Оптимизация исходов программы вспомогательных репродуктивных технологий на основании персонифицированного назначения протоколов стимуляции суперовуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Андреева, Мария Геннадьевна

• Андреева, Мария Геннадьевна
• кандидат наук
• 2016

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация исходов программы вспомогательных репродуктивных технологий на основании персонифицированного назначения протоколов стимуляции суперовуляции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В настоящее время приоритетным направлением ведущих мировых клиник, специализирующихся в лечении бесплодия, является оптимизация программ ВРТ путем дифференцированного подхода в выборе подходящего протокола стимуляции овуляции для получения адекватного количества ооцитов и эмбрионов, повышения эффективности программ ВРТ, а также снижения риска нежелательных осложнений, связанных со стимуляцией функции яичников (Fauser, 2008; Nardo, 2011).

В современном мире имеется тенденция к снижению продолжительности стимуляции функции яичников, снижению медикаментозной нагрузки, а значит, и стоимости лечения. Применение методов ВРТ должно быть не только эффективным в лечении бесплодия, но и безопасным для пациентки, и особое внимание клиницистов уделяется снижению числа случаев синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), многоплодной беременности и других осложнений.

На сегодняшний день существуют различные протоколы контролируемой овариальной стимуляции (КОС) и их модификации, но наиболее распространенными из них в клинической практике являются «длинный» протокол с агонистами гонадотропин рилизинг-гормона (а-ГнРГ) и протокол с антагонистами гонадотропин рилизинг-гормона (ант-ГнРГ), в том числе различные модификации последнего. Также возможно получение единственного ооцита в цикле без стимуляции функции яичников (в естественном цикле).

При этом в литературе имеются противоречивые данные относительно целесообразности применения того или иного протокола стимуляции суперовуляции в зависимости от наличия гинекологической и соматической патологии. Кроме того, достоверно не определена связь между различными

протоколами стимуляции функции яичников и частотой возникновения осложнений при экстракорпоральном оплодотворении, а также клиническими исходами программ ВРТ.

Цель исследования

Индивидуализация программы вспомогательных репродуктивных технологий при дифференцированном применении протоколов стимуляции суперовуляции у различных групп пациенток.

Задачи исследования

1. Выявить клинико-анамнестические особенности пациенток с бесплодием при назначении различных протоколов стимуляции суперовуляции.

2. Изучить влияние различных протоколов стимуляции суперовуляции на морфологические характеристики ооцитов и эмбрионов у пациенток с бесплодием в программах ВРТ.

3. Проанализировать частоту возникновения различных осложнений стимуляции функции яичников в зависимости от выбранного протокола.

4. Оценить частоту наступления биохимической и клинической беременности у пациенток программ ВРТ при назначении различных протоколов стимуляции суперовуляции.

5. Определить эффективность и целесообразность назначения определенных протоколов стимуляции суперовуляции в различных группах пациенток программ ВРТ.

6. Разработать алгоритм дифференцированного назначения протоколов овариальной стимуляции в различных группах пациенток.

Научная новизна

В ходе проведения данного исследования были получены новые научные данные:

• Определены факторы, влияющие на индивидуальный выбор протокола овариальной стимуляции у пациенток с бесплодием, нуждающихся в лечении методом ЭКО.

• Изучено влияние различных протоколов стимуляции на частоту возникновения различных осложнений ВРТ: синдрома пустого фолликула, синдрома бедного овариального ответа.

• Выявлено влияние различных протоколов стимуляции суперовуляции на частоту возникновения морфологических аномалий ооцитов, а также тип морфологических аномалий.

• Определена частота низкой фертилизации ооцитов, низкого качества эмбрионов при применении различных протоколов стимуляции суперовуляции.

• Научно проанализированы шансы наступления беременности в зависимости от выбранного протокола стимуляции суперовуляции у различного контингента больных

Практическая значимость

В результате проведенного исследования оценена и научно обоснована целесообразность применения различных протоколов овариальной стимуляции у определенных категорий пациенток: пациентки старшего репродуктивного возраста, со сниженным овариальным резервом, с синдромом поликистозных яичников и эндометриозом.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий определяется как исходными клиническими данными пациенток (возраст, уровень ФСГ, уровень АМГ), так и выбранным протоколом стимуляции. При проведении овариальной стимуляции эффекивность программ ВРТ выше, чем в «модифицированном» естественном цикле. Синдром «пустого» фолликула чаще встречается при использовании протокола с антагонистами ГнРГ и заменой триггера овуляции, а также при использовании корифоллитропина альфа. При применении корифоллитропина альфа в протоколе с антагонистами ГнРГ число зрелых ооцитов ниже, чем при использовании ежедневных форм гонадотропинов.

2. Пациенткам старшего репродуктивного возраста целесообразно назначение протокола с антагонистами ГнРГ, пациенткам со снижением овариального резерва - протокола с агонистами ГнРГ или антагонистами ГнРГ. Применение корифоллитропина альфа в протоколе с антагонистами ГнРГ нецелесообразно в группах пациенток старшего репродуктивного возраста (37 лет и старше) или имеющих снижение овариального резерва, подтвержденное лабораторно (уровень АМГ 1,2 нг/мл и менее), поскольку приводит к значимому снижению частоты наступления беременности и живорождения

3. У пациенток с СПКЯ эффективным протоколом стимуляции является протокол с антагонистами ГнРГ, при этом использование корифоллитропина альфа вместо ежедневных форм гонадотропинов может способствовать повышению эффективности программ ВРТ.

У пациенток с эндометриозом при использовании протокола с антагонистами ГнРГ целесообразно назначать хорионический гонадотропин в качестве триггера овуляции, поскольку замена триггера овуляции приводит к снижению эффективности цикла ВРТ.

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе темы научной работы, разработке цели и задач исследования, в оценке результатов клинического и эмбриологического этапа программ ВРТ, морфологического исследования качества ооцитов и эмбрионов, в обобщении, научном анализе и статистической обработке полученных данных. Автором лично осуществлялось обследование и ведение супружеских пар на всех этапах лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО/ПЭ).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация результатов

Основные положения работы доложены на Х Юбилейном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2016), XXII Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика: диагностика, лечение, профилактика» (Москва, 2016). Работа доложена на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России 25 апреля 2016 г.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия

(заведующий д.м.н., доцент Калинина Е.А.) ФГБУ «НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России (директор академик РАН Г.Т. Сухих). Материалы и результаты исследования включены в лекции и практические занятия для клинических ординаторов и аспирантов ФГБУ «НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Результаты исследования изложены в 6 печатных работах, из которых 4 напечатаны в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК: в журналах «Акушерство и гинекология» (импакт-фактор 0,617), «Гинекология» (импакт-фактор 0,465).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из оглавления, списка принятых сокращений, введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 96 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками 18 таблицами. Библиографический указатель включает 14 работ на русском языке и 86 работ на английском языке.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Андреева, Мария Геннадьевна

Выводы

1. Эффективность программы вспомогательных репродуктивных технологий определяется как исходными клиническими данными пациенток (возраст, уровень ФСГ, уровень АМГ), так и выбранным протоколом стимуляции.

2. При проведении программы ЭКО в «модифицированном» естественном цикле частота наступления беременности в 4,5 раза ниже, чем при применении овариальной стимуляции, особенно у пациенток со снижением овариального резерва.

3. Синдром «пустого» фолликула значимо чаще встречается при использовании протокола с антагонистами ГнРГ и заменой триггера овуляции, а также при использовании корифоллитропина альфа, по сравнению с протоколами с антагонистами ГнРГ, гонадотропинами и триггером ХГ или «длинным» протоколом с агонистами ГнРГ). Число фолликулов, содержащих ооциты, увеличивается с возрастом пациентки, что может быть объяснено небольшим числом ооцитов у женщин старшего возраста.

4. Применение корифоллитропина альфа в протоколе с антагонистами ГнРГ неэффективно в группах пациенток старшего репродуктивного возраста (37 лет и старше) или имеющих снижение овариального резерва, подтвержденное лабораторно (уровень АМГ 1,2 нг/мл и менее), поскольку приводит к значимому снижению частоты наступления беременности и живорождения.

5. У пациенток с СПКЯ без риска развития клинически значимого синдрома гиперстимуляции яичников (возраст пациентки 35-38 лет, АМГ>2,0 нг/мл) наиболее эффективным протоколом стимуляции является протокол с антагонистами ГнРГ, при этом использование корифоллитропина альфа вместо ежедневных форм гонадотропинов позволяет достичь дополнительного повышения эффективности программ ВРТ.

6. При проведении овариальной стимуляции с использованием протокола с антагонистами ГнРГ у женщин с эндометриозом использование агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции приводит к снижению эффективности программ ВРТ. Частота наступления беременности при замене триггера у данной категории пациенток ниже в 4,0 раза, частота живорождения - в 3,9 раз.

Практические рекомендации

1. Основанием для индивидуального выбора протокола овариальной стимуляции в циклах вспомогательных репродуктивных технологий являются возраст пациентки, индекс массы тела, уровень антимюллерового гормона, наличие у пациентки миомы матки и синдрома поликистозных яичников, а также число попыток ЭКО в анамнезе.

2. Применение корифоллитропина альфа в протоколе с антагонистами гонадотропин рилизинг-гормона целесообразно в группе пациенток с синдромом поликистозных яичников и приводит к увеличению частоты наступления беременности. В группе пациенток старшего репродуктивного возраста для стимуляции суперовуляции нецелесообразно применение корифоллитропина альфа без дополнительного назначения гонадотропинов, поскольку шансы наступления беременности ниже в 2,3 раза по сравнению с использованием ежедневных форм гонадотропинов.

3. Пациенткам старшего репродуктивного возраста рекомендовано назначение протокола с антагонистами ГнРГ, что приводит к увеличению живорождения в 2,6 раз по сравнению с «длинным» протоколом с агонистами ГнРГ.

4. В группе пациенток, имеющих снижение овариального резерва, целесообразно применение как «длинного» протокола с агонистами ГнРГ, так и протокола с антагонистами ГнРГ и ежедневными формами гонадотропинов. Применение ЭКО в естественном цикле или корифоллитропина альфа в данной когорте пациенток нецелесообразно.

5. Пациенткам с синдромом поликистозных яичников без риска развития клинически значимого синдрома гиперстимуляции яичников (возраст пациентки 35-38 лет, АМГ>2,0 нг/мл) рекомендовано использование корифоллитропина альфа в протоколе с антагонистами ГнРГ, шансы наступления беременности увеличиваются в 6,2 раза по сравнению с использованием ежедневных форм гонадотропинов.

6. Пациенткам с эндометриозом при применении протокола с антагонистами ГнРГ следует назначать хорионический гонадотропин для финального дозревания ооцитов.

Рисунок 8. Алгоритм индивидуального выбора протокола овариальной стимуляции у женщин с бесплодием

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андреева, Мария Геннадьевна, 2016 год

Список литературы

[1] Agents stimulating gonadal function in the human. World Health Organization Scientific Group, 1976.

[2] A color atlas for human assisted reproduction: laboratory and clinical insights. P. Patrizio, M. Tucker, V. Guelman. 2003.

[3] Human menopausal gonadotropin versus recombinant FSH in polycystic ovary syndrome patients undergoing in vitro fertilization/ F. Turkcapar [et al.] // Int. J. Fertil. Steril.- 2003.- Vol. 6.- No. 4.- P. 238-243.

[4] Fause B. C. Predictors of ovarian response: progress towards individualized treatment in ovulation induction and ovarian stimulation / B. C. J. M. Fauser, K. Diedrich, P. Devroey // Hum. Reprod. Update.- 2008.- Vol. 14.- N. 1.- P. 1-14.

[5] Conventional ovarian stimulation no longer exists: welcome to the age of individualized ovarian stimulation / L. G. Nardo [et al.] // Reprod. Biomed. Online.- 2011.- Vol. 23.- N. 2.- P. 141-8.

[6] Telfer E. E. Natural history of the mammalian oocyte / E. E. Telfer, M. McLaughlin // Reprod. Biomed. Online.- 2007.- Vol. 15.- N. 3.- P. 288-295.

[7] Yen and Jaffe's reproductive endocrinology: physiology, Pathophysiology, and clinical management. R. Barbieri, J. Strauss, 2013.

[8] GnRH agonist versus GnRH antagonist in controlled ovarian hyperstimulation: their role in patients with an unfavorable prognosis a prior / R. Orvieto [et al.] // Fertil. Steril.- Vol. 91.- N. 4.- Suppl.- P. 1378-80.

[9] Reh A. Are gonadotropin-releasing hormone agonists losing popularity? Current trends at a large fertility center /A. Reh, L. Krey, N. Noyes // Fertil. Steril.- 2010.- Vol. 93.- No. 1.- P. 101-8.

[10] Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction / С. Siristatidis [et al.] // Cochrane Database Syst Rev.- 2015.- Vol. 9.- No. 11.

[11] Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology / G. Al-Inany [et al.] // Cochrane Database Syst Rev.- 2011.- N.

[12] Xiao J. Comparisons of GnRH antagonist versus GnRH agonist protocol in supposed normal ovarian responders undergoing IVF: a systematic review and meta-analysis / J. Xiao, C. Su, X. Zeng // PLoS One.- 2014.- Vol. 9.- No. 9.- P. 1-10.

[13] Al-Inany H. GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review / H. Al-Inany, M. Aboulghar // Hum. Reprod.- 2002.- Vol. 17.- N. 4.- P. 87485.

[14] Meta-analysis of GnRH antagonist protocols: do they reduce the risk of OHSS in PCOS? / J. Pundir [et al.] // Reprod. Biomed. Online.- 2012.- Vol. 24.- N. 1.- P. 6-22.

[15] Al-Inany H. G. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane review / H. G. Al-Inany, A. M. Abou-Setta, M. Aboulghar // Reprod. Biomed. Online.- 2007.- Vol. 14.- No. 5.- P. 640-9.

[16] The ISMAAR proposal on terminology for ovarian stimulation for IVF / G. Nargund [et al.] // Hum. Reprod.- 2007.- Vol. 22.- No. 11.- P. 2801-4.

[17] Применение «мягкого» протокола стимуляции суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий: эффективность и безопасность / Е. А. Калинина [и соавт] / Акушерство и гинекология.- 2012.- Т. 4.- С. 51-56.

[18] Comparison of GnRH Agonist, GnRH Antagonist, and GnRH Antagonist Mild Protocol of Controlled Ovarian Hyperstimulation in Good Prognosis / Patients M. Stimpfel [et al.] // Int. J. Endocrinol.- 2015.- Vol. 2015.- P. 1-6.

[19] Калинина Е. А.. Опыт применения «мягких» схем стимуляции суперовуляции у пациенток группы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников / Е. А. Калинина, М. В. Эбзеева, Л. Н. Кузьмичев // Акушерство и гинекологияю- 2010.- Т. 6.- С. 60-64.

[20] Oral contraceptive pill pretreatment in ovarian stimulation with GnRH antagonists for IVF: a systematic review and meta-analysis / G. Griesinger [et al.] // Fertil Steril.- 2008.- Vol. 90.- N. 4.- P. 1055-1063.

[21] Oral contraceptive pretreatment significantly reduces ongoing pregnancy likelihood in gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles: an updated meta-analysis / G. Griesinger [et al.] // Fertil Steril.- 2010.- Vol. 94.- N. 6.- P. 2382-2384.

[22] Administration of GnRH antagonists in case of elevated progesterone at initiation of the cycle: a prospective cohort study / C. Blockeel [et al.] // Curr Pharm Biotech.- 2010.- Vol. 12 (3).- P 423-428.

[23] Administration of a gonadotropin-releasing hormone antagonist during the 3 days before the initiation of the in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment cycle: impact on ovarian stimulation. A pilot study. / C. Blockeel [et al.] // Fertil. Steril.- 2011.- Vol. 95.- N. 5.- P. 1714-9.

[24] A novel 'delayed start' protocol with GNRH antagonist improves outcomes in poor responders / H. Cakmak [et al.] // Fertil Seril.- 2014.- Vol. 44.- N. 12.- P. 3516-3521.

[25] Choi J. Luteinizing hormone and human chorionic gonadotropin: origins of difference / J. Choi, J. Smitz // Mol. Cell. Endocrinol.- 2014.- Vol. 383.- N. 1-2.- P. 203-13.

[26] Worldwide survey of IVF practices: trigger, retrieval and embryo transfer techniques / K. J. Tobler [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet.- 2014.- Vol. 290.-N. 3.- P. 561-8.

[27] Humaidan Р. GnRHa to trigger final oocyte maturation: a time to reconsider / P. Humaidan, E. G. Papanikolaou, and B. C. Tarlatzis // Hum. Reprod.-2010.- Vol. 25.- N. 3.- P. 807-8.

[28] Triggering of final oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist or human chorionic gonadotropin. Live birth after frozen-thawed embryo replacement cycles / G. Griesinger [et al.] // Fertil. Steril.- 2007.-Vol. 88.- N. 3.- P. 616-21.

[29] Гормональный профиль после замены триггера овуляции у женщин с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников / Б. А. Мартазанова [и соавт] // Акушерство и гинекология.- 2015.- Т. 6.- С. 84-

[30] Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assisted reproductive technology / M. A. F. M. Youssef [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews.- 2014.- Vol. 10.- P. 114.

[31] Corifollitropin alfa doses based on body weight: clinical overview of drug exposure and ovarian response / W. L. Ledger [et al.] // Reprod. Biomed. Online.- 2011.- Vol. 23.- 2011.- N. 2.- P. 150-9.

[32] Advances in recombinant DNA technology: corifollitropin alfa, a hybrid molecule with sustained follicle-stimulating activity and reduced injection frequency / B. C. J. M. Fauser [et al.] // Hum. Reprod. Update.- 2009.- Vol. 15.- N. 3.- P. 309-21.

[33] Design of a long-acting follitropin agonist by fusing the C-terminal sequence of the chorionic gonadotropin beta subunit to the follitropin beta subunit / F. Fares [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.- 1992.- Vol. 89.- N. 10.- P. 4304-4308.

[34] Dose selection of corifollitropin alfa by modeling and simulation in controlled ovarian stimulation / R. de Greef [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther.-2010.- Vol. 88.- N. 1.- P. 79-87.

[35] A randomized dose-response trial of a single injection of corifollitropin alfa to sustain multifollicular growth during controlled ovarian stimulation / T. Abyholm [et al.] // Hum. Reprod.- 2008.- Vol. 23.- No. 11.- P. 2484-2492.

[36] Pouwer A. Long-acting FSH versus daily FSH for women undergoing assisted reproduction / A. Pouwer, C. Farquhar, J. M. Kremer // Cochrane database Syst. Rev.- 2012.- Vol. 6.- N. 6.- P 212-233.

[37] Fensore S. Corifollitropin alfa compared to daily FSH in controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization: a meta-analysis / S. Fensore, M. Di Marzio, G. M. Tiboni // J. Ovarian Res.- 2015.- Vol. 8.- N. 1.- P. 33.

[38] Santos M. A. The impact of ovarian stimulation for IVF on the developing embryo / M. A. Santos, E. W. Kuijk, N. S. Macklon // Reproduction.- 2010.-Vol. 139.- N. 1.- P. 23-34.

[39] Simón C. Embryonic implantation / C. Simón, D. Valbuena // Ann. Endocrinol. (Paris).- 1999.- Vol. 60.- N. 2.- P. 134-6.

[40] [Natural cycle in vitro fertilization cycle in poor responders] / L. Reyftmann [et al.] // Gynécologie, Obs. Fertil.- 2007.- Vol. 35.- N. 4.- P. 352-8.

[41] Efficacy of natural cycle IVF: a review of the literature / M. J. Pelinck [et al.] // Hum. Reprod. Update.- 2013.- Vol. 8.- N. 2.- P. 129-39.

[42] Natural cycle in vitro fertilisation (IVF) for subfertile couples / T. Allersma, C. Farquhar, A. E. P. Cantineau // Cochrane database Syst. Rev.- 2013.- Vol. 8.- 2013.- P. 212-214.

[43] Lenton E. A. Natural-cycle versus stimulated-cycle IVF: is there a role for IVF in the natural cycle? / E. A. Lenton, B. Woodward // J. Assist. Reprod. Genet.- 1993.- Vol. 10.- N. 6.- P. 406-8.

[44] The clinical significance of the retrieval of a low number of oocytes following mild ovarian stimulation for IVF: a meta-analysis / M. F. G. Verberg [et al.] // Hum. Reprod. Update.- 2014.- Vol. 15.- N. 1.- P 5-12.

[45] Hart R. Definitions, prevalence and symptoms of polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome / R. Hart, M. Hickey, S. Franks // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol.- 2004.- Vol.- N 18.- P. 671-683.

[46] Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome / R. Azziz [et al.] // Fertil. Steril.-2004.- Vol. 81.- N. 1.- P. 19-25.

[47] Predictive markers for the FSH sensitivity of women with polycystic ovarian syndrome /A Kôninger [et al.] // Hum. Reprod.- 2014.- Vol. 29.- No. 3.- P. 518-24.

[48] Sequential low-dose step-up and step-down protocols with recombinant follicle-stimulating hormone in polycystic ovary syndrome: prospective comparison with step-down protocol / L. Casadei [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet.- 2012.- Vol. 286.- No. 5.- P. 1291-1297.

[49] Cohort size rather than follicle-stimulating hormone threshold level determines ovarian sensitivity in polycystic ovary syndrome / M. Van Der

Meer [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2009.- Vol. 83.- N. 2.- P. 423426.

[50] Macklon N. The step-down protocol / N. Macklon, B. Fauser // Ovulation induction.- 2002.- P. 108-18.

[51] Van Santbrink E. J. P. Is there a future for ovulation induction in the current era of assisted reproduction? / E. J. P. Van Santbrink, B. C. J. M. Fauser // Hum. Reprod.- 2003.- Vol. 18.- N. 12.- P. 2499-2502.

[52] First intention IVF protocol for polycystic ovaries: does oral contraceptive pill pretreatment influence COH outcome? / C. Decanter [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol.- 2013.- Vol. 11.- N. 1.- P. 54.

[53] Flexible GnRH antagonist protocol versus GnRH agonist long protocol in patients with polycystic ovary syndrome treated for IVF: a prospective randomised controlled trial (RCT) / T. Lainas [et al.] // Hum Reprod.-2010.-Vol. 25.- N. 3.- P. 683-689.

[54] Cabergoline for reducing ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproductive technology treatment cycles. A prospective randomized controlled trial / H. Amir [et al.] // J. Reprod. Med.- 2015.- Vol. 60.- N. 1-2.-P 48-54.

[55] Cabergoline for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / V. M. S. Leitao [et al.] // Fertil. Steril - 2014.- Vol. 101.- N. 3.- P.- 664-675..

[56] Cabergoline reduces the early onset of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized study / C. Carizza [et al.] // Reprod. Biomed. Online.- 2008.- Vol. 17.- N. 6.- P. 751-755.

[57] Dopamine agonist administration causes a reduction in endometrial implants through modulation of angiogenesis in experimentally induced endometriosis / E. Novella-Maestre [et al.] // Hum. Reprod.- 2009.- Vol. 24.- N. 5.- P. 1025-1035.

[58] Assisted reproductive technology in Europe, 2009: results generated from European registers by ESHRE / Ferraretti P [et al.] // Hum. Reprod.- 2013.-

Vol. 28.- N. 9.- P. 2318-31.

[59] Assisted conception following poor ovarian response to gonadotrophin stimulation / A. Gorgy [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1997.- Vol. 104.-N. 12.- P. 1420-1.

[60] Klinkert E. R. Expected poor responders on the basis of an antral follicle count do not benefit from a higher starting dose of gonadotrophins in IVF treatment: a randomized controlled trial. Hum. Reprod.- 2005- Vol. 20.- N. 3.- P. 611-615.

[61] 450 IU versus 600 IU gonadotropin for controlled ovarian stimulation in poor responders: a randomized controlled trial / J. Lefebvre [et al.] // Fertil. Steril.-2015.- N.-9.- P. 1-7.

[62] Comparative prospective study of 2 ovarian stimulation protocols in poor responders: effect on implantation rate and ongoing pregnancy / P. Merviel [et al.] // Reprod. Health.- 2015.- Vol. 12.- N. 1.- P. 52.

[63] 'Mild' vs. 'long' protocol for controlled ovarian hyperstimulation in patients with expected poor ovarian responsiveness undergoing in vitro fertilization (IVF): a large prospective randomized trial / A. Revelli [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet.- 2011.- Vol. 31.- N. 7.- P. 809-15.

[64] Ванян Р. Э. Клинико-анамнестические факторы риска развития «бедного» овариального ответа в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Р. Э. Ванян, Н. В. Долгушина // Гинекология.- 2014.- Т. 5.- С. 73-77.

[65] Corifollitropin alfa compared with follitropin beta in poor responders undergoing ICSI: a randomized controlled trial / E. M. Kolibianakis [et al.] // Hum. Reprod.- 2015.- Vol. 30.- N. 2.- P. 432-40.

[66] Corifollitropin alfa followed by rFSH in a GnRH antagonist protocol for poor ovarian responder patients: An observational pilot study / N. P. Polyzos [et al.] // Fertil. Steril.- 2013.- Vol. 99.- N. 2.- P. 422-426.

[67] Double stimulations during the follicular and luteal phases of poor responders in IVF/ICSI programmes (Shanghai protocol) / Y. Kuang [et al.]

// Reprod. Biomed. Online.- 2015.- Vol. 29.- N. 6.- P. 684-91.

[68] Does the addition of growth hormone to the in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection antagonist protocol improve outcomes in poor responders? A randomized, controlled trial / Y. Bassiouny [et al.] // Fertil. Steril- 2015.- Vol. 15.- P. 83-87.

[69] Effect of dehydroepiandrosterone administration in patients with poor ovarian response according to the Bologna criteria / B. Xu [et al.] // PLoS One.- 2014.- Vol. 9.- N. 6.- P. 1-5.

[70] ESHRE consensus on the definition of 'poor response to ovarian stimulation for in vitro fertilization: The Bologna criteria / P. Ferraretti [et al.] // Hum. Reprod.- 2011.- Vol. 26.- N. 7.- P. 1616-16241.

[71] Приказ Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. N 107н "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению". [Электронный ресурс] -2012.- Режим доступа: https://www.rosminzdrav.ru/docs/mzsr/standards/projects/197.

[72] Сокур, C. А. Оптимизация исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий у супружеских пар с повышенным уровнем анеуплоидии в сперматозоидах: дисс. канд. мед. наук: 14.01.01/ С. А. Сокур. М., 2012. - 146 с.

[73] Нерсеян Р.А. Руководство ВОЗ по стандартизованному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар / Р.А. Нерсеян-М.: «МедПресс»,1997.- 10 — 91с.

[74] Hardy K. Maintenance of the inner cell mass in human blastocysts from fragmented embryos /K. Hardy, J. Stark, and R. M. L. Winston // Biol. Reprod.- 2003.- Vol. 68.- N. August 2002.- P. 1165-1169.

[75] Горшкова А. Г. Дисморфизмы ооцитов в циклах вспомогательных репродуктивных технологий / А. Г. Горшкова, Н. П. Макарова, Н. В. Долгушина // Акушерство и гинекология.- 2014.- Т.- 6.- С. 27-32.

[76] Effect of infertility, maternal age, and number of previous miscarriages on

the outcome of preimplantation genetic diagnosis for idiopathic recurrent pregnancy loss / J. G. Garrisi [et al.] // Fertil. Steril.- 2012.- Vol. 92.- N. 1.-P. 288-295.

[77] Cohen J. Diminished ovarian reserve, premature ovarian failure, poor ovarian responder—a plea for universal definitions / J. Cohen, N. Chabbert-Buffet, E. Darai // J. Assist. Reprod. Genet.- 2015.- Vol. 32.- N. 12.- P. 1709-1712.

[78] What is the best treatment for women with polycystic ovarian syndrome and high LH/FSH ratio? A comparison among in vitro fertilization with GnRH agonist, GnRH antagonist and in vitro maturation / Y. Ganor-Paz [et al.] // J. Endocrinol. Invest.- 2016.- Vol.- 2.- P. 2-6.

[79] Nesbitt-Hawes E. M. Endometriosis and infertility / E. M. Nesbitt-Hawes, W. Ledger // Reprod. Surg. Assist. Concept.- 2015.- Vol.- 3.- P. 29-35.

[80] Endometriosis Located Proximal to or Remote From the Uterus Differentially Affects Uterine Gene Expression / H. Naqvi [et al.] // Reprod. Sci.- 2016.- Vol. 23.- N. 2.- P. 186-191.

[81] Elder K.. In-vitro fertilization. K. Elder, B. Dale. Vol. 34. 2011.

[82] Особенности индукции суперовуляции у пациенток с избыточной массой тела и ожирением / М. Б. Аншина [и соавт] // Проблемы репродукциию.- 2009.- Т. 1- С. 65-70.

[83] Gonadotrophins for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome N. Weiss, M. Nahuis, and N. Bayram Cochrane database Syst. Rev.- 2012.- Vol. 12.- 2013.- P. 212-214.

[84] Тактика ведения пациенток с миомой матки при экстракорпоральном оплодотворении / В. А. Лукин [и соавт] // Проблемы репродукции.-2005.- Т. 1.- С. 30-32.

[85] Madani T. Empty Follicle Syndrome: The Possible Cause of Occurrence / T. Madani, N. Jahangiri // Oman Med. J.- 2015.- Vol. 30.- N. 6.- P. 417-420.

[86] Castillo J. C. Empty follicle syndrome after GnRHa triggering versus hCG triggering in COS / J. C. Castillo, J. Garcia-Velasco, P. Humaidan // J. Assist. Reprod. Genet.- 2012.- Vol. 29.- N. 3.- P. 249-5.

[87] «Бедный» овариальный ответ в программах вспомогательных репродуктивных технологий: связь с аутоиммунным поражением яичников / Р. Э. Ванян [и соавт] // Акушерство и гинекология.- 2014.Т.- 9.- С. 51-58.

[88] Исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с дисморфизмами ооцитов / А. Г. Сыркашева [и соавт] // Акушерство и гинекология.- 2015.- Т. 7.- С. 56-62.

[89] GnRH agonist versus GnRH antagonist in assisted reproduction cycles : oocyte morphology / A. M. M. Cota [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol.-2012.- Vol. 5.- P. 10-33.

[90] Oocyte retrieval timing based on spontaneous luteinizing hormone surge during natural cycle in vitro fertilization treatment / D. Bodri [et al.] // Fertil. Steril.- 2014.- Vol. 101.- N. 4.- P. 1001-1007.

[91] Live birth rates following natural cycle IVF in women with poor ovarian response according to the Bologna criteria / N. P. Polyzos [et al.] // Hum. Reprod.- 2012.- Vol. 27.- N. 12.- P. 3481-3486.

[92] Multiple meiotic errors caused by predivision of chromatids in women of advanced maternal age undergoing in vitro fertilisation / A. H. Handyside [et al.] // Hum. reprod.- 2012.- Vol. 20.- N. 7.- P. 742-747.

[93] Chromosomal abnormalities in a series of 6733 human oocytes in preimplantation diagnosis for age-related aneuploidies / A. Kuliev [et al.] // Reprod. Biomed. Online.- 2003.- Vol. 6.- N. 1.- P. 54-59.

[94] Basal level of anti-Müllerian hormone is associated with oocyte quality in stimulated cycles / T. Ebner [et al.] // Hum. Reprod.- 2006.- Vol. 21.- N. 8.-P. 2022-2026.

[95] Outcomes of 1503 cycles of modified natural cycle in vitro fertilization: a single-institution experience / T. Shaulov [et al.] // J Assist Reprod Genet.-2015.- Vol. 32.- N. 7.- P. 1043-1048.

[96] Natural cycle IVF: Evaluation of 463 cycles and summary of the current literature / S. Roesner [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet.- 2014.- Vol. 289.- N.

6.- P. 1347-1354.

[97] Predictive factors for ovarian response in a corifollitropin alfa/GnRH antagonist protocol for controlled ovarian stimulation in IVF/ICSI cycles S. / Oehninger [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol.- 2015.- Vol. 13.- No. 1.- P. 117.

[98] Mahani I. The Pregnancy Rates with Intrauterine Insemination (IUI) in Superovulated Cycles employing different protocols (Clomiphen Citrate (CC), Human Menopausal Gonadotropin (HMG) and HMG+CC) and in Natural Ovulatory Cycle / I. Mahani, M. Afnan // J. Pakistan Med. Assoc.-2004.- Vol. 54.- N. 10.- P. 503-505.

[99] Мартазанова Б. А. Замена триггера овуляции как метод профилактики развития синдрома гиперстимуляции яичников / Б. А. Мартазанова, Н. Г. Мишиева, А. Н. Абубакиров // Акушерство и гинекология.- 2014.- Т. 5.- С. 15-18.

[100] Reducing the risk of OHSS by GnRH agonist triggering / R. F. Casper / J Clin. Endocrinol. Metab.- 2015.- Vol. 100.- N. 12.- P. 4396-4398.

[101] Impact of final oocyte maturation using gonadotropin-releasing hormone agonist triggering and different luteal support protocols on endometrial gene expression / A. Bermejo [et al.] // Fertil. Steril. 2014.- Vol. 101.- N. 1.

[102] Морфологические и молекулярно-биологические особенности эндометрия в период «окна имплантации» у пациенток с бесплодием, сочетающимся с наружно-генитальным эндометриозом 1-2 стадии / Е. А. Коган [и соавт] // Акушерство и гинекология.- 2013.- Т. 9.- С. 35-40.