и корреляционный анализ токсических проявлений и показателей эффективности монотерапии цетуксимабом у

больных раком толстой кишки без мутаций в генах RAS/RAF

6.5. Оценка показателей общей выживаемости и эффективности следующих за цетуксимабом этапов лечения

Глава VII. Формирование алгоритма индивидуализации лечения больных солидными опухолями на основании молекулярно-генетических особенностей

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение 1

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лекарственной терапии на основании молекулярных признаков гетерогенности злокачественных опухолей»

ВВЕДЕНИЕ

Основными элементами лечения злокачественных опухолей являются: хирургический, лучевой и лекарственный методы [3; 4; 91]. При этом только операции и, в редких случаях, лучевая и лекарственная терапии позволяют полностью излечить пациентов [4]. В силу биологических особенностей опухолевого роста даже при так называемом радикальном лечении далеко не всегда удается добиться излечения заболевания. Кроме того, достаточно часто новообразования выявляются на стадии, когда хирургическое удаление опухоли технически невыполнимо или нецелесообразно из-за распространения болезни [1; 2; 310]. По этой причине особое значение приобретают системные методы воздействия и, в первую очередь, различные виды лекарственной терапии [3; 90].

История развития системных подходов к лечению солидных опухолей началась с гормоно- и биотерапии в XIX веке, а с середины XX века развивалась преимущественно за счет цитостатической терапии [51]. Нисколько не преуменьшая роль системной цитотоксический терапии, которая до настоящего времени, увеличивая общую выживаемость (ОВ) и улучшая качество жизни, остается основным методом лечения для большинства пациентов с местно-распространенным или диссеминированным опухолевым процессом, можно утверждать, что ее эффективность достигла своего предела, появление новых значительно более эффективных универсальных цитостатических препаратов маловероятно, а случаи излечения или регрессы, продолжающиеся годами, являются исключением из общей массы клинических наблюдений [119]. В чем причина? Почему не удается перевести процесс в хроническое состояние с возможностью длительного контроля заболевания? Одной из возможных причин является отсутствие высокоинформативных предиктивных маркеров, которые бы с высокой вероятностью позволяли прогнозировать эффект высокотоксичных цитостатиков у каждого конкретного больного на каждом из этапов его

лечения [200]. В результате подавляющее большинство пациентов получают в настоящее время химиотерапию эмпирически с низкой ожидаемой эффективностью.

Большие надежды возлагались на таргетную терапию, появившуюся в более или менее окончательном виде в конце XX века [258]. Между тем, как показали многочисленные работы, в общей популяции эти средства, направленно блокирующие те или иные механизмы сигнальной трансдукции, оказались менее эффективны, чем стандартные химиотерапевтические препараты [127].

Выходом из этой ситуации до настоящего времени считается отбор пациентов, в первую очередь, на основании наличия того или иного молекулярного нарушения, которое в случае истинно таргетной терапии является одновременно и мишенью для препарата (как правило речь идет о драйверных мутациях) [365]. В течение последних 20 лет появилось много примеров успешности этого подхода: иматиниб при хроническом миелоидном лейкозе с транслокацией BCR-ABL, гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб при EGFR-мутированном немелкоклеточном раке легкого (HMPJT), кризотиниб при транслокациях ALK и другие [258]. Данный подход получил название геномной стратификации и определяется принципом "одна мишень - один препарат". Также в редких случаях ключевое нарушение, определяющее неполноценность одного из метаболических механизмов, которое и лежало в основе возникновения опухолевого процесса, может быть мишенью для противоопухолевого воздействия [91]. Примером такой ситуации являются наследственные опухоли молочной железы и яичников, для которых в нескольких предклинических и отдельных клинических работах показана более высокая чувствительность к алкилирующим агентам [45; 240]. В связи с тем, что на настоящий момент число исследований активности алкилирующих агентов у больных ЭОЯ и РМЖ с наследственными мутациями BRCA1 крайне невелико, вопрос об использовании этого маркера для определения тактики лечения пациентов остается открытым. Возможность сохранения

чувствительности к алкилирующим агентам после прогрессировать на фоне нескольких линий лекарственной терапии также остается дискутабельной. Другим вопросом, ответ на который должен быть еще получен, является возможно более высокая токсичность этих препаратов у носителей мутаций ВЯСА1 в связи с неполноценностью систем репарации, в том числе, и в здоровых клетках организма.

С сожалением можно признать, что на последующем этапе изучения молекулярных мишеней было показано, что их наличие позволяет выделить лишь крайне узкую группу среди общей массы солидных опухолей, патогенез которых связан с многочисленными генетическими нарушениями [17; 17; 65; 138; 366]. К сожалению, и наследственные нарушения, и активирующие мутации встречаются крайне редко, что, несмотря на перспективность их использования, оставляет открытым вопрос об индивидуализации лечения подавляющего большинства больных. Кроме того, далеко не все факторы стратификации позволяют достичь одинаково выраженных результатов. Так, несмотря на однозначную роль в лечении больных с НЕЯ2 позитивными опухолями молочной железы, анти-НЕЯ2 препараты не обладают таким же эффектом в монотерапии, как ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) ЕОРЯ, что, возможно, связано с гетерогенностью НЕЯ2 гиперэкспрессирующих опухолей и сложностью внутриклеточной активности этого сигнального каскада [130; 338; 361].

С учетом того, что патогенез опухоли чаще всего определяется множественными нарушениями, затрагивающими различные сигнальные каскады и метаболические пути, оценка отдельных звеньев у больных без активирующих мутаций вероятнее всего не приведет к идентификации оптимальной группы для лечения тем или иным препаратом, выбора оптимальной тактики лечения. В качестве примера можно привести терапию колоректального рака антиЕСРЯ-моноклональными антителами, для которых показано несколько мутационных изменений, обладающих негативной предиктивной силой, или эндокринотерапию РЭ- позитивных опухолей

молочной железы, где, несмотря на высокую экспрессию РЭ, её эффективность не превышает 60%. В подобной ситуации, когда нет единственного молекулярного нарушения, определяющего патогенез опухоли, возможным потенциальным направлениием для улучшения отдаленных результатов является комплексная оценка молекулярной картины опухоли и микроокружения с целью выделения более узких подгрупп со сходным профилем и, как следствие, возможно сходной чувствительностью к терапии. В последние годы появились постгеномные технологии, которые, теоретически, могут помочь в решении этого вопроса. Данный подход основан на рассмотрении всего спектра молекулярных нарушений в ткани опухоли за счет высокопродуктивных методик полногеномного профилирования. Нам представляется, что именно выделение отдельных групп пациентов за счет использования подобных методов может помочь оптимизировать терапию и улучшить отдаленные результаты лечения больных без активирующих мутаций и идентифицированных факторов чувствительности и резистентности к существующим методам лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение подходов повышения эффективности системной терапии путем идентификации и использования генетических признаков молекулярной гетерогенности злокачественных опухолей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести полногеномный анализ с целью идентификации молекулярных признаков гетерогенности РЭ/РП+ НЕЯ2+ РМЖ, аденокарциномы легкого, рака тела матки.

2. Исследовать патогенетические, клинические и молекулярно-генетические признаки подтипов РЭ/РП+ НЕИ2+ РМЖ, аденокарциномы легкого, рака тела матки.

3. Исследовать возможности геномной стратификации на основании идентифицированных признаков гетерогенности для более эффективного использования лекарственного лечения злокачественных опухолех.

4. Оценить возможности геномной стратификации на основании наличия драйверных мутаций на примере монотерапии гефитинибом больных HMPJ1 с наиболее частыми мутациями EGFR в условиях проспективного исследования.

5. Исследовать возможности увеличения эффективности цистостатической терапии больных за счет применения геномной стратификации на основании наследственых мутаций BRCA1, на примере проспективного исследования монотерапии цисплатином в неоадьювантном режиме у больных РМЖ, а также митомицином С у больных распространенными ЭОЯ, получавших стандартную терапию.

6. Определить возможности для геномной стратификации на основании отсуствия негативных предиктивных факторов для анти-EGFR терапии за счет описания характера и частоты молекулярных нарушений генов KRAS, NRAS и BRAF у больных неоперабельным РТК Северо-Западного региона РФ.

7. Исследовать взаимосвязь между геномной стартификацией больных неоперабельным РТК на основании отсутствия мутаций генов RAS/RAF и эффективностью монотерапии цетуксимабом в первой лечебной линии в рамках проспективного исследования.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые определены патогенетические подтипы и молекулярная гетерогенность РЭ/РП+ HER2+ опухолей молочной железы, легкого и эндометрия методами полногеномного анализа.

2. Впервые идентифицированы новые генетические признаки, характеризующие гетерогенность РЭ/РП+ HER2+ опухолей молочной железы, легкого и эндометрия.

3. Показаны возможности повышения эффективности существующих методов системного лечения при оптимизации их применения за счет геномной стратификации.

4. Впервые показана более высокая эффективность цистостатической терапии при использованиии геномной стратификации больных злокачественными опухолями на основании наследственного компонента патогенеза. Определена эффективность и токсичность неоадъювантной терапии цисплатином у больных РМЖ с наследственными мутациями BRCA1, а также терапии митомицином С у больных ЭОЯ носителей мутаций BRCA1, получавших стандартное лечение.

5. Показана возможность геномной стратификации больных РТК в популяции больных Северо-Западного региона Российской Федерации на основаниии отсутвия мутаций генов RAS/RAF.

6. Впервые оценено значение геномной стратификации на основании мутаций RAS/RAF для терапии цетуксимабом у больных РТК, не получавших ранее системной терапии.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. Эффективность поиска индивидуальных молекулярно-генетических признаков гетерогенности опухолей может быть повышена методом полногеномного экспрессионного анализа.

2. Применение полногеномных методов анализа позволяет выделить биологически детерминированные молекулярные подтипы, обладающие различными показателями выживаемости в рамках опухолей молочной железы, экспрессирующих РЭ и/или РП и гиперэкспрессирующих HER2, аденокарциномы легкого, опухолей тела матки.

3. Использование таких генетических маркеров как мутации EGFR, BRCA1, KRAS, NRAS, BRAF позволяет повысить эффективность индивидуализации лечения у больных злокачественными опухолями.

4. Применение алкилирующих агентов у больных с наследственными мутациями BRCA1, в частности цисплатина у больных РМЖ и митомицина С у больных ЭОЯ позволяет улучшить результаты лечения относительно стандартной терапии.

5. Отсрочка высокотоксичной химиотерапии у пациентов с распространенным РТК возможна при использовании цетуксимаба у больных стратифицированных на основании отсуствия мутаций в генах RAS/RAF.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В рамках настоящей работы были рассмотрены концептуальные подходы к улучшению результатов лечения больных солидными опухолями на основании использования выявленных ранее и поиска новых молекулярных признаков гетерогенности. Для достижения поставленной цели было проведено несколько этапов исследований.

На первом этапе были изучены возможности использования комплексных полногеномных методов молекулярно-генетического анализа для идентификации новых признаков молекулярной гетерогенности в рамках гомогенных групп злокачественных опухолей. С этой целью были изучены 1178 клинических записей больных РМЖ, которым за период с 2005 года, когда ИГХ определение РЭ, РП и HER2 было введено в рутинную практику, по 2012 год было проведено лечение. На первом этапе из 1178 случаев было отобрано 235 пациентов (19.9%) на основании наличия гиперэкспрессии HER2. На втором этапе отбор пациентов выполнялся на основании максимальной экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона. Так, в первую очередь отбирались пациенты с уровнем экспрессии рецептора эстрогенов 8 баллов и рецептора прогестерона 8 баллов, затем рецептора эстрогенов 8 баллов и рецептора прогестерона 7 баллов и так далее. Согласно принятым критериям было отобрано 76 образцов (32.3% от HER2 позитивных и 6.5% от всех больных), из них гистологический материал был доступен для 46 образцов,

которые и были подвергнуты полногеномному экспрессионному профилированию. Каждый случай был описан с точки зрения основных клинических и морфологических прогностических характеристик: возраста, менопаузального статуса, стадии по TNM, метастатического поражения лимфатических узлов, размерам первичной опухоли, степени злокачественности опухоли, уровню экспрессии РЭ, РП, Ki67, характеру послеоперационного лечения. Для большинства больных (п = 40) были оценены показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Полногеномный экспрессионный анализ был проведен в лаборатории Stanford Genome Technology Center (http://med.stanford.edu/sgtc/ CA, USA) при поддержке гранта Министерства образования и науки Российской Федерации (соглашение № 8294 от 10 августа 2012 г.). В ходе полногеномного транскриптомного анализа, проведенного с помощью чипа Affymetrix Glue Grant human transcriptome, были получены данные экспрессии 6.9 миллионов олигонуклеотидов. Все процедуры анализа проводились согласно рекомендациям производителя в лаборатории Stanford Genome Technology Center (США).

С целью проверки полученных результатов и увеличения выборки больных «внутренний» набор экспрессионных профилей был расширен за счет публично доступных экспрессионных профилей. Основу для валидационного набора составили образцы, полученные из базы GEO, доступной по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/, а также пакетов Bioconductor Experiment Data (http://www.bioconductor.org/packages/release/data/experiment/). Отбор баз данных для включения в работу производился на основании сравнимости использованного метода полногеномного экспрессионного анализа с методом, использованным в нашей работе. Всего для валидации генетического профиля кластеризации из более 4000 образцов было отобрано 264. У 164 из 264 была доступна информация о безрецидивой выживаемости, оцененной как время от первичного хирургического лечения до регистрации прогрессирования заболевания.

Аналитический этап работы был проведен совместно с кафедрой информационных технологий ФГАОУВО Санкт-Петербургского национального исследовательского университета информационных технологий, механики и оптики. Для работы был использован следующий план, который включал в себя как общепринятые подходы к анализу данных полногеномного экспрессионного профилирования, так и собственные разработки. На первом этапе после получения результатов экспрессионного анализа была проведена иерархическая кластеризация экспрессионных данных 46 образцов («внутренний» набор образцов). Проводилось определение оптимального числа кластеров. Затем на основании степени различий между уровнем экспрессии генов была отобрана группа наиболее дифференциально экспрессированных генов, которая определяла разделение на кластеры. Параллельно был проведен анализ публично доступных баз данных экспрессионных профилей, полученных в различных исследованиях, на предмет получения данных профилирования для образцов с одновременной позитивной экспрессией РЭ и/или РП и гиперэкспрессией HER2. После преданалитической обработки данных была проведена кластеризация полученных из публичных баз данных профилей на основании собственного набора генов, определенного на первом этапе работы. Кроме того, полученные данные были подвергнуты независимому кластеризационному анализу.

Кроме того, возможности полногеномных методов молекулярного анализа для выявления подтипов опухолей были рассмотрены на примере изучения профиля экспрессии, мутаций генов 230 образцов аденокарциномы легкого и 248 пар образвов опухолей эндометрия. Для этих образов было проведено полноэкзомное секвенирование на платформе Illumina HiSeq, а также полногеномный анализ копийности генов на чипе Affymetrix SNP 6.0. Также в образцах аденокарциномы легкого был оценен уровень трансверзии. При аналитической обработке полученных результатов была получена классификация опухолей в зависимости от выявленных молекулярных различий.

На втором этапе были изучены возможности применения геномной стратификации больных на основании драйверных мутаций, молекулярных предикторов чувствительности к цитостатическим препаратам, а также негативных предиктивных факторов для таргетной терапии.

Оптимизация таргетной терапии была изучена на примере геномной стратификации HMPJI на основании наличия наиболее частых мутаций EGFR. С этой целью 552 больных неоперабельным HMPJI были скринированы для включения в исследование эффективности гефитиниба. 70 больных с мутациями EGFR были включены в исследование и получали терапию гефитинибом. Всем больным проводился контроль безопасности и эффективности лечения. Включенные в исследование пациенты получали гефитиниб 250 мг/сут внутрь постоянно. Больные продолжали прием препарата до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности, решения врача о прекращении приема препарата или до отказа больного от дальнейшего приема. У всех больных были оценены ЧОО, ВДП и OB, а также проведен корреляционный анализ этих показателей и особенностей клинической картины заболевания и его течения.

Молекулярный анализ проводился на базе лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ. Исследование мутационного статуса производилось на генетическом материале, полученном из опухолевой ткани парафиновых блоков. В рамках работы производился поиск наиболее частых молекулярных нарушений EGFR: делеций 19 экзона (exl9del) и точковых замен в 21 экзоне (L858R).

Возможность повышение эффективности цитостатической терапии была рассмотрена на примере алкилирующих агентов при опухолях молочной железы и яичников у носителей наследственных мутаций BRCA1. На этом этапе на наличие наследственных нарушений гена BRCA1 было скринировано около 150 больных без экспрессии РЭ, РП и HER2 или наличием опухолей у близких родственников. Определение мутационного статуса BRCA1 производилось на базе лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НИИ

онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ согласно методике, используемой рутинно. Так, определялись наиболее частые в российской популяции мутации BRCA1 5382insC, 4153delA и 185delAG [319]. В ходе скрининга были идентифицированы 6 женщин, которым была проведена неоадъювантная терапия цисплатином 80-100 мг/м2. Кроме того был проведен скрининг более 100 больных ЭОЯ, получавших стандартную терапию. Скрининг позволил идентифицировать 12 больных с наличием наследственных мутаций BRCA1, которые были включены в исследование и получали терапию митомицином С. Все больные, включенные на этом этапе, были охарактеризованы с точки зрения основных клинических характеристик. В рамках проведенных исследований была оценена токсичность лечения согласно критериям токсичности СТС АЕ v.4.0, а также эффективность терапии, в том числе ЧОО по критериям RECIST v. 1.1., а также ВДП.

Также в рамках работы была рассмотрена возможность геномной стратификации на основании исключения негативных предиктивных факторов. С этой целью с 2013 по 2014 гг. было проведено проспективное одноцентровое однорукавное исследование 2-й фазы по оценке эффективности цетуксимаба у селектированных на основании молекулярного статуса генов KRAS, NRAS и BRAF больных неоперабельным и метастатическим РТК. В исследовании приняли участие больные, наблюдавшиеся в ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)». Первичной целью исследования было: определить ВДП на фоне терапии цетуксимабом в первой линии лечебной терапии у больных неоперабельным и метастатическим РТК с «диким типом» генов KRAS, NRAS и BRAF. Статистическая гипотеза для определения числа пациентов в исследовании была основана на двухстадийном дизайне Флеминга (Fleming's two stage design) [235]. Гипотезой, принятой в исследовании, было отсутствие прогрессирования у 30% больных в течение 6-ти месяцев (Р0), альтернативной гипотезой - 50% без прогрессирования в течение 6-ти месяцев (PI). Альфа- и бета-ошибки были определены на уровне

5% и 20%, соответственно. Запланированный размер выборки составил 36 пациентов, при этом, на первом этапе необходимо было включить 19 пациентов. При отсутствии прогрессирования в течение 6-ти месяцев, как минимум, у 11 пациентов на первом этапе альтернативная гипотеза подтверждалась, и исследование заканчивалось досрочно.

На первом этапе скрининга был проведен анализ клинических данных 250 пациентов с неоперабельным РТК. Для проведения молекулярного тестирования на основании клинических критериев были отобраны 76 пациентов. Определение всех мутаций производилось методом полимеразной цепной реакции. Для определения мутаций KRAS, NRAS и BRAF были использованы протоколы, опубликованные ранее и используемые в рутинной работе лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минзрава РФ [376]. Отсутствие в опухоли молекулярных нарушений KRAS, NRAS и BRAF было показано для 33 пациентов. Из них 21 больной был включен в исследование и получал монотерапию цетуксимабом.

Таким образом, при проведении исследований, направленных на определение возможностей молекулярно-генетической диагностики в оптимизации лечения больных солидными опухолями, было проведен анализ более 2000 пациентов, на основании которого 417 были включены в клиническую часть данной работы.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Относительно невысокая эффективность стандартной лекарственной терапии определяется наличием генетической гетерогенности среди злокачественных опухолей солидного происхождения.

Стандартные подходы к назначению лекарственной терапии не учитывают существование патогенетически значимых молекулярных подтипов в каждой их форм злокачественных опухолей.

Применение постгеномных методов молекулярного анализа позволяет детально идентифицировать признаки молекулярных подтипов в гомогенных опухолевых группах.

Геномная стратификация больных по драйверных мутаций, маркеров чувствительности для цитостатической терапии, а также при отсутствии негативных признаков чувствительности позволяет повысить эффективность существующих методов лекарственной терапии.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Репрезентативная выборка, адекватная для анализа выживаемости длительность наблюдения за больными, включенными в работу, детальное исследование исходов лечения пациентов, а также последующий анализ с использованием современных методов статистического анализа свидетельствует о достоверной научной значимости полученных результатов. Разработанные подходы оптимизации лечения на основании идентификации гетерогенности опухолей за счеи определения активирующих мутаций EGFR у больных НМРЛ, наследственных мутаций BRCA1 у больных РМЖ и ЭОЯ внедрены в клиническую практику и активно используются в специализированных учреждениях Санкт-Петербурга (ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, ГБУЗ «Санкт-петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»)

18

ГЛАВАI ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

В течение последнего столетия во всем мире и на территории Росийской Федерации наблюдается неуклонный рост заболеваемости злокачественными солидными опухолями [1-3].

У большинства больных опухоль выявляется на стадии, когда проведение хирургического лечения невозможно или нецелесообразно в силу субклинического системного распространения, а заболевание расценивается как хроническое и не может быть излечено существующими методами [71]. В такой ситуации больные являются кандидатами для проведения системных методов лечения, в том числе химио-, эндокрино- или биотерапии [91].

Важнейшим достижением XX века было появление и развитие системной терапии цитостатическим препаратами [90]. В рамках программы NCI (National Cancer Institute, Bethesda, USA) по скринингу различных веществ на противоопухолевую активность были выявлены тысячи субстанций, обладающих цитостатическим действием, среди них некоторые впоследствии прошли клиническую апробацию и используются в настоящее время для лечения больных [165]. Активное внедрение химиотерапии в клиническую практику сделало возможным излечение некоторых опухолей (яичка, лимфомы) или значительное продление жизни при других [90;89].

Однако несмотря на совершенствование лабораторных методик культивирования клеток, развитие представлений об особенностях их метаболизма, улучшение моделей in vivo изучения лекарственных препаратов, подбор оптимальных цитостатиков и их режимов для каждой конкретной клинической ситуации практически всегда производился и производится эмпирически [119]. Суть эмпирического метода заключается в определении оптимального подхода к лечению на основании результатов чаще всего

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Моисеенко, Федор Владимирович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2015. - илл. - 250 с.

2. Онкология: учебник / М.И. Давыдов, Ш.Х. Ганцев. - М.: «ГЭОТАР-Медиа». - 2013. - илл. - 920 с.

3. Противопухолевые лекарственные средства: монография / Под ред. М.Л. Гершановича. - СПб.: Ника.-2011. - илл. - 655 с.

4. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году / Под ред. академика РАН и РАМН М.И. Давыдова и д.б.н. Е.М. Аксель. - М.: Ассоциация директоров центров и институтов онкологии, радиологии и рентгенологии государстр-участников Содружества Независимых Государств - Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина. - 2014. - илл. - 226 с.

5. Adelstein, В. A. A systematic review and meta-analysis of KRAS status as the determinant of response to anti-EGFR antibodies and the impact of partner chemotherapy in metastatic colorectal cancer. / B. A. Adelstein et al. // Eur J Cancer. - 2011. - № 47(9). - P. 1343-1354.

6. Agrawal, N. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. / N. Agrawal et al. //Nature. - 2011. - № 474(7353). - P. 609-615.

7. Ali, H. R. Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12,439 patients. / H. R. Ali et al. // Ann Oncol. - 2014. - № 25(8). -P. 1536-1543.

8. Allred, D. C. NCCN Task Force Report: Estrogen Receptor and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer by Immunohistochemistry. / D. C. Allred et

al. // J Natl Compr Cane Netw. - 2009. - № 7(Suppl 6). -P. S1-S21.

9. Andrulis, I. L. neu/erbB-2 amplification identifies a poor-prognosis group of women with node-negative breast cancer. Toronto Breast Cancer Study Group. /1. L. Andrulis et al. // J Clin Oncol. - 1998. - № 16(4). - P. 1340-1349.

10. Aoki, Y. Combination chemotherapy with irinotecan hydrochloride (CPT-11) and mitomycin C in platinum-refractory ovarian cancer. / Y. Aoki et al. // Am J Clin Oncol. - 2004. - № 27(5). - P. 461-464.

11. Arun, B. Response to neoadjuvant systemic therapy for breast cancer in BRCA mutation carriers and noncarriers: a single-institution experience. / B. Arun et al. // J Clin Oncol. - 2011. - № 29(28). - P. 3739-3746.

12. Atchley, D.P. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer. / D.P. Atchley et al. // J Clin Oncol. - 2008. - № 26(26). - P. 4282-4288.

13. Audeh, M.W. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. / M. W. Audeh et al. // Lancet. - 2010. - № 376(9737). - P. 245251.

14. Augenlicht, L.H. Expression of cloned sequences in biopsies of human colonic tissue and in colonic carcinoma cells induced to differentiate in vitro. / L.H. Augenlicht et al. // Cancer Res. - 1987. - № 47(22). - P. 6017-6021.

15. Badve, S. Oestrogen-receptor-positive breast cancer: towards bridging histopathological and molecular classifications. / S. Badve, H. Nakshatri // J Clin Pathol. - 2009. - № 62(1). - P. 6-12.

16. Balmana, J. Stumbling blocks on the path to personalized medicine in breast cancer: the case of PARP inhibitors for BRCAl/2-associated cancers. / J. Balmana et al. // Cancer Discov. - 2011. - № 1(1). - P. 29-34.

17. Bass, A.J. Comprehensive molecular characterization of gastric

adenocarcinoma. / A.J. Bass et al. // Nature. - 2014. - № 513(7517). - P. 202209.

18. Bass, P.D. Mitomycinoid alkaloids: mechanism of action, biosynthesis, total syntheses, and synthetic approaches. / P.D. Bass et al. // Chem Rev. — 2013. -№ 113(8).-P. 6816-6863.

19. Bast, R.C.J. The biology of ovarian cancer: new opportunities for translation. / R.C.J. Bast, B. Hennessy, G. B. Mills // Nat Rev Cancer. - 2009. - № 9(6). -P. 415-428.

20. Bastien, R.R. PAM50 breast cancer subtyping by RT-qPCR and concordance with standard clinical molecular markers. / R.R. Bastien et al. // BMC Med Genomics. - 2012. - № 5. - P. 44.

21. Beer, D.G. Gene-expression profiles predict survival of patients with lung adenocarcinoma. / D.G. Beer et al. // Nat Med. - 2002. - № 8(8). - P. 816824.

22. Bepler, G. Randomized international phase III trial of ERCC1 and RRM1 expression-based chemotherapy versus gemcitabine/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. / G. Bepler et al. // J Clin Oncol. - 2013. -№31(19).-P. 2404-2412.

23. Bergethon, K. ROSI rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. / K. Bergethon et al. // J Clin Oncol. - 2012. -№ 30(8). - P. 863-870.

24. Beroukhim, R. Assessing the significance of chromosomal aberrations in cancer: methodology and application to glioma. / R. Beroukhim et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. -2007. -№ 104(50). - P. 20007-20012.

25. Bhattacharjee, A. Classification of human lung carcinomas by mRNA expression profiling reveals distinct adenocarcinoma subclasses. / A. Bhattacharjee et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - № 98(24). -P. 13790-13795.

26. Blows, F.M. Subtyping of breast cancer by immunohistochemistry to investigate a relationship between subtype and short and long term survival: a collaborative analysis of data for 10,159 cases from 12 studies. / F.M. Blows et al. // PLoS Med. - 2010. - № 7(5). - el 000279.

27. Bokemeyer, C. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. / C. Bokemeyer et al. // J Clin Oncol. - 2009. - № 27(5). - P. 663-671.

28. Bolton, K.L. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. / K.L. Bolton et al. // JAMA. - 2012. - № 307(4). - P. 382-390.

29. Bordeleau, L. Prognosis of BRCA-associated breast cancer: a summary of evidence. / L. Bordeleau, S. Panchal, P. Goodwin // Breast Cancer Res Treat. -2010. -№ 119(1).-P. 13-24.

30. Bos, J.L. Amino-acid substitutions at codon 13 of the N-ras oncogene in human acute myeloid leukaemia. / J.L. Bos et al. // Nature. - 1985. -№315(6022).-P. 726-730.

31. Bradner, W.T. Mitomycin C: a clinical update. / W.T. Bradner // Cancer Treat Rev. - 2001. - № 27(1). - P. 35-50.

32. Brattain, M.G. Heterogeneity of human colon carcinoma. / M.G. Brattain et al. //Cancer Metastasis Rev. - 1984. -№ 3(3). - P. 177-191.

33. Brekelmans, C.T. Tumour characteristics, survival and prognostic factors of hereditary breast cancer from BRCA2-, BRCA1- and non-BRCAl/2 families as compared to sporadic breast cancer cases. / C.T. Brekelmans et al. // Eur J Cancer. - 2007. - № 43(5). - P. 867-876.

34. Brenton, J.D. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application? / J.D. Brenton et al. // J Clin Oncol. -2005. - № 23(29). - P. 7350-7360.

35. Bristow, R.E. Ovarian Cancer with Expert Consult (Early Diagnosis and Treatment of Cancer Series) / R.E. Bristow, D.K. Armstrong, - 1st edition. -USA: Saunders, 2009. - 468 pages.

36. Brose, M.S. BRAF and RAS mutations in human lung cancer and melanoma. / M.S. Brose et al. // Cancer Res. - 2002. - № 62(23). - P. 6997-7000.

37. Bryant, H.E. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. / H. E. Bryant et al. // Nature. - 2005. -№434(7035).-P. 913-917.

38. Bryant, K.L. KRAS: feeding pancreatic cancer proliferation. / K.L. Bryant et al. // Trends Biochem Sci. - 2014. - № 39(2). - P. 91-100.

39. Budinska, E. Gene expression patterns unveil a new level of molecular heterogeneity in colorectal cancer. / E. Budinska et al. // J Pathol. - 2013. -№231(1).-P. 63-76.

40. Burrell, R. A. The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution. / R. A. Burrell et al. // Nature. - 2013. - № 501(7467). - P. 338345.

41. Byrski, T. Results of a phase II open-label, non-randomized trial of cisplatin chemotherapy in patients with BRCA1-positive metastatic breast cancer. / T. Byrski et al. // Breast Cancer Res. - 2012. - № 14(4). - P. R110.

42. Byrski, T. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. / T. Byrski et al. // J Clin Oncol. - 2010. - № 28(3). - P. 375-379.

43. Byrski, T. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. / T. Byrski et al. // J Clin Oncol. - 2010. - № 28(3). - P. 375-379.

44. Byrski, Т. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. / T. Byrski et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2009. -№ 115(2).-P. 359-363.

45. Byrski, T. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. / T. Byrski et al. // Breast Cancer Res Treat. -2014. - № 147(2). - P. 401-405.

46. Campeau, P.M. Hereditary breast cancer: new genetic developments, new therapeutic avenues. / P.M. Campeau, W.D. Foulkes, M.D. Tischkowitz // Hum Genet. - 2008. - № 124(1). - P. 31-42.

47. Cardoso, F. A review of the treatment of endocrine responsive metastatic breast cancer in postmenopausal women. / F. Cardoso et al. // Cancer Treat Rev. - 2013. - № 39(5). - P. 457-465.

48. Carey, L.A. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. / L. A. Carey et al. // Clin Cancer Res. - 2007. -№13(8).-P. 2329-2334.

49. Carter, S.L. Absolute quantification of somatic DNA alterations in human cancer. / S.L. Carter et al. // Nat Biotechnol. - 2012. - № 30(5). - P. 413-421.

50. Cetuximab FDA drug label [Электронный ресурс] // FDA.GOV: U.S. Food and Drug Administration. Режим доступа: http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2012/125084s02281bl.pdf (Дата обращения: 07.04.2015).

51. Chabner, В.A. Timeline: Chemotherapy and the war on cancer. / B.A. Chabner, T.G.J. Roberts // Nat Rev Cancer. - 2005. - № 5(1). - P. 65-72.

52. Chabner, B.A. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice : учеб. пособие для специалистов / В. A. Chabner. - 5th edition. - New York, USA : Lippincott Williams and Wilkins, 2010. - 848 pages.

53. Chalasani, P. Response to a third-line mitomycin C (MMC)-based chemotherapy in a patient with metastatic pancreatic adenocarcinoma carrying germline BRCA2 mutation. / P. Chalasani, S. Kurtin, T. Dragovich // JOP. -2008. - № 9(3). - P. 305-308.

54. Chalasani, P. Differential chemotherapeutic sensitivity for breast tumors with "BRCAness": a review. / P. Chalasani, R. Livingston // Oncologist. - 2013. -№ 18(8).-P. 909-916.

55. Champiat, S. Exomics and immunogenics: Bridging mutational load and immune checkpoints efficacy. / S. Champiat et al. // Oncoimmunology. -2014. -№ 3(1). - P. 27817.

56. Chan, S. L. PARP inhibition in BRCA-mutated breast and ovarian cancers. / S.L. Chan, T. Mok // Lancet. - 2010. - № 376(9737). - P. 211-213.

57. Charpin, C. c-erbB-2 oncoprotein detected by automated quantitative immunocytochemistry in breast carcinomas correlates with patients' overall and disease-free survival. / C. Charpin et al. // Br J Cancer. - 1997. -№75(11).-P. 1667-1673.

58. Cheang, M.C. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. / M. C. Cheang et al. // J Natl Cancer Inst. - 2009. -№ 101(10).-P. 736-750.

59. Chen, S. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. / S. Chen, G. Parmigiani // J Clin Oncol. - 2007. - № 25(11). - P. 1329-1333.

60. Chen, S.S. Advances in the treatment of ovarian cancer: a potential role of antiinflammatory phytochemicals. / S. S. Chen, A. Michael, S. A. Butler-Manuel//Discov Med.-2012.-№ 13(68).-P. 7-17.

61. Cheng, L. Anti-EGFR MoAb treatment in colorectal cancer: limitations, controversies, and contradictories. / L. Cheng et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2014. - № 74( 1). - P. 1 -13.

62. Claus, E. В. Age at onset as an indicator of familial risk of breast cancer. / E.B. Claus, N.J. Risch, W.D. Thompson // Am J Epidemiol. - 1990. -№131(6).-P. 961-972.

63. Coate, L.E. Molecular predictive and prognostic markers in non-small-cell lung cancer. / L.E. Coate et al. // Lancet Oncol. - 2009. - № 10(10). - P. 10011010.

64. Coldren, C.D. Baseline gene expression predicts sensitivity to gefitinib in non-small cell lung cancer cell lines. / C.D. Coldren et al. // Mol Cancer Res. -2006.-№4(8).-P. 521-528.

65. Collisson, E.A. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. / E.A. Collisson et al. //Nature. -2014. -№ 511(7511). - P. 543-550.

66. Colombo, N. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. / N. Colombo et al. //Ann Oncol. -2010. -№ 21 Suppl 5. - P. v23-v30.

67. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)Version 4.0 [Электронный ресурс] // NCI.NIH.GOV: National Cancer Institute. Режим доступа: http://evs.nci.nih.gov/ftpl/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (дата обращения 17.04.15).

68. Coussens, L. Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene. / L. Coussens et al. // Science. - 1985. - № 230(4730). - P. 1132-1139.

69. Creighton, C. J. The molecular profile of luminal В breast cancer. / C.J. Creighton // Biologies. - 2012. -№ 6. - P. 289-297.

70. Cunningham, D. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. / D. Cunningham et al. // N Engl J Med. - 2004. - № 351(4). - P. 337-345.

71. Curado, M.P. Cancer Incidence in Five Continents / M.P. Curado, Edwards, B, Shin, H.R. - Vol. IX. - Lyon : IARC, 2007. - 198 pages.

72. Curigliano, G. Immunoscoring breast cancer: TILs remember what they target. / G. Curigliano, E. A. Perez // Ann Oncol. - 2014. - № 25(8). - P. 1455-1456.

73. Curtin, K. CpG island methylation in colorectal cancer: past, present and future. / K. Curtin, M. L. Slattery, W. S. Samowitz // Patholog Res Int. - 2011. -№2011.-P. 902674.

74. Curtin, N.J. Therapeutic applications of PARP inhibitors: anticancer therapy and beyond. / N.J. Curtin, C. Szabo // Mol Aspects Med. - 2013. - № 34(6). -P. 1217-1256.

75. D'Addario, G. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. / G. D'Addario et al. // Ann Oncol. - 2010. - № 21 (Suppl 5). - P. v 116-v 119.

76. Dalerba, P. Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells. / P. Dalerba et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2007. - № 104(24). -P. 10158-10163.

77. Dasari, S. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action. / S. Dasari, P. B. Tchounwou // Eur J Pharmacol. - 2014. - № 740. - P. 364378.

78. Davies, H. Somatic mutations of the protein kinase gene family in human lung cancer. / H. Davies et al. // Cancer Res. - 2005. - № 65(17). - P. 7591-7595.

79. De Gramont, A. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. / A. De Gramont et al. // J Clin Oncol. - 2000. - № 18(16). - P. 2938-2947.

80. De Laurentiis, M. A meta-analysis on the interaction between HER-2 expression and response to endocrine treatment in advanced breast cancer. /

M. De Laurentiis et al. // Clin Cancer Res. - 2005. - № 11(13). - P. 47414748.

81. De Roock, W. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. / W. De Roock et al. // Lancet Oncol. - 2010. - № 11(8). - P. 753-762.

82. Sousa, D. Poor-prognosis colon cancer is defined by a molecularly distinct subtype and develops from serrated precursor lesions. / E. M. F. De Sousa et al. //Nat Med.- 2013. -№ 19(5).-P. 614-618.

83. Dedeurwaerder, S. DNA methylation profiling reveals a predominant immune component in breast cancers. / S. Dedeurwaerder et al. // EMBO Mol Med. -2011.-№3(12).-P. 726-741.

84. DeLigio, J.T. Early growth response 1 (EGR1): a gene with as many names as biological functions. / J.T. DeLigio, D.A. Zorio // Cancer Biol Ther. - 2009. -№8(20).-P. 1889-1892.

85. DeNardo, D.G. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy. / D.G. DeNardo et al. // CancerDiscov.-2011.-№ 1(1).-P. 54-67.

86. Denkert, C. The immunogenicity of breast cancer-molecular subtypes matter. / C. Denkert // Ann Oncol. - 2014. - № 25(8). - P. 1453-1455.

87. Desmedt, C. The Gene expression Grade Index: a potential predictor of relapse for endocrine-treated breast cancer patients in the BIG 1-98 trial. / C. Desmedt et al. // BMC Med Genomics. - 2009. - № 2. - P. 40.

88. Desmedt, C. Strong time dependence of the 76-gene prognostic signature for node-negative breast cancer patients in the TRANSBIG multicenter independent validation series. / C. Desmedt et al. // Clin Cancer Res. - 2007. -№ 13(11).-P. 3207-3214.

89. DeVita V. Transformative Moments in Oncology: Curative Combination Therapy for Cancer [Электронный ресурс] // PRACTICEUPDATE.COM Электронный журнал Practiceupdate. Режим доступа: http://www.practiceupdate.com/content/transformative-moments-in-oncology-curative-combination-therapy-for-cancer/18323 (дата обращения: 07.04.2015).

90. DeVita, V.T. A history of cancer chemotherapy. / V.T. DeVita, E. Chu // Cancer Res. - 2008. - № 68(21). - P. 8643-8653.

91. DeVita, V.T. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology / V.T. DeVita, Lawrence, T.S., Rosenberg, S.A. - 10th edition. -New York : LWW, 2014. - 2280 pages.

92. Dienstmann, R. Genomic medicine frontier in human solid tumors: prospects and challenges. / R. Dienstmann et al. // J Clin Oncol. - 2013. - № 31(15). -P. 1874-1884.

93. Dienstmann, R. Colorectal Cancer Subtyping Consortium (CRCSC) identification of a consensus of molecular subtypes. / R. Dienstmann et al. // ASCO Meeting Abstracts. - Chicago, 2014. - № 32(15_suppl). - abstr. 3511.

94. Douillard, J.Y. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. / J.Y. Douillard et al. // Lancet. - 2000. -№355(9209).-P. 1041-1047.

95. Douillard, J.Y. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. / J.Y. Douillard et al. // N Engl J Med. - 2013. - №369(11). -P. 1023-1034.

96. Douillard, J.Y. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic

colorectal cancer: the PRIME study. / J.Y. Douillard et al. // J Clin Oncol. -2010. - № 28(31). - P. 4697-4705.

97. Drilon, A.E. Next-generation sequencing (NGS) to identify actionable genomic alterations (GA) in "pan-negative" lung adenocarcinomas (ADC) from patients with no smoking or a light smoking (NS/LS) history. / A.E. Drilon et al. // ASCO Meeting Abstracts. - Chicago, 2014. -№32(15_suppl). - abstr. 8029.

98. Easton, D.F. How many more breast cancer predisposition genes are there? / D.F. Easton // Breast Cancer Res. - 1999. - № 1(1). - P. 14-17.

99. Edge, S.B. AJCC Cancer Staging Manual : AJCC Cancer Staging Manual / S.B. Edge. - 7. - New York : Springer, 2009. - 648 pages.

100. Einzig, A.I. Phase II study and long-term follow-up of patients treated with taxol for advanced ovarian adenocarcinoma. / A.I. Einzig et al. // J Clin Oncol. - 1992.-№ 10(11).-P. 1748-1753.

101. Eisen, M.B. DNA arrays for analysis of gene expression. / M.B. Eisen, P.O. Brown // Methods Enzymol. - 1999. - № 303. - P. 179-205.

102. Eisen, M.B. Cluster analysis and display of genome-wide expression patterns. / M.B. Eisen et al. // Proc Natl Acad Sei USA.- 1998. - № 95(25). -P. 14863-14868.

103. Eisenhauer, E.A. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). / E.A. Eisenhauer et al. // Eur J Cancer. -2009. - № 45(2). - P. 228-247.

104. Enerly, E. miRNA-mRNA integrated analysis reveals roles for miRNAs in primary breast tumors. / E. Enerly et al. // PLoS One. - 2011. - № 6(2). -el6915.

105. Esserman, L.J. Chemotherapy response and recurrence-free survival in neoadjuvant breast cancer depends on biomarker profiles: results from the I-

SPY 1 TRIAL (CALGB 150007/150012; ACRIN 6657). / L.J. Esserman et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2012. - № 132(3). - P. 1049-1062.

106. Esserman, L.J. Pathologic complete response predicts recurrence-free survival more effectively by cancer subset: results from the I-SPY 1 TRIAL--CALGB 150007/150012, ACRIN 6657. / L.J. Esserman et al. // J Clin Oncol. - 2012. -№ 30(26). - P. 3242-3249.

107. Farmer, H. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. / H. Farmer et al. // Nature. - 2005. - № 434(7035). -P. 917-921.

108. Fasano, J. Breast cancer arising in a BRCA-mutated background: therapeutic implications from an animal model and drug development. / J. Fasano, F. Muggia // Ann Oncol. - 2009. - № 20(4). - P. 609-614.

109. Fearon, E. R. Molecular genetics of colorectal cancer. / E. R. Fearon // Annu Rev Pathol. - 2011. - № 6. - P. 479-507.

110. Foley, O. W. Recurrent epithelial ovarian cancer: an update on treatment. / O.W. Foley, J.A. Rauh-Hain, M.G. del Carmen // Oncology (Williston Park). -2013. - № 27(4). - P. 288-94, 298.

111. Fong, P.C. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. / P. C. Fong et al. // N Engl J Med. - 2009. - № 361(2). -P. 123-134.

112. Fong, P.C. Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. / P. C. Fong et al. // J Clin Oncol. - 2010. - № 28(15). - P. 25122519.

113. Forbes, S.A. COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer. / S.A. Forbes et al. // Nucleic Acids Res. - 2011. - № 39(Database issue). - P. D945-D950.

114. Forde, P.M. Crizotinib in the treatment of non-small-cell lung cancer. / P.M. Forde, C.M. Rudin // Expert Opin Pharmacother. - 2012. - № 13(8). -P. 1195-1201.

115. Friboulet, L. ERCC1 isoform expression and DNA repair in non-small-cell lung cancer. / L. Friboulet et al. // N Engl J Med. - 2013. - № 368(12). -P. 1101-1110.

116. Friend, S.H. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. / S.H. Friend et al. // Nature. - 1986. - № 323(6089). - P. 643-646.

117. Folprecht, G. Cetuximab plus FOLFOX6 or cetuximab plus FOLFIRI as neoadjuvant treatment of nonresectable colorectal liver metastases: A randomized multicenter study (CELIM-study). / G. Folprecht, et al. // Gastrointestinal Cancers Symposium. — Barcelona, 2009. - abstr. 3843.

118. Gadducci, A. Use of estrogen antagonists and aromatase inhibitors in breast cancer and hormonally sensitive tumors of the uterine body. / A. Gadducci, S. Cosio, A. R. Genazzani // Curr Opin Investig Drugs. - 2004. - № 5(10). -P. 1031-1044.

119. Galmarini, D. Cancer chemotherapy: a critical analysis of its 60 years of history. / D. Galmarini, C. M. Galmarini, F. C. Galmarini // Crit Rev Oncol Hematol. - 2012. - № 84(2).-P. 181-199.

120. Gatalica, Z. Programmed cell death 1 (PD-1) and its ligand (PD-L1) in common cancers and their correlation, with molecular cancer type. / Z. Gatalica et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2014. - № 23(12). -P. 2965-2970.

121. Gautier, L. affy - analysis of Affymetrix GeneChip data at the probe level. / L. Gautier et al. // Bioinformatics. - 2004. - № 20(3). - P. 307-315.

122. Gaykalova, D.A. Novel insight into mutational landscape of head and neck squamous cell carcinoma. / D. A. Gaykalova et al. // PLoS One. - 2014. -№9(3). - e93102.

123. GeneChip® Human Transcriptome Array 2.0 [Электронный ресурс] // AFFYMETRIX.COM Affymetrix. URL: http://www.affymetrix.com/catalog/prod760002/AFFY/Human+Transcriptom e+Array+2.0#l_l (дата обращения: 07.04.2015).

124. Gentleman, R.C. Bioconductor: open software development for computational biology and bioinformatics. / R.C. Gentleman et al. // Genome Biol. - 2004. -№5(10).-P. R80.

125. George, J. Nonequivalent gene expression and copy number alterations in high-grade serous ovarian cancers with BRCA1 and BRCA2 mutations. / J. George etal.//Clin Cancer Res. - 2013.-№ 19(13).-P. 3474-3484.

126. Gerber, P.A. More on aprepitant for erlotinib-induced pruritus. / P.A. Gerber, B.A. Buhren, B. Homey // N Engl J Med. - 2011. - № 364(5). - P. 486-487.

127. Giaccone, G. Targeted Therapies in Oncology / G. Giaccone, J. Soria, — 2nd edition. - USA : CRC Press, 2013.-498 pages.

128. Goel, S. Rational use of trastuzumab in metastatic and locally advanced breast cancer: implications of recent research. / S. Goel et al. // Breast. - 2011. -№20(2).-P. 101-110.

129. Golfinopoulos, V. Survival and disease-progression benefits with treatment regimens for advanced colorectal cancer: a meta-analysis. / V. Golfinopoulos et al. // Lancet Oncol. - 2007. - № 8(10).-P. 898-911.

130. Gonzalez-Angulo, A.M. Overview of resistance to systemic therapy in patients with breast cancer. / A.M. Gonzalez-Angulo, F. Morales-Vasquez, G.N. Hortobagyi // Adv Exp Med Biol. - 2007. - № 608. - P. 1-22.

131. Greenman, C. Patterns of somatic mutation in human cancer genomes. / C. Greenman et al. // Nature. - 2007. - № 446(7132). - P. 153-158.

132. Gridelli, C. Gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation: Review of the evidence. / C. Gridelli et al. // Lung Cancer. - 2011. -№71(3).-P. 249-257.

133. Gruvberger-Saal, S.K. Microarrays in breast cancer research and clinical practice—the future lies ahead. / S.K. Gruvberger-Saal et al. // Endocr Relat Cancer.-2006.-№ 13(4).-P. 1017-1031.

134. Gudmundsdottir, K. The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability. / K. Gudmundsdottir, A. Ashworth // Oncogene. - 2006. - № 25(43). - P. 5864-5874.

135. Hahne, F. Bioconductor case studies / F. Hahne. - New York, USA : Springer, 2008.-148 pages.

136. Haibe-Kains, B. A comparative study of survival models for breast cancer prognostication based on microarray data: does a single gene beat them all? / B. Haibe-Kains et al. // Bioinformatics. - 2008. - № 24(19). - P. 2200-2208.

137. Hall, J.M. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. / J.M. Hall et al. // Science. - 1990. -№ 250(4988). - P. 1684-1689.

138. Hammerman, P.S. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. / P.S. Hammerman et al. // Nature. - 2012. - № 489(7417). -P. 519-525.

139. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation. / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - № 144(5). - P. 646-674.

140. Hanahan, D. The hallmarks of cancer. / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. -2000.-№ 100(1).-P. 57-70.

141. Hartigan, J. A. Clustering algorithms / J. A. Hartigan. - New York : Wiley, 1975.- 150 pages.

142. Hastie, T. impute: Imputation for microarray data. [Электронный ресурс] / Т. Hastie et al. // - 2014. - № 1.36.0. - Режим доступа : http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/manuals/impute/man/impu te.pdf, свободный. - (Дата обращения: 01.02.2015).

143. Hatzis, С. A genomic predictor of response and survival following taxane-anthracycline chemotherapy for invasive breast cancer. / C. Hatzis et al. // JAMA. - 2011. -№ 305(18). - P. 1873-1881.

144. Hayes, D.N. Gene expression profiling reveals reproducible human lung adenocarcinoma subtypes in multiple independent patient cohorts. / D.N. Hayes et al. // J Clin Oncol. - 2006. - № 24(31). - P. 5079-5090.

145. Hennessy, B.T. Characterization of a naturally occurring breast cancer subset enriched in epithelial-to-mesenchymal transition and stem cell characteristics. / B.T. Hennessy et al. // Cancer Res. - 2009. - № 69(10). - P. 4116-4124.

146. Hennessy, B.T. Somatic mutations in BRCA1 and BRCA2 could expand the number of patients that benefit from poly (ADP ribose) polymerase inhibitors in ovarian cancer. / B.T. Hennessy et al. // J Clin Oncol. - 2010. - № 28(22). -P. 3570-3576.

147. Hofheinz, R. Panitumumab (pmab) with FOLFIRI as first-line treatment of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Resections and curative surgery in a phase II single arm, multicenter study (20060314). / Hofheinz, R. et al. // ASCO Annual Meeting Abstracts. - Chicago, 2010. -28(15s). - abstr. 3545.

148. Hosey, A.M. Molecular basis for estrogen receptor alpha deficiency in BRCA 1-linked breast cancer. / A.M. Hosey et al. // J Natl Cancer Inst. - 2007. -№99(22).-P. 1683-1694.

149. Houston, S.J. Overexpression of c-erbB2 is an independent marker of resistance to endocrine therapy in advanced breast cancer. / S.J. Houston et al. // Br J Cancer. - 1999. - № 79(7-8). - P. 1220-1226.

150. Hu, Z. The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms. / Z. Hu et al. // BMC Genomics. - 2006. - № 7. - P. 96.

151. Huang, C.C. Concurrent gene signatures for han Chinese breast cancers. / C. C. Huang et al. // PLoS One. - 2013. -№ 8(10). - e76421.

152. Hudis, C.A. Trastuzumab—mechanism of action and use in clinical practice. /

C.A. Hudis // N Engl J Med. - 2007. - № 357(1). - P. 39-51.

153. Hyman, D.M. Topotecan in patients with BRCA-associated and sporadic platinum-resistant ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancers. /

D.M. Hyman et al. // Gynecol Oncol. - 2011. - № 123(2). - P. 196-199.

154. Ihaka, R.R. A Language for Data Analysis and Graphics. / R. Ihaka, R. Gentleman // Journal of Computational and Graphical Statistics. - 1996. -№5(3).-P. 299-314.

155. Imielinski, M. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. / M. Imielinski et al. // Cell. - 2012. - № 150(6). -P. 1107-1120.

156. Imyanitov, E.N. Partial restoration of degraded DNA from archival paraffin-embedded tissues. / E.N. Imyanitov et al. // Biotechniques. - 2001. - № 31(5). -P. 1000, 1002.

157. Imyanitov, E.N. Drug therapy for hereditary cancers. / E.N. Imyanitov, V.M. Moiseyenko // Hered Cancer Clin Pract. - 2011. - № 9(1). - P. 5.

158. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. // J Clin Oncol. - 1997. - № 15(2). - P. 594-603.

159. Isakoff, S.J. Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents. / S.J. Isakoff// Cancer J. - 2010. - № 16(1). - P. 53-61.

160. Itoh, M. Estrogen receptor (ER) mRNA expression and molecular subtype distribution in ER-negative/progesterone receptor-positive breast cancers. / M. Itoh et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2014. - № 143(2). - P. 403-409.

161. Iyevleva, A.G. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients. / A.G. Iyevleva et al. // Cancer Lett. - 2010. - № 298(2). - P. 258263.

162. James, E. Prolonged survival in a patient with BRCA2 associated metastatic pancreatic cancer after exposure to camptothecin: a case report and review of literature. / E. James, M.G. Waldron-Lynch, M.W. Saif// Anticancer Drugs. -2009. - № 20(7). - P. 634-638.

163. Janne, P.A. ROS1 rearrangements in lung cancer: a new genomic subset of lung adenocarcinoma. / P. A. Janne, M. Meyerson // J Clin Oncol. - 2012. -№30(8).-P. 878-879.

164. Jemal, A. Cancer statistics, 2010. / A. Jemal et al. // CA Cancer J Clin. - 2010. -№60(5).-P. 277-300.

165. Johnson, J.I. Relationships between drug activity in NCI preclinical in vitro and in vivo models and early clinical trials. / J.I. Johnson et al. // Br J Cancer. -2001.-№84(10).-P. 1424-1431.

166. Johnson, W.E. Adjusting batch effects in microarray expression data using empirical Bayes methods. / W.E. Johnson, C. Li, A. Rabinovic // Biostatistics. -2007.-№8(1).-P. 118-127.

167. Johnston, S.R. Aromatase inhibitors for breast cancer: lessons from the laboratory. / S.R. Johnston, M. Dowsett // Nat Rev Cancer. - 2003. - № 3(11). -P. 821-831.

168. Jonker, D.J. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. / D.J. Jonker et al. // N Engl J Med. - 2007. - № 357(20). - P. 2040-2048.

169. Kahmann, L. Mitomycin C in patients with gynecological malignancies. / L. Kahmann et al. // Onkologie. - 2010. - № 33(10). - P. 547-557.

170. Kallioniemi, O.P. Comparative genomic hybridization: a rapid new method for detecting and mapping DNA amplification in tumors. / O.P. Kallioniemi et al. // Semin Cancer Biol. - 1993. -№ 4(1). - P. 41-46.

171. Kam, T. High-throughput gene expression and mutation profiling: current methods and future perspectives. / T. Karn // Breast Care (Basel). - 2013. -№8(6).-P. 401-406.

172. Kaufman, B. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. / B. Kaufman et al. // J Clin Oncol. - 2009. - № 27(33). - P. 5529-5537.

173. Keedy, V.L. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: epidermal growth factor receptor (EGFR) Mutation testing for patients with advanced non-small-cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. / V.L. Keedy et al. // J Clin Oncol. — 2011. — №29(15).-P. 2121-2127.

174. Klijn, J.G. Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials. / J.G. Klijn et al. // J Clin Oncol.-2001.-№ 19(2).-P. 343-353.

175. Klomp, H.M. EGFR-TKI treatment and surgical resection for oligometastatic NSCLC? / H.M. Klomp, I. Kappers // Onkologie. - 2009. - № 32(11). -P. 627-628.

176. Koboldt, D.C. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. / D.C. Koboldt et al. // Nature. - 2012. - № 490(7418). - P. 61-70.

177. Kohn, E.C. Dose-intense taxol: high response rate in patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer. / E.C. Kohn et al. // J Natl Cancer Inst. -1994.-№86(1).-P. 18-24.

178. Korbel, J.O. Paired-end mapping reveals extensive structural variation in the human genome. / J.O. Korbel et al. // Science. - 2007. - № 318(5849). -P. 420-426.

179. Korn, J.M. Integrated genotype calling and association analysis of SNPs, common copy number polymorphisms and rare CNVs. / J.M. Korn et al. // Nat Genet. - 2008. - № 40(10). - P. 1253-1260.

180. Koudelakova, V. Non-small cell lung cancer-genetic predictors. / V. Koudelakova et al. // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2013. - № 157(2).-P. 125-136.

181. Kriege, M. The efficacy of taxane chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. / M. Kriege et al. // Cancer. - 2012. -№ 118(4).-P. 899-907.

182. Kriege, M. Sensitivity to first-line chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. / M. Kriege et al. // J Clin Oncol. -2009. - № 27(23). - P. 3764-3771.

183. Krylova, N.Y. BRCA1 4153delA founder mutation in Russian ovarian cancer patients. / N.Y. Krylova et al. // Hered Cancer Clin Pract. - 2006. - № 4(4). -P. 193-196.

184. Kurian, A.W. BRCA1 and BRCA2 mutations across race and ethnicity: distribution and clinical implications. / A.W. Kurian // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2010. - № 22(1). - P. 72-78.

185. Kurman, R.J. Early detection and treatment of ovarian cancer: shifting from early stage to minimal volume of disease based on a new model of carcinogenesis. / R.J. Kurman et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2008. -№198(4).-P. 351-356.

186. Kwak, E. The role of irreversible HER family inhibition in the treatment of patients with non-small cell lung cancer. / E. Kwak // Oncologist. - 2011. -№16(11).-P. 1498-1507.

187. Lacouture, M.E. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of EGFR inhibitor-associated dermatologic toxicities. / M.E. Lacouture et al. // Support Care Cancer. - 2011. - № 19(8). - P. 1079-1095.

188. Lafarge, S. Inhibition of BRCA1 leads to increased chemoresistance to microtubule-interfering agents, an effect that involves the JNK pathway. / S. Lafarge et al. // Oncogene. - 2001. - № 20(45). - P. 6597-6606.

189. Lai, D. Tumour suppressor genes in chemotherapeutic drug response. / D. Lai, S. Visser-Grieve, X. Yang // Biosci Rep. - 2012. - № 32(4). - P. 361-374.

190. Langer, C.J. A randomized phase II study of carboplatin (C) and etoposide (E) with or without pan-BCL-2 antagonist obatoclax (Ob) in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). / C.J. Langer et al. // 2011 ASCO Annual Meeting. - Chicago, 2011.- abstr. 7001.

191. Lee, H.Y. Favorable clinical outcomes of pemetrexed treatment in anaplastic lymphoma kinase positive non-small-cell lung cancer. / H.Y. Lee et al. // Lung Cancer. - 2013. - № 79(1). - P. 40-45.

192. Lehmann, B.D. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. / B.D. Lehmann et al. // J Clin Invest. - 2011. - № 121(7). - P. 2750-2767.

193. Lenz, H.J. Multicenter phase II and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin, and

fluoropyrimidines. / H. J. Lenz et al. // J Clin Oncol. - 2006. - № 24(30). -P. 4914-4921.

194. Lesko, L.J. Individualization of drug therapy: history, present state, and opportunities for the future. / L.J. Lesko, S. Schmidt // Clin Pharmacol Ther. -2012. - № 92(4). - P. 458-466.

195. Li, B. RSEM: accurate transcript quantification from RNA-Seq data with or without a reference genome. / B. Li, C.N. Dewey // BMC Bioinformatics. -2011.-№ 12.-P. 323.

196. Li, C. ERCC1 and the efficacy of cisplatin in patients with resected non-small cell lung cancer. / C. Li et al. // Tumour Biol. - 2014. - № 35(12). - P. 1270712712.

197. Li, Y. Amplification of LAPTM4B and YWHAZ contributes to chemotherapy resistance and recurrence of breast cancer. / Y. Li et al. // Nat Med. - 2010. -№ 16(2).-P. 214-218.

198. Lievre, A. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. / A. Lievre et al. // Cancer Res. - 2006. - № 6(8). -P. 3992-3995.

199. Lipton, A. Serum HER-2/neu and response to the aromatase inhibitor letrozole versus tamoxifen. / A. Lipton et al. // J Clin Oncol. - 2003. - № 21(10). -P. 1967-1972.

200. Luo, J. Principles of cancer therapy: oncogene and non-oncogene addiction. / J. Luo, N.L. Solimini, S. J. Elledge // Cell. - 2009. -№ 136(5). - P. 823-837.

201. Luvero, D. Treatment options in recurrent ovarian cancer: latest evidence and clinical potential. / D. Luvero, A. Milani, J.A. Ledermann // Ther Adv Med Oncol. - 2014. - № 6(5). - P. 229-239.

202. Lynch, T.J. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. / T.J. Lynch et al. // N Engl J Med. - 2004. - № 350(21). - P. 2129-2139.

203. Kris, M.G. Identification of driver mutations in tumor specimens from 1,000 patients with lung adenocarcinoma: The NCI's Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC). / M. G. Kris, et al. // J Clin Oncol. - 2011. - 29 suppl. -abstr CRA7506.

204. Maechler, M. Cluster Analysis Basics and Extensions. [Электронный ресурс]. - Режим доступа : http://www-users.cs.umn.edu/~kumar/dmbook/ch8.pdf, сободный. - (Дата обращения : 01.02.2015).

205. Marisa, L. Gene expression classification of colon cancer into molecular subtypes: characterization, validation, and prognostic value. / L. Marisa et al. // PLoS Med. - 2013. -№ 10(5). - el001453.

206. Maughan, T.S. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. / T.S. Maughan et al. // Lancet. -2011. - № 377(9783). - P. 2103-2114.

207. McCarroll, S.A. Integrated detection and population-genetic analysis of SNPs and copy number variation. / S.A. McCarroll et al. // Nat Genet. - 2008. -40(10). - P. 1166-1174.

208. McGuire, W.L. Estrogen receptors in human breast cancer. / W.L. McGuire // J Clin Invest. - 1973. - № 52(1). - P. 73-77.

209. Mellstedt, H. Monoclonal antibodies in human cancer. / H. Mellstedt // Drugs Today (Bare). - 2003. - № 39(Suppl C). - P. 1-16.

210. Mendelsohn, J. The EGF receptor family as targets for cancer therapy. / J. Mendelsohn, J. Baselga// Oncogene. - 2000. - № 19(56). - P. 6550-6565.

211. Mermel, C. H. GISTIC2.0 facilitates sensitive and confident localization of the targets of focal somatic copy-number alteration in human cancers. / C.H. Mermel et al. // Genome Biol. - 2011. - № 12(4). - P. R41.

212. Miki, Y. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. / Y. Miki et al. // Science. - 1994. - № 266(5182). - P. 66-71.

213. Miller, L.D. An expression signature for p53 status in human breast cancer predicts mutation status, transcriptional effects, and patient survival. / L.D.Miller et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2005. - № 102(38). -P. 13550-13555.

214. Minn, A.J. Lung metastasis genes couple breast tumor size and metastatic spread. / A.J. Minn et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2007. - № 104(16). -P. 6740-6745.

215. Mitiushkina, N.V. Detection of EGFR mutations and EML4-ALK rearrangements in lung adenocarcinomas using archived cytological slides. / N.V. Mitiushkina et al. // Cancer Cytopathol. - 2013. - № 121(7). - P. 370376.

216. Mitsudomi, T. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. / T. Mitsudomi etal.//Lancet Oncol.-2010.-№ 11(2).-P. 121-128.

217. Mittendorf, E.A. Loss of HER2 amplification following trastuzumab-based neoadjuvant systemic therapy and survival outcomes. / E.A. Mittendorf et al. // Clin Cancer Res. - 2009. - № 15(23).-P. 7381-7388.

218. Mohamed, A. Targeted therapy for breast cancer. / A. Mohamed et al. // Am J Pathol. - 2013. - № 183(4). - P. 1096-1112.

219. EGFR mutations and gefitinib sensitivity in patients with metastatic non-squamous non-small cell lung cancer. / V. Moiseyenko et al. // ASCO Annual Meeting Abstracts. - Chicago, 2008. - abstr. 19075.

220. Moiseyenko, V.M. Evidence for clinical efficacy of mitomycin C in heavily pretreated ovarian cancer patients carrying germ-line BRCA1 mutation. / V.M. Moiseyenko et al. // Med Oncol. - 2014. -№ 31(10). - P. 199.

221. Moiseyenko, V.M. First-line treatment of EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) by gefitinib. / V. M. Moiseyenko et al. // J Clin Oncol. - ASCO Annual Meeting Abstracts. - Chicago, 2009. - absrt. 19088.

222. Moiseyenko, V.M. High efficacy of first-line gefitinib in non-Asian patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma. / V.M. Moiseyenko et al. // Onkologie. - 2010. - № 33(5). - P. 231 -238.

223. Mok, T. First-line crizotinib versus pemetrexed-cisplatin or pemetrexed-carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a phase III study (PROFILE 1014). / T. Mok et al. // ASCO Annual Meeting Abstracts. - 2014. - № 32(15_suppl). - abstr. 8002.

224. Mok, T.S. Living with imperfection. / T.S. Mok // J Clin Oncol. - 2010. -№28(2). -P. 191-192.

225. Mok, T.S. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. / T.S. Mok et al. // N Engl J Med. - 2009. - № 361(10). - P. 947-957.

226. Mok, T.S. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. / T.S. Mok et al. // N Engl J Med. - 2009. - № 361(10). - P. 947-957.

227. Montagna, E. Heterogeneity of triple-negative breast cancer: histologic subtyping to inform the outcome. / E. Montagna et al. // Clin Breast Cancer. -2013.-№ 13(1).-P. 31-39.

228. Mullenbach, R. An efficient salt-chloroform extraction of DNA from blood and tissues. / R. Mullenbach, P. J. Lagoda, C. Welter // Trends Genet. - 1989. -№ 5(12). - P. 391.

229. Mutch, D.G. Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer. / D.G. Mutch et al. // J Clin Oncol. - 2007. - № 25(19). - P. 28112818.

230. Nagalla, S. Interactions between immunity, proliferation and molecular subtype in breast cancer prognosis. / S. Nagalla et al. // Genome Biol. - 2013. -№ 14(4).-P. R34.

231. Nahta, R. Therapeutic implications of estrogen receptor signaling in HER2-positive breast cancers. / R. Nahta, R.M. O'Regan // Breast Cancer Res Treat. -2012. -№ 135(1).-P. 39-48.

232. Nishino, K. Irinotecan hydrochloride (CPT-11) and mitomycin C as the first line chemotherapy for ovarian clear cell adenocarcinoma. / K. Nishino et al. // Gynecol Oncol. - 2005. - № 97(3). - P. 893-897.

233. Nishino, M. Radiographic assessment and therapeutic decisions at RECIST progression in EGFR-mutant NSCLC treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors. / M. Nishino et al. // Lung Cancer. - 2013. - № 79(3). - P. 283-288.

234. O'Brien, C.A. A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice. / C.A. O'Brien et al. // Nature. - 2007. -№445(7123).-P. 106-110.

235. O'Brien, P.C. A multiple testing procedure for clinical trials. / P.C. O'Brien, T.R. Fleming // Biometrics. - 1979. - № 35(3). - P. 549-556.

236. O'Malley, F.P. The predictive power of semiquantitative immunohistochemical assessment of p53 and c-erb B-2 in lymph node-negative breast cancer. / F.P. O'Malley et al. // Hum Pathol. - 1996. - №27(9). -P. 955-963.

237. Ogston, K.N. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival. / K.N. Ogston et al. // Breast. - 2003. - № 12(5). - P. 320-327.

238. Okada, Y. Biomarkers for predicting the efficacy of anti-epidermal growth factor receptor antibody in the treatment of colorectal cancer. / Y. Okada et al. // Digestion. - 2014. - № 89(1). - P. 18-23.

239. Oliner, K.S. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in the phase III PRIME study of panitumumab (pmab) plus FOLFOX versus FOLFOX as first-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC). / K.S. Oliner et al. // ASCO Annual Meeting Abstracts. - Chicago, 2013. - № 31(15_suppl). -abstr. 3511.

240. Osher, D.J. Melphalan as a treatment for BRCA-related ovarian carcinoma: can you teach an old drug new tricks? / D.J. Osher et al. // J Clin Pathol. -2011. - № 64( 10). - P. 924-926.

241. Paez, J.G. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. / J.G. Paez et al. // Science. - 2004. - № 304(5676). -P. 1497-1500.

242. Paik, S. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. / S. Paik et al. // N Engl J Med. - 2004. - № 351(27). -P. 2817-2826.

243. Pan, Y. ALK, ROS1 and RET fusions in 1139 lung adenocarcinomas: a comprehensive study of common and fusion pattern-specific clinicopathologic, histologic and cytologic features. / Y. Pan et al. // Lung Cancer. - 2014. -№84(2).-P. 121-126.

244. Pao, W. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. / W. Pao et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2004. - № 101(36). -P. 13306-13311.

245. Parada, L.F. Human EJ bladder carcinoma oncogene is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene. / L. F. Parada et al. // Nature. - 1982. - № 297(5866). _P. 474-478.

246. Park, J. Trastuzumab for HER2-positive gastric and gastroesophageal junction cancers. / J. Park // Biomark Med. - 2010. - № 4(6). - P. 793.

247. Parker, J.S. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. / J.S. Parker et al. // J Clin Oncol. - 2009. - № 27(8). - P. 11601167.

248. Paz-Ares, L. Clinical outcomes in non-small-cell lung cancer patients with EGFR mutations: pooled analysis. / L. Paz-Ares et al. // J Cell Mol Med. -2010. - № 14(1-2).-P. 51-69.

249. Pegram, M. Breast cancer: review of platinum-based cooperative group trials. / M. Pegram // J Natl Compr Cane Netw. - 2004. - № 2(Suppl 2). - P. S2-S9.

250. Peled, Y. The use of Fluorouracil (5-FU) and leucovorin in women with heavily pretreated advanced ovarian carcinoma. / Y. Peled et al. // Am J Clin Oncol. - 2013. - № 36(5). - P. 472-474.

251. Peng, L. H. Topotecan for ovarian cancer. / L.H. Peng, X.Y. Chen, T.X. Wu // Cochrane Database Syst Rev. - 2008. - №2. - CD005589.

252. Perez-Soler, R. Phase II clinical trial data with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib (OSI-774) in non-small-cell lung cancer. / R. Perez-Soler // Clin Lung Cancer. - 2004. - № 6(Suppl 1). -P. S20-S23.

253. Perez, E.A. Genomic Analysis Reveals That Immune Function Genes Are Strongly Linked to Clinical Outcome in the North Central Cancer Treatment Group N9831 Adjuvant Trastuzumab Trial. / E.A. Perez et al. // J Clin Oncol. -2015. -№33(7). -P. 701-708.

254. Perou, C.M. Molecular portraits of human breast tumours. / C.M. Perou et al. // Nature. - 2000. - № 406(6797). - P. 747-752.

255. Perreard, L. Classification and risk stratification of invasive breast carcinomas using a real-time quantitative RT-PCR assay. / L. Perreard et al. // Breast Cancer Res. - 2006. - № 8(2). - P. R23.

256. Peters, S. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. / S. Peters et al. // Ann Oncol. - 2012. - № 23(Suppl 7). - P. vii56-vii64.

257. Phipps, A.I. Association between molecular subtypes of colorectal cancer and patient survival. / A. I. Phipps et al. // Gastroenterology. - 2015. - № 148(1). -P. 77-87.

258. Pierotti, M.A. Targeted therapies: the rare cancer paradigm. / M.A. Pierotti et al. // Mol Oncol. - 2010. - № 4(1). - P. 19-37.

259. Ponder, B.A. Cancer genetics. / B.A. Ponder // Nature. - 2001. - №411(6835). -P. 336-341.

260. Popovici, V. Effect of training-sample size and classification difficulty on the accuracy of genomic predictors. / V. Popovici et al. // Breast Cancer Res. -2010.-№ 12(1).-P. R5.

261. Popovici, V. Effect of training-sample size and classification difficulty on the accuracy of genomic predictors. / V. Popovici et al. // Breast Cancer Res. -2010.-№ 12(1).-P. R5.

262. Pothuri, B. BRCA1- and BRCA2-related mutations: therapeutic implications in ovarian cancer. / B. Pothuri // Ann Oncol. - 2013. - № 24(Suppl 8). -P. viii22-viii27.

263. Prat, A. Molecular characterization of basal-like and non-basal-like triple-negative breast cancer. / A. Prat et al. // Oncologist. - 2013. - № 18(2). -P. 123-133.

264. Prat, A. Practical implications of gene-expression-based assays for breast oncologists. / A. Prat, M. J. Ellis, C. M. Perou // Nat Rev Clin Oncol. - 2011. -№9(1).-P. 48-57.

265. Press, M.F. HER-2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas. / M.F. Press et al. // J Clin Oncol. - 1997. - № 15(8). - P. 2894-2904.

266. Press, M.F. Her-2/neu expression in node-negative breast cancer: direct tissue quantitation by computerized image analysis and association of overexpression with increased risk of recurrent disease. / M.F. Press et al. // Cancer Res. -1993. - № 53(20). - P. 4960-4970.

267. Reddy, A. Using cancer genetics to guide the selection of anticancer drug targets. / A. Reddy, W. G. J. Kaelin // Curr Opin Pharmacol. - 2002. - № 2(4). -P. 366-373.

268. Redman, C. Phase II study of combination 4'-epidoxorubicin and mitomycin C in recurrent epithelial ovarian cancer. / C. Redman et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 1989.-№23(1).-P. 51-53.

269. Rennert, G. Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. / G. Rennert et al. // N Engl J Med. - 2007. - № 357(2). -P. 115-123.

270. Ricci-Vitiani, L. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells. / L. Ricci-Vitiani et al. // Nature. - 2007. - № 445(7123). - P. 111-115.

271. Riely, G.J. Update on epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer. / G.J. Riely et al. // Clin Cancer Res. - 2006. - № 12(24). -P. 7232-7241.

272. Roepman, P. Colorectal cancer intrinsic subtypes predict chemotherapy benefit, deficient mismatch repair and epithelial-to-mesenchymal transition. / P. Roepman et al. // Int J Cancer. - 2014. - № 134(3). - P. 552-562.

273. Roila, F. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. / F. Roila et al. // Ann Oncol. - 2010. -№21 (Suppl 5). - P. v232-v243.

274. Rolfo, C. Novel therapeutic strategies for patients with NSCLC that do not respond to treatment with EGFR inhibitors. / C. Rolfo et al. // Cancer Treat Rev. - 2014. - № 40(8). - P. 990-1004.

275. Ronaghi, M. Real-time DNA sequencing using detection of pyrophosphate release. / M. Ronaghi et al. // Anal Biochem. - 1996. - № 242(1). - P. 84-89.

276. Rose, P.G. A phase II study of docetaxel in paclitaxel-resistant ovarian and peritoneal carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. / P.G. Rose et al. // Gynecol Oncol. - 2003. - № 88(2). - P. 130-135.

277. Rose, P.G. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. / P.G. Rose et al. // J Clin Oncol. - 1998. - № 16(2). - P. 405410.

278. Rosell, R. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. / R. Rosell et al. //Lancet Oncol. -2012. -№ 13(3). - P. 239-246.

279. Rosell, R. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. / R. Rosell et al. // N Engl J Med. - 2009. - № 361(10). - P. 958-967.

280. Rouleau, M. PARP inhibition: PARP1 and beyond. / M. Rouleau et al. // Nat Rev Cancer. - 2010. - № 10(4). - P. 293-301.

281. Sabnis, G. Trastuzumab reverses letrozole resistance and amplifies the sensitivity of breast cancer cells to estrogen. / G. Sabnis et al. // Cancer Res. -2009.-№69(4).-P. 1416-1428.

282. Sadanandam, A. A colorectal cancer classification system that associates cellular phenotype and responses to therapy. / A. Sadanandam et al. // Nat Med.- 2013. -№ 19(5). - P. 619-625.

283. Safra, T. BRCA mutation status and determinant of outcome in women with recurrent epithelial ovarian cancer treated with pegylated liposomal doxorubicin. / T. Safra et al. // Mol Cancer Ther. - 2011. - № 10(10). -P. 2000-2007.

284. Salomon, D.S. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. / D.S. Salomon et al. // Crit Rev Oncol Hematol. - 1995. -№ 19(3).-P. 183-232.

285. Samouelian, V. Chemosensitivity and radiosensitivity profiles of four new human epithelial ovarian cancer cell lines exhibiting genetic alterations in BRCA2, TGFbeta-RII, KRAS2, TP53 and/or CDNK2A. / V. Samouelian et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2004. - № 54(6). - P. 497-504.

286. Samuels, Y. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. / Y. Samuels et al. // Science. - 2004. - № 304(5670). - P. 554.

287. Sandler, A. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. / A. Sandler et al. // N Engl J Med. - 2006. - № 355(24). -P. 2542-2550.

288. Sanger, F. A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase. / F. Sanger, A. R. Coulson // J Mol Biol. -1975. - № 94(3). - P. 441-448.

289. Sanger, F. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. / F. Sanger, S. Nicklen, A.R. Coulson // Proc Natl Acad Sci USA.- 1977. - № 74(12). -P. 5463-5467.

290. Sanoff, H.K. Five-year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741. / H.K. Sanoff et al. // J Clin Oncol. - 2008. - № 26(35). - P. 5721-5727.

291. Santos, E. Malignant activation of a K-ras oncogene in lung carcinoma but not in normal tissue of the same patient. / E. Santos et al. // Science. - 1984. -№223(4637).-P. 661-664.

292. Saridaki, Z. BRAFV600E mutation analysis in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) in daily clinical practice: correlations with clinical characteristics, and its impact on patients' outcome. / Z. Saridaki et al. // PLoS One. - 2013. - № 8(12). - e84604.

293. Scagliotti, G.V. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. / G.V. Scagliotti et al. // J Clin Oncol. - 2008. -№26(21).-P. 3543-3551.

294. Schena, M. Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray. / M. Schena et al. // Science. - 1995. -№270(5235).-P. 467-470.

295. Schiller, J.H. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. / J.H. Schiller et al. // N Engl J Med. - 2002. -№346(2). - P. 92-98.

296. Schlicker, A. Subtypes of primary colorectal tumors correlate with response to targeted treatment in colorectal cell lines. / A. Schlicker et al. // BMC Med Genomics. - 2012. - № 5. - P. 66.

297. Schmidt, M. The humoral immune system has a key prognostic impact in node-negative breast cancer. / M. Schmidt et al. // Cancer Res. - 2008. -№68(13).-P. 5405-5413.

298. Schnitt, S.J. Molecular biology of breast tumor progression: a view from the other side. / S.J. Schnitt // Int J Surg Pathol. - 2010. - № 18(3 Suppl). -P. 170-173.

299. Schroder, M.S. survcomp: an R/Bioconductor package for performance assessment and comparison of survival models. / M.S. Schroder et al. // Bioinformatics. - 2011. - № 27(22). - P. 3206-3208.

300. Sehouli, J. Topotecan Weekly Versus Conventional 5-Day Schedule in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer: a randomized multicenter phase II trial of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology Ovarian Cancer Study Group. / J. Sehouli et al. // J Clin Oncol. - 2011. -№29(2). - P. 242-248.

301. Senkus, E. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. / E. Senkus et al. // Ann Oncol. - 2013. -№24 Suppl 6. - P. vi7-v23.

302. Sequist, L.V. First-line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. / L. V. Sequist et al. // J Clin Oncol. - 2008. - № 26(15). - P. 2442-2449.

303. Sequist, L.V. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. / L.V. Sequist et al. // J Clin Oncol. - 2013. - № 31(27). - P. 3327-3334.

304. Shaw, A.T. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. / A.T. Shaw et al. // N Engl J Med. - 2014. - № 370(13). - P. 1189-1197.

305. Shaw, A.T. Crizotinib in ROS1-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer. / A.T. Shaw et al. // N Engl J Med. - 2014. - № 372(7). - P. 683-684.

306. Shepherd, F.A. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. / F.A. Shepherd et al. // N Engl J Med. - 2005. - № 353(2). - P. 123-132.

307. Shi, L. The MicroArray Quality Control (MAQC)-II study of common practices for the development and validation of microarray-based predictive models. / L. Shi et al. //Nat Biotechnol. - 2010. - № 28(8). - P. 827-838.

308. Shimizu, K. Structure of the Ki-ras gene of the human lung carcinoma cell line Calu-1. / K. Shimizu et al. // Nature. - 1983. - № 304(5926). - P. 497-500.

309. Shukuya, T. Efficacy of gefitinib for non-adenocarcinoma non-small-cell lung cancer patients harboring epidermal growth factor receptor mutations: a pooled analysis of published reports. / T. Shukuya et al. // Cancer Sei. - 2011. -№ 102(5).-P. 1032-1037.

310. Siegel, R. Cancer statistics, 2014. / R. Siegel et al. // CA Cancer J Clin. -2014.-№ 64(1).-P. 9-29.

311. Siegelin, M.D. Epidermal growth factor receptor mutations in lung adenocarcinoma. / M.D. Siegelin, A.C. Borczuk // Lab Invest. - 2014. -№94(2).-P. 129-137.

312. Sikov, W.M. Impact of the Addition of Carboplatin and/or Bevacizumab to Neoadjuvant Once-per-Week Paclitaxel Followed by Dose-Dense Doxorubicin and Cyclophosphamide on Pathologic Complete Response Rates in Stage II to III Triple-Negative Breast Cancer: CALGB 40603 (Alliance). / W.M. Sikov et al. // J Clin Oncol. - 2014. - № 33(1). - P. 13-21.

313. Silver, D.P. Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. / D.P. Silver et al. // J Clin Oncol. - 2010. - № 28(7). - P. 1145-1153.

314. Slamon, D.J. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. / D.J. Slamon et al. // Science. -1987.-№235(4785).-P. 177-182.

315. Slamon, D.J. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. / D.J. Slamon et al. // Science. - 1989. - № 244(4905). -P. 707-712.

316. Smith, K.L. BRCA mutation testing in determining breast cancer therapy. / K.L. Smith, C. Isaacs // Cancer J. - 2011. - № 17(6). - P. 492-499.

317. Smith, M. A. Declining childhood and adolescent cancer mortality. / M.A. Smith et al. // Cancer. - 2014. - № 120(16). - P. 2497-2506.

318. Smithers, D.W. Family histories of 459 patients with cancer of the breast. / D.W. Smithers // Br J Cancer. - 1948. - № 2(2). - P. 163-167.

319. Sokolenko, A.P. Founder mutations in early-onset, familial and bilateral breast cancer patients from Russia. / A.P. Sokolenko et al. // Fam Cancer. - 2007. -№6(3).-P. 281-286.

320. Solimini, N.L. Non-oncogene addiction and the stress phenotype of cancer cells. / N.L. Solimini, J. Luo, S.J. Elledge // Cell. - 2007. - № 130(6). -P. 986-988.

321. Sorich, M.J. Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of randomized, controlled trials. / M.J. Sorich et al. // Ann Oncol. - 2014. - №26(1). - P. 1322.

322. Sorlie, T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. / T. Sorlie et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - № 98(19). - P. 10869-10874.

323. Sorlie, T. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. / T. Sorlie et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. -№100(14).-P. 8418-8423.

324. Sotiriou, C. Gene-expression signatures in breast cancer. / C. Sotiriou, L. Pusztai // N Engl J Med. - 2009. - № 360(8). - P. 790-800.

325. Sotiriou, C. Gene expression profiling in breast cancer: understanding the molecular basis of histologic grade to improve prognosis. / C. Sotiriou et al. // J Natl Cancer Inst. - 2006. - № 98(4). - P. 262-272.

326. Sridharan, M. Colorectal cancer: how emerging molecular understanding affects treatment decisions. / M. Sridharan, J.M. Hubbard, A. Grothey // Oncology (Williston Park). - 2014. - № 28(2). - P. 110-118.

327. Staaf, J. Identification of subtypes in human epidermal growth factor receptor 2~positive breast cancer reveals a gene signature prognostic of outcome. / J. Staaf et al. // J Clin Oncol. - 2010. - № 28(11). - P. 1813-1820.

328. Stefanou, D. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and association with microvessel density in small-cell and non-small-cell lung carcinomas. / D. Stefanou et al. // Histol Histopathol. - 2004. - № 19(1). -P. 37-42.

329. Stintzing, S. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3. / S. Stintzing, A. Jung, L. Rossius // European Cancer Congress. - Amsterdam, 2013.-abstr. El7-7073.

330. Suresh Kumar, G. Mitomycin C-DNA adducts generated by DT-diaphorase. Revised mechanism of the enzymatic reductive activation of mitomycin C. / G. Suresh Kumar et al. // Biochemistry. - 1997. - № 36(46). - P. 1412814136.

331. Suspitsin, E.N. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients. / E.N. Suspitsin et al. // Hered Cancer Clin Pract. - 2009. - № 7(1). - P. 5.

332. Tagliaferri, P. BRCA1/2 genetic background-based therapeutic tailoring of human ovarian cancer: hope or reality? / P. Tagliaferri et al. // J Ovarian Res. -2009.-№2.-P. 14.

333. Taminau, J. Package 'inSilicoMerging': Collection of Merging Techniques for Gene Expression Data. [Электронный ресурс]. - Режим доступа : http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/manuals/inSilicoMerging/ man/inSilicoMerging.pdf, свободный. - (Дата обращения : 02.02.2015).

334. Teschendorff, A.E. An immune response gene expression module identifies a good prognosis subtype in estrogen receptor negative breast cancer. / A.E. Teschendorff et al. // Genome Biol. - 2007. - № 8(8). - P. R157.

335. Thatcher, N. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). / N. Thatcher et al. // Lancet. - 2005. - № 366(9496). -P. 1527-1537.

336. Thigpen, J.T. Phase II trial of paclitaxel in patients with progressive ovarian carcinoma after platinum-based chemotherapy: a Gynecologic Oncology Group study. / J.T. Thigpen et al. // J Clin Oncol. - 1994. - № 12(9). -P. 1748-1753.

337. Thomas, R.K. Sensitive mutation detection in heterogeneous cancer specimens by massively parallel picoliter reactor sequencing. / R.K. Thomas et al. // Nat Med. - 2006. - № 12(7). - P. 852-855.

338. Tolaney, S.M. Mechanisms of trastuzumab resistance in breast cancer. / S.M. Tolaney, I.E. Krop // Anticancer Agents Med Chem. - 2009. - № 9(3). -P. 348-355.

339. Tothill, R.W. Novel molecular subtypes of serous and endometrioid ovarian cancer linked to clinical outcome. / R.W. Tothill et al. // Clin Cancer Res. -2008. -№ 14(16).-P. 5198-5208.

340. Travis, W.D. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart (IARC WHO Classification of Tumours) : справочное пособие / W.D. Travis. - 1st edition. - Lyon, France : International Agency for Cancer Research and World Health Organization, 2004. - 198 pages.

341. Travis, W.D. International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society: international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma:

executive summary. / W.D. Travis et al. // Proc Am Thorac Soc. - 2011. -№8(5). - P. 381-385.

342. Tsuda, H. HER-2 (c-erbB-2) test update: present status and problems. / H. Tsuda // Breast Cancer. - 2006. - № 13(3). - P. 236-248.

343. Turner, N. Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers. / N. Turner, A. Tutt, A. Ashworth // Nat Rev Cancer. - 2004. - № 4(10). - P. 814-819.

344. Turner, N.C. Tackling the diversity of triple-negative breast cancer. / N.C.Turner, J.S. Reis-Filho // Clin Cancer Res. - 2013. - № 19(23). -P. 6380-6388.

345. Tursz, T. Hurdles on the road to personalized medicine. / T. Tursz, R. Bernards // Mol Oncol. - 2015.

346. Tutt, A. Can genetic testing guide treatment in breast cancer? / A. Tutt, A. Ashworth // Eur J Cancer. - 2008. - № 44(18). - P. 2774-2780.

347. Tutt, A. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. / A. Tutt et al. // Lancet. - 2010. - № 376(9737). - P. 235-244.

348. Tutt, A. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. / A. Tutt et al. // Lancet. - 2010. - № 376(9737). - P. 235-244.

349. Van't Veer, L.J. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. / L.J. van't Veer et al. // Nature. - 2002. - № 415(6871). - P. 530-536.

350. Van Cutsem, E. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. / E. Van Cutsem et al. // N Engl J Med. - 2009. -№360(14).-P. 1408-1417.

351. Van Cutsem, E. Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment. / E. Van Cutsem, B. Nordlinger, A. Cervantes // Ann Oncol. - 2010. - № 21(Suppl 5). - P. v93-v97.

352. Van Cutsem, E. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. / E. Van Cutsem et al. // J Clin Oncol. - 2001. - № 19(21). -P. 4097-4106.

353. Varmus, H. The new era in cancer research. / H. Varmus // Science. - 2006. -№312(5777). -P. 1162-1165.

354. Vaughn, C.P. Frequency of KRAS, BRAF, and NRAS mutations in colorectal cancer. / C.P. Vaughn et al. // Genes Chromosomes Cancer. - 2011. - №50(5). -P. 307-312.

355. Verweij, J. Imatinib mesylate (STI-571 Glivec, Gleevec) is an active agent for gastrointestinal stromal tumours, but does not yield responses in other soft-tissue sarcomas that are unselected for a molecular target. Results from an EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group phase II study. / J. Verweij et al. // Eur J Cancer. - 2003. - № 39(14). - P. 2006-2011.

356. Vestermark, V. Lack of effect from mitomycin c plus 5-fluorouracil in platin-resistant ovarian cancer: a phase II study. / V. Vestermark, H. Havsteen, C. Kamby // Int J Gynecol Cancer. - 1995. - № 5(5). - P. 386-389.

357. Vilar, E. Molecular dissection of microsatellite instable colorectal cancer. / E. Vilar, J. Tabernero // Cancer Discov. - 2013. -№ 3(5). - P. 502-511.

358. Villarroel, M.C. Personalizing cancer treatment in the age of global genomic analyses: PALB2 gene mutations and the response to DNA damaging agents in pancreatic cancer. / M.C. Villarroel et al. // Mol Cancer Ther. - 2011. -№10(1).-P. 3-8.

359. Vogel, C.L. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. / C.L. Vogel et al. // J Clin Oncol. - 2002. - № 20(3). - P. 719-726.

360. von Minckwitz, G. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised

phase 2 trial. / G. von Minckwitz et al. // Lancet Oncol. - 2014. - № 15(7). -P. 747-756.

361. Vu, T. Trastuzumab: updated mechanisms of action and resistance in breast cancer. / T. Vu, F.X. Claret // Front Oncol. - 2012. - № 2. - P. 62.

362. Wakelee, H. 50 Years of Progress in the Systemic Therapy of Non-Small Cell Lung Cancer / Wakelee, H., Kelly, K., Edelman, M. J. // ASCO Annual Meeting. - Chicago, 2014. - Educational Book. - 177-189.

363. Wang, K. MapSplice: accurate mapping of RNA-seq reads for splice junction discovery. / K. Wang et al. // Nucleic Acids Res. - 2010. - № 38(18). -P. el78.

364. Weigman, V.J. Basal-like breast cancer DNA copy number losses identify genes involved in genomic instability, response to therapy, and patient survival. / V.J. Weigman et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2012. - № 133(3). -P. 865-880.

365. Weinstein, I.B. Oncogene addiction. / I.B. Weinstein, A. Joe // Cancer Res. -2008. - № 68(9). - P. 3077-3080.

366. Weinstein, J.N. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. / J.N. Weinstein et al. // Nature. - 2014. - № 507(7492). -P. 315-322.

367. Wilkerson, M.D. Differential pathogenesis of lung adenocarcinoma subtypes involving sequence mutations, copy number, chromosomal instability, and methylation. / M.D. Wilkerson et al. // PLoS One. - 2012. - № 7(5). - e36530.

368. Willis, S.G. High-sensitivity detection of BCR-ABL kinase domain mutations in imatinib-naive patients: correlation with clonal cytogenetic evolution but not response to therapy. / S.G. Willis et al. // Blood. - 2005. - № 106(6). -P. 2128-2137.

369. Wolff, A.C. Estrogen receptor: a never ending story? / A.C. Wolff, M. Dowsett // J Clin Oncol. - 2011. - № 29(22). - P. 2955-2958.

370. Wright, C. Relationship between c-erbB-2 protein product expression and response to endocrine therapy in advanced breast cancer. / C. Wright et al. // Br J Cancer. - 1992.-№65(1).-P. 118-121.

371. Wu, J.Y. Gefitinib therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer with or without testing for epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. / J.Y. Wu et al. // Medicine (Baltimore). - 2011. - № 90(3). -P. 159-167.

372. Wu, Y.L. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. / Y.L. Wu et al. // Lancet Oncol. - 2014. - № 15(2). - P. 213-222.

373. Xu, W. Human transcriptome array for high-throughput clinical studies. / W. Xu et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - № 108(9). - P. 3707-3712.

374. Yamamoto, H. Impact of EGFR mutation analysis in non-small cell lung cancer. / H. Yamamoto, S. Toyooka, T. Mitsudomi // Lung Cancer. - 2009. - № 63(3). -P. 315-321.

375. Yang, J. C. Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring common (Dell9/L858R) epidermal growth factor receptor mutations (EGFR mut): Pooled analysis of two large open-label phase III studies (LUX-Lung 3 [LL3] and LUX-Lung 6 [LL6]) comparing afatinib with chemotherapy (CT). / J. C. Yang et al. // ASCO Annual Meeting Abstracts. - Chicago, 2014. - № 32(15_suppl). - abstr. 8004.

376. Yanus, G.A. Pattern of clinically relevant mutations in consecutive series of Russian colorectal cancer patients. / G.A. Yanus et al. // Med Oncol. - 2013. -№30(3).-P. 686.

377. Yatabe, Y. Era of comprehensive cancer genome analyses. / Y. Yatabe, R.K. Thomas // J Clin Oncol. - 2014. - № 32(36). - P. 4029-4030.

378. Zheng, Z. DNA synthesis and repair genes RRM1 and ERCC1 in lung cancer. / Z. Zheng et al. // N Engl J Med. - 2007. - № 356(8). - P. 800-808.

379. Zheng, Z. Thymidylate synthase in situ protein expression and survival in stage I nonsmall-cell lung cancer. / Z. Zheng et al. // Cancer. - 2008. - № 112(12). -P. 2765-2773.

380. Zhou, C. Updated efficacy and quality-of-life (QoL) analyses in OPTIMAL, a phase III, randomized, open-label study of first-line erlotinib versus gemcitabine/carboplatin in patients with EGFR-activating mutation-positive (EGFR Act Mut+) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). / C. Zhou et al. // ASCO Annual Meeting Abstracts. - Chicago, 2011. - №29. - abstr.7520.

381. Zhou, C. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. / C. Zhou et al. // Lancet Oncol. - 2011. - № 12(8). - P. 735-742.

382. Zhou, C.Predictive effects of ERCC1 and XRCC3 SNP on efficacy of platinum-based chemotherapy in advanced NSCLC patients. / Zhou, C. et al. //Jpn J Clin Oncol. - 2010. - № 40(10). - P. 954-960.