Оптимизация диагностики и профилактики ремоделирования сосудистого русла при артериальной гипертензии с учетом кардио-ренальных взаимоотношений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор наук Левицкая Екатерина Сергеевна

• Левицкая Екатерина Сергеевна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Левицкая Екатерина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕР- 16 ТЕНЗИИ И АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. ТРАДИЦИОННЫЕ И НОВЫЕ МЕТОДЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТ-

НОГО ПРОГНОЗА С УЧЕТОМ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРУКТУРНОГО И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОСУДИСТОГО РУСЛА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Актуальность проблемы

1.2 Роль кардио-ренальных взаимоотношений в структуре формирования 20 риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений при артериальной ги-пертензии

1.3. Традиционные методы прогнозирования течения болезней системы 27 кровообращения с учетом сосудистого ремоделирования

1.4. Прогностическая значимость нарушения функции почек в формирова- 33 нии сосудистого ремоделирования у пациентов с ишемической болезнью сердца

1.5. Роль канальцевой дисфункции в прогнозе сердечно-сосудистых заболе- 36 ваний

1.6. Системы стратификации риска развития и прогрессирования первич- 39 ного хронического гломерулонефрита, с учетом сосудистого ремоделирова-

ния

1.7. Заключение 46 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВА- 47 НИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика пациентов и экспериментальной группы 57 2.2.1. Клиническая характеристика первой группы пациентов с артериаль- 57 ной гипертензией и острым коронарным синдромом

2.2.2. Клиническая характеристика второй группы пациентов с артериаль- 62 ной гипертензией и хронической ишемической болезнью сердца

2.2.3. Клиническая характеристика третьей группы пациентов с артериаль- 67 ной гипертензией и первичным хроническим гломерулонефритом

2.2.4. Клиническая характеристика экспериментальной группы исследова- 72 ния

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общеклиническое обследование

2.3.2. Лабораторные методы исследования

2.3.3. Инструментальные методы исследования

2.3.4. Морфологическое исследование нефробиоптата

2.3.5. Методика развития гломерулонефрита у экспериментальных лабора- 84 торных животных (крыс)

2.4. Статистическая обработка результатов 86 СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ 87 ГЛАВА 3. РОЛЬ СОСУДИСТОГО ФУНКЦИОНАЛЬНОГО РЕМОДЕЛИ- 87 РОВАНИЯ В ОПТИМИЗАЦИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ НА ОСНОВАНИИ УЧЕТА МАРКЕРОВ КАНАЛЬЦЕВОЙ ДИСФУНКЦИИ

3.1. Комплексный анализ влияния осмолярного клиренса, экскреции калия, 88 натрия с мочой и нарушений водных сред организма при артериальной ги-пертензии и остром коронарном синдроме на вероятность усугубления кар-дио-ренальных взаимоотношений

3.1.1 Стратификация риска развития почечной дисфункции с учетом осмо- 90 лярного клиренса

3.1.1.1 Модель прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у паци- 92 ентов с артериальной гипертензией и острым коронарным синдромом с учетом осмолярного клиренса, экскреции калия и натрия с мочой

3.1.1.2. Модель прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у паци- 96 ентов с артериальной гипертензией и острым коронарным синдромом с учетом осмолярного клиренса и нарушением водных сред организма 3.1.1.3 Модель прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у паци- 99 ентов с артериальной гипертензией и острым коронарным синдромом с учетом осмолярного клиренса и водным балансом организма

ГЛАВА 4. ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КАРДИО-РЕНАЛЬ- 102 НЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ РЕ-ВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА 4.1 Прогнозирование фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых 103 осложнений с учетом маркеров почечной дисфункции

4.1.1 Прогнозирование фатальных сердечно-сосудистых событий

4.1.2 Прогнозирование острых форм ишемии миокарда

4.1.3 Прогнозирование развития мозгового инсульта

4.1.4 Прогнозирование вероятности повторных реваскуляризаций миокарда

4.1.5 Прогнозирование комбинированной суррогатной точки исследования

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТКАНЕВОГО 131 РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ И СТРУКТУРНОЙ ПЕРЕСТРОЙКИ СОСУДИСТОГО РУСЛА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ НА ПРИМЕРЕ ПЕРВИЧНОГО ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА 5.1. Прогнозирование ремоделирования сосудов почек малого диаметра с 131 учетом клинико-лабораторных изменений и морфологических особенностей ремоделирования ткани почек

5.1.2. Изучение взаимосвязи ремоделирования сосудов почек малого диа- 132 метра и клинико-лабораторных параметров

5.1.1.2. Изучение взаимосвязи ремоделирования сосудов почек малого диа- 151 метра и структурной перестройки ткани почек

5.1.1.3. Патогенетические особенности ремоделирования сосудистого русла 176 у пациентов с артериальной гипертензией и хроническим гломерулонефри-

том

5.2. Молекулярная модель прогнозирования риска ремоделирования сосу- 219 дов почек малого диаметра

5.2.1 Роль эндотелиотропных факторов в патогенетических аспектах

5.2.1.1 Прогнозирование сосудистого ремоделирования почек с учетом в ли- 220 яния эндотелиотропных факторов

5.2.1.3 Прогнозирование сосудистого ремоделирования почек с учетом в ли- 221 яния межмолекулярного взаимодействиЯ

ГЛАВА 6. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СОСУДИСТОГО РЕМОДЕЛИРОВА- 226 НИЯ С УЧЕТОМ ВЛИЯНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕ-ФРИТА

6.1. Клинико-лабораторная характеристика групп экспериментальной мо- 226 дели хронического гломерулонефрита, связь с ремоделированием сосудов почек малого диаметра

6.2. Роль тубулоинтерстициальной перестройки в ремоделировании арте- 236 рий почек малого диаметра в экспериментальной модели хронического гло-мерулонефрита

6.3. Прогнозирование ремоделирования артерий почек малого диаметра в 238 экспериментальной модели хронического гломерулонефрита с учетом эн-дотелиотропных факторов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Согласно официальным статистическим данным болезни системы кровообращения занимают первое место в структуре хронических неинфекционных заболеваний по распространенности и смертности [10, 4, 229, 69, 92]. В докладе Американской ассоциации сердца сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) составляют около 836 546 случаев в США, что соответствует 1 из 3 смертей от всех причин, 92,1 миллион человек имеют хронические формы заболевания сердечно-сосудистой системы [31]. Также обращено внимание, что сердечно-сосудистая смертность превышает таковой показатель от всех форм онкологической патологии и заболеваний дыхательных путей при их сочетании. Данные, касающиеся уровня смертности, в Российской Федерации, свидетельствуют о неуклонном росте в период с 1960 г по 1980 г [5]. Начиная с 2003 года наблюдалось плавное снижение данного показателя и за последние 15 лет смертность от ССЗ уменьшилась с 16,4 до 12,9 на 1000 населения. Важно отметить, что наиболее распространенной патологией, приводящей к усугублению течения или развитию ССЗ являются заболевания почек. По данным многих эпидемиологических исследований установлено, что при наличии хронической болезни почек (ХБП) по сравнению с общей популяцией возникает высокий риск ССЗ, причем течение их отличается большей тяжестью [73, 162].

По оценке Всемирной организации здравоохранения артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее распространенных форм среди ССЗ и наиболее частой причиной внезапной сердечно-сосудистой смерти и развития мозгового инсульта [117]. Проведенный мета-анализ в 2019 году, основанный на результатах 91 исследования, демонстрирует частоту встречаемости резистентных видов АГ, составляющую 22,9%, 56,0% и 12,3% в популяции пациентов с ХБП, пересадкой почки и пожилых больных соответственно [160].

В то же время, наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы обуславливает высокий риск развития и прогрессирования ХБП [191, 50]. Установлено, что пациенты с наличием ХБП чаще умирают от сердечно-сосудистых осложнений (ССО), не доживая до терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) [51]. Распространенность ХБП имеет тенденцию к увеличению за последние десятилетия [189, 191, 34, 7]. Частота встречаемости ХБП с 1 по 4 стадии возросла с 10% до 13,1% [189].

Единство факторов риска, общность патогенетических путей повреждения сердечно-сосудистой ткани и почек было принято объединить в понятие кардио-ренальный континуум, а его проявления обозначить термином кардио-ренальный синдром (КРС) [177].

Одним из центральных звеньев в формировании КРС является нарушение сосудистой регуляции вследствие функционального и структурного ремоделирования. Наиболее изученными маркерами сосудистой дисфункции при реализации КРС является альбуминурия [159, 219, 11], 02-микроглобулинурия [222, 193, 61, 23], цистатин С [40, 70, 79], свидетельствующие о функциональном изменении артериальной стенки. Данных, указывающих на влияние структурной или функциональной перестройки артерий сердца или почек, в формировании КРС, в мировой научно-исследовательской литературе недостаточно. Из известных предикторов возможной реализации КРС представлены лишь атеро-склеротические изменения артериального русла, изменяющие регионарную гемодинамику и запускающие процессы нейрогуморальной активности [28, 81, 149, 87]. В то время как изменения структуры сосудистого уровня субклинического характера, изучены недостаточно. Одним из общих факторов в реализации КРС является сосудистый контур, как системного, так и локального значения. При ремоделировании сосудистой стенки адаптивного или дезадаптивного характера формируется нарушение функции сосуда с повреждением зависимого органа. Известным фактом является данные о первостепенной роли в повреждении артериального русла фактора АГ.

Определение алгоритма диагностики сердечно-сосудистых и почечных осложнений при реализации КРС на основании функционального и структурного ремоделирования артериального русла зависимого органа при наличии АГ является наиболее перспективным в структуре первичной и вторичной профилактики наиболее социально-значимых хронических неинфекционных заболеваний.

Цель исследования

Оценить структурные и функциональные особенности ремоделирования сосудистого русла при артериальной гипертензии, сформировать концептуальный подход к оценке риска и профилактике сосудистых осложнений.

Задачи исследования

1. Изучение влияния маркеров канальцевой дисфункции на функциональное ремоде-лирование коронарного русла в позднем периоде после острого коронарного синдрома. Оптимизация ведения пациентов с АГ и острым коронарным синдромом с целью снижения риска сердечно-сосудистых осложнений с учетом комплексного подхода, включающего оценку канальцевой дисфункции и показателей водного баланса организма.

2. Оптимизация прогнозирования сердечно-сосудистого риска в отдаленном периоде у пациентов с АГ и хронической ишемией миокарда, после реваскуляризации миокарда за счет контроля маркеров почечного повреждения. Исследование прогностической значимости определения в2-микроглобулинурии, альбуминурии и фильтрационной способности почек.

3. Формирование концептуального подхода к прогнозированию сердечно-сосудистых осложнений при АГ, острой и хронической ишемии миокарда, основанного на изучении влияния маркеров почечной дисфункции на сосудистое ремоделирование.

4. Изучение значимости факторов (гемодинамических, тканевых, нейрогуморальных), влияющих на ремоделирование артерий почек малого диаметра при артериальной гипертензии и первичном хроническом гломерулонефрите, экспериментальном гломерулонефрите и определение их прогностической значимости в развитии ремо-делирования.

5. Разработка комплексной системы стратификации риска повреждения сосудов почек малого диаметра, с учетом показателей вазометрии у пациентов, имеющих АГ и первичный хронический гломерулонефрит, а также экспериментальной модели.

6. Разработка профилактических подходов ремоделирования артерий почек малого диаметра на основании использования периндоприла в экспериментальной модели гломерулонефрита.

Научная новизна

Впервые продемонстрировано влияние канальцевой дисфункции на риск структурной перестройки коронарного русла у пациентов с АГ в позднем периоде после острого коронарного синдрома (ОКС). Показано, что при наличии канальцевой дисфункции повышается риск стенокардии при АГ с или без повторных реваскуляризаций миокарда.

Впервые показано, что наличие клеточной гипогидратации, а также структурной и функциональной неполноценности миокарда левого желудочка (ЛЖ) на фоне канальцевой дисфункции на фоне АГ потенцируют риск необходимости повторных РМ в позднем периоде после ОКС со стентированием коронарных артерий. Впервые продемонстрирована роль 02-микроглобулинурии в прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде после реваскуляризации миокарда у пациентов с АГ и хронической формой ишемической болезни сердца (ИБС). Установлено, что повышение уровня 02-микроглобулина (Р2-МГ) в моче повышает риск мозгового инсульта (МИ), нестабильной стенокардии (НС). Определен уровень Р2-МГ равный 0,2 нг/мл, который является сердечно-сосудистым предиктором неблагоприятного прогноза, в виде развития острых форм ИБС, МИ и сердечно-сосудистой смерти. Впервые была оценена связь между изменением структуры артерий почек малого диаметра и тубулоинтерстицием при морфомет-рическом анализе у пациентов с АГ первичным хроническим гломерулонефритом (ХГН). Впервые было показано, что среди всех изученных факторов риска, а именно гемодина-мических, иммуновоспалительных, тубулоинтерстициальных, наибольшее влияние на ре-моделирование артерий почек малого диаметра оказывает наличие АГ. Установлено, что эндотелиотропные медиаторы активности первичного ХГН статистически значимо не влияют на ремоделирование артерий почек малого диаметра. Впервые показано, что только комплексное влияние эндотелиотропных факторов повышает риск структурной перестройки артерий почек малого диаметра, обязательным компонентом среди которых является резистин. По результатам экспериментального исследования в сформированной модели ХГН у крыс установлено, что ремоделирование артерий почек малого диаметра ассоциировано с АГ, показана взаимосвязь с наличием тубулоинтерстициального фиброза. Продемонстрировано ангиопротектиное влияние иАПФ (периндоприла) на ремоде-лирование артерий почек малого диаметра. Впервые показано, что канальцевая и прото-ковая структурная перестройка, а также подоцитопатии повышают риск ремоделирова-ния артерий почек малого диаметра при наличии АГ.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Было установлено, что при наличии АГ канальцевая дисфункция имеет прогностическую значимость в развитии ремоделирования стенки коронарных артерий (необходимость в повторных РМ, развитие стенокардии напряжения) в позднем периоде после ОКС

со стентированием коронарных артерий. К маркерам канальцевой дисфункции отнесены осмолярный клиренс (ОК), содержание калия и натрия в моче, калийурез, натрийурез, натрий-калийуреза (НКУ), натрий-калий электролитного остатка мочи (НКЭ). Причем величина ОК, калия в моче, а также калийуреза продемонстрировали самостоятельную прогностическую значимость в формировании прогноза повторных РМ и/или развития стенокардии напряжения в позднем периоде после ОКС. Установлено, что при структурной и функциональной несостоятельности миокарда ЛЖ или клеточной гипогидратации и наличии канальцевой дисфункции (повышение ОК) происходит потенцирование риска коронарного ремоделирования при наличии АГ в позднем периоде после ОКС. Установлено, что снижение объема внутриклеточной жидкости (ОВнуЖ) (клеточной гипогидра-тации) в периоды до и сразу после коронароангиографии (КАГ) со стентированием коронарных артерий (КА), а также по отношению к должным значениям ОВнуЖ, при сочетании с увеличением ОК является неблагоприятным прогностическим фактором риска развития повторных РМ. Продемонстрировано, что контроль введения жидкости, преимущественно внутривенным путем, на разных этапах КАГ со стентированием КА и учетом величины ОК может снижать риск развития повторных реваскуляризаций миокарда (РМ) у пациентов с АГ в позднем периоде после ОКС. Представлены таблицы величины риска развития повторных РМ и/или стенокардии напряжения, графики, стратификационные системы, которые могут быть использованы в клинической практике.

Было показано, что у пациентов с АГ и хронической ИБС с показаниями к РМ, в отдаленном периоде прогностическое значение развития основных ССО (смерть, ОИМ, НС, МИ, повторные РМ) имеют показатели канальцевой дисфункции (02-микроглобули-нурия), снижения фильтрационной способности почек, альбуминурия в разных диапазонах ее величины. Впервые установлено влияние повышение концентрации 02-МГ в моче на вероятность развития НС и МИ. Также показан уровень Р2-МГ - 0,2 нг/мл, превышение которого приводит к высокому риску развития фатальных и нефатальных ССО. На основании полученных данных представлены таблицы риска для возможности определения прогноза пациента с АГ и ИБС в отдаленном периоде после РМ.

Было показано, что повышение стадий АГ повышает риск уменьшения внутреннего и увеличения внешнего диаметра сосудов почек малого диаметра у пациентов с АГ и ХГН. Проведен подробный анализ признаков ремоделирования артерий почек, в резуль-

тате которого также установлено, что артерии почек малого диаметра вовлечены в процесс АГ и соответствуют стадийности влияния АГ. Также установлено, что наличие ГЛЖ может свидетельствовать о структурной перестройке артерий почек малого диаметра. Установлена зависимость между снижением фильтрационной функции почек и изменением артериальной стенки. Монофакторное (моноцитарный хемоаттрактантный протеин - 1 (МСР), белок сосудистой адгезии - 1 (VAP), молекула межклеточной адгезии - 1 (ICAM), сосудистая молекула клеточной адгезии - 1 (VCAM), гепарансульфат, резистин, адипонектин, химерин) действие эндотелиотропных медиаторов воспаления не установило статистически значимого влияния на риск ремоделирования сосудов почек малого диаметра. Однако, при двух- или трехкомпонентном влиянии, преимущественно с участием резистина сыворотки, установлено участие в ремоделировании внешнего диаметра артерий почек малого диаметра, фиброзе, фиброэластозе артериальной стенки. Показано, что признаки прогрессирования первичного ХГН не являются значимыми в изменении структуры почечных артерий малого диаметра. В связи с этим установлено, что первостепенный вклад в ремоделирование артерий почек малого диаметра составляет системный гемодинамический фактор (АГ) и тубулоинтерстициальный фиброз, а не первичный им-муно-воспалительный характер ХГН. Данная концепция подтверждена в экспериментальной модели первичного ХГН - наличие повышения систолического артериального давления сопровождается ремоделированием артерий почек малого диаметра, тубулоин-терстициальная структурная перестройка также ассоциирована с ремоделированием сосудистой стенки, но в случае отсутствия блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Раннее назначение периндоприла при АГ и ХГН существенно замедляет морфологические изменения почечной ткани и препятствует ремоделированию артерий почек малого диаметра. Продемонстрирована прогностическая роль канальцевой, прото-ковой структурной перестройки, подоцитопатий в вероятности ремоделирования сосудистой стенки артерий почек малого диаметра. На основании полученных данных предложены таблицы стратификации риска, алгоритмы диагностики для возможности адаптации прогностических систем ремоделирования артерий почек малого диаметра при АГ и первичном ХГН в клиническую практику.

Результаты научно-исследовательской работы получили применение в нефрологи-ческом, терапевтическом отделениях клиники ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России,

отделении неотложной кардиологии ГБУ РО «РОКБ», терапевтическом отделении МБУЗ «ГБ №4, г.Ростова-на-Дону».

Методология и методы исследования

Методология и методы проведенного исследования включала в себя 2 основных этапа. На первом этапе, научно-теоретическом, выполнен анализ литературы, посвященной актуальным проблемам социально-значимых заболеваний - первичного гломеруло-нефрита, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца. Проведен литературный обзор, касающийся изучению факторов риска, оценочных шкал и систем прогнозирования развития и прогрессирования изучаемых заболеваний, а также предикторной значимости установленных маркеров риска в потенцировании патологий сердца и почек. Изучены литературные данные о предикторной возможности маркеров нарушения функции почек, в первую очередь канальцевого аппарата, в прогнозировании развития осложнений в позднем периоде после ОКС, а также в отдаленном периоде и после реваскуля-ризации миокарда пациентов с хронической ИБС. Проведен научный поиск в области прогнозирования влияния маркеров почечной дисфункции на ремоделирование коронарных артерий при острой и хронической ИБС. Выполнен научный поиск исследовательских работ, демонстрирующих факторы и механизмы ремоделирования артерий почек малого диаметра у пациентов с первичным ХГН. Разработан алгоритм экспериментального исследования по изучению особенностей изменения артериального русла малого диаметра при сформированном гломерулонефрите у лабораторных крыс. С учетом установленных данных сформирована научная гипотеза о необходимости комплексного подхода к определению факторов риска, оценочных систем прогнозирования и механизмов реализации КРС, способствующего определения риска ремоделирования сосудистого русла при распространенных социально-значимых заболеваниях сердечно-сосудистой системы и почек. Второй этап исследования, эмпирический, включал в себя проведение исследования для подтверждения научной гипотезы. Было выполнено - составление дизайна исследования и методологии его выполнения, определение групп исследования, сбор первичного материала, клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных данных, выполнение морфологического исследования почек, биоимпедансоспектромет-рии, эхокардиографического исследования, учет водного баланса организма. По заверше-

нию исследования определены конечные точки в позднем и отдаленных периодах наблюдения за пациентами. Более того, выполнена экспериментальная работа на лабораторных

крысах, с целью подтверждения данных, полученных в основной группе исследования.

После получения всех результатов исследования выполнена статистическая обработка

данных с современными возможностями оценки полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Представить концепцию факторного влияния на ремоделирование артерий почек малого диаметра у пациентов с АГ и первичными ХГН. Продемонстрировать собственные результаты влияния изучаемых параметров на риск ремоделирования артерий почек малого диаметра.

2. Показать обоснованные данные влияния прогрессирования АГ, тубулоинтерстициаль-ной структурной перестройки на ремоделирование почечных артерий малого диаметра. Продемонстрировать показатели канальцевой, протоковой структурной перестройки, подоцитопатий в риске ремоделирования артерий почек малого диаметра.

3. Представить изменения артерий почек малого диаметра в экспериментальной группе лабораторных крыс с учетом периода наблюдения. Продемонстрировать факторы риска ремоделирования артерий почек малого диаметра - АГ и тубулоинтерстициаль-ная перестройка, а также факторы антириска - ангиопротективный эффект раннего приема иАПФ (периндоприла).

4. Показать предикторную значимость маркеров канальцевой дисфункции (ОК, содержание калия и натрия в моче, калийурез, натрийурез, НКУ, НКЭ) при наличии АГ в прогнозировании развития сосудистых осложнений в позднем периоде после ОКС и стен-тирования коронарных артерий.

5. Продемонстрировать потенцирующее влияние клеточной гипогидратации (снижение ОВнуЖ), определенной до и сразу после КАГ пациентов с АГ и ОКС, и увеличения ОК на риск развития повторных РМ в позднем периоде после ОКС со стентированием КА.

6. Представить концепцию стратификации риска развития повторных РМ в позднем периоде после ОКС со стентированием КА при наличии АГ на основании введенной жидкости, преимущественно внутривенного пути введения, на этапе госпитализации.

7. Показать предикторную значимость 02-микроглобулинурии в отдаленном прогнозе пациентов с АГ и хронической ИБС и стентированием КА. Продемонстрировать значимость определения величины 02-МГ в моче в отдаленном прогнозе развития МИ и НС. Представить установленный маркер развития всех изученных ССО (смерть, ОИМ, НС, МИ, повторные РМ) - 02-МГ более 0,2 нг/мл.

8. Продемонстрировать значимость контроля протеинурии на различных этапах исследования с учетом структурных и функциональных изменений миокарда ЛЖ в прогнозе развития смерти пациента с АГ и хронической ИБС в отдаленном периоде после РМ

Степень достоверности результатов

Степень достоверности полученных результатов обеспечивается за счет применения современных методов параметрического и непараметрического статистического анализа и программ для их обработки, достаточного количества обследуемых во всех группах исследования с применением современных возможностей лабораторной, инструментальной и морфологической диагностики, согласованности с «Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях», «Правилам проведения работ с использованием экспериментальных животных» при проведении исследования в экспериментальной группе лабораторных крыс. Установленные данные согласуются с общепринятыми позициями в отношении изучаемых заболеваний.

Апробация результатов исследования и публикации

Апробация результатов диссертационной работы была проведена на заседании научно-координационного совета «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов» ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (протокол №8 от 03.10.2019г.), совместно с кафедрой внутренних болезней №

На основании результатов диссертационной работы опубликовано 46 научных работ, из них 24 статьи в периодических изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации, 4 статьи в периодических зарубежных изданиях, 2 статьи в периодических изданиях в моноавторстве, а также 7 статей в журналах, индексируемом в Web of Science, Scopus, также входящих в перечень ВАК на основании письма Минобрнауки России №13-6518 от 01.12.2015г. Получено 2 патента на изобретение №2455644 от 10.06.2012г и №2663935 от 13.08.2018г.

Результаты диссертационной работы представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва), 2012, XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва), 2012, Всероссийской научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва), 2012, Российский национальный конгресс кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии» (Казань), 2014, Межрегиональной конференции терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону), 2016, Съезде терапевтов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону), 2017, IV Съезде нефрологов Юга России (Ростов-на-Дону),

Алгоритмы ведения пациентов с распространенными заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почек внедрены в лечебную деятельность терапевтического отделения №2, отделения нефрологического клиники ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, отделении неотложной кардиологии ГБУ РО «РОКБ», терапевтическом отделении МБУЗ «ГБ №4, г.Ростова-на-Дону».

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа включает 303 страницы машинописного текста, составлено 201 рисунков и 47 таблиц. Диссертационная работа структурирована и содержит введение, обзор литературы, главы материалов и методов исследования, собственные результаты, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Список литературы включает 246 научно-исследовательских работ, из которых 12 российских и 234 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. ТРАДИЦИОННЫЕ И НОВЫЕ МЕТОДЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА С УЧЕТОМ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРУКТУРНОГО И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО РЕМОДЕЛИРО-ВАНИЯ СОСУДИСТОГО РУСЛА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики и профилактики ремоделирования сосудистого русла при артериальной гипертензии с учетом кардио-ренальных взаимоотношений»

1.1. Актуальность проблемы

Статистические данные последних лет демонстрируют высокую социальную значимость заболеваний сердечно-сосудистой системы [33, 49, 102, 243, 208] и почек [68, 202, 189, 59], что обусловлено высокой заболеваемостью, смертностью и инвалидизацией населения.

В 2018 году представлен сравнительный анализ динамики смертности от ССЗ в Российской Федерации, Великобритании, Германии, США [5]. Показатели смертности в России от ССЗ на протяжении нескольких десятков лет претерпевала значительные изменения, находясь в настоящее время на более высоком уровне по сравнению с другими странами.

Последние официальные статистические данные Росстата (2017г) на настоящий момент позволяют оценить динамику заболеваемости и смертности в Российской Федерации в разные периоды [10]. Отмечается неуклонный рост как общей сердечно-сосудистой заболеваемости, так и впервые установленной, в то время как смертность постепенно снижается от всех сердечно-сосудистых причин.

По данным Всемирной организации здравоохранения ежегодный средний показатель смертности в мире от сердечно-сосудистой патологии составляет 17,9 млн [227]. Причем, прогнозируется рост смертности к 2030 году, который составит порядка 22,2 млн в год.

АГ является медико-социальной проблемой во всем мире и может быть охарактеризована как самостоятельное заболевание, требующее своевременного выявления и лечения, так и фактором риска, усугуюляющим течение многих заболеваний, с повреждением сосудистого русла [65]. Согласно современным статистическим данным АГ является основным фактором, приводящим к внезапной смерти и инвалиности, связанной с ослож-

нениями ССЗ [17]. Американской ассоциацией кардиологов представлены данные крупномасштабного исследования CARDIA Study согласно которым установлено, что к возрасту 55 лет АГ имеют порядка 54,5%, 40,0% мужчин и женщин европеоидной рассы со-ответсвенно [207]. По официальным статистическим данным ВОЗ около 1,13 миллиардов людей во всем мире имеют хроническое повышение артериального давления. Осложнениями при наличии АГ является ремоделирование артериальной стенки различных органов и тканей, в первую очередь - сердца, головного мозга и почек [120]. Персистирующее действие высокого артериального давления оказывает механическое повреждение артериальной стенки и обуславливает гиперактивность нейрогуморальных систем, наличие которой является одним из ключевых факторов патогенетических механизмов сердечнососудистых и почечных заболеваний. В связи с этим, установлены пределы уровня артериального давления (АД) при ассоциированных заболеваниях сердечно-сосудистой системы и почек, соблюдение которых значительно снижает риск осложнений, а именно прогрессирование структурной перестройки артериального русла [19, 189, 215]. В связи с этим ассоциированными клиническими состояниями при АГ, как известно, являются клинические формы атеросклеротического повреждения сосудистого русла, нефропатии, формирование которых замыкает «порочный» круг, с усугублением патогенетических механизмов развившихся заболеваний. Таком образом, можно выделить патогенетический контур повреждения при АГ - системная гемодинамическая перегрузка с повреждением сосудистого русла различной локализации, наиболее распространенными среди которых являются атеросклеротическое повреждение коронарных артерий и ремоделирова-ние сосудов почек.

В 2017 году опубликованы результаты одного из наиболее масштабных исследований Global Burden of Disease, длившихся 25 лет, демонстрирующие основные причины смерти от сердечно-сосудистой патологии в мире - острого инфаркта миокарда (ОИМ) и мозгового инсульта (МИ) (2017г) [186]. Важно, что при превышении социо-демографи-ческого индекса более 0,25, характерный для стран с высоким уровнем социально-демографической ситуации, смертность как для мужчин, так и для женщин существенно снижается.

Обновленная статистика Американской ассоциации кардиологов, опубликованная в 2018 году, свидетельствует о высокой распространенности сердечно-сосудистой патоло-

гии и смертности от нее [31]. По статистически оценкам в год около 720.000 человек перенесут новое коронарное событие (ОИМ, смерть от ИБС) и у 335.000 человек появятся повторные сердечно-сосудистые осложнения. Представлены данные распространенности факторов риска ССЗ, одним из первостепенных среди которых является патология почек. Авторы обращают внимание, что среди пациентов, имеющих почечную недостаточность более половины смертей обусловлены сердечно-сосудистыми осложнениями, включая аритмии и внезапную смерть. Почечная недостаточность вносит значительный вклад в структуру смертности по причине ССЗ.

Статистические данные эпидемиологической ситуации по заболеванию почек свидетельствуют об увеличении заболеваемости и смертности во всем мире [31]. Важно отметить, что распространенность ХБП возросла на 27% за последнее десятилетие. На основании недавно проведенного мета-анализа 100 клинических исследований установлено, что средняя распространенность ХБП в мире составляет 13,4% (2018г) [224]. Последние официальные данные регистра ERA-EDTA свидетельствуют о снижении распространенности терминальной почечной недостаточности, что объясняется улучшением профилактики и методами заместительной почечной терапии [101].

Важно обратить внимание, что в последнем докладе ВОЗ (2018) представлены сведения о недооценке распространенности ХБП в мире [140]. Это связано с особенностью клинических проявлений ХБП. Как известно, длительное время ХБП протекает бессимптомно и в большинстве случаев диагноз ХБП устанавливается на более поздних стадиях. Эксперты ВОЗ, на основании обновленных статистических данных утверждают, что социально-экономическая значимость ХБП может сравниваться с ведущими хроническими неинфекционными заболеваниями - ССЗ, онкологической патологией, заболеваниями дыхательной системы [140, 158]. В 2008-2013 гг в основных целях развития профилактики неинфекционной патологии, установленных ВОЗ, не было указаний на совершенствование профилактических мер относительно ХБП. В 2018 году патология почек внесена в стратегию мер по снижению распространенности основных хронических неинфекционных заболеваний, рекомендованных ВОЗ.

Исследование Global Burden of Disease продемонстрировало, что за последнее десятилетие умерло от хронической почечной недостаточности на 32% пациентов больше, по сравнению с исходными данными [221]. Более того, ежегодно умирает порядка 1,7 миллионов пациентов от острого повреждения почек [136].

Исходя из особенностей проблемы ХБП, основанной на позднем выявлении ее наличия и высоких показателях смертности при развития ХПН, важным является установление наиболее частых причин ХБП для определения эффективных мероприятий, направленных на профилактику снижения почечной функции. Известно, что в связи с регионарными, тендерными, расовыми и другими особенностями населения вклад в структуру причин развития ХБП меняется [157]. Неизменными остаются три социально-значимых заболевания, несомненно определяющие распространенность ХБП - сахарный диабет, артериальная гипертензия и гломерулонефриты [157, 165]. Необходимо отметить, что среди всех заболеваний почек именно хронический гломерулонефрит является лидирующей причиной развития и прогрессирования ХБП [213, 214]. Представлены различные статистические данные, основанные на особенностях выбранных групп населения, по распространенности ХГН в мире. Так, в Ferris ME et al приводят сведения, демонстрирующие высокую частоту встречаемости гломерулонефрита в структуре заболеваний почек -треть пациентов в возрасте старше 12 лет имеют различные варианты гломерулопатий [74]. Sanyaolu A. et al, в опубликованных данных в 2018 году, демонстрируют значения о распространенности гломерулонефрита в структуре ХБП порядка 9-20% [191]. Авторами крупного мета-анализа указано, что настоящая распространенность ХГН в структуре ХБП неизвестна [226]. Для этого исследователи провели ретроспективное исследование, основанное на анализе данных двух наиболее крупных баз данных США - Medicare (5.442.495 человек) и Optum Qinformatics Employer Group (13.712.946 человек). В результате проведенного анализа установлено, что распространенность ХГН для вторичного и первичного ХГН составила 134 (95% ДИ: 132-136) и 57 (95% ДИ: 56-58) соответственно на 100000 человеко-лет в группе пациентов Medicare, и 10 (95% ДИ: 9-10) и 20 (95% ДИ: 19-21) соответственно в когорте больных из базы Optum Qinformatics Employer Group. Показатели смертности для первичного гломерулонефрита оказались в 2,7 раз выше, а для вторичного в 3,9 раз выше, по сравнению с отсутствием гломерулонефрита. У лиц негроидной расы выявлена большая склонность к прогрессированию ХГН до терминальной почечной недостаточности, по сравнению с пациентами европеоидной расы (для вторичного гломерулонефрита 1,56; ДИ 95%1,31-1,85; первичного гломерулонефрита 1,57; ДИ 95%1,35-1,83).

Таким образом, статистические мировые показатели свидетельствуют о высокой социально-экономической значимости ишемической болезни сердца и хронического гломе-рулонефрита, как одного из ведущих по частоте встречаемости и тяжести осложнений заболеваний среди патологии почек.

1.2. Роль кардио-ренальных взаимоотношений в структуре формирования риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений при артериальной гипертензии

В 2008 году на съезде консенсусной группы по острому диализу (ADQI) был предложен термин «кардио-ренальный синдром» для применения в клинической практике [183]. Выделение КРС предполагало обращение внимания клиницистов на взаимосвязь патологий сердечно-сосудистой системы и почек, с формированием высокого риска развития осложнений и не благоприятностью прогноза. Более того, предложены маркеры наличия КРС для использования в клинической практике.

Термин КРС многогранное понятие, обозначающее единство этиологических и патофизиологических факторов развития и прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек, характеризующееся взаимно потенцирующим действием при поражении любого из систем [235, 138, 146, 184, 212].

На основании первичности, а также характера патологии сердца или почек выделено 5 основных типов КРС [139, 125]. Первый тип КРС характеризуется быстрым ухудшением функции сердца, с последующим развитием острого почечного повреждения. Второй тип КРС формируется у пациентов с хронической сердечной дисфункцией с дальнейшим развитием прогрессирующей ХБП. Третий тип КРС регистрируется у лиц с острым почечным повреждением и острой декомпенсацией сердечной функции. Четвертый тип КРС развивается на фоне ХБП с формированием хронической патологии сердца. Пятый тип КРС относится к вторичному варианту поражения, т.е. при вовлечении в патологический процесс сердца или почек при каком-то ином заболевании. Характеристика типов КРС дает четкое представление о многообразии его проявлений и тяжести осложнений.

Известно, что при наличии ХБП основной причиной смерти являются сердечно-сосудистые осложнения [206, 204]. Согласно данным исследований, проведенным в Японии (CKD-ROUTE), США (CRIC), Великобритании (CRISIS), Испании (MERENA) распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП крайне высока -26,8%, 33,4%, 47,2%, 39,1%, соответственно [233]. По результатам представленного мета-

анализа, проведенном в 2017 году, установлено, что средний показатель наличия систолической дисфункции у пациентов, начинающих диализную терапию составляет порядка 15%, а основными причинами нарушения функции миокарда, имеющими терминальную стадию ХПН являются анемия, АГ и ИБС [206]. В мета-анализе, проведенном в 2018 году в когорте 1 275 174 пациентов с наличием ССЗ, показано, что наибольшая распространенность факторов риска патологии ССС отмечена для курения (19,0%), ожирения (19,4%), неконтролируемого САД (17,1%), сахарного диабета 2 типа (6,6%), а также ХБП 3-5 стадий (5,6%) [102]. Aoki J et al (2017) отмечают, что увеличение смерти в 10-20 раз от ССЗ у пациентов, находящихся на диализе, по сравнению с общей популяцией, обусловлено развитием ИБС [22].

Характеристика КРС при исходной патологии ССЗ, в частности ишемической болезни сердца (ИБС), как наиболее частого заболевания, демонстрирует высокую распространенность и смертность при развитии почечной дисфункции. Так, в проведенном исследовании EUROASPIRE IV (2017г) с участием 24 стран, включающем пациентов с ИБС, находящихся на амбулаторном лечении и больных ИБС, пребывающих в условиях стационара, устанавливались распространенность и выраженность маркеров почечной дисфункции - альбуминурии и сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) [218]. Показано, что частота встречаемости наличия СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 у пациентов амбулаторного профиля составила 17,3%, а 12% больных имели сохранную фильтрационную функцию, но выраженную альбуминурию. В когорте пациентов, пребывающих в стационаре по поводу лечения ОКС, снижение СКФ наблюдалось у 17,6% (от 7,5 до 38,2%). Авторы отмечают, что у каждого 5 пациента с ИБС имеется снижение СКФ, а у каждого 10 больного регистрируется альбуминурия. Кроме того, риск развития осложнений ИБС и ХБП значительно повышается в данной группе пациентов.

В другом клиническом исследовании продемонстрировано, что наличие признаков почечной дисфункции является независимым предиктором смерти по причине сердечнососудистых осложнений (ССО), особенно в группе пациентов с наличием острого инфаркта миокарда (ОИМ) и мозгового инсульта [90]. Представлены данные, свидетельствующие о большем риске развития ССО у пациентов с признаками нарушения функции почек и ОИМ без подъема сегмента ST, по сравнению с больными, имеющими подъем сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) [42]. В когорте 66.311 пациентов было установлено, что наличие 3-5 стадий ХБП экспоненциально связано с вероятностью развития

или прогрессирования ССЗ или сердечно-сосудистой смерти, с величиной риска с 1,63 до 4,55 и с 1,70 до 9,49 соответственно, по отношению к ХБП 1 стадии [83]. При обследовании пациентов с острой сердечной недостаточностью (2019) выявлено, что при наличии дисфункции почек риск однолетней смертности повышается до 9,2%, по сравнению с пациентами без нарушения функции почек [145]. В недавно проведенном исследовании в группе 47716 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) был проведен анализ влияния наличия ХБП на сердечно-сосудистый прогноз [137]. Авторами исследования было установлено, что по мере снижения почечной функции увеличивается риск неблагоприятных кратко- и долгосрочного сердечно-сосудистого прогноза. Причем, данный риск был независимым от традиционных факторов риска, таких как возраст, функционального класса и длительности ХСН, уровня гемоглобина, сахарного диабета.

Высокодостоверными маркерами определения почечной дисфункции в клинической практике являются, безусловно, СКФ и альбуминурия. Показатель СКФ длительное время формирует представление не только о патологии почек, но и как маркера сердечнососудистого риска [144, 84, 170]. Многочисленными исследованиями показано, что по мере снижения СКФ возрастает риск развития и прогрессирования ССЗ, в частности ИБС [84, 67, 111, 134], ХСН [100, 127, 209], повышается риск неблагоприятного исхода у пациентов с ОИМ [48, 143, 187], доказана отрицательная прямая зависимость с распространенностью атеросклеротического повреждения коронарных артерий [28, 58, 123].

Важно отметить, что не только факт снижения СКФ формирует неблагоприятный риск сердечно-сосудистых осложнений, но и степень его снижения. Известно, что на основании снижения величины СКФ разработана классификация ХБП (КБЮО), с указанием, что по мере уменьшения фильтрационной функции почек существенно возрастает риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений [8]. На основании данной классификации выделено 5 стадий ХБП. ХБП 1 стадии соответствует величине СКФ более 90 мл/мин/1,73м2 при наличии маркеров почечной дисфункции, ХБП 2 стадии - 60-89 мл/мин/1,73м2, ХБП 3А стадии - 45-59 мл/мин/1,73м2, ХБП 3Б стадии - 30-44 мл/мин/1,73м2, ХБП 4 стадии - 15-29 мл/мин/1,73м2, ХБП 5 стадии - < 15 мл/мин/1,73м2. Причиной дополнительного деления 3 стадии ХБП на А и Б подклассы являлась разная величина риска сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования ХПН, с более высокими показателями смертности и умеренным прогрессированием ХПН при ХБП 3А

стадии и более высоким риском достижения терминальной ХПН и меньшим риском летальных ССО при ХБП 3Б стадии [9]. Более того, проводились исследования относительно малого снижения СКФ - 90-60 мл/мин/1,73м2 - в результате которых выявлено, что связь с повышением вероятности смертности от ССЗ являлась незначительной, по сравнению с СКФ < 60 мл/мин/1,73м2 [201].

В одном из крупных мета-анализов, выполненном в 2017 году, проведена статистическая оценка сердечно-сосудистой и общей смертности в зависимости от выраженности снижения СКФ [220]. Исходя из представленных данных можно утверждать, что по мере снижения фильтрационной способности почек скорректированный риск как общей, так и сердечно-сосудистой смерти значительно возрастает. Причем, кривые начинают расходиться еще в самом начале периода наблюдения. Необходимо отметить, что представленные данные согласуются с общей концепцией ХБП и необходимостью произведенного деления 3 стадии на А и Б подгруппы.

На основании мета-анализа Консорциума влияния ХБП на смертность установлена ^образная кривая, зависящая от степени снижения СКФ [8]. Риск смерти имеет относительное плато при СКФ 75-105 мл/мин/1,73м2, со значительным увеличением при снижении СКФ менее 75 мл/мин/1,73м2, характеризуя общую смертность, а также от сердечнососудистой патологии. Причем, при достижении СКФ 45 мл/мин/1,73м2 риск смертности от ССО имеет менее выраженный подъем кривой, по сравнению со смертностью от всех причин.

Известны способы оценки СКФ, используемые в клинической практике - экзогенный и эндогенный методы определения фильтрационной функции [14]. В современной клинической практике широко распространен и рекомендован к применению расчетный способ определения фильтрационной функции почек. На основании крупномасштабных эпидемиологических исследований были предложены различные способы расчета СКФ, однако в настоящее время широкое применение, обусловленное наибольшей точностью полученных результатов, получила формула CKD-EPI [12, 8].

Прогностическая значимость альбуминурии претерпевала множество изменений при изучении ее влияния на сердечно-сосудистую смертность. Изначально, для обозначения наличия небольшого количества альбумина в моче в диапазоне 30-300 мг/л, был предложен термин микроальбуминурия. В 2010 году Национальными рекомендациями общества нефрологов термин микроальбуминурии был заменен на градацию альбуминурии по

количеству определяемого в моче альбумина [12]. Альбуминурия (А) 0 соответствует уровню альбумина менее 10 мг/креатинин, А1 - 10-29 мг/креатинин, А2 - 30-299 мг/кре-атинин, А3 - 300-1999 мг/креатинин, А4 - более 2000 мг/креатинин. Согласно рекомендациям КБЮО (2012), принято решение выделить 3 группы альбуминурии - А1 (альбумин в моче менее 30 мг/креатинин), А2 (альбумин в моче 30-300 мг/креатинин), А3 (альбумин в моче более 300 мг/креатинин).

Понятие альбуминурии в диапазоне 30-300 мг/креатинин - интегральный маркер, формирующий понятие о наличии эндотелиальной дисфункции и высоком риске сердечно-сосудистых осложнений [60, 216]. В рекомендациях КБЮО обращено внимание на то, что альбуминурия в диапазоне 30-300 мг/креатинин соответствует высокому риску сердечно-сосудистых осложнений, тогда как превышение предела 300 мг/креатинин - о прогрессировании почечного повреждения [8]. После превышения порогового значения уровня альбуминурии выше 300 мг/креатинин, риск сердечно-сосудистой смертности плавно возрастает, тогда как вероятность общей - имеет тенденцию к более значимому увеличению.

Необходимо отметить, что альбумин - это белок, экскреция которого развивается вследствие гломерулярного повреждения при многих почечных заболеваниях. В то же время, потеря альбумина с мочой характеризует сосудистую патологию генерализованного характера. Известны данные, что наличие альбуминурии в диапазоне 30-300 мг/креатинин может быть маркером предсуществующей артериальной гипертензии [131, 75], сахарного диабета [112, 75]. Значение предикторной значимости альбуминурии в диапазоне 30-300 мг/мл у пациентов с сахарным диабетом не вызывает сомнений. Установлено повышение риска развития диабетической нефропатии, с высокой вероятностью формирования ХПН до терминальной стадии, сердечно-сосудистых осложнений фатального и нефатального характера, периферического атеросклероза, ретинопатии [15, 21, 172, 142, 175]. Проведенными исследованиями также установлено влияние наличия альбуминурии у пациентов без сахарного диабета на вероятность развития и прогрессирования ИБС [156]. ¡шашига 8 ^ а1 в выполненном исследовании в когорте пациентов с хронической ИБС и различной выраженностью почечной дисфункции изучали зависимость микроальбуминурии и показатели резервного коронарного кровотока. Авторами был сделан вывод, что при прогрессировании почечной дисфункции величина резервного коронарного кровотока снижалась, а распространенность микроальбуминурии была значительно больше

[109]. В 2018 году Gustina А et al показали логистическую зависимость с высоко достоверной статистической значимостью (р < 0,001), оценивающую влияние микроальбуминурии на выраженность коронарного атеросклероза [91]. Показана ассоциация микроальбуминурии и количества атеросклеротически поврежденных коронарных артерий у нор-мотензивных пациентов, без сахарного диабета [245]. Более того, установлено неблагоприятное прогностическое значение микроальбуминурии у пациентов с острой формой ИБС. Так, выявлено, что при наличии микроальбуминурии у пациентов с ОКС зона ишемии миокарда и ангиографические показатели распространенности атеросклероза достоверно больше по сравнению с отсутствием патологической экскреции белка с мочой [18]. Показано повышение риска смертности в раннем и отдаленном периодах после перенесенного ОИМ при наличии микроальбуминурии [223, 163, 42]. Необходимо отметить, что наличие альбуминурии непротеинурического уровня является предиктором развития мозгового инсульта, как правило ишемического генеза [126, 205].

Важно отметить и наличие «новых» маркеров кардио-ренального синдрома, изучение которых активно развивается в современной научной деятельности. К таким маркерам относится ß2-микроглобулин (ß2-Mr). ß2-Mr - это белок, который является структурной единицей практически всех ядросодержащих клеток, а также присутствует в большинстве биологических жидкостей организма - моча, кровь, спинальная жидкость [130]. Благодаря особенностям структуры и функций ß2-Mr реализуются его биологические и патологические действия. Во-первых, молекулярная структура ß2-Mr является частью домена суперсемейства иммуноглобулинов. Более того, ß2-Mr инициирует активность и обеспечивает связывание с рецепторами многих провоспалительных цитокинов - интер-лейкин-6, 8, 10, гормона фактора роста [130]. В связи с этим, повышение концентраций ß2-Mr в сыворотке крови является предиктором иммуновоспалительных явлений [44, 86]. Во-вторых, ß2-Mr участвует в регуляции клеточных процессов - пролиферации и апап-тоза. Доказанным является факт значимости ß2-Mr в диагностике онкологической патологии, в частности миеломе [54], раке молочной железы [129], а применение антител к ß2-МГ вызывает увеличение апаптоза раковых клеток [130]. Продемонстрированы исследования (2018г), которые впервые показали значимость ß2-Mr, как маркера Т-клеточной лимфомы [197]. Более того, установлено, что благодаря влиянию на клеточную активность, снижение концентрации ß2-Mr в крови наблюдается у пожилых пациентов с нару-

шением когнитивных функций и нейрогенеза, что формирует предпосылки для разработки терапевтических стратегий борьбы с сенильными расстройствами [240, 64]. В третьих, еще одним важным обстоятельством, показывающим значимость Р2-МГ в терапевтической практике, является участие белка в формировании амилоида при критическом его накоплении в крови [203]. Впервые, в 1984 году G. Glenner и C. Wong представили подтверждение на основании проведенных химических реакций, свидетельствующее о том, что амилоидные бляшки, сформированные при болезни Альцгеймера, состоят из Р2-МГ [203]. В дальнейшем было установлено, что амилоидоз, возникающий при гемодиализе развивается вследствие накопления Р2-МГ [85, 35]. Было доказано, что во всех клинических разновидностях амилоидоза Р2-МГ является основным фибриллярным белком, участвующим в его развитии.

Необходимо подчеркнуть, что обнаружение в сыворотке крови повышенной концентрации Р2-МГ является неспецифическим показателем, свидетельствующим о многих процессах, тогда как увеличение уровня Р2-МГ в моче, демонстрирует дисфункцию почек. Известно, что после фильтрации в клубочках Р2-МГ реабсорбируется в проксимальных канальцах, таким образом накопление Р2-МГ в моче свидетельствует о канальцевой дисфункции [238]. Важно, что в последнее время Р2-МГ используется как маркер кардио-ре-нального синдрома. Более того, за счет возможности Р2-МГ участвовать в клеточной активности и повреждать клеточные структуры путем активации провоспалительных медиаторов, данный белок используется как маркер неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза и при исследовании его концентрации в сыворотке крови.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Левицкая Екатерина Сергеевна, 2020 год

- н

и

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Длительность ХГН, лет

Примечание: красная пунктирная полоса - отсутствие ТИФ, синяя сплошная полоса - наличие ТИФ.

Рисунок 97 - Кумулятивная кривая выживаемости почечной ткани у больных с первичными хроническими гломерулопатиями по тубулоинтерстициальному фиброзу с учетом медианных значений внешнего диаметра междольковой артерии.

Для полноценного осуществления одной из задач исследования - определения взаимосвязи структурной перестройки сосудистого и тканевого компонентов, был проведен

углубленный анализ, основанный на статистическом анализе показателей ремоделирова-ния сосудов малого диаметра и признаков изменений тубулоинтерстиция. В таблице 22 представлены данные частоты встречаемости только статистически достоверных или близких к статистической достоверности данных, влияющих на изменение внешнего диаметра междольковой артерии.

Таблица 22 - Сравнительная характеристика с учетом данных нефробиопсии исследуемых групп по медиане внешнего диаметра.

Признак Первая группа (Ме < 81,05 мкм) Вторая группа (Ме > 81,05 мкм) р

Расширение мезангиума, абс (%) 39 (40,21) 32 (32,99) 0,06

Перигломерулярный очаговый склероз, 33 (34,02) 41 (42,27) 0,07

абс (%)

Гипертрофия подоцитов, абс (%) 38 (39,18) 32 (32,99) 0,097

Фокусы атрофии канальцев, абс (%) 22 (22,68) 36 (37,11) 0,005

Фокусы атрофии протоков, абс (%) 18 (18,56) 29 (29,9) 0,026

Как видно из представленной таблицы достоверные отличия получены по количеству случаев выявления атрофии канальцев и протоков в группе пациентов с наличием увеличения внешнего диаметра междольковой артерии > 81,05 мкм, по сравнению с меньшими значениями внешнего диаметра. Известными данными является то, что основная часть регуляции обмена ионов натрия происходит в дистальных канальцах. Данный процесс является одной из главных механизмов формирования и поддержания уровня АД. В научно-исследовательских работах представлены данные свидетельствующие о том, что симпатическая активность и местное почечное воспаление могут нарушать процессы натрийуреза, вызывания артериальную гипертензию. С учетом выше представленных данных, позволяющих предполагать, что ремоделирование сосудов малого диаметра в большей степени связано с гемодинамическим статусом, преобладающие изменения в почечных канальцах и протоках при превышении медианных значений внешнего диаметра междольковой артерии, по сравнению с меньшими их показателями, подтверждают концепцию первостепенного значения артериальной гипертензии.

Важно отметить, что используя метод нелинейной логистической регрессии, получены статистически достоверные данные, подтверждающие прогностическое значение наличия фокусов атрофии канальцев и протоков в повышении вероятности ремоделиро-вания почечных артерий малого диаметра. Так, при наличии фокусов атрофии протоков

риск увеличения внешнего диаметра междольковой артерии выше медианных значений повышается на 21,7% (х2-критерий = 4,6, р = 0,03), а атрофии канальцев - на 28,8% (х2-критерий = 7,82, р = 0,005).

Статистический анализ полученных данных позволил также установить влияние компонентов тубулоинтерстициального повреждения на повышение риска ремоделиро-вания почечных артерий малого диаметра. Установлено, что наличие сегментарной пролиферации мезангиальных клеток способствует повышению риска увеличения внешнего диаметра междольковой артерии на 51,62% (х2-критерий = 5,63, р= 0,02).

Исследуя статистические различия показателей нефробиопсии по внутреннему диаметру междольковой артерии, ранжированной по их медиане, равной 40,37 мкм, статистически достоверных данных по наличию ТИК, ТИФ, ТИВ, а также их рангам получено не было (р>0,05). Однако, изучая признаки повреждения почечной ткани были установлены статистически достоверные значения. Все данные статистически достоверных различий по показателям нефробиопсии с учетом деления на группы по медиане внутреннего диаметра представлены в таблице 23.

Таблица 23 - Сравнительная характеристика с учетом данных нефробиопсии исследуемых групп по медиане внутреннего диаметра

Признак Первая группа (Ме < 40,37 мкм) Вторая группа (Ме > 40,37 мкм) р

Расширение мезангиума, абс (%) 40 (41,24) 31 (31,96) 0,02

Склероз мезангиума, абс (%) 21 (21,65) 12 (12,37) 0,037

Сегментарный склероз капиллярных петель клубочков, абс (%) 38 (39,18) 24 (24,74) 0,002

Набухание эндотелия, абс (%) 17 (17,53) 6(6,19) 0,007

Гипертрофия подоцитов, абс (%) 39 (40,21) 31 (31,96) 0,04

Данные показатели тубулоинтерстициальных изменений вполне ожидаемы. Р емоде-

лирование мезангиума, по мнению многих авторов, является одним из главных факторов в патологическом процессе ХГН, поскольку мезангиальные клетки способны синтезировать или быть опосредованными участниками в продукции медиаторов ангиогенеза и воспаления, с последующим формированием фиброза, склероза ткани. Сегментарный склероз капиллярных петель клубочка и дезадаптивное ремоделирование мезангиума являются причиной структурной перестройки артерий почек малого диаметра как проявление феномена «сосудистого разряжения» - при повышении внутрипочечного сопротивления,

ввиду изменения их структуры, повышается внутрисосудистое давление сосудов, непосредственно обеспечивающих доставку крови к зависимому органу. Вследствие этого формируется гипертрофия сосудистой стенки, с ремоделированием по гипертрофическому типу.

Набухание эндотелия является одним из главных признаков патологических реакций, протекающих при ХГН. Известно, что едиными механизмами развития любых гло-мерулопатий является аутоиммунная агрессия и воспаление, при которых экспрессиру-ется пул медиаторов воспаления, цитокинов, компетентных клеток, с синтезом биологически активных веществ. Эндотелий является первой мишенью при генерации патогенных молекул, проникновение или адгезия которых, является повреждающим фактором и общим механизмом ремоделирования адаптивного или дезадаптивного характера органов

/-Ч о о

и сосудов. С другой стороны, повышение силы гемодинамического сдвига, возникающей при местной или системной гипертензии, так же будет отражаться на изменении эндотелия. И еще одним из возможных факторов, обуславливающих большее количество случаев набухание эндотелия у пациентов с меньшим диаметром почечных сосудов малого калибра, является секреция эндотелием проангиогенных факторов, способствующих изменению структуры сосудистой системы. В итоге, сформированы 5 гипотезы, потенциально связанных с ремоделированием сосудов и набуханием эндотелия: влияние воспалительных и иммунокомплексных механизмов, повреждение сосудов, вследствие «гемодинамического сдвига», как проявление внутрипочечной и системной гипертензии, а также самостоятельное влияние системной гемодинамики. В виду представленных выше данных о роли гемодинамического дисбаланса в формировании ремоделирования сосудов малого диаметра, а не общих этиопатогенетических механизмов, вероятнее всего, причиной структурной перестройки сосудов при наличии набухания эндотелия лежит местная и системная гипертензия.

В настоящее время известны некоторые научно-исследовательские работы, посвященные подоцитопатиям и ремоделированию сосудистого русла. Описывается главный фактор структурной перестройки сосудов - активация каналов, находящихся в том числе на подоцитах, способствующих переносу веществ, обладающих проангиогенными свойствами. В связи с этим, наличие гипертрофии подоцитов у пациентов с ремоделированием сосудистой стенки, вполне обосновано.

Логистический регрессионный анализ показал прогностическое значение наличия расширения мезангиума (х2-критерий = 5,08, р = 0,02), склероза мезангиума (х2-критерий = 4,04, р = 0,04), сегментарного склероза капиллярных петель (х2-критерий = 9,75, р = 0,002), набухания эндотелия (х2-критерий = 6,76, р = 0,009), гипертрофии подоцитов (х2-критерий = 3,96, р = 0,04), накопления липидов в подоцитах (х2-критерий = 13,54, р = 0,0002) на вероятность ремоделирования артерий почек малого диаметра. Остальные показатели, прогностической значимости не имели (р>0,05).

Так, расширение мезангиума повышает риск уменьшения внутреннего диаметра междольковой артерии на 25,67%, склероз мезангиума - на 21,45%, сегментарный склероза капиллярных петель - на 31,8%, набухание эндотелия - на 30,31%, гипертрофия подоцитов - на 22,4%, накопление липидов в подоцитах - на 38,85%.

При анализе комплексного влияния нескольких факторов риска на вероятность уменьшения диаметра артерий почек малого калибра меньше медианных значений удалось установить достоверные статистические значения.

Установлено, что у пациентов с наличием ГЛЖ и расширением мезангиума или сегментарным склерозом капиллярных петель клубочка статистически повышается вероятность ремоделирования междольковых артерий. Так, наличие ГЛЖ и расширение мезан-гиума ассоциируется с риском уменьшения просвета междольковой артерии менее 40,37 мкм в 59,47% (х2-критерий = 6,19, р = 0,04), что на 13,1% больше, по сравнению с отсутствием ГЛЖ. При наличии сегментарного склероза капиллярных петель и ГЛЖ риск уменьшения внутреннего диаметра междольковой артерии составляет 63,98% ^-критерий = 10,73, р = 0,005), а при отсутствии ГЛЖ указанный риск уменьшается на 11,9%.

При сочетании двух признаков ремоделирования почек происходит потенцирование риска структурной перестройки артерий почек малого диаметра. Наличие расширение ме-зангиума и мезангиальной гиперклеточности сопровождается вероятностью уменьшения просвета междольковой артерии менее 40,37 мкм в 60,3% (х2-критерий = 6,05, р = 0,04), что больше наличия только расширения мезангиума на 10,43%. Наличие расширения мезангиума и гиалиноза клубочка повышает указанный риск на 10,7%, по сравнению с отсутствием гиалиноза гломерулярного аппарата (х2-критерий = 6,15, р = 0,04). Сочетание расширения мезангиума и фиброза клубочка потенцирует риск уменьшения просвета междольковой артерии меньше медианных значений на 11,2%, по сравнению с наличием монофакторного расширения мезангиума (х2-критерий = 6,24, р = 0,04).

Установлено статистически значимые результаты при наличии сегментарного склероза капиллярных петель и других параметров почечного ремоделирования. Так, обнаружение сегментарного склероза капиллярных петель и эндотелиальной гиперклеточности формирует риск уменьшения просвета междольковой артерии на 14%, по сравнению с отсутствием эндотелиальной гиперклеточности (х2-критерий = 10,53, р = 0,005), дистрофии эндотелиальных клеток - на 19,92% соответственно (х2-критерий = 11,15, р = 0,004), облитерации капиллярных петель клубочка - на 25,5% соответственно (х2-критерий = 12,05, р = 0,002), перигломерулярного очагового гиалиноза - на 8,86% соответственно (х2-критерий = 10,36, р = 0,006), признаков подоцитопатии в виде дистрофии подоцитов - на 19,47% соответственно (х2-критерий = 12,66, р = 0,002), гиалиноза клубочка - на 12,04% соответственно (х2-критерий = 11,2, р = 0,004).

Потенцирующее влияние набухания эндотелия с другими признаками повреждения почечной ткани на вероятность ремоделирования почечных артерий малого диаметра также было обнаружено при нелинейном регрессионном анализе. Установлено, что сочетание набухания эндотелия и эндотелиальной гиперклеточности формирует риск уменьшения просвета междольковой артерии на 14% (х2-критерий = 8,97, р = 0,01) по сравнению с отсутствием эндотелиальной гиперклеточности, облитерации капиллярных петель клубочка - на 13,8% соответственно (х2-критерий = 8,46, р = 0,01), гиалиноза клубочка -на 11,39% соответственно (х2-критерий = 9,38, р = 0,009), дистрофии подоцитов - на 11,8% соответственно (х2-критерий = 8,96, р = 0,01). Более того, наличие набухания эндотелия и установление в нефробиоптате признаков ТИК, ассоциировано с риском уменьшения просвета междольковой артерии менее 40,37 мкм в 76,7% (х2-критерий = 8,04, р = 0,02), что на 9,1% превышает изучаемый риск без наличия ТИК. Важно подчеркнуть, что пациенты с наличием ГЛЖ и изменением эндотелия, установленном при анализе нефро-биоптата находятся в группе повышенного риска по ремоделированию почечных сосудов малого диаметра, по сравнению с пациентами с нормальной толщиной стенки ЛЖ. Выявлено, что у пациентов с наличием ГЛЖ и набуханием эндотелия вероятность уменьшения внутреннего диаметра почечных артерий малого диаметра больше на 10,0%, по сравнению с отстутсвием ГЛЖ (х2-критерий = 8,27, р = 0,02).

Связь ремоделирования артерий почек малого диаметра с наличием артериальной гипертензии выявлена и при анализе выживаемости. Установлено, что поражение органов-мишеней, в виде наличия ГЛЖ, статистически значимо влияет на формирование

уменьшения просвета междольковых артерий, меньше медианных значений, с учетом длительности ХГН (Wilcoxon Test: Test statistic = -2,77, p = 0,006; Cox-Mantel Test: Test statistic = -2,41, p = 0,02; Log-Rank Test: Test statistic = 2,25, p = 0,02) (рис 98).

о ГЛЖ "+" ГЛЖ "-"

Длительность ХГН, лет

Примечание: синяя полоса - наличие ГЛЖ, красная полоса - отсутствие ГЛЖ.

Рисунок 98 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными хроническими гломерулопатиями по внутреннему диаметру меж-дольковой артерии (менее 40,37 мкм) с учетом наличия ГЛЖ.

Кроме того, оценивая тканевое ремоделирование почек в прогнозировании структурной перестройки сосудов почек малого диаметра с учетом длительности течения ХГН, установлено ряд статистически достоверных данных. Выявлено, что на вероятность уменьшения внутреннего диаметра междольковых артерий, менее медианных значений, с учетом длительности течения ХГН влияют наличие расширения мезангиума (Wilcoxon Test: Test statistic = 2,35, p = 0,02), склероз мезангиума (Cox-Mantel Test: Test statistic = 2,18, p = 0,03; Log-Rank Test: Test statistic = -2,14, p = 0,03), сегментарный склероз капиллярных петель клубочка (Wilcoxon Test: Test statistic = 2,29, p = 0,02), сегментарная пролиферация мезангиальных клеток (Wilcoxon Test: Test statistic = 2,99, p = 0,003; Cox-Mantel Test: Test statistic = 2,88, p = 0,004; Log-Rank Test: Test statistic = -2,02, p = 0,04), набухание эндотелия (Cox-Mantel Test: Test statistic = 2,07, p = 0,04; Log-Rank Test: Test statistic = -2,07, p = 0,04).

° Расширение мезангиума "+" Расширение мезангиума "-"

0,0 _,_,_,_,_,_,_,_,_,__

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Длиетльность ХГН лет

Примечание: красная полоса - наличие расширения мезангиума, синяя полоса - отсутствие расширения мезангиума.

Рисунок 99 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными хроническими гломерулопатиями по внутреннему диаметру меж-дольковой артерии (менее 40,37 мкм) с учетом наличия расширения мезангиума.

° Склероз мезангиума "+" Склероз мезангиума "-"

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Длительность ХГН, лет

Примечание: красная полоса - наличие склероза мезангиума, синяя полоса - отсутствие склероза мезангиума.

Рисунок 100 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными хроническими гломерулопатиями по внутреннему диаметру междольковой артерии (менее 40,37 мкм) с учетом наличия склероза мезангиума.

Примечание: красная полоса - наличие сегментарного склероза капиллярных петель клубочка, синяя полоса - отсутствие сегментарного склероза капиллярных петель клубочка.

Рисунок 101 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными хроническими гломерулопатиями по внутреннему диаметру междольковой артерии (менее 40,37 мкм) с учетом наличия сегментарного склероза капиллярных петель клубочка.

Важно подчеркнуть получившиеся статистически достоверные значения, свидетельствующие о роли подоцитопатии в формировании редукции просвета артерий почек малого диаметра. Установлено, что гипертрофия подоцитов повышает вероятность уменьшения внутреннего диаметра междольковой артерии на 22,38% (х2-критерий = 3,96, р = 0,04), в то время как накопление липидов в подоцитах - на 38,85%, с высокой достоверностью полученных данных (х2-критерий = 10,6, р = 0,001).

Проведенный статистический анализ, касающийся данных толщины стенки меж-дольковой артерии не установил статистически достоверных значений с тубулоинтерсти-циальными изменениями, за исключением наличия в ткани почек очаговой лимфо-ги-стио-плазмоцитарной инфильтрации (ЛГПИ) (х2-критерий = 4,86, р = 0,03). Так, наличие очаговой ЛГПИ повышает вероятность увеличения толщины стенки междольковой артерии на 22,47%. Статистические данные, оценивающие влияние канальцевого и протоко-вого ремоделирования на риск увеличения толщины стенки МА имели тенденцию к достоверности - фокусы атрофии канальцев - р = 0,08, фокусы атрофии протоков - р = 0,051.

Статистическая обработка полученных морфологических данных, определяющая значимость площади стенки МА статистически достоверных значений не показала (р > 0,05).

Следующим параметром, демонстрирующим ремоделирование сосудов почек малого диаметра, являлся расчетный коэффициент сосудистой массы МА. Установлено статистически достоверное влияние на риск увеличения коэффициента сосудистой массы МА наличия склероза мезангиума (х2-критерий = 6,14, р = 0,01), сегментарного склероза капиллярных петель (х2-критерий = 5,4, р = 0,02) и накопления липидов в подоцитах (х2-критерий = 7,92, р = 0,005), на 26,67%, 25,0%, 31,43% соответственно. Анализируя полученные данные и ранее представленные сведения, касающиеся влияния наличия и стадийности АГ на риск увеличения коэффициента сосудистой массы МА, можно предположить, что склеротические изменения мезангиума и капиллярных петель клубочка являются следствием действия гемодинамического дисбаланса, являющего фактором ремоде-

т-ч и о

лирования ткани и сосудов почек. В свою очередь, наличие тканевой перестройки является потенцирующим фактором в повреждении сосудов почек. Необходимо отметить, что тенденцию к статистической достоверности имели показатели облитерация капиллярных петель клубочков (р = 0,07) и перигломерулярный очаговый фиброз (р = 0,056).

По всей видимости, статистическая значимость подоцитопатий в прогнозе ремоде-лирования сосудов почек малого диаметра имеет самостоятельное значение, не связанное с действием гемодинамического фактора, механизм патогенетического действия которого предположен выше.

Ряд морфологических показателей выявил статистически достоверные значения в отношении их влияния на увеличение толщины интимы МА. Установлено, что склероз мезангиума повышает риск увеличения толщины интимы МА на 27,73% (х2-критерий = 6,8, р = 0,009), сегментарный склероз капиллярных петель клубочка - на 33,34% ^-критерий = 9,66, р = 0,002), сегментарный гиалиноз капиллярных петель клубочка - на 36,0% (х2-критерий = 10,45, р = 0,001), сужение просвета капиллярных петель клубочка - на 47,2% (х2-критерий = 4,95, р = 0,03), сегментарная пролиферация эндотелиальных клеток - на 49,2% (х2-критерий = 6,58, р = 0,01), фиброз клубочка - на 26,6% (х2-критерий = 6,64, р = 0,01), склероз клубочка - на 24,45% (х2-критерий = 5,66, р = 0,02), перигломерулярный очаговый фиброз - на 36,11% (х2-критерий = 8,99, р = 0,003). Более того, установлено, что увеличение выраженности гломерулосклероза повышает риск увеличения толщины интимы МА. Так, при увеличении с ранга 1 до ранга 2 искомый риск повышается на 12,93%, с ранга 2 до ранга 3 - на 9,75%, с ранга 3 до ранга 4 - на 6,55% (х2-критерий = 3,91, р = 0,048).

Установлена положительная связь слабой силы между показателями толщины интимы МА и рангами ТИФ (г = 0,23, р = 0,028), ТИВ (г = 0,23, р = 0,03), распространенностью ТИФ (г = 0,22, р = 0,38). На рисунках 102, 103, 104 представлены графики корреляции между указанными величинами.

Толщина интимы = 6,2 + 1,9 * ТИФ (ранги) Рисунок 102 - График рассеивания корреляционной связи толщины интимы МА и тяжести ТИФ и уравнение регрессии.

Толщина интимы = 6,5 + 2,3 * ТИВ (ранги) Рисунок 103 - График рассеивания корреляционной связи толщины интимы МА и тяжести ТИВ и уравнение регрессии.

Толщина интимы = 6,9 + 0,08 * ТИФ (%) Рисунок 104 - График рассеивания корреляционной связи толщины интимы МА и распространенности ТИФ, выраженной в процентах и уравнение регрессии.

Следует обратить внимание, что действие установленных морфологических марке ров соответствует максимальной величине толщины интимы равной 15 мкм.

Проведенный анализ выживаемости позволил установить ряд морфологических показателей, статистически достоверно оказывающих влияние на увеличение толщины интимы МА, с учетом длительности ХГН (рис 105, 106, 107, 108, 109). Показатели статистической достоверности для склероза мезангиума - Cox-Mantel Test U = -6,57, Test statistic = -2,41, p = 0,016, Log-Rank Test WW = 6,57, Sum = 29,7, Test statistic = 2,4, p = 0,016, пери-гломерулярного склероза - Cox-Mantel Test U = -7,66, Test statistic = -2,13, p = 0,03, LogRank Test WW = 7,66, Sum = 51,26, Test statistic = 2,14, p = 0,03, сегментарного гиалиноза - Cox-Mantel Test U = -6,81, Test statistic = -2,75, p = 0,006, Log-Rank Test WW = 6,8, Sum = 23,998, Test statistic = 2,78, p = 0,005, фиброза клубочка - Cox-Mantel Test U = -6,92, Test statistic = -2,31, p = 0,02, Log-Rank Test WW = 6,92, Sum = 35,61, Test statistic = 2,32, p = 0,02, склероза клубочка - Cox-Mantel Test U = -6,69, Test statistic = -2,05, p = 0,04, LogRank Test WW = 6,69, Sum = 42,1, Test statistic = 2,06, p = 0,039.

Рисунок 105 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по величине интимы МА с учетом наличия склероза мезангиума.

Рисунок 106 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по величине интимы МА с учетом наличия пе-ригломерулярного склероза.

о Сегментарный гиалиноз капиллярных петель клубочка "+" + Сегментарный гиалиноз капиллярных петель клубочка "-" 1,0

0 Фиброз клубочка "+" + Фиброз клубочка "-"

1,0

н а

^ А О

о а 0,8

а я

и Я

я ^

я „

Н о

а <з 0,6

Я Ч

3 *

§3 I 0,4

В О

е с

4 я

2 5. 0,2

м о

0,0

----+..... ?

О.........+..... ----ч----- —1----- ..........

■'Ь

-

о

£

0,8

а

I 0,6

В О Й о

§ 0,4 и

0,2

¿у

0,0

Я Я

-----н..... ----ч----- ......... -----Н.....

..........

6 8 10 12 14 16 18 Длительность ХГН, лет

20

6 8 10 12 14 Длительность ХГН, лет

16 18 20

Рисунок 107 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по величине интимы МА с учетом наличия сегментарного склероза капиллярных петель клубочка.

Рисунок 108 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по величине интимы МА с учетом наличия фиброза клубочка.

0

2

4

0

2

4

«

я а

° Склероз клубочка "+" + Склероз клубочка "-"

1,0

а

0,8

«я 0 6

я ц °,6

я „

я °

а °

я §

я | 0,4

0,2

0,0

о-Я

—н..... X

о

-

А—

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Длиетльность ХГН, лет

Рисунок 109 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по величине интимы МА с учетом наличия склероза клубочка.

Примечание: синяя сплошная полоса - наличие морфологического признака, красная пунктирная полоса - отсутствие морфологического признака.

Статистический анализ, проведенный на основании полученных морфологических данных толщины медии, позволил вывить предикторы ее утолщения. Так, установлено, что ТИФ позволяет прогнозировать увеличение медии на 54,16% (х2-критерий = 22,97, р

< 0,0001), ТИК - на 44,65% (х2-критерий = 11,69, р < 0,001). Более того, установлено, что для стратификации риска увеличения толщины медии имеет значение усугубление тяжести ТИФ (х2-критерий = 22,97, р < 0,0001), распространенности ТИФ (х2-критерий = 5,68, р = 0,02), а также ТИВ (х2-критерий = 22,97, р < 0,0001) (рис 110, 111, 112).

Риск увеличения толщины медии = ехр * (0,95 + [0,8 * ТИФ (ранги)]) / (1 + ехр * (-0,95 + [0,8 * ТИФ (ранги)]) Рисунок 110 - Риск увеличения толщины медии сосудов почек малого диаметра в зависимости от рангов ТИФ и уравнение логистической регрессии

Риск увеличения толщины медии = exp * (0,5 + [0,54 * ТИВ (ранги)] / (1 + exp * (-0,5 + [0,54 * ТИВ (ранги)])

Рисунок 111 - Риск увеличения толщины медии сосудов почек малого диаметра в зависимости от рангов ТИВ и уравнение логистической регрессии

Вероятность увеличения толщины медии , , , , , , 0© 2 4 6 88 0©

) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 ТИФ, %

Риск увеличения толщины медии = ехр * (-0,49 + [0,026 * ТИФ (%)]) / (1 + ехр * [-0,49 +

[0,026 * ТИФ (%)])

Рисунок 112 - Риск увеличения толщины медии сосудов почек малого диаметра в зависимости от ТИФ, выраженной в процентах и уравнение логистической регрессии

Более того, установлена прямая корреляционная зависимость толщины медии сосудов почек малого диаметра и выраженности фиброза и воспаления тубулоинтерстициаль-ного компонента (рис 113, 114, 115).

50 45

40 35

30 25

20

1 2 ТИФ, ранги

50

45 40

35 30

25 20

1 2 ТИВ, ранги

5

5

0

3

0

3

г = 0,35; p = 0,0007

Толщина медии = 20,69 + 3,34*ТИФ (ранги) Рисунок 113 - График рассеивания корреляционной связи толщины медии артерий почек малого диаметра и рангов ТИФ, уравнение регрессии, показатели достоверности

г = 0,31; p = 0,003

Толщина медии = 21,72 + 3,6 * ТИВ (ранги) Рисунок 114 - График рассеивания корреляционной связи толщины медии артерий почек малого диаметра и рангов ТИВ, уравнение регрессии, показатели достоверности

г = 0,31; p = 0,002 Толщина медии = 22,11 + 0,14 * ТИФ (%) Рисунок 115 - График рассеивания корреляционной связи толщины медии артерий почек малого диаметра и распространенности ТИФ, выраженной в %, уравнение регрессии, показатели достоверности

Анализ выживаемости позволил определить высокую значимость ТИФ в прогнозировании увеличения толщины медии артерий почек малого диаметра, согласно длительности течения ХГН (Gehan's Wilcoxon Test WW = -474,0 Sum = 66, Test statistic = -3,67, p = 0,0002, Cox-Mantel Test, I = 4,97, U = -9,56, Test statistic = -4,29, p = 0,00002, Log-Rank Test WW = 9,56, Sum = 19,355, Test statistic = 4,32, p = 0,00002) (рис 116).

Рисунок 116 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по величине медии сосудов почек малого диаметра с учетом наличия ТИФ.

Примечание: синяя полоса - наличие ТИФ, красная полоса - отсутствие ТИФ.

Как видно из представленного графика рассеивания наличие ТИФ в ранние сроки наличия ХГН способствует увеличению толщины медии сосудов почек малого диаметра, тем самым приводя к нарушению функции сосудистой стенки, с последующим неизбежным нарушением оптимального кровообращения и перфузионного давления почечной ткани. Тем самым происходит реализация эффекта «порочного» круга.

Получены также статистически достоверные данные, свидетельствующие о влиянии отдельных параметров тубулоинтерстициальных, гломерулярных, канальцевых изменений, а также подоцитопатий на риск увеличения медии сосудов почек малого диаметра. Так, установлено, что наличие сегментарного склероза капиллярных петель клубочков повышает вероятность утолщения медии на 21,97% (х2-критерий - 4,15, р = 0,04), набухание эндотелия - на 31,05% (х2-критерий - 6,91, р = 0,009), гипертрофии подоцитов - на 30,82% (х2-критерий - 7,13, р = 0,008), очаговая ЛГПИ - на 32,68% (х2-критерий - 4,78, р = 0,03), фокусов атрофии канальцев - на 32,77% (х2-критерий - 9,79, р = 0,002), фокусов атрофии протоков - на 24,72% (х2-критерий - 5,74, р = 0,02).

Важно отметить, что при помощи анализа выживаемости установлено статистически значимое влияние гипетрофии подоцитов на утолщение медии артерий почек малого диаметра с учетом длительности ХГН (Gehan's Wilcoxon Test WW = 414,0, Sum = 88304, Var = 22313, Test statistic = 2,77, p = 0,006, Cox-Mantel Test I = 5,91, U = 5,54, Test statistic = 2,28, p = 0,02, Log-Rank Test WW = -5,54, Sum = 23,21, Test statistic = -2,29, p = 0,02) (рис 117).

» Гипертрофия подоцитов "+" Гипертрофия подоцитов "-"

Длительность ХГН, лет

Рисунок 117 - Кумулятивная кривая выживаемости МА по величине медии сосудов почек малого диаметра с учетом наличия гипертрофии подоцитов.

Примечание: красная полоса - наличие гипетрофии подоцитов, синяя полоса - отсутствие гипетрофии подоцитов.

Анализ выживаемости позволил установить статистически достоверное влияния на увеличение толщины медии МА фокусов атрофии канальцев (Cox-Mantel Test U = -7,34, Test statistic = -2,5, p = 0,01, Log-Rank Test WW = 7,34, Test statistic = 2,54, p = 0,01).

° Фокусы атрофии канальцев "+" + Фокусы атрофии канальцев "-"

Длительность ХГН, лет

Рисунок 118 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по величине медии сосудов почек малого диаметра с учетом наличия фокусов атрофии канальцев.

Примечание: синяя полоса - наличие фокусов атрофии канальцев, красная полоса -отсутствие фокусов атрофии канальцев.

Риск увеличения толщины медии артерий почек малого диаметра формируется прежде всего из-за дезадаптивного ремоделирования ткани почек напрямую или опосредовано системным гемодинамическим дисбалансом, воспалительных изменений тубуло-интерстиция, имеющих значение тяжести воспалительных процессов, подоцитопатий и канальцевой атрофической перестройки.

Проведенный анализ в области определения факторов, влияющих на вероятность увеличения КИМ, показал, что процессы гиалиноза капиллярных петель клубочка и пе-ригломерулярной ткани имеют статистически значимое влияние. Так, наличие сегментарного гиалиноза капиллярных петель клубочка повышает риск увеличения КИМ на 31,28% (х2-критерий = 7,56, р = 0,006), перигломерулярный очаговый гиалиноз - на 33,78% (х2-критерий = 6,96, р = 0,008). При анализе выживаемости Каплана-Майэра установлены статистически достоверные значения, определяющие влияние сегментарного гиалиноза капиллярных петель клубочков (Gehan's Wilcoxon Test WW = -305,0, Test statistic = -2,097, p = 0,036, Cox-Mantel Test U = -5,66, Test statistic = -2,28, p = 0,02, Log-Rank Test WW = 5,66, Test statistic = 2,3, p = 0,02) и очагового перигломерулярного гиалиноза (Gehan's Wilcoxon Test WW = -239,0, Test statistic = -2,07, p = 0,038, Cox-Mantel Test U = -4,67, Test statistic = -2,28, p = 0,02, Log-Rank Test WW = 4,67, Test statistic = 2,29, p = 0,02) на вероятность увеличения КИМ с учетом длительности течения ХГН (рис 119, 120).

Влияние гломерулярного ремоделирования на риск увеличения КИМ также выражено в развитии склероза клубочка. При наличии склероза клубочка вероятность увеличения КИМ повышается на 20,4% (х2-критерий = 3,9, р = 0,048). Причем, степень увеличения изучаемого риска зависит от тяжести гломерулосклероза. При ранге гломеру-лосклероза 1 вероятность увеличения КИМ составляет 56,6%, ранге 2 - возрастает на 15,5%, ранге 3 - на 11,6%, по сравнению с рангом 2, ранге 4 - на 7,4%, по сравнению с рангом 3 (х2-критерий = 5,24, р = 0,02). Установлена прямая корреляционная зависимость слабой силы рангов гломерулосклероза и величины КИМ (г = 0,21, р = 0,04) (рис 121).

° Сегментарный гиалиноз капиллярных петель "+" + Сегментарный гиалиноз капиллярных петель "-"

Длительность ХГН, лет

° Перигломерулярный очаговый гиалиноз "+" Перигломерулярный очаговый гиалиноз "-"

Кумулятивная выживаемость артерий почек малого диаметра , , , , , , , 4 5 6 8 9 0

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Длительность ХГН, лет

Рисунок 119 - Кумулятивная кривая вы- Рисунок 120 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диа- живаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по ве- метра у больных с первичными ХГН по величине КИМ с учетом наличия сегментар- личине медии с учетом наличия перигло-

ного гиалиноза капиллярных петель. мерулярного очагового гиалиноза.

Примечание: синяя полоса - наличие морфологического фактора, красная полоса -отсутствие морфологического фактора.

Гломерулосклероз, ранги

КИМ = 30,7 + 3,5 * гломерулосклероз (ранг) Рисунок 121 - График рассеивания корреляционной связи величины КИМ артерий почек малого диаметра и тяжести гломерулосклероза, выраженной в ранговых значениях, уравнение регрессии

Установлены статистически высоко достоверные значения, демонстрирующие влияние ТИФ и ТИК в целом на вероятность увеличения КИМ артерий почек малого диаметра. При наличии ТИФ вероятность увеличения КИМ повышается на 49,8% (^-критерий = 18,74, р < 0,0001), ТИК - на 45,9% (х2-критерий = 12,32, р < 0,001). Статистически

достоверных значений, оценивающих влияние ТИВ на изучаемый риск получить не удалось, однако показатели достоверности имели тенденцию к статистической значимости (р = 0,07). Важно отметить, что методом логистического регрессионного анализа выявлены данные демонстрирующие влияние увеличения выраженности ТИВ (х2-критерий = 6,61, р = 0,01) и ТИФ (х2-критерий = 20,18, р < 0,0001), а также распространенности ТИФ (Х2-критерий = 12,16, р = 0,0005) на увеличение КИМ (рис 122, 123, 124).

Риск увеличения КИМ = exp * (-1,3 + [1,12 * ТИФ (ранг)]) / (1 + exp * (-1,3 + [1,12 * ТИФ (ранг)])

Рисунок 122 - Риск увеличения величины КИМ сосудов почек малого диаметра в зависимости от ТИФ, выраженной в рангах и уравнение логистической регрессии

Риск увеличения КИМ = exp * (-0,58 + [0,7 * ТИВ (ранг)]) / (1 + exp * (-0,58 + [0,7 * ТИВ (ранг)])

Рисунок 123 - Риск увеличения величины КИМ сосудов почек малого диаметра в зависимости от ТИВ, выраженной в рангах и уравнение логистической регрессии

Риск увеличения КИМ = exp * (-0,7 + [0,04 * ТИФ (%)]) / (1 + exp * (-0,7 + [0,04 *

ТИФ (%)])

Рисунок 124 - Риск увеличения величины КИМ сосудов почек малого диаметра в зависимости от ТИФ, выраженной в процентах и уравнение логистической регрессии

Получены статистически достоверные результаты, оценивающие зависимость величины КИМ и рангов ТИФ (г = 0,42, р = 0,00002) и ТИВ (г = 0,36, р = 0,0004), распространенности ТИФ (г = 0,38, р = 0,0001) (рис 125, 126, 127).

70 о 70 О

60 О 60 О

50 s и ^ 40 § К S 30 О о О О 50 а и ^ 40 § К 30 о О о

8 § -"a"' о ° —" О о —-—

e ..........:::::::f ----- ----------° 1 .......-^ЗР^ггг^Х---------------- —9"— _———'""•"• - в- • " о

~~ „----В О о 8 о ""' 8 1

20 I 8 о • 20 : 1 8

8 8 о о 8 1 °

10 10

□ о

0 1 2 3 ТИФ, ранги 0 1 2 ТИВ, ранги 3

КИМ = 26,3 + 5,5 * ТИФ (ранг) КИМ = 27,99 + 5,8 * ТИВ (ранг)

Рисунок 125 - График рассеивания кор- Рисунок 126 - График рассеивания корре-

реляционной связи величины КИМ арте- ляционной связи величины КИМ артерий

рий почек малого диаметра и тяжести почек малого диаметра и тяжести ТИВ, вы-

ТИФ, выраженной в ранговых значениях и раженной в ранговых значениях и уравне-

уравнение регрессии ние регрессии

ТИФ, %

КИМ = 28,55 + 0,24 * ТИФ (%) Рисунок 127 - График рассеивания корреляционной связи величины КИМ артерий почек малого диаметра и тяжести ТИФ, выраженной в процентах и уравнение регрессии Анализ выживаемости позволил установить статистически достоверные значения, демонстрирующие влияние ТИФ на вероятность увеличения КИМ артерий почек малого диаметра с учетом длительности течения ХГН (Gehan's Wilcoxon Test WW = -493,0, Sum

= 2142, Test statistic = -2,12, p = 0,034, Cox-Mantel Test I = 15,28, U = -7,72, Test statistic = -1,975, p = 0,048, Log-Rank Test WW = 7,72, Sum = 59,9, Test statistic = 1,98, p = 0,047) (рис 128).

Рисунок 128 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по величине КИМ сосудов почек малого диаметра с учетом

наличия ТИФ.

Примечание - синяя полоса - наличие ТИФ, красная полоса - отсутствие ТИФ.

Изучая влияние канальцевого и протокового ремоделирования на риск увеличения КИМ, установлено, что наличие фокусов атрофии канальцев, повышает вероятность увеличения КИМ на 30,07% (х2-критерий = 8,19, р = 0,004), фокусов атрофии протоков - на 31,25% (х2-критерий = 9,23, р = 0,002), гиалиноза БМ канальцев - на 31,3% (х2-критерий = 9,2, р = 0,002), гиалиноза БМ протоков - на 32,8% (х2-критерий = 9,79, р = 0,002). Установлено также влияние на риск увеличения КИМ с учетом длительности ХГН наличия фокусов атрофии протоков (Cox-Mantel Test I = 10,11, U = -6,3, Test statistic = -1,98, p = 0,048, Log-Rank Test WW = 6,3, Sum = 39,6, Test statistic = 1,99, p = ,046), гиалиноза БМ канальцев (Gehan's Wilcoxon Test WW = -436,0, Sum = 1534, Test statistic = -2,21, p = 0,027, Cox-Mantel Test I = 10,12, U = -6,49, Test statistic = -2,04, p = 0,04, Log-Rank Test WW = 6,49, Sum = 40,04, Test statistic = 2,04, p = 0,04), гиалиноза БМ протоков (Gehan's Wilcoxon Test WW = -401,0, Sum = 1285, Test statistic = -2,22, p = 0,026, Cox-Mantel Test I = 8,44, U = -6,48, Test statistic = -2,23, p = 0,026, Log-Rank Test WW = 6,48, Sum = 33,44, Test statistic = 2,23, p = 0,026). Графики анализа выживаемости полученных статистически достоверных данных представлены на рисунках 129, 130, 131.

° Фокусы атрофии протоков "+" + Фокусы атрофии протоков "-"

0,0-■-■-■-■-■-■-■-■-■--

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Длительность ХГН, лет

° Гиалиноз базальных мембран канальцев "+" Гиалиноз базальных мембран протоков "-"

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Длительность ХГН, лет

Рисунок 129 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по величине КИМ сосудов почек малого диаметра с учетом наличия фокусов атрофии протоков.

Рисунок 130 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по величине КИМ сосудов почек малого диаметра с учетом наличия гиалиноза БМ канальцев.

° Гиалиноз базальных мембран протоков "+" Гиалиноз базальных мембран протоков "-"

я 1,0 0,9

I 0,8

5 0,7

я ч ш 2

0,6 0,5

3 с? 0,4

§ я м о

0,3

0,1 0,0

"Н-

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Длительность ХГН, лет

Рисунок 131 - Кумулятивная кривая выживаемости сосудов почек малого диаметра у больных с первичными ХГН по величине КИМ сосудов почек малого диаметра с учетом наличия гиалиноза БМ протоков.

Примечание: синяя полоса - наличие канальцевого или протокового ремоделирова-ния, красная полоса - отсутствие канальцевого или протокового ремоделирования.

Изучение изменения структуры артерий почек малого диаметра у пациентов с ХГН позволило установить, что данный патогенетический процесс является многофакторным механизмом. В первую очередь, в ремоделировании сосудов почек принимает участие

фиброзные изменения тубулоинтерстиция, а также его воспалительные процессы. Вероятнее всего, влияние ТИФ обусловлено эффектом «сосудистого разряжения», причем установлена зависимость величины риска структурной перестройки артерий почек малого диаметра от выраженности фиброза. В то же время, влияние воспалительных изменений тубулоинтерстициальной ткани требует дальнейших уточнений. По представленным выше данным влияния клинико-лабораторных параметров на вероятность ремодели-рования сосудистой ткани, показателей статистически достоверного влияния на изучаемый риск воспалительных факторов, отражающих активность патогенетического процесса ХГН, получено не было. В связи с этим можно предполагать, что этиопатогенети-чески структурная перестройка ткани почек и сосудов - первоначально различный процесс, зависящий от разных факторов. По мере прогрессирования ХГН, развивается потенцирование повреждения структурно измененных сосудистой и почечной ткани.

Вместе с тем, установлены новые маркеры повреждения сосудов почек малого диаметра - подоцитопатии, гломерулярные, протоковые и канальцевые изменения. Роль которых может быть объяснена в первую очередь стимулированием провоспалительных факторов и увеличением внутрипочечного давления разряжения.

По представленным данным подтверждается концепция влияние патологии почек на развитие микрососудистых осложнений. Причем, основой микросусудистого ремодели-рования является реализация КРС.

5.1.1.3. Патогенетические особенности ремоделирования сосудистого русла у пациентов с артериальной гипертензией и хроническим гломерулонефритом

При выполнении вазометрии у пациентов с АГ и первичным ХГН и регистрации структурных параметров, указывающих на их ремоделирование, учитывались также факторы, являющиеся признаками структурной перестройки артериального русла малого диаметра. Среди всех известных параметров были выделены такие как слущивание эндотелия артерий, наличие фиброза, фиброэластоза и гиалиноза артериальной стенки.

Проведенный статистический анализ логистической нелинейной регрессии позволил установить ряд факторов, повышающих вероятность слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра, учитывающих лабораторные и морфометрические данные. Более того, выделены две группы сравнения, ранжированные на основании наличия или отсут-

ствия слущивания эндотелия. Первую группу составляли пациенты без наличия слущи-вания эндотелия артерий почек малого диаметра при морфологическом исследовании нефробиоптатов (80 пациентов, 78,4%), вторую группу - с наличием данного признака (22 пациента, 21,6%).

Среди лабораторных данных прогностическое значение имело снижение уровня гемоглобина (х2-критерий = 5,12, р = 0,02), величина гипоальбуминемии (х2-критерий = 6,85, р = 0,009). Необходимо отметить, что предикторная значимость снижения уровня гемоглобина и альбуминемии имеет опосредованное значение. Вероятнее всего, наличие анемии у пациентов с первичными ХГН является реализацией процесса ремоделирования почечной ткани, с угнетением образования эритропоэтинов и, таким образом, снижением концентрации гемоглобина крови. В тоже время гипоальбуминемия указывает на наличие отечного синдрома, формирующегося при наличии активного патогенетического процесса ХГН, т.е. в результате развития или прогрессирования заболевания. Можно предположить, что данные лабораторные маркеры являются клиническим инструментом диагностики сосудистого повреждения при наличии ремоделирования ткани почек и активного процесса патогенетических механизмов при ХГН. Однако, показатели непосредственные активности ХГН такие как белок мочи, определенный различными способами, достоверных значений не показали [белок в разовой (р = 0,14) и суточной порции мочи (р = 0,94), эритроциты (р = 0,69) и лейкоциты (р = 0,51)]. В связи с этим реализация опосредованного действия снижения гемоглобина и белка крови в прогнозе слущивания эндотелия маловероятно связана с активностью ХГН. В связи с этим структурная перестройка тубулоинтерстиция и формирование «феномена разряжения» сосудистой ткани является наиболее обоснованным процессом в повреждении эндотелия.

На рисунках 132 и 133 показаны графики логистической регрессии, оценивающие риск слущивания эндотелия при изменении величин гемоглобина и альбумина плазмы.

Риск слущивания эндотелия = ехр * [1,99- Риск слущивания эндотелия = ехр*[4,04 -0,025 * Нв (г/л)] / [1 + ехр * (1,99 - 0,025 * 0,07 * альбумин (г/л)] / [1 + ехр * 4,04 -0,07 Нв) (г/л)] * альбумин (г/л)]

Рисунок 132 - Риск слущивания эндотелия Рисунок 133 - Риск слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра с учетом артерий почек малого диаметра с учетом ве-концентрации гемоглобина крови и уравне- личины альбумина сыворотки крови и урав-ние логистической регрессии нение логистической регрессии

Статистический анализ других показателей крови, потенциально значимыми в патогенезе ХГН, таких как креатинин (р = 0,52), мочевина (р = 0,38), общий белок (р = 0,27), СОЭ (р = 0,98), общий холестерин (р = 0,13), глюкоза (р = 0,63), фибриноген (р = 0,87), лейкоциты крови (р = 0,16), эритроциты крови (р = 0,13) достоверных значений не показал. Используя расчетный способ определения величины СКФ на основании полученных данных сывороточного креатинина, установлено, что фильтрационная способность почек также не оказывает статистически значимого влияния на ремоделирование артериальной стенки (р = 0,16), как и ранги стадий ХБП (р = 0,81).

Клинико-анамнестические данные не позволили установить статистически значимого влияния на риск слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра, среди которых оценивались длительность ХГН (р = 0,08), наличие отечного синдрома (р = 0,06), уровень САД (р = 0,5), ДАД (р = 0,23) и наличие ГЛЖ (р = 0,07). Важно отметить, что критерии статистической достоверности показателей стажа заболевания, наличия отечного синдрома и ГЛЖ имели тенденцию к достоверности.

Для оценки влияния морфологических параметров ремоделирования почечной ткани на вероятность формирования слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра проводился статистический анализ между группами сравнения, выделенными в соответствие с наличием или отсутствием данного признака повреждения артериальной стенки, и с помощью нелинейной логистической регрессии. В таблице 24 приведены статистически значимые параметры, оказывающие влияние на риск слущивания эндотелия.

Таблица 24 - Сравнительная характеристика признаков ремоделирования ткани почек в зависимости от наличия слущивания эндотелия и показатели влияния ремоделиро-вания ткани почек на слущивание эндотелия

Признаки ремоделирования ткани почек Первая группа (п = 22) Вторая группа (п = 80) р х2 р

Склероз мезангиума, абс (%) 13 (12,87) 18 (17,82) 0,001 10,0 0,002

Сегментарный гиалиноз капиллярных петель клубочка, абс (%) 10 (9,9) 15 (14,85) 0,01 5,93 0,01

Дистрофия подоцитов, абс (%) 19 (18,81) 51 (50,5) 0,04 4,31 0,04

Накопление липидов в подоцитах, абс (%) 10 (9,9) 17 (16,83) 0,02 4,68 0,03

ТИК, абс (%) 21 (20,79) 62 (61,39) 0,066 4,26 0,04

ТИФ, абс (%) 21 (20,79) 56 (55,45) 0,02 7,32 0,007

ТИФ, ранги 1,68±0,89 1,06±0,94 0,007 7,08 0,008

ТИВ, абс (%) 19 (18,81) 42 (41,58) 0,005 8,89 0,003

ТИВ, ранги 1,32±0,84 0,7±0,74 0,001 10,28 0,001

Очаговая лимфо-гистио-плазмоцитарная инфильтрация, абс (%) 14 (13,86) 26 (25,74) 0,009 6,68 0,01

Фокусы атрофии протоков, абс (%) 15 (14,85) 33 (32,67) 0,03 4,88 0,03

Гиалиноз базальных мембран протоков, абс (%) 14 (13,86) 27 (26,73) 0,01 6,11 0,01

Гиалиноз клубочка, абс (%) 16 (15,84) 37 (36,63) 0,03 4,79 0,03

Фиброз клубочка, абс (%) 13 (12,87) 26 (25,74) 0,03 4,86 0,03

Склероз клубочка, абс (%) 16 (15,84) 35 (34,65) 0,02 5,73 0,02

Гломерулосклероз, ранги 1,0±0,98 0,55±0,75 0,02 4,71 0,03

Фиброз интерстиция, % 29,55±24,9 15,96±18,8 0,007 5,56 0,01

Наличие депозитов, абс (%) 19 (18,81) 50 (49,5) 0,04 4,75 0,03

Как видно из представленного статистического анализа, преобладающими факторами, повышающими риск слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра, являлись фиброзно-склеротические изменения почек, а также было выявлено влияние воспалительных изменений ткани почек.

Логистический регрессионный анализ позволил установить, что риск слущивания эндотелия артерий почек малого калибра повышается на 29,08% при наличии склероза мезангиума, на 24,21% - сегментарного склероза капиллярных петель клубочка, на 17,69% - гиалинозе клубочка, на 18,81% - фиброзе клубочка, на 19,37% - склерозе клубочка, на 17,46% - дистрофии подоцитов, на 20,82% - накоплении липидов в подоцитах. Важно, что при отсутствии ТИК вероятность формирования риска слущивания эндотелия составляет 5,56%, а при наличии ТИК риск повышается до 25,3%, отсутствие ТИФ ассоциировано с риском 4,17%, наличие - 27,27%, ТИВ - 7,5% и 31,15% соответственно.

Статистический учет тяжести наличия ТИФ и ТИВ позволил стратифицировать риск развития слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра. Также выявлены статистически значимые данные, указывающие на повышение риска при увеличении площади фиброза интерстиция и выраженности гломерулосклероза. Полученные данные представлены на рисунках 134, 135, 136, 137.

Риск слущивания эндотелия =

ехр * [-2,19+0,67 * ТИФ (ранг)] / [1+ехр * (-

2,19)+0,67 * ТИФ) (ранг)]

Рисунок 134 - Риск слущивания эндотелия

артерий почек малого диаметра с учетом

Риск слущивания эндотелия =

ехр * [-2,26 + 0,98 * ТИВ (ранг)] / [1+ехр *

(-2,26) + 0,98 * ТИВ (ранг)]

Рисунок 135 - Риск слущивания эндотелия

артерий почек малого диаметра с учетом

рангов ТИФ и уравнение логистической ре- рангов ТИВ и уравнение логистической ре-

грессии

1,0

те я ч

и

8 0,8

1 0,6 оз я

3

^

3 0,4

я

§ 0,2

а

<и

т

0,0

----

.............................

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Фиброз интерстиция, %

Риск слущивания эндотелия = Риск слущивания эндотелия =

ехр * [-1,72+0,6 * ГС (ранг)] / [1+ехр * (-1,72) ехр * [-1,88 + 0,03 * фИ (%)] / [1+ехр *

(-1,88) + 0,03 * ФИ (%)]

+ 0,6 * ГС (ранг)]

Рисунок 136 - Риск слущивания эндотелия Рисунок 137 - Риск слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра с учетом артерий почек малого диаметра с учетом рангов гломерулосклероза и уравнение логи- фиброза интерстиция, выраженного в про-стической регрессии центах и уравнение логистической регрес-

сии

Примечание: ГС - гломерулосклероз, ФИ - фиброз интерстиция

Признаки воспалительного ремоделирования ткани почек также показали статистически значимое влияние на вероятность слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра. Так наряду с продемонстрированным влиянием ТИВ, наличие очаговой лимфо-гистио-плазмоцитарной инфильтрации повышает риск развития слущивания эндотелия на 21,89%.

Анализ изменений структуры канальцев и протоков позволил выявить статистически достоверные данные, указывающие на повышение вероятности слущивания эндотелия. Очевидно, изменение данных структур формирует повышение внутриклубочкового давления, с последующим прогрессированием повреждения интерстиция. Установлено, что наличие фокусов атрофии протоков повышает вероятность слущивания эндотелия на 18,04% по сравнению с отсутствием данного фактора, гиалиноз базальных мембран протоков - на 20,82% соответственно.

Признаки иммунных включений в структуры почечной ткани, в виде наличия депозитов, статистически значимо определяют вероятность слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра. Наличие депозитов ассоциировано с риском слущивания эндотелия в 27,54%, а при отсутствии данного фактора вероятность снижается до 9,37%.

Исследуя потенцирующее влияние нескольких факторов риска на вероятность слущивания эндотелия установлено, что при наличии склероза мезангиума и повышении уровня мочевины или снижения СКФ, исследуемый риск возрастает. Так, при наличии склероза мезангиума и концентрации мочевины 5 ммоль/л вероятность слущивания эндотелия составляет 39,4%, при повышении до 8 ммоль/л, риск возрастает до 43,17%, до 10 ммоль/л - 45,7%, до 15 ммоль/л - 52,2% (х2-критерий = 11,83, р = 0,003). Нормальный диапазон СКФ составляющий 120 мл/мин/1,73м2 при наличии склероза мезангиума ассоциировано с риском слущивания эндотелия 32,25%, снижение СКФ до 80 мл/мин/1,73м2 составляет вероятность слущивания эндотелия 41,3%, СКФ равная 40 мл/мин/1,73м2 повышает вероятность до 47,62%, 15 мл/мин/1,73м2 - до 51,62% (х2-критерий = 10,79, р = 0,005).

Установлено комплексное влияние длительности ХГН и наличия признаков ремоде-лирования тубулоинтерстиция воспалительного или иного характера на вероятность слущивания эндотелия. Важно отметить, что риск слущивания эндотелия возрастает при минимальной длительности ХГН и ремоделировании почечной ткани. Характеристики признаков структурной перестройки почечной ткани и длительности ХГН представлены в таблице 25.

Аналогичные статистически достоверные значения получены при определении потенцирующего влияния наличия анемии и структурной перестройки почечной ткани (табл 20).

Анализ полученных данных позволил установить, что вероятность слущивания эндотелия повышается при наличии структурной перестройки тубулоинтерстиция на ранних стадиях ХГН или проявлениях анемии. Таким образом, риск формирования слущи-вания эндотелия артерий почек малого диаметра повышается на начальных этапах ХГН, тканевой и сосудистой гипоксии, опосредованной стимуляции проангиогенных факторов, за счет развития подоцитопатий, гиалинозе капиллярных петель клубочков, фиброзе тубулоинтерстиция, а также воспалительном его ремоделировании.

Таблица 25 - Стратификация риска слущивания эндотелия почечных артерий малого диаметра в зависимости от ремоделирования почек и длительности ХГН или уровня гемоглобина

Признаки ремоде-лирования тубуло-интерстиция Длительность ХГН, лет х2 р Нв, г/л х2 р

3 6 9 60 100 140

Сегментарный га-линоз капиллярных петель клубочка 40,86 33,44 26,76 8,4 0,01 81,25 59,55 33,35 11,12 0,004

Очаговая ЛГПИ 36,03 28,9 22,84 9,12 0,01 86,45 62,29 29,95 14,42 0,0007

ТИК 26,1 20,82 16,38 6,36 0,04 74,69 46,01 19,75 11,01 0,004

ТИФ 28,09 22,54 17,82 9,3 0,01 76,75 48,61 21,32 13,93 0,001

ТИВ 32,2 25,71 20,14 11,18 0,004 68,71 46,24 25,2 12,84 0,002

Дистрофия подо-цитов 28,31 22,35 17,34 6,95 0,03 64,7 41,47 21,5 8,43 0,01

Накопление липи-дов в подоцитах 37,45 30,19 23,8 7,07 0,03 77,14 54,36 29,6 9,37 0,009

Выполнен многомерный логистический анализ, позволяющий судить о силе связи влияния на вероятность возникновения слущивания эндотелия сосудов почек малого диаметра, полученных статистически достоверных факторов риска. Выполнен анализ кли-нико-лабораторных показателей, данных морфологического анализа, статистически достоверно влияющих на вероятность слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра (рис 138, 139, 140, 141, 142, 143).

Гемоглобин

Рисунок 138 - Модель оценки силы связи влияния клинико-лабораторных факторов риска и гломерулопатий на риск развития слущивания эндотелия артерий почек малого

диаметра

Используя ЯОС-анализ установлена очень хорошая предсказательная способность модели многомерного регрессионного анализа (ЛИС - 0,83) (рис 139).

Рисунок 139 - График ЯОС-кривой, учитывающий силу связи клинико-лабораторных факторов и гломерулопатий, влияющих на слущивание эндотелия артерий почек малого

диаметра

ТИФ

Очаги ЛГПИ

Склероз мезангиума

Ранги ТИФ

ТИВ

Фиброз интерстиция, % Ранги ТИВ

Рисунок 140 - Модель оценки силы связи влияния тубулоинтерстициального ремоде-лирования на риск развития слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра Используя ЯОС-анализ установлена очень хорошая предсказательная способность модели многомерного регрессионного анализа (ЛИС - 0,84) (рис 141).

Рисунок 141 - График ЯОС-кривой, учитывающий силу связи влияния тубулоинтерстициального ремоделирования, влияющих на слущивание эндотелия артерий почек малого диаметра

Дистрофия подоцитов

Рисунок 142 - Модель оценки силы связи влияния подоцитопатий, ремоделирования протоков, наличия депозитов риск развития слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра

Используя ЯОС-анализ установлена очень хорошая предсказательная способность модели многомерного регрессионного анализа (АиС - 0,88) (рис 143).

1-Специфичность

Рисунок 143 - График ЯОС-кривой, учитывающий силу связи влияния подоцитопатий, ремоделирования протоков, наличия депозитов, влияющих на слущивание эндоте-

лия артерий почек малого диаметра Таблица 26 - Показатели силы связи влияния на вероятность развития слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра установленных факторов риска

Фактор риска Е8Йта1е