Оптимизация этиологической диагностики и оценки прогноза при инфекционном эндокардите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Котова Елизавета Олеговна

• Котова Елизавета Олеговна
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Котова Елизавета Олеговна

Введение

Актуальность исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Внедрение в практику

Степень достоверности и апробация результатов

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология современного ИЭ

1.2 Критерии диагностики современного ИЭ

1.3 Этиология современного ИЭ

1.4 Этиологическая диагностика

1.4.1 Современный алгоритм этиологической диагностики ИЭ

1.4.2 Дополнительные методы этиологической диагностики ИЭ

1.4.3 Методы амплификации нуклеиновых кислот и секвенирование

1.5 Прогноз и отдаленные исходы

1.5.1 Предикторы неблагоприятного прогноза

1.5.2 Влияние «Команды эндокардита» на прогноз и лечение

1.5.3 Нейтрофильные внеклеточные ловушки

1.5.4 Расчетные индексы воспаления

1.5.5 Значение макрофагов при воспалительных заболевания, в том числе при

ИЭ

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Критерии диагностики, включения и характеристика пациентов исследования

2.2 Методы обследования пациентов

2.2.1 Оценка клинических и демографических параметров

2.2.2 Оценка лабораторных параметров

2.2.3 Оценка структурного состояния клапанного аппарата и функции сердца

2.3 Оценка осложнений ИЭ

2.3.1 Оценка показаний к хирургическому лечению

2.4 Оценка прогноза ИЭ

2.5 Дизайн и протокол проспективной части исследования по изучению этиологических аспектов ИЭ путем внедрения молекулярно-биологических методов

2.5.1 Дизайн проспективного этиологического исследования

2.5.2 Исследование образцов цельной венозной крови

2.5.2.1 Микробиологическое (культуральное) исследование

2.5.2.2 Молекулярно-биологические исследования (ПЦР-исследование и секвенирование)

2.5.3 Исследование образцов тканей резецированных клапанов у оперированных пациентов

2.5.3.1 Микробиологическое (культуральное) исследование тканей резецированных клапанов

2.5.3.2 Молекулярно-биологическое исследование тканей резецированных клапанов

2.5.3.3 Патогистологическое исследование тканей резецированных клапанов

2.5.4 Интерпретация согласованности результатов этиологической диагностики

2.5.5 Оценка клинической информативности методов этиологической диагностики ИЭ (МкБИ крови/тканей резецированных клапанов, ПЦР-исследование крови/тканей резецированных клапанов)

2.6 Дизайн и протокол проспективного исследования по изучению маркеров воспаления и нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ) в образцах цельной венозной крови у пациентов с ИЭ

2.6.1 Методика исследования уровня НВЛ

2.6.2 Исследование прогностического потенциала НВЛ в крови у пациентов

с ИЭ

2.7 Исследование макрофагов в тканях резецированных клапанов

2.7.1 Исследование фенотипических признаков макрофагов

2.7.2 Исследование экспрессии цитокинов макрофагами

2.8. Статистический анализ

Глава 3. Результаты проспективного исследования по изучению диагностической ценности параллельного внедрения молекулярно-биологических методов (ПЦР,

секвенирование) в дополнение к микробиологическому исследованию у пациентов с ИЭ

3.1 Результаты сравнения микробиологических и молекулярно-биологических исследований образцов цельной венозной крови пациентов с ИЭ при проведении проспективного этиологического исследования

3.1.1 Результаты, определяющие значимость молекулярно-биологических исследований образцов цельной венозной крови у пациентов с ИЭ

3.2 Результаты сравнения микробиологических и молекулярно-биологических исследований образцов цельной венозной крови, дополненных микробиологическим исследованием тканей резецированных клапанов у пациентов

с ИЭ при проведении проспективного этиологического исследования

3.2.1 Результаты, определяющие значимость микробиологического исследования тканей резецированных клапанов у пациентов с ИЭ

3.3 Результаты сравнения микробиологических и молекулярно-биологических исследований образцов цельной венозной крови и тканей резецированных клапанов у пациентов с ИЭ при проведении проспективного этиологического исследования

3.3.1 Результаты, определяющие значимость ПЦР-исследования тканей резецированных клапанов у пациентов с ИЭ

3.4 Результаты сравнения микробиологических и молекулярно-биологических исследований независимо от вида исследуемого биологического материала при проведении проспективного этиологического исследования ИЭ

3.5 Разработка и апробация критериев истинного возбудителя, модернизация алгоритма этиологической диагностики ИЭ по результатам комплексного этиологического обследования пациентов

3.6 Результаты анализа клинической информативности микробиологического исследования крови/тканей резецированных клапанов, ПЦР-исследования крови/тканей резецированных клапанов в общей группе пациентов с ИЭ и в подгруппах

3.7 Результаты этиологических исследований образцов цельной венозной крови и тканей резецированных клапанов пациентов, в том числе при проведении комплексной этиологической лабораторной диагностики с выявлением достоверного возбудителя ИЭ, в общей группе и в разных подгруппах пациентов с

ИЭ

3.8 Результаты сравнения пациентов с ИЭ в зависимости от выявленного/не

выявленного возбудителя

Глава 4. Результаты изучения прогноза у пациентов с ИЭ

4.1. Результаты изучения особенностей неблагоприятных событий и исходов у пациентов с ИЭ в общей группе и в разных подгруппах пациентов

4.2. Результаты изучения прогностического значения расчетных индексов воспаления и нейтрофильных ловушек у пациентов с ИЭ

4.2.1 Изучение взаимосвязей расчетных индексов воспаления и нейтрофильных внеклеточных ловушек с лабораторными характеристиками пациентов с ИЭ

4.2.2 Изучение предикторов эмболических событий при ИЭ на основании расчетного нейтрофильно-лимфоцитарного индекса воспаления

4.2.3 Изучение предикторов неконтролируемого течения инфекции при ИЭ на основании расчетного нейтрофильно-лимфоцитарного индекса воспаления

4.2.4 Изучение предикторов госпитальной летальности при ИЭ на основании расчетного нейтрофильно-лимфоцитарного индекса воспаления

4.2.5 Изучение предикторов госпитальной летальности при ИЭ на основании расчетного тромбоцитарно-лимфоцитарного индекса

4.2.6 Изучение предикторов госпитальной летальности при ИЭ на основании расчетного системного иммуновоспалительного индекса

4.2.7 Изучение предикторов госпитальной летальности при ИЭ на основании нейтрофильных внеклеточных ловушек

4.3 Результаты исследования морфофункциональных особенностей макрофагов в тканях резецированных клапанов оперированных пациентов с ИЭ, их значения и связи с маркерами воспаления

4.3.1 Результаты исследования фенотипических признаков макрофагов

4.3.2 Результаты исследования экспрессии цитокинов макрофагами

4.3.3 Результаты сравнения экспрессии цитокинов макрофагами в зависимости от этиологии, осложнений и исходов ИЭ

4.3.4 Результаты изучения связи провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р и ИЛ-6 с маркерами воспаления, в том числе с нейтрофильными внеклеточными ловушками

4.4 Результаты изучения значения «Команды эндокардита» для пациентов с ИЭ

4.5 Результаты изучения выживаемости у пациентов с ИЭ

4.5.1 Определение клинико-прогностической ценности расчетных индексов воспаления для оценки кумулятивной вероятности выживания (годичная летальность)

4.5.2 Определение клинико-прогностической ценности расчетных индексов воспаления для оценки кумулятивной вероятности выживания (эмболические события)

4.5.3 Определение клинико-прогностической ценности расчетных индексов воспаления для оценки кумулятивной вероятности выживания (неконтролируемое течение инфекции)

Глава 5. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейших исследований

Благодарности

Список сокращений

Список литературы

Приложения

Приложение 1. Клиническое наблюдение №

Приложение 2. Клиническое наблюдение №

Приложение 3. Клиническое наблюдение №

Приложение 4. Клиническое наблюдение №

Приложение 5. Клиническое наблюдение №

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация этиологической диагностики и оценки прогноза при инфекционном эндокардите»

Введение Актуальность темы исследования

Современный инфекционный эндокардит (ИЭ) отличается неуклонным ростом заболеваемости, ассоциированным с негативными трендами («постарение» ИЭ, рост ИЭ у лиц употребляющих инъекционные наркотики (ЛУИН), ИЭ протезированных клапанов (ИЭ ПК), ИЭ внутрисердечных устройств (ИЭ ВСУ), ИЭ дегенеративных и корригированных врожденных пороков сердца (ВПС), снижение ИЭ при хронической ревматической болезни сердца (ХРБС), преобладание стафилококковой и энтерококковой этиологии со снижением стрептококкового ИЭ) и, несмотря на совершенствование консервативной и кардиохирургической помощи, неменяющейся летальностью (госпитальная - 14,4-58,8%, 6 месячная - 26,7-31,8%, годичная -36,2-37,1%) [1-5].

Разнообразная этиология ИЭ представляет значительные трудности для традиционного диагностического алгоритма, основанного на микробиологическом исследовании (МкБИ) крови и тканей резецированных клапанов (при их доступности). Обращает внимание высокая частота получения трудно интерпретируемых, ложноположительных и отрицательных результатов МкБИ (по разным данным на уровне 8,6-85,0%, в среднем 20,0-40,0%), представляющих одну из ведущих современных проблем ИЭ [5-8]. Вышесказанное определяет сложность подбора эффективной терапии и неблагоприятный прогноз. Высокая частота ИЭ с неустановленной этиологией при МкБИ обусловлена назначением антибактериальной терапии (АБТ) более, чем у половины пациентов до постановки диагноза ИЭ, а также связью с труднокультивируемыми возбудителями и погрешностью в проведении трудоемкого МкБИ [ 1, 9, 10]. Наименее изученным остается ИЭ, вызванный редкими возбудителями (Bartonella sp., Coxiella burnetii, Tropheryma Whipplei и Brucella sp ), встречающийся лишь в спорадических малокогортных исследованиях, преимущественно на зарубежной популяции пациентов [1, 11-13]. Вышесказанное делает актуальным модернизацию этиологической диагностики ИЭ с применением дополнительных методов, среди которых наиболее широкие возможности могут предоставить молекулярно-биологические исследования в разных модификациях (полимеразная цепная реакция (ПЦР), секвенирование, секвенирование нового поколения, флуоресцентная гибридизация). Ряд ранее проведенных исследований продемонстрировал пользу внедрения ПЦР-исследования клапанов для этиологической диагностики [14-19], в том числе с рекомендацией к включению его в диагностические критерии Дюка [16, 18, 20-23]. Однако, согласно международным и национальным клиническим рекомендациям, место молекулярно-биологическим исследованиям, также как иммунохимическим, отведено лишь в качестве дополнительных, после получения отрицательных результатов МкБИ крови, что вероятно обусловлено недостаточно

доказанной пользой применения ПЦР-исследования, преимущественно основанной на изучении тканей резецированных клапанов на малых популяциях оперированных пациентов. Теоретически идеальным является выполнение этиологической диагностики ИЭ с помощью ПЦР-исследования образцов крови на широкий спектр патогенов, особенно в случае с невыявленным возбудителем при МкБИ крови. На сегодняшний день подобные исследования немногочисленны и показали неоднозначные результаты диагностического преимущества (чувствительность 14,0-65,0%), при этом следует отметить их низкое качество с малым количеством наблюдений ретроспективного дизайна, в которых изучение ПЦР-исследования крови не являлось первоочередной целью и было отсроченным по времени (только при отрицательных результатах МкБИ крови) [14, 24-27].

Повышение точности этиологической диагностики несомненно улучшит качество ведения пациентов с ИЭ и внесет дополнительный вклад в рост выживаемости, однако на сегодняшний день их прогноз остается неблагоприятным. Обращает внимание не снижающаяся госпитальная летальность 14,4-58,8%, недостаточный уровень проведения кардио-хирургических вмешательств 28,9-63,9% и развитие хотя бы одного осложнения как минимум у 50,0% пациентов [2, 5, 7, 10, 28, 29]. Среди хорошо изученных предикторов неблагоприятного прогноза как в краткосрочном, так и в отдаленном периоде известны: сердечная недостаточность (СН), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), острое повреждение почек (ОПП), острая болезнь почек (ОБП), хроническая болезнь почек (ХБП), ИЭ ПК, вегетации > 15 мм, поражение аортального клапана (АК), Staphylococcus aureus (S.aureus), ИЭ с неустановленной этиологией, высокий индекс коморбидности Чарльсон [6, 28, 30-34]. При этом наиболее патогномоничным и одновременно опасным осложнением ИЭ является развитие эмболических событий (ЭС) без возможности их достоверного прогнозирования [1, 35]. Современная концепция патогенеза ИЭ описывается в рамках иммунотромбоза, как результата сложного взаимодействия возбудителя с тромбоцитами, эндотелием и иммунными клетками, что позволяет предположить вклад новых потенциальных маркеров в оценку прогноза ЭС и осложнений ИЭ в целом, таких как расчетные индексы воспаления и нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ) - мало или практически не изученных при ИЭ [36-39].

Также с патофизиологической точки зрения ключевым компонентом врожденного иммунитета являются макрофаги, обильно инфильтрирующие ткани пораженных органов, в том числе клапаны сердца, однако их участие в различных патологических процессах, в том числе при тяжелых инфекциях, сопровождающихся бактериемией, в частности при сепсисе, вариативно и связано с их пластичностью (способностью изменять свой фенотип) [40-42]. Классически активированные провоспалительные макрофаги (М1) продуцируют провоспалительные цитокины и усиливают воспалительный ответ, альтернативно

активированные макрофаги (М2) продуцируют противовоспалительные цитокины и участвуют в разрешении воспаления, однако предполагается существовании континуума функциональных состояний макрофагов в зависимости от воздействующего фактора [41, 42]. Ранее проведенные исследования на животных и у пациентов с сепсисом, как наиболее близком к ИЭ заболевании, продемонстрировали связь провоспалительных макрофагов (М1) с неблагоприятным прогнозом [43, 44]. Также у пациентов с сепсисом выявлена мало изученная связь макрофагов с НВЛ через пироптоз [45]. Научные работы по изучению макрофагов при ИЭ малочисленны, в большей степени носят экспериментальный характер с единичными клиническими исследованиями, направленными на анализ морфофункциональных характеристик макрофагов путем анализа экспрессии цитокинов и имеют разные дизайны по типу исследуемого биологического материала (в первую очередь кровь, реже клапаны) [46-52].

В связи с этим, выявление значимости применения ПЦР-исследования образцов крови/тканей клапана, а также особенностей МкБИ образцов крови/тканей клапана для качественной этиологической диагностики, разработка критериев определения истинного возбудителя с предложением модернизации алгоритма этиологического обследования пациентов с ИЭ, позволившего бы точнее изучить этиологическую структуру современного ИЭ, в том числе с определением вклада редких возбудителей, с перспективой таргетного назначения АБТ, а также изучение прогностической роли малоизученных, доступных, патогенетически обоснованных маркеров (НЛИ, ТЛИ, СИВИ, НВЛ), является чрезвычайно актуальной и нерешенной до настоящего времени проблемой. Определение направления поляризации макрофагов в пораженных клапанах сердца у пациентов с ИЭ открывает перспективы изучения их функционального профиля для диагностических целей и оценки прогноза, особенно в сочетании с НВЛ.

Степень разработанности темы

Согласно актуальным национальным и международным клиническим рекомендациям, идентификация возбудителя является единственным параметром, дважды отраженным в критериях диагностики ИЭ Дюка 2015, как в качестве большого, так и малого критерия. Однако традиционно применяемые МкБИ, независимо от вида исследуемого материала, часто оказываются неинформативными ввиду высокой частоты невыявленного возбудителя и возможности определения возбудителя, не относящегося к текущему эпизоду ИЭ, что требует осторожной интерпретации результатов [1, 8, 13, 23, 53, 54].

Применение молекулярно-биологических методов для этиологической диагностики ИЭ не имеет длительной истории. Многие исследователи представляют их как инновационные методы диагностики ИЭ [14, 16, 18, 23, 55]. С момента первого применения метода ПЦР для

этиологической диагностики ИЭ (1997 г.) выполнено около 30 исследований, среди которых преобладающая часть построена на малой выборке, а крупных с включением более 100 пациентов с ИЭ - только 8 [14, 16, 23, 25, 56]. В Россий исследований по представленной теме встречается мало [55, 57]. Большинство исследований отмечают положительный вклад метода ПЦР в этиологическую диагностику ИЭ, особенно в следующих ситуациях: 1) невысокая концентрация возбудителя в исследуемом биологическом материале (преимущественно ткани протезированных клапанов), 2) положительные результаты МкБИ в недостаточном количестве проб (как правило в одной), 3) длительный предшествующий прием антибактериальной терапии (АБТ) [17, 18, 23, 58]. Однако сохраняется осторожность в отношении широкого применения ПЦР-исследований в клинической практике, связанная с недостаточным объемом доказательной базы и предполагаемыми техническими трудностям. Ранее выполненные исследования основывались на изучении только тканей резецированных клапанов, демонстрируя высокую точность метода ПЦР со значимым преимуществом в отношении МкБИ крови/клапанов [14, 17, 18, 19, 23]. Одновременно лишь небольшое количество ученых предпринимали попытки изучения метода ПЦР при исследовании образцов цельной венозной крови, не имея в исходном дизайне первичной цели изучения значимости ПЦР-исследования крови, в связи с чем выполнялось последовательное проведение ПЦР-исследований в качестве дополнительного метода, на поздних сроках диагностики при отрицательных результатах МкБИ крови [14, 16, 25, 59-61 ]. Однако даже при таких условиях ПЦР-исследование крови демонстрировало преимущества, не столь весомые и значимые, как задумывалось исследователями. Несмотря на это ряд исследователей рекомендовали добавить методы молекулярной диагностики к критериям Дюка в качестве золотого стандарта [18, 14-16, 22, 23, 62], однако ввиду перечисленных ограничений, молекулярно-биологические методы были внедрены в этиологическую диагностику лишь с 2015 г., и только в качестве дополнительных [1, 13].

Попытки изучения лабораторных предикторов неблагоприятного прогноза у пациентов с ИЭ предпринимались неоднократно, среди которых наиболее известны тропонин и NT-proBNP [1, 13]. Однако широкого внедрения в реальную клиническую практику они не получили ввиду ограниченной доступности для применения. Расчетные индексы воспаления практически не изучены у пациентов с ИЭ, особенно на российской популяции. Так в единичных зарубежных публикациях расчетные индексы продемонстрировали связь с риском эмболических событий и госпитальной летальностью, однако исследования проведены на небольшой выборке (менее 200 пациентов) [37, 38, 39, 63]. НВЛ при ИЭ изучены только в эксперименте на крысах и показали связь с повреждением эндотелия, индукцией образования агрегатов бактерий-тромбоцитов и вегетаций [64, 65]. НВЛ практически не исследовались на популяции пациентов с ИЭ [66].

Морфофункциональные характеристики макрофагов у пациентов с инфекциями кровотока изучены недостаточно, преимущественно лишь при сепсисе, в значительно меньшей степени при ИЭ, с преобладанием экспериментальных данных на животных. Исследования особенностей макрофагов у пациентов с сепсисом демонстрируют дисбаланс между М1- и М2-фенотипами макрофагов, с развитием тяжелой воспалительной реакции через лавинообразное увеличение М1-фенотипа и иммуносупрессии через избыточное увеличение М2-фенотипа [4042, 67, 68]. Встречается ряд исследований по изучению цитокиновых маркеров у пациентов с ИЭ в крови, демонстрирующих разнонаправленную экспрессию цитокинов от повышенных значений до нормальных, в том числе по ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИЛ-10 [46, 47, 49]. Прогностическое значение ИЛ-6 в отношении госпитальной летальности показано только у пациентов с ИЭ ПК [48]. В тканях клапанов при ИЭ высокую экспрессию цитокинов микрофагами показали Christiansen J.G. et al. (2014) в эксперименте на свиньях (ИЛ-lß и ИЛ-8) [69] и Weinstock M. et al. (2014) у пациентов с ИЭ (ИЛ-lß и ИЛ-6) [50]. Самойленко Е. С. и др. (2022) и Watkin R. W. et al. (2007) показали высокий диагностический потенциал эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF-A), ИЛ-lRa и ИЛ-18, ИЛ-6 для ранней диагностики ИЭ [47, 70]. Сохраняются противоречия в отношении роли ФНО-а при ИЭ, ряд авторов указывают на повышение концентрации цитокина [51, 71], по другим исследованиям -отсутствие [46, 70] или разнонаправленные изменения [72]. Влияние НВЛ на макрофаги изучено в экспериментах на животных с сепсисом, но не при ИЭ, показавших связь не только с поляризацией макрофагов в М1 -фенотип, но с избыточной их гибелью через пироптоз с неконтролируемым выбросом провоспалительных медиаторов [45].

Таким образом основными задачами, направленными на улучшение ведения пациентов с ИЭ, являются улучшение качества этиологической диагностики доступными современными методами, такими как ПЦР-исследование, и изучение новых патогенетически-обоснованных маркеров неблагоприятного прогноза. Немногочисленные исследования макрофагов в эксперименте и у пациентов с ИЭ не позволяют в полной степени оценить их фенотипические особенности, степень участия в патогенезе и влияние на прогноз.

Цель исследования

Изучить возможности повышения эффективности этиологической диагностики при внедрении молекулярно-биологических методов и оценки прогноза у пациентов с ИЭ, в том числе с исследованием нейтрофильных внеклеточных ловушек и макрофагов.

Задачи исследования

1. Оценить диагностическую значимость комплексного алгоритма этиологической диагностики ИЭ, основанного на микробиологическом и ПЦР-исследовании образцов крови, в том числе с добавлением микробиологического исследования тканей резецированных клапанов.

2. Проанализировать диагностическую ценность микробиологического и ПЦР-исследования крови и тканей резецированных клапанов при комплексном алгоритме установления этиологии ИЭ, а также отдельно для каждого метода независимо от вида исследуемого биологического материала.

3. Разработать критерии определения истинного возбудителя, основанные на применении микробиологического и ПЦР-исследования образцов крови, а также микробиологического и ПЦР-исследования образцов крови/тканей резецированных клапанов, с модернизацией алгоритма этиологической диагностики ИЭ.

4. Проанализировать показатели клинической информативности этиологических исследований в общей группе и в подгруппах в зависимости от типа ИЭ, возраста, этиологии и наличия осложнений.

5. Охарактеризовать особенности этиологической структуры и клинического течения ИЭ на основании выявления достоверного возбудителя в разных группах пациентов

6. Изучить клинические аспекты и особенности течения ИЭ с выявленным и невыявленным достоверным возбудителем на основании разработанных критериев определения этиологической принадлежности ИЭ.

7. Исследовать структуру причин госпитальной летальности при ИЭ и определить предикторы неблагоприятного прогноза, включая расчетные индексы воспаления и нейтрофильные внеклеточные ловушки.

8. Изучить морфофункциональные особенности макрофагов в тканях резецированных клапанов оперированных пациентов с ИЭ, их значение и связь с маркерами воспаления.

9. Определить роль «Команды эндокардита» на стационарном этапе лечения и в десятилетнем периоде наблюдения.

10. Проанализировать предикторы лучшей выживаемости, структуру исходов и причин летальности у пациентов с ИЭ в десятилетнем периоде наблюдения.

Научная новизна

Впервые в российской популяции (154 пациента с ИЭ) выполнено комплексное этиологическое обследование двумя независимыми, параллельно проводимыми методами -МкБИ и ПЦР-исследование крови, позволившее выявить достоверного этиологически значимого патогена и увеличить частоту ИЭ с установленным возбудителем до 76,0%, в том числе за счет впервые диагностированной методом ПЦР крови Bartonella sp. Впервые в российской популяции (82 пациента) исследована ценность МкБИ клапанов в дополнение к МкБИ и ПЦР-исследованию крови, показавшее незначительный положительный вклад и высокую негативную информационную нагрузку, обусловленную контаминацией и частыми отрицательными результатами. Впервые в российской популяции (62 пациента) исследована ценность комплексного подхода к этиологической диагностике ИЭ, основанного на комбинации МкБИ крови/клапана и ПЦР-исследования крови/клапана, показавшего высокую информативность у 85,5% пациентов, в первую очередь благодаря ПЦР-исследованию тканей резецированных клапанов. Разработанный подход, сочетающий традиционные МкБИ с современными ПЦР-исследованиями крови/клапана позволил увеличить частоту определения достоверного возбудителя ИЭ на 35,5%, уточнить результаты ранее проведенных этиологических исследований крови на 41,9%. Впервые у пациентов с ИЭ проведена оценка широкого параллельного добавления ПЦР-исследования независимо от вида биологического материала в стандартный алгоритм этиологической диагностики, позволившего у трети пациентов внести существенные коррективы в представления об этиологии активного ИЭ и изменить на этом основании антибактериальную терапию (АБТ).

Впервые разработаны и апробированы критерии диагностики истинного возбудителя ИЭ, основанные на сочетании МкБИ и ПЦР-исследования крови, а также МкБИ и ПЦР-исследования крови/тканей резецированных клапанов. Проведено усовершенствование традиционного алгоритма этиологической диагностики ИЭ, посредством обязательного проведения ПЦР-исследования крови (в качестве метода-контроля) и тканей резецированных клапанов (в качестве метода-выбора). Впервые у пациентов с ИЭ изучен комплекс параметров оценки клинической информативности МкБИ и ПЦР-исследования крови/клапана в общей группе и в разных подгруппах пациентов (лица, употребляющие инъекционные наркотики; нозокомиальный ИЭ; оперированные по ИЭ; старше 75 лет; ИЭ протеза клапана/внутрисердечного устройства), позволивший выделить индивидуальные особенности наиболее эффективных методов этиологической диагностики.

Впервые в большой популяции пациентов охарактеризованы особенности ИЭ в зависимости от выявленного/не выявленного возбудителя, показавшие осложненное течение ИЭ с установленным возбудителем на госпитальном этапе.

Впервые в популяции 345 пациентов с ИЭ изучены расчётные индексы воспаления, а также нейтрофильные внеклеточные ловушки у 58 пациентов, показано их прогностическое значение и определены пороговые уровни, являющиеся предикторами неблагоприятных событий.

Впервые в российской популяции оперированных пациентов с ИЭ проведено исследование морфофункциональных особенностей макрофагов в тканях резецированных клапанов, показавшее увеличение экспрессии провоспалительных маркеров (интерлейкин-1р (ИЛ-1Р) и интерлейкин-6 (ИЛ-6)) при одновременном снижении количества неразрушенных макрофагов провоспалительного фенотипа по сравнению с пациентами без ИЭ. Впервые показано, что ИЛ-1Р обладает высокой диагностической ценностью для оценки активности воспаления при ИЭ, сопоставимой с нейтрофильно/лимфоцитарным индексом.

Впервые в большой популяции пациентов с ИЭ изучен вклад внедрения «Команды эндокардита», заключавшийся в значительном положительном влиянии на диагностику и лечение заболевания, проявившийся в меньшей частоте летальных исходов в отдаленном периоде. Впервые в российской популяции изучена структура летальных исходов при ИЭ за 10 лет наблюдения с выделением особенностей в зависимости от длительности наблюдения, определены неблагоприятные профили пациентов. Впервые проанализированы предикторы годичной выживаемости, эмболических событий и неконтролируемого течения инфекции, продемонстрировавшие существенный негативный вклад расчетных индексов воспаления.

Теоретическая и практическая значимость

Внедренный комплексный алгоритм этиологической диагностики ИЭ, основанный на МкБИ и ПЦР-исследовании крови позволяет выявлять достоверного возбудителя ИЭ у 3/4 обследованных, в том числе с определением редких труднокультивируемых патогенов и уточнением неопределенных результатов МкБИ, отличающегося высокой частотой контаминации. Проведенная комплексная этиологическая диагностика ИЭ в крови двумя методами (МкБИ и ПЦР-исследование крови) позволяет определить низкий дополнительный вклад МкБИ тканей резецированных клапанов, результаты которого следует интерпретировать с осторожностью, учитывая высокую частоту контаминации. Показано, что проведение комплексного алгоритма этиологической диагностики МкБИ и ПЦР-исследованиями крови/клапанов позволяет повысить частоту определения достоверного возбудителя ИЭ в два раза, в первую очередь за счет ПЦР-исследования тканей клапанов. Продемонстрировано преимущество ПЦР-исследования клапана не только в дополнительном выявлении патогенов при исходно отрицательных результатах МкБИ, но и в уточнении неопределенных результатов

МкБИ. Показано, что дополнительное широкое внедрение ПЦР-исследования крови и/или клапана в дополнение к МкБИ крови и/или клапана позволяет существенно улучшить этиологическую диагностику ИЭ у 1/3 пациентов и определиться с выбором эффективной АБТ. Показано, что применение разработанных критериев определения и исключения истинного возбудителя ИЭ позволяет реклассифицировать диагноз ИЭ с увеличением доли достоверного ИЭ при включении полученных результатов в большие или малые критерии Дюка. Полученные данные по диагностическому преимуществу ПЦР-исследования позволили модернизировать стандартный алгоритм этиологической диагностики с дифференцированным подходом к проведению ПЦР-исследования крови/клапана в зависимости от этапа диагностики ИЭ. Определены исследования с наилучшими характеристиками клинической информативности этиологических методов диагностики: ПЦР-исследование крови - для ИЭ протеза клапана/внутрисердечного устройства, ПЦР-исследование капана - для оперированных пациентов, МкБИ крови - для лиц, употребляющих инъекционные наркотики.

Проведенный анализ этиологических особенностей современного ИЭ на основании определения достоверного возбудителя показал сохраняющиеся тенденции опасного преобладания стафилококкового и энтерококкового ИЭ, что следует учитывать при выборе эмпирической антибактериальной терапии, особенно при ИЭ у лиц, употребляющих инъекционные наркотики, как наиболее ассоциированного со $>.аитет, и при нозокомиальном ИЭ, часто связанном с коагулазонегативными стафилококками (СоЛЗ). Показано, что ИЭ с установленной этиологией чаще имеет осложненное течение за счет эмболического синдрома, неконтролируемого течения инфекции и госпитальной летальности, вероятно связанных с большей активностью заболевания и, как следствие, высокой концентрацией возбудителя в крови, позволяющей установить этиологию ИЭ.

Показано, что ИЭ имеет осложненное течение практически у всех пациентов. Изученные предикторы неблагоприятных исходов с выявленными пороговыми значениями позволяют прогнозировать эмболические события, неконтролируемое течение инфекции, госпитальную летальность. Показано, что у оперированных пациентов с ИЭ имеется высокая экспрессия провоспалительных цитокинов - ИЛ-1Р и ИЛ-6 макрофагами в клапанах, без достоверных отличий в зависимости от этиологии или наличия осложнений. Определена положительная корреляционная связь ИЛ-1Р с нейтрофильно/лимфоцитарным индексом и их совместная высокая диагностическая значимость для оценки воспаления у пациентов с ИЭ. Доказан весомый вклад внедрения «Команды эндокардита» в ведение пациентов с ИЭ, особенно при тяжелом и осложненном его течении, позволивший сократить сроки и оптимизировать диагностику, улучшить лечение и снизить частоту летальных исходов. Изучена структура 10-летней летальности от ИЭ и определены группы пациентов с благоприятным и неблагоприятным

профилем, а также выделены отличия ведущих причин летального исхода на раннем (1-3 лет) и позднем (5-10 лет) сроке наблюдения. Определены предикторы выживаемости, риска эмболических событий и неконтролируемого течения инфекции, в том числе с высокой значимостью расчетных индексов воспаления.

Методология и методы исследования

Методологическую и теоретическую основу исследования составили научные труды отечественных и зарубежных ученых. Для решения поставленных задач применен комплексный подход, сочетающий теоретические и эмпирические методы, включая аналитический, эпидемиологический, экспериментальный и статистический методы. Диссертационное исследование проспективного дизайна включало комплексный анализ с изучением этиологических методов диагностики ИЭ и оценкой предикторов неблагоприятного прогноза, а также выполнением двух пилотных проектов с последующей детальной оценкой результатов. Научные данные получены с применением клинических, лабораторных и инструментальных методов диагностики, включая Эхо КГ, молекулярно-биологические и иммуногистохимические исследования.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Котова Елизавета Олеговна, 2023 год

Список литературы

1. Демин, А. А. Инфекционный эндокардит и инфекция внутрисердечных устройств у взрослых. Клинические рекомендации 2021 / А. А. Демин, Ж. Д. Кобалава, И. И. Скопин, и др. // Российский кардиологический журнал. - 2022. - № 27 (10). - С. 5233.

2. Kim, J. H. Infective endocarditis at a tertiary care hospital in South Korea / J. H. Kim, H. J. Lee, N. S. Ku, et al. // Heart. - 2021. - Vol. 107 (2). - P. 135-141.

3. Talha, K.M. Temporal Trends of Infective Endocarditis in North America From 2000 to 2017 - A Systematic Review / K. M. Talha, M. J. Dayer, M. H. Thornhill et al. // Open Forum Infect Dis. - 2021. - Vol. 8 (11). - P. ofab479.

4. Balda, J. Recent trends in infective endocarditis among patients with and without injection drug use: an eight-year single center study / J. Balda, R. Alpizar-Rivas, S. Elarabi et al. // Am J Med Sci. - 2021. - Vol. 362 (6). - P. 562-569.

5. Habib, G. Clinical presentation, aetiology and outcome of infective endocarditis. Results of the ESC-EORP EURO-ENDO (European infective endocarditis) registry: a prospective cohort study / G. Habib, P. A. Erba, B. Iung, et al. // Eur Heart J. - 2019. - Vol. 39 (3). - P. 222-232.

6. Abdelgawad, H. Clinical features and outcomes of infective endocarditis: a single-centre experience / H. Abdelgawad, S. Azab, M. A. Abdel-Hay, A. Almaghraby // Cardiovasc J Afr. -2022. - Vol. 33. - P. 1-7.

7. Pecoraro, A. J. K. Modified Duke / European Society of Cardiology 2015 clinical criteria for infective endocarditis: time for an update? / A. J. K. Pecoraro, P. G. Herbst, C. Pienaar, et al. // Open Heart. - 2022. - Vol. 9. - P. e001856.

8. Данилов, А.И. Реальная практика терапии инфекционного эндокардита в РФ: промежуточные результаты исследования МАЭСТРО / А. И. Данилов, И. В. Алексеева, Т. В. Аснер, и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. -№ 15 (2). - С. 18-19.

9. Котова, Е. О. Инфекционный эндокардит неустановленной этиологии: возможности преодоления и роль микробиологистики / Е. О. Котова, Э. А. Домонова, Ж. Д. Кобалава, и др. // Кардиология. - 2021. - № 61 (1). - С. 87-97.

10. Blanchard, V. Infective endocarditis in French Polynesia: Epidemiology, treatments and outcomes / V. Blanchard, B. Pagis, R. Richaud, et al. // Arch Cardiovasc Dis. - 2020. - Vol. 113 (4). - P. 252-262.

11. Özsoy, M. Infective endocarditis / M. Özsoy, S. Cesur // J Transl Pract Med. - 2022. -Vol. 1 (1). - P. 23-29.

12. Harky, A. Optimizing outcomes in infective endocarditis: A comprehensive literature review / A. Harky, S. Zaim, A. Mallya, J. J. George // J Card Surg. - 2020. - P. 1-9.

13. Habib, G. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: the Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM) / G. Habib, P. Lancellotti, M. J. Antunes, et al. // Eur Heart J. - 2016. - Vol. 36 (44). - P. 3075-3128.

14. Fournier, P. E. Blood culture-negative endocarditis: Improving the diagnostic yield using new diagnostic tools / P. E. Fournier, F. Gouriet, J. P. Casalta, et al. // Medicine (Baltimore).

- 2017. - Vol. 96 (47). - P. e8392.

15. Kim, M. S. Utility of a Direct 16S rDNA PCR and Sequencing for Etiological Diagnosis of Infective Endocarditis / M. S. Kim, J. Chang, M. N. Kim, et al. // Ann Lab Med. -2017. - Vol. 37 (6). - P. 505-510.

16. Peeters, B. Added diagnostic value and impact on antimicrobial therapy of 16S rRNA PCR and amplicon sequencing on resected heart valves in infective endocarditis: a prospective cohort study / B. Peeters, P. Herijgers, K. Beuselinck, et al. // Open Access. - 2017. - Vol. 11 (23).

- P. P888.E1-888.E5.

17. Boujelben, I. A broad-range PCR technique for the diagnosis of infective endocarditis / I. Boujelben, R. Gdoura, A. Hammami // Braz J Microbiol. - 2018. - Vol. 49 (3). - P. 534-543.

18. Bast, A. Rapid Microbiological Diagnostics from Explanted Heart Valves by a Multiplex PCR Assay / A. Bast, P. M. Dohmen, A. Podbielski, P. Warnk // J Clin Microbiol. -2019. - Vol. 57 (2). - P. e01575-18.

19. Faraji, R. The diagnosis of microorganism involved in infective endocarditis (IE) by polymerase chain reaction (PCR) and real-time PCR: A systematic review / R. Faraji, M. Behjati-Ardakani, S. M. Moshtaghioun, et al. // The Kaohsiung Journal of Medical Sciences. - 2018. -Vol. 34 (2). - P. 71-78.

20. Lang, S. Evaluation of PCR in the molecular diagnosis of endocarditis / S. Lang, R. W. Watkin, P. A. Lambert, et al. // J Infect. - 2004. - Vol. 48 (3). - P. 269-275.

21. Marin, M. Molecular Diagnosis of Infective Endocarditis by Real-Time Broad-Range Polymerase Chain Reaction (PCR) and Sequencing Directly From Heart Valve Tissue / M. Marin, P. Munoz, M. Sanchez, et al., Group for the Management of Infective Endocarditis of the Gregorio Maranon Hospital (GAME) // Medicine. - 2007. - Vol. 86 (4). - P. 195-202.

22. Boussier, R. Two-step bacterial broad-range polymerase chain reaction analysis of heart valve tissue improves bacteriological diagnosis of infective endocarditis / R. Boussier, S. Rogez, B. François, et al. // Diagn Microbiol Infect Dis. - 2013. - Vol. 75 (3). - P. 240-244.

23. Shrestha, N.K. Heart valve culture and sequencing to identify the infective endocarditis pathogen in surgically treated patients / N.K. Shrestha, C.S. Ledtke, H. Wang, et al. // Ann Thorac Surg. - 2015. - Vol. 99 (1). - P. 33-37.

24. Fournier, P. E. Comprehensive diagnostic strategy for blood culture-negative endocarditis: a prospective study of 819 new cases / P. E. Fournier, F. Thuny, H. Richet, et al. // Clin Infect Dis. - 2010. - Vol. 51. - P. 131-140.

25. El-Kholy, A. Impact of serology and molecular methods on improving the microbiologic diagnosis of infective endocarditis in Egypt / A. El-Kholy, N. Gamal El-din El-Rachidi, M. El-Enany, et al. // Infection. - 2015. - Vol. 43 (5). - P. 523-529.

26. Sadaka, S. M. Molecular and serological techniques for the diagnosis of culture negative infective endocarditis in Alexandria Main University Hospital / S. M. Sadaka, I. F. El-Ghazzawy, M. M. Hassanen, et al. // The Egyptian Heart Journal. - 2013. - Vol. 65. - P. 145-152.

27. Kuhn, C. Evaluation of Commercial Universal rRNA Gene PCR plus Sequencing Tests for Identification of Bacteria and Fungi Associated with Infectious Endocarditis / C. Kuhn, C. Disque, H. Muhl, et al. // JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY. - 2011. - Vol. 8 (49). -P. 2919-2923.

28. Noubiap, J. J. Epidemiology of infective endocarditis in Africa: a systematic review and meta-analysis / J. J. Noubiap, J. R. Nkeck, B. S. Kwondom, U. F. Nyaga // The Lancet Global health. - 2022. - Vol. 10 (1). - P. e77-e86.

29. Wahadat, A. R. The impact of the multidisciplinary Endocarditis Team on the management of infective endocarditis / A. R. Wahadat, W. Tanis, T. W. Galema et al. // Neth Heart J. - 2023. - Vol. 31 (1). - P. 29-35.

30. Giannitsioti, E. Evolution of epidemiological characteristics of infective endocarditis in Greece / E. Giannitsioti, A. Pefanis, C. Gogos, et al. // International Journal of Infectious Diseases. - 2021. - Vol. 106. - P. 213-220.

31. Acibuca, A. An epidemiological study to define the recent clinical characteristics and outcomes of infective endocarditis in southern Turkey / A. Acibuca, M. Yilmaz, S. Okar, et al. // Cardiovasc J Afr. - 2021. - Vol. 32. - P. 1-5.

32. Díez-Villanueva, P. Infective endocarditis: Absence of microbiological diagnosis is an independent predictor of inhospital mortality / P. Díez-Villanueva, P. Muñoz, M. Marín, et al.,

GAMES (Spanish Collaboration on Endocarditis — Grupos de Apoyo al Manejo de la Endocarditis en España) // Int J Cardiol. - 2016. - Vol. 220. - P. 162-165.

33. Kong, W. K. F. Outcomes of culture-negative vs. culture-positive infective endocarditis: the ESC-EORP EURO-ENDO registry / W. K. F. Kong, A. Salsano, D. R. Giacobbe, et al. // European Heart Journal. - 2022. - Vol. 00. - P. 1-11.

34. Tahon, J. Long-term follow-up of patients with infective endocarditis in a tertiary referral center / J. Tahon, P-J. Geselle, B. Vandenberk, et al. // Int J Cardiol. - 2021. - Vol. 331. -P. 176-182.

35. Koltsova, E. Hypercoagulation detected by routine and global laboratory hemostasis assays in patients with infective endocarditis / E. Koltsova, M. A. Sorokina, A. S. Pisaryuk, et al. // PLoS One. - 2021. - Vol. 16 (12). - P. e0261429.

36. Писарюк, А.С. Роль нарушений в системе гемостаза при инфекционном эндокардите: связь с возбудителем, биомаркеры, место антитромботической терапии (систематический обзор) / А. С. Писарюк, В. А. Замарашкина, Н. Б. Сафарова, и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2022. - № 18 (3). - С. 328-339.

37. Hu, W. Infective endocarditis complicated by embolic events: Pathogenesis and predictors / W. Hu, X. Wang, G. Su // Clin Cardiol. - 2021. - Vol. 44. - P. 307-315.

38. Agus, H. Z. Systemic immune-inflammation index predicts mortality in infective endocarditis / H. Z. Agus, S. Kahraman, C. Arslan, et al. // J Saudi Heart Assoc. - 2020. - Vol. 32 (1). - P. 58-64.

39. Meshaal, M. S. Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) as independent predictors of outcome in infective endocarditis (IE) / M. S. Meshaal, A. Nagi, A. Eldamaty, et al. // Egypt Heart J. - 2019. - Vol. 71. - P. 13.

40. Федоров, А. А. Поляризация макрофагов: механизмы, маркеры и факторы индукции / А. А. Федоров, Н. А. Ермак, Т. С. Геращенко, и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2022. - № 21 (4). - С. 124-136.

41. Лямина, С. В. Поляризация макрофагов в современной концепции формирования иммунного ответа / С. В. Лямина, И. Ю. Малышев, И. Ю. Малышев // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10 (5). - С. 930-935.

42. Pérez, S. Macrophage Polarization and Reprogramming in Acute Inflammation: A Redox Perspective / S. Pérez, S. Rius-Pérez // Antioxidants (Basel). - 2022. - Vol. 11 (7). - P. 1394.

43. Benoit, M. Macrophage polarization in bacterial infections / M. Benoit, B. Desnues, J. L. Mege // The Journal of Immunology. - 2008. - Vol. 181 (6). - Р. 3733-3739.

44. Bozza, F. A. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis / F. A. Bozza, J. I. Salluh, A. M. Japiassu, et al. // Critical Care. - 2007. - Vol. 11 (2). -Р. R49.

45. Chen, L. Neutrophil extracellular traps promote macrophage pyroptosis in sepsis / L. Chen, Y. Zhao, D. Lai, et al. // Cell Death & Disease. - 2018. - Vol. 9 (6). - Р. 597.

46. Rawczynska-Englert, I. Evaluation of serum cytokine concentrations in patients with infective endocarditis / I. Rawczynska-Englert, T. Hryniewiecki, D. Dzierzanowska // The Journal of Heart Valve Disease. - 2000. - Vol. 9 (5). - Р. 705-709.

47. Watkin, R. W. Pro-inflammatory cytokines IL 6, TNF-alpha, IL 1beta, procalcitonin, lipopolysaccharide binding protein and C-reactive protein in infective endocarditis. / R. W. Watkin, L. V. Harper, A. B. Vernallis, et al. // Journal of Infection. - 2007. - Vol. 55 (3). - Р. 220225.

48. Bustamante, J. Cytokine profiles linked to fatal outcome in infective prosthetic valve endocarditis / J. Bustamante, A. Arevalo, E. Tamayo, et al. // Apmis. - 2014. - Vol. 122 (6). - Р. 526-529.

49. Alter, P. Usefulness of cytokines interleukin-6 and interleukin-2R concentrations in diagnosing active infective endocarditis involving native valves / P. Alter, J. Hoeschen, M. Ritter, B. Maisch // Am J Cardiol. - 2002. - Vol. 89 (12). - P. 1400-1404.

50. Weinstock, M. Genetic Variants in Genes of the Inflammatory Response in Association with Infective Endocarditis / M. Weinstock, I. Grimm, J. Dreier, et al. // PLoS ONE. - 2014. -Vol. 9 (10). - P. e110151.

51. Тазина, С.Я. Диагностическая и прогностическая роль маркеров воспаления и сосудистого эндотелиального фактора роста при инфекционном эндокардите / С.Я. Тазина, Т.А. Федорова, Н.А. Семененко, и др.. // Клиническая медицина. - 2017. - № 95 (7). - С. 618-622.

52. Diab, M. Changes in inflammatory and vasoactive mediator profiles during valvular surgery with or without infective endocarditis: A case control pilot study / M. Diab, R. Tasar, C. Sponholz, et al. // PLoS One. - 2020. - Vol. 151 (2). - P. e0228286.

53. Arshad, V. Epidemiology of infective endocarditis: novel aspects in the twenty-first century / V. Arshad, K. M. Talha, L. M. Baddour // Expert Review of Cardiovascular Therapy. -2022. - Vol. 20 (1). - P. 45-54.

54. Scully, P.R. Infective endocarditis: we could (and should) do better / P.R. Scully, S. Woldman, B.D. Prendergast // Heart. - 2021. - Vol. 107(2). - P. 96-98.

55. Котова, Е. О. Инфекционный эндокардит: значение молекулярно-биологических методов в этиологической диагностике / Е. О. Котова, Э. А. Домонова, Ю. Л. Караулова, и др. // Тер. архив. - 2016. - № 88 (11). - С. 62-67.

56. Goldenberger, D. Molecular diagnosis of bacterial endocarditis by broad-range PCR amplification and direct sequencing / D. Goldenberger, A. Kunzli, P. Vogt, et al. // J Clin Microbiol. - 1997. - Vol. 35 (11). - P. 2733-2739.

57. Синицкий, М. Ю. Микрофлора периферической крови пациентов с инфекционным эндокардитом / М. Ю. Синицкий, М. А. Асанов, Б. А. Тхоренко, и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2018. - № 63 (10). - С. 636-640.

58. Котова, Е.О. Современные тренды этиологической диагностики инфекционного эндокардита / Е. О. Котова, Э. А. Домонова, Ж. Д. Кобалава, и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2021. - № 17 (1). - С. 153-164.

59. Harris, K. A. Service evaluation to establish the sensitivity, specificity and additional value of broad-range 16S rDNA PCR for the diagnosis of infective endocarditis from resected endocardial material in patients from eight UK and Ireland hospitals / K. A. Harris, T. Yam, S. Jalili, et al. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2014. - Vol. 33. - P. 2061-2066.

60. Vollmer, T. 23S rDNA real-time polymerase chain reaction of heart valves: a decisive tool in the diagnosis of infective endocarditis / T. Vollmer, C. Piper, D. Horstkotte, et al. // European Heart Journal. - 2010. - Vol. 31. - P. 1105-1113.

61. Greub, G. Diagnosis of infectious endocarditis in patients undergoing valve surgery / G. Greub, H. Lepidi, C. Rovery, et al. // The American Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 118. -P. 230-238.

62. Marsch, G. Antibiotic therapy following polymerase chain reaction diagnosis of infective endocarditis: a single centre experience / G. Marsch, P. Orszag, B. Mashaqi, et al. // Interact CardioVasc Thorac Surg. - 2015. - Vol. 20. - P. 589-593.

63. Hu, W. Systematic Immune-Inflammation Index Predicts Embolic Events in Infective Endocarditis / W. Hu, G. Su, W. Zhu, et al. // Int Heart J. - 2022. - Vol. 63. - P. 510-516.

64. Al-Salih, G. Role of vegetation-associated protease activity in valve destruction in human infective endocarditis / G. Al-Salih, N. Al-Attar, S. Delbosc, et al. // PLoS One. - 2012. -Vol 7 (9). - Р. e45695.

65. Jung, C. J. Endocarditis pathogen promotes vegetation formation by inducing intravascular neutrophil extracellular traps through activated platelets / C. J. Jung, C. Y. Yeh, R. B. Hsu, et al. // Circulation. - 2015. - Vol. 131 (6). - P. 571-581.

66. Rajan, R. Prognostic value of neutrophil extracellular traps and diagnostic role of polymerase chain reaction in infective endocarditis / R. Rajan, M. A. Al Jarallah, P. A. Brady, et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2023. - Vol. 81 (8). - P. 1954.

67. Chen, X. The roles of macrophage polarization in the host immune response to sepsis / X. Chen, Y. Liu, Y. Gao, et al. // Int Immunopharmacol. - 2021. - Vol. 96. - P. 107791.

68. Qiu, P. Review: the Role and Mechanisms of Macrophage Autophagy in Sepsis / P. Qiu, Y. Liu, J. Zhang // Inflammation. - 2019. - Vol. 42 (1). - P. 6-19.

69. Christiansen, J.G. Systemic infammatory response and local cytokine expression in porcine models of endocarditis / J.G. Christiansen, H. E. Jensen, L. K. Jensen, et al. // APMIS. -2014. - Vol. 122. - P. 292-300.

70. Самойленко, Е.С. Цитокиновые маркеры при инфекционном эндокардите / Е.С. Самойленко, Н.В. Колесникова // Международный научно-исследовательский журнал. -2022. - № 9 (123). - С. 76.

71. Edwards, A. M. Staphylococcus aureus extracellular adherence protein triggers TNFa release, promoting attachment to endothelial cells via protein / A. M. Edwards, M. G. Bowden, E. L. Brown et al. // A PLoS One. - 2012. - Vol. 7(8). - e43046.

72. Graham, J.G. Virulent Coxiella burnetii pathotypes productively infect primary human alveolar macrophages / J. G. Graham, L. J. MacDonald, S. K. Hussain, et al. // Cell Microbiol. -2013. - Vol. 15 (6). - Р. 1012-1025.

73. Grinberg, M. Historical aspects of infective endocarditis / M. Grinberg, M. Solimene // Revista da Associa9äo Médica Brasileira. - 2011. - Vol. 57 (2). - Р. 228-233.

74. Corvisart, J. N. An essay on the organic diseases and lesions of the heart and great vessels, transl / J. N. Corvisart // Jacob Gates, Boston, Bradford & Read (reprinted New York, Hafner). - 1962. - P. 175-178.

75. Bertin, R. J. Jean-Baptiste Bouillaud. Traite' des maladies du enndoc et des gros vaisseaux / R. J. Bertin // Paris, Bailliere. - 1824. Vol. 24. - P. 169.

76. Osler, W. Malignant endocarditis. Gulstonian Lectures / W. Osler // Lancet. - 1885. -Vol. 1. - P. 415-421, 459-464, 505-508.

77. Pruitt, R.D. William Osler and his Gulstonian lectures on malignant endocarditis / R. D. Pruitt // Mayo Clin. Proc. - 1982. - Vol. 57. - P. 4-9.

78. Libman, E. The etiology of subacute infective endocarditis / E. Libman, H. L. Celler // AmJ Med Sa. - 1973. - Vol. 266. - P. 44-52.

79. Клинические лекции профессора С. П. Боткина, читанные в Императорской Военно-медицинской академии в 1883-88 годах / собраны и составлены врачами клиники

B. М. Бородулиным, В. Н. Сиротининым и М. В. Яновским; под ред. С. П. Боткина. - 2-е изд. - Санкт-Петербург: Обществово рус. врачей в С.-Петербурге, 1899. - 742 с.

80. Захарьин, Г. А. Клинические лекции профессора Г. А. Захарьина / Г. А. Захарьин. - М.: Труды факультетской терапевтической клиники Императорского Московского Университета, 1895. - 168 c.

81. Thomas, F.L. Endocarditis: the Cinderella of Cardiology is back! / F. L. Thomas // European Heart Journal. - 2019. - Vol. 40. - P. 3211-3213.

82. Петухова, И.Н. Инфекции, связанные с установкой инородных материалов (протезы, сетки, импланты) / И. Н. Петухова, А. В. Соколовский, З. В. Григорьевская, и др. // Злокачественные опухоли. - 2017. - № 7 (3, спецвыпуск1). - С. 57-60.

83. Данилов, А.И. Современные особенности инфекционного эндокардита в Российской Федерации / А. И. Данилов, Т. А. Осипенкова, Р. С. Козлов // Лечащий врач. -2018. - № 11. - С. 54.

84. Новиков, А.В. Инфекционные осложнения и трикуспидальная недостаточность после имплантации устройств для постоянной кардиостимуляции / А.В. Новиков, С.Ю. Сергуладзе // Анналы аритмологии. - 2019. - № 16 (4). - С. 226-234.

85. Wilson, W.R. Prevention of viridans group streptococcal infective endocarditis: a scientific statement from the American Heart Association / W. R. Wilson, M. Gewitz, P. B. Lockhart, et al.; on behalf of the American Heart Association Young Hearts Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease Committee of the Council on Lifelong Congenital Heart Disease and Heart Health in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and the Council on Quality of Care and Outcomes Research // Circulation. - 2021. - Vol. 143. - P. 963978.

86. Тарадин, Г.Г. Профилактика инфекционного эндокардита: современные подходы / Г. Г. Тарадин, Н. Т. Ватутин, Г. А. Игнатенко, и др. // Кардиология. - 2020. - № 60 (12). -

C. 117-124.

87. Williams, M.L. Epidemiology of infective endocarditis before versus after change of international guidelines: a systematic review / M. L. Williams, M. P. Doyle, N. McNamara, et al. // Ther Adv Cardiovasc Dis. - 2021. - Vol. 15. - P. 17539447211002687.

88. Roth, G.A. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990-2019: Update From the GBD 2019 Study / G.A. Roth, G.A. Mensah, C.O. Johnson, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2020. - Vol. 76. - P. 2982-3021.

89. Yang, X. Global magnitude and temporal trend of infective endocarditis, 1990-2019: results from the Global Burden of Disease Study / X. Yang, H. Chen, D. Zhang, et al. // Eur J Prev Cardiol. - 2021. - P. 1-10.

90. https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/BgiLrP31/demogr_01-06.pdf [дата обращения 15 марта 20231.

91. Thornhill, M. H. Antibiotic prophylaxis and incidence of endocarditis before and after the 2007 AHA recommendations / M.H. Thornhill, T.B. Gibson, E. Cutler, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2018. - Vol. 72. - P. 2443-2454.

92. Blevins, S.R. A descriptive analysis of a multi-disciplinary approach to opioid use disorder treatment within an infectious diseases clinic / S. R. Blevins, T. Stivers, K. Sabitus, et al. // Open Forum Infect Dis. - 2020. - Vol. 7 (Suppl. 1). - P. 173.

93. DeSimone, D.C. Temporal trends in infective endocarditis epidemiology from 2007 to 2013 in Olmsted County, MN. / D. C. DeSimone, I. M. Tleyjeh, D. D. Correa de Sa, et al. // Am Heart J. - 2015. - Vol. 170. - P. 830-836.

94. Garg, P. Infective endocarditis hospitalizations and antibiotic prophylaxis rates before and after the 2007 American Heart Association guideline revision / P. Garg, D. T. Ko, K. M. B. Jenkyn, et al. // Circulation. - 2019. - Vol. 140. - P. 170-180.

95. Муратов, Р.М. Рекомендации по профилактике и лечению инфекционного эндокардита / Р. М. Муратов, С. И. Бабенко; под. ред. Л. А. Бокерия. - Москва: ННПЦССХ им. А.Н.Бакулева, 2018. - 32 с.

96. Пономарева, Е.Ю. Анализ госпитальной летальности при инфекционном эндокардите / Е. Ю. Пономарева, С. В. Ландфанг // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1 (часть 6). - С. 1222-1225.

97. Дворецкий, Л.И. Инфекции, ассоциированные с имплантацией кардиостимуляторов / Л. И. Дворецкий, Р. М. Ваколюк, А. К. Каптаева, С. А. Дорощук // Архивъ внутренней медицины. - 2017. - № 7 (2). - С. 233-240.

98. Будневский, А.В. Дифференциальная диагностика лихорадочных состояний в больнице скорой медицинской помощи / А. В. Будневский, И. Э. Есауленко, В. И. Гречкин, Б. Б. Ромашов // Клин. мед. - 2016. - № 94 (6). - С. 445-449.

99. Дворецкий, Л.И. Инфекционная патология в клинике внутренних болезней / Л. И. Дворецкий, С. В. Яковлев // Терапевтический архив. - 2019. - № 90 (11). - С. 112-119.

100. Чипигина, Н.С. Инфекционный эндокардит - трудный диагноз / Н.С. Чипигина // Opinion leader. - 2020. - № 33 (4). - С. 30-35.

101. Пономарев, В.В. Частота встречаемости и характер висцеральных поражений у пациентов инфекционным эндокардитом / В. В. Пономарев, Е. Ю. Пономарева // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2014. - № 4 (5). - С. 497.

102. Дробышева, В.П. Гастроинтестинальный дебют острого стафилококкового эндокардита / В. П. Дробышева, А. А. Дёмин, М. Ф. Осипенко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - № 160 (12). - С. 80-86.

103. Topan, A. Assesment of the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis after twenty-years. An analysis of 241 cases / A. Topan, D. Carstina, A. Slavcovici, et al. // Clujul Med. - 2015. - Vol. 88 (3). - P. 321-326.

104. Durack, D.T. New criteria for diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic findings / D. T. Durack, A. S. Lukes, D. K. Bright, Duke Endocarditis S. // Am J Med. - 1994. - Vol. 96 (3). - P. 200-209.

105. Данилов, А.И. Современные методы визуализации поражения клапанного аппарата сердца при инфекционном эндокардите / А. И. Данилов, Н. Ю. Абраменкова, В. А. Милягин // Трудный пациент. - 2019. - № 17 (10). - C. 10-12.

106. Бокерия, Л.А. Трехмерная эхокардиография / Л. А. Бокерия, Т. В. Машина, Е. З. Голухова. - Москва: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2002. - 89 с.

107. Li, J. S. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis / J. S. Li, D. J. Sexton, N. Mick, et al. // Clin Infect Dis. - 2000. - Vol. 30 (4). - P. 633-638.

108. Сазонова, С.И. Современные возможности однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в диагностике инфекционного эндокардита / С. И. Сазонова, Ю. Н. Илюшенкова, Ю. Б. Лишманов // REJR. - 2020. - № 10 (1). - С. 178-190.

109. Бокерия, Л.А. Диагностика электродного инфекционного эндокардита методом ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой / Л. А. Бокерия, И. П. Асланиди, Д. М. Пурсанова, и др. // Анналы Аритмологии. - 2019. - № 16 (1). - С. 22-27.

110. Бокерия, Л.А. Возможности ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой в диагностике инфекционных процессов, связанных с имплантированными внутрисердечными устройствами / Л. А. Бокерия, И. П. Асланиди, Д. М. Пурсанова, и др. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. - 2019. - № 20 (6). - С. 498508.

111. Сургуцкая, М.С. Сложность диагностики инфекционного эндокардита при ложно-негативных результатах трансторакальной эхокардиографии / М. С. Сургуцкая, И.

B. Осипова, О. Н. Антропова, и др. // Сибирское медицинское обозрение. - 2018. - № 5. -

C. 95-98.

112. Davierwala, P.M. The value of an "Endocarditis Team" / P. M. Davierwala, M. Marin-Cuartas, M. Misfeld, M. A. Borger // Ann Cardiothorac Surg. - 2019. - Vol. 8 (6). - P. 621629.

113. Keteepe-Arachi, T. Infective endocarditis [Online resource] / T. Keteepe-Arachi, A. Malhotra, M. Papadakis // BMJ Best Practice. - 2023. - Access mode: https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/139?q=Infective%20endocarditis&c=suggested.

114. Шевченко, Ю. Л. Хирургия инфекционного эндокардита (40-летний опыт лечения) / Ю. Л. Шевченко // Клиническая медицина. - 2020. - № 98 (8). - С. 600-605.

115. Ведерко, Н. М. Инфекционный эндокардит: эволюция возбудителей и клиники, диагностика, тактика и стратегия лечения / Н. М. Ведерко, Е. Г. Малаева, А. Н. Цырульникова, В. А. Грищенко // Проблемы здоровья и экологии. - 2014. - № 4 (42). - С. 45-51.

116. Моисеев, В. С. Инфекционный эндокардит: клиническая характеристика и исходы (7-летний опыт лечения и наблюдения в многопрофильной городской больнице) /

B. С. Моисеев, Ж. Д. Кобалава, А. С. Писарюк, и др. // Кардиология. - 2018. - № 58 (12). -

C. 62-65.

117. Anguita, P. Changes in the microbiological etiology of infective endocarditis in our region in the last 3 decades (1987-2019). Scientific letter / P. Anguita, J. C. Castillo, Jose' Lo' pez-Aguilera, et al. // Rev Esp Cardiol. - 2021. - Vol. 74 (3). - P. 272-275.

118. Yucel, E. Diagnosis and Management of Infective Endocarditis in People Who Inject Drugs: JACC State-of-the-Art Review / E. Yucel, B. Bearnot, M. L. Paras, et al. // JACC. - 2022. - Vol. 79 (20). - P. 2027-2057.

119. Ostergaard, L. Prevalence of infective endocarditis in patients with positive blood cultures: a Danish nationwide study / L. Ostergaard, N. E. Bruun, M. Voldstedlund, et al. // Eur Heart J. - 2019. - Vol. 40. - P. 3237-3244.

120. Dahl, A. Prevalence of Infective Endocarditis in Enterococcus faecalis Bacteremia / A. Dahl, K. Iversen, N. Tonder, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2019. - Vol. 74 (2). - P. 193-201.

121. Rasmussen, R.V. Prevalence of infective endocarditis in patients with Staphylococcus aureus bacteraemia: the value of screening with echocardiography / R.V. Rasmussen, U. Hast, M. Arpi, et al. // Eur Echocardiogr. - 2011. - Vol. 12. - P. 414-420.

122. Holland, T.L. Clinical management of Staphylococcus aureus bacteremia: a review / T. L. Holland, C. Arnold, V. G. Fowler. // JAMA. - 2014. - Vol. 312. - P. 1330-1341.

123. Urina-Jassir, M. Clinical, Microbiological, and Imaging Characteristics of Infective Endocarditis in Latin America: A Systematic Review / M. Urina-Jassir, M. A. Jaimes-Reyes, S. Martinez-Vernaza et al. // International Journal of Infectious Diseases. - 2022. - Vol. 117. - P. 312-321.

124. Babes, E. E. Clinical features and outcome of infective endocarditis in a university hospital in Romania / E. E. Babes, D. A. Lucuta, C. D. Petchesi, et al. // Medicina. - 2021. - Vol. 57(2). - P. 158.

125. Armstrong, K. The diagnostic benefit of 16S rDNA PCR examination of infective endocarditis heart valves: a cohort study of 146 surgical cases confirmed by histopathology / K. Armstrong, T. C. Kuhn, M. Dufner, et al. // Clinical Research in Cardiology. - 2021. - Vol. 110.

- P. 332-342.

126. El Kadi, S. Infective endocarditis in the Netherlands: current epidemiological profile and mortality / S. El Kadi, D. M. F. van den Buijs, T. Meijers, et al. // Netherlands Heart J. - 2020.

- Vol. 28 (10). - P. 526-536.

127. Godfrey, R. Blood culture negative endocarditis in the modern era of 16S rRNA sequencing / R. Godfrey, S. Curtis, W. Schilling, P. James // Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 20 (40). - P. 412-416.

128. Boodman, C. Serologic testing for Bartonella in Manitoba, Canada, 2010-2020: a retrospective case series / C. Boodman, T. Wuerz, P. Lagacé-Wiens, et al. // CMAJ Open. - 2022.

- Vol. 10(2). - P. E476-E482.

129. Голышко, В. С. Частота и характеристика сердечно-сосудистых заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов (по данным аутопсии) / В. С. Голышко, В. А. Снежицкий, Н. В. Матиевская, Н. И. Прокопчик // Клиническая медицина. - 2017. - № 95 (10). - С. 928934.

130. Уланова, В. И. Клинико-морфологическая характеристика инфекционного эндокардита / В. И. Уланова, В. И. Мазуров, В. А. Цинзерлинг // Клиническая медицина. -2020. - № 98 (2). - С. 110-121.

131. Демин, А. А. Инфекционный эндокардит внутривенных наркоманов / А.А. Демин, В. П. Дробышева, О. Ю. Вельтер // Клин Мед. - 2000. - № 78. - С. 47-51.

132. Федорова, Т. А. Актуальные проблемы инфекционного эндокардита / Т. А. Федорова, С. Я. Тазина, Н. А. Семененко, и др. // Вестник Национального Медико-Хирургического Центра Им НИ Пирогова. - 2014. - № 1. - С. 125-127.

133. Чипигина, Н. С. Инфекционный эндокардит у пожилых - сравнительный анализ клиники, течения и исходов / Н. С. Чипигина, Н. Ю. Карпова, Д. А. Аничков, Т. Б.

Кондратьева // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2020. - № 16 (2). - С. 166174.

134. Cecchi, E. Clinical epidemiology in Italian Registry of Infective Endocarditis (RIEI): Focus on age, intravascular devices and enterococci / E. Cecchi, F. Chirillo, A. Castiglione, et al. // Int J Cardiol. - 2015. - Vol. 190. - P. 151-156.

135. Cahill, T. J. Challenges in Infective Endocarditis / T. J. Cahill, L. M. Baddour, G. Habib, et al. // J Am Coll Cardiol. - 2017. - Vol. 69 (3). - P. 325-344.

136. Ватутин, Н. Т. Инфекционный эндокардит у пожилых: от этиологических особенностей до лечения и профилактики / Н. Т. Ватутин, Г. Г. Тарадин, Е. А. Чаус, А. С. Смирнова // Российский Кардиологический Журнал. - 2016. - № 1. - С. 80-89.

137. Иртюга, О. Б. Частота выявления и клиническая значимость латентного инфекционного эндокардита у пациентов с аортальным стенозом / О. Б. Иртюга, В. И. Чистякова, А. О. Тенчурина и др. // Российский кардиологический журнал. - 2019. - № 11. - С. 10-15.

138. Николаевский, Е. Н. Инфекционный эндокардит как медико-социальная проблема современной России / Е.Н. Николаевский // Новая Наука Стратегии и Векторы Развития. - 2016. - № 6-2 (88). - С. 26-29.

139. Данилов, А. И. Практика проведения микробиологической диагностики инфекционного эндокардита в Российской Федерации / А. И. Данилов, Р. С. Козлов, С. Н. Козлов, А. В. Евсеев // Вестник Смоленской Государственной Медицинской Академии. -2019. - № 18. - С. 90-94.

140. Тюрин, В. П. Инфекционные эндокардиты / В.П. Тюрин. - Москва: «ГЭОТАР-Медиа», 2012. - 368 с.

141. Nishimura, R. A. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease / R. A. Nishimura, C. M. Otto, R. O. Bonow, et al. // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2014. - Vol. 148. - P. 1-132.

142. Habib, G. Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC), endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer / G. Habib, B. Hoen, P. Tornos, et al. // Eur Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 2369-2413.

143. Lamas, C. C. Diagnosis of blood culture-negative endocarditis and clinical comparison between blood culture-negative and blood culture-positive cases / C. C. Lamas, P. E. Fournier, M. Zappa, et al. // Infection. - 2016. - Vol. 44. - P. 459-466.

144. Morris, A. J. Gram stain, culture, and histopathological examination findings for heart valves removed because of infective endocarditis / A. J. Morris, D. Drinkovic, S. Pottumarthy, et al. // Clin Infect Dis. - 2003. - Vol. 36. - P. 697-704.

145. Munoz, P. Heart valves should not be routinely cultured / P. Munoz, E. Bouza, M. Marin, et al. // J Clin Microbiol. - 2008. - Vol. 46. - P. 2897-2901.

146. Домонова, Э.А. Взятие, транспортировка, хранение биологического материала для ПЦР-диагностики: методические рекомендации / Э.А. Домонова, М.Г. Творогова, А.Т. Подколзин и др. - Москва: ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, 2021. - 112 с.

147. Hadfield, T. L. Endocarditis caused by Rochalimaea henselae / T. L. Hadfield, R. Arren, M. Kass, et al. // Hum. Pathol. - 1993. - Vol. 24. - P. 1140-1141.

148. Jalava, J. Use of polymerase chain reaction and DNA sequencing for detection of Bartonella quintana in the aortic alve of a patient ith culture-negative infective endocarditis / J. Jalava, P. Kotilainen, S. Nikkari, et al. // Clin. Infect. Dis. - 1995. - Vol. 21. - P. 891-896.

149. Bosshard, P.P. Etiologic Diagnosis of Infective Endocarditis by Broad-Range Polymerase Chain Reaction: A 3-Year Experience / P.P. Bosshard, A. Kronenberg, R. Zbinden, et al. // Clinical Infectious Diseases. - 2003. - Vol. 37. - P. 167-172.

150. Gauduchon, V. Molecular diagnosis of infective endocarditis by PCR amplification and direct sequencing of DNA from valve tissue / V. Gauduchon, L. Chalabreysse, J. Etienne, et al. // J Clin Microbiol. - 2003. - Vol. 41 (2). - P. 763-766.

151. Breitkopf, C. Impact of a molecular approach to improve the microbiological diagnosis of infective heart valve endocarditis / C. Breitkopf, D. Hammel, H.H. Scheld, et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111 (11). - P. 1415-1421.

152. Kotilainen, P. Aetiological diagnosis of infective endocarditis by direct amplification of rRNA genes from surgically removed valve tissue. An 11-year experience in a Finnish teaching hospital / P. Kotilainen, M. Heiro, J. Jalava, et al. // Annals of Medicine. - 2006. - Vol. 38 (4). -P. 263-273.

153. Rovery, C. PCR detection of bacteria on cardiac valves of patients with treated bacterial endocarditis / C. Rovery, G. Greub, H. Lepidi, et al. J Clin Microbiol. - 2005. - Vol. 43 (1). - P. 163-167.

154. Voldstedlund, M. Broad-range PCR and sequencing in routine diagnosis of infective endocarditis / M. Voldstedlund, L. Pedersen, U. Baandrup, et al. // APMIS. - 2008. - Vol. 116 (3).

- P. 190-198.

155. Vondracek, M. 16S rDNA sequencing of valve tissue improves microbiological diagnosis in surgically treated patients with infective endocarditis / M. Vondracek, U. Sartipy, E. Aufwerber, et al. // Journal of Infection. - 2011. - Vol. 62. - P. 472-478.

156. Miyazato, A. Comparative molecular and microbiological diagnosis of 19 infective endocarditis cases in which causative microbes were identified by PCR-based DNA sequencing from the excised heart valves / A. Miyazato, K. Ohkusu, M. Tabata, et al. // J Infect Chemother. -2012. - Vol. 18 (3). - P. 318-323.

157. Kemp, M. Advantages and Limitations of Ribosomal RNA PCR and DNA Sequencing for Identification of Bacteria in Cardiac Valves of Danish Patients / M. Kemp, J. Bangsborg, A. Kjerulf, et al. // The Open Microbiology Journal. - 2013. - Vol. 7. - P. 146-151.

158. Leli, C. A commercially available multiplex real-time PCR for detection of pathogens in cardiac valves from patients with infective endocarditis / C. Leli, A. Moretti, M. B. Pasticci, et al. // Diagn Microbiol Infect Dis. - 2014. - Vol. 79 (1). - P. 98-101.

159. Guern, R. Infective endocarditis: does a new 16S rDNA set of primers improve the microbiological diagnosis? / R. Guern, C. Loïez, S. Armand, et al. // Infectious Diseases. - 2015.

- Vol. 47 (12). - P. 896-901.

160. Miller, R. Development and evaluation of a novel fast broad-range 16S ribosomal DNA PCR and sequencing assay for diagnosis of bacterial infective endocarditis: multi-year experience in a large Canadian healthcare zone and a literature review / R. Miller, B. Chow, D. Pillai, D. Church // BMC Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 16. - P. 146.

161. Zahn, R. Endocarditis at a large community hospital with on-site cardiac surger / R. Zahn, P. M. Barth, C. Kilkowski, et al. //Int J Cardiol Heart Vasculature. - 2021. - Vol. 33. - P. 100734.

162. Mohananey, D. Association of vegetation size with embolic risk in patients with infective endocarditis: a systematic review and meta-analysis / D. Mohananey, A. Mohadjer, G. Pettersson, et al. // JAMA Intern Med. - 2018. - Vol. 178. - P. 502-510.

163. Yang, A. Clinical and echocardiographic predictors of embolism in infective endocarditis: systematic review and meta-analysis / A. Yang, C. Tan, N. Daneman, et al. // Clin Microbiol Infect. - 2019. - Vol. 25. - P. 178-187.

164. Rizzi, M. Predicting the occurrence of embolic events an analysis of 1456 episodes of infective endocarditis from the Italian study on endocarditis (SEI) / M. Rizzi, V. Ravasio, A. Carobbio // BMC Infect Dis. - 2014. - Vol. 14. - P. 230-240.

165. Mohanan, S. Baseline C-reactive protein levels and prognosis in patients with infective endocarditis: a prospective cohort study / S. Mohanan, N. R. Gopalan, H. Vellani, et al. // Indian Heart J. - 2018. - Vol. 70. - P. 43-49.

166. Saito, F. Prediction of acute-phase complications in patients with infectious endocarditis / F. Saito, S. Toyoda, T. Arikawa, et al. // Intern Med. - 2019. - Vol. 58. - P. 23232331.

167. Arora, Y. Influence of vegetation shape on outcomes in transvenous lead extractions: does shape matter? / Y. Arora, A. A. Perez, R. G. Carrillo // Heart Rhythm. - 2020. - Vol. 17. -P. 646-653.

168. Young, W. J. Echocardiography in patients with infective endocarditis and the impact of diagnostic delays on clinical outcomes / W. J. Young, D. A. Jeffery, A. Hua, et al. // Am J Cardiol. - 2018. - Vol. 122. - P. 650-655.

169. Tok, D. Association of mean platelet volume level with in-hospital major adverse events in infective endocarditis / D. Tok, U. Canpolat, D. Tok, et al. // Wien Klin Wochenschr. -2015. - Vol. 127 (5-6). - P. 197-202.

170. Selton-Suty, C. Possible relationship between antiphospholipid antibodies and embolic events in infective endocarditis / C. Selton-Suty, C. H. Maigrat, J. Devignes, et al. // Heart. - 2018. - Vol. 104. - P. 509-516.

171. Xu, N. High level of D-dimer predicts ischemic stroke in patients with infective endocarditis / N. Xu, Y. Fu, S. Wang, et al. // J Clin Lab Anal. - 2020. - Vol. 34. - P. e23206.

172. Thoker, Z. A. Correlation of cardiac troponin I levels with infective endocarditis & its adverse clinical outcomes / Z. A. Thoker, K. A. Khan, I. Rashid, Zafar // Int J Cardiol. - 2016. -Vol. 222. - P. 661-664.

173. Thuny, F. Circulating matrix metalloproteinases in infective endocarditis: a possible marker of the embolic risk / F. Thuny, G. Habib, Y. Le Dolley, et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - P. e18830.

174. Pergola, V. Comparison of clinical and echocardiographic characteristics of Streptococcus bovis endocarditis with that caused by other pathogens / V. Pergola, G. D. Salvo, G. Habib // Am J Cardiol. - 2001. - Vol. 88. - P. 871-875.

175. Ioannou, P. Fungal endocarditis in transplant recipients: a systematic review / P. Ioannou, I. Papakitsou, D. P. Kofteridis // Mycoses. - 2020. - Vol. 63. - P. 952-963.

176. Mangoni, E. D. Risk factors for "major" embolic events in hospitalized patients with infective endocarditis / E. D. Mangoni, L. E. Adinolfi, M-F. Tripodi, et al. // Am Heart J. - 2003. - Vol. 146. - P. 311-316.

177. Freitas-Ferraz, A. B. Contemporary epidemiology and outcomes in recurrent infective endocarditis / A. B. Freitas-Ferraz, G. Tirado-Conte, I. Vilacosta // Heart. - 2019. - Vol. 26. - P. 298-305.

178. Servy, A. Prognostic value of skin manifestations of infective endocarditis / A. Servy, L. Valeyrie-Allanore, F. Alla, et al. // JAMA Dermatol. - 2014. - Vol. 150. - P. 494-500.

179. Ryu, H. M. Presence of conduction abnormalities as a predictor of clinical outcomes in patients with infective endocarditis / H. M. Ryu, M. H. Bae, S. H. Lee, et al. // Heart Vessels. -2011. - Vol. 26. - P. 298-305.

180. Tamura, Y. Quick sepsis-related organ failure assessment score as a possible predictor for in-hospital adverse events in infective endocarditis / Y. Tamura, A. Nomura, S. Yoshida, et al. // Acute Med Surg. - 2019. - Vol. 6. - P. 138-144.

181. Pazdernik, M. Surgery and outcome of infective endocarditis in octogenarians: prospective data from the ESC EORP EURO-ENDO registry / M. Pazdernik, B. Iung, B. Mutlu, et al., EURO-ENDO Investigators group // Infection. - 2022. - Vol. 50 (5). - P. 1191-1202.

182. Ragnarsson, S. Surgery is underused in elderly patients with left-sided infective endocarditis: a nationwide registry study / S. Ragnarsson, S. Salto-Alejandre, A. Ström, et al. // J Am Heart Assoc. - 2021. - Vol. 10 (19). - P. e020221.

183. Glaser, N. Prosthetic valve endocarditis after surgical aortic valve replacement / N. Glaser, V. Jackson, M. J. Holzmann, et al. // Circulation. - 2017. - Vol. 136. - P. 329-331.

184. Bjursten, H. Infective endocarditis after transcatheter aortic valve implantation: a nationwide study / H. Bjursten, M. Rasmussen, S. Nozohoor, et al. // Eur Heart J. - 2019. - Vol. 40 (39). - P. 3263-3269.

185. Скопин, И. И. Хирургическое лечение протезного эндокардита клапанов сердца / И. И. Скопин, В. А. Мироненко, Ш. М. Алиев, и др. // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2006. - № 8. - С. 33-37.

186. Tissot-Dupont, H. International experts' practice in the antibiotic therapy of infective endocarditis is not following the guidelines / H. Tissot-Dupont, P. Casalta, F. Gouriet, et al. // Clin Microbiol Infect. - 2017. - Vol. 23. - P. 736-739.

187. Kaura, A. Inception of the 'endocarditis team' is associated with mproved survival in patients with infective endocarditis who are managed medically: findings from a before-and-after study / A. Kaura, J. Byrne, A. Fife, et al. // Open Heart. - 2017. - Vol. 4. - P. e000699.

188. Ruch, Y. Impact of Setting up an "Endocarditis Team" on the Management of Infective Endocarditis / Y. Ruch, J. P. Mazzucotelli, F. Lefebvre, et al. // Open Forum Infect Dis.

- 2019. - Vol. 6 (9). - P. ofz308.

189. Van den Heuvel, F. M. A. The impact of implementing an endocarditis team in comparison to the classic heart team in a tertiary referral centre / F. M. A. Van den Heuvel, M. Bos, G. S. C. Geuzebroek, et al. / BMC Cardiovasc Disord. - 2022. - Vol. 22 (1). - P. 114.

190. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps kill bacteria / V. Brinkmann, U. Reichard, C. Goosmann, et al. // Science. - 2004. - Vol. 303. - P. 1532-1535.

191. Steinberg, B. E. Unconventional roles of the NADPH oxidase: signaling, ion homeostasis, and cell death / B. E. Steinberg, S. Grinstein // Sci STKE. - 2007. - Vol. 379. - P. 11.

192. Воробьева, Н.В. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, роль в норме и при патологии / Н. В. Воробьева, Б. В. Пинегин // Биохимия. -2014. - № 12 (79). - С. 1580-1591.

193. Андрюков, Б. Г. Защитные стратегии нейтрофильных гранулоцитов от патогенных бактерий / Б. Г. Андрюков, Л. М. Сомова, Е. И. Дробот, Е. В. Матосова // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2017. - № 1 (68). - С. 4-18.

194. Papayannopoulos, V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease / V. Papayannopoulos // Nat Rev Immunol. - 2018. - Vol. 18 (2). - P. 134-147.

195. Galluzzi, L. Molecular Mechanisms of Cell Death: Recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 / L. Galluzzi, I. Vitale, S. A. Aaronson, et al. // Cell Death Differ. - 2018. - Vol. 25 (3). - P. 486-541.

196. Yousefi, S. Catapult-like release of mitochondrial DNA by eosinophils contributes to antibacterial defense / S. Yousefi, J. A. Gold, N. Andina, et al. // Nature Med. - 2008. - Vol. 14.

- P. 949-953.

197. Von Kockritz-Blickwede, M. Phagocytosis-independent antimicrobial activity of mast cells by means of extracellular trap formation / M. Von Kockritz-Blickwede, O. Goldmann, P. Thulin, et al. // Blood. - 2008. - Vol. 111. - P. 3070-3080.

198. Boe, D. M. Extracellular Traps and Macrophages: New Roles for the Versatile Phagocyte / D. M. Boe, B. J. Curtis, M. M. Chen, et al. // J Leukoc Biol. - 2015. - Vol. 97 (6). -P. 1023-1035.

199. Fuchs, T. A. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps / T. A. Fuchs, U. Abed, C. Goosmann, et al. // J Cell Biol. - 2007. - Vol. 176 (2). - P. 231-241.

200. Metzler, K. D. A myeloperoxidase-containing complex regulates neutrophil elastase release and actin dynamics during NETosis / K. D. Metzler, C. Goosmann, A. Lubojemska, et al. // Cell Rep. - 2014. - Vol. 8. - P. 883-896.

201. Lipinska-Gediga, M. Neutrophils, NETs, NETosis - old or new factors in sepsis and septic shock? / M. Lipinska-Gediga // Anaesthesiol Intensive Ther. - 2017. - Vol. 49 (3). - P. 235240.

202. Pilsczek, F. H. A novel mechanism of rapid nuclear neutrophil extracellular trap formation in response to Staphylococcus aureus / F. H. Pilsczek, D. Salina, K. K. Poon, et al. // J Immunol. - 2010. - Vol. 185 (12). - P. 7413-7425.

203. Yipp, B. G. Infection-induced NETosis is a dynamic process involving neutrophil multitasking in vivo / B. G. Yipp, B. Petri, D. Salina, et al. // Nat Med. - 2012. - Vol 18 (9). - P. 1386-1393.

204. Hakkim, A. Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis / A. Hakkim, B. G. Fürnrohr, K. Amann, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - Vol. 107 (21). - P. 9813-9818.

205. Bonaventura, A. The Pathophysiological Role of Neutrophil Extracellular Traps in Inflammatory Diseases / A. Bonaventura, L. Liberale, F. Carbone, et al. // Thromb Haemost. -2018. - Vol. 118 (1). - P. 6-27.

206. Saffarzadeh, M. Neutrophil extracellular traps directly induce epithelial and endothelial cell death: a predominant role of histones / M. Saffarzadeh, C. Juenemann, M. A. Queisser, et al. // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7 (2). - P. e32366.

207. Sorensen, O. E. Neutrophil Extracellular Traps - the Dark Side of Neutrophils / O. E. Sorensen, N. Borregaard // J Clin Invest. - 2016. - Vol. 126 (5). - P. 1612-1620.

208. Szatmary, P. Biology, Role and Therapeutic Potential of Circulating Histones in Acute Inflammatory Disorders / P. Szatmary, W. Huang, D. Criddle, et al. // J Cell Mol Med. - 2018. -Vol. 22 (10). - P. 4617-4629.

209. Chen, Z. Review: The Emerging Role of Neutrophil Extracellular Traps in Sepsis and Sepsis-Associated Thrombosis / Z. Chen, H. Zhang, M. Qu, et al. // Front Cell Infect Microbiol. -2021. - Vol. 11. - P. 653228.

210. Von Bruhl, M. L. Monocytes, Neutrophils, and Platelets Cooperate to Initiate and Propagate Venous Thrombosis in Mice In Vivo / M. L. Von Bruhl, K. Stark, A. Steinhart, et al. // J Exp Med. - 2012. - Vol. 209 (4). - P. 819-835.

211. Fuchs, T. A. Extracellular DNA traps promote thrombosis / T. A. Fuchs, A. Brill, D. Duerschmied, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - Vol. 107 (36). - P. 15880-15885.

212. Yu, X. Hemodynamic Force Triggers Rapid NETosis Within Sterile Thrombotic Occlusions / X. Yu, J. Tan, S. L. Diamond // J Thromb Haemost. - 2018. - Vol. 16 (2). - P. 316329.

213. Warnatsch, A. Inflammation. Neutrophil extracellular traps license macrophages for cytokine production in atherosclerosis / A. Warnatsch, M. Ioannou, Q.Wang, V. Papayannopoulos // Science. - 2015. - Vol. 349. - P. 316-320.

214. Villanueva, E. Netting neutrophils induce endothelial damage, infiltrate tissues, and expose immunostimulatory molecules in systemic lupus erythematosus / E. Villanueva, S. Yalavarthi, C. C. Berthier, et al. // J Immunol. - 2011. - Vol. 187 (1). - P. 538-552.

215. Sangaletti, S. Neutrophil extracellular traps mediate transfer of cytoplasmic neutrophil antigens to myeloid dendritic cells toward ANCA induction and associated autoimmunity / S. Sangaletti, C. Tripodo, C. Chiodoni, et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120 (15). - P. 3007-3018.

216. Papadaki, G. Neutrophil extracellular traps exacerbate Th1-mediated autoimmune responses in rheumatoid arthritis by promoting DC maturation / G. Papadaki, K. Kambas, C. Choulaki, et al. // Eur J Immunol. - 2016. - Vol. 46 (11). - P. 2542-2554.

217. Cedervall, J. Neutrophil extracellular traps accumulate in peripheral blood vessels and compromise organ function in tumor-bearing animals / J. Cedervall, Y. Zhang, H. Huang, et al. // Cancer Res. - 2015. - Vol. 75 (13). - P. 2653-2662.

218. Demers, M. Priming of neutrophils toward NETosis promotes tumor growth / M. Demers, S. L. Wong, K. Martinod, et al. // Oncoimmunology. - 2016. - Vol. 5 (5). - P. e1134073.

219. Schauer, C. Aggregated Neutrophil Extracellular Traps Limit Inflammation by Degrading Cytokines and Chemokines / C. Schauer, C. Janko, L. E. Munoz, et al. // Nat Med. -

2014. - Vol. 20 (5). - P. 511-517.

220. Wen, X. The "Self-Sacrifice" of Immune Cells in Sepsis / X. Wen, B. Xie, S. Yuan, J. Zhang // Front Immunol Open Access. - 2022. - Vol. 13. - P. 833479.

221. Luo, L. Proinflammatory role of neutrophil extracellular traps in abdominal sepsis / L. Luo, S. Zhang, Y. Wang, et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2014. - Vol. 307 (7).

- P. 586-596.

222. Martinod, K. PAD4-deficiency does not affect bacteremia in polymicrobial sepsis and ameliorates endotoxemic shock / K. Martinod, T. A. Fuchs, N. L. Zitomersky, et al. // Blood. -

2015. - Vol. 125 (12). - P. 1948-1956.

223. Kumar, S. Quantification of NETs formation in neutrophil and its correlation with the severity of sepsis and organ dysfunction / S. Kumar, E. Gupta, S. Kaushik, et al. // Clin Chim Acta.

- 2019. - Vol. 495. - P. 606-610.

224. Czaikoski P. G. Neutrophil extracellular traps induce organ damage during experimental and clinical sepsis / P. G. Czaikoski, J. M. Mota, D. C. Nascimento, et al. // PLoS One. - 2016. - Vol. 11 (2). - P. e0148142.

225. Manda-Handzlik, A. Antibiotics modulate the ability of neutrophils to release neutrophil extracellular traps / A. Manda-Handzlik, W. Bystrzycka, S. Sieczkowska, et al. // Adv Exp Med Biol. - 2017. - Vol. 944. - P. 47-52.

226. Aldridge, A. J. Role of the neutrophil in septic shock and the adult respiratory distress syndrome / A. J. Aldridge // Eur J Surg. - 2002. - Vol. 168 (4). - P. 204-214.

227. Кассина, Д. В. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: значение для диагностики и прогноза COVID-19 / Д. В. Кассина, И. А. Василенко, А. С. Гурьев, и др. // Альманах клинической медицины. - 2020. - № 48 (1). - С. 43-50.

228. Gur'ev, A. Prognostic value of cellular markers in sepsis: extracellular DNA traps and platelet count relation / A. Gur'ev, D. Mosalskaia, A. Lopatin, A. Volkov // Intensive Care Med Exp. - 2019. - Vol. 7 (Suppl. 3). - P. 237-238.

229. Карнаушкина, М.А. Ассоциации полиморфизмов генов толл-подобных рецепторов и активности нетоза как прогностические критерии тяжести течения пневмонии / М. А. Карнаушкина, А. С. Гурьев, К. О. Миронов, и др. // Современные технологии в медицине. - 2021. - № 13 (3). - С. 47-54.

230. Martinod, K. Immunothrombosis and thromboinflammation in host defense and disease / K. Martinod, C. Deppermann // Platelets. - 2021. - Vol. 32 (3). - P. 314-324.

231. Tanguay, J. F. Prevention of in-stent restenosis via reduction of thrombo-inflammatory reactions with recombinant P-selectin glycoprotein ligand-I / J. F. Tanguay, P. Geoffroy, M. G. Sirois, et al. // Thromb Haemost. - 2004. - Vol. 91 (6). - P. 1186-1193.

232. Engelmann, B. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity / B. Engelmann, S. Massberg // Nat Rev Immunol. - 2013. - Vol. 13 (1). - P. 34-45.

233. Davis, R. P. Platelets and coagulation in infection / R. P. Davis, S. Miller-Dorey, C. N. Jenne // Clin Transl Immunology. - 2016. - Vol. 5 (7). - P. e89.

234. Clark, S.R. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood / S. R. Clark, A. C. Ma, S. A. Tavener, et al. // Nat Med. - 2007. - Vol. 13 (4). -P. 463-469.

235. Ramirez, G. A. Bet on NETs! Or on how to translate basic science into clinical practice / G. A. Ramirez, A. A. Manfredi, P. Rovere-Querini, N. Maugeri // Front Immunol. - 2016. - Vol. 7. - P. 417.

236. Способ определения относительного количества этотически трансформированных фагоцитов / пат. № 2712179 C1 Рос. Федерация: МПК G01N 33/53, A61B 10/00 / А. С. Гурьев, Д. А. Мосальская, А. Ю. Волков; заявитель и правообладатель Общество с ограниченной ответственностью «Медтехнопарк» (ООО «Медтехнопарк») (RU) № 2019107008 заявл: 13.03.2019; опубл.: 24.01.2020, Бюл. № 3. - 13 с.

237. Каргальцева, Н. М. Маркёры воспаления и инфекция кровотока (обзор литературы) / Н. М. Каргальцева, В. И. Кочеровец, А. Ю. Миронов, и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2019. - № 64 (7). - С. 435-442.

238. Бахарева, Ю.С. Исследование активности матриксных металлопротеиназ и реактантов воспаления у пациентов с эндокардитами / Ю. С. Бахарева, О. Н. Потеряева, Н. Н. Чапаева, Л. В. Щербакова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2018. - № 63 (5). - С. 272-276.

239. Асанов, М.А. Роль комплекса IL-33/ST2 в модуляции иммунного ответа при инфекционном эндокардите (обзор литературы) / М. А. Асанов, А. В. Понасенко // Бюллетень сибирской медицины. - 2020. - № 19 (2). - С. 120-131.

240. Turak, O. Usefulness of neutrophil-to-lymphocyte ratio to predict inhospital outcomes in infective endocarditis / O. Turak, F. Ozcan, A. Isleyen, et al. // Can J Cardiol. - 2013. - Vol. 29. - P. 1672-1678.

241. De Jager, C. P. Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than conventional infection markers in an emergency care unit / C. P. De Jager, P. T. van Wijk, R. B. Mathoera, et al. // Crit Care. - 2010. - Vol. 14 (5). - P. R192.

242. Terradas, R. Eosinophil count and neutrophil lymphocyte count ratio as prognostic markers in patients with bacteremia: a retrospective cohort study / R. Terradas, S. Grau, J. Blanch, et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (8). - P. e42860.

243. Bozbay, M. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a prognostic marker in infective endocarditis: in-hospital and long-term clinical results / M. Bozbay, M. Ugur, H. Uyarel, et al. // J Heart Valve Dis. - 2014. - Vol. 23. - P. 617-623.

244. Guray, Y. Red cell distribution width predicts mortality in infective endocarditis / Y. Guray, E. G. Ipek, U. Guray, et al. // Arch Cardiovasc Dis. - 2014. - Vol. 107 (5). - P. 299-307.

245. Agus, H. Z. Characterization, epidemiological profile and risk factors for clinical outcome of infective endocarditis from a tertiary care centre in Turkey / H. Z. Agus, S. Kahraman, C. Arslan, et al. // Infectious diseases (London, England). - 2019. - Vol. 51 (10). - P. 738-744.

246. Zencir, C. Association between hematologic parameters and in-hospital mortality in patients with infective endocarditis / C. Zencir, M. Akpek, S. Senol, et al. // Kaohsiung J Med Sci.

- 2015. - Vol. 31. - P. 632-638.

247. Azab, B. Value of platelet/lymphocyte ratio as a predictor of all-cause mortality after non-ST-elevation myocardial infarction / B. Azab, N. Shah, M. Akerman, J. T. McGinn Jr // J Thromb Thrombolysis. - 2012. - Vol. 34. - P. 326-334.

248. Huang J. Systemic immuneinflammatory index predicts clinical outcomes for elderly patients with acute myocardial infarction receiving percutaneous coronary intervention / J. Huang, Q. Zhang, R. Wang, et al. // Med Sci Monit. - 2019. - Vol. 25. - P. 9690-9701.

249. Topcuoglu, M. A. Systemic inflammation indices in patients with acute ischemic stroke treated with intravenous tissue plasminogen activator: clinical yield and utility / M. A. Topcuoglu, M. Y. Pektezel, E. Yilmaz, E. M. Arsava // Angiology. - 2021. - Vol. 72. - P. 279284.

250. Ferrera, C. Usefulness of thrombocytopenia at admission as a prognostic marker in native valve left-sided infective endocarditis / C. Ferrera, I. Vilacosta, C. Fernandez, et al. // Am J Cardiol. - 2015. - Vol. 115. - P. 950-955.

251. Hoen, B. Platelets and platelet inhibitors in infective endocarditis / B. Hoen // Curr Infect Dis Rep. - 2002. - Vol. 4. - P. 299-303.

252. Nie, D. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis in patients with epithelial ovarian cancer: A retrospective study / D. Nie, H. Gong, X. Mao, Z. Li // Gynecol Oncol.

- 2019. - Vol. 152 (2). - P. 259-264.

253. Guo, W. Systemic immune-inflammation index (SII) is useful to predict survival outcomes in patients with surgically resected non-small cell lung cancer / W. Guo, S. Cai, F. Zhang, et al. // Thoracic Cancer. - 2019. - Vol. 10 (4). - P. 761-768.

254. Zhang, Y. Prognostic value of pretreatment systemic immune-inflammation index in patients with gastrointestinal cancers / Y. Zhang, S. Lin, X. Yang, et al. // J Cell Physiol. - 2019.

- Vol. 234 (5). - P. 5555-5563.

255. Aziz, M. H. The systemic-immune-inflammation index independently predicts survival and recurrence in resectable pancreatic cancer and its prognostic value depends on bilirubin levels / M. H. Aziz, K. Sideras, N. A. Aziz, et al. // Ann Surg. - 2019. - Vol. 270 (1). -P. 139-146.

256. Dey, S. Systemic immuneinflammation index predicts poor outcome after elective off pump CABG: a retrospective, single-center study / S. Dey, R. Kashav, J. K. Kohli, et al. // J Cardiothorac Vasc Anesth. - 2021. - Vol. 35. - P. 2397-2404.

257. Kim, Y. Systemic immune-inflammation index could estimate the crosssectional high activity and the poor outcomes in immunosuppressive drug-naive patients with ANCA-associated vasculitis / Y. Kim, H. Choi, S. M. Jung, et al. // Nephrology (Carlton). - 2019. - Vol. 24 (7). - P. 711-717.

258. Sica, A. Macrophage polarization in pathology / A. Sica, M. Erreni, P. Allavena, et al. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2015. - Vol. 72 (21). - Р. 4111-4126.

259. Wynn, T. A. Macrophage biology in development, homeostasis and disease / T. A. Wynn, A. Chawla, J. W. Pollard // Nature. - 2013. - Vol. 7446 (496). - Р. 445-455.

260. Murray, P. J. Macrophage polarization / P. J. Murray // Annual review of physiology. - 2017. - Vol. 79. - Р. 541-566

261. Лохонина, А. В. Сравнительная характеристика иммунофенотипических и функциональных свойств макрофагов эмбрионального и костномозгового происхождения: дис. ... канд. биол. наук: 03.03.04 / Лохонина Анастасия Вячеславовна. - М., 2020. - 146 с.

262. Shapouri-Moghaddam, A. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease / A. Shapouri-Moghaddam, S. Mohammadian, H. Vazini, et al. // Journal of Cellular Physiology. - 2018. - Vol. 233 (9). - Р. 6425-6440.

263. Полтавец, А. С. Транзиентная модификация макрофагов для активации их провоспалительных функций / А. С. Полтавец, П. А. Вишнякова, Т. С. Зацепин, и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2021. - № 23 (S). - С. 139.

264. Bashir, S. Macrophage polarization: the link between inflammation and related diseases / S. Bashir, Y. Sharma, A. Elahi, et al. // Inflammation Research. - 2016. - Vol. 65 (1). -Р. 1-11.

265. Liu, Y. C. Macrophage polarization in inflammatory diseases / Y. C. Liu, X. B. Zou, Y. F. Chai, et al. // International Journal of Biological Sciences. - 2014. - Vol. 10 (5). - Р. 520529.

266. Hulsmans, M. Cardiac macrophages promote diastolic dysfunction / M. Hulsmans, H. B. Sager, J. D. Roh, et al. // Journal of Experimental Medicine. - 2018. - Vol. 215 (2). - Р. 423440

267. Heidt, T. Differential contribution of monocytes to heart macrophages in steady-state and after myocardial infarction / T. Heidt, G. Courties, P. Dutta, et al. // Circulation Research. -2014. - Vol. 115 (2). - Р. 284-295.

268. Ren, Y. Immune Evasion Strategies of Pathogens in Macrophages: The Potential for Limiting Pathogen Transmission / Y. Ren, F. A. Khan, N. S. Pandupuspitasari, et al. // Current Issues in Molecular Biology. - 2017. - Vol. 21. - Р. 21-40.

269. Hotchkiss, R. S. Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach / R. S. Hotchkiss, G. Monneret, D. Payen. // The Lancet Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 13 (3). - Р. 260-268.

270. Soini, Y. Expression of MMP2, MMP9, MT1-MMP, TIMP1, and TIMP2 mRNA in valvular lesions of the heart / Y. Soini, J. Satta, M. Maatta, et al. // A Journal of the Pathological Society of Great Britain and Ireland. - 2001. - Vol. 194 (2). - Р. 225-231.

271. Wallach, D. Programmed necrosis in inflammation: Toward identification of the effector molecules / D. Wallach, T. B. Kang, C. P. Dillon, D. R. Green // Science. - 2016. - Vol. 352 (6281). - P. aaf2154.

272. Ris, T. Inflammatory biomarkers in infective endocarditis: machine learning to predict mortality / T. Ris, A. Teixeira-Carvalho, R. M. P. Coelho, et al. // Clin Exp Immunol. - 2019. -Vol. 196 (3). - P. 374-382.

273. Ekdahl, C. IL-8 and Tumor Necrosis Factor Alpha in Heart Valves from Patients with Infective Endocarditis / C. Ekdahl, M. Broqvist, S. Franzen, et al. // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. - 2002. - Vol. 34 (10). - P. 759-762.

274. Araujo, I. R. Cytokine signature in infective endocarditis / I. R. Araujo, T.C. Ferrari, A. Teixeira-Carvalho, et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10 (7). - P. e0133631.

275. https://www.who.int/ru/ [дата обращения 2 февраля 2023].

276. Charlson, M. E. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation / M. E. Charlson, P. Pompei, K. L. Ales, C. R. MacKenzie // Journal of chronic diseases. - 1987. - Vol. 5 (40). - P. 373-383.

277. Смирнов, А. В. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / А. В. Смирнов, Е. М. Шилов, В. А. Добронравов, и др. // Нефрология. - 2012. - №. 16 (1). - С. 89115.

278. Kellum, J. A. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury / J. A. Kellum, N. Lameire, P. Aspelin, et al. // Kidney International Supplements. - 2012. - Vol. 2. - P. 1-138.

279. Aherrera JA, Abola MT, Balabagno MM, Abrahan LL 4th, Magno JD, Reganit PF, Punzalan FE. Prediction of Symptomatic Embolism in Filipinos With Infective Endocarditis Using the Embolic Risk French Calculator. Cardiol Res. 2016 Aug;7(4):130-139. doi: 10.14740/cr490w. Epub 2016 Sep 5. PMID: 28197281; PMCID: PMC5295577.

280. Корнеенков, А. А. Вычисление и интерпретация показателей информативности диагностических медицинских технологий / А. А. Корнеенков, С. В. Рязанцев, Е. Э. Вяземская // Медицинский совет. - 2019. - № 20. - С. 45-51.

281. Pfaffl, M. W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR / M. W. Pfaffl // Nucleic acids research. - 2001. - Vol. 29 (9). - Р. e45.

282. Vandesompele, J. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes / J. Vandesompele, K. De Preter, F. Pattyn, et al. // Genome biology. - 2002. - Vol. 3 (7). - Р. research0034.

283. Раков, А. Л. Лечебно-профилактические вопросы. Актуальные вопросы медицинской помощи при инфекционном эндокардите / А. Л. Раков, В. П. Тюрин, В. В. Филатов // Воен.-мед. журн. - 2002. - № 11. - С. 28-31.

284. Halavaara, M. Impact of pre-operative antimicrobial treatment on microbiological findings from endocardial specimens in infective endocarditis / M. Halavaara, T. Martelius, A. Jarvinen, et al. // Eur J Clin Microbiol Infect. - 2019. - Vol. 38 (3). - P. 497-503.

285. Pisaryuk, A. Acute kidney injury risk calculator in patients with infective endocarditis / A. Pisaryuk, N. Povalyaev, M. Sorokina, et al. // European Heart Journal. - 2019. - Vol. 40 (S1). - P. 1072.

286. Виноградова, Т. Л. Тромбоэмболические осложнения при подостром инфекционном эндокардите / Т. Л. Виноградова, Н. С. Чипигина, К. С. Озерецкий, и др. // Вестник РГМУ. - 2005. - № 8. - С. 48-54.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Клиническое наблюдение № 1 (пациент № 345). Острый ИЭ ТК с гигантской вегетацией, осложненный рецидивирующим эмболическим синдром в систему легочной артерии, вызванный S. aureus MSSA, определенным только при ПЦР-исследовании тканей клапана, с высоким риском летального исхода и успешным кардиохирургическим лечением.

Пациент О., 36 лет, без вредных привычек и анамнеза ССЗ. Заболел остро с повышением температуры тела (To) до 40оС, сухим кашлем, болью в грудной клетке. Амбулаторно терапия цефиксимом 400 мг/сут (6 дней) без эффекта (Рисунок 76). Госпитализирован с подозрением на пневмонию, диагностирован ИЭ ТК, осложненный двусторонней полисегментарной пневмонией с деструкцией. На фоне терапии ванкомицин 2,0 г/сут + гентамицин 240 мг/сут (6 дней) сохранялась лихорадка до 39,0оС, в связи с чем переведен в кардиохирургический стационар, где выполнена операция протезирования ТК биологическим протезом Биолаб № 33 (Рисунок 77). Послеоперационный период протекал без осложнений, однако потребовалась смена АБТ в связи с развитием ОПП и аллергической реакции: ванкомицин 2,0 г/сут (19 дней, ОПП 3 стадии) ^ тейкопланин 400 мг/сут (4 дня, крапивница) ^ линезолид 1200 мг/сут (14 дней).

При поступлении в кардиохирургический стационар состояние средней степени тяжести, ИМТ 24,7, отеков нет, сыпи нет, ЧДД 20 в мин, дыхание жесткое, множественные звонкие влажные мелкопузырчатые хрипы в обоих легких над всей поверхностью, АД 110/70 мм рт. ст., ЧСС 110 уд/мин, систолический шум у основания мечевидного отростка, гепатоспленомегалия.

В общем анализе крови (исходно): лейкоциты 21,8*109/л, нейтрофилы 20,2*109/л, лимфоциты 0,59*109/л, эритроциты 4,33*1012/л, гемоглобин 126 г/л, тромбоциты 157*109/л, НЛИ 34,2, ТЛИ 266,1, СИВИ 5361,9. В динамике: лейкоциты 13,1*109/л, нейтрофилы 10,9*109/л, лимфоциты 1,7*109/л, эритроциты 3,85*1012/л, гемоглобин 120 г/л, тромбоциты 282*109/л, НЛИ 6,4, ТЛИ 165,9, СИВИ 1808,1.

В биохимическом анализе крови: креатинин 68,9 мкмоль/л, СКФcкD-EPI 116 мл/мин, мочевина 4,3 ммоль/л, общий белок 57 г/л, С-РБ 214,8. В динамике 1: креатинин 307,4 мкмоль/л, СКФcкD-EPI 21 мл/мин. В динамике 2: креатинин 79,5 мкмоль/л, СКФcкD-EPI 109 мл/мин. Коагулограмма - без изменений. Общий анализ мочи: плотность 1015, минимальная эритроциурия (10-15 клеток).

Компьютерная томография органов грудной клетки: двустороння полисегментарная пневмония с увеличением объема поражения в динамике через 3 дня, с появлением очагов деструкции и выпота в плевральных полостях.

ТТ ЭхоКГ: ФВ 65%, вегетации на септальной створке ТК до 2,8 см с трикуспидальной регургитацией 3 ст., СДЛА 33 мм рт. ст.

ЧП ЭхоКГ (до операции): ФВ 57%, левые отделы не расширены, правые отделы расширены, на створках ТК вегетации до 2,0 см, трикуспидальная регургитация 4 степени, СДЛА 45 мм рт.ст.

ТТ ЭхоКГ (после операции): ФВ 60%, удовлетворительная работа биопротеза ТК, СДЛА 30 мм рт.ст.

При МкБИ образцов крови и тканей клапана, ПЦР-исследовании образцов крови -возбудитель не выявлен.

При ПЦР-исследовании тканей ТК - ДНК S. aureus MSSA 5,4*106 копий/мл.

При патогистологическом исследовании тканей резецированного ТК: гнойное воспаление с формированием крупного тромба (вегетация), очаговый фиброз, скопление клеток макрофагов (Рисунок 77).

Рисунок 77 - Ткань трикуспидального клапана: А - Операционный материал, Б -Срезы эндокарда, окрашенные гематоксилином. Масштабная линейка 250 мкм.

При иммуногистохимическом исследовании макрофагов выявлено наличие CD 68+ (общий маркер макрофагов), в малом количестве СD 86+ (маркер провоспалительного фенотипа макрофагов) и большом количестве CD 206+ клеток (маркер противовоспалительного фенотипа макрофагов) (Рисунок 78).

Рисунок 78 - Иммуногистохимическое окрашивание эндокарда пациента с ИЭ ТК на выявление CD 68+, СБ 86+ и CD 206+ клеток. Представлены CD 68+ (общий маркер макрофагов), в малом количестве СБ 86+ (маркер провоспалительного фенотипа макрофагов) и большом количестве CD 206+ (маркер противовоспалительного фенотипа макрофагов) клетки. Масштабная линейка 50 мкм. Красное свечение - экспрессия маркеров СБ 68+, СБ 86+, СБ 206+. Синее свечение - докраска ядер БАР1.

Уровень НВЛ при поступлении составил 14,7%, в динамике 9,1% (Рисунок 79).

Рисунок 79 - Вид мазка, выполненного по типу монослой для определения НВЛ у пациента с ИЭ ТК

Диагноз: Острый ИЭ ТК, вызванный S. aureus MSSA. Тяжелая недостаточность ТК. Легочная гипертензия 1 ст. НК 0. Операция протезирования ТК биологическим протезом Биолаб № 33.

Осложнения: Двусторонняя полисегментарная пневмония. Двусторонний гидроторакс. ОПП ванкомицин-индуцированное 3 ст. Аллергическая реакции по типу крапивницы на тейкопланин.

Таким образом у молодого пациента клинически имелся острый вероятный ИЭ трикуспидального клапана (1 большой критерий и 2 малых критерия Дюка - лихорадка и сосудистый фактор) с гигантской вегетацией (28 мм), осложненный тяжелой клапанной недостаточностью, развитием рецидивирующего эмболического синдрома в систему ЛА с

формированием легочной гипертензии. На основании патогистологических критериев диагноз ИЭ подтвержден. Этиология ИЭ установлена только при ПЦР-исследовании тканей резецированного клапана с выявлением ожидаемого возбудителя - S. aureus MSSA, учитывая локализацию и тяжесть клапанного поражения. Уровень НЛИ 34,2 при поступлении соответствовал высокому риску ЭС. Уровень НЛИ 6,4 в динамике - риску ЭС и неконтролируемого течения инфекции. Уровень СИВИ 5361,9 при поступлении соответствовал высокому риску летального исхода. На основании расчетных иммуновоспалительных индексов продемонстрировано наличие у пациента высокого риска осложнённого течения ИЭ с высокой активность заболевания, что реализовалось в развитии тяжелой деструктивной полисегментарной пневмонии на фоне тяжелого клапанного поражения. Своевременно выполненное оперативное лечение привело к выздоровлению пациента, что отразилось в снижении всех расчетных индекса воспаления и НВЛ, соответствующих низкому риску развития осложнений. Малое содержание неповрежденных провоспалительных макрофагов СD86+ в тканях резецированного ТК вероятно свидетельствует о их избыточном разрушении, сопровождающемся выходом большого количества провоспалительных цитокинов, что и привело к такому быстрому и тяжелому поражению ТК.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Клиническое наблюдение № 2 (пациент № 291). Трудноконтролируемое осложненное течение ИЭ трикуспидального клапана вследствие несоответствия лечения клиническим рекомендациям с решающей ролью в этиологической диагностике ПЦР-исследования тканей клапана.

Пациентка С. 47 лет с 20-летним стажем употребления внутривенных психоактивных препаратов, курящая, без предшествующего кардиологического анамнеза. В 2019 г. установлены 4 зубных имплантата без осложнений, незадолго до начала заболевания подтверждает несколько внутривенных инъекций психоактивных препаратов. Заболела остро с повышения То до 39,5°С с ознобами и потливостью (Рисунок 80). Амбулаторно лечение азитромицином без эффекта. Госпитализирована, с учетом лихорадки заподозрен и подтвержден СОУ1Б-19 (по компьютерной томографии 1 стадия), тогда же выявлены положительные маркеры ВИЧ и гепатита С. Ввиду наличия шумов в сердце и сохраняющейся лихорадки на фоне АБТ (левофлоксацин 500 мг/сут, 11 дней) выполнена ТТ ЭхоКГ, заподозрен на ИЭ ТК, в связи с чем переведена в инфекционную больницу, где подтвержден диагноз ВИЧ (стадия 3, субклиническая) и ИЭ ТК, двусторонняя полисегментарная септическая пневмония. При МкБИ и ПЦР-исследовании образцов крови - возбудитель не выявлен. При ЭхоКГ: две вегетации ТК 14*10 и 19*12 мм, трикуспидальная регургитация 3-4 степени. Назначена антиретровирусная терапия (тенофовир, элсульфавирин, ламивудин) и АБТ (ванкомицин 2 г/сут+тигециклин 0,1 г/сут со сменой на меропенем 3 г/сут+линезолид 1,2 г/сут+доксициклин 0,2 г/сут+амикацин 1 г/сут), дексаметазон внутривенно, без отчетливого эффекта на течение пневмонии и ИЭ.

Для продолжения лечения ИЭ пациентка переведена в кардиологический стационар, где с учетом сохраняющейся лихорадки проведена смена АБТ на меропенем 3 г/сут+ванкомицин 2 г/сут с дальнейшим переходом на цефазолин 8 г/сут+рифампицин 0,6 г/сут+флуконазол 150 мг. На фоне терапии впервые достигнута стойкая нормотермия и снижение воспалительных маркеров крови [лейкоциты 9,7 — 6,0 *109/л, С-РБ 47,8 —> 10 мг/л, прокальцитонин (РСТ) 0,05 нг/мл], однако, при ЭхоКГ отмечено увеличение размеров вегетаций на ТК до 25*5 мм, появление легочной гипертензии (СДЛА 44 мм рт.ст.), увеличение трикуспидальной регургитации до 4 степени, расширение правого предсердия с нарастанием симптомов СН (отеки, одышка), резистентных к проведению диуретической терапии. Учитывая тяжелую трикуспидальную регургитацию и необходимость профилактики ЭС (размер вегетаций >20 мм), пациентка переведена на кардиохирургическое лечение.

При поступлении: То 36,6°С, одышка при незначительной нагрузке, отеки голеней и стоп. Дыхание жесткое, влажные мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах обоих легких, частота дыхательных движений 22/мин. Систолический шум вдоль левого края грудины, ЧСС 80/мин. АД 110/75 мм рт.ст. Печень +3 см от края реберной дуги.

При исследовании крови: невыраженный общевоспалительный синдром [С-РБ 1,54 мг/л, лейкоциты 6,2 *109/л, СОЭ 46 мм/ч, прокальцитонин - 0,04 нг/мл], гемоглобин 128 г/л, сохранная функция почек [креатинин 46,9 мкмоль/л, СКФскб-epi 113 мл/мин/1,73 м2]. Коагулограмма и анализы мочи без особенностей. В двух последовательных (>12 часов) образцах крови при МкБИ роста не выявлено, параллельное ПЦР-исследование крови (повторно) - результат отрицательный. ЭКГ без патологии. Расчетные иммуновоспалительные индексы при поступлении - НЛИ 1,3, ТЛИ 63,1, СИВИ 187,3, НВЛ 1,3, в динамике - НЛИ 4,3, ТЛИ 338,7, СИВИ 1004,8, НВЛ 24,6. Выполнена операция протезирования ТК биопротезом БиоЛАБ № 31. При МкБИ тканей резецированного клапана роста не выявлено, при ПЦР-исследовании - ДНК S. aureus (MSSA) в концентрации 1,3*106 копии/мл. При патогистологическом исследовании клапана подтверждена высокая активность ИЭ: скопление колоний грамположительных микроорганизмов в толще клапана, лейкоцитов, единичных нитей фибрина. В раннем послеоперационном периоде на фоне проводимого стандартного курса АБТ активного ИЭ (ванкомицин 2 г/сут + цефтриаксон 2 г/сут + флуконазол 150 мг) сохранялась фебрильная лихорадка в вечернее время, в анализах крови без динамики [лейкоциты 2,8*109/л, С-РБ 1,54 мг/л, СОЭ 60 мм/ч, прокальцитонин 0,04 нг/мл], КТ грудной клетки и послеоперационная рана без признаков воспалительных изменений. Обращало внимание снижение фильтрационной функции почек с развитием ОПП 1 стадии [креатинин 129,1 мкмоль/л, СКФскэ-epi 43 мл/мин/1,73 м2]. Учитывая высокое клиническое подозрение на рецидив ИЭ, пациентке выполнена чреспищеводная ЭхоКГ, при которой выявлена вегетация на биопротезе, в связи с чем, проведено повторное хирургическое лечение - репротезирование ТК биологическим протезом БиоЛАБ № 28, в условиях ИК. В последующем отмечалось рецидивирующее значительное накопление жидкости в полости перикарда, что потребовало проведения серийного перикардиоцентеза и перикардэктомии.

Принимая во внимание результаты ПЦР-исследования тканей резецированного клапана, проведена смена АБТ на даптомицин 500 мг/сут+цефтриаксон 2 г/сут, что в комплексе способствовало терапевтическому успеху. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии без признаков активности ИЭ и с полным восстановлением фильтрационной функции почек [креатинин 70 мкмоль/л, СКФскб-epi 89 мл/мин/1,73 м2].

Окончательный диагноз:

Основной: Первичный ИЭ ТК, вызванный S.aureus (MSSA), активная стадия. Операция протезирования ТК биопротезом БиоЛАБ № 31 на работающем сердце, в условиях ИК от 18.06.2021 по поводу трикуспидальной недостаточности. Операция репротезирования ТК биологическим протезом БиоЛАБ № 28, в условиях ИК от 16.07.2021 по поводу раннего протезного ИЭ.

Осложнения: НК 2Б. КУНА III ФК. Рецидивирующий экссудативный перикардит (постперикардиотомный). Операция двусторонней перикардэктомии от 11.08.2021. ОПП 1 стадии. Железодефицитная анемия легкой степени тяжести.

Сопутствующие заболевания: ВИЧ, стадия 3, субклиническая. Хронический гепатит С. Перенесенная новая коронавирусная инфекция (март 2021 г.).

Таким образом, особенностью данного клинического наблюдения является трудноконтролируемое течение ИЭ ТК у пациентки с полиморбидным состоянием, способствующим ослаблению иммунного статуса (наркотическая зависимость, гепатит С, сопутствующий ВИЧ, перенесенный COVID-19), наличием множественных отягощающих факторов для прогрессирования инфекционного процесса (неверная стартовая эмпирическая АБТ, неоднократная и безосновательная смена АБТ, назначение глюкокортикостероидов при активном ИЭ, нерациональные комбинации АБТ и АРВТ, несвоевременное определение показаний для хирургической коррекции), который осложнился ранним протезным ИЭ и рецидивирующим экссудативным перикардитом с последующими репротезированием и перикардэктомией. Принципиальной задачей являлось определение этиопатогенетического агента ИЭ для подбора оптимальной этиотропной АБТ, однако, несмотря на своевременно и неоднократно проведенное МкБИ и ПЦР-исследования образцов крови, идентифицировать возбудителя удалось только исследованием тканей иссеченного сердечного клапана методом ПЦР. Уровни расчетных индексов и НВЛ в динамике свидетельствовали о высоком риске неконтролируемого течения ИЭ и госпитальной летальности. Назначение специфической АБТ по возбудителю с повторным хирургическим лечением привело к благоприятному исходу.

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

Клиническое наблюдение № 3 (пациент № 117). ИЭ у молодой пациентки, вызванный S. aureus, осложнившийся эмболическим синдромом в церебральные артерии, абсцессом фиброзного кольца митрального клапана и тяжелой стойкой тромбоцитопенией.

Пациентка С, 29 лет, без анамнеза ССЗ и вредных привычек. 4 года лечилась у стоматолога с удалением кариозных зубов на верхней (один зуб с гнойным воспалением) и нижней челюстях. За 6 месяцев до госпитализации выполнена операция по установке имплантов на верхнюю челюсть, осложнившаяся воспалением с последующей АБТ, за 3 месяца до госпитализации - установлены импланты на нижнюю челюсть.

Заболела остро с повышением To до 40°С, сопровождающейся ознобами, мышечными болями, сухим кашлем. Госпитализирована с больницу по месту жительства с подозрением на пневмонию, начата терапия офлоксацином 800 мг/сут без эффекта (5 дней), смена на ванкомицин 2,0 г/сут (8 дней) - без эффекта. Течение заболевания осложнилось ишемическим инфарктом головного мозга (резкие боли и онемение в правой ноге, при МРТ - многочисленные очаговые поражения вещества левой доли головного мозга), нарастающей дыхательной недостаточностью (двусторонняя нижнедолевая пневмония с прогрессированием в динамике до субтотального поражения легких) и СН на фоне впервые зарегистрированного пароксизма фибрилляции предсердий с частотой желудочковых сокращений 150 в минуту (синусовый ритм восстановлен электроимпульсной терапией). При ЭхоКГ - на передней створке МК вегетация 1,9x1,3 см, митральная регургитация 3 ст. При МкБИ образцов крови - S. aureus MSSA. Переведена в ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Виноградова» ДЗМ в крайне тяжелом состоянии в связи с тяжелой дыхательной и СН, интубирована, начата респираторная поддержка (Рисунок 81).

При поступлении: состояние крайне тяжелое. ИВЛ. Астенична (ИМТ 17,9 кг/м2), сыпи и отеков нет. То 38,0оС. Дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах, обильные влажные мелкопузырчатые хрипы с обеих сторон. Частота дыхания - 28 в минуту. Тоны сердца ритмичны, систолический шум во всех точках, максимум на верхушке. АД 120/80 мм рт. ст. ЧСС - 120 в минуту. Печень и селезенка не увеличены.

В крови: гипопротеинемия (общий белок 52,5 г/л, альбумин 25,4 г/л), смешанная анемия средней степени тяжести (эритроциты 2,45*1012/л, гемоглобин 75 г/л, железо 1,6 мкмоль/л, фолиевая кислота 3,3 нг/мл), лабораторно-воспалительный синдром (лейкоциты 17,7*109/л, п/я - 7, метамиелоциты - 2, С-РБ 64,7 г/л, прокальцитонин 4,32 пг/мл, СОЭ - 80 мм/час),СКФcкD-EPI 110,5 мл/мин.

В общем анализе крови (исходно): лейкоциты 17,7*109/л, нейтрофилы 14,3*109/л, лимфоциты 2,5*109/л, эритроциты 2,45*1012/л, гемоглобин 75 г/л, тромбоциты 480*109/л, НЛИ 5,8, ТЛИ 193,7, СИВИ 1057,6. В динамике (14 дней): лейкоциты 7,8*109/л, нейтрофилы 5,5*109/л, лимфоциты 1,6*109/л, эритроциты 3,85*1012/л, гемоглобин 100 г/л, тромбоциты 71*109/л, НЛИ 3,3, ТЛИ 43,3, СИВИ 236,7. В динамике (30 дней): тромбоциты 19 тыс.

Общий анализ мочи: протеинурия (0,165 г/л), эритроцитурия (до 100 в п/зр).

Рентгенологически картина двусторонней пневмонии на фоне явлений интерстициального отека легких, двусторонний гидроторакс. Ультразвуковое исследование: без патологии, селезенка не увеличена. ЭГДС: рубцующаяся язва луковицы 12-перстной кишки. ЭКГ: синусовая тахикардия. ТТ ЭхоКГ (при поступлении): ФВ ЛЖ -64 %, на задней створке МК вегетация (1,5x1,3 см), митральная регургитация 2 степени, незначительное количество жидкости в полости перикарда. В динамике: уменьшение вегетаций на задней створке МК вегетация (0,7x1,0 см), митральная регургитация 2 степени, подозрение на перфорацию створки МК и абсцесс фиброзного кольца МК (Рисунок 82).

Рисунок 82 - Результаты ТТ ЭхоКГ: А - Вегетация на МК (1,5*1,3 см) при

поступлении, Б - Отсутствие вегетаций на МК в динамике

Диагноз:

Основной: Первичный ИЭ МК, вызванный S. aureus. Вскрывшийся абсцесс фиброзного кольца МК в области задней створки с деструкцией. Недостаточность МК 3 степени.

Осложнения: Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелого течения. Инфаркт головного мозга в левой гемисфере (эмболического генеза). Правосторонний гемипарез. Интоксикация. Острая дыхательная недостаточность. Трахеостома от 20.04.2013. Длительная ИВЛ. Двусторонний гидроторакс. Гидроперикард. Анемия легкой степени тяжести. Тромбоцитопения тяжелой степени тяжести.

Таким образом, у 29-летней пациентки, без вредных привычек, после стоматологических манипуляций развился достоверный ИЭ МК (2 больших критерия Дюка - вегетации на МК, при МкБИ крови S.aureus и 2 малых - лихорадка, артериальные эмболии с развитием ишемического инфаркта головного мозга). Течение ИЭ осложнилось двусторонней пневмонией с развитием острой дыхательной недостаточности 4 стадии, потребовавшей длительной ИВЛ, инфарктом головного мозга в левой гемисфере с правосторонним гемипарезом, нарушением клапанного аппарата, стойкой тромбоцитопенией (рецидивирующая мелкопапулезная сыпь на нижних конечностях).

У пациентки имелись несомненные показания для экстренного хирургического лечения (сосудистые эмболии, неконтролируемое течение инфекционного процесса, нарушение функции клапанного аппарата), в связи с чем она была консультирована врачом-кардиохирургом. Несмотря на то, что при ЧП ЭхоКГ отчетливо визуализировалась деструкция фиброзного кольца МК в области задней створки, гемодинамически значимых нарушений не отмечалось, вегетации уплотнились и уменьшились. Также учитывая наличие стойкой тяжелой тромбоцитопении, тяжесть состояния пациентки и ее личный отказ от хирургического лечения, от экстренного проведения операции воздержались в пользу продолжения консервативного лечения и динамического наблюдения врачами-кардиохирургами. На фоне комбинированной АБТ: меропенем (3 г, 42 дня) + моксифлоксацин (400 мг/сут, 25 дней) + линезолид (1200 мг/сут, 25 дней) со сменой последнего на рифампицин (1200 мг/сут, 9 дней) отмечалось значительная положительная динамика - регресс лихорадки, уменьшение вегетаций до 0,5 см (полость абсцесса санирована), регресс лабораторно-воспалительного синдрома [лейкоциты 6,3х109/л, С-РБ 0,8 г/л, прокальцитонин 0,02 пг/мл], нарастание гемоглобина до 100 г/л, отрицательные результаты МкБИ крови, однако, сохранялась тромбоцитопения с некоторым нарастанием уровня тромбоцитов до 77 тыс. Пациентка была выписана на амбулаторное долечивание с

продолжением приема рифампицина 1200 мг/сут в течение 2 недель. Низкий уровень расчетных НЛИ и СИВИ как при поступлении, так и в динамике соответствовал низкому риску госпитальной и годичной летальности.

Через 10 месяцев после завершения АБТ лихорадка не рецидивировала, при ЭХО-КГ отчетливая положительная динамика в виде организации вегетаций, уменьшения степени регургитации, однако, продолжала сохраняться тромбоцитопения (0-10 тыс), что сопровождалось появлением сыпи на нижних конечностях. У пациентки исключены причины тромбоцитопении: гепарин-индуцированная (нет восстановления после отмены гепарина, нет антител к гепарину) антибиотик-ассоциированной (нет восстановления тромбоцитов после полной отмены АБТ), угнетения костного мозга на фоне хронического инфекционного процесса, вызванного ¡ь.аитет (нет восстановления тромбоцитов на фоне отсутствия активности воспалительного процесса), аутоиммунной реакции с образованием аутоантител против тромбоцитов (не выявлено антител к тромбоцитам), гиперспленизма (отсутствие угнетения других ростков кроветворения).

Рисунок 83 - Схема развития и лечения тромбоцитопении у пациентки С. Пациентка неоднократно консультирована гематологом, дважды выполнялась трепанобиопсия с исследованием костного мозга - патологии ростков кроветворения, в том

числе и тромбоцитарного, получено не было. Пациентка год находилась на стимуляторах тромбоцитов (ромиплостим по 250 мкг в неделю, п/к), на фоне чего восстановился уровень тромбоцитов до 180-200х109/л и не снижался после отмены препарата (Рисунок 83).

Катамнез пациентки - от повторно предложенного кардиохирургического лечения после восстановления уровня тромбоцитов пациентка отказалась. Через 5 лет после перенесенного ИЭ пациентка умерла от СН.

ПРИЛОЖЕНИЕ 4

Клиническое наблюдение № 4 (пациент № 274). Стафилококковый ИЭ трикуспидального клапана у ненаркомана после перенесенного COVID-19, осложненный абсцедирующей пневмонией и успешно леченный ванкомицином.

Мужчина 39 лет, без вредных привычек, заболел остро с повышения To до 390С. Амбулаторно диагностирована правосторонняя нижнедолевая пневмония, ПЦР мазок на SARS-Cov-19 положительный, лечение - левофлоксацин 500 мг/сут (5 дней) и дексаметазон 12 мг в/в. После кратковременного снижения То до субфебрильных значений возврат лихорадки до 39°С, госпитализирован. При КТ органов грудной клетки - правосторонняя нижнедолевая пневмония, ПЦР мазки на SARS-Cov-19 отрицательные, IgG положительные, лечение меропенем 3г/сут+ванкомицин 2 г/сут. В связи с сохранением лихорадки на фоне АБТ дополнительно проведена ТТ ЭхоКГ, где выявлены вегетации на ТК 1,7*1,2 см, при МкБИ крови однократно рост S. aureusMSSA. В связи с сохраняющейся лихорадкой переведен в ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Виноградова» ДЗМ (Рисунок 84).

При поступлении: состояние средней степени тяжести, To 38,5 оС, сыпи нет, ИМТ 36,3 кг/м. В нижних отделах легких справа звонкие мелкопузырчатые хрипы, ЧДД 22 в мин. Тоны сердца ритмичные, мягкий систолический шум на ТК, акцент 2 тона на ЛА. АД 110/70 мм рт.ст., ЧСС=пульс 75 уд/мин. Печень по Курлову 12х11х9 см. Селезенка не увеличена.

При лабораторном исследовании крови: С-РБ 20,8 мг/л, лейкоциты 10,6*109/л, нейтрофилы 6,4 х109/л, лимфоциты 3,4 х109/л, тромбоциты 466,0 х109/л, гемоглобин 119 г/л, СОЭ 65 мм/ч, сывороточное железо 5,5 мкмоль/л, креатинин 83 мкмоль/л, СКФскб-epi 101,92 мл/мин/1,73 м2, ревматоидный фактор 4,2 мг/мл, НЛИ 1,9, ТЛИ 137,4, СИВИ 66,4. Коагулограмма и анализы мочи не изменены. Общий анализ крови в динамике: лейкоциты 2,3*109/л, нейтрофилы 0,5х109/л, лимфоциты 0,5х109/л, тромбоциты 184,0 х109/л, гемоглобин 119 г/л, СОЭ 65 мм/ч, НЛИ 0,4, ТЛИ 150,9, СИВИ 72,9.

При МкБИ образцов крови в 3/3 рост S. haemolyticus (метициллинрезистентный, коагулазонегативный, MRCoNS), чувствительного к ванкомицину.

ТТ ЭхоКГ: ФВ ЛЖ 58%, подвижная вегетация на ТК 1,2х2,0 см, трикуспидальная регургитация 2 ст. При КТ органов грудной клетки крупный фокус правосторонней нижнедолевой пневмонии на уровне S10 с признаками абсцедирования.

Диагноз:

Основной: Острый ИЭ ТК, вызванный S. haemolyticus (MRCoNS). Умеренная недостаточность ТК.

Осложнения: Эмболический синдром: правосторонняя пневмония S10 с возможным абсцедированием в стадии разрешения. Правосторонний гидроторакс. Железодефицитная анемия легкой степени тяжести.

Сопутствующие: Морбидное ожирение. Оперативные вмешательства на позвоночнике и нижних конечностях (дорожно-транспортное происшествие 1999 г.).

В качестве эмпирической терапии назначена антистафилококковая схема Цефазолин 12 г/сут, однако в связи с сохранением То до 390С проведена смена на Ванкомицин 4 г/сут (с учетом клиренса креатинина и веса пациента) с положительным эффектом (To нормализовалась, регрессировал общевоспалительный синдром, при ЭхоКГ уплотнение и уменьшение размеров вегетации до 1 см, на КТ органов грудной клетки регресс фокуса правосторонней нижнедолевой пневмонии в S10). В последующем чувствительность была подтверждена данными МкБИ крови. Пациент выписан на пероральной схеме АБТ (линезолид 600 мг х 2р/д+рифампицин 600 мг х 2р/д на 14 дней). Через 6 и 12 месяцев после выписки из стационара состояние пациента стабильно-удовлетворительное, эпизодов повышения температуры тела не отмечалось, при Эхо КГ вегетации плотные, до 0,5 см.

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует развитие ИЭ после перенесенной COVID-19. Первые симптомы ИЭ ТК и COVID-19 были единообразны (лихорадка и очаг пневмонии в легких), что привело к более поздним срокам верификации ИЭ и соответствующему назначению АБТ, однако, в целом, диагноз ИЭ был установлен быстро (до 30 дней). У пациента имелось 2 больших критерия (этиологический+визуализация вегетаций) и 2 малых критерия (лихорадка+сосудистые феномены) (DUKE 2015 г.), однако сочетание с COVID-19 и, как следствие, множественные внутривенные манипуляции могли трактоваться как предрасполагающее состояние (третий малый критерий). Диагноз ИЭ был достоверным и не вызывал сомнения. Расчетные индексы воспаления как при поступлении, так и в динамике соответствовали низкому риску осложненного течения ИЭ. Таким образом, у молодого пациента 39 лет, без вредных привычек и кардиальной патологии, развился ИЭ ТК после перенесенной COVID-19, вызванный MRCoNS, осложненный абсцедирующей пневмонией, успешно леченный ванкомицином, с благополучным переводом на амбулаторную пероральную терапию.

ПРИЛОЖЕНИЕ 5

Клиническое наблюдение № 5 (пациент № 276). ИЭ аортального клапана, вызванный Streptococcus sp. фульминантного фатального течения на фоне присоединения COVID-19 с развитием двусторонней полисегментарной пневмонии.

Мужчина 54 лет, курильщик, не отрицающий злоупотребления алкоголем, с редкими эпизодами повышения АД до 140/90 мм рт. ст. (не обследовался и не лечился). С детства говорили о шумах в сердце. За 3 недели до госпитализации однократное повышение То до 38,7 0С, затем в течение двух недель эпизоды повышения То в ночные часы до 37,4-37,7 0С. С этого же времени появилась потливость, нарастающая слабость, снижение аппетита, эпизоды мочи темного цвета, прогрессирующая одышка до ограничения минимальной физической нагрузки. Амбулаторно тесты на COVID-19 отрицательные, при КТ органов грудной клетки двусторонний гидроторакс, госпитализирован в ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Виноградова» ДЗМ (Рисунок 85).

При поступлении: состояние средней степени тяжести. То 36,4°С, кожные покровы и видимые слизистые землистого оттенка, влажные, сыпи и отеков нет. Множественный кариес. ЧДД 22 в мин. Притупление перкуторного звука в н/о легких с 2 сторон, там же влажные незвучные мелкопузырчатые хрипы. Тоны сердца глухие, ритмичные, мягкий диастолический шум на АК. АД 160/90 мм рт.ст., ЧСС=пульс=88 уд/мин. Печень по Курлову 12/3х11х9 см. Селезенка не увеличена.

В общем анализе крови при поступлении: лейкоциты 11,8х109/л, нейтрофилы 8,6х109/л, лимфоциты 2,6х109/л, тромбоциты 275,0 х109/л, гемоглобин 85 г/л, НЛИ 3,3, ТЛИ 105,9, СИВИ 1125,5.

В биохимическом анализе крови: С-РБ 107,5 мг/дл, АЛТ 116,1 Ед/л , АСТ 48,3 Ед/л, альбумин 29,5 г/л, билирубин общий 22 мкмоль/л, билирубин прямой 8,3 мкмоль/л, ЩФ 196 Ед/л, ГГТ 132 г/л, креатинин 75 мкмоль/л, СКФсго-epi 103,7 мл/мин/1,73 м2, ревматоидный фактор 6,7 мг/мл, сывороточное железо 5,4 мкмоль/л. Коагулограмма: ПИ 54%, Д-Димер 834 нг/мл.

ТТ ЭхоКГ (на 2-е сутки): ФВ 60%, расширение всех полостей сердца, на створках АК вегетация 1,1*1,0 см, незначительная недостаточность АК, умеренный гидроперикард, легочная гипертензия 2 ст (СДЛА 50 мм рт.ст). ЭКГ: синусовая тахикардия, ЧСС 120/мин. Рентгенография органов грудной клетки при поступлении: малый гидроторакс справа.

Назначена АБТ Цефтриаксон 2 г/сут (2 дня), с заменой на Ванкомицин 2 г/сут+Гентамицин 240 мг/сут (по диагнозу ИЭ, 5 дней).

На 6 сутки внезапное развитие отека легких, эпизод гипотонии, остановка сердечной деятельности с успешной реанимацией с переводом на искусственную вентиляцию легких. В общем анализе крови в динамике: лейкоциты 12,5х109/л, нейтрофилы 10,6х109/л, лимфоциты 1,5х109/л, тромбоциты 281,0 х109/л, гемоглобин 78 г/л, НЛИ 7,1, ТЛИ 187,3, СИВИ 1125,5.

В биохимическом анализе крови: нарастание цитолиза (АЛТ 158,6, АСТ 164,4 Ед/л), креатинина до 185,2 мкмоль/л, СКФскэ-ер1 35 мл/мин/1,73 м2 (острое повреждение почек 2 стадии). Рентгенография органов грудной клетки - двусторонняя полисегментарная пневмонии на фоне выраженного застоя в малом круге кровообращения. При повторной ЭхоКГ: отрицательная динамика с увеличением вегетации до 1,5 см, нарастание регургитации на АК до 2 степени.

В дальнейшем отмечалось быстрое прогрессирование полиорганной недостаточности с летальным исходом в течение суток.

ПЦР-исследование из слизистой носоглотки на COVID-19 (ретроспективно): положительно. МкБИ крови (ретроспективно): в 2/3 пробах рост Streptococcus sp. группа С. ПЦР-исследование крови - ДНК Str. Viridans в концентрации 104 копий/мл.

Диагноз клинический:

Основной:

1. Инфекционный эндокардит АК, вызванный Str. Viridans.

2. COVID-19, вирус идентифицирован. ПЦР положительный от 01.02.2021 № 23162057.

Осложнения: Отек головного мозга. Двусторонняя полисегментарная пневмония. Отек легких. Правосторонний гидроторакс. Умеренный гидроперикард. Острая респираторная недостаточность. Остановка сердечной деятельности и успешные реанимационные мероприятия от 31.01.2021. Синдром печеночно-клеточной недостаточности. Синдром цитолиза. ОПП 2 ст. Эмболический синдром. ТЭЛА. ИВЛ. Реанимационные мероприятия. Гипохромная микроцитарная анемия средней степени тяжести.

Сопутствующее: Абдоминальное ожирение.

При патологоанатомическом исследовании подтвержден ИЭ задней створки АК подострого течения с присоединением COVID-19. Последний осложнился вирусным повреждением ткани миокарда, селезенки, субтотальными изменениями в легких с непосредственной причиной смерти от ТЭЛА.

В клиническом наблюдении № 4 благодаря наличию «Команды эндокардита» диагноз вероятного ИЭ был своевременно заподозрен - 1 большой критерий (визуализация вегетаций) и 1 малый (лихорадка) по критериям Дюка 2015. Исходно у пациента также имелись признаки поражения печени, предположительно обусловленные избыточным употреблением алкоголя за 3 недели до госпитализации. Значения НЛИ при поступлении и в динамике свидетельствовали о высоком риске неконтролируемого течения инфекции и ЭС, однако уровни всех расчетных иммуновоспалительных индексов как при поступлении, так и в динамике на соответствовали показателям высокого риска летального исхода по диагнозу ИЭ. Присоединение COVID-19 радикальным образом повлияло на ИЭ, приведя его к более тяжелому течению с развитием фатального мультиорганного поражения и ТЭЛА.

Таким образом у пациента 45 лет, курящего, не отрицающего избыточного употребление алкоголя, без предшествующей кардиальной патологии, развился первичный ИЭ нативного АК подострого течения, вызванный Streptococcus sp. (вероятный источник - не санированная ротовая полость), с развитием СН, осложненный присоединением COVID-19 фульминантного течения с двусторонней массивной интерстициальной пневмонией, полиорганной недостаточностью и ТЭЛА с летальным исходом.