«Оптимизация изолированной химиоперфузии печени при метастазах увеальной меланомы в печень» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Круглов Егор Александрович

  • Круглов Егор Александрович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2024, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Специальность ВАК РФ00.00.00
  • Количество страниц 158
Круглов Егор Александрович. «Оптимизация изолированной химиоперфузии печени при метастазах увеальной меланомы в печень»: дис. кандидат наук: 00.00.00 - Другие cпециальности. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2024. 158 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Круглов Егор Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ИЗОЛИРОВАННАЯ ХИМИОПЕРФУЗИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ МЕТАСТАЗАМИ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ

1.1 Эпидемиология увеальной меланомы и метастатического поражения печени (актуальность проблемы)

1.1.1 Влияние метастатического поражения печени при увеальной меланоме на прогноз

1.1.2 Особенности архитектоники и кровоснабжения метастазов увеальной меланомы в печень

1.1.3 Обзор методов лечения метастатического поражения печени

1.2 Обзор перфузионных технологий, применяемых при метастатическом поражении печени

1.2.1 История развития технологии увеальной меланомы и выбор химиотерапевтического агента

1.2.2 Способы изолированной химиоперфузии печени

1.2.3 Способы верификации изоляции печени от системного кровотока

1.2.3 Влияние изолированной химиоперфузии печени на физиологию

1.2.4 Осложнения при изолированной химиоперфузии печени

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика пациентов

2.2 Методика проведения изолированной химиоперфузии печени

3.3 Характеристика методов оценки изоляции печени

2.4 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Непосредственные результаты

3.2 Отдаленные результаты

3.3 Клинические случаи

ГЛАВА 4 ОБОСНОВАНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РАЗРАБОТАННОЙ ТЕХНОЛОГИИ ИЗОЛИРОВАННОЙ ХИМИОПЕРФУЗИИ ПЕЧЕНИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Увеальная меланома (УМ) является наиболее часто встречающейся первичной внутриглазной злокачественной опухолью у взрослых [179]. У 80-85 % больных УМ возникает из меланоцитов в сосудистой области глаза, в остальной части случаев УМ возникает из радужной оболочки и цилиарного тела [72, 250]. УМ имеет высокий потенциал метастазирования: так у 25-31 % пациентов развиваются метастазы в течение 5 лет, у 34-45 % и 49 % пациентов - в течение 10-15 и 25 лет соответственно [90, 150]. Печень является наиболее распространенным и часто единственным органом метастазирования УМ [169, 251]. Таким образом УМ отличается от меланомы кожи более агрессивным клиническим течением. Кроме этого, УМ обладает резистентностью к современным схемам противоопухолевого лекарственного лечения [45, 230]. В отличие от меланомы кожи, применение ингибиторов иммунных контрольных точек не принесло заметных результатов при УМ, а комбинация ипилимумаба и ниволумаба показала общую частоту ответов в 10-18 %, при этом не установлено влияние на выживаемость [181, 220, 244]. Комбинация пембролизумаба и энтиностата (эпигенетической терапии с ингибитором деацетилазы гистонов) привела к стойким ответам у нескольких пациентов [238]. Более обнадеживающим является то, что недавнее рандомизированное исследование III фазы препарата тебентафусп (биспецифического белка слияния, связывающего клетки меланомы с Т-клетками у пациентов с серотипом НЬА-А*02:01, больных метастатической увеальной меланомой) привело к значительному улучшению общей выживаемости (22 месяца против 16) [181]. Хирургическая резекция R0 при метастазах увеальной меланомы в печень показывает наилучшие результаты медианы общей выживаемости и достигает 27-38 месяцев, 5-летняя общая выживаемость составляет 39-53 % [190, 191]. Однако до 90 % метастазов УМ в печень являются нерезектабельными ввиду их билобарного расположения [169, 208]. Для

большинства пациентов даже самое современное системное или оперативное лечение при метастазах УМ до сих пор остается недостаточно эффективным или не показанным, что требует поиска новых решений. Современные достижения онкологии и хирургии позволили улучшить результаты лечения билобарного нерезектабельного опухолевого поражения печени. Основной вклад внесли локорегионарные методы лечения - трансартериальная химиоэмболизация, радиоэмболизация, трансартериальная химиотерапия, изолированная химиоперфузия печени [24, 28, 38, 167]. Недавний мета-анализ 912 пациентов с метастазами УМ в печень показал, что выживаемость без прогрессирования (ВБП) была значительно выше в группе локорегионарной терапии в сравнении с системными видами лечения, такими, как химиотерапия, иммунотерапия и таргетная терапия [165]. Особую роль в лечении этой группы пациентов играют регионарные методы терапии, такие как: трансартериальная химиоэмболизация, иммуноэмболизация, радиоэмболизация, химиоинфузия в печеночную артерию и изолированная химиоперфузия печени [79, 157, 247]. Целью этой группы методов является перевод опухолевых очагов в резектабельное состояние или же достижение стабилизации и ремиссии [73]. Необходимо отметить, что такие методы как трансартериальная химиоэмболизация, иммуноэмболизация, радиоэмболизация, химиоинфузия в печеночную артерию в ряде клинических случаев заведомо неэффективны по причине ограничения возможности эскалации эффекта действующего агента и, ограниченного временем и объемом, влияния на пораженный орган, что важно при диффузном поражении паренхимы печени метастазами (замещающий, синусоидальный и портальный типы роста) [92, 124, 168, 192, 227].

На этом фоне перспективным методом регионарного контроля метастазов является изолированная химиоперфузия печени (ИХП) [26, 63]. На сегодняшний день, ввиду технической сложности и высокой ресурсоемкости, ИХП выполняется в единичных клиниках с мировым кумулятивным опытом около 800 процедур [18, 26, 69, 194] Отдельно для УМ этот опыт насчитывает не более 300 процедур [26, 69, 199]. Метод заключается в обеспечении локальной концентрации химического

агента в тканях, ограниченных печенью, кратно превышающей допустимую для системной химиотерапии, в тоже время исключается характерная для такой концентрации системная токсичность. Кроме этого, благодаря возможности проведения операции в условиях регионарной гипертермии и гипероксии потенцируется цитотоксический эффект на опухолевые клетки, что при других вариантах локальной терапии недостижимо. Применение этого метода позволяет добиться увеличения медианы общей выживаемости у пациентов с нерезектабельным опухолевым поражением печени, при этом в некоторых случаях был описан полный регресс опухоли и стойкая ремиссия [37, 69, 129].

С другой стороны, метод осуществления изолированной химиоперфузии печени имеет ряд нерешенных вопросов, связанных с контролем утечки химиопрепарата в системный кровоток и переносимостью данной процедуры здоровой тканью печени, что особенно важно в условиях метастатического поражения до 50 % объема печени и более. Недостаточно проработаны аспекты необходимые для рутинного применения данного метода, включая оптимизацию мануальной техники, лечение пациентов, прежде оперированных на гепато-панкреатодуоденальной зоне или имеющих особенности кровоснабжения печени. В настоящее время существует потребность в совершенствовании этого метода и создания безопасной технологической концепции изолированной перфузии печени.

Степень разработанности темы исследования

В последние 15 лет, в связи с достижениями в фармакологии и технологическим прогрессом, отмечается увеличение количества научных исследований, связанных с проведением ИХП. На сегодняшний день в мире выполнено около 800 подобных операций, однако до сих пор продолжается поиск путей улучшения результатов лечения больных опухолевым поражением печени с помощью ИХП, что отражено в публикациях группы ученых под руководством Olofsson Bagge R., Тш^а К. К., наших публикациях, посвященных ИХП [18, 26, 69, 194].

Предлагаемые методики ИХП имеют ряд нерешенных проблем. Во-первых, это утечка перфузата в системный кровоток и обратная диффузия химиопрепарата из насыщенных клеток после окончания ИХП, что влечет за собой возникновение осложнений в виде гематологической токсичности и других клинико-лабораторных симптомов, транзиторная печеночная недостаточность. Во-вторых, это необходимость использования дополнительного оборудования для создания окольного искусственного кровотока из-за вынужденного блока в системе воротной вены и нижней полой вены.

Особенностью многих исследований посвященных ИХП является их гетерогенность по диагнозу злокачественного новообразования, по примененному химиопрепарату, по режиму проведения ИХП, по способу контроля утечки перфузата в системный кровоток, по годам проведения исследования, использованным вспомогательным медицинским технологиям и по результатам, как непосредственным, так и отдаленным, что описано Alexander H. R. et al., Facy O., группой Olofsson Bage R., Rothbarth J. еt al., Skibba J. L. et al. [18, 26, 63, 69, 129, 130, 136, 194, 216].

В настоящее время имеется неопределенность в выборе оптимальной техники и режима проведения ИХП, а также затруднена воспроизводимость метода в клинической практике, в виду трудоемкости, ресурсоемкости и скудных данных относительно однозначного преимущества представленных в литературе техник и режимов ИХП. Это закономерно заставляет провести исследование с целью оптимизации и воспроизводимости методики ИХП.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения пациентов с метастазами увеальной меланомы в печень за счет оптимизации методики изолированной химиоперфузии печени, путем ее стандартизации, воспроизводимости, повышения надежности, безопасности и оценки объективного ответа.

Задачи исследования

1. Разработать методологическую концепцию и различные режимы метода изолированной химиоперфузии печени при метастазах увеальной меланомы в печень.

2. Изучить интраоперационные показатели изолированной химиоперфузии печени в зависимости от способа подачи химиотерапевтического агента.

3. Оценить частоту интра- и послеоперационных осложнений, связанных с хирургическим лечением при реализации метода изолированной химиоперфузии печени.

4. Проанализировать частоту развития осложнений, связанных с введением химиотерапевтического агента.

5. Изучить объективный ответ метастазов увеальной меланомы на лечение методом изолированной химиоперфузии печени в различных ее режимах.

Научная новизна

Впервые в работе с учетом данных анализа уникального клинического материала разработан воспроизводимый оптимальный метод выполнения изолированной гипертермической химиоперфузии печени при увеальной меланоме с применением мелфалана.

Впервые в отечественной практике разработан и применен метод изолированной химиоперфузии печени в различных режимах с учетом авторских методик оценки сосудистой изоляции печени.

Впервые проанализированы возможности применения различных режимов химиоперфузии печени, описанные в отечественной литературе.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты диссертационного исследования дополнили имеющиеся мировые данные о проведении ИХП. Выявленные оптимальные способы выполнения ИХП имеют практическую значимость в лечении пациентов с опухолевым мультифокальным поражением печени.

Предложенные и исследованные способы контроля качества изоляции печени при помощи ICG (indocyanine green, индоцианин зеленый) удобны и могут быть использованы в клинической практике при проведении ИХП любым методом.

Результаты диссертационного исследования могут быть полезны в абдоминальной хирургии и онкологии при дальнейшей разработке и внедрении ИХП для лечения мультифокального опухолевого поражения печени.

Методология и методы исследования

Методологической основой исследования явились труды зарубежных авторов, посвященные проведению ИХП в различных режимах и различных условиях.

Для решения поставленных задач проведены клинические, лабораторные, инструментальные обследования у 68 пациентов с изолированным поражением печени метастазами УМ.

Всем пациентам проведена ИХП, которая заключается в исключении печени из системного кровотока и формировании замкнутого временного контура кровообращения, подающего раствор химиотерапевтического агента в печеночную артерию и/или воротную вену и забирающего этот раствор из печеночного отдела нижней полой вены для повторного введения в печень. Учитывая исключение печеночного сегмента нижней полой вены из системного кровотока, эта циркуляция сопровождается формированием контура шунтирующего кава-порто-кавального кровообращения.

Наблюдение и измерения проводились на пациентах во время оперативного вмешательства, в раннем послеоперационном периоде, в процессе диспансерного наблюдения. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием современных компьютерных программ.

Положения, выносимые на защиту

1. Представленная и описанная методика ИХП в артерио-кавальном и артерио-порто-кавальном режимах является стандартной и воспроизводимой процедурой в высокоспециализированных центрах.

2. Вариант артерио-порто-кавальной ИХП является предпочтительным, за счет более низкой частоты развития цитолиза и лучшей биодоступности химиопрепарата в опухолевые ткани.

3. Частота развития интра- и послеоперационных осложнений позволяет использовать ИХП в описанных режимах в клинической практике.

4. Изолированная химиоперфузия печени обладает незначительным токсическим эффектом для пациентов.

5. Проведение ИХП больным с метастазами увеальной меланомы в печень в режиме подачи химиотерапевтического агента одновременно в печеночную артерию и воротную вену сопровождается более высокими показателями объективного ответа в сравнении с режимом ИХП с подачей только в печеночную артерию.

Степень достоверности результатов исследования

Поставленные задачи диссертационного исследования соответствуют его цели. Достоверность полученных результатов была достигнута с помощью современного лабораторного оборудования и современных методов лучевой диагностики, применением современных математических методов и общепринятого компьютерного программного обеспечения (электронные ресурсы и стандартный статистический пакет), порядок и точность оформления всех первичных документов соблюдались согласно установленному порядку. Положения, выводы и практические рекомендации, сформулированные в диссертационном исследования, научно аргументированы и соответствуют результатам проведенного анализа полученных данных.

Апробация результатов исследования

Основные положения и результаты диссертационного исследования были представлены в виде устных докладов и обсуждены на: Межрегиональной видеоконференции с разбором клинических случаев «Новые технологии в области лечения и диагностике онкологических заболеваний» (Москва, 2020); XI Съезде онкологов России (Ярославль, 2021); III Научно-практической онлайн-

конференции «Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных» (Обнинск, 2021); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии» (Кострома, 2021); VI Международном форуме онкологии и радиотерапии «For Live» (Москва, 2021); Конференции RUSSCO «Меланома» (Москва, 2022); V Всероссийском научно-образовательном конгрессе «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия» (Москва, 2022); Межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии и паллиативной медицинской помощи» (Рязань-Кострома, 2022); Форуме онкологов Центрального федерального округа (Воронеж, 2022); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии» (Кострома, 2022); XII Съезде онкологов России (Самара, 2023).

Внедрение результатов исследования в практику

На основании проведенного исследования выработана технология реализации метода изолированной гипертермической химиоперфузии печени, которая внедрена в практику Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Костромской клинический онкологический диспансер», улучшила непосредственные результаты лечения пациентов, в состав лечения которых входит данный метод.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, из них 9 статей опубликовано в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёной степени. Так же по теме диссертации опубликован один патент на изобретение.

Структура и объём диссертации

Настоящее диссертационное исследование изложено на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 264 источника, из них: 45 отечественных и 219 зарубежных. Иллюстративный материал представлен 18 таблицами и 35 рисунками.

Личный вклад автора в проведённое исследование

Тема, план диссертационного исследования, его основные положения и содержание обсуждены и разработаны совместно с научными руководителями на основе имеющегося опыта целенаправленных исследований. Актуальность темы диссертации, цель, задачи и этапы научного исследования самостоятельно обоснованы диссертантом. Автор лично принимал участие в проведении операций ИХП, в предоперационном и послеоперационном ведении пациентов, включая амбулаторный этап. Разработан оперативный доступ и оптимальный оперативный прием, алгоритм канюляции сосудов; апробирована методика артерио-портальной ИХП. Суммарный личный вклад автора в изучение имеющейся доступной литературы, экспериментальное исследование, а также анализ, статистическую обработку результатов исследования и оформление диссертации составляет не менее 90 %.

ГЛАВА 1 ИЗОЛИРОВАННАЯ ХИМИОПЕРФУЗИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ МЕТАСТАЗАМИ

УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ

1.1 Эпидемиология увеальной меланомы и метастатического поражения

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Оптимизация изолированной химиоперфузии печени при метастазах увеальной меланомы в печень»»

печени (актуальность проблемы)

1.1.1 Влияние метастатического поражения печени при увеальной меланоме

на прогноз

Увеальная меланома (УМ) является наиболее часто встречающейся первичной внутриглазной злокачественной опухолью у взрослых и составляет 75 % от всех злокачественных опухолей глазного яблока [65, 72, 155, 179]. Заболеваемость увеальной меланомой в России составляет 6,2-8 человек на 1 млн взрослого населения [33]. У 80 % больных УМ возникает из меланоцитов в сосудистой области глаза, в остальной части случаев УМ возникает из радужной оболочки и цилиарного тела [72, 155, 250]. Увеальная меланома отличается от меланомы кожи более агрессивным клиническим течением, обладает резистентностью к современным схемам противоопухолевого лекарственного лечения [46, 100, 229, 238, 254].

Описано 5 морфологических типов клеток УМ: смешанные эпителиоидно-веретеноклеточные, составляющие 48 % всех случаев, и веретеноклеточный подтип В (32 %). Реже встречаются некротическая (8 %), веретеноклеточная подтип А (6 %), фасцикулярная (5 %) и эпителиоидная (2 %) формы опухоли [257, 262].

Молекулярная характеристика УМ также отличается от меланомы кожи. {,63}{,56} Считается, что первым событием в развитии УМ является мутация в генах GNAQ или GNA11 [102, 178]. Последующие изменения включают хромосомные изменения и/или мутации. Некоторые из них имеют значение для

прогноза. Потеря копии хромосомы 3 (моносомия 3) и наличие дополнительных копий хромосомы 8q связаны с низкой выживаемостью, тогда как дополнительные копии хромосомы 6p предсказывают лучший прогноз [94]. Некоторые мутации ассоциируются с высоким риском развития метастазов, например мутациями в гене BAP1 [101]. Мутация SF3B1 связана с промежуточным риском развития позднего метастатического поражения при УМ [93]. Для прогнозирования так же полезна экспрессия сигнальной РНК (messenger RNA, mRNA) [80, 105, 255].

В рамках международного сотрудничества The Cancer Genome Atlas (TCGA) было проанализировано более 20 000 образцов тканей 33 типов рака, включая УМ. Исследователи составили систему классификации, которая выделяет в УМ четыре молекулярные группы [122, 144]. Каждая группа TCGA достоверно характеризует увеальные меланомы по тяжести заболевания и риску метастазирования [144]. Такой прогноз может быть использован для включения пациентов с высоким риском в программы скрининга для раннего выявления метастазов или в испытания адъювантных методов лечения [82, 83] (таблица 1, рисунок 1).

Таблица 1 - Группы увеальной меланомы и соответствующих хромосомных аберраций [144]

Показатель Группа увеальной меланомы

A B C D

Тип mRNA 1 1 2 2

Хромосома 3 дисомия 3 дисомия 3 моносомия 3 моносомия 3

Хромосома 6 дополнительная 6p дополнительная 6p — —

Хромосома 8 норма дополнительная 8q (не всегда) дополнительная 8q дополнительная 8q (множество)

Мутации в генах EIF1AX SF3B1 BAP1 BAP1

Прогноз благоприятный промежуточный, позднее неблагоприятный неблагоприятный

метастазирова-ние

1

2

10

« К

Я о»

оЗ

СО

к

I

м

л

и

о 04 к н к

1« со

оо

р <0.001

о 5 10 15

Время до смерти от увеальной меланомы (годы)

1 - выживаемость до возникновения метастазов

2 - общая выживаемость

группа А - синий, группа С - зеленый,

группа В - красный, группа D - коричневый

Рисунок 1 - Кривые выживаемости в зависимости от группы TGGA [82]

Увеальная меланома имеет высокий потенциал метастазирования: так у 2531 % пациентов развиваются метастазы в течение 5 лет, у 34-45 % в течение 10-15 лет и 49 % пациентов - и в течение 25 лет [90, 150, 228, 253]. Печень является наиболее распространенным и часто единственным органом метастазирования УМ [169, 251]. В 71,4-91 % случаев наблюдается изолированное поражение печени метастазами УМ [52, 90, 195, 208].

В настоящее время изолированное мультифокальное опухолевое поражение печени все чаще рассматривается в онкологии как комплексная медицинская проблема, вне контекста первичного злокачественного новообразования [1, 97, 161, 166, 167, 251]. Так, по данным большого эпидемиологического исследования на основе данных SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results - программа национального института рака США, собирает и публикует данные о заболеваемости и выживаемости пациентов на основании популяционного канцер-регистра США), у диагностированных в 2010-2015 годах в США, на момент постановки диагноза 5,4 % пациентов имели метастазы в печень. Наибольший процент пациентов с метастазами в печень на момент диагноза приходится на рак поджелудочной железы (35,6 %), далее следуют рак толстой кишки (26,9 %), опухоли тонкой кишки (14,6 %), желудка (14,2 %) и пищевода (14,2 %). У женщин в возрасте 20-50 лет наиболее распространенным раком с метастазами в печень является рак молочной железы. У мужчин в возрасте 20-50 лет наиболее распространенным диагнозом с метастазами в печень является рак ободочной кишки, за которым следуют рак прямой кишки, легких и поджелудочной железы. Одногодичная выживаемость всех пациентов, имевших на момент диагноза метастазы в печень, составила 15,1 % (в этой группе часть пациентов имела синхронные метастазы в другие органы), по сравнению с одногодичной выживаемостью 24,0 % у пациентов с отдаленными метастазами, за исключением метастазов в печень [125]. Метастазы в печень в этом исследовании оценены как независимый предиктор низкой выживаемости [97]. Наличие метастазов в печени ассоциируется со снижением выживаемости, в особенности у пациентов с раком яичка, простаты, молочной железы, ануса, а также у пациентов с меланомой [97].

При метастатической УМ, медиана общей выживаемости составляет 19 месяцев и снижается до 7 месяцев при наличии поражения печени [97, 171, 189, 205]. Таким образом, поражение печени метастазами при УМ является наиболее значимым негативным прогностическим фактором [60, 89, 97, 189, 256].

1.1.2 Особенности архитектоники и кровоснабжения метастазов увеальной

меланомы в печень

Основным местом локализации метастазов УМ является печень, и это объясняется особенностью кровотока в печени, особенностью иммунного микроокружения в ткани печени, избеганием иммунных механизмов (что характерно для тканей, первично расположенных за гематоэнцефалическим барьером) и уникального для ткани печени соотношения факторов роста. [65, 187, 213, 254] Многое в механизмах гепатотропизма метастазов УМ было изучено за последние 10 лет, однако это лежит за пределами данного исследования, и стоит заметить, что пока это объясняет скорее причину низкой эффективности современных иммуноонкологических препаратов, подталкивает к развитию методов локальной терапии, но не помогают в выборе стратегии эффективной системной терапии [171, 226, 243]. Так же, несмотря на значительные успехи в исследовании фенотипов УМ и ее канцерогенеза, механизмы метастазирования УМ остаются малоизученными [200, 261]. Долгое время считалось, что возникновение отдаленных метастазов УМ обусловлено гематогенным путем метастазирования. Известно, что метастазы в печени при УМ могут появляться спустя месяцы и многие годы после диагностики и лечения первичной опухоли [90, 168]. Такая временная разнородность и задержка в появлении метастазов может объясняться, как образованием «спящих» метастазов после внутрисосудистого распространения циркулирующих опухолевых клеток [229, 252, 257], так и

внесосудистым миграционным метастазированием, которое было открыто сравнительно недавно [61, 239, 249].

«Спящие» метастазы УМ были предположены по микроскопическим очагам клеток меланомы в образцах аутопсии пациентов с метастазами УМ в печень [229]. Вероятно, что микрометастазы УМ остаются в «спящем» состоянии в течение нескольких лет, прежде чем начнут активно пролиферировать и будут выявлены при диагностике [229, 257].

Описание внесосудистого миграционного метастазирования редко фигурирует в описании механизмов метастазирования таких распространенных типов рака, как рак молочной железы, легкого, органов желудочно-кишечного тракта, но тем не менее он достаточно хорошо и подробно описан для кожной меланомы и УМ [103, 108, 152].

Более 20 лет назад Lugassy С. и ВатЬШ R. L. открыли внесосудистое мигрирующее метастазирования в меланоме [159]. Оно заключается в том, что опухолевые клетки мигрируют без интравазации, в отличие от классического понимания внутрисосудистого распространения опухолевых клеток. При внесосудистом распространении вдоль сосудов опухолевые клетки прилипают к абляминальной (внешней) поверхности сосуда, проявляя ангиотропизм, и используют сигналы межклеточного взаимодействия, чтобы мигрировать без интравазации.

Ангиотропные клетки меланомы определяются гистологически как клетки меланомы, тесно связанные с эндотелием сосудов в зоне расположения перицитов, обычно обнаруживаемые на границе опухоли со здоровой тканью и без интравазации [61, 158]. На рисунке 2 изображено замещение перицитов (или гладкомышечных клеток сосудов) опухолевыми клетками. Изображены опухолевые клетки, мигрирующие в перицитарной области сосудов вдоль их поверхности. Скопление опухолевых клеток (черный цвет) дает начало ангиотропным клеткам меланомы (зеленые с черным ядром), мигрирующим за пределы опухоли вдоль сосудистой поверхности.

Термин ангиотропизм представляет гистопатологическую картину; термин перицитарная мимикрия подчеркивает замещение перицитов этими ангиотропными опухолевыми клетками; а термин внесосудистое мигрирующее метастазирование описывает этот внесосудистый механизм распространения опухоли на вторичные участки без проникновения в просвет сосудов.

Рисунок 3 - Схема внесосудистого мигрирующего метастазирования. Перицитарная мимикрия [61]

Непрерывная миграция клеток меланомы вдоль абляминальной сосудистой поверхности к месту определения вторичных опухолевых очагов представляет собой внесосудистое миграционное метастазирование - альтернативный механизм распространения меланомы [158, 159].

На рисунке 3 показано, что подобным образом опухолевые клетки могут мигрировать и по другим анатомическим путям, таким как нервы (нейротропизм или нейротропное внесосудистое миграционное метастазирование) [85, 158, 159]. Внесосудистая миграция опухолевых клеток к вторичному очагу. Схематично изображается на диаграмме пятью этапами: одиночные мигрирующие опухолевые клетки на границе опухоли со здоровой тканью; ангиотропизм; эпителиально-мезенхимальный переход / перицитарная мимикрия; миграция по сосудам без интравазации; образование вторичной опухоли (метастаз). Метастазирование

может привести к той же последовательности из пяти этапов и к развитию еще более отдаленных метастазов [61].

1) одиночные мигрирующие опухолевые клетки на границе опухоли со здоровой тканью;

2) ангиотропизм;

3) эпителиально-мезенхимальный переход /перицитарная мимикрия;

4) миграция по сосудам без интравазации;

5) образование вторичной опухоли (метастаз)

Рисунок 3 - Схема внесосудистого мигрирующего метастазирования [61]

Используя этот механизм метастазирования опухолевые клетки мигрируют со скоростью от 0,1 до 2 мкм/мин, достигая расстояния от 5,2 до 105 см/год [85]. Теоретически эти расстояния могут быть еще больше за счет более быстрой амебоидной миграции раковых клеток [104]. Такие скорости совместимы с временными интервалами между диагностикой первичной опухоли и диагностикой метастазов при прогрессировании. Механизм внесосудистого миграционного метастазирования для достижения определяемых вторичных очагов вероятно

использует механизмы, задействованные в эмбриогенезе при миграции меланоцитов из нервного гребня. Концепция ангиотропизма, перицитарной мимикрии и внесосудистого миграционного метастазирования в настоящее время признаны как важный альтернативный способ распространения меланомы [60, 249]. В частности, для УМ это было доказано в исследованиях in vivo и in vitro [59]. Кроме того, существование внесосудистого миграционного метастазирования позволяют предположить, что подобное перицитарное распространение или мимикрия перицитарного распространения справедлива для солидных опухолей, имеющих другое происхождение, чем нервный гребень.

Что касается гистологического строения, то метастазы в печень рака толстой кишки и молочной железы были широко изучены и эти данные дали основание для выделения характерных гистологических паттернов роста [124, 202, 234, 236]. Вкратце, к этим паттернам относятся: «замещающий», «десмопластический», «смещающий» и два редких варианта - «синусоидальный» и «портальный». Они представлены характерным видом взаимодействия между злокачественными клетками и прилегающей нормальной паренхимой печени, который может быть определен при микроскопии [124] (рисунок 4).

Замещающий паттерн представлен опухолевыми клетками, инфильтрирующими и формирующими пластинки в непрерывной связи с окружающими нормальными печеночными пластинками их рост перпендикулярен границе опухоли и нормальной печеночной ткани (рисунок 4A). Клетки меланомы (синие) вторгаются в клеточные пластинки печени, замещают гепатоциты (красные) и приспосабливают для своей трофики синусоидальные кровеносные сосуды (фиолетовые эндотелиальные клетки). Ангиогенез отсутствует. VL -просвет синусоидальных сосудов.

Десмопластический паттерн - отчетливой границей метастаза в виде периферического кольца (ободка) фиброзной ткани (рисунок 4B). Клетки меланомы (синие) отделены от ткани печени (красные гепатоциты) ободком из десмопластической ткани (желтая), которая содержит вновь образованные

кровеносные сосуды (ангиогенез, оранжевые эндотелиальные клетки). Клетки меланомы не вторгаются в клеточные пластинки печени.

Смещающий паттерн - сжатие и оттеснение печеночных пластинок нормального строения метастазом, но без инвазии опухолевыми клетками в печеночные пластинки (рисунок 4С). Клетки меланомы (синие) отталкивают клеточные пластинки печени (красные гепатоциты) и не вторгаются в клеточные пластинки печени. В метастазе образуются новые кровеносные сосуды (ангиогенез, оранжевые эндотелиальные клетки).

Синусоидальный паттерн - опухолевые клетки в синусоидальных сосудах или перисинусоидальных пространствах между печеночными пластинками.

Портальный паттерн - злокачественные клетки расположены только у портальных трактов. Отличительная топография злокачественных клеток при каждом из паттернов отражает специфическое взаимодействие с нормальными клетками печени - гепатоцитами, холангиоцитами, синусоидальными эндотелиальными клетками, звездчатыми клетками и иммунными клетками.

Важно отметить, что паттерны роста метастазов в печени имеют прогностическое значение для ответа на терапию и могут быть использованы при выборе наиболее эффективной стратегии лечения, в частности инфильтративный паттерн, вероятно обуславливает низкую активность мини-VEGF-терапии и высокие показатели общей выживаемости после ИХП при сравнении с другими методами локальной терапии [32, 74, 124, 222, 234, 236, 259].

А В С

А - замещающий паттерн, В - десмопластический паттерн, С - смещающий паттерн.

Рисунок 4 - Схема гистологических паттернов метастазирования увеальной меланомы в печень по ВатЫИ R. et а1. [202]

Исследование метастазов УМ расположенных в печени представляет собой сложную задачу, поскольку трудно получить адекватный материал для исследования. В частности, удовлетворительный аутопсийный материал и достаточные для исследования образцы печени с метастазами УМ, резецированные у живых пациентов, встречаются редко [202].

В отношении паттернов метастазирования УМ в печени имеется небольшое количество исследований. В исследовании у 41 пациента было описано 5 гистологических паттернов метастазирования (замещающий, десмопластический, смещающий, синусоидальный и портальный), при этом основная доля из них приходилась на «замещающий» (61 %) и смешанный («замещающий», «десмопластический» и «смещающий») (29 %) [202].

В исследовании Grossnik1aus Н. Е. et а1. по итогам микроскопии 25 случаев аутопсии были предложены термины для описания гистологических паттернов роста УМ: «инфильтративный» (аналогичен - «замещающему») и «нодулярный» (изначально предлагался «портальный») [168].

Инфильтративный тип характеризуется ростом клеток меланомы, не нарушающим архитектонику печеночной дольки с последующим экспансивным

ростом. Одиночные клетки увеальной меланомы, попадающие в печень через печеночные артериолы, засевают синусоидальное пространство, вызывая инфильтративный характер роста, который прогрессирует до микрометастазов 1 стадии (0-50 мкм), метастазов 2 стадии (51-500 мкм), которые омываются сывороткой крови в синусоидальном пространстве и, в конечном итоге, до метастазов 3 стадии (>501 мкм), которые замещают печеночную дольку и в которых не проявляется ангиогенез (Рисунок 5).

При нодулярном типе клетки меланомы сначала располагаются вдоль портальных венул, а затем образовывают в этом же месте узелки опухолевых клеток, разрушающие архитектонику печеночной дольки [109, 192]. Некоторые клетки увеальной меланомы попадают в печень через воротную венулу, вызывают нодулярный рост, сначала в виде одиночных клеток, затем микрометастазов 1 стадии (0-50 мкм), которые окружают портальную венулу, затем промежуточных метастазов 2 стадии (51-500 мкм), которые оттесняют соседнюю печеночную дольку, и, наконец, до метастазов 3 стадии (>501 мкм), которые проявляют ангиогенез и еще больше оттесняют соседнюю печеночную дольку.

Single Cells Stage 1 Stage II Stage III

Рисунок 5 - Схема гистологических паттернов метастазирования увеальной меланомы в печень по Grossniklaus Н.Е. et а1. [168]

Эти наблюдения недавно были дополнены новыми результатами биопсии печени и проведена корреляция с рентгенографическими изображениями [109, 192]. Одно из наиболее важных наблюдений, сделанных в этих исследованиях, заключается в том, что метастазы УМ в печени с замещающим паттерном роста не имеют в основе своей структуры вновь образованные сосуды вследствие неоангиогенеза, а вместо этого используют синусоидальную сосудистую сеть печени, замещая гепатоциты и становясь на их место в гистоархитектонике печеночной дольки [124, 153, 234, 236, 237].

Таким образом для поддержания трофики при росте эти метастазы не задействуют неоангиогенез. Это следует из специфической морфологии метастазов печени замещающего паттерна и согласуется с низкой долей пролиферации эндотелиальных клеток, зарегистрированной в этих метастазах. Напротив, десмопластический и нодулярный паттерн роста ассоциируется с неоангиогенезом [124, 153, 234, 236, 237, 259]. Известно, что кооптация (окружение) сосуда опухолевыми клетками и рост вдоль прежде существовавших сосудов без стимуляции ангиогенеза (инфильтрирующий паттерн) позволяет опухоли эффективно избегать анти-ангиогенной (анти-VEGF) терапии при УМ [165, 259]. При исследовании влияния паттерна метастазирования на прогноз, было установлено, что риск смерти значительно выше при «замещающем» паттерне (НЯ 6,51 (1,63-25,92); 95 % С1, Р = 0,008) [202].

Исследования показали, что рентгенологические картины четко различаются для двух групп, в которых гистологическая картина узлового роста соответствует одиночному (крупному) метастазу, а гистологическая картина инфильтративного роста соответствует бесчисленным мелким метастазам (картина милиарного метастазирования) [192, 193]. Поскольку солитарный метастаз и картина милиарных метастазов четко различаются на компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) печени, данные этих исследований можно принимать во внимание как серьезные инструменты для неинвазивной оценки характера поражения печени на гистологическом уровне [192].

Выживаемость значительно ниже у пациентов с милиарной формой метастазов (рисунок 6).

Авторы, которые искали причины, лежащие в основе этих двух типов метастатического процесса УМ в печени, исследовали в том числе и генетические различия между опухолевыми клетками этих двух групп. Однако они не смогли найти ассоциацию паттерна метастазирования с мутационным статусом, но было установлено, что потеря хромосом 1р и 8р значительно чаще встречалась в тканях УМ пациентов с милиарными метастазами по сравнению с пациентами с солитарными метастазами [193].

Таблица 2 построена на основании данных литературы [168, 192, 193, 202].

Наблюдение (мес)

Рисунок 6 - Соотношение выживаемости при различных рентгенологических паттернах метастазирования [193]

Таблица 2 - Паттерны метастазирования и их сопоставления [168, 192, 193,

Паттерны

Патогистологические Рентгенологические

Замещающий / инфильтративный * Милиарный

Десмопластический * —

смещающий —

синусоидальный —

Портальный / нодулярный * Одиночные

Примечание: * - отмечены патогистологические паттерны характерные для УМ

Что касается особенностей кровоснабжения метастазов в печени, то в 1950-х годах было обнаружено, что метастатический рак печени обладает уникальным, как тогда казалось, свойством в отношении кровоснабжения. Было установлено, что нормальная паренхима печени снабжается в основном за счет портального венозного кровотока - на 70 % (при этом 30 % приходится на артериальный кровоток), а метастазы получают питательную кровь в основном из бассейна печеночной артерии. Так же в пользу точки зрения, что метастазы колоректального рака кровоснабжаются из бассейна печеночной артерии, многие авторы приводят косвенный аргумент, как эффект «первого прохождения» во время инфузии ХТА в артерию [1, 31, 57, 71].

При ангиографии, МРТ или КТ с внутривенным контрастированием - во время артериальной фазы исследования метастазы малых размеров имеют интенсивное и однородное контрастирование. Метастазы диаметром от 4 см часто имеют периферический паттерн контрастирования в артериальную фазу -накопление контраста у границы опухоли с окружающими тканями и отсутствием контраста ближе к центру опухоли. В портальную фазу контрастирование снижается с сохранением узкой периферической зоны контрастирования. На

основании этого можно судить о незначительном портальном кровотоке в этих метастазах [6, 8, 21, 23, 44].

При перфузии печени красящими веществами у экспериментальных животных, было выявлено, что метастазы в печень в большей степени кровоснабжаются из артериального бассейна, нежели из портального [75]. В дальнейшем также было получено подтверждение этой особенности кровоснабжения при ультразвуковом исследовании с допплерографией и при ангиографии [70, 238]. В противоположность вышесказанному, было установлено, что преобладание портального кровоснабжения характерно для доброкачественных образований печени [71]. Первичная злокачественная опухоль печени, как и метастазы - показала преобладание артериального кровоснабжения [44, 71, 133].

Позже однозначное преобладание артериального кровоснабжения над портальным в тканях метастатических опухолей печени было опровергнуто рядом качественных исследований, что, однако, реже указывается в публикациях посвященных данной проблеме кровоснабжения.

Было проведено интересное исследование - у крыс с химически-индуцированными опухолями печени вводили меченные радиоизотопами сферы в артериальный и портальный сосудистые бассейны печени, после чего измеряли интенсивность кровообращения в этих опухолях. При этом было определено, что артериальное кровоснабжение опухолей и нормальной ткани печени эквивалентно по интенсивности, в то время как портальное кровоснабжение на 39 % превышало интенсивность кровоснабжения нормальной печеночной паренхимы [217].

В другом исследовании с применением меченных радиоизотопами частиц было выявлено, что новообразования кровоснабжаются из артериального бассейна, но после перевязки собственной печеночной артерии - из портального бассейна, по мнению исследователей после перевязки собственной печеночной артерии проявляются шунтирующие сосуды между артериальным и портальным бассейнами [225]. Другие исследователи показали снижение интенсивности артериального кровоснабжения опухоли с увеличением ее размеров, предлагая в

качестве объяснения этого факта отмирание тканей опухоли расположенной ближе к ее центру [206]. В последствии было показано при инъекции йодированного масла и прижизненной микроскопии у лабораторных животных, что метастазы рака толстой кишки кровоснабжаются из бассейнов как портального, так артериального. Те же исследователи предположили наличие внутриопухо левых шунтов между бассейнами кровоснабжения [147].

Накапливались данные о различиях в преимущественном бассейне кровоснабжения в разных частях опухоли у экспериментальных животных [231]. При получении коррозионных препаратов опухолей печени человека установлено преобладание артериальных сосудов в центральной части опухолей и портальных - на периферии [185]. Существует похожее наблюдение, в котором обнаружена закономерность - опухоли больших и средних размеров имеют преимущественно портальное кровоснабжение, а малых размеров - портальное [43, 260].

Существует исследование источников кровоснабжения метастазов колоректального рака в печень с применением сканирующей электронной микроскопии. Был исследован операционный материал 9 пациентов. У всех пациентов имелась связь синусоидов здоровой паренхимы печени с сосудами метастазов, предположительно опухоль кровоснабжалась через них. Непосредственная связь сосудов опухоли с бассейном воротной вены была выявлена у 1 пациента. Отмечено, что наличие прямой взаимосвязи сосудистой сети метастазов с артериальными сосудами не обнаружено [43, 209]. В доступной литературе не было выявлено исследований функциональной анатомии кровоснабжения метастазов УМ, по этой причине до получения результатов исследований данного вопроса, следует полагаться на данные, полученные при патогистологическом исследовании образцов метастазов УМ в печени.

Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Круглов Егор Александрович, 2024 год

ША - -

ШВ 2 (12,5) 7 (39)

IV - -

V - 1 (6)

Итого 6 (37,5) 10 (56)

Отдельного внимания заслуживает кровотечение из распадающегося метастаза, занимавшего 40 % объема левой доли печени. Оно развилось на 3 сутки после проведения ИХП (рисунок 31).

Местные методы остановки кровотечения, такие как электрокоагуляция и применение гемостатических губок - не дали результата. Решено было перевязать левую печеночную артерию. Данное решение позволило остановить кровотечение из метастаза. Дальнейшее течение послеоперационного периода не отличалось от других пациентов после ИХП, пациент был выписан на амбулаторное лечение на 13 сутки после ИХП.

А - локализация источника кровотечения,

Б - сосудистый зажим типа «бульдог» на левой печеночной артерии - для определения возможности гемостаза при ее перевязке Рисунок 31 - Кровотечение из распадающегося метастаза в печени

Средняя длительность оперативного вмешательства от лапаротомии до ушивания послеоперационной раны была меньше в группе В, однако эти различия статистически не значимы, хотя и отражают наше мнение, что выполнение вмешательства в каждой последующей группе пациентов было технически проще.

Среднее время, затрачиваемое на мобилизацию печени и НПВ от забрюшинного пространства и подготовку сосудов к канюляции сократилось с 55,6 мин до 39,4 мин, что в первую очередь, объясняется внедрением более удобного доступа к зоне операционного действия - J-лапаротомия, оптимизацией алгоритма мобилизации и набором опыта членами операционной бригады.

Длительность перфузии в 33 % случаев не достигала запланированных 60 минут по причине гемодинамической нестабильности пациента. Средняя длительность перфузии между всеми пациентами составила 51,6 мин и статистически не различалась между группами А и В - 48 мин и 55 мин, соответственно. Хотя данные различия между группами статистически не значимы и не связаны с техникой выполнения ИХП.

Наличие значимых (степень по Qavien-Dmdo П-^) послеоперационных осложнений коррелирует с длительностью реанимационного койко-дня, но не влияет на средний послеоперационный койко-день, поскольку длительность последнего в большинстве случаев лимитирована гематологической токсичностью, а не длительностью послеоперационной реабилитации.

Длительность цитолитического синдрома статистически значимо снизилась в группе В при сравнении с группой А. По нашему мнению, это связано с меньшим временем ишемии печени, которое сократилось вследствие более быстрой канюляции собственной печеночной артерии, а также за счет более физиологичной подачи оксигенированного перфузионного раствора - одновременно в печеночную артерию и в воротную вену.

Выраженность гематологической токсичности, оцененная по длительности лейкопении и потребности в поддержке филграстимом, статистически ниже в группе В. По другим показателям обращает на себя внимание снижение частоты осложнений, связанных с применением ХТА в группе В (таблица 14). Это достигнуто вследствие лучшей изоляции печени.

Таблица 14 - Частота развития осложнений, связанных с введением химиотерапевтического агента мелфалана

Показатель Группа А Группа В

Лейкопения, % 62,5 23,5

Тромбоцитопения, % 50,0 23,5

Анемия, % 37,5 29,4

Анорексия, % 31,3 23,5

Стоматит, % 12,5 0,0

Тошнота, % 25,0 11,8

Рвота, % 12,5 0,0

Диарея, % 31,3 29,4

Крапивница, % 12,5 5,9

Зуд, % 25,0 11,8

Болевой синдром (боль в спине, боку), % 12,5 5,9

Повышение температуры тела, % 31,3 29,4

Гематурия, % 0,0 5,9

Общее количество осложнений на 1 пациента 3,4 2

Контроль изоляции печени позволяет своевременно устранить дефекты изоляции или прекратить ИХП, что делает процедуру более безопасной, исключая значимое проникновение химиопрепарата в системный кровоток.

В группе А использовались методы визуального контроля сосудов и контроля объема крови в кардиотоме, в 8 случаях совместно с ICG-контролем с визуальной оценкой и ICG-контролем с оценкой при помощи LiMON. В группе В всегда применялись визуальный контроль сосудов, контроль объема крови в кардиотоме и ICG-контроль с визуальной оценкой (таблица 15).

Таблица 15 - Частота срабатывания методов контроля полноты изоляции печени

Группа Визуальный контроль сосудов Визуальный контроль содержимого кардиотома, n (%) ICG визуально, n (%) ICG LiMON, n (%)

A, n = 16 0 2 (5,9) 4 (11,7) 4 (11,7)

B, n = 18 0 0 1 (2,9) —

В группе A визуальный контроль объема крови в кардиотоме показал у 3 пациентов преобладание притока крови в перфузионный контур над его подачей. В 1 случае это возникло во время ИХП (на 30 минуте). По этой причине ИХП была остановлена. В 2 других случаях контроль сработал до начала ИХП; дефекты изоляции печени были устранены перед введением химиопрепарата. В 1 случае причина заключалась в наличии притока воротной вены по задней ее поверхности, от головки поджелудочной железы, который располагался ближе к печени, чем перекрывающий воротную вену зажим - было диагностировано после определения увеличения объема крови в кардиотоме и устранено.

Внедрение ICG-контроля полноты изоляции печени позволило выявить у 5 пациентов недостаточную изоляцию печени, и позволило выполнить ИХП более безопасно. Важно отметить, что во всех случаях диагностирования неполной изоляции, такие методы как технический и кардиотомный визуальный контроль не имели признаков, которые могли бы указать на нее. Это подчеркивает важность применения ICG-контроля.

В 4 случаях срабатывания ICG-контроля (визуального и аппаратного Pulsion LiMON) в группе А причина была в недостаточном перекрытии кровотока сосудистым зажимом. Во всех случаях контроль за изоляцией сработал до введения химиопрепарата, и изоляция была достигнута путем репозиционирования сосудистых зажимов.

В группе «В» ICG контроль сработал у одной пациентки уже во время проведения ИХП (на 48 минуте), по этой причине ИХП была прекращена. Срабатывания визуального, технического и кардиотомного методов контроля в группе В не наблюдалось.

Таким образом, ни в одном из случаев срабатывания ICG-контроля не было срабатывания визуального контроля за объемом кардиотома, по всей видимости, причина в том, что из-за меньшей чувствительности по сравнению с ICG-контролем - требуется больше времени нарушения изоляции для того, чтобы изменения стали заметными. Однако необходимо отметить, что ICG-контроль показывает только утечку перфузата в системный кровоток, а контроль за объемом крови в кардиотоме более подходит для определения утечки из системного кровотока в перфузионный контур.

Срабатывание ICG-контроля с оценкой при помощи Pulsion LiMON не дало в нашем исследовании никакой дополнительной пользы. Он срабатывал только в случаях, при которых было срабатывание ICG-контроля с визуальной оценкой. По этой причине дальнейшее использование Pulsion LiMON для контроля качества сосудистой изоляции печени было признано нецелесообразным, и он применялся только с 9 по 16 пациента включительно.

Проведение ICG-контроля и устранение дефектов изоляции удлиняет общее время операции, но делает ее более безопасной в отсроченном периоде, когда проявляется гематологическая токсичность. Благодаря применению ICG-контроля у всех пациентов группы В, имело место меньшее количество осложнений характерных для применения мелфалана (см. таблицу 14).

В случаях анатомических аберраций - замещающих печеночных артерий, скомпрометированного артериального или портального русла - техническая сложность выполнения ИХП возрастает, однако в исследовании была осуществима и безопасна.

Был разработан оптимальный алгоритм канюляции сосудов на основании полученного опыта ИХП и описан в разделе 2.2.

Была разработана методика контроля изоляции печени.

3.2 Отдаленные результаты

Оценка отдаленных результатов проводилась методом опроса пациента и выполнением визуализирующих исследований. В группе В один пациент умер через 1,5 месяца после ИХП.

Через 1, 2, 3, 6, 9 и 12 месяцев проводился телефонный разговор с пациентом или его очный осмотр на клинической базе. При этом проводилась оценка функционального статуса по ECOG и лабораторных показателей.

Через 2 месяца после операции все пациенты, которые приняли участие в последующем наблюдении, проходили КТ и МРТ органов брюшной полости и КТ органов грудной клетки, все исследования проводились с внутривенным болюсным контрастированием. Далее КТ и МРТ проводилось 1 раз в 3 месяца.

Данные частоты объективных ответов за период наблюдения 3—26 месяцев представлены в таблице 16.

Таблица 16 — Объективный ответ на изолированную химиоперфузию печени

Показатель Группа А n =16 Группа В n =17 Всего n =33

Прогрессирование заболевания, п (%) 6 (37,5) 2 (11,7) 8 (24,3)

Стабилизация заболевания, п (%) 6 (37,5) 4 (23,5) 10 (30,3)

Частичный ответ, п (%) 4 (25) 8 (47,0) 12 (36,4)

Полный ответ, п (%) 0 3 (17,6) 3 (9,1)

Итого пациентов приняло участие в контроле отдаленных результатов, п (%) 16 (100) 17 (100) 33 (100)

Общая частота объективных ответов (частичный и полный) составила 45,5 %. Отмечается большая частота объективных ответов (частичный и полный) в группе В (47 % против 25 %, р = 0,046).

Данные о летальности за пределами 30 суток после выполнения ИХП так же были собраны и представлены в таблице 17.

Таблица 17 - Летальность после 30 суток (п=34)

Причина Количество пациентов, п (%)

Прогрессирование (внепеченочное) 3 (8,8)

Другие причины, в том числе 3 (8,7)

тромбоз печеночной артерии 1 (2,9)

печеночная недостаточность 1 (2,9)

ТЭЛА 1 (2,9)

Итого летальных исходов 6 (17,6)

3.3 Клинические случаи

Учитывая орфанность заболевания УМ и очень небольшое количество опубликованных случаев ИХП при УМ, каждый отдельный клинический случай заслуживает пристального внимания. Ниже приведены наиболее примечательные клинические случаи в рамках исследования.

Клинический случай № 1. Пациент Ц., 70 лет, женщина, ECOG - 0, обратилась в консультативную поликлинику Костромского клинического онкологического диспансера с жалобами на слабость, снижение массы тела на 5 кг в течение последних трех месяцев. Из анамнеза известно, что 15 лет назад была проведена энуклеация правого глаза по поводу увеальной меланомы. Выполнена компьютерная томография органов живота с внутривенным болюсным контрастированием, при которой выявлены множественные билобарные образования в печени (рисунок 32). Далее была осуществлена трепан-биопсия печени под УЗИ навигацией. Гистологическое заключение - метастатическая

меланома. После анализа предшествующей медицинской документации и проведения комплексного обследования (МРТ головы, ПЭТ-КТ с ФДГ) установлен диагноз - увеальная меланома рТ^оМ^. Состояние после энуклеации правого глаза. Прогрессирование заболевания - изолированное множественное билобарное метастатическое поражение печени.

41' I;

1 * *

о к

Рисунок 32 - Компьютерная томография брюшной полости до изолированной химиоперфузии печени

Клиническая ситуация обсуждена на расширенном междисциплинарном консилиуме с участием ведущих сотрудников ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, принимая во внимание клиническую ситуацию, отсутствие экстрапеченочного метастазирования, удовлетворительный функциональный статус пациентки. Учитывая международные клинические рекомендации -совместный консилиум рекомендовал проведение изолированной перфузии печени с мелфаланом. Проведение ИХП было одобрено решением локального этического комитета Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба (выписка из протокола № 518 от 02.11.2020). Получено письменное информированное добровольное согласие пациентки на проведение рекомендованного консилиумом лечения.

В ноябре 2020 года пациентке была выполнена запланированная процедура ИХП мелфаланом в дозировке 100 мг в течение 60 минут, через печеночную артерию, в условиях кава-порто-кавального окольного кровообращения, с оксигенацией и согреванием перфузата до 40 оС. Техника выполнения ИХП была по методике группы А.

После операции пациентка находилась под наблюдением в отделении реанимации и интенсивной терапии в течение трех суток. На четвертые сутки переведена в хирургическое отделение. Послеоперационный период протекал без осложнений со стороны области хирургического вмешательства. Отмечалась печеночная и гематологическая токсичность по National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 2 - II и IV степени, соответственно. Характеристика интраоперационных и послеоперационных показателей приведена в таблице 18.

Таблица 18 - Характеристика изолированной химиоперфузии печени в клиническом случае № 1

Показатель Значение

Длительность операции, мин 340

Время сосудистой мобилизации печени, мин 83

Длительность перфузии, мин 60

Кровопотеря, мл 260

Осложнения по Clavien-Dindo (III-IV) нет

Реанимационный койко-день, дней 3

Послеоперационный койко-день, сутки 17

АЛТ / АСТ 1 сутки, ед/мл 58 / 108

АЛТ / АСТ 2 сутки, ед/мл 36 / 53

Длительность цитолитического синдрома, сутки 5

Длительность гематологической токсичности *, сутки 11

Общая доза Филграстима, 30 млнЕД/мл доз/пациента ** 7

Примечания: * - IV степень по National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 2.0

** - вводилось не более 30 млнЕД/мл в сутки

Через 2 месяца после выписки выполнена КТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием. Констатировано уменьшение таргетных очагов на 35 %, что соответствует частичному ответу на полученное

лечение по критериям ЯЕСКТ 1.1. Учитывая не полный (частичный) ответ на ИХП, междисциплинарным консилиумом с участием ведущих сотрудников ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России пациентке была назначена иммуноонкологическая терапия пембролизумабом в дозе 400 мг. Проведено 15 курсов. В период проведения иммунотерапии пациентке выполнялась КТ груди и живота с внутривенным контрастированием - на 6, 10, 15 и 20 месяц после ИХП. При этом констатировано отсутствие изменения размеров таргетных очагов и отсутствие появления новых (рисунок 33).

слева - до ИХП

справа - через 15 месяцев после ИХП стрелка - указывает таргетные очаги

Рисунок 33 - Изображение компьютерной томографии до изолированной химиоперфузии печени и через 15 месяцев после изолированной химиоперфузии печени на фоне иммуноонкологической терапии пембролизумабом

В настоящее время пациентка продолжает получать иммунотерапию с КТ-контролем каждые полгода.

Клинический случай № 2. Пациент Б., 70 лет, женщина, ECOG - 0, обратилась в консультативную поликлинику Костромского клинического онкологического диспансера после очередного контрольного обследования. Из анамнеза известно, что в 2017 году стало ухудшаться зрение правого глаза, когда был установлен диагноз «Увеальная меланома хориоидеи правого глаза cT2N0M0» и по поводу чего была проведена брахитерапия по поводу УМ правого глаза. Спустя 1 год, в начале 2018 года было выявлено прогрессирование в виде изолированного метастатического поражения печени УМ, что было подтверждено после трепан-биопсии очагов. Проведено 2 курса химиотерапии паклитакселом и карбоплатином. Было проведено 2 сеанса радиочастотной абляции в конце 2018 года. Зафиксировано дальнейшее увеличение размеров очагов в печени. Далее проведения системной иммунотерапии - ипилимумаб и ниволумаб до середины

2020 года. Зафиксировано дальнейшее увеличение количества и размеров очагов в печени. Выполнена радиочастотная аблация в конце 2020 года на очаги, имевшие тенденцию к росту. Далее проводилась иммунотерапия ниволумабом до середины

2021 года. При контрольном обследовании было установлено при магнитно-резонансной томографии органов живота с внутривенным болюсным контрастированием, что имеет место дальнейшее прогрессирование в виде увеличения количества и размеров очагов в печени.

После анализа предшествующей медицинской документации и проведения комплексного обследования (МРТ головы, ПЭТ-КТ с ФДГ) установлен диагноз -C69.3 ЗНО (меланома) хориоидеи правого глаза cT2N0M0. Брахитерапия в феврале 2017 года. Прогрессирование в марте 2018 г. - метахронное метастатическое изолированное поражение печени. Химиотерапия в марте 2018 года - 2 курса паклитаксел, карбоплатин. Радиочастотная абляция очагов печени 2 курса в октябре 2018 года. Продолженный рост очагов в печени в 2019 году. Стереотаксическая радиохирургия в июне 2019 года. Комбинированная иммунотерапия (ниволумаб, ипилимумаб) 2019-2020 годы. Продолженный рост очагов в печени в июле 2020 года. Радиочастотная абляция очагов печени в августе 2020 года. Иммунотерапия ниволумаб до октября 2021 года.

Клиническая ситуация обсуждена на расширенном междисциплинарном консилиуме с участием ведущих сотрудников ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, принимая во внимание клиническую ситуацию, отсутствие экстрапеченочного метастазирования, прогрессирование на фоне предшествовавшей химиотерапии, иммунотерапии, локальных методов лечения, удовлетворительный функциональный статус пациентки. Учитывая международные клинические рекомендации, совместный консилиум рекомендовал проведение изолированной перфузии печени с мелфаланом. Проведение ИХП было одобрено решением локального этического комитета Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба (выписка из протокола №2 518 от 02.11.2020). Получено письменное информированное добровольное согласие пациентки на проведение рекомендованного консилиумом лечения.

В ноябре 2021 года пациентке была выполнена запланированная процедура ИХП мелфаланом в дозировке 100 мг в течение 60 минут, через печеночную артерию, в условиях кава-порто-кавального окольного кровообращения, с оксигенацией и согреванием перфузата до 40 0С. Техника выполнения ИХП была по методике группы А.

После операции пациентка находилась под наблюдением в отделении реанимации и интенсивной терапии в течение двух суток. На третьи сутки переведена в хирургическое отделение. Послеоперационный период протекал без осложнений со стороны области хирургического вмешательства, отмечалась печеночная и гематологическая токсичность по National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 2 - IV и III степени, соответственно. Выписана из круглосуточного стационара через 17 суток после операции.

Через 2 месяца после ИХП выполнена магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием. Констатировано уменьшение таргетных очагов на 35 %, что соответствует частичному ответу на полученное лечение по критериям RECIST 1.1. Учитывая не полный (частичный) ответ на ИХП, междисциплинарным консилиумом с участием ведущих сотрудников ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России пациентке

было рекомендовано наблюдение. Через 6 месяца после ИХП выполнена магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием. Констатировано уменьшение таргетных очагов на 50 %, что соответствует частичному ответу на полученное лечение по критериям ЯЕОЭТ 1.1. По данным МРТ на 9,12, 18, 24 месяцы - наблюдается стабилизация (рисунок 34).

Перед ИХП Через 2 мес после ИХП Через 6 мес после ИХП

Рисунок 34 - Изображение магнитно-резонансной томографии до изолированной химиоперфузии печени, через 2 месяца и через 6 месяцев после изолированной химиоперфузии печени

В настоящее время пациентка продолжает наблюдаться с МРТ-контролем каждые полгода.

Клинический случай № 3. Пациент Б., 53 года, мужчина, ECOG - 0, обратился в консультативную поликлинику Костромского клинического онкологического диспансера после очередного контрольного обследования. Из анамнеза известно, что болен с декабря 2020 года, когда прогрессивно стало ухудшаться зрение левого глаза, в январе 2021 года выполнена энуклеация глаза с протезированием. Далее наблюдался по месту жительства, ежеквартально выполнялись компьютерная томография органов грудной клетки и магнитно-резонансная томография органов брюшной полости. В ноябре 2021 года при магнитно-резонансной томографии выявлено прогрессирование в виде изолированного метастатического поражения печени УМ, что было подтверждено после трепан-биопсии одного из очагов.

После анализа предшествующей медицинской документации и проведения комплексного обследования (МРТ головы, ПЭТ-КТ с ФДГ) с определением функционального статуса установлен диагноз - C69.3 ЗНО (меланома) хориоидеи левого глаза PT3N0M0. Энуклеация левого глаза в январе 2021 года. Прогрессирование - изолированное метастатическое поражение печени в ноябре 2021 года.

Клиническая ситуация обсуждена на расширенном междисциплинарном консилиуме с участием ведущих сотрудников ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, принимая во внимание клиническую ситуацию, отсутствие экстрапеченочного метастазирования, удовлетворительный функциональный статус пациента, предшествующий опыт, учитывая международные клинические рекомендации - совместный консилиум рекомендовал проведение изолированной перфузии печени с мелфаланом. Проведение ИХП было одобрено решением локального этического комитета МРНЦ им. А.Ф. Цыба (выписка из протокола № 518 от 02.11.2020 года). Получено письменное информированное добровольное согласие пациента на проведение рекомендованного консилиумом лечения.

В декабре 2021 года пациенту была выполнена запланированная процедура ИХП мелфаланом в дозировке 100 мг в течение 60 минут, через печеночную артерию и воротную вену, в условиях кава-порто-кавального окольного

кровообращения, с оксигенацией и согреванием перфузата до 40 0С. Техника выполнения ИХП была по методике группы Б - артерио-порто-кавальный режим.

После операции пациент находился под наблюдением в отделении реанимации и интенсивной терапии в течение трех суток. На четвертые сутки переведен в хирургическое отделение. Послеоперационный период был осложнен развитием послеоперационного пареза кишечника на шестые послеоперационные сутки и разрешился на 12 сутки на фоне консервативной терапии. Отмечалась печеночная и гематологическая токсичность по National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 2 - II и II степени, соответственно. Выписан из круглосуточного стационара через 20 суток после операции.

Через 2 месяца после выписки выполнена магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием. Констатировано уменьшение таргетных очагов на 20 % и снижение контрастирования, что соответствует частичному ответу на полученное лечение по критериям RECIST 1.1. Учитывая не полный (частичный) ответ на ИХП, междисциплинарным консилиумом с участием ведущих сотрудников ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России пациенту было рекомендовано наблюдение. МРТ на 6 месяц показало стабилизацию. На 9 месяц диагностирование в виде появления множественных новых очагов в печени. Пациенту назначена иммунотерапия ниволумабом и ипилимумабом.

Перед ИХП Через 2 мес после ИХП Через 9 мес после ИХП

Рисунок 35 - Изображение магнитно-резонансной томографии до изолированной химиоперфузии печени, через 2 месяца и через 9 месяцев после изолированной химиоперфузии печени

В настоящее время пациентка продолжает наблюдаться с КТ-контролем каждые полгода. Далее было прогрессирование и назначение препаратов.

ГЛАВА 4 ОБОСНОВАНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РАЗРАБОТАННОЙ ТЕХНОЛОГИИ ИЗОЛИРОВАННОЙ ХИМИОПЕРФУЗИИ ПЕЧЕНИ

В настоящее время проблема лечения опухолевого поражения печени не теряет своей актуальности. Особой категорией являются больные билобарными нерезектабельными метастазами, частота встречаемости которых достигает от 13 % до 82 % в зависимости от первичной опухоли [24, 28]. Средняя продолжительность жизни больных с метастатическим поражением печени без специфического лечения составляет 6-18 месяцев [24, 251].

По этой причине разрабатываются новые методы системного и локорегионарного лечения. Распространено комбинированное лечение с применением предоперационной регионарной химиотерапии для достижения резектабельности потенциально резектабельных очагов [28]. Однако все эти методы несут высокие риски осложнений [36]. ИХП так же получила развитие в последние 15 лет и показала обнадеживающие результаты при нерезектабельном и, особенно, при милиарном метастатическом поражении печени. Однако по причине комплексности и сложности метода, особого расположения печени в организме -осложнения встречаются чаще и имеют более серьезный характер. Необходимость использования специального сложного оборудования и потребность в опытном персонале делает процедуру ресурсоемкой и организационно сложной [43, 261].

Наш анализ показал, что все примененные нами способы ИХП безопасны для пациента. При внедрении контроля изоляции печени при помощи ICG снижается частота утечки химиопрепарата в системный кровоток, что подтверждается меньшей гематологической токсичностью в группе B. Проведение артерио-порто-кавальной ИХП физиологичнее других примененных способов и способствует снижению гепатотоксичности, не повышая частоты послеоперационных осложнений. Применение J-лапаротомии значительно сокращает время мобилизации печени и канюляции сосудов, предоставляя хирургу лучший доступ, а также является менее травматичным, менее рискованным в отношении послеоперационных грыж, и лучше сохраняет органы живота от воздействия

внешней среды во время оперативного вмешательства, так как в таком случае они смещены в левый нижний квадрант живота под переднюю брюшную стенку.

Для улучшения переносимости процедуры ИХП паренхимой печени мы придерживаемся применения прекондиционирования печени, которое состоит в пятиминутном перекрытии сосудов кровоснабжающих печень и пятиминутном их открытии перед началом процедуры ИХП, а также интраоперационном введении глюкокортикостероидов [50, 232].

В результате проведенного исследования изучено влияние доступа на эффективность достижения целей оперативного приема ИХП, определен наиболее целесообразный метод контроля качества изоляции печени, показана польза от артериопортальной подачи перфузата.

Описан детально способ выполнения ИХП, что, по нашему мнению, вместе с оптимизацией оперативного приема и подробным разбором каждого этапа и истории его внедрения, позволяет технологии стать воспроизводимой.

Полученные нами данные об объективном ответе на ИХП не уступают описанному опыту выполнения ИХП при метастазах УМ в печень в сообщениях зарубежных коллег. По данным публикаций частота ответа составляет от 50 до 68 % и медиана выживаемости 12 месяцев [48, 117, 129, 157], по сравнению с 2-8 месяцами при отсутствии лечения и естественном течении заболевания [49, 165].

Так группа профессора Olofsson Bagge R. сообщает о том, что общая частота ответа составила 67 %, а полный ответ был получен у 20 % пациентов. Медиана до печеночного рецидива и внепеченочного прогрессирования составила соответственно 10 и 14 месяцев. Прогностическими факторами для показателя печеночного рецидива были - ответ на ИХП и количество очагов в печени. Медиана выживаемости составила 22 месяца. Прогностическими факторами для выживаемости были ответ на ИХП, диаметр наибольшего опухолевого очага и количество очагов. Так же сообщается, что 5 пациентов (7 %) умерли в течение 30 дней, и у шести пациентов (9 %) возникли серьезные осложнения (Clavien-Dindo III/IV) [157]

Alexander H.R. et al. сообщали об общей частоте ответов 62 %, а именно 2 радиологических полных ответа (9,5 %) и 11 частичных ответов (52 %). Общая

медиана продолжительности ответа составила 6 месяцев в группе, соответствующей нашему исследованию [48].

Опубликованные de Leede Е. М. et а1. данные об опыте проведения ИХП по поводу УМ у 30 пациентов из двух центров в Нидерландах сообщают, что медиана выживаемости без прогрессирования после ИХП составила 6 месяцев (от 1 до 16). Внепеченочное прогрессирование наблюдалось у 14 пациентов. Медиана общей выживаемости после лечения ИХП составила 10 месяцев (диапазон от 0 до 50 месяцев). Одногодичная выживаемость в этой когорте составила 41,9 %, а 2-летняя выживаемость - 19,4 % [126].

В нашей серии за усредненный 11 месячный срок наблюдения (от 3 до 26 месяцев) получены данные о полном ответе у 9,1 % и частичном у 36,4 % пациентов. Общий процент ответа составил 75,8 %. Таким образом, мы можем судить об успешном внедрении технологии ИХП как с точки зрения хирургической техники, так и с точки зрения онкологической эффективности (см. таблицу 16).

Пожалуй, завершающий и самый главный вопрос состоит в возможности интеграции разработанной технологии ИХП в стандарты лечения поражения печени метастазами увеальной меланомы у отдельно отобранных пациентов. Ответ на данный вопрос могут дать дальнейшие исследования онкологической эффективности ИХП в целом и разработанной технологии выполнения ИХП в частности. Дальнейшее исследование результатов и оптимизация выполнения ИХП вероятно приведет к большему снижению частоты и выраженности послеоперационных осложнений. Поиск более активных при ИХП химиопрепаратов так же является перспективным направлением исследований в рамках развития технологии ИХП.

Результаты диссертационного исследования могут быть применены в лечении опухолевого поражения печени при увеальной меланоме, в сравнительных исследованиях для выявления лучшего лечения метастазов в печень при УМ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время проблема лечения метастатической УМ остается нерешенной. Средняя продолжительность жизни больных с метастатическим поражением печени без специфического лечения составляет 2-9 месяцев [129]. Системное лечение, которое остается основным методом лечения диссеминированных форм злокачественных новообразований, в настоящее время имеет лишь незначительные успехи в увеличении общей выживаемости [45, 165, 181, 200, 230, 244]. Важно, что УМ наиболее часто (до 90 %) метастазирует именно в печень [169, 251]. Таким образом, диссеминированная форма наиболее часто в терминальной фазе имеет проявления связанные с дисфункцией печени вследствие ее метастатического поражения. Учитывая преимущественный вклад прогрессирования метастатического поражения печени в смертность, низкая эффективность системной терапии - регионарное лечение, направленное на печень, является передним краем борьбы за увеличение выживаемости [165].

В настоящий момент локорегионарные методы лечения метастатического поражения печени переживают расцвет. Многие из них успешно применяются при метастазах УМ, но они в ряде случаев имеют ограниченное применение [24, 28, 38, 167]. Макроскопические и микроскопические паттерны поражения печени метастазами УМ ограничивают эффективность локальных (хирургическая резекция, радиочастотная абляция, трансартериальная химиоэмболизация) и регионарных методик (инфузия в печеночную артерию), как с точки зрения теоретического, так и практического обоснования [92, 124, 168, 169, 192, 208, 227]. В свою очередь, ИХП лишена этих недостатков, так как охватывает весь орган и позволяет использовать концентрацию ХТА большую, чем при инфузии в печеночную артерию [129].

Изолированная химиоперфузия печени демонстрирует лучшие показатели медианы общей выживаемости (17-26 месяцев) при сравнении с другими локальными и регионарными методиками [129, 165]. С другой стороны, ИХП

требует решения многообразных технических задач для хирургии: необходимость избежать утечки химиопрепарата в системный кровоток, использование сложного оборудования для создания окольного искусственного кровотока из-за вынужденного блока НПВ, применение уникальной хирургической техники. С позиций онкологии, ИХП ставит задачу необходимости проводить тщательный отбор пациентов, так как может тяжело переноситься и сопровождаться серьезными осложнениями в случае, если методика проводится на фоне декомпенсированной сопутствующей или онкологической патологии. ИХП присущи нежелательные явления и осложнения, связанные с обширностью хирургического вмешательства и применяемым химиопрепаратом.

В результате проведенного исследования изучены особенности интраоперационного ведения и послеоперационного течения, как в ранний послеоперационный период, так и в поздний, также продемонстрирован объективный онкологический ответ. Показано, что ИХП является воспроизводимой методикой: в исследование включены случаи первого применения нами методики ИХП, детально описан способ выполнения ИХП, описаны пути оптимизации оперативного приема, подробный разбор каждого этапа. Одним из важных результатов исследования явилась разработка универсальных технических алгоритмов, позволяющих сделать ИХП более однообразной и простой в исполнении.

Доказана лучшая переносимость ИХП при проведении ее в артерио-порто-кавальном варианте (по методике группы В). Показан характер осложнений и нежелательных реакций, сопутствующий проведению ИХП. Объективный ответ на ИХП в исследовании составил 45,5 %, отдельно для группы В этот показатель составил 64,6 %.

Предложена уникальная методика определения качества сосудистой изоляции печени, основанная на ICG-флюоресценции. В исследовании показана эффективность такого контроля сосудистой изоляции. Это позволяет выполнять ИХП без применения дорогостоящего и труднодоступного радиологического

измерительного оборудования, тем самым повышая воспроизводимость ИХП с организационной точки зрения.

Результаты диссертационного исследования могут быть применены в клинической практике для лечения пациентов с поражением печени метастазами УМ, а также при разработке новых, усовершенствованных методов проведения химиоперфузии печени и исследовании влияния ИХП при поражении печени метастазами опухолей отличных от УМ гистологических типов. Кроме того, подготовлен материал и накоплен опыт, который может быть включен в последующие мета-анализы, посвященные оценке вклада ИХП в лечение УМ, а также изучению кривой обучения ИХП.

127 ВЫВОДЫ

1. Разработанный и описанный способ изолированной химиоперфузии печени в артерио-кавальном и артерио-порто-кавальном режимах является воспроизводимой методикой в условиях высокоспециализированных стационаров.

2. Проведение изолированной химиоперфузии печени артерио-порто-кавальным способом сопровождается меньшей длительностью проявлений гепатотоксичности (5,4 против 9,3 суток) и гематологической токсичности (0,3 против 4,9 суток) в сравнении с артерио-кавальной методикой.

3. Наиболее частыми осложнениями, связанными с хирургическим вмешательством методом изолированной химиоперфузии печени, были: интраоперационное кровотечение из правого надпочечника и послеоперационное внутрибрюшное кровотечение. При этом частота интраоперационных осложнений снижалась с набором опыта в хирургической бригаде, 87,5 % и 27,8 % в группах А и В, соответственно.

4. При реализации изолированной химиоперфузии печени частота развития лейкопении составила - 41,1 %, тромбоцитопении - 35,2 %, тошноты - 17,6 %., что потребовало в 41,2 % случаев назначения гемостимулирующей терапии филграстимом.

5. Объективный ответ на разработанную технологию проведения изолированной химиоперфузии печени составил: 9,1 % полный ответ, 36,4 % частичный ответ, 30,3 % стабилизация заболевания, 24,3 % прогрессирование заболевания, при этом частота частичного и полного ответа была выше в группе изолированной химиоперфузии печени артерио-порто-кавальным способом (р-0,046).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение ИХП требует тщательного отбора пациентов и координации с центрами, имеющими опыт проведения ИХП.

2. Следование описанной методике ИХП является наиболее быстрым путем внедрения ИХП в клиническую практику.

3. Для контроля изоляции печени следует применять комбинацию визуальной оценки операционного поля и распределения ICG по перфузионному контуру.

4. Подача перфузата одновременно в печеночную артерию и воротную вену является наиболее целесообразным режимом проведения ИХП.

5. Основные клинические критерии указывающие на возможность проведения ИХП при метастазах увеальной меланомы в печень являются: возраст старше 18 лет, гистологическое подтверждение диагноза, статус ECOG 0-1, отсутствие экстрапеченочных метастазов и общий объем поражения печени менее 50 % ее объема.

129

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ACT - аспартат-аминотрансфераза

АЛТ - аланин-аминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ВБА - верхняя брыжеечная артерия

ВБП - выживаемость без прогрессирования

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГБО - гипербарическая оксигенация

ГДА - гастродуоденальная артерия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ИМТ - индекс массы тела

ИТ - иммунотерапия

ИХП - изолированная химиоперфузия печени

КТ - компьютерная томография

ЛЖА - левая желудочная артерия

ЛПА - левая печеночная артерия

МРТ - магнитно-резонансная томография

НПВ - нижняя полая вена

ОПА - общая печеночная артерия

ППА - правая печеночная артерия

РЧА - радиочастотная абляция

СПА - собственная печеночная артерия

ТАХЭ - трансартериальная химиоэмболизация

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УМ - увеальная меланома

ФНО - фактор некроза опухоли

ХТ - химиотерапия

ХТА - химиотерапевтический агент

ЧС - чревный ствол

ЩФ - щелочная фосфатаза

AUC - area under the curve (площадь под кривой)

HR - hazard ratio (отношение рисков)

ICG - indocyanine green (индоцианин зеленый)

TNF - tumor necrosis factor (фактор некроза опухоли)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулаев, М. А. Современное состояние проблемы малоинвазивных методов локального лечения метастазов колоректального рака в печени (обзор литературы) / М. А. Абдулаев, Е. В. Напольская, М. Ю. Цикоридзе // Колопроктология. - 2016. - Т. 6, № 1. - С. 43-47.

2. Алгоритм изолированной долевой артерио-кавальной перфузии печени в эксперименте / В. С. Тягун, А. С. Рыбаков, И. В. Гайворонский [и др.] // Medline.Ru. Рос. биомедицинский журн. - 2021. - Т. 22. - С. 230-242.

3. Беляев, А. М. Химиоперфузионное лечение злокачественных опухолей : руководство для врачей / А. М. Беляев, О. В. Леонтьев, М. В. Рогачев. - СПб., Спецлит, 2018. - 286 с.

4. Варианты артериальной анатомии печени по данным 1511 ангиографий / П. В. Балахнин, П. Г. Таразов, П. А. Поликарпов [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2004. - Т. 9, № 2. - С. 14-21.

5. Веноокклюзионная болезнь печени при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и высокодозных режимах химиотерапии. Обзор литературы / А. О. Костарева, Е. Б. Мачнева, Н. В. Сидорова, К. И. Киргизов // Рос. журн. детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2020. - Т. 7, № 3. - С. 94-101.

6. Данзанова, Т. Ю. Особенности современной диагностики метастазов колоректального рака в печень / Т. Ю. Данзанова, Г. Т. Синюкова, П. И. Лепэдату // Онкологическая колопроктология. - 2013. - № 4. - С. 21-28.

7. Егоренков, В. В. Изолированная гипертермическая химиоперфузия в лечении опухолей различных локализаций / В. В. Егоренков // Практическая онкология. - 2015. - № 4. - С. 157-161.

8. Зогот, С. Р. Частота, лучевая семиотика метастазов в печень опухолей различной локализации по результатам комплексного лучевого исследования / С. Р. Зогот, Р. Ф. Акберов // Практическая медицина. - 2013. - № 2 (67). - С. 119-122.

9. Изолированная гипертермическая химиоперфузия печени при ее метастатическом поражении / Н. А. Майстренко, А. И. Бабич, П. Н. Ромащенко [и др.] // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. - 2018. - № 1. - С. 54-59.

10. Изолированная долевая артериопортальная перфузия печени в эксперименте / А. С. Рыбаков, В. С. Тягун, И. В. Гайворонский [и др.] // Вестн. Рос. Военно-Медицинской академии. - 2018. - № 3 (63). - С. 180-184.

11. Изолированная кавапортальная химиоперфузия печени мелфаланом в лечении метастазов увеальной меланомы в печени / А. Д. Каприн, С. А. Иванов, В. М. Унгурян [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2022. - Т. 27, № 2. -С. 115-120.

12. Изолированная перфузия малого таза в лечении злокачественных новообразований / И. П. Ястребов, Д. А. Суров, А. М. Беляев [и др.] // Вопросы онкологии. - 2016. - № 3. - С. 379-389.

13. Изолированная перфузия печени в эксперименте / А. М. Беляев, Б. Н. Котив, И. А. Соловьёв [и др.] // Вестн. Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2016. - Т. 11, № 1. - С. 59-63.

14. Изолированная сосудистая перфузия малого таза в эксперименте / А. М. Беляев, И. А. Соловьев, Г. И. Гафтон [и др.] // Вестн. Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2015. - Т. 10, № 2. - С. 56-60.

15. Изолированная сосудистая перфузия таза в лечении больных с местнораспространенными опухолями органов малого таза / И. П. Ястребов, Д. А. Суров, А. Е. Демко, О. В. Бабков // Морская медицина. - 2021. - Т. 7, № S. - С. 141-143.

16. Изолированная химиогипертермическая перфузия малого таза / И. П. Ястребов, Д. А. Суров, Д. В. Кандыба [и др.] // Вестн. НМХЦ им. Н.И. Пирогова. - 2015. - Т. 10, № 4. - С. 52-56.

17. Изолированная химиогипертермическая перфузия органов малого таза в эксперименте на животных / Р. Ф. Садыкова, И. П. Ястребов, А. Е. Демко, Д. А. Суров [и др.] // Вестн. НМХЦ им. Н.И. Пирогова. - 2017. - Т. 12, № 3. - С. 33-38.

18. Изолированная химиогипертермическая перфузия печени Мелфаланом в лечении нерезектабельных метастаз печени увеальной меланомой / А. Д. Каприн, С. А. Иванов, В. М. Унгурян [и др.] // Исследования и практика в медицине. - 2021. - Т. 8, № 4. - С. 80-86.

19. Изолированная химиоперфузия легких: 15-летний опыт лечения легочных метастазов / Е. В. Левченко, А. Е. Михнин, Н. Ю. Аристидов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2022. -№ S3. - С. 260-261.

20. Изолированная химиоперфузия легкого и плевры как метод лечения у детей с распространенными формами солидных опухолей костей / Е. В. Левченко, Э. Д. Гумбатова, С. А. Кулева [и др.] // Рос. журн. детской гематологии и онкологии. - 2019. - Т. 6, № 1. - С. 40-47.

21. Лызиков, А. Н. Механизмы регенерации печени в норме и при патологии / А. Н. Лызиков, А. Г. Скуратов, Б. Б. Осипов // Проблемы здоровья и экологии. -2015. - № 1 (43). - С. 4-9.

22. Мартынков, Д. В. Обзор возможностей регионарного лечения метастазов меланомы хориоидеи в печени [Электронный ресурс] / Д. В. Мартынков, В. Ю. Косырев // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №2 1. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28525 (дата обращения: 10.03.2022).

23. Мельников, А. В. О мало- и бессосудистых полях / А. В. Мельников / Материалы XV съезда Российских хирургов (доклады и прения) 25 сент.-1 окт. 1922 г. - Петроград, [б. и.], 1923 (тип. «Печатный двор»). - 427 с.

24. Метаанализ результатов симультантных и этапных операций у больных с синхронными метастазами колоректального рака в печени / А. А. Пономаренко, Ю. А. Шелыгин, Е. Г. Рыбаков, С. И. Ачкасов // Колопроктология. - 2017. - № 3 (61). - С. 6-21.

25. Метастазы увеальной меланомы в печень: патогенез, современные клинические опции и перспективы лечения (обзор литературы) / В. М. Унгурян, В. В. Назарова, Е. А. Круглов, Л. О. Петров // Medline.ru. Рос. биомедицинский журн. - 2022. - Т. 23, № 1. - С. 278-297.

26. Непосредственные результаты лечения пациентов с метастатической увеальной меланомой методом изолированной химиоперфузии печени. Первый отечественный опыт / А. Д. Каприн, В. М. Унгурян, Л. О. Петров [и др.] // Медицинский совет. - 2021. - № 20. - С. 117-123.

27. Новые подходы к лечению злокачественных новообразований с использованием перфузионных технологий / А. М. Беляев, Г. И. Гафтон, Г. С. Киреева [и др.] // Вопросы онкологии. - 2016. - № 2. - С. 214-220.

28. Обширные резекции печени с предоперационной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака с высоким риском осложнений / Ю. И. Патютко, К. Г. Мамонтов, А. Г. Котельников [и др.] // Рос. онкологический журн. - 2014. - № 1. - С. 4-11.

29. Операционная изолированная химиогипертермическая перфузия легкого с удалением легочных метастазов / А. Б. Белевитин, А. В. Тарасов, А. Б. Наумов [и др.] // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. - 2010. - № 4. - С. 12-16.

30. Опыт изолированной гипертермической химиоперфузии печени у больных колоректальным раком с изолированными нерезектабельными метастазами печени / А. И. Бабич, В. М. Унгурян, Ю. А. Побединцева [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2018. - Т. 10, № 3. - С. 155-159.

31. Особенности артериальной анатомии печени и эндоваскулярная химиоэмболизация печеночных артерий в лечении первичных и метастатических раков печени / В. В. Плечев, Ш. Х. Ганцев, Ф. Ф. Муфазалов [и др.] // Креативная хирургия и онкология. - 2013. - № 4. - С. 8-16.

32. Отдаленные результаты применения локальной терапии метастазов меланомы хориоидеи в печени / И. Ю. Жерко, П. Д. Демешко, Л. В. Науменко, С. А. Красный // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2023. - Т. 12, № 2. - С. 510.

33. Офтальмоонкология: руководство для врачей / под ред. А. Ф. Бровкиной. - М. : Медицина, 2002. - 424 с.

34. Петроченко, Н. С. Изолированная регионарная перфузиия в комбинированном лечении пациентов с меланомой кожи конечностей / Н. С. Петроченко // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2015. - № 2. - С. 12-16.

35. Результаты проведения 292 изолированных химиоперфузий легкого с метастазэктомией в хирургическом лечении интрапульмональных метастазов / Т. В. Дубинина, Е. В. Левченко, А. Е. Михнин, О. Ю. Мамонтов // VII Петербургский международный онкологический форум «Белые Ночи 2021» : Тезисы форума. Материалы VII Петербургского международного онкологического форума. - СПб., 2021. - С. 209.

36. Роль периоперационной регионарной химиотерапии в лечении больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени в группе неблагоприятного прогноза / С. А. Лазарев, А. Ф. Лазарев, К. Г. Мамонтов [и др.] // Онкологическая колопроктология. - 2013. - № 3. - С. 40-47.

37. Современные возможности применения изолированной химиоперфузии печени в лечении метастатической увеальной меланомы / А. Д. Каприн, С. А. Иванов, В. М. Унгурян [и др.] // Паллиативная медицина и реабилитация. -2021. -№ 4. - С. 5-10.

38. Современные методы локального лечения больных с увеальной меланомой при метастатическом поражении печени / Л. О. Петров, В. В. Кучеров, Е. А. Круглов [и др.] // Вестн. Авиценны. - 2022. - Т. 24, № 4. - С. 491-501.

39. Созон-Ярошевич, А. Ю. Анатомо-клинические обоснования хирургических доступов к внутренним органам / А. Ю. Созон-Ярошевич. - Л. : Медгиз. Ленингр. отд-е, 1954. - 180 с.

40. Способ одновременной артериовенозной гипертермической химиоперфузии печени: патент № RU2767705C2 Российская Федерация: МПК A61M 60/36 / Л. О. Петров, Н. А. Фалалеева, А. Д. Каприн [и др.]; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - № 2021114642; заявл. 24.05.2021; опубл. 18.03.2022, Бюл. № 8.

41. Сравнительная характеристика различных способов изолированной химиоперфузии печени / А. Д. Каприн, В. М. Унгурян, Л. О. Петров [и др.] // Креативная хирургия и онкология. - 2022. - Т. 12, № 1. - С. 5-12.

42. Трансартериальная химиоэмболизация и изолированная химиоперфузия печени в лечении больных увеальной меланомой при метастатическом поражении печени (систематический обзор) / А. Д. Каприн, С. А. Иванов, Л. О. Петров [и др.] // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2022. - Т. 44, № 2. - С. 72-79.

43. Тягун, В. С. Анатомическое обоснование изолированной долевой перфузии печени при ее метастатическом поражении : экспериментально-морфологическое исследование : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.01 : 14.01.17 / В. С. Тягун. - СПб., 2021. - 151 с.

44. Тягун, В. С. К вопросу о существовании междолевых внутриорганных артериальных анастомозов печени в свете ее изолированной перфузии / В. С. Тягун, Д. А. Суров // Известия Российской Военно-Медицинской Академии. -2018. - Т. 37, № 1, S1-2. - С. 312-315.

45. Фасции слияния и их роль в хирургии местнораспространенных опухолей толстой кишки / И. А. Соловьев, П. П. Лукьянюк, Д. А. Суров [и др.] // Medline.ru. Рос. биомедицинский журн. - 2020. - Т. 21. - С. 1038-1049.

46. A melanoma molecular disease model / S. J. Vidwans, K. T. Flaherty, D. E. Fisher [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6 (3): e18257. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018257

47. A phase I study of hyperthermic isolated hepatic perfusion with oxaliplatin in the treatment of unresectable liver metastases from colorectal cancer / H. J. Zeh, C. K. Brown, M. P. Holtzman [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2009. - Vol. 16 (2). - P. 385394.

48. A phase I-II study of isolated hepatic perfusion using melphalan with or without tumor necrosis factor for patients with ocular melanoma metastatic to liver / H. R. Alexander, S. K. Libutti, D. L. Bartlett [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol. 6 (8). - P. 3062-3070.

49. A prognostic model and staging for metastatic uveal melanoma / S. Eskelin, S. Pyrhönen, M. Hahka-Kemppinen [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 97 (2). - P. 465475.

50. A prospective randomized study in 100 consecutive patients undergoing major liver resection with versus without ischemic preconditioning / P. A. Clavien, M. Selzner, H. A. Rüdiger [et al.] // Ann. Surg. - 2003. - Vol. 238 (6). - P. 843-850.

51. Acute ischemic cholecystitis after transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma: incidence and clinical outcome / U. Wagnetz, J. Jaskolka, P. Yang, K. S. Jhaveri // J. Comput. Assist. Tomogr. - 2010. - Vol. 34 (3). - P. 348-353.

52. AJCC Ophthalmic Oncology Task Force. Patients presenting with metastases: stage IV uveal melanoma, an international study / G. Garg, P. T. Finger, T. T. Kivelä [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2022. - Vol. 106 (4). - P. 510-517.

53. Alexander, H. R. Isolated limb perfusion for malignant melanoma / H. R. Alexander, D. L. Fraker, D. L. Bartlett // Semin. Surg. Oncol. - 1996. - Vol. 12 (6). - P. 416128.

54. An improved technic for vascular isolation of the liver: experimental study and case reports / J. P. Heaney, W. K. Stanton, D. S. Halbert [et al.] // Ann Surg. - 1966. -Vol. 163 (2). - P. 237-241.

55. An Overview of Liver Directed Locoregional Therapies / D. J. Höppener, D. J. Grünhagen, A. M. M. Eggermont [et al.] // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2021. - Vol. 30 (1). - P. 103-123.

56. Analysis of factors associated with outcome in patients undergoing isolated hepatic perfusion for unresectable liver metastases from colorectal center / H. R. Alexander, D. L. Bartlett, S. K. Libutti [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2009. - Vol. 16 (7). - P. 1852-1859.

57. Anatomy of liver arteries for interventional radiology / S. Favelier, T. Germain, P. Y. Genson [et al.] // Diagn. Interv. Imag. - 2015. - Vol. 96 (6). - P. 537-546.

58. Andrews, W. H. A technique for perfusion of the canine liver / W. H. Adrews // Ann. Tropic. Med. Parasitol. - 1953. - Vol. 47 (2). - P. 146-155.

59. Angiotropism and extravascular migratory metastasis in cutaneous and uveal melanoma progression in a zebrafish model / G. Fornabaio, R. L. Barnhill, C. Lugassy [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8 (1): 10448.

60. Angiotropism is an independent predictor of local recurrence and in-transit metastasis in primary cutaneous melanoma / van S. L. Es, M. Colman, J. F. Thompson [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2008. - Vol. 32 (9). - P. 1396-1403.

61. Angiotropism, pericytic mimicry and extravascular migratory metastasis in melanoma: an alternative to intravascular cancer dissemination / C. Lugassy, S. Zadran, L. A. Bentolila [et al.] // Cancer Microenviron. - 2014. - Vol. 7 (3). - P. 139-152.

62. Antegrade Hepatic Artery and Portal Vein Perfusion Versus Portal Vein Perfusion Alone in Living Donor Liver Transplantation: A Randomized Trial / J. Shaji Mathew, K. Y. S. Kumar, K. Nair [et al.] // Liver Transpl. - 2019. - Vol. 25 (9). -P. 1353-1362.

63. Augmented capillary leak during isolated hepatic perfusion (IHP) occurs via tumor necrosis factor-independent mechanisms / H. R. Alexander, C. K. Brown, D. L. Bartlett [et al.] // Clin. Cancer Res. - 1998. - Vol. 4 (10). - P. 2357-2362.

64. Ausman, R. K. Development of a technic for isolated perfusion of the liver / R. K. Ausman // N Y State J. Med. - 1961. - Vol. 61. - P. 3993-3997.

65. Bai, H. Current management of uveal melanoma: A review / H. Bai, J. J. Bosch, L. M. Heindl // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2023. - Vol. 51 (5). - P. 484-494.

66. Bates, D. The effect of hyperthermia in combination with melphalan on drug-sensitive and drug-resistant CHO cells in vitro / D. Bates, W. Mackillop // Br. J. Cancer. - 1990. - Vol. 62. - P. 183-188.

67. Bengmark, S. Angiographic study of the collateral circulation to the liver after ligation of the hepatic artery in man / S. Bengmark, K. Rosengren // Am. J. Surg. -1970. - Vol. 119 (6). - P. 620-624.

68. Benign and malignant nodules in cirrhotic livers: distinction based on blood supply / O. Matsui, M. Kameyama, J. Yoshikawa [et al.] // Radiology. - 1991. - Vol. 178 (2). - P. 493-497.

69. Bethlehem, M. S. Meta-Analysis of Isolated Hepatic Perfusion and Percutaneous Hepatic Perfusion as a Treatment for Uveal Melanoma Liver Metastases / M. S. Bethlehem, D. Katsarelias, O. R. Bagge // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13 (18): 4726.

70. Boyle, F. M. Continuous hepatic artery infusion of 5-fluorouracil for metastatic colorectal cancer localised to the liver / F. M. Boyle, R. C. Smith, J. A. Levi // Aust. N. Z. J. Med. - 1993. - Vol. 23 (1). - P. 32-34.

71. Breedis, C. The blood supply of neoplasms in the liver / C. Breedis, G. Young // Am. J. Pathol. - 1954. - Vol. 30 (5). - P. 969-977.

72. Bronkhorst, I. H. Inflammation in uveal melanoma / I. H. Bronkhorst, M. J. Jager // Eye (London). - 2013. - Vol. 27 (2). - P. 217-223. https://doi.org/10.1038/eye.2012.253

73. Cancer Regional Therapy: HAI, HIPEC, HILP, ILI, PIPAC and Beyond / Y. Fong, T. Gamblin, E. Han [et al.] - Cham: Springer, 2020. - 488 p.

74. Cancer Regional Therapy: Regional Therapies for Hepatic Melanoma Metastases / T. S. Meijer, A. L. Vahrmeijer, M. C. Burgmans. - Cham : Springer, 2020. - 488 p.

75. Castaing, D. Conducta general en las hepatectomías por laparotomía / D. Castaing, P. F. Cotta, C. Salloum // EMC - Técnicas Quirúrgicas - Aparato Digestivo. - 2011. - Vol. 27 (3). - P. 1-21.

76. Cattell, R. B. A technique for the exposure of the third and fourth portions of the duodenum / R. B. Cattell, J. W. Braasch Surg // Gynecol. Obstet. - 1960. - Vol. 111. - P. 378-379.

77. Chemosaturation for primary and secondary liver malignancies: A comprehensive update of current evidence / A. Vogel, S. Ochsenreither, J. S. Zager [et al.] // Cancer Treat. Rev. - 2023. - Vol. 113: 102501.

78. Clift, A. K. Liver-Directed Therapies for Neuroendocrine Neoplasms / A. K. Clift, A. Frilling // Curr. Oncol. Rep. - 2021. - Vol. 23 (4). - P. 44.

79. Clinical Management of Uveal and Conjunctival Melanoma / E. S. Blum, J. Yang, K. M. Komatsubara, R. D. Carvajal // Oncology (Williston Park). - 2016. - Vol. 30 (1). - P. 29-32, 34-43, 48.

80. Clinical predictors of survival in metastatic uveal melanoma / D. Lorenzo, J. M. Piulats, M. Ochoa [et al.] // Jpn. J. Ophthalmol. - 2019. - Vol. 63 (2). - P. 197-209.

81. Combination of carboplatin and intermittent normobaric hyperoxia synergistically suppresses benzo[a]pyrene-induced lung cancer / H. Y. Lee, I. K. Kim, H. I. Lee [et al.] // Korean J. Intern. Med. - 2018. - Vol. 33 (3). - P. 541-551.

82. Conditional survival of uveal melanoma using The Cancer Genome Atlas (TCGA) classification (Simplified Version) in 1001 cases / C. L. Shields, P. W. Dockery, E. L. Mayro [et al.] // Saudi J. Ophthalmol. - 2021. - Vol. 36 (3). - P. 308-314.

83. Consensus statement for metastatic surveillance of uveal melanoma in Scotland / V. Chadha, P. Cauchi, W. Kincaid [et al.] // Eye (Lond). - 2023. - Vol. 37 (5). - P. 894-899.

84. Continuous measurement of leakage during isolated liver perfusion with a radiotracer / R. D. Runia, L. M. de Brauw, B. J. Kothuis [et al.] // Int. J. Rad. Appl. Instrum B. - 1987. - Vol. 14 (2). - P. 113-118.

85. Could pericytic mimicry represent another type of melanoma cell plasticity with embryonic properties? / C. Lugassy, B. Péault, M. Wadehra [et al.] // Pigment Cell. Melanoma Res. - 2013. - Vol. 26 (5). - P. 746-754.

86. Cursio, R. Ischemia-Reperfusion Injury and Ischemic-Type Biliary Lesions following Liver Transplantation / R. Cursio, J. Gugenheim // J. Transplant. - 2012; 2012: 164329.

87. Cytokine levels and systemic toxicity in patients undergoing isolated limb perfusion with high-dose tumor necrosis factor, interferon gamma and melphalan / A. K. Thom, H. R. Alexander, M. P. Andrich [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1995. - Vol. 13. -P. 264-273.

88. Dente, C. J. Abdominal Vascular Injury: CHAPTER 34 / C. J. Dente, D.V. Feliciano; edited by K. L. Mattox, E. E. Moore, D. V. Feliciano // Trauma, Seventh Edition. -McGraw-Hill Education, 2013. - 633 p.

89. Determinants of overall survival in patients with metastatic uveal melanoma / P. Demkowicz, R. Pointdujour-Lim, S. Miguez [et al.] // Cancer. - 2023. - Vol. 129 (20). - P. 3275-3286.

90. Development of metastatic disease after enrollment in the COMS trials for treatment of choroidal melanoma: Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report No. 26. / M. Diener-West, S. M. Reynolds, D. J. Agugliaro [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 123 (12). - P. 1639-1643.

91. Difference in hepatic tissue oxygenation between total vascular exclusion and inflow occlusion of the liver and the possible role of hepatic venous blood under liver ischemia / T. Sato, Y. Asanuma, T. Kusano [et al.] // Dig. Surg. - 1998. - Vol. 15 (1). - P. 15-20.

92. Diffuse Hepatic Infiltration by Metastatic Melanoma / H. E. Velázquez, F. J. Castro-Alonso, C. Bourlon [et al.] // Oncology (Williston Park). - 2019. - Vol. 33 (7): 629386.

93. Dindo, D. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey / D. Dindo, N. Demartines, P. A. Clavien // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 240 (2). - P. 205-213.

94. Dogrusöz, M. Genetic prognostication in uveal melanoma / M. Dogrusöz, M. J. Jager // Acta Ophthalmol. - 2018. - Vol. 96 (4). - P. 331-347.

95. Effect of melphalan and hyperthermia on cell cycle progression and cyclin B1 expression in human melanoma cells / L. Orlandi, N. Zaffaroni, A. Bearzatto [et al.] // Cell. Prolif. - 1995. - Vol. 28 (11). - P. 617-630.

96. Effects of various oxygenation conditions on the enhancement by Fluosol-DA of melphalan antitumor activity / B. A. Teicher, J. M. Crawford, S. A. Holden, K. N. Cathcart // Cancer Res. - 1987. - Vol. 47 (19). - P. 5036-5041.

97. Epidemiology of liver metastases / S. R. Horn, K. C. Stoltzfus, E. J. Lehrer [et al.] // Cancer Epidemiol. - 2020. - Vol. 67: 101760.

98. First experience and technical aspects of isolated liver perfusion for extensive liver metastasis / K. J. Oldhafer, H. Lang, M. Frerker [et al.] // Surgery. - 1998. - Vol. 123 (6). - P. 622-631.

99. First experimental and clinical results of isolated liver perfusion with cytotoxics in metastases from colorectal primary / K. Aigner, H. Walther, J. Tonn [et al.] // Recent Results Cancer Research. - 1983. - Vol. 86. - P. 99-102.

100. First-Line Selective Internal Radiation Therapy in Patients with Uveal Melanoma Metastatic to the Liver / A. Ponti, A. Denys, A. Digklia [et al.] // J. Nucl. Med. -2020. - Vol. 61 (3). - P. 350-356.

101. Frequent mutation of BAP1 in metastasizing uveal melanomas / J. W. Harbour, M. D. Onken, E. D. Roberson [et al.] // Science. - 2010. - Vol. 330 (6009). - P. 14101413.

102. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi / C. D. van Raamsdonk, V. Bezrookove, G. Green [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 457 (7229). - P. 599-602.

103. Friedl, P. Cancer invasion and the microenvironment: plasticity and reciprocity / P. Friedl, S. Alexander // Cell. - 2011. - Vol. 147 (5). - P. 992-1009.

104. Friedl, P. Tumour-cell invasion and migration: diversity and escape mechanisms / P. Friedl, K. Wolf // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 362-374.

105. Gene expression profiling identifies tumour markers potentially playing a role in uveal melanoma development / W. Zuidervaart, P. A. van der Velden, M. H. Hurks [et al.] // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol. 89 (10). - P. 1914-1919.

106. Ghussen, F. Isolated liver perfusion in dogs / F. Ghussen, K. Nagel, W. Isselhard // Recent Results Cancer Research. - 1983. - Vol. 86. - P. 93-98.

107. Gonsalves, C. F. Locoregional Therapies for the Treatment of Uveal Melanoma Hepatic Metastases / C. F. Gonsalves, R. D. Adamo, D. J. Eschelman // Semin. Intervent. Radiol. - 2020. - Vol. 37 (5). - P. 508-517.

108. Gritsenko, P. Recapitulating in vivo-like plasticity of glioma cell invasion along blood vessels and in astrocyte-rich stroma / P. Gritsenko, W. Leenders, P. Friedl // Histochem. Cell. Biol. - 2017. - Vol. 148 (4). - P. 395-406.

109. Grossniklaus, H. E. Progression of ocular melanoma metastasis to the liver: the 2012 Zimmerman lecture / H. E. Grossniklaus // JAMA Ophthalmol. - 2013. - Vol. 131 (4). - P. 462-469.

110. Hepatic arterial chemoembolization for management of metastatic melanoma / K. V. Sharma, J. E. Gould, J. W. Harbour [et al.] // Am. J. Roentgenol. - 2008. - Vol. 190 (1). - P. 99-104.

111. Hepatic artery infusion of high-dose melphalan at reduced flow during isolated hepatic perfusion for the treatment of colorectal metastases confined to the liver: a clinical and pharmacologic evaluation / L. B. van Iersel, M. R. Verlaan, A. L. Vahrmeijer [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 2007. - Vol. 33 (7). - P. 874-881.

112. Hepatic Hyperthermia by total isolation and regional perfusion in vivo / A. W. Boddie, L. Booker, J. D. Mullins, C. J. Buckley [et al.] // J. Surg. Res. - 1979. - Vol. 26 (4). - P. 447-457.

113. Heterogeneous NADH fluorescence during post-anoxic reactive hyperemia in saline perfused rat heart / C. Ince, H. Vink, P. A. Wieringa [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 1990. - Vol. 277. - P. 477-482.

114. High-dose recombinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon gamma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma / D. Lienard, P. Ewalenko, J. J. Delmotte [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1992. - Vol. 10 (1). - P. 52-60.

115. Honess, D. J. Thermochemotherapy with cis-platinum, CCNU, BCNU, chlorambucil and melphalan on murine marrow and two tumours: therapeutic gain for melphalan only / D. J. Honess, N. M. Bleehen // Br. J. Radiol. - 1985. - Vol. 58 (685). - P. 63-72.

116. Hyperoxia resensitizes chemoresistant human glioblastoma cells to temozolomide / S. Sun, D. Lee, N. P. Lee [et al.] // J. Neurooncol. - 2012. - Vol. 109 (3). - P. 467475.

117. Hyperthermic isolated hepatic perfusion using melphalan for patients with ocular melanoma metastatic to liver / H. R. Alexander, S. K. Libutti, J. F. Pingpank [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9 (17). - P. 6343-6349.

118. Hyperthermo-chemo-hypoxic isolated liver perfusion for hepatic metastases: a possible adjuvant approach / Y. Nakajima, M. Horikawa, T. Kin [et al.] // Recent Results Cancer Res. - 1998. - Vol. 147. - P. 28-41.

119. Hypoxia-induced chemoresistance in cancer cells: The role of not only HIF-1 / H. Doktorova, J. Hrabeta, M. A. Khalil, T. Eckschlager // Biomed. Pap Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc. Czech. Repub. - 2015. - Vol. 159 (2). - P. 166-177.

120. Increased local cytostatic drug exposure by isolated hepatic perfusion: a phase I clinical and pharmacologic evaluation of treatment with high dose melphalan in patients with colorectal cancer confined to the liver / A. L. Vahrmeijer, J. H. van Dierendonck, H. J. Keizer [et al.] // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 82 (9). - P. 15391546.

121. Influence of portal branch ligation on the outcome of repeat dearterializations of an experimental liver tumor in the rat / L. Q. Wang, B. G. Persson, U. Stenram, S. Bengmark // J. Surg. Oncol. - 1994. - Vol. 55 (4). - P. 229-234.

122. Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets in Uveal Melanoma / A. G. Robertson, J. Shih, C. Yau [et al.] // Cancer Cell. - 2017. - Vol. 32 (2). - P. 204-220.

123. Internal radiotherapy for hepatic metastases II: The blood supply to hepatic metastases / K. V. Strbley, B. N. Gray, J. C. Heggie, R. C. Bennett // J. Surg. Res. -1983. - Vol. 34 (1). - P. 25-32.

124. International consensus guidelines for scoring the histopathological growth patterns of liver metastasis / P. J. van Dam, E. P. van der Stok, L. A. Teuwen [et al.] // Br. J. Cancer. - 2017. - Vol. 117 (10). - P. 1427-1441.

125. Intra-arterial hepatic chemoembolization (TACE) of liver metastases from ocular melanoma with slow-release irinotecan-eluting beads. Early results of a phase II clinical study / G. Fiorentini, C. Aliberti, Del A. Conte [et al.] // In Vivo. - 2009. -Vol. 23 (1). - P. 131-137.

126. Isolated (hypoxic) hepatic perfusion with high-dose chemotherapy in patients with unresectable liver metastases of uveal melanoma: results from two experienced centres / de E. M. Leede, M. C. Burgmans, E. Kapiteijn [et al.] // Melanoma Res. -2016. - Vol. 26 (6). - P. 588-594.

127. Isolated hepatic melphalan perfusion of colorectal liver metastases: outcome and prognostic factors in 154 patients / L. B. van Iersel, H. Gelderblom, A. L. Vahrmeijer [et al.] // Ann. Oncol. - 2008. - Vol. 19 (6). - P. 1127-1134.

128. Isolated hepatic perfusion as a treatment for liver metastases of uveal melanoma / I. Ben-Shabat, C. Hansson, Sternby M. Eilard [et al.] // J. Vis. Exp. - 2015. - Vol. 95: 52490.

129. Isolated hepatic perfusion for ocular melanoma metastasis: registry data suggests a survival benefit / R. Olofsson, C. Cahlin, C. All-Ericsson [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2014. - Vol. 21 (2). - P. 466-472.

130. Isolated hepatic perfusion for the treatment of colorectal metastases confined to the liver: recent trends and perspectives / J. Rothbarth, R. A. Tollenaar, J. H. Schellens [et al.] // Eur. J Cancer. - 2004. - Vol. 40 (12). - P. 1812-1824.

131. Isolated hepatic perfusion for the treatment of liver tumors: sunset or sunrise? / C. Verhoef, J. H. de Wilt, T. L. Hagen [et al.] // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2008. -Vol. 17 (4). - P. 877-194.

132. Isolated hepatic perfusion for unresectable hepatic metastases from colorectal cancer / D. L. Bartlett, S. K. Libutti, W. D. Figg [et al.] // Surgery. - 2001. - Vol. 129. - P. 176-187.

133. Isolated hepatic perfusion with 200 mg melphalan for advanced noncolorectal liver metastases / L. B. van Iersel, E. J. Hoekman, H. Gelderblom [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2008. - Vol. 15 (7). - P. 1891-1898.

134. Isolated hepatic perfusion with extracorporeal oxygenation using hyperthermia, tumour necrosis factor alpha and melphalan / P. Lindner, M. Fjälling, L. Hafström [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 1999. - Vol. 25 (2). - P. 179-185.

135. Isolated hepatic perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for unresectable cancers confined to the liver / H. R. Alexander, D. L. Bartlett, S. K. Libutti [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16 (4). - P. 1479-1489.

136. Isolated hepatic perfusion: principles and results / O. Facy, A. Doussot, F. Zinzindohoue [et al.] // J. Visc. Surg. - 2014. - Vol. 151 (Suppl 1). - S25-32. =126

137. Isolated hepatic, perfusion with high-dose melphalan for the treatment of colorectal metastasis confined to the liver / J. Rothbarth, M. E. Pijl, A. L. Vahrmeijer [et al.] // Br. J. Surg. - 2003. - Vol. 90 (11). - P. 1391-1397.

138. Isolated hyperthermic liver perfusion with chemotherapy for liver malignancy / L. R. Hafström, S. B. Holmberg, P. L. Naredi [et al.] // Surg. Oncol. - 1994. - Vol. 3 (2). - P. 103-108.

139. Isolated hypoxic hepatic perfusion with melphalan in patients with irresectable ocular melanoma metastases / B. van Etten, J. H. de Wilt, F. Brunstein [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. -2009. - Vol. 35 (5). - P. 539-545.

140. Isolated hypoxic hepatic perfusion with retrograde outflow in patients with irresectable liver metastases; a new simplified technique in isolated hepatic perfusion / C. Verhoef, J. H. de Wilt, F. Brunstein [et al.] // Ann. Surg. Oncol. -2008. - Vol. 15 (5). - P. 1367-1374.

141. Isolated Liver Perfusion in Hepatic Tumors. - Berlin ; New York : Springer,1998. -Vol. 147. - 191 р.

142. Isolated Liver Perfusion with Mitomycin C in the Treatment of Colorectal Cancer Metastases Confined to the Liver / A. Marinelli, L. M. de Brauw, H. Beerman [et al.] // Japanese J. Clini. Oncology. - 1996. - Vol. 26, Issue 5. - P. 341-350.

143. Isolated Liver Perfusion with MMC/5-FU - Surgical Technique, Pharmacokinetics, Clinical Results / K. R. Aigner, Y. Z. Patt, K. H. Link [et al.] // Regional Cancer Treatment. Contrib Oncol. Basel, Karger, 1988. - Vol. 29. - P. 229-246.

144. Jager, M. J. The Cancer Genome Atlas Project: An Integrated Molecular View of Uveal Melanoma / M. J. Jager, N. J. Brouwer, B. Esmaeli // Ophthalmology. - 2018.

- Vol. 125 (8). - P. 1139-1142.

145. Joiner, M. C. Response of two mouse tumours to hyperthermia with CCNU or melphalan / M. C. Joiner, G. G. Steel, T. C. Stephens // Br. J. Cancer. - 1982. - Vol. 45 (1). - P. 17-26.

146. Jones, A. Development of isolated hepatic perfusion for patients who have unresectable hepatic malignancies / A. Jones, H. R. Alexander // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2008. - Vol. 17 (4). - P. 857-876.

147. Kan, Z. Dynamic study of iodized oil in the liver and blood supply to hepatic tumors. An experimental investigation in several animal species / Z. Kan // Acta Radiologica.

- 1996. - Vol. 408. Suppl. - P. 1-25.

148. Kemeny, N. E. Regional chemotherapy of colorectal cancer / N. E. Kemeny // Eur. J. Cancer. - 1995. - Vol. 31A (7-8). - P. 1271-1276.

149. Kestems, P. J. A technique of isolation and perfusion of the canine liver / P. J. Kestems, J. A. Farrelly, W. V. McDermott // J. Surg. Res. - 1961. - Vol. 1 (1). - P. 58-63.

150. Kujala, E. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma / E. Kujala, T. Makitie, T. Kivela // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - Vol. 44 (11). - P. 4651-4659.

151. Kwan, J. Review of Intra-Arterial Therapies for Colorectal Cancer Liver Metastasis / J. Kwan, U. Pua // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13 (6). - P. 1371.

152. Levy, M. J. Endoscopic ultrasound fine-needle aspiration detection of extravascular migratory metastasis from a remotely located pancreatic cancer / M. J. Levy, F. C. Gleeson, L. Zhang // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 7 (2). - P. 246248.

153. Liver metastases from colorectal adenocarcinomas grow in three patterns with different angiogenesis and desmoplasia / P. B. Vermeulen, C. Colpaert, R. Salgado [et al.] // J. Pathol. - 2001. - Vol. 195 (3). - P. 336-342.

154. Liver resection for metastatic uveal melanoma: experience from a supra-regional centre and review of literature / D. B. Trivedi, N. Aldulaimi, I. Karydis [et al.] // Melanoma Res. - 2023. - Vol. 33 (1). 71-79.

155. Liver-Directed Therapies for Hepatic Metastases [Electronic resource] / F. E. Baio, B. C. Riddle, M. A. Sultenfuss, N. F. Esnaola ; Ed. E. H. Bernicker, A. C. Schefler // Uveal Melanoma: Biology and Management. - 2021. Springer International Publishing. - URL: https://doi.org/10.1007/978-3-030-78117-0

156. Local treatment of liver metastases by administration of 177Lu-octreotate via isolated hepatic perfusion - A preclinical simulation of a novel treatment st. / V. Sandblom, I. Stahl, C. Hansson [et al.] // Surg. Oncol. - 2019. - Vol. 29. - P. 148156.

157. Long-Term Follow-Up Evaluation of 68 Patients with Uveal Melanoma Liver Metastases Treated with Isolated Hepatic Perfusion / I. Ben-Shabat, V. Belgrano, L. Ny [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2016. - Vol. 23 (4). - P. 1327-1334.

158. Lugassy, C. Angiotropic malignant melanoma and extravascular migratory metastasis: description of 36 cases with emphasis on a new mechanism of tumour spread / C. Lugassy, R. L. Barnhill // Pathology. - 2004. - Vol. 36. - P. 485-490.

159. Lugassy, C. Melanoma and extravascular migratory metastasis / C. Lugassy, R. L. Barnhill, L. Christensen // J. Cutan. Pathol. - 2000. - Vol. 27 (9). - P. 481.

160. Magnitude and time course of microvascular obstruction and tissue injury after acute myocardial infarction / C. E. Rochitte, J. A. Lima, D. A. Bluemke [et al.] // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 1006-1014.

161. Management of Uveal Melanoma: Updated Cancer Care Alberta Clinical Practice Guideline / E. Weis, B. Surgeoner, T. G. Salopek [et al.] // Curr. Oncol. - 2023. -Vol. 31 (1). - P. 24-41.

162. Manterola, C. In «J» Laparotomy. An Alternative Pathway for High Abdominal Surgery / C. Manterola // Int. J. Med. Surg. Sci. - 2018. - Vol. 1 (2). - P. 185-190.

163. McCord, J. Oxygen-derived radicals: a link between reperfusion injury and inflammation / J. McCord // Fed. Proc. - 1987. - Vol. 46. - P. 2402-2406.

164. Melphalan antitumor efficacy and hepatotoxicity: the effect of variable infusion duration in the hepatic artery / J. Rothbarth, R. A. Woutersen, R. W. Sparidans [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 305 (3). - P. 1098-1103.

165. Meta-analysis in metastatic uveal melanoma to determine progression free and overall survival benchmarks: an international rare cancers initiative (IRCI) ocular melanoma study / L. Khoja, E. G. Atenafu, S. Suciu [et al.] // Ann. Oncol. - 2019. -Vol. 30 (8). - P. 1370-1380.

166. Metastatic disease from uveal melanoma: treatment options and future prospects / R. D. Carvajal, G. K. Schwartz, T. Tezel [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 101 (1). - P. 38-44.

167. Metastatic disease to the liver: Locoregional therapy strategies and outcomes. / K. E. Zane, J. M. Cloyd, K. S. Mumtaz [et al.] // World J. Clin. Oncol. - 2021. - Vol. 12 (9). - P. 725-745.

168. Metastatic ocular melanoma to the liver exhibits infiltrative and nodular growth patterns / H. E. Grossniklaus, Q. Zhang, S. You [et al.] // Hum. Pathol. - 2016. -Vol. 57. - P. 165-175.

169. Metastatic pattern of malignant melanoma. A study of 216 autopsy cases / J. K. Patel, M. S. Didolkar, J. W. Pickren, R. H. Moore // Am. J. Surg. - 1978. - Vol. 35 (6). -P. 807-810.

170. Metastatic uveal melanoma: A valid indication for liver resection / F. Hand, S. Doherty, G. Gullo [et al.] // J. BUON. - 2020. - Vol. 25 (2). - P. 1161-1165.

171. Metastatic Uveal Melanoma: Treatment Strategies and Survival-Results from the Dutch Melanoma Treatment Registry / A. Jochems, M. K. van der Kooij, M. Fiocco [et al.] // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11 (7): 1007.

172. Michels, N. A. Newer anatomy of the liver and its variant blood supply and collateral circulation / N. A. Michels // Am. J. Surg. - 1966. - Vol. 112 (3). - P. 337-347.

173. Michels, N. A. Variational anatomy of the hepatic, cystic, and retroduodenal arteries; a statistical analysis of their origin, distribution, and relations to the biliary ducts in two hundred bodies / N. A. Michels // AMA Arch Surg. - 1953. - Vol. 66 (1). - P. 20-34.

174. Modeling of xenobiotic transport and metabolism in virtual hepatic lobule models / X. Fu, J. P. Sluka, S. G. Clendenon [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13 (9): e0198060.

175. Modified Makuuchi incision for major upper abdominal surgeries / N. Pandit, L. Awale, S. Adhikary [et al.] // Pol. Przegl. Chir. - 2019. - Vol. 91 (6). - P. 15-19.

176. Modified Makuuchi incision in the surgical treatment of renal tumors: Initial results / F. Polat, A. Atan, S. Ye§il [et al.] // Turk. J. Urol. - 2019. - Vol. 45 (6). - P. 467470.

177. Mutational landscape in Uveal Melanoma / S. Mastronikolis, M. Adamopoulou, S. Papouliakos [et al.] // J. BUON. - 2021. - Vol. 26 (4). - P. 1194-1197.

178. Mutations in GNA11 in uveal melanoma / C. D. van Raamsdonk, K. G. Griewank, M. B. Crosby [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363 (23). - P. 2191-2199.

179. Ocular melanoma: an overview of the current status / P. Jovanovic, M. Mihajlovic, J. Djordjevic-Jocic [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2013. - Vol. 6 (7). - P. 12301244.

180. Optimizing the treatment of liver metastases from uveal melanomas with transarterial chemoembolization using melphalan and calibrated microspheres / X. Carle, L. Gastaud, J. Salleron [et al.] // Bull. Cancer. - 2020. - Vol. 107 (12). - P. 1274-1283.

181. Overall survival benefit with tebentafusp in metastatic uveal melanoma / P. Nathan, J. C. Hassel, P. Rutkowski [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2021. - Vol. 385. - P. 11961206.

182. Patterns of BAP1 protein expression provide insights into prognostic significance and the biology of uveal melanoma / N. Farquhar, S. Thornton, S. E. Coupland [et al.] // J. Pathol. Clin. Res. - 2017. - Vol. 4 (1). - P. 26-38.

183. Percutaneous hepatic perfusion in patients with metastatic liver cancer: anesthetic, hemodynamic, and metabolic considerations / N. Miao, J. F. Pingpank, H. R. Alexander [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2008. - Vol. 15 (3). - P. 815-823.

184. Percutaneous Therapies for Hepatocellular Carcinoma: Evolution of Liver Directed Therapies / T. C. Huber, T. Bochnakova, Y. Koethe [et al.] // J. Hepatocell. Carcinoma. - 2021. - Vol. 8. - P. 1181-1193.

185. Postmortem examination of the blood supply and vascular pattern of small liver metastases in man / G. Lin, A. Lunderquist, I. Hagerstrand, E. Boijsen // Surgery. -1984. - Vol. 96 (3). - P. 517-526.

186. Preliminary experience with transarterial chemoembolization (TACE) in liver metastases of uveal malignant melanoma: local tumor control and survival / T. Vogl, K. Eichler, S. Zangos [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 133 (3). -P. 177-184. https://doi.org/10.1007/s00432-006-0155-z

187. Presence of tumor-infiltrating CD8+ T cells and macrophages correlates to longer overall survival in patients undergoing isolated hepatic perfusion for uveal

melanoma liver metastasis / J. Johansson, J. Siarov, R. Kiffin [et al.] // Oncoimmunology. - 2020. - Vol. 9 (1): 1854519.

188. Presinusoidal and proximal intrasinusoidal confluence of hepatic artery and portal vein in rat liver: functional evidence by orthograde and retrograde bivascular perfusion / Y. Watanabe, G. P. Puschel, A. Gardemann, K. Jungermann // Hepatology. - 1994. - Vol. 19 (5). - P. 1198-1207.

189. Prognosis and treatment of disseminated uveal melanoma / R. Kath, J. Hayungs, N. Bornfeld [et al.] // Cancer. - 1993. - Vol. 72 (7). - P. 2219-2223.

190. Prolonged survival after complete resection of metastases from intra-ocular melanoma / E. C. Hsueh, R. Essner, L. J. Foshag [et al.] // Cancer. - 2004. - Vol. 100. - P. 122-129.

191. Protracted survival after resection of metastatic uveal melanoma / T. Aoyama, M. J. Mastrangelo, D. Berd [et al.] // Cancer. - 2000. - Vol. 89. - P. 1561-1568.

192. Radiologic and Histopathologic Correlation of Different Growth Patterns of Metastatic Uveal Melanoma to the Liver / A. Liao, P. Mittal, D. H. Lawson [et al.] // Ophthalmology. - 2018. - Vol. 125 (4). - P. 597-605.

193. Radiological Patterns of Uveal Melanoma Liver Metastases in Correlation to Genetic Status / S. Yavuzyigitoglu, M. C. Y. Tang, M. Jansen [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13 (21): 5316.

194. Rajeev, R. Hepatic Perfusion Therapy / R. Rajeev, T. C. Gamblin, K. K. Turaga // Surg. Clin. North Am. - 2016. - Vol. 96 (2). - P. 357-368.

195. Rajpal, S. Survival in metastatic ocular melanoma / S. Rajpal, R. Moore, C. P. Karakousis // Cancer. - 1983. - Vol. 52 (2). - P. 334-336

196. Rantala, E. S. Overall survival after treatment for metastatic uveal melanoma: a systematic review and meta-analysis / E. S. Rantala, M. Hernberg, T. T. Kivela // Melanoma Res. - 2019. - Vol. 29 (6). - P. 561-568.

197. Rappaport, A. M. Hepatic blood flow: morphologic aspects and physiologic regulation / A. M. Rappaport // Int. Rev. Physiol. - 1980. - Vol. 21. - P. 1-63.

198. Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatment of nonresectable liver metastases from colorectal cancer / Meta-Analysis Group in Cancer: P. Piedbois, M.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.