Оптимизация энтерального вскармливания и диагностики некротизирующего энтероколита у глубоко недоношенных новорожденных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Костерина Екатерина Евгеньевна

• Костерина Екатерина Евгеньевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Костерина Екатерина Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Анатомо-физиологические особенности желудочно-кишечного тракта недоношенного новорожденного и факторы риска развития некротизирующего энтероколита

1.2 Стратегии вскармливания недоношенных новорожденных детей

1.3 Биомаркеры некротизирующего энтероколита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика основных групп исследования

2.2 Характеристика методов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Определение факторов риска развития некротизирующего энтероколита у глубоко недоношенных новорожденных

3.2 Оценка безопасности и эффективность методики проградиентного наращивания энтерального питания недоношенных новорожденных гестационного возраста 28 - 32 недели в сравнении с традиционной практикой вскармливания

3.3 Оценка безопасности и эффективности увеличения объема энтерального питания на 30 мл/кг/сут недоношенных новорожденных гестационного возраста менее 28 недель

3.4 Анализ цитокинового профиля кала глубоко недоношенных детей

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация энтерального вскармливания и диагностики некротизирующего энтероколита у глубоко недоношенных новорожденных»

Актуальность темы исследования

Выбор безопасной тактики энтерального питания остается чрезвычайно сложной задачей для неонатолога и может иметь решающее значение для профилактики некротизирующего энтероколита, оптимального роста и нервно-психического развития детей экстремальной и очень низкой массы тела.

Некротизирующий энтероколит (НЭК) - наиболее серьезное приобретенное заболевание желудочно-кишечного тракта новорожденных, которое характеризуется поражением кишечника, системным воспалением и мультисистемной органной недостаточностью (Neu J., 2020). В патогенезе данного многофакторного заболевания наиболее важную роль играют структурная и функциональная незрелость кишечника, гипоксически-ишемическое повреждение, аномальная микробная колонизация (Duchon J., 2021). НЭК встречается у 5-7% всех недоношенных детей и примерно у 10% новорожденных массой тела менее 1500 г (Alganabi M., 2019) и является одной из ведущих причин смертности среди глубоко недоношенных новорожденных (Cotten C., 2019). К сожалению, несмотря на достижения интенсивной терапии недоношенных детей, частота НЭК в последние годы не имеет тенденции к снижению (Neu J., 2020). Младенцы, у которых развился НЭК, чаще подвержены инфекционным заболеваниям, имеют более низкий уровень потребления питательных веществ, медленнее растут, имеют более длительный период наблюдения в отделении реанимации и госпитализации в целом, имеют большую вероятность летального исхода и инвалидности, чем младенцы, сопоставимые по гестационному возрасту, которые не перенесли некротизирующий энтероколит (Canlas-Guba I., 2019).

Многие работы последних десятилетий посвящены разработке унифицированной тактики энтерального вскармливания недоношенных детей экстремально низкой и очень низкой массы тела, которая смогла бы, с одной стороны, соответствовать темпам развития тканей и систем организма этой категории новорожденных, а с другой стороны была безопасна для анатомически и

функционально незрелого желудочно-кишечного тракта глубоко недоношенных новорожденных (Dorling J., 2019).

В настоящее время неоспоримым является приоритет грудного вскармливания (Altobelli E., 2020; Miller J., 2018; Quigley M.,2019), безопасность раннего начала энтерального кормления (Morgan J., 2015), а также необходимость наиболее быстрого достижения полного объема энтерального и уменьшение длительности парентерального питания, что позволит сократить продолжительность пребывания в стационаре (de Waard M., 2019), свести к минимуму риск развития сопутствующих осложнений, связанных с сосудистым доступом (Manouni El Hassani S., 2019), побочными эффектами парентерального питания (Patel P., 2017). Тем не менее, по-прежнему остаются дискутабельными оптимальная продолжительность периода трофического питания и темпы увеличения энтеральной нагрузки. Кроме этого, клиническое значение может иметь не только суточное увеличение объема энтеральной нагрузки, но и кратность увеличения разового объема энтерального кормления в течение суток.

Несмотря на оптимистичные выводы ряда современных исследований и мета-анализов (Modi M., 2019; Oddie S., Young L.,2022), сохраняется определенная настороженность среди клиницистов относительно «агрессивного» подхода наращивания объема энтерального питания (30-40 мл/кг/сут) у наиболее уязвимых недоношенных новорожденных, в особенности массой тела менее 1000 г, получающих кардиотоническую и респираторную терапию.

Большое количество исследований за последние годы было посвящено поиску эффективных диагностических биомаркеров повреждения кишечника, которые бы позволили провести оценку безопасности проводимого энтерального питания и раннюю дифференциальную диагностику, поскольку начальные клинические признаки и симптомы НЭК, такие как вздутие живота, увеличение остаточного содержимого желудка, относительно неспецифичны, а окончательные радиологические признаки (кишечный пневматоз, газ в воротной вене или свободный газ в брюшной полости) обычно указывают на уже сформированное поражение (NgP., 2018).

Цитокины - эндогенные медиаторы межклеточного взаимодействия, которые регулируют не только воспалительный ответ, но и восстановление слизистой оболочки после повреждения (MohanKumar K., 2017). По данным литературы, сывороточный уровень цитокинов не только достоверно коррелирует с НЭК и сепсисом (Benkoe T., 2014; Lodha A., 2017), но и отражает тяжесть течения НЭК (Seo Y., 2021; Wisgrill L, 2019).

Изучению цитокинового профиля кала новорожденного, как органоспецифичного маркера повреждения кишечника, в отличие от сывороточного профиля, посвящены единичные работы и данные их противоречивы (Balachandran В., 2017; Duffy L.,2019). Представляет интерес определение взаимосвязи объема и субстрата энтерального питания и уровня про-и противовоспалительных фекальных цитокинов у недоношенных новорожденных, возможность использования цитокинового профиля в диагностике толерантности к энтеральному питанию и НЭК.

Все вышеизложенное определяет актуальность темы, включающей в себя выбор оптимального режима вскармливания недоношенных новорожденных, а также диагностику некротизирующего энтероколита.

Степени разработанности темы исследования За последние два десятилетия произошли существенные изменения в стратегиях энтерального вскармливания глубоко недоношенных новорожденных, появились новые данные о патогенезе НЭК и, соответственно, новые возможности для диагностки. Несмотря на значительный интерес со стороны исследователей, остаются ряд нерешенных вопросов, таких как безопасные темпы увеличения энтеральной нагрузки, меры профилактики и ранней диагностики НЭК.

В настоящее время существенное влияние на унифицирование подхода к назначению энтерального питания внесли утвержденные рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Европейского сообщества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN), основанные на работах Oddie S., Young L., Modi M., Morgan J., Quigley M., Walsh V., Patel R. В их трудах систематизированы и проанализированы наиболее актуальные

современные исследования, неоднократно подтвержден приоритет грудного вскармивания, безопасность раннего начала энтерального кормления, необходимость наиболее быстрого достижения полного объема энтерального и сокращение длительности парентерального питания. Но, несмотря на обилие и многообразие проведенных исследований, остаются дискутабельными продолжительность трофического питания, темпы и объемы увеличения энтерального кормления, особенно в группе детей с экстремальной и очень низкой массой тела, как наиболее склонных к развитию непереносимости энтеральной нагрузки и некротизирующего энтероколита.

Современный взгляд на патогенез, фаткоры риска, диагностику НЭК отражен в работах Neu J., Ng P., Benkoe T., Seo Y. Однако, большая часть диагностических маркеров НЭК не является органоспецифичной, что затрудняет дифференциальную диагностику НЭК и позднего неонатального сепсиса.

Среди отечественных авторов наибольший вклад в развитие данной темы внесли Грошева Е.В., Дегтярева А.В., Рюмина И.И., Нароган М.В., Ионов О.В., Ленюшкина А.А., Дрофеева Е.И., Подуровская Ю.Л. Под их руководством разработаны клинические рекомнедации «Энтеральное вскармливание недоношенных детей» и «Диагностика и консервативное лечение новорожденных с некротизирующим энтероколитом».

Помимо этого, необходимо отметить коллектив авторов, обобщивших результаты многочисленных исследований и клинических опыт для создания протоколов и рекомендаций по неонатологии, посвящённых выхаживанию глубо конедоношенных детей, проведению респираторной терапии, диагностике и коррекции гемодинамический нарушений, терапии инфекционных и хирургических заболеваний и другим аспектам лечения новорожденных детей. Благодаря Антонову А.Г., Дегтяреву Д.Н., Ионову О.В., Киртбая А.Р., Балашовой Е.Н., Рудаковой А.А., Ленюшкиной А.А., Никитиной И.В., Бурову А.А. и многим другим были разработаны алгоритмы оказания помощи новорожденным в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Оптимизация тактики энтерального питания в совокупности с изложенными фундаментальными

основами может иметь решающее значение в улучшении результатов выхаживания глубоко недоношенных новорожденных.

Цели и задачи исследования

Цель исследования:

Усовершенствование тактики энтерального вскармливания и диагностики некротизирующего энтероколита у глубоко недоношенных новорожденных

Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска развития некротизирующего энтероколита у глубоко недоношенных новорожденных.

2. Оценить безопасность и эффективность методики проградиентного наращивания энтерального питания недоношенных новорожденных гестационного возраста 32 недели и менее в сравнении с традиционной практикой вскармливания.

3. Оценить безопасность и эффективность увеличения суточного объема энтерального кормления 30 мл/кг в сравнении 20 мл/кг у недоношенных новорожденных гестационного возраста менее 28 недель.

4. Провести анализ про- и противовоспалительного профиля цитокинов в кале у глубоко недоношенных детей при различных стратегиях вскармливания и при развитии интолерантности к энтеральному питанию и НЭК.

5.Усовершенствовать протокол энтерального вскармливания новорожденных

Научная новизна

Впервые определены ранние предикторы развития НЭК по данным клинико-лабораторного обследования в первые 72 часа жизни недоношенных новорожденных детей.

Разработана и оценена методика проградиентного наращивания энтерального питания, заключающаяся в равномерном увеличение объема разового кормления в течение суток. На разработанный «Способ расчета проградиентного наращивания энтерального питания у недоношенных детей» получен патента на изобретение RU 2 777 406 С1.

Впервые определен динамический профиль про- и противовоспалительных цитокинов в кале глубоко недоношенных новорожденных в норме и при развитии

дискинезии желудочно-кишечного тракта и НЭК, выявлены изменения продукции цитокинов, которые имеют диагностическое и прогностическое значение. Впервые была оценена взаимосвязь цитокинового профиля кала и стратегии энтерального питания в неонатальном периоде.

Личный вклад автора Автор непосредственно участвовал в каждом из этапов исследовательской работы. Автором проведен подбор и анализ литературных источников по теме диссертации, выбрана цель и сформулированы задачи исследования, выполнен подбор пациентов. Автор лично принимал участие в оказании лечебно-диагностических мероприятий детям, осуществлял сбор клинико-лабораторных данных и формирование коллекции биоматериала, провел анализ и обсуждение полученных результатов, сформулировал выводы и практические рекомендации. При участии автора по теме научного исследования разработан и оформлен патент на изобретение RU 2 777 406 С1 «Способ расчета проградиентного наращивания энтерального питания у недоношенных детей».

Теоретическая и практическая значимость работы На основании анализа антенатальных и постнатальных факторов риска выявлены клинико-лабораторные предикторы развития НЭК у недоношенных новорожденных. Разработана и запатентована методика проградиентного наращивания энтеральной нагрузки. С учетом полученных результатов усовершенствован протокол энтерального вскармливания недоношенных новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Методология и методы исследования Методологической основой для проведения диссертационной работы послужили работы отечественных и зарубежных авторов по теме исследования. Объектами исследования являлись новрожденные дети, проходившие лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. При проведении исследования использовался комплекс современных клинических и лабораторно-инструментальных методов. Обработка результатов осуществлялась с помощью актуальных и разнообразных методов математической статистики. Полученные

данные изложены в главе «Результаты собственных исследований». Сформулированы выводы, разработаны практические рекомендации.

Исследование одобрено на заседании комиссии по этике биомедицинских исследовании при ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. от 19.12.2019.

Положения, выносимые на защиту

1. Факторами риска развития НЭК у недоношенных новорожденных являются: гестационный возраст менее 27/5 недель, масса тела менее 745 г, низкая оценка по шкале Апгар на 5-й минуте жизни, отсутствие проведения сцеживания/отсроченного пережатия пуповины, метаболический ацидоз с дефицитом оснований в первые 12 часов жизни, проводимые трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови, лейкопения в первые сутки жизни, тромбоцитопения и лимфопения на 3-и сутки жизни.

2. Проградиентное наращивание объема энтерального питания у новорожденных гестационного возраста 32 недели и менее и суточное увеличение объема энтерального питания 30 мл/кг/сут у новорожденных гестационного возраста менее 28 недель имеет преимущество в виде более быстрого достижения объема полного энтерального питания без увеличения частоты возникновения НЭК.

3. Определение цитокинового профиля кала является неинвазивным методом, позволяющим диагностировать НЭК, а также прогнозировать развитие раннего НЭК.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.1.21. Педиатрия; группа научных специальностей - клиническая медицина, изучающая здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разработку методов диагностики, профилактики и лечения детских болезней, областям исследования 1, 2, 3.

Степень дсстоверности и апробация результатов

Представленные результаты, выводы и рекомендации имеют высокую степень достоверности и аргументации. Достоверность результатов подтверждается большим количеством пациентов, включенных в исследование (519). Методики проведенных исследований и статистической обработки данных современны и разнообразны. Выводы и практические рекомендации логически вытекают из материалов исследований, полноценно отражают поставленные задачи.

Основные положения диссертации и результаты работы представлены, доложены и обсуждены на:

- XIV Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезиология и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2021);

- XXII Всероссийский научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2021);

- VIII Евро-Азиатский неонатальный форум-весенняя сессия (онлайн, 2021);

- XV Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезиология и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2022);

- XVI Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезиология и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2023).

Апробация работы проведена на заседании Института неонатологии и педиатории ФГБУ «НМИЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России от 20 октября 2023 г. (протокол № 14 от 20 октября 2023 г.).

Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, включенных в международную базу Scoрus, из них 1 обзорная статья; патент на изобретение - 1.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23

рисунками, 28 таблицами. Список литературы включает 234 источника: 211 - на английском языке, 23 - на русском языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Анатомо-физиологические особенности желудочно-кишечного тракта недоношенного новорожденного и факторы риска развития некротизирующего энтероколита

Энтеральное питание (ЭП) - вид нутритивной поддержки, при котором питательный субстрат (грудное молоко, специализированная смесь для искусственного вскармливания) поступает в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) в полном или частичном объеме перорально, через зонд, либо через гастро - или еюностому. Нутритивные потребности недоношенного ребенка определяются фактической массой тела, постконцептуальным возрастом, наличием и тяжестью течения фонового заболевания[1].

Многие работы последних десятилетий посвящены разработке тактики энтерального вскармливания недоношенных детей экстремально низкой и очень низкой массы тела, которая смогла бы, с одной стороны, соответствовать темпам развития тканей и систем организма этой категории новорожденных, а с другой стороны была безопасна для анатомически и функционально незрелого желудочно-кишечного тракта глубоко недоношенного новорожденного[2, 3].

У недоношенных новорожденных готовность к энтеральному питанию зависит от степени созревания функций желудочно-кишечного тракта (моторики, ферментативного пищеварения, гормональных реакций, бактериальной колонизации и местного иммунитета). Анатомическое развитие желудочно-кишечного тракта, в основном, завершается на 20-й неделе гестации, хотя созревание и увеличение абсорбирующей поверхности микроворсинок кишечника продолжается в течение последнего триместра беременности и в последующий период[4] и находится под влиянием различных взаимодействующих факторов, таких как гестационный и постконцептуальный возраст (ПКВ), прием

лекарственных препаратов, субстрат и объем энтерального питания, микрофлора кишечника [5].

Внутриутробно плод проглатывает около 250 мл/кг в день околоплодных вод[6], что составляет 10-14% потребностей плода в питании. Таким образом, желудочно-кишечный тракт недоношенных детей может усваивать значительно больший объем, чем тот, который неонатологи назначают в первые несколько дней жизни[7]. Более того, осмолярность грудного молока (290-300 мОсм/л) лишь немного выше, чем осмолярность амниотической жидкости (250-260 мОсм/л)[8, 9], в то время как современные смеси имеют осмолярность до 450 мОсм/кг, что является безопасным уровнем для питания недоношенных детей[10].

Моторные функции, такие как координация сосания и глотания, тонус желудочно-пищеводного сфинктера, опорожнение желудка и перистальтика кишечника, могут быть глубоко незрелыми у недоношенных детей[11]. Как следствие, у детей, рожденных на сроке гестации менее 34 недель, часто наблюдается гастро-эзофагальный рефлюкс, большой объем остаточного содержимого в желудке, задержка прохождения мекония и повышенное газообразование[5].

Пищеварительная функция также нарушена у глубоко недоношенных детей. Секреция желудочного сока снижена, особенно в первые дни жизни, но постепенно нормализуется в течение первого месяца[12]. Как следствие, активность энтерокиназ, катализирующих активацию протеаз поджелудочной железы, уменьшена[13]. Активность лактазы проявляет специфический паттерн созревания, поскольку она коррелирует не только с гестационным возрастом (ГВ), но и с потреблением лактозы[14]. Хотя активность лактазы увеличивается в четыре раза в течение третьего триместра, на 34 неделе гестации она может составлять всего 30% от активности лактазы доношенного ребенка[15]. Активность других ферментов, переваривающих углеводы, таких как сахараза, мальтаза и изомальтаза, находится в пределах нормы даже у недоношенных детей[12]. Несмотря на снижение активности липазы поджелудочной железы у глубоко недоношенных детей, переваривание липидов нарушено незначительно, так как их функция в

значительной степени замещается липазами языка и желудка, активность которых можно определить уже на 26 неделе гестации[16]. Однако, абсорбция липидов, особенно длинноцепочечных жирных кислот, может быть снижена из-за низкой концентрации желчных кислот в двенадцатиперстной кишке[7].

Роль кишечной микрофлоры в стимулировании и поддержании функций кишечника (трофика слизистой оболочки, кишечный барьер, моторная функция, секреция гормонов, ангиогенез) и иммунной защиты хорошо известна[17, 18]. У недоношенных детей наблюдается патология микробной колонизации в силу ряда причин, таких как родоразрешение путем операции кесарева сечения, пребывание в отделении интенсивной терапии, отсутствие энтерального кормления и использование антибиотиков, поэтому они могут быть особенно уязвимы к воздействию несбалансированного состава микрофлоры, непереносимости кормления и возникновению некротизирующего энтероколита[4, 19].

Некротизирующий энтероколит (НЭК) - наиболее серьезное приобретенное заболевание желудочно-кишечного тракта новорожденных, которое характеризуется поражением кишечника, системным воспалением и мультисистемной органной недостаточностью[20]. В патогенезе данного многофакторного заболевания наиболее важную роль играют структурная и функциональная незрелость кишечника, гипоксически-ишемическое повреждение, аномальная микробная колонизация[21, 22].

НЭК встречается у 5-7% всех недоношенных детей[20, 23] и примерно у 10% детей очень низкой массы тела при рождении [24], и является одной из ведущих причин смертности среди глубоко недоношенных новорожденных[25, 26]. Несмотря на достижения интенсивной терапии недоношенных детей, частота НЭК в последние годы не имеет тенденции к снижению [20, 27].

Низкая масса тела при рождении и недоношенность являются наиболее значимыми и наиболее часто описанными в литературе факторами риска развития НЭК[28, 29]. Другим важным фактором риска является задержка внутриутробного развития, особенно, если она связана с отсутствием или изменением конечных

диастолических скоростей кровотока в допплеровских исследованиях пупочной артерии плода[30, 31, 32]

Среди материнских факторов, ассоциированных с развитием НЭК, наибольшее значение имеют: хориоамнионит и преждевременный разрыв плодных оболочек[33, 34], отсутствие или незавершенный курс антенатальных глюкортикоидов[35, 36], способ родоразрешения, отслойка плаценты, преэклампсия [31, 37], многоплодная беременность[38], артериальная гипертензия [39], курение матери [40].

Ряд обсервационных исследований сообщают о взаимосвязи НЭК с такими факторами как асфиксия, артериальная гипотензия, низкие значения pH пуповинной крови [41, 42]. Кроме того, имеются данные о других факторах риска развития НЭК: применение у новорожденных препаратов, подавляющих кислотность желудочного сока - Н2 гистаминовых блокаторов[43], воздействие антибиотиков [26], объемной перегрузки [44], анемии [45] и гемотрансфузи [46, 47], в то время как назначение кофеина[48], постнатального курса глюкокортикоидов[49], катетеризация вены и артерии пуповины значимо не влияют на частоту развития НЭК[50]. Гемодинамический значимый функционирующий артериальный проток (ГЗФАП), и особенно терапия ГЗФАП нестероидными противовоспалительными препаратами, также являются факторами снижения толерантности к ЭП и развития НЭК [41, 51].

Согласно систематическому обзору и мета-анализ 12 рандомизированных исследований проведенному Quigley M., искусственное вскармливание почти вдвое увеличивает риск развития некротизирующего энтероколита[52]. Эти данные согласуется с результатами мета-анализа Altobelli E. и соавт.[53], посвящённого влиянию как материнского, так и донорского грудного молока, и с исследованиями Zhang B. и соавт.[54], показавших прямую зависимость частоты НЭК и доли искусственного вскармливания. Другие различия в режимах энтерального питания, такие как время введения питания и размер суточного объема кормления, также могут вносить вклад в вариации частоты НЭК между отделениями[55]. Введение

стандартизированного протокола энтерального питания может значимо снизить частоту НЭК[56].

С целью ранней диагностики и выделения новорожденных повышенного риска развития НЭК, были разработаны шкалы GutCheck[57] и еКЕС[58], определяющие вероятность возникновения непереносимости ЭП и НЭК в зависимости от наличия или отсутствия анте- и постнатальных факторов, таких как гестационный возраст, расовая принадлежность, частота НЭК в отделении интенсивной терапии, кормление исключительно грудным молоком, применение пробиотиков, антибиотикотерапия, артериальной гипотензии, потребовавшей назначения инотропных препаратов, метаболический ацидоз, гемотрансфузия, ГЗФАП, хориоамнионит, задержки внутриутробного развития (ЗВУР) и др. Использование подобных шкал в рутинной практики позволило снизить частоту тяжелых НЭК в данных отделениях[57].

1.2 Стратегии вскармливания недоношенных новорожденных детей

Предполагаемая непереносимость питания и потенциальный риск развития НЭК приводят к необоснованно отсроченному введению энтерального питания, медленному расширению его объема[59], что увеличивает потребность в парентеральном питании и частоту сопутствующих осложнений, таких как катетер-ассоциированные инфекции, поздний сепсис[60], тромбоз, метаболические нарушения, азотемия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, холестаз[61], печеночная недостаточность[62], а также увеличивает продолжительность пребывания в стационаре[8, 63, 64]. Каждый день без энтерального питания увеличивает вероятность постнатальной гипотрофии на 8% [65], в то время как постнатальная задержка роста является важным фактором риска длительной инвалидности у крайне недоношенных детей[66]. Кроме того, раннее введение интенсивной энтеральной поддержки может улучшить результаты роста и развития

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Костерина Екатерина Евгеньевна, 2024 год

Источник кривой

ТрофЛ.6 -Троф_И8 Опорная линия

Рисунок 3.18 - ЯОС-кривая, характеризующая вероятность развития НЭК в зависимости от уровня 1Ь-6, 1Ь-8 в первые 48 часов жизни

Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи уровня 1Ь-8 и НЭК, так же была высокой и составила 0,817±0,106 с 95% ДИ 0,61-1,0 (р=0,008) (рисунок 3.18). При уровне 1Ь-8 равном или большем 0,26 пг/мл высокой чувствительностью и специфичностью (87,5% и 75%, соответственно) прогнозировался НЭК.

Площадь под ROC-кривой, характеризующая вероятность развития НЭК в зависимости от уровня Т№а в первые 48 часов жизни, составила 0,804±0,118 с 95% ДИ: 0,57-1,0. Полученная статистическая модель была значимой (р=0,012) (рисунок 3.19). Пороговое значение уровня Т№а составило 0,26 пг/мл. При уровне Т№а равном или большем данного значения с высокой чувствительностью 87,5% и специфичностью 61,4% спрогнозирован НЭК.

КОС Кривые

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Специфичность

Рисунок 3.19 - ЯОС-кривая, характеризующая вероятность развития НЭК в зависимости от уровня Т№а в первые 48 часов жизни

Таким образом, полученные результаты демонстрируют возможность не только диагностировать НЭК посредством определения цитокинового профиля кала, но и прогнозировать развитие раннего НЭК с помощью определения концентрации цитокинов в кале в первые двое суток жизни новорожденного. Содержание 1Ь-6 более 0,21 пг/мл, 1Ь-8 более 0,26 пг/мл, Т№а более 0,26 пг/мл соответствует прогнозируемому раннему НЭК.

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полноценное энтеральное питание - залог успешного выхаживания глубоко недоношенных детей, обеспечивающее организм необходимыми питательными веществами для развития тканей и систем организма, включая нервную систему. Раннее достижение полного ЭП позволяет избежать осложнений, связанных с сосудистым доступом, побочными эффектами парентерального питания, снизить частоту развития инфекций. Кроме этого, энтеральное питание является модифицируемым фактором НЭК и позднего неонатального сепсиса - двух самых важных причин заболеваемости и смертности недоношенных новорожденных[159]. Новорожденные дети, перенесшие НЭК, чаще подвержены инфекционным заболеваниям, чаще развивают постнатальную задержку физического и нервно-психического развития развития, обусловленную дефицитом потребления питательных веществ в раннем неонатальном периоде, имеют большую вероятность летального исхода и инвалидности[20, 160]. Выделение новорожденных высокого риска развития НЭК позволяет проводить раннюю диагностику и снизить частоту развития этого заболевания[57].

Согласно результатам нашего исследования, факторами риска развития НЭК у недоношенных новорожденных, согласно результатам нашего исследования, являются: гестационный возраст менее 27/5 недель, масса тела менее 745 г, низкая оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни, отсутствие проведения милкинга/отсроченного пережатия пуповины, метаболический ацидоз в первые 12 часов жизни, проводимые трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови.

Полученные нами результаты согласуются с рядом исследований, посвященных определению факторов риска НЭК. Низкая масса тела при рождении и гестационный возраст являются наиболее часто упоминаемым значимым прогностическим фактором для развития НЭК среди новорожденных в современной литературе[20]. Так, крупные когортные исследования описывают самую высокую частоту НЭК среди детей с низкой массой тела при рождении[161,

162], а гестационный возраст как фактор риска необходимости хирургического вмешательства[22].

В национальном исследовании Великобритании частота НЭК составила 11% у детей, рожденных на 24-й неделе беременности, и снизилась до 0,5% у детей, родившихся на 31-й неделе беременности[29]. Это исследование также продемонстрировало повышенный риск развития НЭК на фоне снижения z-показателя массы тела при рождении (скорректированное ОШ: 1,29; 95% ДИ: 1,171,43 на каждую единицу снижения массы тела при рождении по z-score). Крупное национальное исследование в США имело аналогичные результаты и продемонстрировало повышенный риск смерти от НЭК на фоне уменьшения ГВ и массы тела при рождении[162]. Помимо этого, с увеличением массы тела при рождении на 100 г риск развития хирургического НЭК снижается на 5%[163]. При этом только в 7—15% случаев НЭК наблюдается у доношенных или недоношенных детей массой тела при рождении более 1500 г[164].

Согласно результатам, проведеннего нами анализа, фактором риска развития НЭК больше является масса тела при рождении менее 745 г при гестационном возрасте более 27/5 недель, что соответствует 10% перцентилю по шкале Фентон и свидетельствует о задержке развития плода. Это согласуется с результатами исследования Duci M. с соавт., подчеркивающего ассоциацию НЭК и несоответствия массы тела гестационному возрасту с или без нарушения кровотока в артериях плода при допплеровском исследовании[31]. Ряд авторов выделяет особую форму НЭК - ранний НЭК с началом в первую неделю жизни, обусловленный ЗВУР и гипоксически-ишемическим повреждением кишечной стенки во время беременности[165, 166]. В когорте новорожденных, вошедших в наш ретроспективный анализ, преобладал НЭК, диагностированный в первые 7-10 дней. По данным литературы у 16 % пациентов НЭК возникает сразу после рождения[167]. Помимо этого, по данным Gordon P. с соавт. НЭК, диагностированный в первые две недели жизни, характеризуется тяжелым течением и чаще ассоциирован с потребностью в хирургическом лечениии[168] и летальным исходом[169]. Именно для этой категории новорожденных наиболее

актуален анализ про- и противовоспалительного профиля цитокинов кала новорожденного, отражающий повреждение и активацию внутриутробного воспалительного процесса в кишечной стенке[170].

Полученные нами результаты согласуются с Lee J. с соавт., которые отмечают увеличение частоты НЭК у новорождённых, перенесших асфиксию при рождении со стойкими метаболическими нарушениями в первые 72 часа жизни[37]. По нашим данным, наибольшее значение в прогнозировании НЭК имеет метаболический ацидоз с выраженным дефицитом оснований в первые 12 часов жизни недоношенного ребенка. По данным исследования Ongun H. с соавт. низкая оценка по шкале Апгар в конце 5 минуты и масса тела при рождении менее 750 г. ассоциированы с риском развития НЭК и перфорацией стенки кишечника[41]. Широко используемые зарубежные шкалы, определяющие принадлежность недоношенных новорожденных к группе риска развития НЭК, помимо гестационного возраста и массы тела, включают оценку по шкале Апгар на 5 минуте менее 6 баллов - GutCheck[57] и меньше 7 баллов - eNEC[58].

Влияние проведения отсроченного пережатия пуповины на частоту развития НЭК в настоящее время является дискутабельным. Последний мета-анализ, проведенный Tarnow-Mordi M. и соавт., не выявил значимой взаимосвязи[171], в то время как более ранний мета-анализ показал сокращение частоты НЭК на 40% при использовании технологии отсроченного пережатия пуповины[172], что согласуется с нашими данными.

Ассоциация трансфузии ЭСК и развития НЭК широко известна. Однако, до сих пор не определено, что является конкретным повреждающим фактором - анемия, переливание компонента крови или их сочетание[173, 174]. Ряд клинических исследований подтверждает повышенный риск развития НЭК после проведения гемотрансфузии[45, 46], особенно в следующие 48 часов[175], что нашло отражение в вышеуказанных клинических шкалах eNEC[58] и GutCheck[57]. Последующие обширные мета-анализы опровергают данную теорию[22, 176]. Более того, по данным Rai c соавт. трансфузия ЭСК снижает риск развития НЭК у новорожденных детей на 45%[177], а Elabiad M. с соавт. отметили аналогичное

снижение риска развития НЭК, но только среди детей ЭНМТ[178]. По нашим данным, любая проведенная гемотрансфузия ЭСК независимо от времени ее проведения, является фактором риска развития НЭК, хотя и очень низкоспецифичным.

НЭК ассоциирован с несколькими гематологическими изменениями, и некоторые из этих изменений могут нести важную прогностическую информацию. Однако литературных данных, описывающих возможную предикцию развития НЭК по данным клинико-лабораторного обследования в первую неделю жизни, в настоящее время недостаточно. Преобладанием раннего НЭК в когорте исследованных нами новорожденных детей делает возможным выделение новорожденных группы высокого риска развития НЭК по данным клинических анализов крови, выполненных в первые 72 часа. Из лабораторных показателей максимальное прогностическое значение для развития НЭК по данным проведенного нами анализа методом дерева решений являются уровень тромбоцитов, лейкоцитов в 1 сутки и лимфоцитов на 3-и и жизни.

Тромбоцитопения является наиболее известным и доказанным показателем, ассоциированным с развитием НЭК. Так по данным [179]А. с соавт. у новорожденных с НЭК отмечается тромбоцитопения (<150 х 109/л) в 50 - 95%. Точный механизм, объясняющий развитие тромбоцитопении при НЭК до сих пор неясен, но вероятнее всего тромбоцитопения обусловлена образованием микротромбов в микроциркуляторном русле поврежденных тканей кишечника под воздействием бактериальных токсинов[180]. По данным КатаЛ^ауат К. с соавт. тромбоцитопения за 24 часа предшествует развитию клинических проявлений НЭК[181], а по результатам исследования Maheshwari А. с соавт. наиболее часто отмечается спустя 24-72 часа после манифестации НЭК[179]. Тяжесть тромбоцитопении коррелирует с клинической стадией НЭК, а быстрое падение числа тромбоцитов до <100х109/л является чувствительным (хотя и неспецифическим) предиктором перфорации и хирургического вмешательства[182]. В своей работе Е1топет А. с соавт. показал, что снижение уровня тромбоцитов в течение первой недели жизни на 30% даже при нормальном

уровне тромбоцитов связано с увеличением частоты развития НЭК и летального исхода[183].

Лимфопения и лейкопения, выявленные в первые 72 часа жизни, могут свидетельствовать о течении врожденного тяжелого инфекционного процесса и быть маркерами раннего неонатального сепсиса[184]. Ряд исследователей подчеркивает ассоциацию раннего неонатального сепсиса и НЭК, в первую очередь раннего НЭК[185, 186, 187]. Lambert D. с соавт. отметили, что лимфопения <4000/мкл. в первые 48 часов после начала заболевания ассоциирована с фульминантым течением НЭК и летальным исходом. В исследование вошли более 500 детей с диагнозом НЭК, из которых 35 (6,7%) имели фульминантное течение[188]. Pantalone J. с соавт. выявили снижение уровня лимфоцитов в случае развития НЭК, требующего хирургического лечения [189].

Нейтропения в начале заболевания наблюдается при тяжелом НЭК и связана с большей площадью поражения кишечника и хирургическим вмешательством[183]. Ragazzi S. с соавт. отметили, что нейтропения во время дебюта НЭК была связана с неблагоприятным исходом, а сочетание нейтропении и тромбоцитопении еще больше ухудшало прогноз[190].

Много работ посвящено снижению уровня моноцитов и ассоциации величины падения этого уровня в соответствии с тяжестью течения НЭК и прогнозируемыми исходами. Так Desiraju S. с соавт. отмечают снижение уровня моноцитов на 41% при НЭК 2 стадии и на 81% при НЭК 3 стадии[191]. Данный лабораторный показатель манифестирует одновременно c клиническими признаками заболевания и может определять прогноз тяжести НЭК.

Из факторов риска раннего неонатального периода может иметь значение энтеральная нагрузка. Общеизвестным и доказанным фактором риска развития НЭК является искусственное вскармливание, оно почти вдвое увеличивает риск развития НЭК[52]. Так же не рекомендовано длительное голодание в связи с риском развития атрофии эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта[192]. Кроме этого, ряд ретроспективных исследований отмечали влияние быстрого увеличения объема ЭП на частоту развития НЭК[193, 194]. Более

современные РКИ не выявили подобной ассоциации, и определили ряд преимуществ форсированной тактики ЭП, таких как сокращение использования парентерального питания, потребности в центральном венозном доступе и риска поздних инфекций[79, 85]. По нашим данным стартовый объем энтерального питания и объемы суточного увеличения энтеральной нагрузки не повлияли на частоту НЭК при проведении рестроспективного анализа.

Несмотря на значительные достижения неонатологии, многообразие проведенных исследований, отсутствует консенсус в отношении оптимальной стратегии энтерального питания, особенно для детей экстремальной и очень низкой массы тела, как наиболее уязвимых к развитию непереносимости энтеральной нагрузки и НЭК[82].

Согласно результатам нашего проспективного мультицентрового рандомизированного исследования проградиентное увеличение объема энтерального питания на 30 мл/кг/сут у новорожденных детей гестационного возраста менее 32/0 недель способствует более быстрому достижения ПЭП, сокращению потребности в постановке ГВЛ, не влияет на частоту НЭК.

Наши данные согласуются с метаанализом Oddie S. с соавт., обобщающему данные 14 клинических испытаний, включавшим более 4000 детей, демонстрирующим безопасность и эффективность быстрого увеличение ЭП (30-40 мл/кг/сут)[80]. Наше исследование имеет ряд несомненных преимуществ, отличающих его от большинства аналогичных исследований. В первую очередь, это включение в группы исследования недоношенных новорожденных детей вне зависимости от их респираторного и гемодинамического статуса. Данный факт позволяет более широко экстраполировать полученные данные на общую популяцию новорожденных.

Следующим важным отличием является минимальный срок периода трофического питания и расширение объема энтеральной нагрузки уже со второго дня, что позволяет делать вывод о безопасности такой тактики увеличения объема ЭП в первые несколько дней после рождения. В то время как, в наиболее масштабном исследовании, посвященном изучению темпов увеличения

энтеральной нагрузки SIFT, средний возраст начала увеличения объема ЭП и соответственно вступления ребенка в исследование был 4 дня[195].

Еще одной уникальной чертой нашего исследования является сама методика проградиентного наращивания ЭП. Неоднократное увеличение в течение суток объема энтерального питания утверждено в составе некоторых протоколов и алгоритмов расширения ЭП, однако, данных об изолированном влиянии этой методики на исходы у глубоко недоношенных новорожденных нет. Отличительной особенностью предлагаемой нами проградиентной схемы наращивания ЭП является не только увеличение объема энтерального питания в каждое кормление (а не каждые 2-3 кормления как в протоколе WRHA[94], Celen R.[95], каждые 4 кормления- Leaf A.[93], 6-12 часов - SIFT 2016[195]), но и возможность расширять суточный объем энтерального питания от 10 до 30 мл/кг/сут, адаптируя программу к имеющейся клинической ситуации и индивидуальной переносимости энтеральной нагрузки[91 ].

Одним из наиболее ожидаемых эффектов быстрого наращивания энтерального питания является сокращение сроков достижения полного объема ЭП. В нашем исследовании проградиентное увеличение ЭП на 30 мл/кг/сут позволило детям из этой группы достигнуть ПЭП достоверно быстрее на 3 и 12 дней, чем в двух других группах соответственно. Bae S. Кроме того, доля детей, достигших ПЭП в первую неделю жизни, составила 40% по сравнению с 0% в других. Аналогичные результаты были получены в 11 исследованиях, в которых разница между сроками достижения ПЭП составляла от 0,5 до 5,3 дней[80].

По полученным нами данным, отмечается сокращение потребности использования ГВЛ с целью проведения парентерального питания в группе новорожденных ГВ 28-32 недели массой тела менее 1500г., что может иметь дополнительное и экономическое значение. В группе недоношенных детей ГВ менее 28 недель получены доказательства слабой силы о сокращении сроков использования ЦВК в группах проградиентного наращивания ЭП на 6 дней и ПВК на 16 дней.

Аналогичные результаты получены в исследовании Abdel-Aziz S. с соавт.: продолжительность парентерального питания была короче в 1,5 раза в группе быстрого наращивания ЭП (6,5 дн. по сравнению 9,3 дн., р<0,001)[196]. Это согласуется с данными Saha L. с соавт., которые отметили уменьшение длительности инфузионной терапии в 1,5 раза у детей массой тела менее 1500 г. и в 2 раза для детей массой тела 1500-2500 г. в группе форсированного наращивания ЭП[197]. По данным Ионова О.В. и соавт. быстрое увеличение объем ЭП позволило на 5 дней сократить время использования ЦВК и в 2 раза сократить длительность функционирования ПВК[90].

Сокращение потребности и длительности использования внутривенных катетеров в нашем исследовании не привело к снижению назначения антибиотиков резерва в исследуемых группах.

По данным мировой литературы, длительное использование парентерального питания ассоциировано с риском развития позднего неонатального сепсиса[71]. Метаанализ Oddie S. с соавт. показал, что медленное увеличение энтеральной нагрузки приводит к дополнительному эпизоду развития поздней инфекции у каждого 50-го новорожденного[80]. Этот вывод нашел отражение в работе Ионова О.В. с соавт., показавшей, что более быстрое увеличение объема ЭП привело к снижению в 1,5 раза частоты назначения антибиотиков резерва [90].

В нашем исследовании проградиентное наращивание ЭП 30 мл/кг/сут не сопровождалось увеличением частоты развития НЭК и дискинезии ЖКТ. Помимо этого, нами оценивалась способность детей длительно усваивать ЭП более 100 и 160 мл/кг/сут, с целью регистрации даже минимальных проявлений интолерантности к энтеральной нагрузке. Так, проградиентный характер наращивания объема ЭП позволил увеличить эти показатели на 2,5 и 4 дня соответственно среди новорожденных ГВ28-32 недели массой менее 1500г. , и на 3 и 12 дней в группе ГВ менее 28 недель.

В литературе имеются противоречивые данные о частоте возникновения интолерантности к энтеральной нагрузке и НЭК в зависимости от темпов увеличения ЭП. Традиционно считается, что больший объем хуже усваивается и

может привести к срыгиванию, вздутию живота, развитию гастроэзофагеального рефлюкса и аспирации, интолерантности к энтеральной нагрузки и НЭК[64, 122]. Последний метаанализ Oddie S. с соавт. показал, что медленное увеличение объема энтерального питания не снижает риск НЭК, но может увеличить риск непереносимости ЭП[80]. В анализе Yаng W. с соавт. отмечено умеренное снижение частоты НЭК и непереносимости ЭП в группе с быстрым наращиванием ЭП[198], что так же соотносится с результатами Ионова 0.В.[200].

В то же время Masoli D. с соавт. в своей работе, основанной на вторичном анализе проспективных исследований из 6-и южноамериканских стран, включающих более 12000 пациентов массой тела при рождении менее 1500 г., показали, что медленное наращивание ЭП снижает риск НЭК[86]. В метаанализе Ramaswamy V. с соавт., включающем 37 исследований и более 6500 новорожденных ГВ менее 32 недель, авторы пришли к выводу, что наиболее оптимальной тактикой с наименьшим риском развития НЭК является ежедневное увеличение ЭП со средним объемом 20-25 мл/кг/сут. Анализ вторичных результатов показал, что режимы кормления с относительно более ранним началом, меньшим периодом трофического питания и большими темпами увеличения ЭП (30-40 мл/кг/сут) характеризуются меньшим риском интолерантности к энтеральной нагрузке[159]. Однако, ни один из режимов кормления, изученных авторами, не привел к лучшим исходам у новорожденных ГВ мене 29 недель, у новорожденных с отсутствием или изменением конечных диастолических скоростей кровотока в допплеровских исследованиях пупочной артерии плода и у новорожденных из стран с высоким уровнем дохода.

В нашем исследовании в группе проградиентного увеличения ЭП на 30 мл/кг/сут среди новорожденных ГВ менее 28 недель частота НЭК была ниже, чем в двух других, но разница была статистически недостоверна. При этом, в группе проградиентного наращивания 30 мл/кг/сут достоверно чаще отмечались значимые материнские факторы риска - хориоамнионит и длительный безводный промежуток. По данным литературы хориоамнионит в 3 раза увеличивает риск развития НЭК, как и длительный безводный промежуток[22]. Также на частоту

развития НЭК могли повлиять высокие показатели искусственного вскармливания, обусловленные эпидемиологической обстановкой в связи пандемией Covid-19. По современным литературным данным искусственное вскармливание ассоциировано с увеличением частоты НЭК[52, 53, 54] .

Частота развития БЛД была достоверно больше в группе с медленным увеличением энтеральной нагрузки (20 мл/кг/сут) по сравнению с форсированной (30 мл/кг/сут), что, помимо различий в гендерном составе исследуемых этих групп, вероятно, может быть обусловлена меньшим поступлением питательных веществ. Наши данные согласуются с исследованием Wemhбner А. и соавт., посвященным анализу частоты развития БЛД у новорожденных сроком гестации менее 31-й недели и массой тела менее<1500 г (п = 95) в зависимости от нутритивного статуса[199]. Согласно их данным при одинаковом потреблении калорий, белков и углеводов в течение первых двух недель жизни, новорожденные дети, у которых развилась БЛД, получали значительно меньший объем энтерального питания (р < 0,04). Аналогичные результаты получены Конниковой Е. и соавт.[155]. После проведения многофакторного анализа позднее энтеральное питание было связано с 4,5-кратным увеличением БЛД (95% ДИ 1,8-11,5; р = 0,002) и 3-кратным увеличением любой стадии ретинопатии недоношенных (95% ДИ 1,1-7,8; р = 0,03). Среди детей ЭНМТ без внутриутробной задержки развития позднее начало энтерального питания было связано с 6-кратным увеличением вероятности развития БЛД.

Мы так же отметили увеличение частоты развития ретинопатии недоношенных 2 стадии в группе стандартного наращивания ЭП среди новорожденных сроком гестации 28-32 недели. Взаимосвязь нутритивного статуса, и особенно энтерального питания, с риском развития ретинопатии широко известна. Грудное вскармливание и назначение молозива приводит к снижению частоты ретинопатии недоношенных[113]. Увеличение времени достижения полного объема ЭП по данным Li Y. и соавт., вероятно ассоциированное с другими коморбидными состояниями, являлось наиболее значимым независимым от гестационного возраста и массы тела при рождении фактором риска развития РН[201]. В

исследовании Bae S. и соавт., включающим более 3000 недоношенных новорожденных ЭНМТ и ОНМТ, тяжелая РН была ассоциирована с постнатальной задержкой роста, оцениваемой именно по окружности головы на протяжении всего периода госпитализации[202], что согласуется с нашими данным. Дети из группы стандартного наращивания ЭП имели меньшую окружность головы при выписке из стационара по сравнению с детьми группы проградиентного наращивания ЭП.

Характер и объем ежедневного увеличения ЭП по нашим данным не оказал влияния на смертность в исследуемых группах. Летальные исходы отмечались среди новорожденных ГВ менее 28 недель в группе проградиентного наращивания 30 мл/кг/сут (2 случая) и стандартного 20 мл/кгсут (2 случая). Согласно метаанализу Oddie S. c соавт. медленное увеличение ЭП не ассоциировано со снижением риска смертности[80], в то время как, обзор Yang с соавт., посвящённый сравнению эффектов быстрого и медленного наращивания ЭП на более широкой популяции недоношенных ГВ менее 37 недель и массы тела мене 2500 г, включающий 14 РКИ, отмечает небольшое снижение риска смертности в группе быстрого увеличения ЭП[198].

В нашем исследовании не было получено данных о значимом сокращении сроков пребывания в стационаре в группах новорожденных 28-32 недели гестации, а в группе ГВ менее 28 недель получены доказательства слабой силы о сокращении сроков пребывания в стационаре в группах проградиентного наращивания 20 и 30 мл/кг/сут на 9 и 14 дней соответственно по сравнению с группой стандартного наращивания 20 мл/кг/сут. Согласно метаанализу Oddie S. с соавт. только 4 из 11 РКИ выявили уменьшение длительности госпитализации на 1,5-4 дня в зависимости от темпов увеличения объема ЭП[80], в то время остальные исследования, включая, наиболее обширное SIFT, напротив, не получили различий[195]. В метаанализе Yang W. c соавт, также получены результаты о сокращении сроков пребывания в стационаре на 3 дня при суточном наращивании объема ЭП 30 и более мл/кг[198].

Помимо более быстрого достижения полного объема ЭП, отсутствия влияния на частоту НЭК и дискинезии ЖКТ, сокращения длительности функционирования

ЦВК и снижение частоты поздних госпитальных инфекций, форсированная тактика ЭП должна оказать влияние на массо-ростовые показатели, такие как убыль массы тела, сроки восстановления массы тела при рождении, массо ростовые показатели при выписке из стационара.

В нашем исследовании были получены достоверные различия в показателе z-score окружности головы при выписке из стационара у новорожденных ГВ 28-32 недели в группе проградиентного наращивания энтерального питания. При этом остальные массо-ростовые показатели не отличались в исследуемых группах. Это согласуется с большинством аналогичных исследований, посвященным сравнению темпов наращивания энтеральной нагрузки. Согласно метаанлизу Oddie S. с соавт. быстрое увеличение объемов ЭП значимо не повлияло на массо-ростовые показатели недоношенных новорожденных при выписке из стационара. При этом 10 из 14 РКИ, вошедших в метаанализ, отмечают сокращение времени восстановления массы тела при рождении в группе быстрого наращивания ЭП[80]. Аналогичные результаты получены Abdel-Aziz S. с соавт. в РКИ, включающем новорожденных ГВ менее 37 недель, и Маш^ Kadam R. с соавт. в ретроспективном исследовании новорожденных гестационного возраста менее 34 недель[196, 203].

Перспективой исследований в данном направлении является более длительное катамнестическое наблюдение новорожденных с целью оценки отдаленного влияния тактики форсированного энтерального питания на физическое развития детей, поскольку ни в одном из упомянутых исследований не оценивалось изменение массо ростовых показателей после выписки из стационара.

Существуют опасения, что быстрый догоняющий рост может увеличить риск сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний в более позднем возрасте, особенно при увеличении массы без одновременного увеличения роста или окружности головы[204]. Риск избыточного роста в этот период может быть менее опасным, чем задержка роста и постнатальная гипотрофия, о чем свидетельствуют данные Т^епе с соавт., согласно которым половина новорожденных ЭНМТ и ОНМТ при рождении в Северной Америке была выписана из стационара массой

тела менее 10% соответствующей постконцептуальному возрасту[205]. Дети, достигшие более высоких темпов роста во время пребывания в стационаре, имеет меньший риск развития постнатальной гипотрофии к 18 месяцам жизни, а также церебрального паралича, нарушений развития нервной системы (включая слепоту и глухоту) и повторных госпитализаций[206].

Взаимосвязь питания в неонатальном периоде и последующего нервно-психического развития недоношенных новорожденных в настоящее время так же представляет интерес. Более высокая дотация белка и энергии в течение первой недели после рождения у недоношенных детей связано с быстрым увеличением окружности головы[8], улучшением когнитивных результатов[207] и более высокими показателями индекса умственного развития через 18 месяцев после рождения[208]. При этом повышенное потребление энергии и макронутриентов имеет разные эффекты при энтеральном или парентеральном питании. Несколько исследований были посвящены взаимосвязи между форсированным энтеральным питанием и неврологическими исходами. Так Choudhri А. и соавт. изучали влияние на нервное развитие 10-дневного парентерального питания в сравнении с 10-дневным энтеральным питанием у новорожденных недоношенных свиней[209]. Несмотря на аналогичный прирост массы тела, у свиней, получавших исключительно парентеральное питание, мозг имел меньший размер, что соответствовало сниженной миелинизации нервных волокон. Coviello C. c соавт. в своей работе изучали влияние энтерально и парентерально полученных нутриентов в первые четыре недели жизни для детей сроком гестации менее 31 недели (n = 131), на объемы мозга, оцененными с помощью магнитно-резонансной томографии[210]. Авторы продемонстрировали, что большее энтеральное потребление белков, жиров и калорий было связано с увеличением объема мозга в мозжечке и базальных ганглиях. При этом продолжительность дней парентерального питания была обратно пропорциональна объему мозжечка, коркового серого вещества, базальных ганглиев и всего мозга. Isaacs E. и соавт. обнаружили положительную корреляцию между энтеральным потреблением белка и энергии в неонатальном периоде и ростом структур головного мозга, а также

коэффициентом интеллекта (IQ) в более позднем возрасте[211]. Аналогичные результаты были показаны в исследовании глубоко недоношенных новорожденных ОНМТ и ЭНМТ при рождении: более высокое энтеральное потребление белков, жиров и углеводов в первые 7 дней, а также больший объем потребления грудного молока в первые 14 дней были связаны с лучшими неврологическими исходами в 7-летнем возрасте[212]. Дегтярева А.В. с соавт. отмечают более быстрые темпы физического развития и большее соответствие психомоторного развития паспортному возрасту к 12 месяцам жизни у недоношенных новорожденных с более быстрыми темпами наращивания ЭП[213].

Согласно метаанализу Oddie S. с соавт. темп увеличения ЭП не повлияил на риск развития умеренных и тяжелых отклонений в развитии нервной системы, нарушений зрения и слуха, а также задержки когнитивных и речевых функций[80]. Тем не менее, в исследовании SIFT медленное увеличение объема ЭП было связано с более низким риском развития церебрального паралича. Авторы с осторожностью полагаются на данные результаты, поскольку отмечалась потеря данных о неврологическом статусе более 20% исследуемых[1].

В рамках нашего исследования мы не проводили оценки влияния энтеральной нагрузки на неврологический статус глубоко недоношенных новорожденных; несмотря на достоверное увеличение окружности головы при выписке из стационара, отсутствие различий в частоте развития ВЖК и ПВЛ в исследуемых группах, делать выводы о влиянии форсированного проградиетного наращивания ЭП на нервно-психическое развитие пока преждевременно. Требуется катамнестическое наблюдение пациентов с целью оценки не только физического, но и нервно психического развития на более длительном периоде времени.

Следует отметить, что ограничениями проведенного нами исследования является малый объем выборки детей гестационного возраста менее 28 недель. Нельзя исключить и вероятное влияние высоких показателей искусственного вскармливания, обусловленное пандемией Covid-19 и режимных ограничений на частоту НЭК в исследуемых группах.

Таким образом, по результатам нашего исследования проградиентное увеличение объема ЭП на 30 мл/кг/сут может быть рекомендовано для глубоко недоношенных детей, как безопасная и эффективная методика, позволяющая сократить сроки достижения ПЭП, снизить потребность в постановке ГВЛ, улучшить массо-ростовые показатели без увеличения риска развития интолерантности к ЭП и НЭК.

Как указывалось ранее, многочисленные систематические обзоры и метаанализы показали, что раннее начало энтерального питания и более быстрое наращивание не увеличивают риск НЭК, а наоборот, способствуют лучшим непосредственным и отдаленным результатам у недоношенных детей. Субъективная оценка риска возникновения интолерантности к ЭП является одним из одним из наиболее значительных препятствий для начала и расширения энтерального питания у недоношенных детей. Необходимо внедрение в практику ранних маркеров НЭК для возможности широкого применения тактики форсированного ЭП.

Незрелость иммунной системы и желудочно-кишечного тракта может играть ключевую роль в восприимчивости недоношенных детей к инфекциям. Ткани кишечника человека содержат разнообразную популяцию основных иммунных клеток, расположение, взаимодействие и функция которых контролируются опосредованными клеточными контактами, а также различными цитокинами и медиаторами[214]. Цитокины играют стимулирующую роль, способствуя созреванию слизистой оболочки у недоношенных детей; однако они могут приводить к повреждению кишечника при НЭК, способствуя развитию воспаления[143]. Состав и количество цитокинов и хемокинов у недоношенных новорожденных остаются в значительной степени неохарактеризованными, что оставляет значительный пробел в понимании раннего созревания кишечного барьера[142]. Анализ иммунологических биомаркеров традиционно включает тестирование крови или сыворотки. Такой метод является инвазивным и ограничивается циркулирующими уровнями иммунных маркеров, что важно для оценки системного иммунитета, но нерепрезентативно для воспалительного

процесса, локализованного в кишечной стенке[215]. Профилирование цитокинов кала может дать представление о состоянии слизистой оболочки кишечника. Хотя этот подход не может полностью воспроизвести иммунологические процессы, происходящие в тканях кишечника, включая взаимодействие с микробами, он обеспечивает разумную и практическую альтернативу инвазивным методам диагностики.

Изучению цитокинового профиля кала новорожденного, как органоспецифичного маркера повреждения кишечника, в отличие от сывороточного профиля, посвящены единичные работы, и данные их противоречивы[139, 216].

Так Lemme-Dumit J. с соавт. провели анализ фекальных цитокинов 40 глубоко недоношенных новорожденных в зависимости от специфических изменений микробиоты кишечника и созреванием кишечного барьера[215]. Gomez M. c соавт. исследовали иммунный профиль кала 16 недоношенных новорожденных, включая уровень цитокинов, в зависимости от возраста (меконий, 21 день, 2 года) и микробной ассоциации[216]. Richter M. с соавт. изучали концентрацию TNFa в кале доношенных и недоношенных новорожденных детей в зависимости от субстрата вскармливания (п=59)[217].

Часть исследователей использовали цитокиновый профиль кала как маркер состояния кишечной стенки с целью оценки безопасности и эффективности применения различных интервенционных методик. Так Indrio F. с соавт. отметили, что раннее применение пробиотиков вызывало снижение фекальных провоспалительных цитокинов, IL-17, IL-8 и TNFa, и увеличение противовоспалительного цитокина IL-10[218]. Исследование, проведенное Balachandran B. с соавт., в отношении назначения коровьего молозива в первые 3 недели жизни у 86 недоношенных детей, продемонстрировало тенденцию к увеличению фекального IL-6, получавших коровье молозиво[154].

В нашем исследовании проградиентный характер наращивания ЭП с суточным увеличением объем на 30 мл/кг/сут не повлиял на цитокиновый профиль кала при достижении объема ЭП 100 и 160 мл/кг/сут, что подтверждает безопасность данной

методики с иммунологической стороны, в совокупности с клиническими результатами, позволяет рекомендовать данную методику для широкого применения.

Ряд авторов признает неоспоримое преимущество цитокинового профиля кала как маркера повреждения кишечной стенки и активации местного воспалительного ответа в виде не только очевидной органоспецифичности, но и возможности неинвазивной диагностики различных воспалительных заболеваний кишечника[215, 218, 219].

Нами получены достоверные результаты, демонстрирующие значимое повышения уровня 1Ь-4, ГЬ-6, ГЬ-8, ГЬ-10, Т№а у глубоко недоношенных новорожденных с НЭК 2-й и более стадии в образцах кала в день возникновения начальных симптомов заболевания.

Аналогичные результаты получены Westerbeek Е. с соавт.[220]. В исследовании, включавшем 113 новорождённых ГВ менее 32 недель и массой тела при рождении менее 1500 г., авторами были изучены фекальные уровни 1Ь-8 и кальпротектина в динамике на 7-е, 14-е, 30-е сутки жизни. Недоношенные новорожденные, у которых развился НЭК, имели значительно повышенные уровняи 1Ь-8. Необходимо отметить, что повышение уровня 1Ь-8 соотвестовало повышению фекального кальпротектина - маркеру, доказавшему свою эффективность для диагностики НЭК. Помимо этого, более высокие уровни 1Ь-8 отмечались у детей меньшего ГВ, низкой масса при рождении, а также при наличии инфекционного процесса. При этом авторы не указывают о временной взаимосвязи между возникновением НЭК и изменениями уровня фекальных цитокинов. Патогенетически повышенные уровни ГЬ-8 могут отражать увеличение нейтрофилов и моноцитов в просвете кишечника и частично объяснены повышенной проницаемостью кишечной стенки у недоношенных детей[220].

7еппег С. с соавт. получили данные о повышении уровня большого спектра фекальных цитокинов в группе новорожденных с НЭК 1 и НЭК 2-3 ст по сравнению с группой контроля (1Ь-2, 1Ь-4, ГЬ-6, ГЬ-10, 1Ь-12, 1БКу)[219].

Наибольшее значение для диагностики НЭК 2-3 ст имели IL-4, IL-6, IL-10 в образцах, собранных за на 5-10 дней до манифестации НЭК.

Острая фаза воспалительного ответа на инфекционный процесс запускает компенсаторную противовоспалительную реакцию с участием медиаторов-антагонистов, таких как IL-4 или IL-10. Данных о достоверной ассоциации между НЭК и IL-4 недостаточно, хотя Ng P. с соавт. отмечает повышение IL-4 наравне с другими цитокинами у недоношенных детей с инфекционной патологией [221]. Revello R. c соавт. обнаружили увеличение IL-4 в околоплодных водах женщин с явлениями хориоамнионита[222], а хориамнионит матери в свою очередь достоверно связан с увеличением частоты развития НЭК[22].

IL-10 оказывает противовоспалительное регулирующее действие, повышение его уровня может свидетельствовать об усиленном ответе иммунной системы на развитие НЭК. Zenner C. c соавт. отмечают повышение уровня IL-10 в образцах кала, собранных за 5-10 дней до манифестации НЭК[219][219]. Seo Y. с соавт. получили аналогичные данные о повышении сывороточного уровня IL-10 при НЭК, не потребовавшего хирургического лечения[143]. Авторы предполагают, что повышенная продукция IL-10 может играть протективную роль, уменьшая степень воспаления кишечника, тем самым препятствуя прогрессированию НЭК и уменьшая необходимость хирургического вмешательства. Экспериментальные исследования показали, что у мышей с дефицитом IL-10 чаще развивался энтероколит [37], и дефицит IL-10 усугублял степень воспаления кишечника, сопровождающего НЭК[223].

Повышение уровня IL-6 и TNFa в крови новорожденных детей с НЭК неоднократно описано в литературе[129, 146, 152], в то время как о фекальном уровне этих цитокинов подобных данных нет. Так Нассирова C. с соавт. обнаружили, что у всех новорожденных с НЭК независимо от стадии отмечалось достоверное повышение сывороточных TNFa и ИЛ-6, и менее выраженное повышение ИЛ-Щ224]. Ассоциация изменений уровней этих цитокинов вероятно обусловлена иммунологической взаимосвязью. TNFa, продуцируемый мононуклеарными клетками, играет ключевую роль в стимуляции воспаления,

включая продукцию IL-1 и IL-6, пролиферацию фибробластов, экспрессию адгезии[225]. Определено, что грамотрицательные бактерии, такие как кишечная палочка, связываются с трансмембранным белком TLR4 на клетках эпителии кишечника, что приводит к опосредованному через фактор NF-kB высвобождению IL-6, IL-1ß, TNFa, наряду с оксидом азота, а также IL-17 и IL-22[226]. При этом избыток TNFa изменяет целостность эпителия, индуцируя апоптоз в эпителиальных кишечных клетках, ослабляя барьерную функцию[227], что может провоцировать миграцию микробов через эпителий и приводить к развитию НЭК[217]. Так обнаружено, что TNFa повышен в биопсийных материалах тканей кишечника пациентов с НЭК[228]. А Hui L. et al. представили доказательства того, что экспрессия TNFa в резецированных образцах кишечника с помощью иммуногистохимии была повышена у новорожденных пациентов с НЭК ГВ 28 -29 недель по сравнению с контрольной группой, перенесшей операцию по поводу атрезии кишечника[229].

Также доказано значение повышенного уровни TNFa в генезе воспалительных заболеваний кишечника у взрослых (язвенно-некротический энтероколит и болезнь Крона)[230]. Помимо этого, терапия анти-ФНО препаратами этих заболеваний широко распространена и эффективна[231]. А в исследовании Tayman C. с соавт. введение анти-ФНО препарата (инфликсимаб) значительно уменьшило воспаление кишечника и повреждение тканей в модели НЭК у крыс, что делает его потенциальной мишенью не только для диагностики, но и для терапии НЭК[232]. Кроме этого, Richter M. с соавт. отмечают, что способ родоразрешения, прием антибиотиков, а также субстрат питания не влияли на концентрацию TNFa в кале[217]. Эти особенности подчеркивают диагностическую ценность фекального TNFa как маркера повреждения кишечной стенки.

Нами получены данные, которые могут позволить проводить предикцию развития раннего НЭК по изменеиям цитокинового профиля кала, полученном в первые 48 часов жизни, а именно высокий уровень IL-6, IL-8, TNFa с высокой вероятностью ассоциирован с развитием НЭК. К аналогичному выводу о возможной предикции НЭК пришли Maheshwari c соавт. в исследовании цитокинов

NICHD. У детей ЭНМТ, у которых развился НЭК, уровень TGF-01 крови был ниже, чем в контрольной группе, с момента рождения[149]. Диагностическая точность предикции НЭК по концентрации TGF-01 в первый постнатальный день составила 64%. Тем не менее, прогнозирование риска развития НЭК сразу после рождения, свидетельствует о том, что иммунологические нарушения формируются, возможно, внутриутробно, задолго до гипоксически-ишемических событий и постнатальной микробной колонизации раннего неонатального периода[140]. Аналогично Seo Y. с соавт. продемонстрировали значительно повышенный уровень ИЛ-8 и ИЛ-10 крови, выявленный в возрасте 72 часов жизни, у пациентов с НЭК еще до развития симптомов[143]. Тем не менее, наше исследование первое отражает возможность предикции НЭК по уровню именно фекальных цитокинов, которые благодаря органоспецифичности могут помочь провести дифференциальную диагностику между иммунологическими изменениями при ранних неонатальных инфекциях и внутриутробном повреждении кишечной стенки, приводящем к развитию раннего НЭК.

Помимо этого, полученные нами данные демонстрируют отсутствие влияния дискинезии ЖКТ на цитокиновый профиль кала. Показатели группы дискинезии ЖКТ достоверно не отличались от контрольной группы ни по одному показателю. Это позволит проводить дифференциальную диагностику между НЭК и интолерантностью к энтеральной нагрузки другого генеза, в том числе инфекционного, но без прямого вовлечения кишечника. К аналогичным выводам пришли Westerbeek E. соавт.: показатели фекального IL-8 были значительно выше у детей с НЭК, чем у детей с инфекционным процессом другой локализации[220]. Однако, по данным Zenner C. c соавт. возможно проведение дифференциальной диагностики между НЭК 1 и НЭК 2-3 ст по уровню фекальных IL-1a, IL-10 и IL-5[219].

Нами выявлено достоверные изменения соотношения IL-10/IL-8 между группами дискинезии ЖКТ, НЭК и группой контроля, отражающие дисбаланс в системе про- и противовоспалительных цитокинов. В контрольной группе концентрация прортивовоспалительного IL-10 в два раза превышает концентрацию

провоспалительного ГЬ-8, в группе дискинезии ЖКТ - соотношение приближается к единице. А при развитии НЭК резко возрастает концентрация провоспалительного цитокина 1Ь-8, что приводит к снижению соотношения. Конникова Е. и соавт. также использовали это соотношение для характеристики реактивности кишечной стенки в зависимости от времени начала ЭП у глубоко недоношенных детей[155]. По их результатам, позднее начало ЭП (после 3х суток жизни) ассоциировано с воспалением кишечника и повышением фекальных маркеров, а именно с повышением 1Ь-8 и значительным снижением соотношения ^-10/^-8.

Протективное действие грудного молока на состояние желудочно-кишечного тракта новорожденного, неоднократно отмеченное в современной литературе[111, 128], нашло подтверждение и в нашей работе. Согласно проведенному нами анализу цитокинового профиля кала в зависимости от преобладающего субстрата ЭП, отмечается достоверно более низкое содержание ГЬ-4, ГЬ-6, Т№а, GM-CSF, что говорит о меньшей реактивности кишечной стенки и иммунной системы при грудном вскармливании. Эти данные согласуются с результатами Asaro J. с соавт.: глубоко недоношенные дети, получавшие преимущественно материнское молоко имели более низкие концентрации провоспалительных цитокинов (1Ь-8, Т№а) в образцах кала, по сравнению с детьми на искуственном вскармливании[233]. А в исследовании Lemme-Dumit J. с соавт. уровень фекального ИЛ-10 был значительно снижен у новорожденных на преимущественно грудном вскармливании [215]. Напротив, Westerbeek Е. с соавт. отметили, что исключительно грудное вскармливание ассоциировано с повышением уровня фекального ИЛ-8[220]. Конникова Е. с соавт. отмечают, что уровень цитокинов в кале не зависит от субстрата ЭП, что в совокупности с отсутствием ассоциации изменений в цитокиновом профиле крови и кала, позволяет предположить, что превалирующим источником цитокинов является собственная продукция клетками кишечника. Однако, есть экспериментальные данные о том, что цитокины (TGF-P, 1Ь-1р, ГЬ-6, 1Ь-10, 1Ь-12, Т№а, и GM-CSF), присутствующие в молозиве, не разрушаются и не теряют активности при прохождении через ЖКТ[155].

Поскольку вопрос об источнике цитокинов в кале по-прежнему является спорным, перспективным будет продолжение нашего исследования с параллельным забором крови для оценки сывороточного уровня цитокинов. Кроме этого, представляет интерес изучение взаимоотношения микробной колонизации ЖКТ новорожденного и цитокинового профиля. Ряд авторов подчеркивает непосредственную связь цитокиновых паттернов и специфическими изменениями микробиоты кишечника[215, 216].

Преимуществами нашего исследования является изучение цитокинового профиля кала в динамике, что особенно актуально для ранней диагностики НЭК. Кроме того, цитокиновый профиль возможно использовать в дифференциальной диагностике интолерантности к ЭП и НЭК, что, в свою очередь, позволит сократить неоправданное назначение антибиотиков на этапе развития интолерантности к энтеральному питанию, расцененное как подозрение на развитие НЭК[234].

Особенно ценным являются наши данные о возможной предикции развития НЭК уже в первые 48 часов жизни ребенка на раннем клиническом этапе до развития лабораторных и инструментальных маркеров НЭК (повышение рутинных маркеров воспаления, развитие пневматоза кишечника).

Ограничением нашего исследования являлось малое количество исследуемых, особенно с НЭК с классическим временем манифестации клинической картины.

Таким образом, существует возможность выделения особой группы риска развития НЭК среди новорожденных с высоким уровнем воспалительных цитокинов кала в сочетании с, определенными нами, клинико-лабораторными факторами, с целью оптимизации тактики лечения и, в первую очередь, персонифицированного подхода к вскармливанию этих пациентов для снижения потенциального риска реализации НЭК и минимизации его последствий.

Только комплексный подход, сочетающий внедрение научно обоснованных тактик на основе последних достижений клинической практики и лабораторной диагностики, может привести к оптимизации энтерального вскармливания, ранней и точной диагностике НЭК для улучшения результатов выхаживания глубоко недоношенных новорожденных детей.

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска развития НЭК у глубоко недоношенных новорожденных, являются гестационный возраст менее 27/5 недель, масса тела менее 745г при гестационном возрасте более 27/5, метаболический ацидоз с дефицитом оснований более 12 ммоль/л в первые 12 часов жизни, проводимые трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови, уровень тромбоцитов менее 158*109/л, лимфопения менее 730 кл/мкл на 3 сутки жизни и лейкопении менее 4,65*109/л в первые сутки жизни. Факторами риска развития НЭК более 2 стадии дополнительно является отсутствие проведения милкинга/отроченного пережатия пуповины и оценка по шкале Апгар менее 5 баллов в конце 5 минуты у детей гестационного возраста более 27/5 недель и массой тела менее 745 г.

2. Проградиентный метод наращивания объема энтерального питания у новорожденных детей гестационного возраста менее 32/0 недель эффективен и безопасен. Данный метод способствует более быстрому достижения объема энтерального питания 100 и 160 мл/кг/сут, сокращению потребности в постановке глубоких венозных линий и не влияет на частоту НЭК.

3. Суточное увеличение объема энтерального питания 30 мл/кг/сут у новорожденных гестационного возраста менее 28 недель безопасно и приводит к более быстрому достижению полного объема энтерального питания без увеличения частоты возникновения НЭК, но не влияет на продолжительность функционирования центральных и периферических венозных катетров, продолжительность пребывания в стационаре и массо-ростовые показатели физического развития.

4. Цитокиновый профиль кала может быть использован в качестве маркера НЭК. Содержание ГЬ- 4 более 0,058 пг/мл, ГЬ-6 более 0,23 пг/мл, 1Ь-8 более 0,04 пг/мл, 1Ь-10 более 0,38 пг/мл, ШКу более 0,68 пг/мл, Т№а более 0,31 пг/мл измеренное в образцах кала в день возникновения эпизода интолерантности к энтеральной нагрузке мультиплексным методом свидетельствует о развитии НЭК.

5. Уровень цитокинов в кале новорожденного в первые 48 часов жизни может быть использован в качестве предиктора раннего НЭК. Содержание 1Ь-6 более 0,21 пг/мл, ГЬ-8 более 0,26 пг/мл, Т№а более 0,26 пг/мл соответствует прогнозируемому раннему НЭК.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Недоношенным новорожденным гестационного возраста 32 недели и менее следует увеличивать объем энтерального питания проградиентным способом, т.е. с увеличением объема каждого кормления на равную величину в течение суток.

2. Недоношенным новорожденным гестационного возраста менее 28 недель следует проградиентно увеличивать объем энтерального питания на 30 мл/кг/сут со 2 суток жизни.

3. Для диагностики НЭК следует определять содержание цитокинов в образцах кала в день возникновения эпизода интолерантности или предшествующий день мультиплексным методом. Содержание 1Ь-4 более 0,058 пг/мл, 1Ь-6 более 0,23 пг/мл, 1Ь-8 более 0,04 пг/мл, 1Ь-10 более 0,38 пг/мл, более 0,68 пг/мл, Т№а более 0,31 пг/мл свидетельствует о развитии НЭК.

4. Для предикции раннего НЭК следует определять уровень цитокинов в кале новорожденного в первые 48 часов жизни мультиплексным методом. Содержание 1Ь-6 более 0,21 пг/мл, 1Ь-8 более 0,26 пг/мл, Т№а более 0,26 пг/мл соответствует прогнозируемому раннему НЭК.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БЛД -бронхолегочная дисплазия

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ГВ - гестационный возраст

ГВЛ - глубокая венозная линия

ГЗФАП - гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КТ - кардиотоническая терапия

НЭК - некротизирующщий энтероколит

ОАП - открытый артериальный проток

ОНМТ - очень низкая масса тела

ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденых

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомяляция

ПКВ - постконцептуальный возраст

ПЭП - полное энтеральное питание

ПВК - периферический венозный катетер

РДС - респираторный дистресс-синдром

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

ЦВК - центральный венозный катетер

ФФТС - фето-фетальный трансфузионный синдром

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

ЭП - энтеральное питание

ЭСК - эрироцитсодержащий компонент крови

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Байбарина, Е. Н. Избранные клинические рекомендации по неонатологии / под ред. Е. Н. Байбариной, Д. Н. Дегтярева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. -240 с. - ISBN 978-5-9704-3681-3. - Текст : непосредственный.

2. Parker, L. A. Feeding Strategies in Preterm Very Low Birth-Weight Infants / L. A. Parker, K. Desorcy-Scherer, M. Magalhaes // Advances in Neonatal Care. - 2021. - Vol. 21. - № 6. - P. 493-502.

3. ADEPT - Abnormal doppler enteral prescription trial / A. Leaf, J. Dorling, S. Kempley, [et al.] // BMC Pediatrics. - 2009. - Vol. 9. - P. 63.

4. Lenfestey, M. W. Gastrointestinal Development: Implications for Management of Preterm and Term Infants / M. W. Lenfestey, J. Neu // Gastroenterology clinics of North America. - 2018. - Vol. 47. - № 4. - P. 773-791.

5. Fanaro, S. Feeding intolerance in the preterm infant / S. Fanaro // Early human development. - 2013. - Vol. 89. - P. 13-20.

6. The role of amniotic fluid in fetal nutrition / S. J. Mulvihill, M. M. Stone, H. T. Debas, E. W. Fonkalsrud // Journal of pediatric surgery. - 1985. - Vol. 20. - № 6. - P. 668-672.

7. Early total enteral feeding in stable preterm infants: a systematic review and meta-analysis / B. Alshaikh, D. Dharel, K. Yusuf, [et al.] //J Matern Fetal Neonatal Med. -2021- Vol. 34. - № 9. - P. 1479-1486.

8. Morgan, J. Delayed introduction of progressive enteral feeds to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants / J. Morgan, L. Young, W. McGuire // The Cochrane database of systematic reviews. - 2014. - Vol. 2014. - № 12. - P. 311.

9. Effect of fortifiers and additional protein on the osmolarity of Human Milk: Is it still safe for the premature infant? / A. Kreissl, V. Zwiauer, A. Repa, [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2013. - Vol. 57. - № 4. - P. 432-437.

10. Осмоляльность энтерального питания для недоношенных: от мифов к доказательной медицине / Е.В. Грошева, Т.Е. Лаврова, М.Ф. Талызина, В.В. Зубков // Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. - 2018. - Т. 4. - № 22. - С. 63-69.

11. Горелик, С.К. Особенности кишечного переваривания и всасывания у детей с экстремально низкой массой тела / С.К. Горелик, Е.С. Ульяничева // Медицина: теория и практика. - 2019. - Т. 4. - № 1. - С. 125-131.

12. Gastric acid secretory function in preterm infants / P. E. Hyman, D. D. Clarke, S. L. Everett, [et al.] // The Journal of Pediatrics. - 1985. - Vol. 106. - № 3. - P. 467-471.

13. Хасанова, С. С. Активность эластазы кала у недоношенных детей / С. С. Хасанова, А. Т. Камилова, Д. И. Ахмедова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т. 64. - № 5. - С. 44-48.

14. Shulman, R. J. Evaluation of potential factors predicting attainment of full gavage feedings in preterm infants / R. J. Shulman, C. N. Ou, E. O. B. Smith // Neonatology. -2010. - Vol. 99. - № 1. - P. 38-44.

15. Лактазная недостаточность у детей раннего возраста и особенности питания при патологии. Разбор клинических случаев / М. Г. Ипатова, С. С. Хасанова, А. Т. Камилова, Д. И. Ахмедова // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - Т. 11. - № 1. - С. 119-123.

16. Drozdowski, L. A. Ontogeny, growth and development of the small intestine: Understanding pediatric gastroenterology / L. A. Drozdowski, T. Clandinin, A. B. R. Thomson // World journal of gastroenterology. - 2010. - Vol. 16. - № 7. - P. 787-799.

17. Saavedra, J. M. Early development of intestinal microbiota: implications for future health. / J. M. Saavedra, A. M. Dattilo // Gastroenterology clinics of North America. -2012. - Vol. 41. - № 4. - P. 717-31.

18. Isolauri, E. Development of healthy gut microbiota early in life / E. Isolauri // Journal of Paediatrics and Child Health. - 2012. - Vol. 48. - № 3. - P. 1-6.

19. Redefining the role of intestinal microbes in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis / M. J. Morowitz, V. Poroyko, M. Caplan, [et al.] //Pediatrics. - 2010. - Vol. 125. - № 4. - P. 775-787.

20. Neu, J. Necrotizing Enterocolitis: The Future / J. Neu // Neonatology. - 2020. -Vol. 117. - No 2. - P. 240-244.

21. Mapping the New World of Necrotizing Enterocolitis (NEC): Review and Opinion / P. Gordon, R. Christensen, J.-H. Weitkamp, A. Maheshwari // The e-journal of neonatology research. - 2012. - Vol. 2. - № 4. - P. 145-172.

22. Rose, A. T. A critical analysis of risk factors for necrotizing enterocolitis / A. T. Rose, R. M. Patel // Seminars in fetal & neonatal medicine. - 2018. - Vol. 23. - № 6. -P. 374-379.

23. Диагностика и консервативное лечение новорожденных с некротизирующим энтероколитом (проект клинических рекомендаций) / Е.И. Дорофеева, Ю.Л. Подуровская, А.А. Буров [и др.] // Неонатология: Новости. Мнения. Обучение -2014. - Т. 2. - № 4. - С. 84-92.

24. Morgan, J. A. Pathogenesis and prevention of necrotizing enterocolitis / J. A. Morgan, L. Young, W. McGuire // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2011. - Vol.

24. - № 3. - P. 183-189.

25. Recent advances in understanding necrotizing enterocolitis / M. Alganabi, C. Lee, E. Bindi, [et al.] // F1000Research. - 2019. - Vol. 8.

26. Cotten, C. M. Modifiable Risk Factors in Necrotizing Enterocoliti. / C. M. Cotten // Clinics in perinatology. - 2019. - Vol. 46. - № 1. - P. 129-143.

27. Causes and Timing of Death in Extremely Premature Infants from 2000 through 2011 / R. M. Patel, S. Kandefer, M. C. Walsh, [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 372. - № 4. - P. 331-340.

28. Trends in Care Practices, Morbidity, and Mortality of Extremely Preterm Neonates, 1993-2012 / B. J. Stoll, N. I. Hansen, E. F. Bell, [et al.] // JAMA. - 2015. - Vol. 314. -№ 10. - P. 1039.

29. Incidence of neonatal necrotising enterocolitis in high-income countries: A systematic review / C. Battersby, T. Santhalingam, K. Costeloe, [et al.] // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2018. - Vol. 103. - № 2. - P. 182-189.

30. Dorling, J. Feeding growth restricted preterm infants with abnormal antenatal Doppler results / J. Dorling // Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition. - 2005. - Vol. 90. - № 5. - P. 359-363.

31. Maternal and placental risk factors associated with the development of necrotizing enterocolitis (NEC) and its severity / M. Duci, A. C. Frigo, S. Visentin, [et al.] // Journal of Pediatric Surgery. - 2019. - Vol. 54. - № 10. - P. 2099-2102.

32. Risk factors for necrotizing enterocolitis in neonates: A systematic review of prognostic studies / N. Samuels, R. A. van de Graaf, R. C. J. de Jonge, [et al.] // BMC Pediatrics. - 2017. - Vol. 17. - № 1.

33. Chorioamnionitis as a risk factor for necrotizing enterocolitis: A systematic review and meta-analysis / J. V. Been, S. Lievense, L. J. I. Zimmermann, [et al.] // Journal of Pediatrics. - 2013. - Vol. 162. - № 2.

34. Maternal, fetal and perinatal factors associated with necrotizing enterocolitis in Sweden. A national case-control study. / M. Ahle, P. Drott, A. Elfvin, [et al.] // PloS one.

- 2018. - Vol. 13. - № 3.

35. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth / D. Roberts, J. Brown, N. Medley, [et al.] //Cochrane Database Syst Rev.

- 2017. - Vol. 3. - № 3. - P. 214.

36. Deshmukh, M. Antenatal corticosteroids in impending preterm deliveries before 25 weeks' gestation / M. Deshmukh, S. Patole // Archives of Disease in Childhood: Fetal and Neonatal Edition. - 2018. - Vol. 103. - № 2. - P. 173-176.

37. Maternal and Placental Risk Factors for Developing Necrotizing Enterocolitis in Very Preterm Infants / J. Lee, K. H. Park, A. Kim, [et al.] // Pediatrics and Neonatology.

- 2017. - Vol. 58. - № 1. - P. 57-62.

38. Шакая, М Н. Особенности течения постнатального периода у новорожденных детей осложненных многоплодных монохориальных беременностей с синдромами фето-фетальной трансфузии и селективной задержки роста плода : дис. ... канд. мед. наук : 3.1.21/ Шакая Марика Нугзаровна ; науч.рук. О. В. Ионов ; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2022. - 140 с.

39. Pregnancy-induced hypertension and neonatal outcomes: A systematic review and meta-analysis / A. Razak, A. Florendo-Chin, L. Banfield, [et al.] // Journal of Perinatology. - 2018. - Vol. 38. - № 1. - P. 46-53.

40. Maternal cigarette smoking and the development of necrotizing enterocolitis / C. D. Downard, S. N. Grant, A. C. Maki, [et al.] // Pediatrics. - 2012. - Vol. 130. - № 1. -P. 78-82.

41. Ongun, H. Developing necrotizing enterocolitis: Retrospective analysis of 1428 preterm infants at a level-III neonatal intensive care unit over a four years period / H. Ongun, S. Demirezen, M. Demir // Archivos Argentinos de Pediatria. - 2020. - Vol. 118. - № 1. - P. 405-410.

42. Lee, J. H. Short- and long-term outcomes of very low birth weight infants in Korea: Korean Neonatal Network update in 2019 / J. H. Lee, Y. Youn, Y. S. Chang // Clinical and Experimental Pediatrics. - 2020. - Vol. 63. - № 8. - P. 284-290.

43. Meister, A. L. Necrotizing enterocolitis: It's not all in the gut / A. L. Meister, K. K. Doheny, R. A. Travagli // Experimental Biology and Medicine. - 2020. - Vol. 245. -№ 2. - P. 85-95.

44. Bell, E. F. Restricted versus liberal water intake for preventing morbidity and mortality in preterm infants. / E. F. Bell, M. J. Acarregui // The Cochrane database of systematic reviews. - 2014. - Vol. 2014. - № 12. - P. 503.

45. Association of red blood cell transfusion, anemia, and necrotizing enterocolitis in very low-birth-weight infants / R. M. Patel, A. Knezevic, N. Shenvi, [et al.] // JAMA -Journal of the American Medical Association. - 2016. - Vol. 315. - № 9. - P. 889-897.

46. Jasani, B. Withholding Feeds and Transfusion-Associated Necrotizing Enterocolitis in Preterm Infants: A Systematic Review. / B. Jasani, S. Rao, S. Patole // Advances in nutrition (Bethesda, Md.). - 2017. - Vol. 8. - № 5. - P. 764-769.

47. Шарафутдинова, Д Р. Особенности течения постнатального периода у новорожденных детей осложненных многоплодных монохориальных беременностей с синдромами фето-фетальной трансфузии и селективной задержки роста плода : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.08/ Шарафутдинова Дияна Рашидовна; науч.рук. Е. Н. Балашова, С. В. Павлович; ФГБУ Национальный научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации - Москва, 2019. - 165 с.

48. Factors associated with feeding progression in extremely preterm infants / J. Park, G. Knafl, S. Thoyre, [et al.] // Nursing Research. - 2015. - Vol. 64. - № 3. - P. 159-167.

49. Systemic corticosteroid regimens for prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants / W. Onland, A. P. M. C. De Jaegere, M. Offringa, A. van Kaam. [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2017. - Vol. 1. - № 1. - P. 107.

50. Barrington, K. J. Umbilical artery catheters in the newborn: effects of position of the catheter tip / K. J. Barrington // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 1999. -Vol. 1999. - № 2. - P. 505.

51. Effect of Patent Ductus Arteriosus on Splanchnic Oxygenation at Enteral Feeding Introduction in Very Preterm Infants / S. Martini, L. Corvaglia, A. Aceti, [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2019. - Vol. 69. - № 4. - P. 493-497.

52. Quigley, M. Formula versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants / M. Quigley, N. D. Embleton, W. McGuire. // Cochrane Database Syst Rev. - 2019. - Vol. 7. - № 7. - P. 971.

53. The impact of human milk on necrotizing enterocolitis: A systematic review and meta-analysis. / E. Altobelli, P. M. Angeletti, A. Verrotti, [et al.] // Nutrients. - 2020. -Vol. 12. - № 5. - P. 13-22.

54. Protective effects of different doses of human milk on neonatal necrotizing enterocolitis / B. Zhang, W. Xiu, Y. Dai, [et al.] // Medicine. - 2020. - Vol. 99. - № 37.

- P. 38-45.

55. Chauhan, M. Enteral feeding for very low birth weight infants: reducing the risk of necrotising enterocolitis / M. Chauhan, G. Henderson, W. McGuire // Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition. - 2007. - Vol. 93. - № 2. - P. 162-166.

56. Jasani, B. Standardized feeding regimen for reducing necrotizing enterocolitis in preterm infants: An updated systematic review / B. Jasani, S. Patole // Journal of Perinatology. - 2017. - Vol. 37. - № 7. - P. 827-833.

57. Discrimination of GutCheck NEC: A clinical risk index for necrotizing enterocolitis / S. M. Gephart, A. R. Spitzer, J. A. Effken, [et al.] // Journal of Perinatology.

- 2014. - Vol. 34. - № 6. - P. 468-475.

58. Naberhuis, J. A novel neonatal feeding intolerance and necrotizing enterocolitis risk-scoring tool is easy to use and valued by nursing staff / J. Naberhuis, C. Wetzel, K. A. Tappenden // Advances in Neonatal Care. - 2016. - Vol. 16. - № 3. - P. 239-244.

59. Нароган, М.В. Базовые принципы энтерального питания недоношенных детей / М.В. Нароган, И.И. Рюмина, Е.В. Грошева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - Т. 3. - С. 120-128.

60. Risk factors for late-onset sepsis in preterm infants: A multicenter case-control study / S. El Manouni El Hassani, D. J. C. Berkhout, H. J. Niemarkt, [et al.] // Neonatology. - 2019. - Vol. 116. - № 1. - P. 42-51.

61. Calkins, K. L. Complications associated with parenteral nutrition in the neonate / K. L. Calkins, R. S. Venick, S. U. Devaskar // Clinics in perinatology. - 2014. - Vol. 41. - № 2. - P. 331-45.

62. Neurodevelopmental and growth impairment among extremely low-birth-weight infants with neonatal infection / B. J. Stoll, N. I. Hansen, I. Adams-Chapman, [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - № 19. - P. 2357-2365.

63. Early or delayed enteral feeding for preterm growth-restricted infants: A randomized trial / A. Leaf, J. Dorling, S. Kempley, [et al.] // Pediatrics. - 2012. - Vol. 129. - № 5. - P. 1260-1268.

64. Time to full enteral feeding for very low-birth-weight infants varies markedly among hospitals worldwide but may not be associated with incidence of necrotizing enterocolitis: The NEOMUNE-NeoNutriNet Cohort Study / M. de Waard, Y. Li, Y. Zhu, [et al.] // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. - 2019. - Vol. 43. - № 5. - P. 658667.

65. Extrauterine growth restriction: Universal problem among premature infants / B. A. C. De Freitas, S. E. Priore, L. M. Lima, [et al.] // Revista de Nutricao. - 2016. - Vol. 29. - № 1. - P. 53-64.

66. Postnatal growth in VLBW infants: Significant association with neurodevelopmental outcome / B. Latal-Hajnal, K. Von Siebenthal, H. Kovari, [et al.] // Journal of Pediatrics. - 2003. - Vol. 143. - № 2. - P. 163-170.

67. Early Nutrition Mediates the Influence of Severity of Illness on Extremely LBW Infants / R. A. Ehrenkranz, A. Das, L. A. Wrage, [et al.] // Pediatric Research. - 2011. -Vol. 69. - № 6. - P. 522-529.

68. The Influence of Early Nutrition on Brain Growth and Neurodevelopment in Extremely Preterm Babies: A Narrative Review. / B. E. Cormack, J. E. Harding, S. P. Miller, F. H. Bloomfield // Nutrients. - 2019. - Vol. 11. - № 9. - P. 1-24.

69. Optimizing Nutrition in Preterm Low Birth Weight Infants—Consensus Summary / R. K. Kumar, A. Singhal, U. Vaidya, [et al.] // Frontiers in Nutrition. - 2017. - Vol. 4. № 1. - P. 134-149.

70. Morgan, J. Early trophic feeding versus enteral fasting for very preterm or very low birth weight infants. / J. Morgan, S. Bombell, W. McGuire // The Cochrane database of systematic reviews. - 2013. - Vol. 2013. - № 3. - P. 504.

71. Early versus late enteral feeding in preterm intrauterine growth restricted neonates with antenatal doppler abnormalities: An open-label randomized trial / V. V. Tewari, S. K. Dubey, R. Kumar, [et al.] // Journal of Tropical Pediatrics. - 2018. - Vol. 64. - № 1. - P. 4-14.

72. Garcia-Lafuente, A. Modulation of colonic barrier function by the composition of the commensal flora in the rat / A. Garcia-Lafuente // Gut. - 2001. - Vol. 48. - № 4. - P. 503-507.

73. McClure, R. J. Randomized controlled study of digestive enzyme activity following trophic feeding / R. J. McClure, S. J. Newell // Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). - 2002. - Vol. 91. - № 3. - P. 292-296.

74. Berseth, C. L. Prolonging small feeding volumes early in life decreases the incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants / C. L. Berseth, J. A. Bisquera, V. U. Paje // Pediatrics. - 2003. - Vol. 111. - № 3. - P. 529-534.

75. Morgan, J. Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants / J. Morgan, L. Young, W. Mcguire // Cochrane Database Syst Rev. - 2017. - Vol. 8. - № 8. - P. 1241.

76. Short versus Extended Duration of Trophic Feeding to Reduce Time to Achieve Full Enteral Feeding in Extremely Preterm Infants: An Observational Study / A. A. Salas,

N. Kabani, C. P. Travers, [et al.] // Neonatology. - 2017. - Vol. 112. - № 3. - P. 211216.

77. Comparison of prolonged low volume milk and routine volume milk on incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates / A. M. Armanian, S. Kazemipour, S. M. Mirbod, [et al.] // Pakistan Journal of Medical Sciences. - 2013. -Vol. 29. - № 1. - P. 312-316.

78. Prolonged minimal enteral nutrition versus early feeding advancements in preterm infants with birth weight <1250 g: a prospective randomized trial / O. Bozkurt, E. Alyamac Dizdar, D. Bidev, [et al.] // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine.

- 2022. - Vol. 35. - № 2. - P. 341-347.

79. Young, L. Delayed introduction of progressive enteral feeds to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants / L. Young, S. J. Oddie, W. McGuire // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2022. - Vol. 1. - № 1. - P. 1970.

80. Oddie, S. J. Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants / S. J. Oddie, L. Young, W. McGuire // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2021. - Vol. 2021. - № 8.

81. Early Aggressive Enteral Feeding in Neonates Weighing 750-1250 Grams: A Randomized Controlled Trial / M. Modi, S. Ramji, A. Jain, [et al.] // Indian pediatrics. -2019. - Vol. 56. - № 4. - P. 294-298.

82. Костерина, Е. Е. Стратегии энтерального вскармливания, направленные на профилактику некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденых / Е. Е. Костерина // Неонатология: Новости, мнения, обучение. - 2021. - Т. 9. - № 4.

- С. 42-48.

83. Early Total Enteral Feeding versus Conventional Enteral Feeding in Stable Very-Low-Birth-Weight Infants: A Randomised Controlled Trial / S. Nangia, V. Vadivel, A. Thukral, A. Saili // Neonatology. - 2019. - Vol. 115. - № 3. - P. 256-262.

84. Kwok, T. C. Early enteral feeding in preterm infants / T. C. Kwok, J. Dorling, C. Gale // Seminars in perinatology. - 2019. - Vol. 43. - № 7. - P. 151-159.

85. Early full enteral feeding for preterm or low birth weight infants / V. Walsh, J. V. E. Brown, B. R. Copperthwaite, [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews.

- 2020. - Vol. 12. - № 12. - P. 542.

86. Enteral Feeding and Necrotizing Enterocolitis: Does Time of First Feeds and Rate of Advancement Matter? / D. Masoli, A. Dominguez, J. L. Tapia, [et al.] // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2021. - Vol. 72. - № 5. - P. 763-768.

87. Fast food versus slow food in very and extremely low-birthweight infants: speed of feeds is a little more than a gut feeling / S. Meyer, L. Gortner, U. Lindner, [et al.] // Acta Paediatrica, International Journal of Paediatrics. - 2016. - Vol. 105. - № 10. - P. 1129-1131.

88. Influence of nutritional variables on the onset of necrotizing enterocolitis in preterm infants: A case-control study / L. Martínez-Rodríguez, J. Estañ, J. D. Bermudez, [et al.] // Early Human Development. - 2016. - Vol. 103. - № 7. - P. 193-198.

89. Практический опыт применения клинических рекомендаций «Энтеральное вскармливание недоношенных детей» / М. В. Нароган, И. И. Рюмина, М. В. Кухарцева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 9. - С. 106-114.

90. Сравнение двух стартовых схем - быстрого и медленного увеличения объема энтерального питания у новорожденных с очень низкой массой тела в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии / О.В. Ионов, Е.Н. Балашова, А.А. Ленюшкина [и др.] // Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. - 2015. - Т. 4. -№ 10. - С. 73-81

91. Проградиентное наращивание объема энтерального кормления у недоношенных новорожденных: предварительные результаты мультицентрового проспективного сравнительного рандомизированного исследования / О. В. Ионов, Е. Е. Костерина, А. Р. Киртбая [и др.] // Вопросы практической педиатрии. - 2022.

- Т. 17. - № 1. - С. 113-121.

92. Проградиентное форсированное наращивание объема энтерального питания у глубоконедоношенных детей: результаты мультицентрового проспективного рандомизированного исследования / Е. Е. Костерина, О. В. Ионов, А. Р. Киртбая [и др.] // Неонатология: Новости, мнения, обучение. - 2023. - Т. 11. - № 2. - С. 13-29.

93. Leaf, A. Introducing enteral feeds in the high-risk preterm infant / A. Leaf // Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. - 2013. - Vol. 18. - № 3. - P. 150-154.

94. Winnipeg Regional Health Authority. Enteral nutrition for the preterm and high risk neonate. - URL: http://www.wrha.mb.ca/extranet/eipt/files/EnteralNutritionforPretermandHighRiskNeon ates.pdf. (дата обращения: 12.06. 2022).

95. Celen, R. Effect of SINC Feeding Protocol on Weight Gain, Transition to Oral Feeding, and the Length of Hospitalization in Preterm Infants: A Randomized Controlled Trial / R. Celen, F. Tas Arslan, H. Soylu // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. -2021. - Vol. 45. - № 3. - P. 567-577.

96. Grant, J. Effect of intermittent versus continuous enteral feeding on energy expenditure in premature infants / J. Grant, S. C. Denne // The Journal of Pediatrics. -1991. - Vol. 118. - № 6. - P. 928-932.

97. Slow infusion feedings enhance duodenal motor responses and gastric emptying in preterm infants / K. de Ville, E. Knapp, Y. Al-Tawil, [et al.] // The American journal of clinical nutrition. - 1998. - Vol. 68. - № 1. - P. 103-8.

98. Aynsley-Green, A. Feeding and the development of enteroinsular hormone secretion in the preterm infant: effects of continuous gastric infusions of human milk compared with intermittent boluses / A. Aynsley-Green, T. E. Adrian, S. R. Bloom // Acta Paediatrica. - 1982. - Vol. 71. - № 3. - P. 379-383.

99. Continuous feedings of fortified human milk lead to nutrient losses of fat, calcium and phosphorous / S. P. Rogers, P. D. Hicks, M. Hamzo, [et al.] // Nutrients. - 2010. -Vol. 2. - № 3. - P. 230-240.

100. Feed-related Splanchnic Oxygenation in Preterm Infants with Abnormal Antenatal Doppler Developing Gut Complications / S. Martini, A. Aceti, I. Beghetti, [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2018. - Vol. 66. - № 5. - P. 755759.

101. Feeding tolerance in preterm infants: Randomized trial of bolus and continuous feeding / S. Dollberg, J. Kuint, R. Mazkereth, F. B. Mimouni // Journal of the American College of Nutrition. - 2000. - Vol. 19. - № 6. - P. 797-800.

102. Anabolic signaling and protein deposition are enhanced by intermittent compared with continuous feeding in skeletal muscle of neonates / S. W. El-Kadi, A. Suryawan, M. C. Gazzaneo, [et al.] // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 302. - P. 674686.

103. Enteral feeding practices in very preterm infants: An international survey / C. Klingenberg, N. D. Embleton, S. E. Jacobs, [et al.] // Archives of Disease in Childhood: Fetal and Neonatal Edition. - 2012. - Vol. 97. - № 1.

104. Bozzetti, V. Enteral nutrition for preterm infants: by bolus or continuous? An update / V. Bozzetti, P. E. Tagliabue // La Pediatria medica e chirurgica: Medical and surgical pediatrics. - 2017. - Vol. 39. - № 2. - P. 159.

105. Premji, S. S. Continuous nasogastric milk feeding versus intermittent bolus milk feeding for premature infants less than 1500 grams / S. S. Premji, L. Chessell // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2011. - Vol. 2011. - № 11. - P. 189.

106. Richards, R. Continuous versus bolus intermittent intragastric tube feeding for preterm and low birth weight infants with gastro-oesophageal reflux disease / R. Richards, J. P. Foster, K. Psaila // The Cochrane database of systematic reviews. - 2021. - Vol. 8. - № 8. - P. 719.

107. Intermittent Bolus or Semicontinuous Feeding for Preterm Infants? / L. W. Rovekamp-Abels, J. E. Hogewind-Schoonenboom, D. De Wijs-Meijler, [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2015. - Vol. 61. - № 6. - P. 659-664.

108. Impact of Feeding Interval on Time to Achieve Full Oral Feeding in Preterm Infants: A Randomized Trial / S. Unal, N. Demirel, A. Y. Bas, [et al.] // Nutrition in Clinical Practice. - 2019. - Vol. 34. - № 5. - P. 783-788.

109. DeMauro, S. B. The impact of feeding interval on feeding outcomes in very low birth-weight infants / S. B. DeMauro, S. Abbasi, S. Lorch // Journal of Perinatology. -2011. - Vol. 31. - № 7. - P. 481-486.

110. Two-hourly versus 3-hourly feeding for very low birthweight infants: a randomised controlled trial / N. R. Ibrahim, T. H. Kheng, A. Nasir, [et al.] // Archives of disease in childhood. Fetal and neonatal edition. - 2017. - Vol. 102. - № 3. - P. 225-229.

111. Enteral nutrient supply for preterm infants: Commentary from the european society of paediatric gastroenterology, hepatology and nutrition committee on nutrition / C. Agostoni, G. Buonocore, V. P. Carnielli, [et al.] // Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2010. -Vol. 50. - № 1. - P. 85-91.

112. A randomised controlled trial of two feeding schedules in neonates weighing <1750 g / A. Dhingra, S. K. Agrawal, P. Kumar, [et al.] // Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2009. - Vol. 22. - № 3. - P. 198-203.

113. Systematic review and meta-analysis of human milk intake and retinopathy of prematurity: a significant update / S. K. Bharwani, B. F. Green, J. C. Pezzullo, [et al.] // Journal of Perinatology. - 2016. - Vol. 36. - № 11. - P. 913-920.

114. Protein hydrolysate versus standard formula for preterm infants / D. H. C. Ng, J. R. Klassen, N. D. Embleton, W. McGuire // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2019. - Vol. 2019. - № 7.

115. WHO recommendations for care of the preterm or low birth weight infant. Geneva: World Health Organization, 2022. - 123 p. - ISBN 978-92-4-005826-2. - Текст: электронный.

116. Dose-dependent effect of human milk on Bronchopulmonary dysplasia in very low birth weight infants / Y. Xu, Z. Yu, Q. Li, [et al.] // BMC Pediatrics. - 2020. - Vol. 20. -№ 1. - P. 132-140.

117. Feeding the Late and Moderately Preterm Infant: A Position Paper of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition / A. Lapillonne, J. Bronsky, C. Campoy, [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2019. - Vol. 69. - № 2. - P. 259-270.

118. Первые итоги работы банка донорского грудного молока: реализация пилотного проекта в многопрофильном педиатрическом стационаре // И. А. Беляева, О. Л. Лукоянова, Е. П. Бомбардирова [и др.] // Неонатология: Новости, мнения, обучение. - 2016. - Т. 14. - № 4. - С. 102-112.

119. Multi-nutrient fortification of human milk for preterm infants / J. V. E. Brown, N. D. Embleton, J. E. Harding, [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews. -2016. - Vol. 2016. - № 5.

120. Feeding intolerance in preterm infants fed with powdered or liquid formula: A randomized controlled, double-blind, pilot study / O. Surmeli-Onay, A. Korkmaz, S. Yigit, M. Yurdakok // European Journal of Pediatrics. - 2013. - Vol. 172. - № 4. - P. 529-536.

121. Preterm Nutrition and Clinical Outcomes / N. W. Gidi, A. Mekasha, A. K. Nigussie, [et al.] // Global Pediatric Health. - 2020. - Vol. 7. - № 3. - P. 29-31.

122. A Historic Cohort Study on Accelerated Advancement of Enteral Feeding Volumes in Very Premature Infants / C. Maas, S. Mitt, A. Full, [et al.] // Neonatology. - 2013. -Vol. 103. - № 1. - P. 67-73.

123. Thanigainathan, S. Early fortification of human milk versus late fortification to promote growth in preterm infants / S. Thanigainathan, T. Abiramalatha // Cochrane Database Syst Rev. - 2020. - Vol. 7. - № 7. - P. 392.

124. Individualized versus standard diet fortification for growth and development in preterm infants receiving human milk. / V. Fabrizio, J. M. Trzaski, E. A. Brownell, [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews. - 2020. - Vol. 11. - № 11. - P. 465.

125. Hydrolysed formula and risk of allergic or autoimmune disease: Systematic review and meta-analysis / R. J. Boyle, D. Ierodiakonou, T. Khan, [et al.] // BMJ. - 2016. - Vol. 352. - № 1. - P. 1-11.

126. Hydrolysed milk in preterm infants: an open problem / A. A. Zuppa, F. Visintini, F. Cota, [et al.] // Acta paediatrica. - 2005. - Vol. 94. - № 449. - P. 84-86.

127. Shorter time to full preterm feeding using intact protein formula: A randomized controlled trial / M. E. Baldassarre, A. Di Mauro, M. Fanelli, [et al.] // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2019. - Vol. 16. - № 16.

128. Ng, P. C. An update on biomarkers of necrotizing enterocolitis / P. C. Ng // Seminars in fetal & neonatal medicine. - 2018. - Vol. 23. - № 6. - P. 380-386.

129. Systemic inflammation associated with severe intestinal injury in extremely low gestational age newborns / C. R. Martin, M. Bellomy, E. N. Allred, [et al.] // Fetal and Pediatric Pathology. - 2013. - Vol. 32. - № 3. - P. 222-234.

130. Urinary I-FABP, L-FABP, TFF-3, and SAA Can Diagnose and Predict the Disease Course in Necrotizing Enterocolitis at the Early Stage of Disease / S. Coufal, A.

Kokesova, H. Tlaskalova-Hogenova, [et al.] // Journal of immunology research. - 2020.

- Vol. 2020. - P. 307-313.

131. Comparison of the efficacy of serum amyloid A, C-reactive protein, and procalcitonin in the diagnosis and follow-up of necrotizing enterocolitis in premature infants / M. Cetinkaya, H. Ozkan, N. Koksal, [et al.] // Journal of Pediatric Surgery. -2011. - Vol. 46. - № 8. - P. 1482-1489.

132. Blood Level of Inter-Alpha Inhibitor Proteins Distinguishes Necrotizing Enterocolitis From Spontaneous Intestinal Perforation / B. A. Shah, A. Migliori, I. Kurihara, [et al.] // Journal of Pediatrics. - 2017. - Vol. 180. - P. 135-140.

133. Platelet-activating factor in infants at risk for necrotizing enterocolitis / S. S. Rabinowitz, P. Dzakpasu, S. Piecuch, [et al.] // Journal of Pediatrics. - 2001. - Vol. 138.

- № 1. - P. 81-86.

134. Gilfillan, M. Biomarkers for the diagnosis of neonatal sepsis and necrotizing enterocolitis: Clinical practice guidelines / M. Gilfillan, V. Bhandari // Early Human Development. - 2017. - Vol. 105. - P. 25-33.

135. Increased CD11b-density on circulating phagocytes as an early sign of late-onset sepsis in extremely low-birth-weight infants / R. Turunen, S. Andersson, I. Nupponen, [et al.] // Pediatric Research. - 2005. - Vol. 57. - № 2. - P. 270-275.

136. Josefsson, S. Fecal Calprotectin in Very Low Birth Weight Infants / S. Josefsson, S. K. Bunn, M. Domellof // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2007. -Vol. 44. - № 4. - P. 407-413.

137. Diagnostic value of fecal calprotectin in necrotizing enterocolitis: A meta-analysis / Y. Qu, W. Xu, J. Han, [et al.] // Early human development. - 2020. - Vol. 105. - P. 170

138. Programmed necrotic cell death of macrophages: Focus on pyroptosis, necroptosis, and parthanatos. / N. Robinson, R. Ganesan, C. Hegedus, [et al.] // Redox biology. - 2019.

- Vol. 26. - P. 239.

139. The effect of enteral bolus feeding on regional intestinal oxygen saturation in preterm infants is age-dependent: a longitudinal observational study. / S. J. Kuik, A. G. J. F. van Zoonen, A. F. Bos, [et al.] // BMC pediatrics. - 2019. - Vol. 19. - № 1. - P. 404.

140. Cytokines and growth factors in the developing intestine and during necrotizing enterocolitis / K. MohanKumar, K. Namachivayam, T. T. B. Ho, [et al.] // Seminars in Perinatology. - 2017. - Vol. 41. - № 1. - P. 52-60.

141. The Role of Interleukin-6 and Interleukin-8 Circulating Cytokines in Differentiating between Feeding Intolerance and Necrotizing Enterocolitis in Preterm Infants / A. Lodha, A. Howlett, T. Ahmed, [et al.] // American Journal of Perinatology. -2017. - Vol. 34. - № 13. - P. 1286-1292.

142. Serum levels of interleukin-8 and gut-associated biomarkers in diagnosing necrotizing enterocolitis in preterm infants / T. M. Benkoe, T. P. Mechtler, M. Weninger, [et al.] // Journal of Pediatric Surgery. - 2014. - Vol. 49. - № 10. - P. 1446-1451.

143. Interleukin 8 may predict surgical necrotizing enterocolitis in infants born less than 1500 g / Y. Seo, Y.-K. Lin, S.-A. Im, [et al.] // Cytokine. - 2021. - Vol. 137. - P. 155343.

144. Interleukin-6 serum levels predict surgical intervention in infants with necrotizing enterocolitis / L. Wisgrill, A. Weinhandl, L. Unterasinger, [et al.] // Journal of Pediatric Surgery. - 2019. - Vol. 54. - № 3. - P. 449-454.

145. Interleukin-8 predicts 60-day mortality in premature infants with necrotizing enterocolitis / T. Benkoe, C. Reck, M. Pones, [et al.] // Journal of Pediatric Surgery. -2014. - Vol. 49. - № 3. - P. 385-389.

146. Cytokine elaboration in critically ill infants with bacterial sepsis, necrotizing entercolitis, or sepsis syndrome: Correlation with clinical parameters of inflammation and mortality / M. C. Harris, C. T. D'Angio, P. R. Gallagher, [et al.] // Journal of Pediatrics. - 2005. - Vol. 147. - № 4. - P. 462-468.

147. Expression of inducible nitric oxide synthase and interleukin-12 in experimental necrotizing enterocolitis / E. P. Nadler, E. Dickinson, A. Knisely, [et al.] // Journal of Surgical Research. - 2000. - Vol. 92. - № 1. - P. 71-77.

148. Cytokine levels in the preterm infant with neonatal intestinal injury / A. M. Bhatia, B. J. Stoll, M. J. Cismowski, [et al.] // American Journal of Perinatology. - 2014. - Vol. 31. - № 6. - P. 489-496.

149. Cytokines associated with necrotizing enterocolitis in extremely-low-birth- weight infants / A. Maheshwari, R. L. Schelonka, R. A. Dimmitt, [et al.] // Pediatric Research. -

2014. - Vol. 76. - № 1. - P. 100-108.

150. The Roles of Bacteria and TLR4 in Rat and Murine Models of Necrotizing Enterocolitis / T. Jilling, D. Simon, J. Lu, [et al.] // The Journal of Immunology. - 2006.

- Vol. 177. - № 5. - P. 3273-3282.

151. Concentrations of IL-10 in preterm human milk and in milk from mothers of infants with necrotizing enterocolitis / C. C. Fituch, K. H. Palkowetz, A. S. Goldman, R. J. Schanler // Acta Paediatrica, International Journal of Paediatrics. - 2004. - Vol. 93. - № 11. - P. 1496-1500.

152. Ebach, D. R. Differential Role of Tumor Necrosis Factor Receptors in TNBS Colitis / D. R. Ebach, R. Newberry, W. F. Stenson // Inflammatory Bowel Diseases. -2005. - Vol. 11. - № 6. - P. 533-540.

153. Concordance of bacterial cultures with endotoxin and interleukin-6 in necrotizing enterocolitis. / L. C. Duffy, M. A. Zielezny, V. Carrion, [et al.] // Digestive diseases and sciences. - 1997. - Vol. 42. - № 2. - P. 359-65.

154. Bovine colostrum in prevention of necrotizing enterocolitis and sepsis in very low birth weight neonates: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial / B. Balachandran, S. Dutta, R. Singh, [et al.] // Journal of Tropical Pediatrics. - 2017. - Vol. 63. - № 1. - P. 10-17.

155. Late enteral feedings are associated with intestinal inflammation and adverse neonatal outcomes / Y. Konnikova, M. M. Zaman, M. Makda, [et al.] // PLoS ONE. -

2015. - Vol. 10. - № 7. - P. 121-127.

156. Walsh, M. C. Necrotizing enterocolitis: Treatment based on staging criteria / M. C. Walsh, R. M. Kliegman // Pediatric Clinics of North America. - 1986. - Vol. 33. - № 1.

- P. 179-201.

157. PediToolsClinical:tools for pediatric providers: сайт - URL: https://peditools.org (дата обращения 20.05.2022)

158. Антонов А.Г. Интенсивная терапия и принципы выхаживания детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении / Антонов А.Г.,

Борисевич О.А., Буркова А.С., Ионов О.В., Крючко Д.С., Ленюшкина А.А., Рындин А.Ю., Филиппов О.С., Чумакова О.В., Терехова Ю.Е. // Методическое письмо от 16.11.2011 г. No 15-0/10/2-11336 / Москва: Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова, 2011 - 71с.

159. Enteral feeding strategies in preterm neonates <32 weeks gestational age: A systematic review and network meta-analysis / V. V. Ramaswamy, T. Bandy opadhyay, J. Ahmed, [et al.] // Annals of nutrition & metabolism - 2021. - Vol. 77. - № 4. - P. 204220.

160. Rapid versus Slow Feeding Advancement in Preterm Low Birth Weight Neonates: A Systematic Review and Meta-analysis/ I. G. Canlas-Gubat, J. A. Gubat, S. D. Andrea Gaspi, [et al.] // Acta Medica Philippina. - 2022. - Vol. 66. - № 6. - P. 27-36.

161. Berman, L. Necrotizing enterocolitis: an update. / L. Berman, R. L. Moss // Seminars in fetal & neonatal medicine. - 2011. - Vol. 16. - № 3. - P. 145-50.

162. Infant and maternal risk factors related to necrotising enterocolitis-associated infant death in the United States / S. M. Seeman, J. M. Mehal, D. L. Haberling, [et al.] // Acta Paediatrica, International Journal of Paediatrics. - 2016. - Vol. 105. - № 6. - P. 240-246.

163. Mortality and management of surgical necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates: A prospective cohort study / M. A. Hull, J. G. Fisher, I. M. Gutierrez, [et al.] // Journal of the American College of Surgeons. - 2014. - Vol. 218. - № 6. - P. 1148-1155.

164. Клинико-микробиологические патогенетические параллели с некротизирующим энтероколитом у недоношенных детей. Возможности доказательной профилактики / И. А. Беляева, Е. П. Бомбардирова, Н. А. Харитонова [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2019. - Т. 19. - № 3. -С. 166-173.

165. Hypoxic-ischemic enterocolitis: a proposal of a new terminology for early NEC or NEC-like disease in preterm infants, a single-center prospective observational study / O. Surmeli Onay, A. Korkmaz, S. Yigit, M. Yurdakok // European Journal of Pediatrics. -2020. - Vol. 179. - № 4. - P. 561-570.

166. Gordon, P. V. Necrotizing enterocolitis is one disease with many origins and potential means of prevention / P. V. Gordon, J. R. Swanson // Pathophysiology. - 2014.

- Vol. 21. - № 1. - P. 13-19.

167. Некоторые аспекты этиопатогенеза и диагностики некротизирующего энтероколита у детей / Л.В. Ким, В.А. Желев, Г.В. Слизовский [и др.] // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2021. - Т. 3. - № 86. - С. 21-26.

168. Predictive Factors for Surgical Intervention in Neonates with Necrotizing Enterocolitis: A Retrospective Study / L. Yu, C. Liu, Q. Du, L. Ma // Frontiers in Surgery.

- 2022. - Vol. 9.

169. The complete blood cell count in a refined cohort of preterm NEC: The importance of gestational age and day of diagnosis when using the CBC to estimate mortality / P. V. Gordon, J. R. Swanson, R. Clark, [et al.] // Journal of Perinatology. - 2016. - Vol. 36. -№ 2. - P. 121-125.

170. Biomarkers for infants at risk for necrotizing enterocolitis: clues to prevention? / C. Young, R. Sharma, M. Handfield, [et al.] // Pediatric research. - 2009. - Vol. 65. - № 5 Pt 2. - P. 91-97.

171. Delayed versus Immediate Cord Clamping in Preterm Infants / W. Tarnow-Mordi, J. Morris, A. Kirby, [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377. - № 25. - P. 2445-2455.

172. Effect of timing of umbilical cord clamping and other strategies to influence placental transfusion at preterm birth on maternal and infant outcomes / H. Rabe, J. L. Diaz-Rossello, L. Duley, T. Dowswell // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2012. - Vol. 9. - № 9. - P. 248.

173. Current Understanding of Transfusion-associated Necrotizing Enterocolitis: Review of Clinical and Experimental Studies and a Call for More Definitive Evidence / P. M. Garg, I. G. De Plaen, R. D. Christensen, [et al.] // Newborn. - 2022. - Vol. 1. - № 1. - P. 201-208.

174. Некротизирующий энтероколит у детей с экстремально низкой массой тела при рождении и связанные с ним факторы риска: ретроспективный анализ / О. В.

Ионов, Д. Р. Шарафутдинова, Е. Н. Балашова [и др.] // Неонатология. - 2023. - Т. 11. - № 1. - С. 28-41.

175. Mohamed, A. Transfusion Associated Necrotizing Enterocolitis: A Meta-analysis of Observational Data / A. Mohamed, P. S. Shah // Pediatrics. - 2012. - Vol. 129. - № 3.

- P. 529-540.

176. Transfusion-associated necrotizing enterocolitis in preterm infants: An updated meta-analysis of observational data / P. Garg, R. Pinotti, C. V. Lal, A. A. Salas // Journal of Perinatal Medicine. - 2018. - Vol. 46. - № 6. - P. 677-685.

177. Rai, S. E. Transfusion-associated necrotizing enterocolitis re-evaluated: A systematic review and meta-analysis / S. E. Rai, A. K. Sidhu, R. J. Krishnan // Journal of Perinatal Medicine. - 2018. - Vol. 46. - № 6. - P. 665-676.

178. Effect of birth weight on the association between necrotising enterocolitis and red blood cell transfusions in <1500 g infants / M. T. Elabiad, M. Harsono, A. J. Talati, [et al.] // BMJ Open. - 2013. - Vol. 3. - № 11. - P. 38-43.

179. Maheshwari, A. Role of platelets in neonatal necrotizing enterocolitis. / A. Maheshwari // Pediatric research. - 2021. - Vol. 89. - № 5. - P. 1087-1093.

180. Hematological predictors of mortality in neonates with fulminant necrotizing enterocolitis / P. M. Garg, A. O'Connor, M. A. Y. Ansari, [et al.] // Journal of Perinatology. - 2021. - Vol. 41. - № 5. - P. 1110-1121.

181. Targeted inhibition of thrombin attenuates murine neonatal necrotizing enterocolitis. / K. Namachivayam, K. MohanKumar, D. R. Shores, [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2020. - Vol. 117.

- № 20. - P. 10958-10969.

182. Song, R. Haematological abnormalities in neonatal necrotizing enterocolitis / R. Song, G. C. Subbarao, A. Maheshwari // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2012. - Vol. 25. - № 4. - P. 14-17.

183. Prognostic significance of early platelet count decline in preterm newborns / A. A. Elmoneim, M. Zolaly, E. A. El-Moneim, [et al.] // Indian Journal of Critical Care Medicine. - 2015. - Vol. 19. - № 8. - P. 456-461.

184. Врожденная пневмония (клинические рекомендации) / А.Г. Антонов, Е.Н. Байбарина, Е.Н. Балашова [и др.]// Неонатология: новости, мнения, обучение. -2017. - Т. 4. - № 18. - С. 133-148.

185. Necrotizing enterocolitis during the first week of life: A multicentered case -Control and cohort comparison study / G. Stout, D. K. Lambert, V. L. Baer, [et al.] // Journal of Perinatology. - 2008. - Vol. 28. - № 8. - P. 556-560.

186. Risk Factors That May Predispose Premature Infants to Increased Incidence of Necrotizing Enterocolitis / D. Drenckpohl, L. Knaub, C. Schneider, [et al.] // ICAN: Infant, Child, & Adolescent Nutrition. - 2010. - Vol. 2. - № 1. - P. 37-44.

187. Risk factors of necrotizing enterocolitis in neonates with sepsis: A retrospective case-control study / Z. L. Wang, Y. An, Y. He, [et al.] // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. - 2020. - Vol. 34.- P. 71-74.

188. Fulminant necrotizing enterocolitis in a multihospital healthcare system / D. K. Lambert, R. D. Christensen, V. L. Baer, [et al.] // Journal of Perinatology. - 2012. - Vol. 32. - № 3. - P. 194-198.

189. Gestational Age-Specific Complete Blood Count Signatures in Necrotizing Enterocolitis / J. M. Pantalone, S. Liu, O. O. Olaloye, [et al.] // Frontiers in Pediatrics. -2021. - Vol. 9. - P. 14-18.

190. Early full blood count and severity of disease in neonates with necrotizing enterocolitis / S. Ragazzi, A. Pierro, M. Peters, [et al.] // Pediatric surgery international.

- 2003. - Vol. 19. - № 5. - P. 376-379.

191. The role of absolute monocyte counts in predicting severity of necrotizing enterocolitis / S. Desiraju, J. Bensadoun, D. Bateman, [et al.] // Journal of Perinatology.

- 2020. - Vol. 40. - № 6. - P. 922-927.

192. Advancement of Enteral Feeding in Very-low-birth-weight Infants: Global Issues and Challenges / S. Nangia, A. Maheshwari, G. C. Valentine, [et al.] // Newborn. - 2022.

- Vol. 1. - № 3. - P. 306-313.

193. Anderson, D. The Relationship of Neonatal Alimentation Practices to the Occurrence of Endemic Necrotizing Enterocolitis / D. Anderson, R. Kliegman // American Journal of Perinatology. - 1991. - Vol. 8. - № 01. - P. 62-67.

194. Role of delayed feeding and of feeding increments in necrotizing enterocolitis. / R. E. McKeown, T. D. Marsh, U. Amarnath, [et al.] // The Journal of pediatrics. - 1992. -Vol. 121. - № 5 - P. 764-70.

195. Controlled Trial of Two Incremental Milk-Feeding Rates in Preterm Infants / J. Dorling, J. Abbott, J. Berrington, [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2019. -Vol. 381. - № 15. - P. 1434-1443.

196. Clinical Outcomes of Rapid Versus Slow Enteral Feeding Advancements in Preterm Infants / S. Abdel-Aziz, A. Riad Garas, M. Sayed, [et al.] // Annals of Neonatology Journal. - 2021. - Vol. 11. - № 1. - P. 20-28.

197. Saha, L. C. Slow versus Rapid Advancement of Enteral Feeding in Preterm Infants Less than 34 Weeks: A Randomized Controlled Trial / L. C. Saha // Neonatology and Clinical Pediatrics. - 2019. - Vol. 6. - № 1. - P. 1-5.

198. Fast Feed Advancement for Preterm and Low Birth Weight Infants: A Systematic Review and Meta-analysis. / W.-C. Yang, A. Fogel, M. E. Lauria, [et al.] // Pediatrics. -2022. - Vol. 150. - № 1 - P. 27-39.

199. Nutrition of preterm infants in relation to bronchopulmonary dysplasia. / A. Wemhoner, D. Ortner, E. Tschirch, [et al.] // BMC pulmonary medicine. - 2011. - Vol. 11. - P. 7.

200. Ионов, О.В. Современные технологии интенсивной терапии в снижении летальности иинвалидизирующих осложнений у недоношенных новорожденных : дис. ... док. мед. наук : 14.01.08/ Ионов Олег Вадимович; науч.кон. Е. Н. Байбарина ; ФГБУ Национальный научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации - Москва, 2020. - 248 с.

201. Efficacy of Donated Milk in Early Nutrition of Preterm Infants: A Meta-Analysis. / Y. Li, C. Chi, C. Li, [et al.] // Nutrients. - 2022. - Vol. 14. - № 9.

202. Retinopathy of Prematurity Requiring Treatment Is Closely Related to Head Growth during Neonatal Intensive Care Unit Hospitalization in Very Low Birth Weight Infants / S. P. Bae, E. K. Kim, J. Yun, [et al.] // Neonatology. - 2022. - Vol. 119. - № 2. - P. 176-183.

203. Mansing Kadam, R. Rapid Versus Slow Advancement of Feeds in Preterm Babies Less than 34 Weeks in Incidence of NEC and Feed Intolerance / R. Mansing Kadam, V. Prasad // Journal of Neonatal Biology. - 2014. - Vol. 05. - № 1. - P. 16-19.

204. Enteral Nutrition in Preterm Infants (2022): A Position Paper From the ESPGHAN Committee on Nutrition and Invited Experts / N. D. Embleton, S. Jennifer Moltu, A. Lapillonne, [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition. - 2023. - Vol. 76. - № 2. - P. 248-268.

205. Thoene, M. Early Enteral Feeding in Preterm Infants: A Narrative Review of the Nutritional, Metabolic, and Developmental Benefits. / M. Thoene, A. Anderson-Berry // Nutrients. - 2021. - Vol. 13. - № 7. - P. 121-133.

206. Brune, K. D. Enteral Feeding of the Preterm Infant / K. D. Brune, S. M. Donn // NeoReviews. - 2018. - Vol. 19. - № 11. - P. 645-653.

207. Antenatal and postnatal growth and 5-year cognitive outcome in very preterm infants / M. Leppänen, H. Lapinleimu, A. Lind, [et al.] // Pediatrics. - 2014. - Vol. 133.

- № 1. - P. 63-70.

208. First-week protein and energy intakes are associated with 18-month developmental outcomes in extremely low birth weight infants / B. E. Stephens, R. V. Walden, R. A. Gargus, [et al.] // Pediatrics. - 2009. - Vol. 123. - № 5. - P. 1337-1343.

209. Parenteral nutrition compromises neurodevelopment of preterm pigs / A. F. Choudhri, H. J. Sable, V. V. Chizhikov, [et al.] // Journal of Nutrition. - 2014. - Vol. 144.

- № 12. - P. 1920-1927.

210. Effects of early nutrition and growth on brain volumes, white matter microstructure, and neurodevelopmental outcome in preterm newborns / C. Coviello, K. Keunen, K. J. Kersbergen, [et al.] // Pediatric Research. - 2018. - Vol. 83. - № 1. - P. 102-110.

211. The Effect of Early Human Diet on Caudate Volumes and IQ / E. B. Isaacs, D. G. Gadian, S. Sabatini, [et al.] // Pediatric research. - 2008. - Vol. 63. - № 3. - P. 308-314.

212. Relationships between Early Neonatal Nutrition and Neurodevelopment at School Age in Children Born Very Preterm / A. C. Tottman, J. M. Alsweiler, F. H. Bloomfield,

[et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2020. - Vol. 70. - № 1.

- P. 72-78.

213. Особенности развития глубоконедоношенных детей к 12 месяцам скорректированного возраста в зависимости от темпов наращивания энтерального питания в раннем неонатальном периоде / Д. А. Дегтярева, Т. В. Тальвирская, А. Д. Ю. Амирханова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - Т. 8 - С. 152-159.

214. Belkum, M. Van. Preterm neonatal immunology at the intestinal interface. / M. Van Belkum, L. Mendoza Alvarez, J. Neu // Cellular and molecular life sciences : CMLS.

- 2020. - Vol. 77. - № 7. - P. 1209-1227.

215. Altered Gut Microbiome and Fecal Immune Phenotype in Early Preterm Infants With Leaky Gut / J. M. Lemme-Dumit, Y. Song, H. W. Lwin, [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 176-182.

216. Bacteriological and Immunological Profiling of Meconium and Fecal Samples from Preterm Infants: A Two-Year Follow-Up Study. / M. Gómez, L. Moles, I. Espinosa-Martos, [et al.] // Nutrients. - 2017. - Vol. 9. - № 12.

217. Influence of gestational age, cesarean section, and type of feeding on fecal human в-defensin 2 and tumor necrosis factor-a / M. Richter, H. G. Topf, M. Groschl, [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2010. - Vol. 51. - № 1. - P. 103105.

218. Probiotic supplementation in preterm: Feeding intolerance and hospital cost / F. Indrio, G. Riezzo, S. Tafuri, [et al.] // Nutrients. - 2017. - Vol. 9. - № 9. - P. 1-8.

219. Noninvasive Fecal Cytokine and Microbiota Profiles Predict Commencement of Necrotizing Enterocolitis in a Proof-of-Concept Study / C. Zenner, L. Chalklen, H. Adjei, [et al.] // Gastro Hep Advances. - 2023. - Vol. 2. - № 5. - P. 666-675.

220. Effect of neutral and acidic oligosaccharides on fecal IL-8 and fecal calprotectin in preterm infants. / E. A. M. Westerbeek, E. Morch, H. N. Lafeber, [et al.] // Pediatric research. - 2011. - Vol. 69. - № 3. - P. 255-258.

221. Ng, P. C. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokine responses in preterm infants with systemic infections / P. C. Ng // Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition. - 2003. - Vol. 88. - № 3. - P. 209-213.

222. Differential amniotic fluid cytokine profile in women with chorioamnionitis with and without funisitis / R. Revello, M. J. Alcaide, D. Dudzik, [et al.] // Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2016. - Vol. 29. - № 13. - P. 2161-2165.

223. Role of interleukin-10 in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis / C. N. Emami, N. Chokshi, J. Wang, [et al.] // American Journal of Surgery. - 2012. - Vol. 203. - № 4. - P. 428-435.

224. Насирова, С.Р. Некоторые показатели цитокинового статуса у новорожденных с некротическим энтероколитом / Насирова С.Р. // Российский педиатрический журнал - 2022. - Т. 3. - № 1. - С. 216.

225. Tatiya-Aphiradee, N. Immune response and inflammatory pathway of ulcerative colitis. / N. Tatiya-Aphiradee, W. Chatuphonprasert, K. Jarukamjorn // Journal of basic and clinical physiology and pharmacology. - 2018. - Vol. 30. - № 1. - P. 1-10.

226. Necrotizing enterocolitis, gut microbes, and sepsis / J. W. Duess, M. E. Sampah, C. M. Lopez, [et al.] // Gut Microbes. - 2023. - Vol. 15. - № 1. - P. 222-234.

227. Pott, J. Intestinal Epithelial Cell Autophagy Is Required to Protect against TNF-Induced Apoptosis during Chronic Colitis in Mice / J. Pott, A. M. Kabat, K. J. Maloy // Cell Host & Microbe. - 2018. - Vol. 23. - № 2. - P. 191-202.

228. Tumor Necrosis Factor-a and Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Control Reactive Oxygen Species Release, Mitochondrial Autophagy and C-Jun N-Terminal Kinase/P38 Phosphorylation During Necrotizing Enterocolitis / N. Baregamian, J. Song, C. E. Bailey, [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2009. - Vol. 2. - № 5. - P. 297-306.

229. Immunoregulation effects of different yöT cells and toll-like receptor signaling pathways in neonatal necrotizing enterocolitis / L. Hui, Y. Dai, Z. Guo, [et al.] // Medicine (United States). - 2017. - Vol. 96. - № 8. - P. 161-169.

230. Friedrich, M. Cytokine Networks in the Pathophysiology of Inflammatory Bowel Disease / M. Friedrich, M. Pohin, F. Powrie // Immunity. - 2019. - Vol. 50. - № 4. - P. 992-1006.

231. Review: Local Tumor Necrosis Factor-a Inhibition in Inflammatory Bowel Disease / B. Gareb, A. T. Otten, H. W. Frijlink, [et al.] // Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12. - № 6. - P. 539.

232. TNF-a Blockade Efficiently Reduced Severe Intestinal Damage in Necrotizing Enterocolitis / C. Tayman, S. Aydemir, I. Yakut, [et al.] // Journal of Investigative Surgery. - 2016. - Vol. 29. - № 4. - P. 209-217.

233. Relationship Between Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor 8 and Intestinal Cytokines in Infants Born Preterm / J. A. Asaro, Z. Khan, M. Brewer, [et al.] // Journal of Pediatrics. - 2021. - Vol. 230. - P. 71-75.

234. Цитокиновый профиль кала недоношенных новорожденных в диагностике некротизирующего энтероколита: результаты пилотного исследования / Е. Е. Костерина, Е. Н. Балашова, А. М. Красный [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2024. - Т. 23. - № 1. -С. 119-126.