Оптимизация дифференциальной диагностики и выбора первой линии лечения хронического рецидивирующего цистита у женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мамедов Вахид Камалович

• Мамедов Вахид Камалович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Мамедов Вахид Камалович

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность, эпидемиология, диагностика и лечение хронического рецидивирующего цистита у женщин папилломавирусной, бактериальной и грибковой этиологии

1.2. Резюме

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Характеристика больных

2.3. Методы обследования пациенток

2.3.1. Анкетирование

2.3.2. Физикальный осмотр

2.3.3. Лабораторные методы диагностики

2.3.4. Уродинамические исследования:

2.3.5. Лучевые методы диагностики

2.3.6. Эндоскопические исследования

2.3.7. Морфологическое исследование

2.3.8. Статистический анализ

2.4. Резюме

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИКО -ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ЦИСТИТА ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ, БАКТЕРИАЛЬНОЙ И КАНДИДОЗНОЙ ЭТИОЛОГИИ

3.1. Сравнительный анализ результатов бактериологического исследования мочи при хроническом рецидивирующем цистите папилломавирусной, бактериальной и грибковой этиологии

3.2. Сравнительный анализ обсеменённости мочи пациенток с хроническим рецидивирующим циститом папилломавирусной, бактериальной и грибковой этиологии

3.3. Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных пациенток с хроническим рецидивирующим циститом папилломавирусной, бактериальной и грибковой этиологии

3.4. Результаты лабораторных и инструментальных методов обследования у пациенток с хроническим рецидивирующим циститом папилломавирусной,

бактериальной и грибковой этиологии

3.5 Резюме

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ УРОТЕЛИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПРИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОМ, БАКТЕРИАЛЬНОМ И КАНДИДОЗНОМ РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ ХРОНИЧЕСКОМ ЦИСТИТЕ

4.1. Сравнительный анализ морфологических изменений уротелия мочевого пузыря при папилломавирусном, бактериальном и кандидозом

рецидивирующем хроническом цистите

4.2 Резюме

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ЦИСТИТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭТИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКТОРА

5.1. Дизайн

5.2. Клинически эффективность этиопатогенетической терапии в зависимости от этиологического фактора

5.3. Лабораторная эффективность этиопатогенетической терапии в зависимости от этиологического фактора

5.4. Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК

СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация дифференциальной диагностики и выбора первой линии лечения хронического рецидивирующего цистита у женщин»

Введение Актуальность

Хронический рецидивирующий цистит (ХРЦ) - сложная многогранная проблема современной уроинфектологии (Кузьмин И.В., Аль-Шукри С.Х., Слесаревская М.Н., 2019; Перепанова Т.С., и соавт, 2019; Набока Ю.Л., и соавт., 2020; Кузьменко А.В., Кузьменко В.В, Гяургиев Т.А., 2020). С развитием новых методов диагностики и с изменением в последние годы точки зрения на патогенетические основы инфекционно-воспалительных заболеваний нижних мочевыводящих путей, связанных с парадигмой нестерильности мочи и мочевыводящих путей, в целом, меняется укрепившееся за долгие годы мнение об этиологической структуре, патогенезе, применяемых методах диагностики и лечения ХРЦ (Набока Ю.Л., и соавт., 2020; Синякова Л.А., 2021; Мигачева Н.Б., 2022; Neugent M.L., Hulyalkar N.V., Nguyen V.H., et al.,2020).

Известно, что при определенных предрасполагающих факторах цистит может быть вызван не только аэробными микроорганизмами, но и анаэробными бактериями, вирусами, грибами (Набока Ю.Л., и соавт., 2020; Косова И.В., Барсегян В.А., Лоран О.Б. и соавт., 2022).

В связи с этим, естественно, меняется и план обследования пациенток, страдающих данным заболеванием, который не всегда согласуется с принятыми клиническими рекомендациями по обследованию пациенток с ХРЦ (Зайцев А.В., Шаров М.Н., Ибрагимов Р.А.,2018; Кульчавеня Е.В., 2020).

Кроме того, учитывая, что лечение ХРЦ в соответствии с общепринятыми рекомендациями сопровождается высоким уровнем рецидива, акцентируется целесообразность дифференциального подхода к диагностике и лечению данного заболевания (Синякова Л.А., 2021; Неймарк А.И., Раздорская М.В., Неймарк Б.А., и соавт., 2021).

Резюмируя выше сказанное, антибактериальная терапия, примененная без учета всех возможных этиологических факторов ХРЦ, в том числе

5

длительные курсы антимикробного лечения в субингибирующих дозах, имеет положительный эффект лишь во время лечения. Однако после прекращения терапии вновь отмечаются рецидивы цистита, а также выявляется значительный рост резистентности уропатогенов к большинству антибактериальных препаратов (Федорук А.С., Зайцев В.И., Степанченко М.С., и соавт., 2019; Набока Ю.Л., и соавт., 2020; Wagenlehner F.M., 2018).

В связи с этим на современном этапе изучения вопросов этиологии, патогенеза и диагностики ХРЦ любого генеза патофизиология данного заболевания признается многогранной. При этом постулируются некоторые доминирующие механизмы развития, такие, как инфекционные, аутоиммунные, неврологические, эндокринные и психологические (Мигачева Н.Б., 2022).

Также доказано, что хронизация инфекционно-воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря происходит при дисфункции местного иммунитета. Известно, что в состав мукозоассоциированной лимфоидной ткани мочевыводящих путей входят различные клетки врожденного и адаптивного иммунитета эпителиальные клетки, лимфоциты, макрофаги, дендритные и тучные клетки, натуральные киллеры, дисфункция которых является одним из ведущих патогенетических механизмов развития цистита (Мигачева Н.Б., 2022; Кузьменко А.В., Гяургиев Т.А., Кузьменко Г.А.,2023; Jones-Freeman B., Chonwerawong M., Marcelino V.R. et al., 2021).

Мочевой пузырь, кроме того, имеет и конститутивную пассивную защиту, такую как слизь, антимикробные пептиды, секреторные иммуноглобулины и др., которые защищают его от микробной колонизации. При определенных предрасполагающих факторах, в том числе и при дисфункции местного иммунитета, эта защита может нарушаться. При этом уротелий и резидентные иммунные клетки производят дополнительные защитные молекулы, цитокины и хемокины, которые привлекают воспалительные клетки в инфицированную ткань. Резидентные и рекрутированные иммунные клетки действуют вместе, уничтожая бактерии в

мочевом пузыре и развивая устойчивую иммунную память против инфекции (Jones-Freeman B., Chonwerawong M., Marcelino V.R. et al., 2021; Clemens J.Q.2022; Кузьменко А.В., Гяургиев Т. А., Кузьменко Г. А., 2023).

В настоящее время с развитием новым методов идентификации микроорганизмов расширяется этиологический спектр ХРЦ, который может быть представлен не только бактериальными патогенами, но также различными представителями кандидозного и вирусного кластеров, что требует оптимизации методов диагностики и лечения ХРЦ.

Цель и задачи исследования

Цель работы: повысить эффективность диагностики и лечения хронического рецидивирующего цистита за счет изучения роли бактериальных, кандидозных, папилломавирусных патогенов в этиопатогенезе заболевания.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей хронического рецидивирующего цистита папилломавирусной, бактериальной и кандидозной этиологии.

2. Изучить иммунологические показатели в анализе мочи (цитокиновый профиль и уровень интерферонов) при ХРЦ в зависимости от этиологического фактора и определить показания для проведения интерферонотерапии.

3. Исследовать специфические признаки тканевого воспаления, особенности клеточного состава инфильтратов, степень и распространенность фиброзного процесса, признаки ремоделирования и патологической трансформации тканей слизистой мочевого пузыря пациенток с ХРЦ в зависимости от этиологического фактора.

4. Разработать протокол дифференциально-диагностических критериев диагностики ХРЦ папилломавирусной, бактериальной и кандидозной этиологии.

5. Дать сравнительную характеристику клинико-лабораторной эффективности первой линии терапии в зависимости от этиологического фактора хронического рецидивирующего цистита.

Научная новизна полученных результатов.

1. Впервые доказательно обоснована необходимость дифференциальной диагностики вирусной, бактериальной и грибковой этиологии цистита у женщин при его хроническом рецидивирующем течении.

2. Впервые представлены цитологические, иммунологические и морфологические критерии для достоверной диагностики этиопатогенетических форм рецидивирующего цистита.

3. Впервые доказана более высокая эффективность этиотропной и иммунной терапии ХРЦ, в сравнении с рекомендациями Российского Общества Урологов и Европейской Ассоциацией Урологов.

Практическая значимость результатов исследования

1. Подчеркнута важная роль учета этиологических факторов развития хронического рецидивирующего цистита и необходимость их дифференциации, что обеспечивает эффективность лечения данного заболевания с различными выявленными клинико-лабораторными характеристиками.

2. Определена важная роль цитологического исследования мочи, которое может подтвердить характер инфекционно-воспалительного процесса на самом раннем этапе обследования и быть доказательным критерием в дифференциальной диагностике ХРЦ папилломавирусного, бактериального и кандидозного генеза.

3. Подтверждена целесообразность проведения скрининга в дифференциальной диагностике ХРЦ с использованием иммунологического исследования мочи у больных с ХРЦ различного генеза, позволяющего выявить повышение уровней провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-1 бета, ИЛ-6, ИЛ-8) при бактериальной и кандидозной этиологии заболевания,

а при цистите папилломавирусной этиологии - снижение исследуемых показателей.

4. Обоснована необходимость применения интерферонотерапии цистита в связи с обнаружением снижения концентрации уровней альфа- и гамма-интерферонов при ХРЦ.

5. Подчеркнута значимая роль морфологической оценки биоптатов мочевого пузыря в качестве метода дифференциальной диагностики ХРЦ, позволяющего определить генез инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре с определением специфических изменений уротелия, характерных для каждого вида воспаления.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Цитологическое исследование мочи при бактериальном и кандидозном ХРЦ определяет нейтрофильный вид воспаления, а при папилломавирусном циститите - лифоцитарный.

2. При иммунологическом исследовании мочи бактериальный и кандидозный циститы характеризуются повышением уровней ФНО, ИЛ-1 бета и ИЛ-6, ИЛ-8, а папилломавирусный цистит - нормативными уровнями показателей. Снижение уровня интерферонов в моче на фоне активного воспалительного процесса в мочевом пузыре, является обоснованием для назначения интерферонотерапии.

3. Ведущими методами дифференциальной диагностики этиологических факторов ХРЦ являются цистоскопия и морфологическое исследование биоптатов мочевого пузыря.

4. Общепринятая стандартная терапия ХРЦ без учета всех ассоциантов патогенов, выявляемых в моче, обуславливает высокие риски рецидивирования заболевания.

5. Комбинированная этиотропная и интерферонотерапия хронического рецидивирующего цистита патогенетически обоснована и эффективна.

Связь с планом научных исследований

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР Ростовского государственного медицинского университета в рамках комплексной целевой научной программы «Научно-организационные основыг профилактики, диагностики и лечения хирургических заболеваний» (от 9 декабря 2010 г.), раздел №4 «Разработка новык методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний мочевыюодящей системы» (№2 государственной регистрации 01.2007.07830).

Апробация исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

1. 8-ой итоговой научной сессия молодых учёных РостГМУ, г. Ростов-на-Дону: РостГМУ, 29 сентября 2021 г.

2. International Union of Microbiological Society, The Hybrid Edition Rotterdam, Netherlands, 20 - 22 July, 2022.

3. Научно-практической конференции Ассоциации урологов Дона «Актуальные вопросы в урологии». г.Ростов-наДону, 19.11.2022 г.

4. Всероссийской научно-практической конференции «На страже репродуктивного здоровья. Что в наших силах». г. Самара, 19-20 мая 2022 г.

5. 35th International Papillomavirus Conference (IPVC 2023) Washington D.C., USA April 17-21, 2023

6. Форуме Российского общества урологов «Научные аспекты урологической практики». г. Новосибирск, 3-4 марта 2023 г.

7. Форуме Российского общества урологов «Научные аспекты урологической практики», Москва. 26-27 мая 2023 г.

8. XXIII Конгрессе Российского общества урологов. г. Казань, 14-16 сентября 2023 г.

9. Первой всероссийской научно-практической конференции Комитета РОУ по инфекциям мочевых путей «Актуальные вопросы урологии, андрологии и репродуктологии». г. Ростов-на-Дону, 10 декабря 2023 г.

10. Первой всероссийской научно-практической конференции Комитета РОУ по инфекциям мочевых путей «Актуальные вопросы урологии. Клиническая уроинфектология». г.Ростов-на-Дону, 02 декабря 2023 г.

11. У-я Научно-практическая конференция урологов СевероЗападного федеральных округа, посвященная 100-летию кафедры урологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, г. Санкт-Петербург, 13-14 апреля 2023 г.

12. XXIV Конгрессе Российского общества урологов, г. Екатеринбург, 12-14 сентября 2024 г.

13. УП-ой Научно-практической конференции урологов СевероЗападного федерального округа, г. Санкт-Петербург, 12-13 апреля 2024 г.

14. Научно-практической конференции Ассоциации урологов Дона «Актуальные вопросы в урологии». г. Ростов-на-Дону, 06 декабря 2024г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 5 из которых - в периодических журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора/кандидата медицинских наук, а 2 - в зарубежных изданиях.

Степень достоверности

Степень достоверности определяется адекватным количеством

обследованных пациентов в общей выборке исследования (п=177), формированием групп сравнения, адекватными методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Внедрение результатов исследования в практическую работу

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический

процесс урологических отделений клиники ФГБОУ ВО «РостГМУ» МЗ РФ (г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29), МБУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко» (г. Ростов-на-Дону, пр.Ворошиловский 105), урологической службы медицинского центра «Профессионал» (г. Ростов-на-Дону, ул. 26 Линия 47/4).

Материалы работы используются в учебном процессе кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека (с курсом детской урологии-андрологии) ФГБОУ ВО «РостГМУ» МЗ РФ (г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29), кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО «РостГМУ» МЗ РФ (г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29).

Личный вклад автора

Соискатель принимал непосредственное участие в разработке дизайна исследования. Автором проведён отбор и анализ отечественной и зарубежной литературы, охватывающей актуальные вопросы этиологии, эпидемиологии и диагностики хронического рецидивирующего цистита, на основании которого были сформулированы цель и задачи исследования. Автором лично проведено клиническое и инструментальное обследование пациентов, их медикаментозное лечение и мониторинг, выполнены достоверное копирование данных из первичной документации. Автор осуществлял сбор первичного материала и его обработку, обобщение, анализ и внедрение в практику результатов работы. Автором лично произведена статистическая обработка и систематизация полученных данных, написание диссертации. На основании проведенного исследования автором созданы электронные базы данных, выполнен анализ и синтез полученных данных, сформулированы выводы и основные положения, выносимые на защиту, а также оформление результатов в виде основного объема публикаций, научных докладов и диссертационной работы. Все научные положения и выводы автором получены лично.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 201 страницах текста, включают

77 рисунков и 16 таблиц. Диссертация содержит следующие структурные элементы: титульный лист, оглавление, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и условных обозначений и список литературы, состоящий из 138 источников, в том числе отечественных и зарубежных работ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1.

1.1 Актуальность, эпидемиология, диагностика и лечение хронического рецидивирующего цистита у женщин папилломавирусной, бактериальной и грибковой этиологии

Хронический рецидивирующий цистит (ХРЦ) у женщин является одной из наиболее распространённых и актуальных проблем в современной урологии, которая затрагивает все возрастные категории, как в пременопаузальном так и в постменопаузальном периоде (Набока, Ю.Л. и соавт, 2021; Неймарк А.И., и соавт., 2021; Перепанова Т.С., 2022; Кульчавеня, Е.В. и соавт., 2023; Гаджиева З.К., 2024).

Проблема ХРЦ носит не только медицинский, но и социально-экономический характер, поскольку в большинстве случаев ХРЦ встречается среди работоспособного населения, может приводить к временной утрате трудоспособности, большому количеству амбулаторных консультаций, является основной причиной внутрибольничных инфекций и, как следствие, приводит к серьезным финансовым затратам. Следствием ХРЦ может быть значительное нарушение качества жизни: частые рецидивы приводят к нарушению психоэмоционального состояния, развитию неврозов и психосоматической патологии (Аль-Шукри С.Х., Слесаревская М.Н., Кузьмин И.В., 2018; Ситдыкова М.Э., и соавт., 2020; Джалилова А.Н., и соавт.,2020; М.Н. Слесаревская, И.В. Кузьмин, С.Х. Аль-Шукри, 2022; Ших Е. В., Жукова О. В., 2024).

Вопросы патогенеза ХРЦ, а также методы диагностики и лечения тесным образом взаимосвязаны с этиологическими факторами заболевания (Абоян И.А., и соавт., 2019; Комяков Б.К., и соавт, 2022; Batirel A., et б1.,2020).

Успешность лечения хронического рецидивирующего цистита (ХРЦ) главным образом зависит от точной интерпретации патогена. У подавляющего большинства женщин с ХРЦ наиболее часто встречающимися и изученными этиологическими агентами заболевания являются различные представители семейства Enterobacteriaceae. Среди них уропатогенная Escherichia coli на протяжение десятилетий занимает главенствующую роль в развитии хронического рецидивирующего цистита (ХРЦ), распространенность которой составляет по различным литературным данным от 55,9% до 90%, в то время как другие представители семейства Enterobacteriaceae, такие как Klebsiella spp, Proteus spp, Enterobacter spp занимают небольшой вес в этиологической структуре заболевания (Набока, Ю.Л. и соавт, 2018; Царуева Т.В., и соавт., 2020; Arnold J.J, Hehn L.E, Klein D.A., 2016; Guglietta A.,2017; Juralowicz E., et al.,2020; Ingram A., et al.,2021; / P.A. Bergamin, A.J. Kiosoglous., 2017).

Кроме того, возбудителями ХРЦ могут выступать некоторые таксоны коагулазо-отрицательных стафиллококков (КОС), уреаплазмы, микоплазмы, хламидии, а также неклостридиальные анаэробные бактерии (Гаджиева З.К., Казилов Ю.Б.,2016)

Большинство авторов сходятся во мнении, что одним из основных патогенетических факторов воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря следует рассматривать нарушение микроциркуляции, а в основе воспаления лежит нарушенный механизм вегетативной регуляции сосудистого русла мочевого пузыря (Нашивочникова Н. А., Крупин В. Н., Зубова С. Ю.,2022).

За последние 10 лет появилось множество работ, в которых неоднократно подтверждалась причастность микобактерии туберкулеза, различных представителей микотической инфекции рода Candida, Aspergilus, а также вирусных патогенов, в частности вирусов герпеса, вирусов папилломы человека, аденовирусов в качестве этиологических факторов ХРЦ

у женщин (Ибишев Х.С, Крахоткин Д.В, Васильев А. А., Крайний П.А.,2017; Arbyn M., et al., 2018).

В настоящее время хронический рецидивирующий цистит является очень распространенным заболеванием среди женской популяции. Установлено, что примерно 40-50% женщин с острым циститом в течение года могут иметь рецидив заболевания, при этом половина из них отмечает более трех обострений в течение 6 месяцев (Кульчавеня Е.В, Шевченко С.Ю, Холтобин Д.П.,2022; Aslam S., Albo M., Brubaker L.,2020; Pigrau C., Escolá-Vergé L.,2020; Nielsen K.L.,et al.,2021).

Актуальная, социально и экономически значимая проблема, связанная с ХРЦ, несомненно, требует внимания и дальнейшего изучения. Учитывая тенденцию к возрастанию значимости неантибактериальных методов в профилактике рИМП, в том числе в связи с нарастающей антибиотикорезистентностью микроорганизмов, следует проводить дополнительные экспериментальные и клинические исследования в данном направлении (Суханов Д.С., Филиппович В.А., Алексеева Ю.С., Тимофеев Е. В.,2024).

Кроме того, актуальность проблемы обусловлена тем, что ХРЦ у женщин в той или иной степени сопровождается выраженным болевым синдромом и дизурией, что приводит к социальной дезадаптации, депрессивным расстройствам и снижению качества жизни. Ежегодно в США затраты на лечение и диагностику данного заболевания составляют от 2,6 до 3,5 млрд $ в год (Soytas M., Kactan C., Guven S., 2020; Слесаревская М.Н., и соавт., 2021).

Хронический рецидивирующий цистит зачастую характеризуется устойчивостью к проводимой этиотропной антибактериальной терапии, что в свою очередь ведет к повышению темпов резистентности к антибиотикам и неэффективности лечения. Также стоит отметить длительный рецидивирующий характер заболевания в конечном итоге приводит к утрате трудоспособности и лишает женщин привычного образа жизни (Curley T.,

Forster C.S.,2021; Soytas M., Kactan C., Guven S.,2020; Кузьменко А.В, Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А., 2020; Ennis S.S., et al.,2018; Lee K.W., Song H.Y., Kim Y.H..,2020).

Мочевой пузырь здоровых женщин защищен рядом эффективно и постоянно действующих антибактериальных механизмов - гормонально зависимой секрецией защитных мукоидов слизистой оболочкой (iga, секретируемый лимфоидной тканью подслизистых структур), наличием гликозаминогликанового слоя. помимо этого, моча содержит специфические и неспецифические ингибиторы роста бактерий (Яковец Е.А., Монастырева К.А., Чудновец И.Ю., Трутнев В.П.,2023).

У пациентов с ХРЦ обнаруживаются патологические изменения в иммунограмме, которые подтверждают угнетение иммунной системы (снижение уровней ИФН-а и ИФН-у, sIgA, функциональной активности нейтрофилов, повышение концентраций тканевых и гуморальных IgA, IgG, IgM). Бактериальный агент, запустивший гуморальный и клеточный аутоиммунный каскад, сам начинает восприниматься организмом как антиген, воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря становится вторичным и иммунологически опосредованным (Ткаченко Е. В., Некрасов П. И.,2022.)

Кроме того, в патогенезе ХРЦ у женщин имеют значение факторы как врожденной местной иммунной защиты слизистой оболочки МП, так и системные иммунные реакции. При ХРЦ бактериальной этиологии одним из основных врожденных иммунных механизмов является взаимодействие с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (ПАМП) грамотрицательных бактерий в моче с Толл-подобными рецепторами 4 типа (TLR4), находящихся на поверхности эпителиальных клеток в уротелии мочевого пузыря (Ambite I., et al.,2021).

В конечном итоге активация TLR4, экспрессируемых уротелием, приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, антимикробных пептидов и нескольких хемокинов, которые привлекают нейтрофилы из

кровотока в просвет мочевого пузыря для последующего фагоцитоза бактериальных уропатогенов. В моче также присутствуют другие защитные факторы, направленные против бактериальных уропатогенов. К ним относят белок липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), который связывает сидерофоры бактерии, тем самым ограничивая их пролиферацию, и пентраксины эволюционно консервативное семейство белков, которые функционируют как растворимые Толл-подобные рецепторы, которые связываются с бактериальными поверхностями, что приводит к опосредованному комплементом уничтожению и увеличению поглощения фагоцитами (Ortega Martell J.A., 2020; Lacerda Mariano L., Ingersoll M.A., 2020).

Несмотря на то, что уротелий мочевого пузыря обладает значительной иммунологической функциональностью, и защитные свойства поддерживаются резидентными иммунными клетками, включая макрофаги, натуральные киллеры, Т-лимфоциты, при ХРЦ адаптивные иммунные реакции зачастую являются неэффективными (Bowyer G.S et al., 2022).

Одним из врожденных механизмов защиты от бактериальных уропатогенов, включая как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии, а также от микотических агентов, является формирование нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ) в той среде, где присутствует большое количество нейтрофилов во время острого воспалительного процесса в мочевыводящих путях. Далее происходит вкрапление патогенных клеток в сеть дезинтегрирующих клеток, волокон микробных ДНК и приобретают положительный заряд c помощью эффекторных белков (нейтрофильная эластаза и миелопероксидаза). В конечном итоге все это приводит к замедлению роста патогенных микробов. Однако некоторые уропатогены, такие как Staphylococcus aureus, способны уклоняться от НВЛ путем секреции нуклеазы и аденозин синтазы (Yu Y., Kwon K., Pieper R., 2019).

Другим наиболее важным аспектом врожденного иммунного ответа является экспрессия ИЛ-10 моноцитами, которая контролирует воспалительную реакцию на вторжение уропатогенных бактерий и участвует в поддержании мукозального гомеостаза в слизистой оболочке МП. Кроме того, очень высокие уровни ИЛ-10 могут указывать на более длительный персистирующий инфекционно-воспалительный процесс, вызванный уропатогенными микроорганизмами (Drage L.K.L., et al., 2019).

Кроме того, появляются данные о том, что у пациенток с рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей (РИНМП) в биоптатах мочевого пузыря при морфологическом исследовании могут обнаруживаться значительный отек уротелия, скопления плазматических В-клеток, лимфоцитов и бактериальных клеток внутри стенки мочевого пузыря, указывая на активный локальный иммунный ответ и инвазивный характер ХРЦ бактериальной этиологии (De Nisco N.J., et al.,2019).

Результат предшествующей ИМП, в частности цистита, может менять баланс между устойчивостью или восприимчивостью к последующему рецидиву инфекционно-воспалительного процесса за счет изменений динамики внутриклеточного сигнального пути фактора некроза опухоли альфа (ФНОа) в уротелиальных клетках в течение первых суток от начала инфекции, вызванной уропатогенами. Если активация внутриклеточного сигнального пути (ФНОа) протекает в течение 24 часов, это как правило завершается эксфолиацией пораженных эпителиальных клеток, тем самым препятствуя формированию внутриклеточных бактериальных сообществ (биофильмов). В то время как, если активация внутриклеточного сигнального пути ФНОа сохраняется более 24 часов, это приводит к формированию биофильмов, нарушению эксфолиации уротелиальных клеток и более длительной регенерации уротелия с развитием тяжелого хронического рецидивирующего инфекционно-воспалительного процесса (Yu L, O'Brien V.P, Livny J., 2019).

Одним из маркеров, врожденного иммунного ответа также является кателицидин LL-37, уровни которого значительно повышены у пациентов с ИМП (Babikir I.H.,et al.,2018).

В поддержании хронического рецидивирующего инфекционно-воспалительного процесса в слизистой оболочке мочевого пузыря бактериальной этиологии играют роль, в частности, представители семейства Enterobacteriaceae, а также различные факторы вирулентности. К ним относят следующие: жгутики/пили, адгезины, внеклеточные полисахариды, липополисахариды, токсины, уреазы, протеазы и железо-связывающие сидерофоры (Lacerda Mariano L., Ingersoll M.A., 2020).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мамедов Вахид Камалович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абоян И.А. Опыт применения антибактериального препарата Фосфомицин Эспарма при лечении острого неосложненного цистита у женщин / И.А. Абоян, Ю.Н. Орлов, О.А. Волошина, Н.В. Орлов, Д.С. Павлов // Урология. - 2019. - № 4. - С. 20-25.

2. Аль-Шукри С.Х. Применение фосфомицина при лечении неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей / С.Х. Аль-Шукри, М.Н. Слесаревская, И.В. Кузьмин // Урология. - 2018. - № 5.

- С. 153-157.

3. Веселов, А.В. Инвазивный кандидоз: современные аспекты эпидемиологии, диагностики, терапии и профилактики у различных категорий пациентов (в вопросах и ответах) / А.В. Веселов, Р.С. Козлов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2016. - Т. 18, № S2. - С. 1-104.

4. Гаджиева, З.К. Особенности подхода к профилактике рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей / З.К. Гаджиева, Ю.Б. Казилов // Урология. - 2016. - № 3. - С. 65-76.

5. Гаджиева З.К. Инфекция мочевыводящих путей и гиперактивный мочевой пузырь. Есть ли связь? / З.К. Гаджиева // Урология. - 2024. -№ 3. - С. 153-161.

6. Джалилова, А.Н. Хронический рецидивирующий цистит у женщин репродуктивного возраста: Современные тренды диагностики и лечения / А.Н. Джалилова, Т.В. Царуева, Д.Н. Джалилова [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2020. - № 1(184). - С. 76-79.

7. Зайцев, А.В., Синдром болезненного мочевого пузыря/интерстициальный цистит: современные подходы к диагностике и лечению/ А.В. Зайцев, М.Н. Шаров, Р.А. Ибрагимов, Д.И. Нахрапов, Д.Ю. Пушкарь // Врач скорой помощи. - 2018. - № 8.

- С. 16-26.

8. Ибишев, Х.С. Место иммунотерапии в лечении рецидивирующего цистита / Х.С. Ибишев, Д.В. Крахоткин, Э.А. Мамедов [и др.] // Вестник урологии. - 2021. - Т. 9, № 1. - С. 87-94.

9. Ибишев, Х.С. Рецидивирующая инфекция нижних мочевых путей вирусной этиологии / Х.С. Ибишев, Д.В. Крахоткин, А.А. Васильев, П.А. Крайний // Вестник урологии. - 2017. - Т. 5, № 1. - С. 26-31.

10.Ибишев, Х.С. Роль папилломавирусной инфекции в развитии рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей / Х.С. Ибишев, Т.О. Лаптева, Д.В. Крахоткин, Н.Н. Рябенченко // Урология. - 2019. -№ 5. - С. 136-139.

11.Ибишев, Х.С. Эндоскопические и морфологические признаки хронического рецидивирующего папилломавирусного цистита / Х.С. Ибишев, Д.В. Крахоткин, Т.О. Лаптева [и др.] // Урология. -2021. - № 3. - С. 45-49.

12.Ибишев, Х. С. Целесообразность интерферонотерапии при рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей / Х. С. Ибишев // Лечащий врач. - 2012. - № 10. - С. 88.

13.Ибишев Х.С. Эффективность и безопасность препарата интерферона альфа-2Ь в комплексной терапии пациентов с хроническим бактериальным простатитом: многоцентровое рандомизированное клиническое исследование / Х. С. Ибишев, М. И. Коган, В. B. Дубенский [и др.] // Лечащий врач. - 2023. - Т. 26, № 3. - С. 35-42.

14.Комяков Б.К. Патогенез и лечение посткоитального цистита: верны ли наши представления об этом? / Б.К. Комяков, В.А. Тарасов, В.А. Очеленко, Е.С. Шпиленя, М.В. Шевнин // Урология. - 2022. - № 2. -С. 27-32.

15. Косова, И.В., Этиологический факторы развития нарушений мочеиспускания у женщин / И.В. Косова, В.А. Барсегян, О.Б. Лоран, Л.А. Синякова, И.В. Лукьянов, Д.Н. Колбасов, А.Н. Кружалов, М.И. Алиева // Consilium Medicum. - 2022. - №7. - С. 451-455.

16.Кузьменко, А.В. Применение D-маннозы в профилактике рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин / А.В. Кузьменко, В.В. Кузьменко, Т.А. Гяургиев // Урология. - 2020.

- № 3. - С. 128-132.

17.Кузьменко, А.В. Современные тенденции в лечении хронического рецидивирующего бактериального цистита / А.В. Кузьменко, В.В. Кузьменко, Т.А. Гяургиев // Урология. - 2020. - № 6. - С. 52-57.

18. Кузьменко, А.В. Место цефалоспоринов в терапии инфекции нижних мочевыводящих путей РМЖ / А.В. Кузьменко, В.В. Кузьменко, Т.А. Гяургиев //. Медицинское обозрение. - 2023. Т.7, №4. - С. 212217.

19.Кульчавеня, Е.В. Рецидивирующий цистит и бактериальный вагиноз: как избежать полипрагмазии / Е.В. Кульчавеня, А.А. Бреусов // Гинекология. - 2020. 22 (4). - Т. 22, №4. - С. 17-21.

20.Кульчавеня, Е.В. Рецидивирующий цистит у женщин: принципы рациональной терапии / Е.В. Кульчавеня, С.Ю. Шевченко, Д.П. Холтобин // Медицинский совет. - 2022. - Т. 16, № 5. - С. 128134.

21. Кульчавеня, Е.В. Хронический цистит: как продлить безрецидивный период? / Е.В. Кульчавеня, А.И. Неймарк, А.Ю. Цуканов, А.Б. Неймарк, М.В. Раздорская // Урология. - 2023. - № 3. - С. 34-41.

22.Мигачёва Н.Б. Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей: иммунологические аспекты патогенеза, лечения и профилактики рецидивов. / Н.Б. Мигачева // Эффективная фармакотерапия. - 2022. -Т.18, №37. - С. 42-54.

23.Набока, Ю.Л. Вирусо-бактеральные ассоциации, верифицированные в моче здоровых людей (пилотное исследование) / Ю.Л. Набока, А.В. Ильяш, Д.В. Крахоткин // Вестник урологии. - 2018. - Т. 6, № 3.

- с. 44-49.

24.Набока, Ю.Л. Мониторинг микробиоты мочи и антибиотикорезистентности уропатогенов в одном урологическом стационаре / Набока Ю.Л., Алькина А.К., Коган М.И., Гудима И.А., Ибишев Х.С., Джалагония К.Т., Черницкая М.Л. // Вестник урологии. 2020. - Т. 8, №3 - С. 47-57.

25.Набока, Ю.Л. Диагностика вирусурии при острой и рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей и показания к её оценке у женщин: методические рекомендации для врачей / Ю.Л. Набока, М.И. Коган, Х.С. Ибишев [и др.] - Ростов н/Д, 2021.

26.Набока, Ю.Л. Вирусурия как составляющая микробиоты мочи и ее значение для оценки состояния здоровья мочевого тракта: описательное клиническое исследование. /Ю.Л. Набока, И.А. Гудима, С.В. Морданов, Д.В. Крахоткин, А.В. Ильяш, М.И. Коган, Д.В. Сизякин, Х.С. Ибишев // Урология. - 2021. - №1. - С.140-145.

27.Нашивочникова, Н. А. Профилактика посткоитального цистита у женщин / Н.А. Нашивочникова, В.Н. Крупин, С.Ю. Зубова // Медицинский альманах. - 2022. - №2. - С. 63-71.

28. Неймарк А.И. Лечение и профилактика хронического цистита у женщин. / А.И.Неймарк, М.В.Раздорская, Б.А. Неймарк, Н.А. Ноздрачев // Урология. - 2021. - № 2. - С. 51 - 56.

29. Перепанова Т.С. Внутрипузырное восполнение гликозаминогликанов при ведении пациентов с циститами / Т.С. Перепанова, П.Л. Хазан, А.В. Казаченко, Ю.А. Малова // Экспериментальная и клиническая урология. - 2019. - №3 - С. 110117.

30. Перепанова Т.С. Разработка клинических рекомендаций «Цистит у женщин» / Т.С. Перепанова // Урология. - 2022. - №1. - С.118-145.

31. Ситдыкова М.Э. Способ комплексной терапии хронического цистита / М.Э. Ситдыкова, Е.Е. Никольский, О.А. Бирчук, Д.Р. Саяпова // Урология. - 2020. - №3. - С.39-45.

32. Синякова, Л.А. Геморрагический цистит у женщин: диагностика и лечение / Л.А. Синякова, О.Б. Лоран, И.В. Косова [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2020. - Т. 13, № 5. -С. 92-99.

33. Синякова, Л.А. Инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин -проблемы и ошибки / Л.А. Синякова // Урология. - 2021. - №1. -С.140-145.

34.Слесаревская, М.Н. Стойкая дизурия у женщин: этиологическая диагностика и лечение / М.Н. Слесаревская, Ю.А. Игнашов, И.В. Кузьмин, С.Х. Аль-Шукри // Урологические ведомости. - 2021. -Т. 11, № 3. - С. 195-204.

35. Слесаревская М.Н Инфекция нижних мочевыводящих путей: новые возможности фитотерапии / М.Н. Слесаревская, И.В. Кузьмин, С.Х. Аль-Шукри / Урология. - 2022. - №2. - С.103-112.

36.Стуров, Н.В. Факторы риска развития микозов мочевыводящих путей / Н.В. Стуров, С.В. Попов, И.Ю. Шмельков // Медицинский совет. -2020. - № 21. - С. 178-184.

37. Суханов Д.С. Особенности ведения цистита в амбулаторной терапевтической практике/ Д.С. Суханов, В.А. Филиппович, Ю.С. Алексеева, Е.В. Тимофеев // Лечащий Врач. - 2024. - №1. - С. 21-26.

38.Ткаченко, Е. В. Лечение хронического цистита в сочетании с папилломавирусной инфекцией и урогенитальным герпесом 1 -го и 2-го типов / Е.В. Ткаченко, П.И. Некрасов // Лечащий Врач. - 2022. -№9. - С. 24-30.

39.Уртенов, Р.Х. Патогенетическая терапия туберкулезного цистита / Р.Х. Уртенов, Л.Ю. Тарасенко // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т. 97, № 6. - С. 70-71.

40.Федорук, А.С. Изменения сексуальной функции у женщин с интерстициальным циститом/хронической тазовой болью / А.С.

Федорук, В.И. Зайцев, М.С. Степанченко, И.И. Илюк // Урология. -2019. - Т.23, №1. - С. 23-28.

41. Хакимов, М.А. Роль эндоскопических исследований в диагностике туберкулеза мочевых путей / М.А. Хакимов, Д.К. Абдурахмонов, С.Р. Набиев, Ш.М. Халилов // Урологические ведомости. - 2019. -Т. 9, № S. - С. 103-104.

42.Царуева, Т.В. К вопросу о роли условно-патогенной микробиоты в этиологии нозокомиальной патологии урогенитального тракта у женщин репродуктивного возраста / Т.В. Царуева, А.Н. Джалилова, Р.К. Аджиева [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2020. -№ 2 (185). - С. 136-138.

43.Ших, Е. В. Роль неантибактериальных средств в профилактике рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей / Е.В. Ших, О.В. Жукова // Лечащий Врач. - 2024. - №1. - С. 27-36.

44.Яковец, Е.А. Сравнительная оценка эффективности лечения пациенток с хроническим рецидивирующим циститом, осложненным инфекцией мочевыводящих путей / Е.А. Яковец, К.А. Монастырева, И.Ю. Чудновец, В.П. Трутнев // Фармакология & Фармакотерапия. -2023. - №1. - С. 66-69.

45.Alenzi, F.Q. Virulence factors of Candida species isolated from patients with urinary tract infection and obstructive uropathy / F.Q. Alenzi // Pak. J. Med. Sci. - 2016. - Vol. 32, N 1. - P. 143-146.

46.Ambite, I. Molecular determinants of disease severity in urinary tract infection / I. Ambite, D. Butler, M.L.Y. Wan [et al.] // Nat. Rev. Urol. -2021. -Vol. 18, 8. - P. 468-486.

47.Arbyn, M. VALHUDES: A protocol for validation of human papillomavirus assays and collection devices for HPV testing on self-samples and urine samples / M. Arbyn, E. Peeters, I. Benoy [et al.] // J. Clin. Virol. - 2018. - Vol. 107. - P. 52-56.

48.Armbruster, C.E. Urine Cytokine and Chemokine Levels Predict Urinary Tract Infection Severity Independent of Uropathogen, Urine Bacterial Burden, Host Genetics, and Host Age / C.E. Armbruster, S.N. Smith, L. Mody [et al.] // Infect. Immun. - 2018. - Vol. 86, N 9. - P. e00327-18.

49.Arnold, J.J. Common Questions About Recurrent Urinary Tract Infections in Women / J.J. Arnold, L.E. Hehn, D.A. Klein // Am. Fam. Physician. -2016. -Vol. 93, N 7. - P. 560-569.

50.Ascione, C. Herpes simplex virus-1 entrapped in Candida albicans biofilm displays decreased sensitivity to antivirals and UVA1 laser treatment / C. Ascione, A. Sala, E. Mazaheri-Tehrani [et al.] // Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. - 2017. - Vol. 16, N 1. - P. 72.

51.Aslam, S. Recurrent Urinary Tract Infections in Adult Women / S. Aslam, M. Albo, L. Brubaker // JAMA. - 2020. - Vol. 323, N 7. - P. 658-659.

52.Babikir, I.H. The impact of cathelicidin, the human antimicrobial peptide LL-37 in urinary tract infections / I.H. Babikir, E.A. Abugroun, N.E. Bilal [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2018. -Vol. 18, N 1. - P. 17.

53.Barbosa, A. Candida albicans Adaptation on Simulated Human Body Fluids under Different pH / A. Barbosa, D. Araujo, E. Ribeiro [et al.] // Microorganisms. - 2020. - Vol. 8, N 4. - P. 511.

54.Batirel, A. Urological infections in the developing world: an increasing problem in developed countries / A. Batirel, S.K. Regmi, P. Singh [et al.] // World. J. Urol. - 2020. - Vol. 38, N 11. - P. 2681-2691.

55.Bergamin, P.A. Non-surgical management of recurrent urinary tract infections in women / P.A. Bergamin, A.J. Kiosoglous // Transl. Androl. Urol. - 2017. - Vol. 6, N 2. - P. 142-152.

56.Bowyer, G.S. Tissue Immunity in the Bladder / G.S. Bowyer, K.W. Loudon, O. Suchanek, M.R. Clatworthy // Ann. Rev. Immunol. -2022. - Vol. 40. - P. 499-523.

57.Che, Q. ALA-PDT combined with cystoscopy: A method to eliminate refractory HPV infection in a patient with condyloma acuminate / Q. Che,

J. Li, X. Huang [et al.] // Photodiagnosis Photodyn. Ther. - 2020. -Vol. 31. - P. 101763.

58.Chen, K. Clinical validation of urine-based Xpert® MTB/RIF assay for the diagnosis of urogenital tuberculosis: A systematic review and metaanalysis / K. Chen, A.A. Malik, C. Nantesenamat [et al.] // Int. J. Infect. Dis. - 2020. -Vol. 95. - P. 15-21.

59.Chen, Y. Multicentre evaluation of Xpert MTB/RIF assay in detecting urinary tract tuberculosis with urine samples / Y. Chen, P. Wu, L. Fu [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9, N 1. - P. 11053.

60.Ching, C. Innate immunity and urinary tract infection / C. Ching, L. Schwartz, J.D. Spencer [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2020. - Vol. 35, N 7. -P. 1183-1192.

61.Choi, G.J. Severe hematuria in a hematopoietic cell transplant recipient caused by Ureaplasma urealyticum not by BK virus or adenovirus infection / G.J. Choi, S.J. Kim, J.M. Kang [et al.] // Transpl. Infect. Dis. -2018. - Vol. 20, N 4. - P. 12921.

62.Chotiprasitsakul, D. Predictive Value of Urinalysis and Recent Antibiotic Exposure to Distinguish Between Bacteriuria, Candiduria, and No-Growth Urine / D. Chotiprasitsakul, A. Kijnithikul, A. Uamkhayan [et al.] // Infect Drug Resist. - 2021. - Vol. 14. - P. 5699-5709.

63.Chowdhury, T.S. A long journey to be diagnosed as a case of tuberculous cystitis: A Bangladeshi case report and review of literatures / T.S. Chowdhury, M.F. Naser, M. Haque // Int. J. Mycobacteriol. - 2020. -Vol. 9, N 3. - P. 248-253.

64.Clemens, J.Q. Diagnosis and treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome / J. Q. Clemens, D.R. Erickson, N.P.Varela, H.H. Lai // J Urol. - 2022. - Vol. 208, N1. - P. 34-42.

65.Coady, A. Tamm-Horsfall Protein Protects the Urinary Tract against Candida albicans / A. Coady, A.R. Ramos, J. Olson [et al.] // Infect. Immun. - 2018. - Vol. 86, N 12. - P. e00451-18.

66.Conkar, S. Urine Flow Cytometry in the Diagnosis of Urinary Tract Infection / S. Conkar, S. Mir // Indian. J. Pediatr. - 2018. - Vol. 85, N 11. - P. 995-999.

67.Correia-Neves, M. Biomarkers for tuberculosis: the case for lipoarabinomannan / M. Correia-Neves, G. Froberg, L. Korshun [et al.] // ERJ Open Res. - 2019. - Vol. 5, N 1. - P. 00115-2018.

68.Curley, T. Recurrent UTIs in Girls: What Is the Role of the Microbiome? / T. Curley, C.S. Forster // Urology. - 2021. - Vol. 151. - P. 94-97.

69.De Nisco, N.J. Direct Detection of Tissue-Resident Bacteria and Chronic Inflammation in the Bladder Wall of Postmenopausal Women with Recurrent Urinary Tract Infection / N.J De Nisco, M. Neugent, J. Mull [et al.] // J. Mol. Biol. - 2019. - Vol. 431, N 21. - P. 4368-4379.

70.De Rosa, R. Evaluation of the new Sysmex UF-5000 fluorescence flow cytometry analyser for ruling out bacterial urinary tract infection and for prediction of Gram-negative bacteria in urine cultures / R. De Rosa, S. Grosso, G. Lorenzi [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2018. - Vol. 484. -P. 171-178.

71.Denis, B. Candiduria in kidney transplant recipients: Is antifungal therapy useful? / B. Denis, D. Chopin, P. Piron [et al.] // Mycoses. - 2017. -Vol. 61, N 5. - P. 298-304.

72.Drage, L.K.L. Elevated urine IL-10 concentrations associate with Escherichia coli persistence in older patients susceptible to recurrent urinary tract infections / L.K.L. Drage, W. Robson, C. Mowbray [et al.] // Immun. Ageing. - 2019. - Vol. 16. - P. 16.

73.Edward, E.A. Resensitization of Fluconazole-Resistant Urinary Candida spp. Isolates by Amikacin through Downregulation of Efflux Pump Genes / E.A. Edward, N.M. Mohamed, A.S. Zakaria // Pol. J. Microbiol. - 2020. -Vol. 69, N 1. - P. 73-84.

74.Egan, J. Alum irrigation for the treatment of adenovirus induced hemorrhagic cystitis in a kidney transplant recipient / J. Egan, G. Vranic, S.R. Ghasemian // Urol. Case Rep. - 2019. - Vol. 30. - P. 101042.

75.Ennis, S.S. Premenopausal women with recurrent urinary tract infections have lower quality of life / S.S. Ennis, H. Guo, L. Raman [et al.] // Int. J. Urol. - 2018. - Vol. 25, N 7. - P. 684-689.

76.Erira, A.T. Human papillomavirus, Epstein-Barr virus, and Candida albicans co-infection in oral leukoplakia with different degrees of dysplasia / A.T. Erira, A.F.R. Navarro, D.A.G. Robayo // Clin. Exp. Dent. Res. - 2021. -Vol. 7, N 5. - P. 914-923.

77.Escobar-Escamilla, N. Utility of high-throughput DNA sequencing in the study of the human papillomaviruses / N. Escobar-Escamilla, J.E. Ramírez-González, G. Castro-Escarpulli, J.A. Díaz-Quiñonez // Virus Genes. - 2018. -Vol. 54, N 1. - P.17-24.

78.Flores, J. Lipoarabinomannan as a Point-of-Care Assay for Diagnosis of Tuberculosis: How Far Are We to Use It? / J. Flores, J.C. Cancino, L. Chavez-Galan // Front. Microbiol. - 2021. - Vol. 12. - P. 638047.

79.Fritzenwanker, M. Comparison of Urine Flow Cytometry on the UF-1000i System and Urine Culture of Urine Samples from Urological Patients / M. Fritzenwanker, M.O. Grabitz, B. Arneth [et al.] // Urol. Int. - 2021. -Vol. 106. - P. 1-10.

80.García-Agudo, L. Approach of clinicians to candiduria and related outcome in the elderly / L. García-Agudo, M. Rodríguez-Iglesias, R. Carranza-González // J. Mycol. Med. - 2018. - Vol. 28, N 3. - P. 428432.

81.Gehringer, C. Accuracy of urine flow cytometry and urine test strip in predicting relevant bacteriuria in different patient populations / C. Gehringer, A. Regeniter, K. Rentsch [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2021. - Vol. 21, N 1. -P. 209.

82.Gilboe, H.M. Rapid diagnosis and reduced workload for urinary tract infection using flowcytometry combined with direct antibiotic susceptibility testing / H.M. Gilboe, O.M. Reiakvam, L. Aasen [et al.] // PLoS One. - 2021. - Vol. 16, N 7. - P. e0254064.

83.Griffith, N. Candida auris Urinary Tract Infections and Possible Treatment / N. Griffith, L. Danziger // Antibiotics (Basel). - 2020. - Vol. 9, N 12. -P. 898.

84.Guglietta, A. Recurrent urinary tract infections in women: risk factors, etiology, pathogenesis and prophylaxis / A. Guglietta // Future Microbiol. -2017. - Vol. 12. - P. 239-246.

85.Hochstedler, B.R. Urinary microbiota of women with recurrent urinary tract infection: collection and culture methods / B.R. Hochstedler, L. Burnett, T.K. Price // Int. Urogynecol. J. - 2022. - Vol. 33, N 3. -P. 563-570.

86.Horvath, J. Biomarkers in urinary tract infections - which ones are suitable for diagnostics and follow-up? / J. Horvath, B. Wullt, K.G. Naber // GMS Infect. Dis. - 2020. - Vol. 8. - Doc24.

87.Ingram, A. Knowledge is Key: Viewpoints of New Recurrent Urinary Tract Infections Guidelines / A. Ingram, M. Yudovich, N. Payne [et al.] // Urology. -2021. - Vol. 158. - P. 45-51.

88.Ippoliti, R. UF-5000 flow cytometer: A new technology to support microbiologists' interpretation of suspected urinary tract infections / R. Ippoliti, I. Allievi, A. Roccheti // Microbiology open. - 2020. - Vol. 9, N 3. - P. e987.

89.Javanmard, B. Human Papilloma Virus DNA in Tumor Tissue and Urine in Different Stage of Bladder Cancer / B. Javanmard, M.R. Barghi, D. Amani [et al.] // Urol. J. - 2019. - Vol. 16, N 4. - P. 352-356.

90.Jhang, J.F. Epstein-Barr Virus as a Potential Etiology of Persistent Bladder Inflammation in Human Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome /

J.F. Jhang, Y.H. Hsu, C.W. Peng [et al.] // J. Urol. - 2018. - Vol. 200, N 3. -P. 590-596.

91.Jones-Freeman, B. The microbiome and host mucosal interactions in urinary tract diseases / B. Jones-Freeman, M. Chonwerawong, V.R. Marcelino, A.V. Deshpande, S.C. Forster, M.R. Starkey // Mucosal Immunology. - 2021. - C. 1-14.

92.Josephs-Spaulding, J. Recurrent Urinary Tract Infections: Unraveling the Complicated Environment of Uncomplicated rUTIs / J. Josephs-Spaulding, T.J. Krogh, H.C. Rettig // Front. Cell Infect. Microbiol. - 2021. - Vol.11. - P. 562525.

93.Juralowicz, E. Etiology and bacterial susceptibility to antibiotics in patients with recurrent lower urinary tract infections / E. Juralowicz, A. Bartoszko-Tyczkowska, E. Tyczkowska-Sieron [et al.] // Pol. Arch. Intern. Med. - 2020. - Vol. 130, N 5. - P. 373-381.

94.Korhonen, S. The Prevalence of HSV, HHV-6, HPV and Mycoplasma genitalium in Chlamydia trachomatis positive and Chlamydia trachomatis Negative Urogenital Samples among Young Women in Finland / S. Korhonen, K. Hokynar, T. Eriksson [et al.] // Pathogens. - 2019. - Vol. 8 (4). - P. 276.

95.Kulchavenya, E. Challenges in urogenital tuberculosis / E. Kulchavenya, D. Kholtobin, S. Shevchenko // World J. Urol. - 2020. - Vol. 38, N 1. -P. 89-94.

96.Lacerda Mariano, L. The immune response to infection in the bladder / L. Lacerda Mariano, M.A. Ingersoll // Nat. Rev. Urol. - 2020. - Vol. 17, N 8. - P. 439-458.

97.Lee, K.W. The microbiome in urological diseases / K.W. Lee, H.Y. Song, Y.H. Kim // Investig. Clin. Urol. - 2020. - Vol. 61, N 4. - P. 338-348.

98.Lei, D. Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometry for Identification of Microorganisms in Clinical Urine

Specimens after Two Pretreatments / D. Lei, P. Chen, X. Chen [et al.] // Pol. J. Microbiol. - 2021. - Vol. 70, N 2. - P. 1-7.

99.Li, Y. Capture and detection of urine bacteria using a microchannel silicon nanowire microfluidic chip coupled with MALDI-TOF MS / Y. Li, T. Wang, J. Wu // Analyst. - 2021. - Vol. 146, N 4. - P. 1151-1156.

100. Liang, T. Rapid Microbial Identification and Antibiotic Resistance Detection by Mass Spectrometric Analysis of Membrane Lipids / T. Liang, L.M. Leung, B. Opene [et al.] // Anal. Chem. - 2019. - Vol. 91, N 2. -P. 1286-1294.

101. Liu, L. Urinary proteomic analysis to identify a potential protein biomarker panel for the diagnosis of tuberculosis / L. Liu, J. Deng, Q. Yang [et al.] // IUBMB Life. - 2021. - Vol. 73, N 8. - P. 1073-1083.

102. Mallya, A. Is sterile pyuria another minor diagnostic criterion in urinary tuberculosis? / A. Mallya, V.S. Karthikeyan, R. Keshavamurthy // Indian J. Tuberc. - 2019. - Vol. 66, N 4. - P. 468-473.

103. Marei, A. Combined bivalent human papillomavirus vaccine and Candida antigen versus Candida antigen alone in the treatment of recalcitrant warts / A. Marei, A. Nofal, R. Alakad [et al.] // J. Cosmet. Dermatol. - 2020. - Vol. 19, N 3. - P. 758-762.

104. Mohan, B. Evaluation of matrix assisted laser desorption ionisationtime of flight mass spectrometry in direct identification of bacteriuria from urine samples / B. Mohan, N. Gautam, N. Sethuraman [et al.] // Indian J. Med. Microbiol. - 2020. - Vol. 38, N3-4. - P. 293-298.

105. Mumm, J.N. Urinary Frequency as a Possibly Overlooked Symptom in COVID-19 Patients: Does SARS-CoV-2 Cause Viral Cystitis? / J.N. Mumm, A. Osterman, M. Ruzicka [et al.] // Eur. Urol. - 2020. -Vol. 78, N 4. - P. 624-628.

106. Muneer, A. Urogenital tuberculosis - epidemiology, pathogenesis and clinical features / A. Muneer, B. Macrae, S. Krishnamoorthy [et al.] // Nat. Rev. Urol. - 2019. - Vol. 16, N 10. - P. 573-598.

107. Murray, B.O. Recurrent Urinary Tract Infection: A Mystery in Search of Better Model Systems / B.O. Murray, C. Flores, C. Williams [et al.] // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2021. - Vol. 11. - P. 691210.

108. Neugent, M. L. Advances in Understanding the Human Urinary Microbiome and Its Potential Role in Urinary Tract Infection / N.V. Hulyalkar, V.H. Nguyen, P.E. Zimmern, N.J. De Nisco // mBio. - 2020. -Vol. 11.2. - P. 218-220.

109. Nickel, J.C. Urinary fungi associated with urinary symptom severity among women with interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS) / J.C. Kickel, A. Stephens, J.R. Landis [et al.] // World J. Urol. - 2020. -Vol. 38, N 2. -P. 433-446.

110. Nielsen, K.L. Escherichia coli Causing Recurrent Urinary Tract Infections: Comparison to Non-Recurrent Isolates and Genomic Adaptation in Recurrent Infections / K.L. Nielsen, M. Stegger, K. Kiil [et al.] // Microorganisms. -2021. - Vol. 9, N 7. - P. 1416.

111. Odabasi Z. Candida urinary tract infections in adults / Z. Odabasi, A. Mert // World J. Urol. - 2020. - Vol. 38, N 11. - P. 2699-2707.

112. Okodo, M. Significance of Compression in Binucleation while Differentiating Reactive Cellular Changes Between Human Papillomavirus and Candida Infections / M. Okodo, K. Okayama, T. Fukui [et al.] // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2017. - Vol. 18, N 9. - P. 25072511.

113. Oros, D. Identification of pathogens from native urine samples by MALDI-TOF/TOF tandem mass spectrometry / D. Oros, M. Ceprnja, J. Zucko [et al.] // Clin. Proteomics. - 2020. - Vol. 17. - P. 25.

114. Ortega Martell, J.A. Immunology of urinary tract infections / J.A. Ortega Martell // GMS Infect. Dis. - 2020. - Vol. 8. - Doc21.

115. Pigrau. C. Recurrent urinary tract infections: from pathogenesis to prevention / C. Pigrau, L. Escola-Verge // Med. Clin. (Barc). - 2020. -Vol. 155, N 4. - P. 171-177.

116. Poloni, J.A.T. Koilocytes due to HPV in the urine sediment / J.A.T. Poloni, G. Meinerz, C.F.B. Caurio [et al.] // J. Bras. Nefrol. - 2020.

- Vol. 42, N 4. -P. 482-483.

117. Poloni, J.A.T. Urine Sediment Findings and the Immune Response to Pathologies in Fungal Urinary Tract Infections Caused by Candida spp. / J.A.T. Poloni, L.N. Rotta // J. Fungi (Basel). - 2020. - Vol. 6, N 4. -P. 245.

118. Ponnayyan, N.K. Spectrum of tuberculosis in urology: Case series and review of the literature / N.K. Ponnayyan, A.S. Ganapathy, V. Ganapathy // Urol. Ann. - 2020. - Vol. 12, N 2. - P.107-111.

119. Rajvanshi, N. Gross hematuria: A rare presentation of disseminated tuberculosis / N. Rajvanshi, V. Paul, P.K. Verma [et al.] // Indian J. Tuberc. -2020. - Vol. 67, N 4. - P. 564-566.

120. Robles, M.T.S. Analysis of viruses present in urine from patients with interstitial cystitis / M.T.S. Robles, P.G. Cantalupo, A.M. Duray [et al.] // Virus Genes. - 2020. - Vol. 56, N 4. - P. 430-438.

121. Salplachta, J. Identification of bacterial uropathogens by preparative isoelectric focusing and matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry / J. Salplachta, M. Horka, F. Ruzicka, K. Slais // J. Chromatogr. A. - 2018. - Vol. 1532. - P.232-237.

122. Schuh, S.K. Diagnosis of Urinary Tract Infections by Urine Flow Cytometry: Adjusted Cut-Off Values in Different Clinical Presentations / S.K. Schuh, R. Seidenberg, S. Arampatzis [et al.] // Dis. Markers. - 2019.

- Vol. 2019. -P. 5853486.

123. Soytas, M. Recurrent bladder cystitis: who takes the role? / M. Soytas, C. Kactan, S. Guven // World J. Urol. - 2020. - Vol. 38, N 11. - P. 27552760.

124. Stefanovic, A. Performance assessment of urine flow cytometry (UFC) to screen urines to reflex to culture in immunocompetent and

immunosuppressed hosts / A. Stefanovic, D. Roscoe, R. Ranasinghe [et al.] // J. Med. Microbiol. - 2017. - Vol. 66, N 9. - P. 1308-1315.

125. Steinbach, A. Immune evasion mechanisms of human papillomavirus: An update / A. Steinbach, A.B. Riemer // Int. J. Cancer. - 2018. -Vol. 142, N 2. -P. 224-229.

126. Sun, C. Matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry combined with UF-5000i urine flow cytometry to directly identify pathogens in clinical urine specimens within 1 hour / C. Sun, X. Zhang, J. Wang [et al.] // Ann. Transl. Med. - 2020. - Vol. 8, N 9. -P. 602.

127. Sunden, F. Triggered Urine Interleukin-6 Correlates to Severity of Symptoms in Nonfebrile Lower Urinary Tract Infections / F. Sunden, D. Butler, B. Wullt // J. Urol. - 2017. - Vol. 198, N 1. - P. 107-115.

128. Swamy, S. Recalcitrant chronic bladder pain and recurrent cystitis but negative urinalysis: What should we do? / S. Swamy, W. Barcella, M. De Iorio [et al.] // Int. Urogynecol. J. - 2018. - Vol. 29, N 7. - P. 10351043.

129. Taich, L. New paradigms in the management of recurrent urinary tract infections / L. Taich, H. Zhao, C. Cordero [et al.] // Curr. Opin. Urol. -2020. -Vol. 30, N 6. - P.833-837.

130. Tamadonfar, K.O. Reaching the End of the Line: Urinary Tract Infections / K.O. Tamadonfar, N.S. Omattage, C.N. Spaulding [et al.] // Microbiol. Spectr. - 2019. - Vol. 7, N 3. - DOI: 10.1128/microbiolspec.BAI-0014-2019.

131. Teengam, P. Multiplex Paper-Based Colorimetric DNA Sensor Using Pyrrolidinyl Peptide Nucleic Acid-Induced AgNPs Aggregation for Detecting MERS-CoV, MTB, and HPV Oligonucleotides / P. Teengam, W. Siangproh, A. Tuantranont [et al.] // Anal. Chem. - 2017. - Vol. 89, N 10. - P. 5428-5435.

132. Wagenlehner, F.M. Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial / F.M. Wangenlehner, D. Abramov-Sommariva, M. Holler, H. Steindl, K.G, Naber // Urologia international - 2018. - Vol. 101. -№3. - 327-336.

133. Walchak, R.C. Candida auris Direct Detection from Surveillance Swabs, Blood, and Urine Using a Laboratory-Developed PCR Method / R.C. Walchak, S.P. Buckwalter, N.M. Zinsmaster [et al.] // J. Fungi (Basel). - 2020. - Vol. 6, N 4. - P. 224.

134. Wang, Q. Molecular epidemiology of Candida tropicalis isolated from urogenital tract infections / Q. Wang, C. Li, D. Tang [et al.] // Microbiologyopen. - 2020. - Vol. 9, N 11. - P. e1121.

135. Wicaksono, I. Diagnostic Value of PCR compared to Urine Culture for Urinary Tuberculosis in Adult Women: An Evidence-Based Case Report / I. Wicaksono, H.E. Rahardjo // Acta Med. Indones. - 2021. -Vol. 53, N 1. -P. 108-118.

136. Yu, L. Mucosal infection rewires TNFa signaling dynamics to skew susceptibility to recurrence / L. Yu, V.P. O'Brien, J. Livny // Elife. - 2019. - Vol.8. - P. e46677.

137. Yu, Y. Detection of Neutrophil Extracellular Traps in Urine / Y. Yu, K. Kwon, R. Pieper // Methods. Mol. Biol. - 2019. - Vol. 2021. - P. 241257.

138. Zhengxin, H. Performance of yeast-like cell counting (YLCC) using the Sysmex UF-1000i for clinical candiduria screening / H. Zhengxin, Z. Haipu, C. Yan [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2019. -Vol. 38, N 5. -P. 891-894.