Оптимизация диагностики цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста в амбулаторных условиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Поспелова Наталья Сергеевна

• Поспелова Наталья Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Поспелова Наталья Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость исследования

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Личное участие автора в получении результатов

Внедрение результатов работы в практику

Степень достоверности и апробация результатов работы

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология и патогенез цитомегаловирусной инфекции

1.2 Клинические особенности течения ЦМВИ на современном этапе

1.3. Современные методы лабораторной диагностики ЦМВИ

1.4. Методы моделирования в биомедицинских исследованиях

1.5. Современные подходы к терапии ЦМВИ у детей раннего возраста

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования, характеристика групп

2.2 Лабораторные методы исследования

2.3 Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АКТИВНОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

3.1. Клинико-лабораторные варианты активной цитомегаловирусной инфекции у детей основной группы

3.2. Результаты клинико-лабораторного анализа в группе сравнения

3.3 Сравнительный клинико-лабораторный анализ групп исследования

ГЛАВА 4. СОПОСТАВЛЕНИЕ СЕРОЛОГИЧЕСКОГО И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКОГО МЕТОДОВ В ДИАГНОСТИКЕ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ, РАНЖИРОВАНИЕ ВИРУСНОЙ

НАГРУЗКИ, ПОСТРОЕНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ

4.1 Верификация ЦМВИ на основании исследования анти-ЦМВ 1§М и 1^0

4.2. Количественное определение ДНК ЦМВ в крови, слюне и моче обследованных детей

4.3. Сравнительная оценка общей точности диагностических методов

4.4. Построение математической модели активной ЦМВИ

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО АЛГОРИТМА ДИАГНОСТИКИ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ

5.1. Результаты катамнестического наблюдения

5.2. Построение клинико-лабораторного алгоритма диагностики цитомегаловирусной инфекции

5.3. Клинические примеры применения клинико-лабораторного алгоритма

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

Приложение 1. Результаты решения прогностической задачи с помощью

математической модели (среда-слюна) в основной группе и группе сравнения

Приложение 2. Результаты решения прогностической задачи с помощью математической модели (среда-моча) в основной группе и группе сравнения

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста в амбулаторных условиях»

Актуальность темы исследования

Особенностью современной патологии детей раннего возраста является широкая распространённость инфекций герпесвирусной группы. Условно-патогенный бета-герпесвирус 5 типа (цитомегаловирус) - один из значимых патогенов в семействе герпесвирусов - вызывает цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВИ), широко распространенную у детей раннего возраста [Симованьян Э.Н., 2011, Бабаченко И.В., 2012, Тимченко В.Н., 2012, Боковой А.Г., 2014]. Показатели инфицированности населения цитомегаловирусом (ЦМВ) в зависимости от возраста, уровня материального благополучия, составляют от 20 до 95% [Симованьян Э.Н., 2011, Сабитов А.У., 2013]. Среди госпитализированных пациентов с внутриутробным механизмом передачи инфекции, преобладают дети первого года жизни, страдающие цитомегаловирусной инфекцией [Орджоникидзе Н.В., 2002, Никонов А.П., 2007].

Клинические проявления ЦМВИ у амбулаторных пациентов, кроме цитомегаловирусного мононуклеоза, неспецифичны и представлены иммунопатологическими синдромами: самым распространенным -инфекционным (или синдромом нарушения противоинфекционной защиты) и лимфопролиферативным и их сочетаниями [Абдуллаев А.К., 2011, Соколова Т.И., 2011, Савенкова М.С. , 2016].

Неблагоприятные отдаленные последствия, широкая

распространенность бессимптомных форм при латентном течении инфекции, множество путей передачи, отсутствие вакцинопрофилактики послужили основанием для включения герпесвирусных инфекций Европейским бюро ВОЗ в группу заболеваний, определяющих будущее инфекционной патологии в XXI веке [доклад Европейского бюро ВОЗ, 1987].

В настоящее время в России для лабораторной верификации ЦМВИ используются следующие методы: прямые 1) вирусологический - «золотой» стандарт диагностики, являющийся дорогим и трудоёмким; 2) цитологический, имеющий крайне низкую чувствительность; 3) методика иммуногистохимии (ИГХ) и иммуноцитохимии (ИЦХ) с использованием моноклональных антител (МКА), позволяющая определять антиген вируса в тканях и клетках пациента; 4) полимеразная цепная реакция (ПЦР) для амплификации ДНК качественным и количественным способом в реальном времени и косвенные - определение титров анти-ЦМВ IgM, IgG методом иммуноферментного анализа (ИФА), а также индекса авидности IgG (ИА%) [Краснов В.В., 2012, Исаков В.А., 2013, Каражас Н.В., 2017, Torok Е. et all, 2017]. Каждый метод имеет определённое научно-практическое значение. Однако, благодаря высокой специфичности и чувствительности, метод ПЦР дает возможность осуществлять детекцию ДНК ЦМВ с определением количества вирусных частиц в органах, тканях, биологических жидкостях, таких как кровь, слюна, моча, что позволяет установить этиологический диагноз [Walter S. et all, 2008, Долгих Т.И. и соавт., 2011, Половцева Т.В. и соавт., 2012, Jessica L. et all, 2013]. Для персистирующих герпесвирусных инфекций недостаточна лишь качественная детекция вируса, необходимо определять количество инфекта (вирусную нагрузку), так как именно оно, отчасти, и обусловливает реализацию клинической картины заболевания [Pass R., 2007, Arav-Boger R., 2007, Cannon M. J. et all, 2011, Климова Р.Р. и соавт, 2014, Bryan T. Mayer et all., 2016].

У амбулаторных пациентов выраженность клинических проявлений острой первичной и реактивированной ЦМВИ соответствует, в основном, лёгкой и средней степени тяжести течения заболевания. В соответствии с клиническими рекомендациями оказания медицинской помощи детям больным цитомегаловирусной инфекцией ФГБУ НИИДИ ФМБА России, рекомендовано проведение исследования венозной крови с использованием прямых и косвенных методов диагностики ЦМВИ для

определения антител ^М и IgG к ЦМВ, ДНК ЦМВ [Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным цитомегаловирусной инфекцией. ФГБУ НИИДИ ФМБА России, 2015]. Однако, при лёгком и среднетяжелом течении заболевания у детей инвазивные методы диагностики не поддерживаются родителями. В связи с этим необходим поиск новых неинвазивных скрининговых методик для определения показаний к проведению исследования венозной крови пациента.

Таким образом, оптимизация алгоритма диагностики ЦМВИ у детей раннего возраста в амбулаторных условиях с применением количественной детекции ДНК ЦМВ в крови, слюне и моче (количество копий/мл) методом ПЦР является актуальной проблемой педиатрии и инфектологии. Определение разделяющих (пороговых) значений имеет важное практическое значение, так как позволяет установить стадию инфекционного процесса и определить терапевтическую тактику.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для проведения диссертационного исследования послужила актуальность и значимость цитомегаловирусной инфекции в детском возрасте. Клинические проявления врожденной ЦМВИ описаны многими отечественными и зарубежными авторами [ЯеуеПо М. О., 2002, Лобзин Ю.В., 2010, Щербак В.А., 2015, Кочкина С.С., 2016]. В последние годы активно изучается роль цитомегаловирусной инфекции в формировании отклонений в соматическом здоровье детей [Рыжова О.Б., 2003, Булгакова В.А., 2007, Козлова С.Н., 2008, Бачурина Н.М., 2012, Джумагазиев А.А., 2014]. Существенный вклад в изучение проблемы внесли отечественные ученые Ю.В. Лобзин, А.Г. Боковой, И.В. Бабаченко, Л.Б. Кистенева, Н.Д. Львов, М.С. Савенкова, Э.Н. Симованьян, Ф.С. Харламова, Т.А. Чеботарева,

С.Г. Чешик, В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева, Е.В. Мелехина, А.Д. Музыка, В.В. Краснов, С.А. Хмилевская, Н.Ю. Кан, Н.В. Околышева, И.А. Сотников. В работах отечественных авторов определена основная клиническая форма первичной приобретенной ЦМВ-инфекции, протекающая по типу инфекционного мононуклеоза и по тяжести состояния требовавшая госпитализации в инфекционный стационар [Егорова Н.Ю.. 2006, Кан Н.Ю., 2011]. Недостаточно описаны особенности клинических проявлений активной ЦМВИ у амбулаторных пациентов раннего возраста в зависимости от формы: острая первичная или реактивация, отсутствуют описания возрастных особенностей.

Клинические проявления приобретенных форм цитомегаловирусной инфекции у пациентов раннего возраста неспецифичны, что обусловливает важность специфической лабораторной диагностики и ее адекватной клинической интерпретации [Долгих Т.И., 2011, Краснов В. В., 2012]. В настоящее время обсуждаются достоинства и недостатки различных диагностических методик, используемых для определения стадии инфекционного процесса, а также показаний к проведению противовирусной терапии у детей [Харламова Ф.С., 2005, Царегородцев А.Д., 2017]. Особый интерес представляет количественный вариант полимеразной цепной реакции, обладающей высокой чувствительностью и специфичностью [Arav-Boger R., 2007, Cannon M. J., 2011, Климова Р.Р., 2014, Bryan T. Mayer et all.,

2016]. Дискутируется вопрос о значении вирусовыделения в различных биологических субстратах, возможности применения методики ПЦР для верификации активных форм инфекции [Ross S.A., 2011, Jessica L, 2013, Zhidai L., 2014]. Часть авторов подчеркивают важность количественного определения ДНК ЦМВ в слюне у детей раннего возраста [Околышева Н.В.,

2017], тогда как «золотым стандартом» верификации активных форм инфекции в зарубежной литературе принято считать определение уровня ДНК вируса в крови [Walter S., et all , 2008]. Пороговые значения уровня вирусной нагрузки в крови описаны лишь у пациентов с ВИЧ-инфекцией

[Шахгильдян В.И., 2013], у реципиентов органов [Martín-Gandul C., et all, 2013], костного мозга [Peres Renata M.B., et all, 2010]. Отсутствуют знания о «пороговых значениях» уровня вирусной нагрузки ЦМВ в различных биологических жидкостях у амбулаторных пациентов раннего возраста, позволяющие отличать активную ЦМВИ от латентных форм, сопровождающихся вирусовыделением.

Существуют алгоритмы клинико-лабораторной диагностики герпесвирусных инфекций. Отечественными авторами [Алимбарова Л.М. и соавт, 2017] представлен диагностический алгоритм обследования детей с заболеваниями верхних дыхательных путей, включающий в себя идентификацию вирусов герпетической группы. В работе Бабаченко И.В. представлены результаты клинико-лабораторного обследования детей с ежемесячными инфекциями органов респираторного тракта. Однако, имеющиеся алгоритмы диагностики не включают определение «пороговых значений» уровня вирусной нагрузки в различных биологических жидкостях, наряду с другими клинико-лабораторными признаками активной ЦМВИ [Бабаченко И.В., 2010].

Таким образом, разработка новых подходов к диагностике цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста, с целью выработки единого диагностического алгоритма, является актуальной.

Цель исследования

Оптимизация клинико-лабораторной диагностики цитомегаловирусной инфекции у детей в возрасте 1 -3 лет в амбулаторной практике, разработка и обоснование применения диагностического алгоритма.

Задачи исследования

1. Установить особенности клинических проявлений активной формы ЦМВИ у детей в возрасте от 1 до 3 лет, наблюдающихся амбулаторно.

2. Сопоставить уровень ДНК ЦМВ в различных биологических жидкостях у детей раннего возраста с клиническими данными, оценить значения и динамику вирусной нагрузки при активной форме ЦМВИ.

3. Построить математическую модель диагностики активной формы цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста.

4. Разработать алгоритм клинико-лабораторной диагностики цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста в амбулаторных условиях.

Научная новизна исследования

1. Впервые определены клинические особенности активных форм ЦМВИ у детей раннего возраста, наблюдающихся амбулаторно.

2. Впервые сопоставлена информативность молекулярно-биологического (ПЦР) метода диагностики ЦМВИ у детей раннего возраста при исследовании различных биологических жидкостей; впервые проведено ранжирование уровня вирусной нагрузки по количеству ДНК ЦМВ, определяемой в различных биологических жидкостях методом ПЦР, для установления степени активности ЦМВИ.

3. Впервые построена математическая модель диагностики активной цитомегаловирусной инфекции, определены «пороговые значения» вирусной нагрузки ЦМВ в различных биологических жидкостях для активных форм ЦМВИ.

4. Дано научное обоснование нового диагностического алгоритма активной ЦМВИ у детей раннего возраста, наблюдающихся в амбулаторных условиях.

Теоретическая и практическая значимость исследования

1. Определены клинические особенности активных форм ЦМВИ у детей раннего возраста: при первичном инфицировании острый период заболевания протекает по типу инфекционного мононуклеоза, клиническая картина реактивированной формы неспецифична, сопровождается длительной лихорадкой (65%, 21/33) с лимфаденопатией (82%, 27/33).

2. Установлены анамнестические факторы риска развития, клинические особенности и лабораторные маркеры активной ЦМВИ у детей в возрасте от 1 до 3 лет, наблюдающихся амбулаторно.

3. На основании построенной математической модели диагностики ЦМВИ представлены рекомендации по использованию диагностических тестов, с учетом ранжирования вирусной нагрузки ЦМВ и определения ее «пороговых» значений для определения показаний к проведению исследования венозной крови для подтверждения активной формы ЦМВИ.

4. Разработан алгоритм, позволяющий дифференциально подойти к выбору методов диагностики для подтверждения активных форм ЦМВИ у детей раннего возраста в амбулаторных условиях.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование спланировано согласно поставленной цели исследования и включает последовательное применение методов научного познания с целью решения поставленных задач, с применением современных клинико-лабораторных, инструментальных, аналитических и статистических методов. Полученные данные статистически обработаны и изложены в главах собственных исследований. Сформулированы выводы, практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы.

Положения, выносимые на защиту

1. Дети 1-3 лет переносят острую первичную ЦМВИ преимущественно в виде мононуклеоза, клиническая картина реактивированной формы неспецифична, сопровождается длительной лихорадкой с лимфаденопатией. Косвенными лабораторными маркерами активной ЦМВИ являются: нейтропения (46%), гипоиммуноглобулинемия А (49%) и О (51%).

2. Вирусовыделение в биологических жидкостях при ЦМВИ у детей раннего возраста происходит неодинаково, различаясь продолжительностью вирусовыделения и уровнем вирусной нагрузки, зависящим от формы инфекционного процесса (активный, латентный). Определена высокая чувствительность и специфичность количественного тестирования на ДНК ЦМВ слюны больного, как биологического субстрата для скринингового исследования.

3. Построенная математическая модель ЦМВИ определяет пороговое значение уровня выделения ДНК ЦМВ в слюне, равное 4,1 копий/мл, с вероятность 65% соответствующее активной ЦМВИ, что является показанием для углубленного обследования.

4. Детям, в возрасте от 1 до 3 лет в случае острого заболевания с выраженным лимфопролиферативным синдромом, наличием нейтропении и гипоиммуноглобулинемии (1§А, 1§О), рецидивирующими воспалительными заболеваниями ЛОР-органов в анамнезе, в качестве скрининг-теста на активную ЦМВИ в амбулаторных условиях, рекомендовано исследование слюны методом количественной ПЦР, с последующим проведением уточняющих тестов при превышении «порогового» значения ДНК ЦМВ - 4,1 ^ копий/мл.

Личное участие автора в получении результатов

Автором самостоятельно проводилось: планирование и организация исследования; анализ первичной медицинской документации; клинико-лабораторное обследование в динамике; беседы с родителями; математическое моделирование и анализ полученных данных; статистическая обработка материалов исследования; внедрение результатов исследования в работу детской поликлиники.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанный алгоритм диагностики ЦМВИ у детей раннего возраста используется в ГБУЗ ПК «Городская детская клиническая поликлиника № 1» (главный врач - Сенюшкин Андрей Николаевич), детском отделении ГБУЗ ПК Пермская краевая клиническая инфекционная больница (главный врач -Чарушина Ирина Петровна). Результаты исследований используются во время подготовки ординаторов и аспирантов кафедр педиатрического факультета ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера.

Получены 2 патента на изобретение:

1. Способ оценки эффективности терапии хронической цитомегаловирусной инфекции у детей: Пат. 2566074 Рос. Федерация: МКП80 01 N 33/35 / Леготина Н.С., Львова И.И., Дерюшева А.В.; заявитель и патентообладатель ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России. - № 2014143038/15. заявл. 24.10.14, опубл. 20.10.15, Бюл. №29. - 6 с.

2. Способ оценки активности инфекции, вызванной вирусами 4,5, и 6 типа у детей: Патент на изобретение № Яи 2639593, 2017 г./ Леготина Н.С., Львова И.И., Дерюшева А.В.; заявитель и патентообладатель ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Группы пациентов, представленные в диссертации репрезентативны, объемы выборок достаточны. В исследовании использованы комплексные методы диагностики, статистическая обработка данных производилась с применением компьютерного обеспечения и актуальных статистических методов. Таким образом, полученные данные, сделанные выводы и рекомендации достоверны.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях:

1. 87-я итоговая научная конференция ПГМА (Пермь, 2013г.) на английском языке;

2. Всесоюзная конференция по проблемам пульмонологии у детей (Пермь, 2013г.);

3. Конференции инфекционистов Пермского края по проблемам герпесвирусных инфекций у детей и особенностям их профилактики (Пермь, 2013г., 2014г.);

4. Конференция по проблемам лабораторной оценки эффективности терапии оппортунистических инфекций у детей (Пермь, 2014г.);

5. XIII Конгресс детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2014г.);

6. Краевая конференция инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Пермь,2015г.);

7. Национальная школа инфекционных болезней (Пермь, 2018г.);

8. Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых с международным участием «Математика и междисциплинарные

исследования» в рамках Пермского естественнонаучного форума в секции «Здоровье» (Пермь, 13-23 мая 2019).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствует паспорту научной специальности 14.01.09 - инфекционные болезни. Результаты проведенного исследования соответствуют областям исследований: пунктам 1, 2, 3 паспорта специальности «инфекционные болезни».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 2 - в журналах, входящих в базу Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 163 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, состоящего из 155 источников литературы, в том числе 97 отечественных и 58 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 11 рисунками, 31 таблицей, включает 6 клинических примеров.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Эпидемиология и патогенез цитомегаловирусной инфекции.

Особенностью современной патологии детей раннего возраста является широкая распространённость инфекций герпесвирусной группы, которые способны активироваться на фоне нарушения иммунной защиты, оказывая при этом дополнительное иммуносупрессивное действие и вызывая общую сенсибилизацию организма [15, 17, 31]. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) вызывается условно-патогенным внутриклеточным Р-герпесвирусом 5 типа (НИУ-5) [13, 35, 32].

Распространенность ЦМВИ в большинстве исследований изучали по частоте обнаружения специфических антител к вирусу, как показателю инфицированности в популяции [104, 123]. Уровень серопозитивности населения к этой инфекции значительно варьирует даже в пределах одной страны в зависимости от этнических и социально- экономических факторов. Так, в Европе и США серопозитивны к ЦМВИ 40-60% взрослого населения, в развивающихся странах распространенность ЦМВИ еще более высока -80,0% детей и почти все взрослое население [38, 96]. В работе американских ученых, проведенной в последнее десятилетие при изучении распространенности серологических маркеров ЦМВ у детей, определили следующие возрастные тенденции: среди детей в возрасте 12 месяцев серопозитивность составила 12%, в возрасте 2 лет - 21%, в 5 лет - 31% [123].

В настоящее время считается доказанным, что в первые месяцы жизни, основным источником инфекции для новорожденного является мать, выделяющая вирус с мочой, слюной и грудным молоком [115]. Цитомегаловирус в грудном молоке имеют около 20% серопозитивных

матерей и 30-60% их детей оказываются инфицированными [115]. Одновременно с молоком матери ребенок получает анти-цитомегаловирусные антитела, и, таким образом, происходит пассивная специфическая иммунизация новорожденного, препятствующая активной репликации вируса и способствующая развитию приобретенной бессимптомной формы заболевания [45].

Дети дошкольного возраста чаще заражаются цитомегаловирусной инфекцией воздушно-капельным и контактно-бытовым путями при посещении детского сада, в семье от старших детей, посещающих дошкольные учреждения [6, 13, 26]. Доказано, что у организованных детей частота выявления вируса достоверно выше по сравнению с детьми, не посещающими организованные коллективы [128].

Источниками ЦМВ-инфекции могут быть носители цитомегаловируса или больные. Вирус передается как горизонтально, через биологические жидкости и выделения, так и вертикально (гематогенно) [64, 67]. Согласно концепции патогенеза инфекционной болезни, высказанной отечественными учеными (Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2013 г.), принципиально важно различать путь передачи и, соответственно, входные ворота инфекции, а также определить тропный орган, где возбудитель наиболее полно реализует свои возможности как фактор агрессии, и где происходит первая встреча со всеми факторами иммунного реагирования [83]. Цитомегаловирус имеет выраженный тропизм к лимфоцитам, моноцитам крови, клеткам эпителия протоков слюнных желез, где он способен медленно размножаться без поражения клеток [51].

По степени репликативной активности цитомегаловируса выделяют персистирующую, латентную и реактивированную инфекцию. Персистирующая форма характеризуется сочетанием специфических антител класса IgG, обозначающих предшествующий контакт с инфекционным агентом, отсутствием в крови специфических антител класса ^М, с наличием

ДНК вируса в биологических жидкостях организма - вирусовыделения [108]. Персистенция протекает в 2 стадии: продуктивной репликации (имеется вирусовыделение и 1§0) и латенции [74]. При латентной инфекции цитомегаловирус присутствует только в форме генома в недифференцированных клетках-моноцитах, эндотелиальных клетках сосудов микроциркуляторного русла, альвеолярных макрофагах, стромальных клетках костного мозга, при этом выявляется ограниченная экспрессия вирусных генов, репродукции инфекционного вируса не происходит [145]. Состояние латенции может сменяться периодом реактивации (экспрессии генома ЦМВ) который осуществляется при дифференцировке СБ-14 моноцитов в клетки макрофагального ряда, так как главный белок ранней немедленной фазы репликации (М1ЕР) активизируется лишь в зрелых клеточных линиях. В недифференцированных клетках он блокирован, создавая тем самым необходимый гомеостаз для существования вируса в латентном состоянии [88]. Единственным лабораторным указанием на латентную форму инфекции является обнаружение IgG анти-ЦМВ при отрицательных результатах исследования на другие маркеры ЦМВИ [39].

Известно, что сохраняясь в латентном состоянии, цитомегаловирус претерпевает периодическую субклиническую вирусную реактивацию, которую регулирует Т-клеточный иммунный ответ [98]. Описана способность к реактивации ЦМВ у здоровых иммунокомпетентных женщин в период лактации [115]. В большом популяционном серологическом исследовании в Нидерландах (около 5000 пациентов) изучалась эпидемиология ЦМВ-инфекции, в том числе первичная, реактивация и реинфекция. Проведенные статистические расчеты и моделирование показали, что ключевым фактором передачи ЦМВ среди населения является инфекционная реактивация [103]. С биологической точки зрения пожизненная латенция должна быть оптимальной стратегией для вируса, так как позволяет избежать гибели клеток хозяина, но такое состояние покоя является биологическим тупиком, и вирус неоднократно переходит в

литическую стадию, проявляя тем самым, лабораторную и/или клиническую реактивацию [24]. В настоящее время установлено, что маркером реактивации ЦМВ является индукция экспрессии гена 1Е, однако возобновление экспрессии гена 1Е является лишь первым шагом в каскаде событий, которые необходимы для продуктивной реактивации репликации вируса [100].

К факторам, способствующим реактивации вируса, относится, в первую очередь, состояние иммуносупрессии, как физиологической (ранний детский возраст), так и патологической, развивающейся например при ВИЧ-инфекции, трансплантации органов и тканей, назначении цитостатиков [34]. Острая инфекция, вызванная вирусом гриппа, парагриппа, аденовирусом, а также другими герпесвирусами также может быть ко-фактором реактивации ЦМВ-инфекции [72] так, например в исследовании [13] установлено, что у 32% детей дошкольного возраста с пневмонией имела место реактивация ЦМВИ.

Большинство авторов отводят основную роль в контроле за ЦМВИ клеточному иммунитету [88, 90]. При иммуносупресии различной этиологии возрастает риск манифестных форм болезни. В ряде исследований показано развитие тяжелых форм нейроинфекций, обусловленных ЦМВ на фоне снижения количества СД-4 лимфоцитов. Среди ВИЧ-инфицированных реактивация ЦМВИ наступает при снижении СД-4 менее 50-100 в мкл [9394].

Процессы развития и формирования иммунной системы у детей раннего возраста находятся в состоянии функционального напряжения и могут нарушаться под действием различных средовых факторов. Возникающие при этом транзиторные иммунодефицитные состояния могут стать причиной реактивации латентной инфекции [54, 55].

Таким образом, после первичного инфицирования цитомегаловирус может находиться в организме пожизненно, а инфекция протекать в

латентной или субклинической (инаппарантной) форме, не вызывая никаких видимых клинических проявлений заболевания. В раннем детском возрасте вследствие физиологической иммунологической недостаточности, связанной с созреванием органов иммуногенеза возможна реактивация латентно протекающей до этого времени приобретенной ЦМВИ.

1.2 Клинические особенности течения ЦМВИ на современном этапе.

Единой классификации ЦМВИ не существует, что связано с широким спектром ее клинико-патогенетических вариантов. Согласно Международной классификации болезней (МКБ-10), выделяют врожденную цитомегаловирусную инфекцию (P35.1) и цитомегаловирусную болезнь (В.25), являющуюся по сути приобретенной формой ЦМВ-инфекции [58]. Согласно Nelson (2016 г.) врожденную ЦМВ-инфекцию идентифицируют обнаружением репликации вируса и/или вирусных нуклеиновых кислот в образцах биологических жидкостей (крови, слюны, мочи) только на 1-3 неделе жизни ребенка, что считается золотым стандартом диагностики врожденной формы [134]. Детекция вируса в образцах, полученных от детей старше трехнедельного возраста уже может трактоваться как приобретенная форма ЦМВИ [143]. Научно-исследовательский институт детских инфекций ФМБА России предложил регистрировать врожденные инфекции по МКБ только при манифестации в первые трое суток жизни ребенка, такой подход позволяет избежать необоснованно высокой частоты их регистрации [50]. Таким образом, основным критерием, определяющим приобретенную форму болезни, является возраст ребенка. Патогенетически R. Rubin выделяет три возможных варианта активной ЦМВ инфекции: первичное инфицирование ранее не болевшего человека, эндогенная реактивация вируса при латентном инфицировании, экзогенная реинфекция другим штаммом ранее инфицированного индивида [144].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Поспелова Наталья Сергеевна, 2019 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Абдуллаев, А.К. Клинико - функциональное значение герпесвирусного инфицирования у детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта и ЛОР - органов: автореф. дис. ... канд. мед. наук 14.01.08 / Абдуллаев Аликбек Курбанович. - М., 2011. - 24 с.

2. Алексеева, М.Л. Подходы к диагностике цитомегаловирусной инфекции в акушерстве и неонатологии. /М.Л. Алексеева, А.Н. Екимов, В.Е. Екимова, Т.Ю. Иванец, В.Г. Колодько// Проблемы репродукции. - 2010. -Т. 5.- С. 5256.

3. Алимбарова, Л.М. Спектр маркеров герпесвирусных инфекций и алгоритм их лабораторной диагностики у детей с воспалительными процессами верхних дыхательных путей и лор-органов/ А.А. Лазаренко, Н.Д. Львов, И.Ф. Баринский // Клиническая лабораторная диагностика. - Т. 62 . -№ 3 - 2017 - с. 182-188.

4. Анохин, В.А. Гемофагоцитарный синдром и герпесвирусные инфекциия/ В.А. Анохин, Г.Р. Фаткуллина, Л.Б. Акчурина// Журнал инфектологии -2012.- Т.4- №1. -с.81-84.

5. Бабаченко, И.В. Патогенез формирования частых респираторных заболеваний у детей с Эпштейна-Барр-вирусной и цитомегаловирусной инфекцией. / И.В. Бабаченко, А.С. Кветная, О.В. Мельник, А.С. Левина // Журнал инфектологии. -2011. -Т. 3.- № 4.- С. 6772.

6. Бабаченко, И.В. Цитомегаловирусная инфекция у часто болеющих детей. / И.В. Бабаченко, О.В. Мельник, А.С. Левина // Лечение и профилактика. - 2012. - №3(4).- С. 19-24.

7. Бабаченко, И.В., Возрастные особенности и оптимизация диагностики хронических герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей/ И.В.

Бабаченко, А.С Левина, О.В. Седенко и др.// Детские инфекции. - 2010. - №3. -С.7-10.

8. Баранов, А.А. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с острой респираторной вирусной инфекцией (острый назофарингит) / А.А. Баранов, Ю.В. Лобзин - Министерство Здравоохранения Российской Федерации Союз Педиатров России, 2015 г.

9. Баранова, И.П. Поражение печени при цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста. / И.П. Баранова, Ж.Н. Керимова, О.А. Коннова, М.В. Никольская // Международный научно-исследовательский журнал. -2013. - № 5-3 (12). - С. 68-69.

10. Баранова, И.П. Клинические варианты и классификация цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста. / И.П. Баранова, Ж.Н. Керимова, О.А. Коннова, О.Н. Лесина, М.В. Никольская, Л.И. Краснова // Детские инфекции. - 2010. - Т. 9. - № 2. - С. 22-28.

11. Бахметьев, Б.А. Основные показатели иммунограммы детей и взрослых Пермской области: справочно-методические материалы для врачей / Б.А. Бахметьев, С.В. Ширшев, Н.Н. Кеворков. - Пермь, 2002. - 43 с.

12. Бачурина, М.Н. Поражение печени ЦМВ этиологии у детей первого года жизни/ М.Н. Бачурина // Бюллетень Северного государственного медицинского университета.- 2012.- № 1 (28). - С. 42-43.

13. Боковой, А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей и родителей: Учебное пособие для студентов, врачей-педиатров, инфекционистов, иммунологов/ А.Г. Боковой, А.И. Егоров— М.: Центр стратегической конъюнктуры, 2014 — 256 с.: ил.

14. Бортникова, Ю. Ю. Клинико-иммунологическое обоснование применения индуктора интерферона в комплексной терапии острой пневмонии у детей с герпетической инфекцией: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 14.01.09 / Бортникова Юлия Юрьевна; -Москва, 2015. - 24 с.

15. Булгакова, В.А. Влияние персистирующей вирусной и бактериальной инфекции на иммунный статус детей с бронхиальной астмой / В.А. Булгакова // Медицинский Совет. - 2007. - № 4. - С. 76.

16. Булгакова, В.А. Острые респираторные инфекции у часто болеющих детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, Т.Б. Сенцова // Медицинский Совет. - 2007. - № 3. - С. 16-22.

17. Булгакова, В.А. Респираторные инфекции и бронхиальная астма у детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин // Сборник докладов Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». - 2009. - С. 9 -11.

18. Булгакова, В.А. Современное состояние проблемы часто болеющих детей / В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин, В.В. Ушакова // Педиатрическая фармакология. - 2007. - Т. 4. - № 2. - С. 48-52.

19. Бурдина, О.М. Роль персистирующих инфекций в генезе частой респираторной заболеваемости детей / О.М. Бурдина // Интеграция науки и образования: сборник статей Международной научно-практической конференции (13 - 14 июня 2014 г., г. Уфа). - Уфа: РИО «ОМЕГА - САЙНС». - 2014. - С. 29 - 31.

20. Воронина, Л.Н. Иммуномодулирующая терапия хронической врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей / Л.Н. Воронина, Г.В. Санталова, Е.С. Гасилина и др. // Бюллетень медицинских Интернет -конференций. - 2013. - Т.3. - N 1. - С.7.

21. Герпетическая инфекция у детей. Учебное пособие для студентов / Под ред. А.У. Сабитова, С.А. Царьковой, В.В. Фомина. - Екатеринбург: УГМА, 2013.

22. Григорьев, С.Г. Роль и место логистической регрессии и roc-анализа в решении медицинских диагностических задач/С.Г. Григорьев, Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко// Журнал инфектологии.- Т. 8.- №4- 2016.- с. 36-45.

23. Джумагазиев, А.А. Цитомегаловирусная инфекция: влияние на здоровье детей раннего возраста. / А.А. Джумагазиев, Э.И. Джальмухамедова,

Д.В. Райский // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - Т. 9. - № 1. - С. 8-23.

24. Дмитраченко, Т.И. Реактивация цитомегаловирусной инфекции у пациентов в критическом состоянии/ Т.И. Дмитраченко, В.В. Горбачёв, В.М. Семенов, С.К. Зенькова, Н.В. Шпигун // Вестник ВГМУ. - 2018. - Том 17. -№3. - С. 25-37.

25. Долгих, Т.И. Распространенность и диагностика оппортунистических инфекций, вызванных цитомегаловирусом и парвовирусом В19 у больных с вторичными иммунодефицитами / Т.И. Долгих, В.А. Черешнев, О.Г. Назарова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. - №4. - С. 24-27.

26. Долгих, Т.И. Эпидемиологические аспекты цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни / Т.И. Долгих, В.З. Долматов, Е.А. Гашина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2004. -№ 5. - С. 26-30.

27. Долгих, Т.И. Клинико-лабораторные параллели герпесвирусных инфекций, сопряженных с лимфоаденопатиями у детей. / Т.И. Долгих, Т.Ф. Соколова, Н.Е. Турок, Ф.В. Носкова // Педиатрия. - 2011. - Т. 90. - №4. - С.70-72 .

28. Егорова, Н.Ю. Цитомегаловирусный мононуклеоз (клиника, диагностика, дифференциальный диагноз): Автореф. дисс. ...к.м.н:14.00.09 -М., 2006. - 52 с.

29. Егорова, Н.Ю. Цитомегаловирусный мононуклеоз/ Н.Ю. Егорова, Л.Н. Гусева, А.Д. Черноусов, Л.А Рогова// Детские инфекции. - 2003. - №4. - С. 24-26.

30. Иванова, В.В. Влияние иммуномодулирующей терапии на метаболический ответ лимфоцитов у больных ОРВИ на фоне герпетического инфицирования. / В.В. Иванова, Л.В. Говорова, Е.Н. Вершинина // Детские инфекции. - Т. 5 (2). - 2006. - С. 6-11.

31. Иванова, Л.В. Клинико-иммунологические особенности течения атопического дерматита и бронхиальной астмы,

ассоциированных с цитомегаловирусной инфекцией: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.09 / Иванова Людмила Васильевна; УрГМА. -Екатеринбург. - 2007.- 31с.

32. Инфекционные болезни у детей: под ред. проф. В.Н. Тимченко. - 4-е изд., испр. и доп. - СПб.: СпецЛит, 2012. - С. 218-224.

33. Инфекционные болезни у детей: учебное пособие / Э.Н. Симованьян, А.Д. Плескачев, Л.Ф. Бовтало, В.Б. Денисенко, М.Н. Колодяжная, Р.Г. Ловердо, П.Ф. Рогозин, Л.Д. Мартыненко; под ред. Э.Н. Симованьян. - Изд. 2-ое, доп. и перераб. - Ростов н/Дону: Феникс, 2011. - 767 с.

34. Инфекционные болезни: руководство / под ред. В. М. Семенова. - М. : Мед. лит., 2014. - 484 с.

35. Исаков, В.А. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков. - СПб.: СпецЛит, 2013. - 670 с.

36. Калинина, Н.М. Роль иммунотропной терапии в повышении эффективности лечения герпес-вирусных инфекций / Н.М. Калинина, Н.И. Давыдова // Terra Medica. - 2009. - № 1(56). - С. 17-22.

37. Кан, Н.Ю. Состояние здоровья детей-реконвалесцентов цитомегаловирусного мононуклеоза / Н.Ю. Кан, Ф.С. Харламова, В.Ф. Учайкин, Л.Н. Гусева // Материалы X Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». -2011. - С.41.

38. Каражас, Н.В. Герпесвирусные инфекции у детей (эпидемиология. Клиника, диагностика, лечение и профилактика).- М.: Спецкнига. - 2017. -155 с.

39. Кистенева, Л.Б. Цитомегаловирусная инфекция и беременность: патогенез, диагностика, трактовка результатов обследования, лечение и профилактика / Л.Б. Кистенева, С.Г. Чешик// Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2017. - №3 - с.70-76.

40. Климова, Р.Р. Частота обнаружения маркеров герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей с острой респираторной инфекцией / Р.Р. Климова, Н.В. Околышева, Е.В. Чичев, Ю.А. Тюленев, Л.Б. Кистенева, В.В. Малиновская, А.А Кущ// Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского.- 2014.- Т. 93.- № 1.- С. 44-49.

41. Климова, Р.Р. Сравнительный анализ частоты встречаемости маркеров герпесвирусных инфекций в клинических материалах у детей с различными инфекционными патологиями/ Р.Р. Климова, И.А. Сотников, Е.В. Чичев, Н.Ю. Егорова, Н.В. Околышева, Л.Б. Кистенева, В.Ф. Учайкин, А.А. Кущ // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. -2014.- № 4.-С. 33-38.

42. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным цитомегаловирусной инфекцией. ФГБУ НИИДИ ФМБА России. Утверждено на заседании Профильной комиссии 9 октября 2015г.

43. Козлова, С.Н. Аденоиды как проблема хронической Эпштейн-Барр вирусной и цитомегаловирусной инфекций и состояние мукозального иммунитета в системе «мать-дитя» / С.Н. Козлова, А.Г. Коробкина // Российская оториноларингология.- 2008. - №2. - С. 5964.

44. Котлуков, В.К. Цитомегаловирусная инфекция и синдром бронхиальной обструкции у детей первых трех лет жизни/ Котлуков В.К., Блохин Б.М., Румянцев А.Г., Делягин В.М., Мельникова М.А. // Вопросы практической педиатрии. - 1 (3). - 2006. - С. 30-33.

45. Кочкина, С.С. Цитомегаловирусная инфекция у детей/ С.С. Кочкина, Е.П. Ситникова// Детские инфекции. -2016.-15(1)- с. 39-44.

46. Краснов, В. В. Клинико-лабораторная характеристика цитомегаловирусной инфекции у детей/ В.В. Краснов, А.П. Обрядина, // Практическая медицина.- 2012. - №7 (62).-с.137-139.

47. Краснов, В.В. Клинико-лабораторная характеристика и показания для лечения цитомегаловирусной инфекции у детей / В.В. Краснов, О.В. Халецкая, А.П. Обрядина, A.A. Кулова // Сборник научных трудов: «Актуальные вопросы педиатрии перинаталогии и репродуктологии» III Выпуск под ред. А. В. Прахова, г. Н. Новгород 2006 г. - С.60-63.

48. Лебедева, Т. М. Клинико-патогенетическое значение герпесвирусов при длительных субфебрилитетах у детей: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 14.01.08 / Лебедева Татьяна Михайловна- Москва, 2015. -30 с.

49. Леготина, Н.С. Способ оценки эффективности терапии хронической цитомегаловирусной инфекции у детей: Пат. 2566074 Рос. Федерация: МКП80 01 N 33/35 / Леготина Н.С., Львова И.И., Дерюшева А.В.; заявитель и патентообладатель ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России. - № 2014143038/15. заявл. 24.10.14, опубл. 20.10.15, Бюл. №29. - 6 с.

50. Лобзин, Ю.В. Актуальные аспекты врожденных инфекций в России. Ю.В. Лобзин, В.В. Васильев, Н.В. Скрипченко, В.В. Иванова, И.В. Бабаченко, И.Г. Техова// Журнал инфектологии.-2010.- Том 2.- №2.- с 14-24.

51. Львов, Д.К. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных: руководство по вирусологии. — М.: МИА, 2013. - 1200 с.

52. Львов, Н.Д. Герпесвирусы человека - системная, интегративная, лимфопролиферативная иммуноонкопатология. Русский медицинский журнал- 2012. - № 22. - с. 1133-1138.

53. Львов, Н.Д. Современный взгляд на лимфопролиферативную герпесвирусную иммунопатологию человека / Н.Д. Львов, А.В. Мельниченко, А.А. Никитина, Е.М. Ахмедова // Научно-практическая ревматология.- 2008.-№ 1.- С. 49-54.

54. Львова, И.И. Диагностика вторичной иммунной недостаточности в детских организованных коллективах: методические рекомендации /И.И. Львова, И.П. Корюкина, Н.В. Минаева // Пермь. - 2009.

55. Львова, И.И. Иммунитет детей начального звена обучения на приближенных к мегаполису территориях Пермского района / И.И. Львова, Н.В. Минаева, С.Н. Лузина // Перм. гос. мед. академия. -Материалы юбилейн. науч. сессии 2006г. - Пермь. - 2006. - Т.2.- С. 171-172.

56. Майлян, Э. А. Частота регистрации маркеров цитомегаловирусной инфекции по данным иммуноферментного анализа у жителей Донецкого региона/ Э. А. Майлян, Д.Э. Майлян // Медико-социальные проблемы семьи.-2013.-Т. 2.- с. 123-127.

57. Меджидова, М.Г. Выявление маркеров цитомегаловируса у новорожденных и детей раннего возраста. Развитие апоптоза при цитомегаловирусной инфекции in vitro: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.03/ Меджидова Марина Гудовна. - М., 2005. - 159 с.

58. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10).

59. Мезенцева, Л. В. Математическое моделирование в биомедицине / Л. В. Мезенцева, С. С. Перцов // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. -№1. - с. 11-14.

60. Минасян, В.С. Особенности течения рецидивирующих средних гнойных отитов у детей, имеющих маркеры герпетических инфекций/ В.С. Минасян, М.М. Полунин, Л.С. Титарова, И.А. Сотников, Н.Ю. Кан //Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. -2015.-95 (1).- с.165-166.

61. Мурина, Е.А. Значение выявления авидности антител в крови при герпесвирусных инфекциях / Е.А. Мурина, О.В. Голева, З.А.Осипова, А.Л. Мкомолова // Медицинский алфавит. - 2016. - Т.2. - № 18 (281).- С. 31-34.

62. Наследникова, И.О. Дисбаланс иммунорегуляторных Th1- и Th2-цитокинов при персистентных вирусных инфекциях / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, С.Б. Ткаченко, А.П. Зима // Медицинская Иммунология.- 2007.- Т. 9.- № 1.- стр. 53-60.

63. Нестерова, И.В. Проблемы лечения вирусно- бактериальных инфекций у часто и длительно болеющих иммунокомпрометированных

детей / И.В. Нестерова, Е.И Клещенко, С.В. Ковалева //Российский аллергологический журнал. - 2011. - Т.2 - С. 86 - 93.

64. Никонов, А.П. Цитомегаловирусная инфекция и беременность/ А.П. Никонов, О.Р. Асранкулова // Гинекология. - 2007. - № 1. - С. 46-49.

65. Ожегов, А.М. Рабочий вариант классификации цитомегаловирусной инфекции у детей / А. М. Ожегов, С. В. Мальцев, Э. М. Шакирова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2000. - N 4. - С. 21 - 23.

66. Околышева, Н.В. Клинико-вирусологическая характеристика герпесвирусных инфекций и эффективность иммуномодулирующей терапии у детей раннего возраста с острой респираторной вирусной инфекцией. Автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.09 / Околышева Надежда Владиславовна. Москва, 2017. - 24 с.

67. Орджоникидзе, Н.В. Цитомегаловирусная инфекция и беременность / Н.В. Орджоникидзе, В.Н. Тютюнина // Акушерство и гинекология. - 2002. -№ 3. - С. 59-63.

68. Павлова, М.В. Алгоритм лабораторной диагностики врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей и влияние терапии вифероном на течение внутриутробных инфекций/ М.В. Павлова, Н.Е. Федорова, З.С. Гаджиева, А.А. Адиева, Ж.В. Евсегнеева, С.Н. Щербо, Е.Г. Гетия, И.Г. Солдатова, М.В. Дегтярева, Н.Н. Володин, Е.Н. Выжлова, В.В. Малиновская, А.А. Кущ // Педиатрия. - 2009. - Т. 87 - №2 - с. 55-62.

69. Половцева, Т.В. Диагностика герпесвирусной инфекции у детей раннего возраста. / Т.В. Половцева, Н.В. Каражас, М.Ю. Калугина, Е.А. Мамедова, Н.А. Финогенова, И.Н. Лаврентьева // Детские инфекции. - 2012. - № 2. - С. 51-53.

70. Преображенская, Ю.С. Этиологическая роль латентных инфекций верхних дыхательных путей в патогенезе экссудативного среднего отита у детей: автореф. дис.. канд. мед. Наук: 14.01.03 /Преображенская Юлия Сергеевна// СПб., 2014. - 20 с.

71. Романцов, М.Г. Терапия различных клинических проявлений герпетической болезни: лекция для врачей / М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб, С.Б. Рыбалкин. - Санкт-Петербург - 2010г. - 32с.

72. Рыбалкина, Т.Н. Значение герпесвирусов в этиологии ряда инфекционных и соматических заболеваний детей / Т.Н. Рыбалкина, Н. В. Каражас, П. А. Савинков, Р. Е. Бошьян, М. Ю. Лысенкова, М. Н. Корниенко, П. А. Веселовский, Е. М. Бурмистров, Т. М. Лебедева, П. А. Маркин // Детские инфекции. - 2017. - №3. - с. 10-19.

73. Рыжова. О.Б. Вирус-индуцированная цитопения у часто болеющих детей / О.Б. Рыжова, А.В. Кокуев, И.О. Багдасарян // Евразийский медицинский журнал.- 2003.- №1.- с.76-77.

74. Савватеева, В.Г. Характеристика течения цитомегаловирусной инфекции у новорожденных с учетом виремии. / В.Г. Савватеева, Н.С. Ветрова // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2014. - Т. 131. - № 8. - С. 98-100.

75. Савенкова, М.С. Значение герпесвирусных инфекций у детей. / М.С. Савенкова, Л.В. Вашура, А.К. Абдулаев, А.Е. Анджель, Г.М. Балакирева, И.Г. Румянцева, Е.С. Кузнецова // Педиатрия. - 2016. - Т. 95. - № 2. - С. 134141.

76. Садова, Н.В. Алгоритм диагностики и лечения врожденной ЦМВ-инфекции в неонатальном периоде/ Н.В. Садова, А.Л. Заплатников // Русский медицинский журнал. - 2012 - Т. 20. - № 2. - С. 80.

77. Сильвейстрова, О.Ю. Валидация набора реагентов для количественного определения ДНК цитомегаловируса человека в биологическом материале методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени/ О.Ю. Сильвейстрова, Э.А. Домонова, О.Ю. Шипулина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014.- №4.- С.46-49.

78. Смирнова, А. И. Роль цитомегаловирусов в акушерской патологии и неонатологии /А. И. Смирнова, Е. В. Россихина, Н. С. Дюпина // Вятский медицинский вестник. - 2010. -№ 4. - С. 41-47.

79. Смирнова, А.И. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции. / А.И. Смирнова, Е.В. Россихина, Е.П. Колеватых // Вятский медицинский вестник. - 2010. - № 3. - С. 45-50.

80. Соколова, Т.И. Клинико-лабораторные параллели герпесвирусных инфекций, сопряженных с лимфоаденопатиями у детей / Т.И. Соколова, Н.Е. Турок, Ф.В. Носкова // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2011.

- Т. 90. - № 4. - С. 70-72.

81. Судакова, Н. М. Распространенность хламидийной, герпетической, цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / Н. М. Судакова, А. В. Тарасов // Дальневосточный медицинский журнал. - 2002. - № 1.- С. 8385.

82. Супрун, Е.Н. Влияние персистенции цитомегаловируса на течение бронхиальной астмы у детей/ Е.Н. Супрун, В. К. Козлов, О. И. Морозова, М.

B. Ефименко// Медицинская иммунология. -2012. -№3.- с. 201-206.

83. Учайкин, В.Ф. Новое в патогенезе инфекционной болезни/ В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева // Вестник РГМУ.- 2013.- № 4.- с. 39-43.

84. Ушакова, Н.Г. Гематологические изменения при цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста / Н.Г. Ушакова, Р.А. Такташев, Е.Н. Епинетова, Н.В. Касаткина // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского.

- 1996. - Т. 75. - № 1. - С. 31.

85. Ушакова, Р.А. Современные аспекты формирования затяжной желтухи у новорождённых детей. / Р.А. Ушакова, О.П. Ковтун, Б.С. Каганов // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2010. - № 2 (30). - С. 33-37.

86. Файнзильберг, Л.С. Гарантированная оценка эффективности диагностических тестов на основе усиленного ROC-анализа / Л.С. Файнзильберг, Т.Н. Жук // Управляющие системы и машины. - 2009. - № 5. -

C. 3-13.

87. Филатова, Е.Н. Современные подходы к моделированию герпесвирусной инфекции/Е.Н. Филатова, О.В. Уткин// Медиаль.-№ 2(12).- 2014.- с. 172-197.

88. Харламова, Ф.С. Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф.С. Харламова, Н.Ю. Егорова, Л.Н. Гусева, Н.А. Гусева, Е.В. Новосад, Е.В. Чернова, В.Ф. Учайкин // Детские инфекции. - 2006. - №3. - с. 3-10.

89. Харламова, Ф.С. Клинико-патогенетическое обоснование иммуннокоррегирующей и противовирусной терапии при персистирующей герпетической инфекции у детей с рецидивирующим крупом и обструктивном бронхитом / Ф.С. Харламова, В.Ф. Учайкин, Т.П. Легкова и др. // Детские инфекции. - 2005. - Т. 4. - №4. - С. 10-14.

90. Царегородцев, А.Д. Персистирующие инфекции в педиатрии: современный взгляд на проблему. Российский вестник перинатологии и педиатрии / А.Д. Царегородцев, Е.А. Ружицкая, Л.Б. Кистенева // - 2017. - № 62(1). - с. 5-9.

91. Чичеватов, Д. А. Модель шкалы прогнозирования бинарных переменных в медицинских исследованиях/ Вестник Санкт-Петербургского Университета. - 2007. - Сер. 11. - Вып. 4. - 7с.

92. Шахгильдян В.И. Цитомегаловирусная инфекция/ В.И. Шахгильдян, Т.И. Долгих, Э.А. Домонова, Т.Н. Ермак, О.Ю. Шипулина// В кн.: Покровский В.В., Творогова М.Г., Шипулин Г.А. Лабораторная диагностика инфекционных болезней. Справочник. М.: БИНОМ, 2013. - С. 113-119.

93. Шахгильдян, В.И. Герпесвирусные инфекции. // В кн.: В.В. Покровский ред. ВИЧ-инфекция и СПИД. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С. 202-236.

94. Шахгильдян, В.И. Клиническое значение, подходы к диагностике и лечению активной цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных/ В. И. Шахгильдян// Медицинский совет. - 2016. - №12. - С. 68-78.

95. Ширяев, С.Н. Факторы риска реактивации цитомегаловирусной инфекции и влияние ЦМВ-ДНКемии на риск рецидива острого лейкоза у детей и подростков после трансплантации аллогенных гемопоэтических

стволовых клеток. / С.Н. Ширяев, И.М. Бархатов, В.Н. Вавилов, Н.В. Станчева, А.Б. Чухловин, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев // Гематология и трансфузиология. - 2014. - Т. 59. - № 1. - С. 71-72.

96. Щербак, В.А. Цитомегаловирусная инфекция у новорожденных: необходимость смены устоявшихся представлений / В.А. Щербак, Н.Г. Попова, Н.Н. Степанова // Вопросы практической педиатрии. - 2015.- Т. 10.

- № 1. - С. 46-53.

97. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, М.В. Резванцев.

- 3-е изд., доп. - СПб.: ВМедА, 2011. - 318 с.

98. Almanan, M. Tissue-specific control of latent CMV reactivation by regulatory T cells / M. Almanan, J. Raynor, A. Sholl, et al.// PLoS Pathog. - 2017. -13(8). -e1006507.

99. Arav-Boger, R. Viral load in congenital cytomegalovirus infection/ R. Arav-Boger, R. Pass // Herpes. - 2007. - 14(1). - P. 17-22.

100. Arcangeletti, M. C. Human cytomegalovirus reactivation from latency: validation of a switch model in vitro / M. C. Arcangeletti [et al.] // Virol. J. - 2016 Oct. - Vol. 13. - N 1. - Р. 179.

101. Bale, J.F.Jr. Cytomegalovirus infections / J.F.Jr. Bale // Semin Pediatr Neurol.

- 2012. - Sep; 19(3): 101-106.

102. Barkai, G. Newborn screening for congenital cytomegalovirus using realtime polymerase chain reaction in umbilical cord blood / G. Barkai, A. Brazilai, E. Mendelson, M. Tepperberg-Oikawa et al. // IMAJ 2013. - 15. - Р. 279-283.

103. Bentz, G.L. Human CMV infection of endothelial cells induces an angiogenic response through viral binding to EGF receptor and beta1 and beta3 integrins / G.L. Bentz, A.D. Yurochko // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105. - № 14. - P. 5531-5536.

104. Boven, M. Infectious reactivation of cytomegalovirus explaining age- and sex-specific patterns of seroprevalence / M. Boven, J. van de Kassteele, M.J. Korndewal, et al.// PLoS Comput Biol. - 2017. - 13(9). - e1005719.

105. Campbell, A.E. The salivary glands as a privileged site of cytomegalovirus immune evasion and persistence/ A.E. Campbell, V.J. Cavanaugh, J.S. Slater // Med Microbiol Immunology. - 2008. - p. 205-213.

106. Cannon, M. J. Review of cytomegalovirus shedding in bodily fluids and relevance to congenital cytomegalovirus infection/ M. J. Cannon, T. B. Hyde, D. S. Schmid // Review sin Medical Virology. - 2011. -Vol. 21. - № 4. - p. 240-255.

107. Cannon, M.J. Repeated measures study of weekly and daily cytomegalovirus shedding patterns in saliva and urine of healthy cytomegalovirus-seropositive children/ Cannon M.J., Stowell J.D., Clark R., Dollard P.R., Johnson D., Mask K. et al.// BMC Infect Dis. - 2014. - № 14. - p. 569.

108. De Bolle, L. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy/ L. De Bolle, L. Naesens, E. De Clercq // Clin Microbiol Rev. - 2005. -v.18(1). - p. 217-245.

109. Dollard, S. C. Cytomegalovirus viral and antibody correlates in young children/ S. C. Dollard, H. Keyserling, K. Radford, M. M. Amin, J. Stowell, J. Winter et al.// BMC Research Notes. - 2014. - №7. - p. 776.

110. Dumortier, J. Human cytomegalovirus secretome contains factors that induce angiogenesis and wound healing/ Dumortier J., Streblow D.N., Moses A.V. et al.//J. Virol. - 2008. - Vol. 82. - № 13. - P. 6524-6535.

111. Fryer, J.F. Collaborative study to evaluate the proposed 1st WHO International Standard for human cytomegalovirus (HCMV) for nucleic acid amplification (NAT)-based assays/ J.F. Fryer, A.B. Heath, R. Anderson, P.D. Minor and the Collaborative Study Group// WHO ECBS Report 2010; WHO /BS /10.2138: 40.

112. Grosjeana, J. Human cytomegalovirus quantification in toddlers saliva from daycare centers and emergency unit: a feasibility study/ J. Grosjeana, L. Trapesd, S. Hantza, C. Mengellee, B. Vireyf, F. Undreinerg et al. // J Clin Virol. - 2014. -61(3). - p. 371-77.

113. Grundy, J.E. Cytomegalovirus-infected endothelial cells recruit neutrophils by the secretion of C-X-C chemokines and transmit virus by direct neutrophil-

endothelial cell contact and during neutrophil transendothelial migration/ J.E. Grundy, K.M. Lawson, L.P. Mac Cormac et al. // J. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 177. - № 6. - P. 1465-1474.

114. Grys, T.E. Precision across the Analytical Measuring Range of a Quantitative Real-Time PCR Assay for Cytomegalovirus Detection among Three Clinical Laboratories / T.E. Grys, L.D. Doreen, W. Bruce, I. Cole, et al. //J of Clin Microbiol. - Aug. 2011. - 49 (8). - P. 3044-3046.

115. Halwachs-Baumann, G. Human cytomegalovirus load in various body fluids of congenitally infected Newborns/ G. Halwachs-Bauman, B. Genser, S. Pailer, H. Engele, et al.// J. Clin. Virol. — 2002. — № 25. — Suppl. 3. — P. 81-7.

116. Hamprecht, K. Postnatal Cytomegalovirus Infection Through Human Milk in Preterm Infants: Transmission, Clinical Presentation, and Prevention/ K. Hamprecht, R. Goelz // Clin Perinatol.- 2017. - 44(1). - p. 121-130.

117. Hayden R.T., Gu Z., Ingersoll J., Abdul-Ali D., et al. Comparison of droplet digital PCR to real-time PCR for quantitative detection of cytomegalovirus.// J of Clin Microbiol. - Feb. 2013. - 51 (2). - P. 540-546.

118. Hosmer, D.W. Applied Logistic Regression, 2nd ed. / D.W. Hosmer, S. Lemeshow - N.-Y.: Wiley, 2000. - 375 c.

119. Jarvis, M.A. Human cytomegalovirus tropism for endothelial cells: not all endothelial cells are created equal/ M.A. Jarvis, J.A. Nelson // J. Virol. - 2007. -Vol. 81. - № 5.- P. 2095-2101.

120. Jessica, L. Laboratory testing and diagnostic coding for cytomegalovirus among privately insured infants in the United States: a retrospective study using administrative claims data/ L Jessica, J. C. Michael, D. G. Scott, R. B. Stephanie // BMC Pediatrics. -2013. - 13:90.

121. Jiunn-Ming Sheen, M.D. Prolonged Acquired Neutropenia in Children/ M.D. Jiunn-Ming Sheen, Ho-Chang Kuo, Hong-Ren Yu, Eng-Yen Huang, Chih-Chiang Wu , Kuender D. Yang// Pediatr Blood Cancer. - 2009. - № 53. - p. 1284-1288.

122. Krmpotic, A. Pathogenesis of murine cytomegalovirus infection/ A. Krmpotic, I. Bubic, B. Polic et al.// Microbes Infect. - 2003. - Vol. 5. -№ 13. - P. 1263-1277.

123. Lanzieri, T.M. Seroprevalence of cytomegalovirus among children 1 to 5 years of age in the United States from the National Health and Nutrition Examination Survey of 2011 to 2012/ T.M. Lanzieri, D. Kruszon-Moran, M.M. Amin, et al.// Clin Vaccine Immunol. - 2015. - 22. - p. 245-247.

124. Leung, J. Laboratory testing and diagnostic coding for cytomegalovirus among privately insured infants in the United States: a retrospective study using administrative claims data/ J. Leung, M.J. Cannon, S.D. Grosse, S.R. Bialek // BMC Pediatrics. -2013. - 13: 90.

125. Luck, S.E. Compartmentalized dynamics of cytomegalovirus replication in treated congenital infection/ S.E. Luck, V.C. Emery, C. Atkinson, M. Sharland, P.D. Griffiths // J Clin Virol. - 2016. - (82). - p. 152-58.

126. Mareri, A. Herpesvirus-associated acute urticaria: An age matched case-control study/ A. Mareri, S.P. Adler, G. Nigro // PLoS ONE.- 2013.- 8 (12). -e85378.

127. Mario Castro. Mathematics in modern immunology/ Mario Castro, Grant Lythe, Carmen Molina-Paris and Ruy M. Ribeiro// Interface Focus. - 2016 Apr 6. -6(2). - e20150093.

128. Marshall B.C. The frequency of pregnancy and exposure to cytomegalovirus infections among women with a young child in day care/ B.C. Marshall, S.P. Adler // Am J Obstet Gynecol. - 2009. - 200: 163.

129. Martin-Gandul C. Determination, validation and standardization of a CMV DNA cut-off value in plasma for preemptive treatment of CMV infection in solid organ transplant recipients at lower risk for CMV infection/ C. Martin-Gandul, P. Perez-Romero, M. Sanchez, G. Bernal, G. Suarez, M. Sobrino et al. // J. Clin. Virol.- 2013. - 56 (1). - p. 13-18.

130. Mayer B.T. Transient oral human cytomegalovirus infections indicate inefficient viral spread from very few initially infected cells / BT Mayer, et al.// J Virol. - 2017. - 91(12). -e00380-17.

131. Mayer, B. T. Dynamics of persistent oral cytomegalovirus shedding during primary infection in Ugandan infants/ B. T. Mayer et all// J. Infect Dis. - 2016. -214(11). - p. 1735-1743.

132. Mocarski, E.S. Recombinant cytomegaloviruses for study of replication and pathogenesis / E.S. Mocarski, G.W. Kemble //Intervirology. - 1996. - Vol. 39. - № 5-6.- P. 320-330.

133. Nathan, B. Progress in the development of new therapies for herpesvirus infections/ B. Nathan, N. Mark // Curr Opin Virol. - 2011. - December 1. - 1(6). -P. 548-554.

134. Nelson Textbook of Pediatrics / R. M. Kliegman [et al.] ; ed. E. Emeritus. -20nd ed. - Philadelphia, PA : Elsevier. - 2016.

135. Nijman J. Urine viral load and correlation with disease severity in infants with congenital or postnatal cytomegalovirus infection/ J. Nijman, A.M. van Loon, L.S. de Vries, C. Koopman-Esseboom, F. Groenendaal, C.S. Uiterwaal, et. al.// J Clin Virol. - 2012. - 54(2). - p. 121-124.

136. Oxford handbook of infectious diseases and microbiology. Este Torok, Fiona J Cookee, Ed Morgan. Oxford University Press, 2017.

137. Pampou, S.Yu. Cytomegalovirus genome and the immediate-early antigen in cells of different layers of human aorta/ S.Yu. Pampou, S.N. Gnedoy, V.B. Bystrevskaya, V.N. Smirnov, E.I. Chazov, J.L. Melniclc, M.E. DeBakey //Virchows Archiv . - 2000. - 436.- P. 539-552.

138. Paradowska, E. Distribution of CMV gN variants and associated clinical sequelae in infants/ E. Paradowska, A. Jablonska, M. Studzinka //J Clin Virol. 2013. - 58(1). - p. 271-275.

139. Percivalle, E. Circulating endothelial giant cells permissive for human cytomegalovirus (HCMV) are detected in disseminated HCMV infections with organ involvement/ E. Percivalle, M.G Revello., L. Vago et al. // J. Clin. Invest. -1993. - Vol. 92. - № 2. - P. 663-670.

140. Peres Renata, M.B. Surveillance of active human cytomegalovirus infection in hematopoietic stem cell transplantation (HLA sibling identical donor): search for optimal cutoff value by real-time PCR/ M.B. Peres Renata, R.C. Claudia Costa, D. Paula Andrade, H.A. Sandra Bonon, M. Dulcineia Albuquerque, Cristiane de Oliveira et al. //BMC infectious diseases. - 2010. -10. - p. 147.

141. Reddehase M.J. Mouse models of cytomegalovirus latency: overview/ M.J. Reddehase, J. Podlech, N.K. Grzimek // J. Clin. Virol. - 2002. - Vol. 25. - Suppl. 2. - P. 23-36.

142. Revello, M. G. Diagnosis and Management of Human Cytomegalovirus Infection in the Mother, Fetus, and Newborn Infant. Clin. Microbiol. Rev. October 2002; V.15(4): 680-715.

143. Ross S.A. Overview of the diagnosis of cytomegalovirus infection/ S.A. Ross, Z. Novak , S. Pati , S.B. Boppana // Infect Disord Drug Targets. - 2011. -11(5). -p. 466-474.

144. Rubin, R. H. The pathogenesis and clinical management of cytomegalovirus infection in the organ transplant recipient: theendofthe "silohypothesis"/ R. H. Rubin // Curr.Opin.Infect. Dis. - 2007. - vol. 20. - № 4. - pp. 399-407.

145. Scrivano, L. HCMV spread and cell tropism are determined by distinct virus populations/ L. Scrivano, C. Sinzger, H. Nitschko, U. H. Koszinowski, and B. Adler// PLoS Pathogens. -2011. - vol. 7. - № 1. - e1001256.

146. Stagno, S. Comparative serial virologic and serologic studies of symptomatic and subclinical congenitally and natally acquired cytomegalovirus infections/ S. Stagno, D.W. Reynolds, A. Tsiantos, D.A. Fuccillo, W. Long, C.A. Alford // J Infect Dis. - 1975. - 132. - p. 568-577.

147. Tantawy, A.A. Pathogenesis and prognosis of neutropenia in infants and children admitted in a university children hospital in Egypt/ A.A. Tantawy, T.H.

Sallam, D.M. Ibrahim, M.T. Sallam, I.A. Ragab// Pediatr Hematol Oncol. - 2013. -30(1). - p. 51-59.

148. Taylor, G.H. Cytomegalovirus / G.H. Taylor // Am Fam Physician. - 2003.-v.67(3). - p.519-524.

149. Thom, J.T. The Salivary Gland Acts as a Sink for Tissue-Resident Memory CD8(+) T Cells, Facilitating Protection from Local Cytomegalovirus Infection/ J.T. Thom, T.C. Weber, S.M. Walton, N. Torti, A. Oxenius // Cell Rep. - 2015. -13. -p. 1125-1136.

150. Vincent, E. Detection of Cytomegalovirus in Whole Blood Using Three Different Real-Time PCR Chemistries/ E. Vincent, G. Zhengming, M. Morgenstern, C. Gibson, et al. // Journal of Molecular Diagnostics. - 2009. - 11 (1). - P. 54-59.

151. Walter, S. Congenital cytomegalovirus: association between dried blood spot viral load and hearing loss/ S. Walter, C. Atkinson, M. Sharland, P. Rice, E. Raglan, V.C. Emery et al. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2008. - 93. -p. 280-285.

152. Walton, S.M. Absence of cross-presenting cells in the salivary gland and viral immune evasion confine cytomegalovirus immune control to effector CD4 T cells/ S.M. Walton, S. Mandaric, N. Torti, A. Zimmermann, H. Hengel, A. Oxenius// PLoS Pathog. - 2011. - 7(8). - e1002214.

153. Waters, A. Incidence of congenital cytomegalovirus infection in Ireland: implications for screening and diagnosis/ A. Waters, K. Jennings, E. Fitzpatrick, S. Coughlan, E.J. Molloy, C.F. De Gascun et al. //J Clin Virol. - 2014. - 59. - p. 156160.

154. Zhidai, L. Urine real-time polymerase chain reaction detection for children virus pneumonia with acute human cytomegalovirus infection/ L. Zhidai, P. Zhang, S. Tang, X. He, R. Zhang, X. Wang, et al. //BMC Infectious Diseases.- 2014. -14. -p. 245-254.

155. Zhu, H. Human cytomegalovirus IE1 and IE2 proteins block apoptosis/ H. Zhu, Y. Shen, T. Shenk // Journal of Virology. - 1995. - 69(12). - p. 7960-7970.

Приложение 1. Результаты решения прогностической задачи с помощью математической модели (среда-слюна) в основной группе и группе сравнения

N Прогноз ВН Активна я ЦМВИ 8е N Прогноз ВН Активна я ЦМВИ 8е ^Р

1 0,99 7,65 1 8,0 100,0 46 0,83 4,75 1 66,0 92,0

2 0,99 7,59 1 9,0 100,0 47 0,83 4,75 1 69,0 92,0

3 0,99 7,02 1 12,2 100,0 48 0,83 4,75 1 72,0 92,0

4 0,99 7 1 12,9 100,0 49 0,83 4,75 1 73,0 92,0

5 0,99 7 1 14,5 100,0 50 0,83 4,75 1 74,0 92,0

6 0,99 6,58 1 16,1 100,0 51 0,82 4,7 1 75,6 92,0

7 0,99 6,54 1 17,7 100,0 52 0,82 4,7 1 76,0 92,0

8 0,99 6,48 1 17,8 100,0 53 0,81 4,66 1 76,9 92,0

9 0,99 6,45 1 18,5 100,0 54 0,81 4,65 1 77,0 92,0

10 0,98 6,34 1 19,7 100,0 55 0,79 4,58 1 77,0 92,0

11 0,98 6,26 1 20,0 100,0 56 0,78 4,55 1 78,0 92,0

12 0,98 6,2 1 20,5 100,0 57 0,76 4,5 0 79,0 92,0

13 0,98 6,12 1 22,5 100,0 58 0,76 4,5 0 80,0 92,0

14 0,97 6 1 24,1 100,0 59 0,69 4,28 1 80,0 87,0

15 0,96 5,79 1 25,8 100,0 60 0,68 4,26 1 80,1 87,0

16 0,96 5,75 1 27,4 100,0 61 0,66 4,2 0 83,0 87,0

17 0,95 5,54 1 229,1 100,0 62 0,65 4,18 1 83,0 85,0

18 0,93 5,3 1 29,8 100,0 63 0,65 4,18 1 83,0 85,0

19 0,92 5,24 1 31,0 100,0 64 0,64 4,16 1 84,0 84,0

20 0,91 5,16 1 32,7 100,0 65 0,62 41 0 85,0 83,0

21 0,91 5,15 1 32,9 100,0 66 0,62 4,1 0 87,0 83,0

22 0,91 5,15 1 33,0 100,0 67 0,61 4,08 1 88,0 82,0

23 0,91 5,15 i 33,2 i00,0 б8 0,б1 4,08 i 90,0 82,0

24 0,9 5,08 i 33,4 i00,0 б9 0,57 3,98 i 91,0 82,0

25 0,88 5 i 35,0 i00,0 70 0,55 3,95 i 95,0 82,0

2б 0,88 5 i 41,9 i00,0 71 0,55 3,93 i 95,0 82,0

27 0,88 5 i 41,9 100,0 72 0,53 3,9 0 9б,0 82,0

28 0,88 5 i 41,8 95,0 73 0,44 3,7 i 9б,0 80,0

29 0,88 5 0 41,9 92,0 74 0,44 3,7 0 98,0 75,0

30 0,88 5 0 41,9 92,0 75 0,4 3,б 0 98,0 73,0

31 0,88 5 0 41,9 92,0 7б 0,4 3,б 0 98,0 70,0

32 0,8б 4,9 i 53,0 92,0 77 0,3б 3,5 0 98,0 б8,0

33 0,8б 4,9 i 54,б 92,0 78 0,32 3,4 0 98,0 б5,0

34 0,8б 4,9 i 54,9 92,0 79 0,28 3,3 0 98,0 б3,0

35 0,8б 4,9 i 55,7 92,0 80 0,25 3,2 0 98,0 б0,0

3б 0,8б 4,89 i 5б,4 92,0 81 0,22 3,1 0 98,0 б0,0

37 0,8б 4,88 i 57,5 92,0 82 0,22 3,1 0 98,0 б0,0

38 0,8б 4,88 i 57,9 92,0 83 0,19 3 0 98,0 5i,0

39 0,8б 4,87 i 58,5 92,0 84 0,19 3 0 98,0 48,0

40 0,8б 4,87 i 59,4 92,0 85 0,1б 2,9 0 98,0 4б,0

41 0,8б 4,87 i б0,1 92,0 8б 0,1б 2,9 0 98,0 41,0

42 0,85 4,85 i б1,0 92,0 87 0,1б 2,9 0 98,0 39,0

43 0,85 4,85 i б2,0 92,0 88 0,14 2,8 0 98,0 38,0

44 0,84 4,8 i б3,0 92,0 89 0,1 2,б 0 98,0 38,0

45 0,83 4,75 i б4,0 92,0 90 0,1 2,б 0 98,0 38,0

N Прогноз BK Активна я ЦMBИ Se Sp

91 0,1 2,б 0 98,0 38,0

92 0 0 0 i00,0 0,0

93 0 0 0 100,0 0,0

94 0 0 0 100,0 0,0

95 0 0 0 100,0 0,0

9б 0 0 0 100,0 0,0

97 0 0 0 100,0 0,0

9S 0 0 0 100,0 0,0

99 0 0 0 100,0 0,0

100 0 0 0 100,0 0,0

101 0 0 0 100,0 0,0

102 0 0 0 100,0 0,0

103 0 0 0 100,0 0,0

104 0 0 0 100,0 0,0

105 0 0 0 100,0 0,0

10б 0 0 0 100,0 0,0

107 0 0 0 100,0 0,0

10S 0 0 1 100,0 0,0

Приложение 2. Результаты решения прогностической задачи с помощью математической модели (среда-моча) в основной группе и группе сравнения.

N Прогноз ВН Активная ЦМВИ 8е N Прогноз ВН Активная ЦМВИ 8е ^Р

1 0,92 7,1 1 0 100,00 46 0,68 3,20 0 50,79 70,00

2 0,89 6,2 1 1,59 100,00 47 0,67 3,1 1 65,08 67,50

3 0,89 6,1 1 3,17 100,00 48 0,67 3,1 1 65,08 67,50

4 0,84 5,2 1 4,76 100,00 49 0,67 3,1 1 65,08 67,50

5 0,83 5,12 1 6,35 100,00 50 0,67 3,1 1 65,08 67,50

6 0,83 5,1 1 7,94 100,00 51 0,67 3,1 1 65,08 67,50

7 0,83 5,1 1 11,11 100,00 52 0,67 3,1 1 65,08 67,50

8 0,83 5,1 1 15,87 100,00 53 0,67 3,1 1 65,08 67,50

9 0,83 5 1 17,46 100,00 54 0,67 3,1 1 71,43 60,00

10 0,83 5 1 19,05 100,00 55 0,67 3,1 1 71,43 60,00

11 0,83 5 1 22,22 100,00 56 0,67 3,10 71,43 60,00

12 0,82 4,9 1 22,22 100,00 57 0,66 3,0 1 74,6 57,50

13 0,80 4,6 1 22,22 100,00 58 0,66 3,0 1 74,6 57,50

14 0,79 4,5 1 31,75 100,00 59 0,66 3,0 1 74,6 57,50

15 0,79 4,4 1 31,75 100,00 60 0,66 3,0 1 74,6 57,50

16 0,79 4,4 1 31,75 100,00 61 0,66 3,00 0 74,6 57,50

17 0,76 4,1 1 31,75 100,00 62 0,66 3,00 0 74,6 57,50

18 0,76 4,1 1 31,75 100,00 63 0,66 3,00 0 74,6 57,50

19 0,76 4,1 1 31,75 100,00 64 0,66 3,00 0 74,6 57,50

20 0,76 4,1 1 31,75 100,00 65 0,65 2,9 1 76,19 52,50

21 0,76 4,1 1 31,75 100,00 66 0,65 2,9 1 76,19 52,50

22 0,76 4 1 31,75 100,00 67 0,65 2,90 0 76,19 52,50

23 0,7б 4 1 31,75 100,00 68 0,65 2,90 0 76,19 52,50

24 0,7б 4 1 31,75 100,00 69 0,65 2,90 0 76,19 52,50

25 0,7б 4 1 31,75 100,00 70 0,64 2,8 1 76,19 50,00

2б 0,75 3,9 1 38,1 100,00 71 0,64 2,8 1 76,19 50,00

27 0,75 3,90 0 38,1 100,00 72 0,64 2,80 0 76,19 50,00

2S 0,74 3,8 1 39,68 97,50 73 0,62 2,6 1 77,78 66,00

29 0,74 3,8 1 39,68 97,50 74 0,62 2,6 1 77,78 66,00

30 0,74 3,8 1 39,68 97,50 75 0,62 2,60 0 77,78 66,00

31 0,74 3,8 1 39,68 97,50 76 0,34 0,00 0 80,95 47,50

32 0,74 3,80 0 39,68 97,50 77 0,34 0,00 0 80,95 47,50

33 0,74 3,80 0 39,68 97,50 78 0,34 0,00 0 80,95 47,50

34 0,72 3,60 0 46,03 92,50 79 0,34 0,00 0 80,95 47,50

35 0,71 3,50 0 46,03 85,00 80 0,34 0,00 0 80,95 47,50

3б 0,71 3,50 0 46,03 85,00 81 0,34 0,00 0 80,95 47,50

37 0,70 3,40 0 46,03 77,50 82 0,34 0,00 0 80,95 47,50

3S 0,70 3,40 0 46,03 77,50 S3 0,34 0,00 0 80,95 47,50

39 0,70 3,40 0 46,03 77,50 84 0,34 0,00 0 80,95 47,50

40 0,б9 3,3 1 47,62 75,00 85 0,34 0,00 0 80,95 47,50

41 0,б9 3,30 0 47,62 75,00 86 0,34 0,00 0 80,95 47,50

42 0,6s 3,2 1 50,79 70,00 87 0,34 0,00 0 80,95 47,50

43 0,6s 3,2 1 50,79 70,00 SS 0,34 0,00 0 80,95 47,50

44 0,6S 3,20 0 50,79 70,00 89 0,34 0,00 0 80,95 47,50

45 0,6S 3,20 0 50,79 70,00 90 0,34 0,00 0 80,95 47,50

N Прогноз ВН Активная ЦМВИ Se Sp

91 0,34 0,00 0 80,95 47,50

92 0,34 0,00 0 98,41 47,50

93 0,34 0,00 0 98,41 0,00

94 0,34 0,00 0 98,41 0,00

95 0,34 0,00 0 98,41 0,00

9б 0,34 0,00 i 98,41 0,00

97 0,34 0,00 i 98,41 0,00

98 0,34 0,00 i 98,41 0,00

99 0,34 0,00 i 98,41 0,00

100 0,34 0,00 i 98,41 0,00

101 0,34 0,00 i 98,41 0,00

102 0,34 0,00 i 98,41 0,00

103 0,34 0,00 i 98,41 0,00

104 0,34 0,00 i 98,41 0,00

105 0,34 0,00 i 98,41 0,00

10б 0,34 0,00 i 98,41 0,00

107 0,34 0,00 i 98,41 0,00

108 0,34 0,00 i 98,41 0,00