Оптимизация лечения пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким тромбоэмболическим и геморрагическим риском на основе сравнения консервативного подхода и имплантации окклюзирующего устройства ушка левого предсердия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Калемберг Андрей Анатольевич

• Калемберг Андрей Анатольевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Калемберг Андрей Анатольевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4

Актуальность проблемы 4

Цель исследования 9

Задачи исследования 9

Научная новизна 10

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11

1.1 Фибрилляция предсердий. Риск тромбоэмболических и геморрагических событий. 11

1.2 Антикоагулянтная терапия 16

1.3 Ушко левого предсердия. Анатомия. 19

1.4 Физиология ушка левого предсердия 21

1.5 Тромбоз ушка левого предсердия.

Предикторы и клинические признаки. 21

1.6 Лабораторные маркеры гиперкоагуляци у пациентов с ФП, тромбозом УЛП. 22

1.7 Маркеры воспаления у пациентов с фибрилляцией предсердий 24

1.8 Эндотелиальная дисфункция 25

1.9 Окклюзия ушка левого предсердия. 26

1.10 Неполная окклюзия ушка левого предсердия. Критерии успешности процедуры. Риск тромбоэмболий. 31

1.11 Инструментальные возможности оценки формы ушка левого предсердия и исключения тромбоза его полости. 34

1.11.1 Эхокардиография. 35

1.11.2 Чреспищеводная эхокардиография 35

1.11.3 Мультиспиральная компьютерная томография 36

1.11.4 Ангиография ушка левого предсердия 39 ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 40

2.1 Дизайн исследования 40

2.2 Этапы исследования 43

2.3 Характеристика инструментальных методов исследования 46

2.4 Характеристика лабораторных методов исследования 52

2.5 Общая характеристика групп исследования 53

2.6 Антитромботическая терапия в группах исследования 55

2.7 Методы статистической обработки результатов 57

ГЛАВА 3. Результаты исследования 59

3.1 Особенности оперативного вмешательства группы

хирургического лечения. 59

3.2 Клинические события в группах исследования 60

3.3 Клинические события в ходе наблюдения подгрупп интервенционного лечения в зависимости от типа антитромботического сопровождения. 63

3.4 Динамика уровня Д-димера в послеоперационном периоде в группах лечения двойной антиагрегантной терапии и терапии дабигатраном в комбинации с аспирином. 65

3.5 Сравнение методов инструментального измерения размеров ушка левого предсердия. 68 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 71

4.1 Оценка клинических событий в группах эндоваскулярной и консервативной профилактики тромбоэмболических осложнений 75

4.2 Применение альтернативных схем послеоперационной антитромботической профилактики. Опыт применения дабигатрана 76

4.3 Динамика уровня Д-димера в периоперационном периоде 78

4.4 Сравнение точности измерения размеров ушка левого предсердия методами трехмерной компьютерной томографии с контрастированием, чреспищеводной эхокардиографии и ангиографии. Роль 3-х мерной реконструкции ушка левого предсердия. 80 ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 83

5.1 Выводы 83

5.2 Практическая значимость 84

5.3 Основные положения, выносимые на защиту 85 ГЛАВА 6. Приложение 86 Клинические примеры 86 Список сокращений 90 Список литературы 91

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лечения пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким тромбоэмболическим и геморрагическим риском на основе сравнения консервативного подхода и имплантации окклюзирующего устройства ушка левого предсердия»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Фибрилляция предсердий (ФП) - одно из самых частых нарушений ритма сердца, встречающееся в клинической практике врача (1-2% общей популяции) [1]. Каждый пятый инсульт является осложнением данного заболевания и чаще, чем при инсультах другой этиологии является фатальным или приводит к длительной недееспособности и инвалидизации [2].

Традиционная тактика ведения пациентов с фибрилляцией предсердий -назначение постоянного приема непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К) для снижения риска тромбоэмболических осложнений. Появление новых препаратов с прямым антикоагулянтным действием существенно расширило фармакологический спектр антитромботического лечения [3,4,5,6]. Несмотря, на доказанную эффективность применения Варфарина и его аналогов, большое количество пациентов отказываются от приема терапии или прекращают её вскоре после начала [7,8]. Одной из основных причиной не назначения врачом антикоагулянтной терапии или отказа пациента от её приема является угроза кровотечений [9]. Риск кровотечений растет с увеличением тромбоэмболического риска, поскольку суммирующие факторы шкал частично перекликаются. Это существенно затрудняет прием терапии, особенно у пожилых пациентов [10]. Прием антиагрегантной терапии из-за сопутствующих клинических показаний (острый коронарный синдром, ангиопластика сосудов и др.) усугубляет риск кровотечений пациентов с фибрилляцией предсердий [11]. Назначение тройной антитромботической терапии с использованием Варфарина [12] или новых антикоагулянтных препаратов, приводили к значительному росту фатальных кровотечений [13]. Таким образом, наличие группы пациентов с фибрилляцией предсердий и высокими тромбоэмболическими и геморрагическими рисками существенно затрудняет консервативный подход к профилактике кардиоэмболических осложнений.

Появления различных данных о том, что до 90% тромбов, образующихся в полости левого предсердия, локализуются в его ушке [14], привело к появлению нового пути решения проблемы - окклюзии/резекции ушка левого предсердия, как наиболее частого источника тромбоэмболий. Необходимость окклюзии ушка ЛП изолированно и малоинвазивно, без сопутствующей открытой или торакоскопической кардиохирургии стала очевидна, причем применение внутрисосудистого доступа с этой целью выглядело наиболее оправданным. Первыми такими устройствами стали: PLAATO system [Ev3, Plymouth,MN, USA], Amplatzer device [AGA Medical,Golden Valley, MN, USA] и WATCHMAN system [Atritech, Plymouth, MN, USA].

Окклюдер ушка ЛП Watchman device (WD) на сегодняшний момент является единственным устройством, которое прошло крупное контролируемое рандомизированное исследование: Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation (PROTECT AF). Результаты пятилетнего наблюдения 707 пациентов дали основание полагать, что этот подход достоверно снижает сердечно-сосудистую смертность в сравнении с консервативным подходом [15].

Однако, контролируемых исследований имплантации окклюзирующих устройств у пациентов с ограничением к приему пожизненной антикоагулянтной терапии не проводилось. Многочисленные регистры использования хирургического подхода в профилактике инсультов у пациентов с высоким риском кровотечений дают информацию о снижении реального риска кардиоэмболического события в сравнении с предикторным [16,17,18]. Отсутствие контролируемых исследований, возможно, связано с большим количеством осложнений оперативного лечения, а также высоким процентом безуспешных процедур, что на раннем этапе исследования сильно дискредитировало этот подход.

Основной причиной, затрудняющей проведение хирургического лечения, является выраженная анатомическая вариабельность ушка левого предсердия в

популяции [19,20]. Сохранение кровотока в полости ушка левого предсердия через 1,5 месяца после имплантации окклюзирующего устройства достигало 32-65% [22, 23]. Анатомическая вариабельность УЛП препятствует имплантации стандартизированных устройств, эффективность которых, значительно зависит от опыта хирурга [21] и правильности выполненных измерений. Погрешность при измерении УЛП приводило к неправильному выбору размеров устройств, увеличению длительности манипуляций в левом предсердии и как следствие, повышению числа осложнений. Основными методами измерения области имплантации окклюзирующего устройства являются мультиспиральная компьютерная томография с контрастированием (КМСКТ), ангиография и чреспищеводная эхокардиография (ЧПЭХО). Выбор одного из полученных измерений, определение необходимого места имплантации и размера окклюзирующего устройства возлагается на оперирующего хирурга. Это является ключевым моментом оперативного вмешательства, где допущенная ошибка, может привести к тяжелым осложнениям или полной неэффективности хирургического лечения.

Все устройства для окклюзии ушка ЛП являются тромбогенными, что обуславливает необходимость приема антитромботической терапии на период эндотелизации и изоляции устройства от системного кровотока [24]. Исследования, проведенные на животных, показали полное зарастание предсердной поверхности устройства и покрытие его эндотелием к 45-му дню наблюдения [25]. В настоящее время, после имплантации окклюзирующих устройств, в течение 45 дней рекомендовано назначение терапии Варфарином в комбинации с Аспирином, либо двойной антиагрегантной терапии, при этом период может быть продлен в зависимости от достижения критериев нетромбогенности ушка ЛП (отсутствие кровотока по периметру устройства более 5 мм, отсутствие тромбоза ЛП [24]). Риск послеоперационного тромбоза поверхности устройства в исследованиях и регистрах оставался высокий (413%) [26,27].

Назначение и соблюдение адекватной послеоперационной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии у пациентов с ограничением к пожизненному её приему затруднено. Назначение двойной антиагрегантной терапии возможно, однако риск тромбоза устройства на ее фоне возрастает [28]. К настоящему моменту, единственным исследованным антикоагулянтом в послеоперационном периоде окклюзии УЛП остается Варфарин [29]. Однако его применение, даже в короткие сроки, стало невозможным у значительной части пациентов, которым планировалась окклюзия УЛП [30]. В части случаев, эта проблема решалась, путем назначения новых антикоагулянтов, что было расценено, как единственный возможный путь к безопасной окклюзии УЛП [31]. В большинстве случаев применялся дабигатрана этаксилат в дозе 75-110 мг два раза в сутки, что не приводило к геморрагическим или тромбоэмболическим осложнениям, однако суммарный опыт его применения не достиг значимой достоверности с точки зрения клинической эффективности и безопасности.

Выявление тромбоза устройства возможно только с помощью трудоемких инструментальных методов исследования (ЧП-ЭХО, КМСКТ, МРТ), что затрудняет возможность детального скрининга этих пациентов в послеоперационном периоде.

Необходимость лабораторного метода выявления группы риска послеоперационного тромбоза, является более чем обоснованной. Наиболее чувствительным лабораторным показателем в выявлении тромбоза ушка левого предсердия является Д-димер [32], повышенный уровень которого, также является достоверным предиктором скорого тромбоэмболического события у пациентов с фибрилляцией предсердий и эффективности проводимой антикоагулянтной терапии [32,33].

Таким образом, учитывая вышеуказанное, представляется актуальным сравнение эффективности и безопасности консервативной и хирургической тактики лечения пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким тромбоэмболическим и геморрагическим риском.

Необходимо сравнение точности исследования размеров ушка левого предсердия, методами КМСКТ, ЧПЭХО и ангиографии.

Представляется актуальным исследование возможности назначения дабигатрана этаксилата в послеоперационном периоде окклюзии УЛП, как альтернативы стандартизированному лечению в случае, невозможности безопасного применения последнего.

Изучение динамики уровня Д-димера в послеоперационном периоде имплантации окклюзирующего устройства УЛП необходимо для оценки эффективности проводимой антитромботической терапии и определения возможности использования Д-димера, как маркера послеоперационного тромбоза левого предсердия.

Цель исследования:

Оптимизация лечения пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболических и геморрагических осложнений.

Задачи исследования:

1. Оценить клинические исходы у пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболических и геморрагических осложнений получающих консервативное лечение и направленных на эндоваскулярную окклюзию УЛП.

2. Оценить эффективность профилактики послеоперационного тромбоза окклюзирующего устройства комбинацией дабигатрана этаксилата 220 мг и аспирина 75 мг в сутки в сравнении с двойной антиагрегантной терапией клопидогрелем 75 мг и аспирином 75 мг в сутки.

3. Провести сравнительное мониторирование уровня Д-димера в послеоперационном периоде эндоваскулярной окклюзии УЛП на фоне назначения комбинации дабигатрана этаксилата 220 мг и аспирина 75 мг в сравнении с комбинацией клопидогреля 75 мг и аспирина 75 мг в сутки.

4. Сравнить точность измерения размеров УЛП методами КМСКТ с трехмерной реконструкцией, ЧПЭХО и ангиографии.

Научная новизна:

1. Впервые проведено сравнительное наблюдательное исследование медикаментозной профилактики кардиоэмболических осложнений и эндоваскулярной окклюзии УЛП у пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболических и геморрагических осложнений

2. Впервые проведено сравнение эффективности комбинации дабигатрана этаксилата 220 мг и аспирина 75 мг в сутки в сравнении с двойной антиагрегантной терапией клопидогрелем 75 мг и аспирином 75 мг в сутки у пациентов с высоким тромбоэмболическим и геморрагическим риском в послеоперационном периоде эндоваскулярной окклюзии УЛП.

3. Впервые проведено сравнительное исследование уровня Д-димера в послеоперационном периоде эндоваскулярной окклюзии УЛП на фоне назначения комбинации дабигатрана этаксилата 220 мг и аспирина 75 мг в сравнении с комбинацией клопидогреля 75 мг и аспирина 75 мг в сутки.

4. Впервые проведено сравнение точности измерения размеров УЛП методами КМСКТ с трехмерной реконструкцией, ЧПЭХО и ангиографии путем сопоставления полученных результатов со степенью компрессии окклюзирующего устройства.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фибрилляция предсердий. Риск тромбоэмболических и геморрагических событий.

Фибрилляция предсердий - самое частое нарушение ритма сердца, встречающееся в клинической практике врача (1-2% общей популяции, и 3-5% у лиц старше 65 лет) [1]. Риск развития ФП неуклонно растет с возрастом, и к 80-ти годам достигает 5-15% [2]. ФП относится к эмбологенным заболеваниям сердца. Каждый пятый инсульт является осложнением данного заболевания и чаще, чем при инсультах другой этиологии является фатальным или приводит к выраженному неврологическому дефициту (занимает первое место среди причин длительной недееспособности) [3]. При этом риск развития кардиоэмбологического события неуклонно растет с возрастом, начиная с 1,5% у лиц в возрасте 50-59 лет и заканчивая 23,5% у лиц 80-89 лет [4].

Оценка тромбоэмболического риска и последующее решение вопроса о тактике антитромботического ведения стало главным аспектом лечения пациента с ФП в клинической практике кардиолога. Выделение группы наиболее высокого риска инсульта в настоящее время опирается на валидизированные шкалы риска тромбоэмболических событий, которые по настоящее время совершенствуются и модернизируются для более удобного их применения. В настоящее время в мировой практике одобрены две, зарекомендовавшие себя, шкалы тромбоэмболического риска (Таблица 1.): СНА082[5] и СНА2В82-УА8е [6]. Наличие 1 или более балов прогрессивно увеличивает годовой риск тромбоэмболического события (Таблица 2.) и дает основание врачу принять решение о назначении соответствующего профилактического лечения.

Таблица 1. Шкалы риска тромбоэмболического риска пациентов с ФП. Шкала CHADS2 Шкала CHA2DS2-VASc

Фактор риска Баллы Фактор риска Баллы

Застойная сердечная недостаточность/дисфункция ЛЖ 1 Застойная сердечная недостаточность/дисфункция ЛЖ 1

Гипертония 1 Гипертония 1

Возраст более 75 лет 1 Возраст более 75 лет 2

Сахарный диабет 1 Сахарный диабет 1

Инсульт/ТИА/тромбоэмболии 2 Инсульт/ТИА/тромбоэмболии 2

Сосудистые заболевания 1

Возраст 65-74 1

Женский пол 1

Максимальная сумма баллов 6 Максимальная сумма баллов 9

Таблица 2. Риск тромбоэмболических событий в зависимости от количества баллов.

Шкала CHADS2 Шкала CHA2DS2-VASc

Количество баллов Риск тромбоэмболий/ИИ в год Количество баллов Риск тромбоэмболий/ИИ в год

0 1,9% 0 0%

1 2,8% 1 1,3%

2 4,2% 2 2,2%

3 5,9% 3 3,2%

4 8,5% 4 4,0%

5 12,5% 5 5,7%

6 18,2% 6 9,7%

7 9,6%

8 6,7%

9 15,2%

Значение в 1 балл при оценке любой из выше приведенных шкал, приравнивается к умеренному риску тромбоэмболических осложнений ФП, при котором решение о назначение пожизненной антикоагулянтной терапии (АКТ) оставляется на усмотрение врача. Значение в 2 балла и более (высокий риск) строго обязывает назначение АКТ.

Оценка риска геморрагических осложнений также является необходимым звеном стратификации каждого пациента с ФП, поскольку назначение АКТ может привести к неконтролируемым кровотечениям, наиболее опасными из которых является интракраниальное, ввиду высокого риска фатального исхода. Наиболее значимым это является для пациентов с умеренным риском тромбоэмболических осложнений, когда решение о необходимости назначения АКТ определяется врачом. Как и в случае тромбоэмболических осложнений, для оценки риска фатальных кровотечений для упрощения работы клинициста разработаны и утверждены следующие шкалы риска (Таблицы 3, 4, 5):

Таблица 3. Шкала геморрагического риска ИЛ8-БЬЕВ[7]

Фактор риска Комментарий Баллы

Гипертония Неконтролируемая АГ/систолическое АД >160 мм рт.ст. 1

Нарушение функции печени цирроз, нарушения в печеночных пробах:билирубина> 2 норм + АЛТ/АСТ/ЩФ > 3 норм 1

Нарушение функции почек Клиренс креатинина менее 50 мл/мин 1

Инсульт в анамнезе Особенно лакунарный 1

Кровотечения Большие кровотечения в анамнезе (интракраниальное, либо требующее госпитализации, либо со снижением НЬ>2 г/л, либо требующее гемотрансфузию), анемия или предрасположенность к кровотечениям 1

Лабильное МНО <60% времени в терапевтическом диапазоне, высокое МНО 1

Возраст > 65 более 65 лет 1

Прием лекарств прием лекарств, усиливающих риск кровотечения: антиагреганты, НПВП 1

Злоупотребление алкоголем >8 рюмок в неделю 1

Таблица 4. Шкала геморрагического риска НЕМОЯЯ2НЛОЕ8[8]

Фактор риска Баллы

Гипертония 1

Нарушение функции печени или почек 1

Злоупотребление алкоголем 1

Онкологическое заболевание 1

Возраст > 75 1

Тромбоцитопения или снижение функции тромбоцитов 1

Повторное кровотечение

Артериальная гипертония 1

Анемия 1

Генетическая предрасположенность 1

Риск травмы или падения 1

Инсульт 1

Таблица 5. Шкала геморрагического риска ЛТШЛ[9]

Фактор риска Баллы

Анемия 3

Тяжелое поражение почек 3

Возраст старше 75 лет 2

Любое кровотечение в анамнезе 1

Артериальная гипертония 1

Учитывая данные исследования AMADEUS[10], наиболее высокой достоверностью в оценке геморрагического риска обладает шкала HAS-BLED, что одновременно сочетается с простотой её использования. При сумме балов 3 и более риск фатального кровотечения на фоне АКТ считается высоким, что требует от врача аккуратного назначения препарата и лечения сопутствующий модифицируемых факторов геморрагического риска. Однако существуют факторы риска несовместимые с назначением АКТ т.е. абсолютные и относительные противопоказания (Таблица 6).

Таблица 6. Абсолютные противопоказания к назначению АКТ.

Варфарин Дабигатран Ривароксабан Апиксабан

Склонность к кровотечениям Активное кровотечение Активное кровотечение Активное кровотечение

Послеоперационный период (нейрохирургическое или офтальмологическое вмешательство, а также высоко травматическое оперативное вмешательство ) Наличие гиперчувствите льности к препарату Наличие гиперчувствител ьности к препарату Наличие гиперчувствите льности к препарату

Язвенная болезнь желудка в стадии обострения, или открытое кровотечение из желудочнокишечного, урогенитального или респираторного тракта. Механический клапан сердца Клиренс креатинина менее 15 мл/мин Пациенты с умеренной и тяжелой печеночной недостаточност ью

Пациент без возможности оказания доступной медицинской помощи или пациент с низким уровнем приверженности к лечению Клиренс креатинина менее 15 мл/мин Пациенты с печеночной недостаточность ю (Стадия В по калссификации Чайлд-Пью)

Церебральная аневризма или диссекция аорты

Перикардит или перикардиальный выпот

Бактериальный эндокардит

Угроза выкидыша, эклампсия и преэклампсия

Кровоизлияние в ЦНС

Спинальная пункция или другая процедура с высоким риском неконтролируемого кровотечения

Гиперчувствительность к варфарину или его компонентам

Злокачественная гипертензия

1.2 Антикоагулянтная терапия.

Применение антагонистов витамина К, в том числе Варфарина, доказало свою высокую эффективность в профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП (снижение на 60-70% и 30-40% частоты развития ИИ в сравнении с пациентами без АКТ или на фоне антиагрегантной терапии Аспирином соответственно) [11]. Тем не менее, применение этой группы препаратов связано с большим количеством неудобств и ограничений: необходимый контроль МНО, высокая вариабельность эффекта у различных групп пациентов (генетические особенности метаболизма, межлекарственные взаимодействия, зависимость эффекта препарата от рациона питания), низкая приверженность пациентов к лечению и т.д. Другим важным ограничением применения Варфарина является его частая непереносимость и развитие побочных эффектов, наиболее клинически значимым из которых являются кровотечения (в среднем у 7,5% пациентов) [12]. При применении адекватной дозы варфарина, предупреждение 28 ИИ сопровождалось 11 фатальными кровотечениями [7]. Назначение антиагрегантной терапии аспирином не привело к сопоставимой эффективности лечения в сравнении с Варфарином, хоть и повысило его безопасность (на 16 предупрежденных ИИ 6 фатальных кровотечений), а попытки применения двойной антиагрегантной терапии (Аспирин+Клопидогрель) показали сопоставимую безопасность лечения и также, как и монотерапия аспирином меньшую эффективность.

Суммарно от 14 до 47% пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений имеют противопоказания к приему Варфарина по тем или иным причинам, у 21% нуждающихся в его приеме пациентов препарат не назначен лечащим врачом, а достижение и удержание концентрации лекарственного средства в терапевтическом окне происходит в только у половины пациентов (в Российской Федерации в среднем у 53%) [13]. Приблизительно половина пациентов принимающих Варфарин самостоятельно прекращают его прием в течение трех лет.

Решение вышеуказанных проблем возлагалось на применение новых препаратов с прямым антикоагулянтным действием. Появление группы прямых ингибиторов тромбина (гатраны) и группы ингибиторов фактора свертывания Ха (ксабаны) привело активному их изучению у пациентов с различными нозологиями, в том числе у пациентов с ФП. Основными преимуществами этих групп препаратов является отсутствие необходимости рутинного контроля коагулогических показателей крови, фиксированная дозировка, низкая степень межлекарственного взаимодействия, быстрое начало действия после первого приема препарата. Однако главные надежды возлагались и возлагаются на клиническую эффективность и безопасность их применения, что от части, было подтверждено крупными рандомизированными исследованиями [13, 14, 15]: RE-LY (Дабигатран), ARISTOTLE (Апиксабан), ROCKET-AF (Ривароксабан).

Учитывая полученные результаты, можно отметить, что все три препарата показали, по меньшей мере, сопоставимую эффективность в профилактике инсультов и тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП, а в случае апиксабана 10мг/сутки и дабигатрана 300мг/сутки и превзошли таковую в сравнении с антикоагулянтной терапией Варфарином. Следует также отметить в частности, что во всех группах применения новых антикоагулянтов достоверно снижалась частота развития геморрагических инсультов и внутричерепных кровоизлияний, при этом назначение дабигатрана в дозе 220мг/сутки или апиксабана 10мг/сутки приводило в целом к общему снижению геморрагических осложнений в исследуемых группах.

Однако нельзя не отметить, что по некоторым позициям новые антикоагулянтные препараты уступили Варфарину. Так при применении дабигатрана и ривароксабана отмечалось достоверное повышение частоты желудочно-кишечных кровотечений в сравнении с группами Варфарина, что вполне коррелируется с более высокой частотой самостоятельных отмен этих препаратов из-за диспепсических осложнений.

Одним из наиболее ожидаемых преимуществ новых антикоагулянтных препаратов в сравнении с Варфарином являлось возможное увеличение комплаентности пациентов к пожизненной антикоагулянтной терапии, так как ни один из этих препаратов не требуют рутинного лабораторного контроля коагулогических показателей крови и имеет меньшую зависимость эффекта от сопутствующей лекарственной терапии и диеты. Однако только в группе апиксабана было отмечено меньшее количество отмен препарата во время и после завершения исследования. Как уже отмечалось выше, основной причиной послужившей самостоятельной отмене антикоагулянтной терапии служили диспепсические явления в группах ривароксабана и дабигатрана, ценовой же фактор имел второстепенное значение (Таблица 7).

Таблица 7. Частота отказа от приема АКТ у пациентов с ФП в исследованиях RE-LY (Дабигатран), ARISTOTLE (Апиксабан), ROCKET-AF (Ривароксабан).

Дабигатран 300мг/сутки Ривароксабан 20мг/сутки Апиксабан 10мг/сутки Варфарин (в трех исследованиях)

Первый год 16%

Второй год 21% 23,7% 25,3% 18-27,5%

Подведя итог, разрешить все ограничения, которые возникали у пациентов принимавших Варфарин, новые группы антикоагулянтных препаратов не смогли. Основным препятствием к их приему остаются частая непереносимость, достаточно высокий риск побочных эффектов, а в дополнение к ограничению возможности широкого их использования в отличие от Варфарина, появилась ещё и высокая стоимость лечения (Таблица 8).

Таблица 8. Средняя розничная цена новых антикоагулянтных препаратов в РФ.

Варфарин 2,5мг (100 таб) Дабигатран 110мг 60 капсул Ривароксабан 30 таблеток

ЖНВЛС (рекомендованная цена) 118,91 рублей 2983.5 рубля 2888 рублей

Апиксабан не включен в ЖНВЛС, средняя розничная цена за 30 таблеток 20мг - 2858 рублей

1.3 Ушко левого предсердия. Анатомия.

Ушко левого предсердии (УЛП) - это тубулярная, длинная, как правило, многодольковая, небольшая мышечная структура левого предсердия, из которого в процессе эмбриологического развития она и образовалась [16]. Di Biase et в1. проанализированы мультиспиральной компьютерной томографии с контрастированием (КМСКТ) 499 пациентов и МРТ 433 пациентов с фибрилляцией предсердия, что бы оценить различные вариации анатомии УЛП[16]. В итоге было выделено 4 макроскопических морфологий УЛП (Таблица 9).

Таблица 9. Морфологическая классификация УЛП предложенная Di Biase et al.

Форма УЛП Куриное крыло Флюгель Кактус Брокколи

Частота встречаемости 48% 19% 30% 3%

Uceler, et б1. провели более подробную оценку морфологических вариантов УЛП (Таблица 10) по данным материала аутопсии 56 человек используя различные классификации.

Таблица 10. Морфологическая классификация УЛП предложенная H. Uceler, et al.

Форма УЛП По типу изогнутого пальца По типу культи

Частота встречаемости 73,2% 26,8%

Форма УЛП Куриное крыло Флюгель Кактус Брокколи

Частота встречаемости 12% 38% 24% 26%

Такие различия в данных могут объясняться меньшей специфичностью данных томографических исследований, а также отсутствием четких критериев той или иной морфологии, что делает анализ сильно зависимым от мнения исследователя в каждом конкретном случае.

Также Ш^я Uceler, et б1. проанализировали размеры устья УЛП, его расположение по отношению к левой верхней легочной вене (ЛВЛВ),

огибающей артерии, митральному клапану, а также наличие добавочных аналогичных структур (Таблица 11).

Таблица 11. Синтопическая классификация УЛП предложенная

H. Uceler, et al.

Тип устья Овальное Округлое

Частота встречаемости (21) 37,5% (35) 62,5%

Диаметр устья Минимальный (средний) Максимальный (средний)

Размер 10,7±3,9 мм 16,5±4,0 мм

Близкорасположенные структуры ЛВЛВ Огибающая артерия Митральный клапан

Среднее расстояние 7,7±3,2 мм 6,3±1,6 мм 10,1±2,5 мм

Отношение к ЛВЛВ На том же уровне Выше ЛВЛВ Ниже ЛВЛВ

Частота встречаемости 76,8% 19,6% 3,6%

В 1 (1,8%) случае было выявлено истинное добавочное УЛП, в одном случае

два устья одного УЛП и в 2 (3,6%) случаях обнаружены полулунные клапаны в устье.

Veinot et а1. провели анализ материала аутопсии 500 человек и распределили УЛП по количеству добавочных долек (Таблица 12).

Таблица 12. Частота встречаемости добавочных долек УЛП.

Количество добавочных долек 1 главная доля (нет добавочных долек) 2 доли (1 главная, 1 добавочная) 3 и более долей

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Калемберг Андрей Анатольевич, 2016 год

Список литературы.

1. Wyndham CR. Atrial fibrillation: the most common arrhythmia. Tex Heart Inst J 2000; 27(3):257-67

2. Stewart S., Yart C.L., Hole D.J., VcVurray J.J. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Yeart 2001; 86:516-521

3. Gajewski J., Singer R. B. Mortality in an insured population with atrial fibrillation // JAMA. - 1981. - Vol. 245.

4. P. 1540.2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2011 Mar 15; 57(11):e101-98.

5. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W., et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001; 2864-2870.

6. Lip G.Y. Stroke in atrial fibrillation: epidemiology and thromboprophylaxis. J Thromb Heamost 2011; 9 (Suppl 1): 344-351

7. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R., et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010; 1093-1100.

8. Gage BF. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: Results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J. 2006; 151:713719.

9. Fang M.C., Go A.S., Chang Y., et al. A new risk scheme to predict warfarin-associated hamorrahage: The ATRIA Study. J AM Coll Cardiol 2011; 58: 395-401.

10. The AMADEUS (Evaluating the Use of SR34006 Compared to Warfarin or Acenocoumarol in Patiants With Atrial Fibrillation) Study. Stavros Apostolakis, MD, PhD, Deirdre A. Lane, PhD, Yutao Guo, MD, Harry Buller, MD, PhD, Gregorory Y. H. Lip, MD. JACC

11. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Inter Med 2007; 146: 857-867

12. Assessing the Risk of Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation Gregory Y. H. Lip, MD*, Amitava Banerjee, MPH, DPhil,

13. Connolly S., Ezekowitz M., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

14. B.Granger, J.H. Alexander, J. J.V.McMurray et al., "Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation," The New England Journal of Medicine, vol. 365, no. 11, pp. 981-992, 2011

15. M. R. Patel, K. W. Mahaffey, J. Garg et al., "Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation," The New England Journal of Medicine, vol. 365, no. 10, pp. 883-891, 2011

16. Romero J., Natale A., Biase L.D. Left Atrial Appendage Morphology and Physiology: "The Missing Piece in the Puzzle". J Cardiovasc Electrophysiol. 2015 Jun 23

17. C. Chapeau, J. Gutkowska, P.W. Schiller, R.W. Milne, G. Thibault, R. Garcia, J. Genest and M. Cantin, Localization ofimmunoreactive synthetic atrial natriuretic factor (ANF) in the heart of various animal species, JHistochem Cytochem 33 (1985), 541-550

18. T.V. Peterson and B.A. Benjamin, The heart and control of renal excretion: neural and endocrine mechanisms, FASEB J 6 (1992), 2923-2932

19. S. Kamath, A.D. Blann, B.S. Chin and G.Y. Lip, Platelet activation, haemorheology and thrombogenesis in acute atrial

fibrillation: a comparison with permanent atrial fibrillation, Heart 89 (2003), 10931095.

20. C.T. Kappagoda, R.J. Linden and D.A. Mary, Gradation of the reflex response from atrial receptors, J Physiol 251 (1975),

561-567.

21. J.M. Lacomis, O. Goitein, C. Deible, P.L. Moran, G. Mamone, S. Madan and D. Schwartzman, Dynamic multidimensional

imaging of the human left atrial appendage, Europace 9 (2007), 1134-1140.

22. C. Pollick and D. Taylor, Assessment of left atrial appendage function by transesophageal echocardiography. Implications for the development of thrombus, Circulation 84 (1991), 223-231

23. Y.H. Li, L.P. Lai, K.G. Shyu, J.J. Hwang, P. Kuan and W.P. Lien, Clinical implications of left atrial appendage flow patterns in nonrheumatic atrial fibrillation, Chest 105 (1994), 748-752.

24. C. Cianfrocca, M.L. Loricchio, F. Pelliccia, V. Pasceri, A. Auriti, L. Bianconi, V. Guido, G. Rosano, G. Mercuro and M. Santini, C-reactive protein and left atrial appendage velocity are independent determinants of the risk of thrombogenesis in patients with atrial fibrillation, Int J Cardiol (2009).

25. E. Donal, J.A. Sallach, R.D. Murray, J.K. Drinko, S.E. Jasper, J.D. Thomas and A.L. Klein, Contrast-enhanced tissue Doppler imaging of the left atrial appendage is a new quantitative measure of spontaneous echocardiographic contrast in atrial fibrillation, Eur J Echocardiogr 9 (2008), 5-11.

26. R.M. Heppell, K.E. Berkin, J.M. McLenachan and J.A. Davies, Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation, Heart 77 (1997), 407-411.

27. Y. Igarashi, K. Kashimura, Y. Makiyama, T. Sato, K. Ojima and Y. Aizawa, Left atrial appendage dysfunction in chronic nonvalvular atrial fibrillation is significantly associated with an elevated level of brain natriuretic peptide and a prothrombotic state, Jpn Circ J 65 (2001), 788-792.

28. Y.H. Li, L.P. Lai, K.G. Shyu, J.J. Hwang, P. Kuan and W.P. Lien, Clinical implications of left atrial appendage flow patterns in nonrheumatic atrial fibrillation, Chest 105 (1994), 748-752.

29. N. Ozer, H. Kilic, U. Arslan, E. Atalar, S. Aksoyek, K. Ovunc, H. Ay, E. Ozturk, E. Karaagaoglu, L. Tokgozoglu andS.S. Kes, Echocardiographic predictors of left atrial appendage spontaneous echocontrast in patients with stroke and atrial fibrillation, J Am Soc Echocardiogr 18 (2005), 1362-1365.

30. S.K. Thambidorai, R.D. Murray, K. Parakh, T.K. Shah, I.W. Black, S.E. Jasper, J. Li, C. Apperson-Hansen, C.R. Asher, R.A. Grimm and A.L. Klein, Utility of transesophageal echocardiography in identification of thrombogenic milieu in

patients with atrial fibrillation (an ACUTE ancillary study), Am J Cardiol 96 (2005), 935-941.

31. M. Blaha, E. Rencova, V. Blaha, R. Maly, M. Blazek, J. Studnicka, C. Andrys, I. Fatorova, S. Filip, M. Kasparova, R. Prochazkova, J. Maly, R. Zimova and H. Langrova, The importance of rheological parameters in the therapy of microcirculatory disorders, Clin Hemorheol Microcirc 42 (2009), 37-46.7676

32. B.K. Lee, A. Durairaj, A. Mehra, R.B. Wenby, H.J. Meiselman and T. Alexy, Hemorheological abnormalities in stable angina and acute coronary syndromes, Clin Hemorheol Microcirc 39 (2008), 43-51.

33. I.W. Black, C.N. Chesterman, A.P. Hopkins, L.C. Lee, B.H. Chong andW.F.Walsh, Hematologic correlates of left atrial spontaneous echo contrast and thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation, J Am Coll Cardiol 21 (1993), 451-457.

34. K. Sakurai, T. Hirai, K. Nakagawa, T. Kameyama, T. Nozawa, H. Asanoi and H. Inoue, Left atrial appendage function and abnormal hypercoagulability in patients with atrial flutter, Chest 124 (2003), 1670-1674.

35. Anonymous, Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: II. Echocardiographic features of patients at risk. The stroke prevention in atrial fibrillation investigators, Ann Intern Med 116 (1992), 6-12.

36. Anonymous, Transesophageal echocardiographic correlates of thromboembolism in high-risk patients with nonvalvular atrial fibrillation, The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Committee on Echocardiography, Ann Intern Med 128 (1998), 639-647.

37. P. Bernhardt, H. Schmidt, C. Hammerstingl, B. Luderitz and H. Omran, Patients at high risk with atrial fibrillation: a prospective and serial follow-up during 12 months with transesophageal echocardiography and cerebral magnetic resonance imaging, J Am Soc Echocardiogr 18 (2005), 919-924.

38. O. Kamp, P.M. Verhorst, R.C. Welling and C.A. Visser, Importance of left atrial appendage flow as a predictor of thromboembolic events in patients with atrial fibrillation, Eur Heart J 20 (1999), 979-985.

39. D.Y. Leung, I.W. Black, G.B. Cranney, A.P. Hopkins and W.F. Walsh, Prognostic implications of left atrial spontaneous echo contrast in nonvalvular atrial fibrillation, J Am Coll Cardiol 24 (1994), 755-762.

40. M. Zabalgoitia, J.L. Halperin, L.A. Pearce, J.L. Blackshear, R.W. Asinger and R.G. Hart, Transesophageal echocardiographic correlates of clinical risk of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation. Stroke prevention in atrial fibrillation III investigators, J Am Coll Cardiol 31 (1998), 1622-1626.

41. K. Ohara, T. Hirai, N. Fukuda, K. Sakurai, K. Nakagawa, T. Nozawa and H. Inoue, Relation of left atrial blood stasis to clinical risk factors in atrial fibrillation, Int J Cardiol 132 (2009), 210-215

42. P. Bernhardt, H. Schmidt, C. Hammerstingl, B. Luderitz and H. Omran, Patients with atrial fibrillation and dense spontaneous echo contrast at high risk.Aprospective and serial follow-up over 12 months with transesophageal echocardiography and cerebral magnetic resonance imaging, J Am Coll Cardiol 45 (2005), 1807-1812.

43. K. Strach, C. Meyer,M. Hackenbroch, K. Tiemann, J. Haase, L. Pizulli, H. Omran, H. Schild and T. Sommer, Long-term fate of left atrial thrombi and incidence of cerebral embolism under continuous anticoagulation therapy, Rofo 177 (2005), 1706-1712.

44. M. Handke, A. Harloff, A. Hetzel, M. Olschewski, C. Bode and A. Geibel, Left atrial appendage flow velocity as quantitative surrogate parameter for thromboembolic risk: determinants and relationship to spontaneous echocontrast and thrombus formation - a transesophageal echocardiographic study in 500 patients with cerebral ischemia, J Am Soc Echocardiogr 18 (2005), 1366-1372.

45. Y.C.Wang, J.L. Lin, J.J. Hwang, M.S. Lin, C.D. Tseng, S.K. Huang and L.P. Lai, Left atrial dysfunction in patients with atrial fibrillation after successful rhythm control for >3 months, Chest 128 (2005), 2551-2556.

46. F. Marin, V. Roldan, V.E. Climent, A. Ibanez, A. Garcia, P. Marco, F. Sogorb and G.Y. Lip, Plasma von Willebrand factor, soluble thrombomodulin, and fibrin D-dimer concentrations in acute onset non-rheumatic atrial fibrillation, Heart 90 (2004), 1162-1166.

47. K. Sakurai, T. Hirai, K. Nakagawa, T. Kameyama, T. Nozawa,H. Asanoi and H. Inoue, Prolonged activation of hemostatic markers following conversion of atrial flutter to sinus rhythm, Circ J 68 (2004), 1041-1044.

48. I.W. Black, C.N. Chesterman, A.P. Hopkins, L.C. Lee, B.H. Chong andW.F.Walsh, Hematologic correlates of left atrial

spontaneous echo contrast and thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation, J

Am Coll Cardiol 21 (1993), 451-457.

49. C. Cianfrocca, M.L. Loricchio, F. Pelliccia, V. Pasceri, A. Auriti, L. Bianconi, V. Guido, G. Rosano, G. Mercuro and

M. Santini, C-reactive protein and left atrial appendage velocity are independent determinants of the risk of thrombogenesis in patients with atrial fibrillation, Int J Cardiol (2009).

50. D.S. Conway, P. Buggins, E. Hughes and G.Y. Lip, Relation of interleukin-6, C-reactive protein, and the prothrombotic

state to transesophageal echocardiographic findings in atrial fibrillation, Am J Cardiol 93 (2004), 1368-1373.

51. S. Ederhy, E. Di Angelantonio, Z. Mallat, B. Hugel, S. Janower, C. Meuleman, F. Boccara, J.M. Freyssinet, A. Tedgui and

A. Cohen, Levels of circulating procoagulant microparticles in nonvalvular atrial

fibrillation, Am J Cardiol 100 (2007),

989-994.

52. W.M. Feinberg, L.A. Pearce, R.G. Hart, M. Cushman, E.S. Cornell, G.Y. Lip and E.G. Bovill, Markers of thrombin and platelet activity in patients with atrial fibrillation: correlation with stroke among 1531 participants in the stroke prevention in atrial fibrillation III study, Stroke 30 (1999), 2547-2553.

53. D. Feng, R.B. D'Agostino, H. Silbershatz, I. Lipinska, J. Massaro, D. Levy, E.J. Benjamin, P.A. Wolf and G.H. Tofler,

Hemostatic state and atrial fibrillation (the Framingham Offspring Study), Am J Cardiol 87 (2001), 168-171.

54. B. Freestone, G.Y. Lip, A.Y. Chong, S. Nadar, K.W. Lee and A.D. Blann, Circulating endothelial cells in atrial fibrillation

with and without acute cardiovascular disease, Thromb Haemost 94 (2005), 702706.

55. C. Gustafsson, M. Blomback, M. Britton, A. Hamsten and J. Svensson, Coagulation factors and the increased risk of

stroke in nonvalvular atrial fibrillation, Stroke 21 (1990), 47-51.

56. J. Heeringa, D.S. Conway, D.A. van der Kuip, A. Hofman, M.M. Breteler, G.Y. Lip and J.C. Witteman, A longitudinal population-based study of prothrombotic factors in elderly subjects with atrial fibrillation: the Rotterdam Study 1990-1999, J Thromb Haemost 4 (2006), 1944-1949.

57. R.M. Heppell, K.E. Berkin, J.M. McLenachan and J.A. Davies, Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation, Heart 77 (1997), 407-411.

58. Y. Igarashi, K. Kashimura, Y. Makiyama, T. Sato, K. Ojima and Y. Aizawa, Left atrial appendage dysfunction in chronic nonvalvular atrial fibrillation is significantly associated with an elevated level of brain natriuretic peptide and a prothrombotic state, Jpn Circ J 65 (2001), 788-792.

59. S.R. Kahn, S. Solymoss and K.M. Flegel, Increased tissue plasminogen activator levels in patients with nonvalvular atrial fibrillation, CMAJ 157 (1997), 685-689.

60. S.R. Kahn, S. Solymoss and K.M, Flegel, Nonvalvular atrial fibrillation: evidence for a prothrombotic state, CMAJ 157 (1997), 673-681.

61. G.Y. Lip, The balance between stroke prevention and bleeding risk in atrial fibrillation: a delicate balance revisited, Stroke 39 (2008), 1406-1408.

62. G.Y. Lip, G.D. Lowe, A. Rumley and F.G. Dunn, Increased markers of thrombogenesis in chronic atrial fibrillation: effects of warfarin treatment, Br Heart J 73 (1995), 527-533.

63. G.Y.H. Lip, P.L. Lip, J. Zarifis, R.D.S. Watson, D. Bareford, G.D.O. Lowe and G. Beevers, Fibrin D-Dimer and ßthromboglobulin as markers of thrombogenesis and platelet activation in artrial fibrillation, Circulation 94 (1996), 425-431.

64. F.L. Li-Saw-Hee, A.D. Blann, D. Gurney and G.Y. Lip, Plasma von Willebrand factor, fibrinogen and soluble P-selectin levels in paroxysmal, persistent and

permanent atrial fibrillation. Effects of cardioversion and return of left atrial function, Eur Heart J 22 (2001), 1741-1747.

65. F. Marin, V. Roldan, V.E. Climent, A. Ibanez, A. Garcia, P. Marco, F. Sogorb and G.Y. Lip, Plasma von Willebrand factor, soluble thrombomodulin, and fibrin D-dimer concentrations in acute onset non-rheumatic atrial fibrillation, Heart

90 (2004), 1162-1166.

66. S. Mondillo, L. Sabatini, E. Agricola, T. Ammaturo, F. Guerrini, R. Barbati, M. Pastore, D. Fineschi and R. Nami, Correlation between left atrial size, prothrombotic state and markers of endothelial dysfunction in patients with lone chronic nonrheumatic atrial fibrillation, Int J Cardiol 75 (2000), 227-232.

67. Y. Nakamura, K. Nakamura, K. Fukushima-Kusano, K. Ohta, H. Matsubara, T. Hamuro, C. Yutani and T. Ohe, Tissue factor expression in atrial endothelia associated with nonvalvular atrial fibrillation: possible involvement in intracardiac thrombogenesis, Thromb Res 111 (2003), 137-142.

68. R.K. Roy, H.W. Choi, J.W. Yi, M.W. Moon, K.R. Lee, D.K. Han, J.H. Shin, A. Kamijo and T. Hasebe, Hemocompatibility of surface-modified, silicon-incorporated, diamond-like carbon films, Acta Biomater 5 (2009), 249-256.

69. K. Sakurai, T. Hirai, K. Nakagawa, T. Kameyama, T. Nozawa, H. Asanoi and H. Inoue, Left atrial appendage function and abnormal hypercoagulability in patients with atrial flutter, Chest 124 (2003), 1670-1674.

70. H. Sohara, S. Amitani, M. Kurose and K. Miyahara, Atrial fibrillation activates platelets and coagulation in a timedependent manner: a study in patients with paroxysmal atrial fibrillation, J Am Coll Cardiol 29 (1997), 106-112.

71. H. Shinohara, N. Fukuda, T. Soeki, N. Takeichi, Y. Yui, Y. Tamura and T. Oki, Relationship between flow dynamics in the left atrium and hemostatic abnormalities in patients with nonvalvular atrial fibrillation, Jpn Heart J 39 (1998), 721-730.

72. I.W. Black, C.N. Chesterman, A.P. Hopkins, L.C. Lee, B.H. Chong andW.F.Walsh, Hematologic correlates of left atrial spontaneous echo contrast and thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation, J Am Coll Cardiol 21 (1993), 451-457.

73. C. Cianfrocca, M.L. Loricchio, F. Pelliccia, V. Pasceri, A. Auriti, L. Bianconi, V. Guido, G. Rosano, G. Mercuro and M. Santini, C-reactive protein and left atrial appendage velocity are independent determinants of the risk of thrombogenesis

in patients with atrial fibrillation, Int J Cardiol (2009).

74. D.S. Conway, P. Buggins, E. Hughes and G.Y. Lip, Relation of interleukin-6, C-reactive protein, and the prothrombotic state to transesophageal echocardiography findings in atrial fibrillation, Am J Cardiol 93 (2004), 1368-1373.

75. S. Ederhy, E. Di Angelantonio, Z. Mallat, B. Hugel, S. Janower, C. Meuleman, F. Boccara, J.M. Freyssinet, A. Tedgui and

A. Cohen, Levels of circulating procoagulant microparticles in nonvalvular atrial fibrillation, Am J Cardiol 100 (2007),989-994.

76. W.M. Feinberg, L.A. Pearce, R.G. Hart, M. Cushman, E.S. Cornell, G.Y. Lip and E.G. Bovill, Markers of thrombin and platelet activity in patients with atrial fibrillation: correlation with stroke among 1531 participants in the stroke prevention in atrial fibrillation III study, Stroke 30 (1999), 2547-2553.

77. D. Feng, R.B. D'Agostino, H. Silbershatz, I. Lipinska, J. Massaro, D. Levy, E.J. Benjamin, P.A. Wolf and G.H. Toiler, Hemostatic state and atrial fibrillation (the Framingham Offspring Study), Am J Cardiol 87 (2001), 168-171.

78. B. Freestone, G.Y. Lip, A.Y. Chong, S. Nadar, K.W. Lee and A.D. Blann, Circulating endothelial cells in atrial fibrillation with and without acute cardiovascular disease, Thromb Haemost 94 (2005), 702-706.

79. C. Gustafsson, M. Blomback, M. Britton, A. Hamsten and J. Svensson, Coagulation factors and the increased risk of stroke in nonvalvular atrial fibrillation, Stroke 21 (1990), 47-51.

80. J. Heeringa, D.S. Conway, D.A. van der Kuip, A. Hofman, M.M. Breteler, G.Y. Lip and J.C. Witteman, A longitudinal population-based study of prothrombotic factors in elderly subjects with atrial fibrillation: the Rotterdam Study 1990-1999, J Thromb Haemost 4 (2006), 1944-1949.

81. R.M. Heppell, K.E. Berkin, J.M. McLenachan and J.A. Davies, Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation, Heart 77 (1997), 407-411.

82. Y. Igarashi, K. Kashimura, Y. Makiyama, T. Sato, K. Ojima and Y. Aizawa, Left atrial appendage dysfunction in chronic nonvalvular atrial fibrillation is significantly associated with an elevated level of brain natriuretic peptide and a prothrombotic state, Jpn Circ J 65 (2001), 788-792.

83. S.R. Kahn, S. Solymoss and K.M. Flegel, Increased tissue plasminogen activator levels in patients with nonvalvular atrial fibrillation, CMAJ 157 (1997), 685-689.

84. S.R. Kahn, S. Solymoss and K.M, Flegel, Nonvalvular atrial fibrillation: evidence for a prothrombotic state, CMAJ 157 (1997), 673-681.

85. G.Y. Lip, The balance between stroke prevention and bleeding risk in atrial fibrillation: a delicate balance revisited, Stroke 39 (2008), 1406-1408.

86. G.Y. Lip, G.D. Lowe, A. Rumley and F.G. Dunn, Increased markers of thrombogenesis in chronic atrial fibrillation: effects of warfarin treatment, Br Heart J 73 (1995), 527-533.

87. G.Y.H. Lip, P.L. Lip, J. Zarifis, R.D.S. Watson, D. Bareford, G.D.O. Lowe and G. Beevers, Fibrin D-Dimer and ßthromboglobulin as markers of thrombogenesis and platelet activation in artrial fibrillation, Circulation 94 (1996),

425-431.

88. F.L. Li-Saw-Hee, A.D. Blann, D. Gurney and G.Y. Lip, Plasma von Willebrand factor, fibrinogen and soluble P-selectin levels in paroxysmal, persistent and permanent atrial fibrillation. Effects of cardioversion and return of left atrial function,

Eur Heart J 22 (2001), 1741-1747.

89. F. Marin, V. Roldan, V.E. Climent, A. Ibanez, A. Garcia, P. Marco, F. Sogorb and G.Y. Lip, Plasma von Willebrand factor, soluble thrombomodulin, and fibrin D-dimer concentrations in acute onset non-rheumatic atrial fibrillation, Heart

90 (2004), 1162-1166.

90. S. Mondillo, L. Sabatini, E. Agricola, T. Ammaturo, F. Guerrini, R. Barbati, M. Pastore, D. Fineschi and R. Nami, Correlation between left atrial size, prothrombotic state and markers of endothelial dysfunction in patients with lone chronic nonrheumatic atrial fibrillation, Int J Cardiol 75 (2000), 227-232.

91. Y. Nakamura, K. Nakamura, K. Fukushima-Kusano, K. Ohta, H. Matsubara, T. Hamuro, C. Yutani and T. Ohe, Tissue factor expression in atrial endothelia associated with nonvalvular atrial fibrillation: possible involvement in intracardiac thrombogenesis, Thromb Res 111 (2003), 137-142.

92. R.K. Roy, H.W. Choi, J.W. Yi, M.W. Moon, K.R. Lee, D.K. Han, J.H. Shin, A. Kamijo and T. Hasebe, Hemocompatibility of surface-modified, silicon-incorporated, diamond-like carbon films, Acta Biomater 5 (2009), 249-256.

93. K. Sakurai, T. Hirai, K. Nakagawa, T. Kameyama, T. Nozawa, H. Asanoi and H. Inoue, Left atrial appendage function

and abnormal hypercoagulability in patients with atrial flutter, Chest 124 (2003), 1670-1674.

94. H. Sohara, S. Amitani, M. Kurose and K. Miyahara, Atrial fibrillation activates platelets and coagulation in a timedependent

manner: a study in patients with paroxysmal atrial fibrillation, J Am Coll Cardiol 29 (1997), 106-112.

95. Blackshear JL, Odell JA. Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgical patients with atrial fibrillation. Ann Thorac Surg 1996;61:755-9

96. Reddy VY, Holmes D, Doshi SK, et al. Safety of percutaneous left atrial appendage closure: results from the Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with AF (PROTECT AF) clinical trial and the Continued Access Registry. Circulation 2011;123(4):417

97. Walsh K. Left atrial appendage closure with the Amplatzer Cardiac Plug: results of the European Prospective Observational Study. Paper presented at: EuroPCR 2012: Congress of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions. May 15-18, 2012; Paris, France.

98. Clinical outcomes three years after PLAATO implantation. El-Chami MF, Grow P, Eilen D, Lerakis S, Block PC. Catheter Cardiovasc Interv. 2007 Apr 1;69(5):704-7.

99. Reddy VY, Sievert H, Halperin J, et al. Percutaneous Left Atrial Appendage Closure vs Warfarin for Atrial Fibrillation: A Randomized Clinical

Trial. JAMA.2014;312(19):1988-1998. doi:10.1001/jama.2014.15192.

100. Holmes DR Jr, Kar S, Price MJ, Whisenant B, Sievert H, Doshi SK, Huber K, Reddy VY. Prospective randomized evaluation of the Watchman Left Atrial Appendage Closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy: the PREVAIL trial. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 8;64(1):1-12. doi: 10.1016/j.jacc.2014.04.029. Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2014 Sep 16;64(11): 1186.

101. Tzikas A, Shakir S, Gafoor S, Omran H, Berti S, Santoro G, Kefer J, Landmesser U, Nielsen-Kudsk JE, Cruz-Gonzalez I, Sievert H, Tichelbäcker T, Kanagaratnam P, Nietlispach F, Aminian A, Kasch F, Freixa X, Danna P, Rezzagh M, Vermeersch P, Stock F, Stolcova M, Costa M, Ibrahim R, Schillinger W, Meier B, Park JW. Left atrial appendage occlusion for stroke prevention in atrial fibrillation: multicentre experience with the AMPLATZER Cardiac Plug. Eurointervention. 2015 Jan 22;10(10).

102. Reddy VY, Mobius-Winkler S, Miller MA, et al. Left atrial appendage closure with the Watchman device in patients with a contraindication for oral anticoagulation: the ASAP study (ASA Plavix Feasibility Study With Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology). J Am Coll Cardiol 2013;61(25):2551-6

103. Budge LP, Shaffer KM, Moorman JR, Lake DE, Ferguson JD, Mangrum JM: Analysis of in vivo left atrial appendage morphology in patients with atrial fibrillation: A direct comparison of transesophageal echocardiography, planar cardiac CT, and segmented three-dimensional cardiac CT. J Interv Card Electrophysiol 2008;23:87-93

104. Российское кардиологическое общество, Всероссийское научное общество специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции, Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов. Клинические рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий. 4.1. 17-49.

105. Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation: 2.3-Year Follow-up of the PROTECT AF (Watchman Left

Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation) Trial. Reddy VY, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M, Neuzil P, Huber K, Halperin JL, Holmes D; PROTECT AF Investigators. Circulation. 2013 Feb 12;127(6):720-9

106. Does the left atrial appendage morphology correlate with the risk of stroke in patients with atrial fibrillation? Results from a multicenter study. Di Biase L, Santangeli P, Anselmino M, Mohanty P, Salvetti I, Gili S, Horton R, Sanchez JE, Bai R, Mohanty S, Pump A, Cereceda Brantes M, Gallinghouse GJ, Burkhardt JD, Cesarani F, Scaglione M, Natale A, Gaita F. J Am Coll Cardiol. 2012 Aug 7;60(6):531-8.

107. Left Atrial Appendage Occlusion Study (LAAOS): a randomized clinical trial of left atrial appendage occlusion during routine coronary artery bypass graft surgery for long-term stroke prevention. Crystal E, Lamy A, Connolly SJ, Kleine P, Hohnloser SH, Semelhago L, Abouzhar L, Cybulsky I, Shragge B, Teoh K, Lonn E, Sawchuk C, Oezaslan F; Left Atrial Appendage Occlusion Study. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):174.