Оптимизация диагностики и лечения неалкогольного стеатогепатита у пациентов с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат наук Почепцов, Дмитрий Александрович

• Почепцов, Дмитрий Александрович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Почепцов, Дмитрий Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение и эпидемиология неалкогольного стеатогепатита и метаболического синдрома

1.2 Факторы риска НАЖБП

1.3 Естественное течение

1.4 Патогенез

1.5 Диагностика НАСГ

1.6 Инструментальные методы исследования

1.6.1. Биопсия печени

1.6.2. Неинвазивные методы оценки фиброза

1.6.3. Неинвазивные методы оценки стеатоза

1.6.4. Ультразвуковая допплерография в оценке фиброза печени

1.7. Прогноз

1.8. Лечение неалкогольного стеатогепатита

1.8.1. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты

1.8.2. Производные расторопши пятнистой (БПуЬит тапапит Ь.) и дымянки лекарственной

1.8.3. Глицирризини и эссенциальные фосфолипиды

1.8.4. Применение статинов при НАЖБП

1.8.5 Орлистат при НАСГ

1.8.6. Препараты различных групп

Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Объем и методы обследования

2.2.1 Стандартные клинические исследования

2.2.2 Методика и техника проведения ультразвукового исследования

2.2.3 Морфологическая оценка

2.3. Статистическая обработка материала

2.3.1 Логистическая регрессия

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФИБРОЗА

ПЕЧЕНИ

Глава 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СИМВАСТАТИНА

Глава 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ РАСТОРОПШИ

ПЯТНИСТОЙ И ДЫМЯНКИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ

Глава 6. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ

ФОСФОЛИПИДОВ В СОЧЕТАНИИ С ГЛИЦИРРИЗИНОМ

Глава 7. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ОМЕГА 3-

ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Глава 8. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ОРЛИСТАТА

Глава 9. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики и лечения неалкогольного стеатогепатита у пациентов с метаболическим синдромом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Проблема поражения печени у пациентов с метаболическим синдромом является актуальной для клинической практики, т.к. достигает 25% (Zimmet Р, 2003). В Российской Федерации распространенность метаболического синдрома составляет около 20% и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50% (Mamedov М, 2007).

Главной составляющей поражения печени у пациентов с метаболическим синдромом является неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

В патогенезе метаболического синдрома и НАСГ имеются общие звенья: инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, окси дативный стресс, гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем. При этом, с одной стороны, при метаболическом синдроме поражается печень, а с другой патологические изменения в печени усугубляют нарушения углеводного и липидного обмена. В настоящее время считается, что НАСГ это не только сопутствующий метаболическому синдрому процесс, но и самостоятельная нозологическая единица, фактор риска развития цирроза печени, карциномы печени, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, ухудшающий их течение и прогноз.

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени, которая является одним из последствий метаболического синдрома, колеблется от 11 до 20% (Федоров И.Г, 2004).

Риск развития НАСГ возрастает в геометрической прогрессии с увеличением числа компонентов метаболического синдрома (Malnick S.D., 2003) . При этом НАСГ сочетается с симптомами метаболического синдрома: при ожирении от 18 до 33% (Mummadi R.R., 2008) и дислипидемии - 92% (Marchesini G, 2003). По данным многоцентрового исследования DIREG_L_01903, включавшего более 30 тысяч пациентов, НАСГ, как крайняя форма

неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), встречается в РФ у 17% населения (Драпкина О.М., 2011).

Метаболический синдром увеличивает риск развития НАСГ на фоне существующей НАЖБП в 3,2 раза и риск тяжелого фиброза в 3,5 раза (Marchesini G, 2003) при этом показатель циррозогенности НАСГ составляет около 3%, однако может быть и выше при использовании биопсии печени (Никитин И.Г., 2010).

Диагностика фиброза является ключевым моментом в оценке стадии патологического процесса в печени и риска прогрессирования. Биопсия печени остается золотым стандартом в диагностике диффузных заболеваний печени, в том числе при НАЖБП (Павлов Ч.С. , 2006). Однако, технически обусловленные трудности и противопоказания к процедуре биопсии, заставили исследователей искать возможность неинвазивной диагностики фиброза.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости в настоящее время является самым распространенным методом для диагностики заболеваний печени и используется практически во всех лечебных учреждениях. Большая часть УЗ-аппаратов обладает способностью исследовать кровоток с помощью допплерометрии, и полученные данные могут быть использованы врачами-клиницистами не только с диагностической целью, но и для разработки дальнейшей тактики лечения. Однако в настоящее время у пациентов с метаболическим синдромом не изучена эффективность диагностики состояния печени этими методами.

Возможность лекарственной терапии НАСГ ограничена. Большинство препаратов (урсодезоксихолевая кислота, клофибрат, бетаин) оказались малоэффективными в отношении изменения гистологической картины печени и снижения трансаминаз (Leuschner U.F., 2010; Lindor К, 2004). В то же время оказалось, что ряд препаратов (сартаны, статины, орлистат), применяемых при лечении метаболического синдрома могут оказывать положительное влияние на морфологию и функцию печени (Zelber-Sagi S, 2006; Yokohama S, 2004).

неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), встречается в РФ у 17% населения (Драпкина О.М., 2011).

Метаболический синдром увеличивает риск развития НАСГ на фоне существующей НАЖБП в 3,2 раза и риск тяжелого фиброза в 3,5 раза (Marchesini G, 2003) при этом показатель циррозогенности НАСГ составляет около 3%, однако может быть и выше при использовании биопсии печени (Никитин И.Г., 2010).

Диагностика фиброза является ключевым моментом в оценке стадии патологического процесса в печени и риска прогрессирования. Биопсия печени остается золотым стандартом в диагностике диффузных заболеваний печени, в том числе при НАЖБП (Павлов Ч.С. , 2006). Однако, технически обусловленные трудности и противопоказания к процедуре биопсии, заставили исследователей искать возможность неинвазивной диагностики фиброза.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости в настоящее время является самым распространенным методом для диагностики заболеваний печени и используется практически во всех лечебных учреждениях. Большая часть УЗ-аппаратов обладает способностью исследовать кровоток с помощью допплерометрии, и полученные данные могут быть использованы врачами-клиницистами не только с диагностической целью, но и для разработки дальнейшей тактики лечения. Однако в настоящее время у пациентов с метаболическим синдромом не изучена эффективность диагностики состояния печени этими методами.

Возможность лекарственной терапии НАСГ ограничена. Большинство препаратов (урсодезоксихолевая кислота, клофибрат, бетаин) оказались малоэффективными в отношении изменения гистологической картины печени и снижения трансаминаз (Leuschner U.F., 2010; Lindor К, 2004). В то же время оказалось, что ряд препаратов (сартаны, статины, орлистат), применяемых при лечении метаболического синдрома могут оказывать положительное влияние на морфологию и функцию печени (Zelber-Sagi S, 2006; Yokohama S, 2004).

Поэтому в настоящее время весьма актуальной является проблема разработки новых подходов к лечению НАСГ в сочетании с метаболическим синдромом и поиска лекарственных средств, способных одновременно воздействовать на различные звенья патогенеза этих заболеваний.

Оценить точно медико-статистические показатели по НАЖБП не представляется возможным. Распространенность заболевания в настоящее время устанавливается на основании лабораторных данных, таких как трансаминазы и ультразвуковое исследование печени, диагностическая ценность которых недостаточна. Чувствительность УЗИ печени в оценке стеатоза составляет в среднем 70 %, но может снижаться до 49% при морбидном ожирении (Adams LA, 2005). Лабораторные критерии не в полной мере отражают активность процесса в печени, и при невысоких трансаминазах вполне можно обнаружить цирроз печени.

Существует риск прогрессирования НАЖБП в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. Обследование групп больных криптогенным циррозом печени, позволило выдвинуть предположение, что в большинстве случаев цирроз неясной этиологии формируется на фоне невыявленной жировой болезни печени. Перед развитием цирроза в печени происходит постепенное формирование фиброза, который является результатом хронического повреждения печени и накопления внеклеточных матриксных протеинов.

Диагностика фиброза остается ключевым моментом в оценке стадии патологического процесса в печени и риска прогрессирования. Биопсия печени остается золотым стандартом в диагностике диффузных заболеваний печени, в том числе при НАЖБП. Распространённость НАЖБП настолько велика, что невозможно всем пациентам провести биопсию печени. Побочные эффекты биопсии и противопоказания к ее применению заставили исследователей искать возможность неинвазивной диагностики фиброза.

Применение ряда неинвазивных маркеров поражения печени ограничено их высокой стоимостью, сложностью в использовании, необходимостью наличия дорогостоящей аппаратуры. Существующие методы непрямой диагностики

фиброза печени, такие как эластометрия (Фиброскан) или Фибротест обладают хорошими характеристиками метода, однако всегда следует учитывать реальные условия клинической практики. Так стоимость одного анализа Фибротеста приближается к 300 €, а стоимость аппарата Фиброскан составляет около 100000 €. А это сравнимо со стоимостью УЗИ аппарата УЗИ экспертного класса, обладающего сходной методикой, например, AFRI. Существует необходимость в доступном неинвазивном методе диагностики, в первую очередь, фиброза при НАЖБП.

С учетом повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов при данном заболевании оправдано применение препаратов, обладающих противовоспалительной активностью, таких как омега 3- полиненасыщенных жирных кислот, производных расторопши пятнистой и дымянки лекарственной. Интересным представляется применение симвастатина при НАСГ, так как в ряде работ показана способность аторвастатина и розувастатина влиять на активность трансаминаз и гистологические показатели. Применение препаратов, содержащих эесенциальные фосфолипиды, в частности комбинированного препарата Фосфоглив, возможно, оправдано при НАСГ, т.к. компоненты препарата оказывают мембраностабилизирующий, цитопротективный, антиоксидантный эффект. Снижение массы тела критически важно при НАСГ, поэтому применение орлистата оправдано при НАСГ.

Для клинической практики проблема НАЖБП остается актуальной, так как не решены вопросы неинвазивной диагностики фиброза печени и лекарственной терапии.

Цель исследования

Оценить эффективность ультразвуковой допплерометрии селезеночной артерии с определением индексов пульсации и резистентности в неинвазивной диагностике фиброза печени у пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом. Оценить эффективность симвастатина (Симвастатин-Тева™, «Biogal Teva»), омега 3-полиненасыщенных жирных кислот, производных расторопши пятнистой и дымянки лекарственной (Гепабене™, «Merckle»), орлистата (Орсотен ™,

«КРКА»), сочетания эссенциальных фосфолипидов и глицирризина (Фосфоглив ™, «Фармстандарт») при данном заболевании. В соответствии с целью исследования, были поставлены следующие задачи:

1 .Оценить чувствительность и специфичность ультразвуковой допплерометрии селезеночной артерии с определением индексов пульсации и резистентности для определения фиброза печени при НАСГ у пациентов с метаболическим синдромом.

2.Оценить клиническую эффективность изменения индексов селезеночной артерии в группе НАСГ при терапии симвастатином, омега 3-полиненасыщенными жирными кислотами, производными расторопши пятнистой и дымянки лекарственной, орлистатом, сочетанием эссенциальных фосфолипидов и глицирризина у пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом

3.Сравнить изменения показателей аланинаминотрасферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, липидного спектра, массы тела, АД, объема талии в группах пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом на фоне лечения: симвастатином, омега 3-полиненасыщенными жирными кислотами, производными расторопши пятнистой и дымянки лекарственной, орлистатом, сочетанием эссенциальных фосфолипидов и глицирризина.

4.Разработать алгоритм дифференцированного применения симвастатина, омега 3-полиненасыщенных жирных кислот, производных расторопши пятнистой и дымянки лекарственной, орлистата, сочетания эссенциальных фосфолипидов и глицирризина при выявлении фиброза различной степени у пациентов с НАСГ и метаболическом синдроме.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка значимости допплерометрии селезёночной артерии в определении степени фиброза печени при неалкогольном стеатогепатите у пациентов с метаболическом синдромом. Определена диагностическая точность метода ультразвуковой допплерографии в

неинвазивной оценке фиброза в сравнении с биопсией печени у этой группы пациентов.

Изучена эффективность различных групп препаратов и их способность к нормализации основных клинико-лабораторных показателей (AJ1T, ACT, ГГТП, ЩФ, липидного спектра, массы тела, артериальной гипертензии, объема талии и индексов селезеночной артерии) у пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов

исследования.

Определены значимые показатели ультразвуковой допплерографии на разных стадиях фиброза у больных НАСГ. Показано, что чувствительность и специфичность ультразвуковых показателей селезеночной артерии на стадиях слабо выраженного фиброза и цирроза сопоставима с данными морфологического исследования, что дает возможность избежать выполнения биопсии печени у части пациентов, что более выгодно экономически и позволяет безопасно проводить динамическое наблюдение при НАСГ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В результате сравнительного анализа установлено, что метод ультразвуковой допплерографии селезеночной артерии при НАСГ у пациентов с метаболическим синдромом сопоставим с данными морфологического исследования на стадиях умеренного фиброза и цирроза.

2. Индексы пульсации и резистентности селезеночной артерии обладают сходной чувствительностью и специфичностью в установлении степени фиброза печени.

3. Использование симвастатина при НАСГ и метаболическом синдроме не приводит к достоверному изменению AJIT, ACT, ГГТП, ЩФ, индексов селезеночной артерии, объема талии, ИМТ и размеров печени на фоне статистически значимого снижения ХС, ЛПНП, ТЦ и повышения ЛПВП у большинства пациентов.

4. Применение производных расторопши пятнистой и дымянки лекарственной приводит к достоверному уменьшению AJIT, ACT, ГГТП, ЩФ, размеров

печени, при этом неизменными остаются индексы селезеночной артерии и липидный спектр. Нормализации AJTT у большей части пациентов не происходит.

5. При исследовании эффективности эссенциальных фосфолипидов и глицирризина, показана нормализация АЛТ у 21% пациентов. Индексы резистентности и пульсации селезеночной артерии статистически значимо снизились. При парном сравнении выявлено снижение ОХ, ЛПНП, ТЦ, повышение ЛПВП.

6. В группе больных, получавших омега 3- полиненасыщенные жирные кислоты, отмечено достоверное снижение АЛТ, ACT, ГГТП, ЩФ, индексов селезеночной артерии, ХС, ЛПНП, ТЦ и повышения ЛПВП.

7. При оценке результатов лечения орлистатом установлено, что статистически значимо уменьшаются АЛТ, ACT, ГГТП, ЩФ, ХС, ЛПНП, ТЦ, ИМТ, размеры печени, объем талии.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в изданиях, включая две работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации доложены и обсуждены в рамках Пятнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» (2010, Москва); на заседании 56 региональной научно-практической конференции профессорско-преподавательского коллектива Волгоградского государственного медицинского университета «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» в 2009 г.

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 170 страницах машинописного текста. Работа состоит из: введения, 9 глав собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 198 источников литературы (36 отечественных и 162 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 58 таблицами и 63 рисунками.

и

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение и эпидемиология неалкогольного стеатогепатита

и метаболического синдрома

Проблема поражения печени у пациентов с метаболическим синдромом является актуальной для клинической практики т.к. достигает 25% (Zimmet Р., 2003).

В Российской Федерации распространенность метаболического синдрома составляет около 20% (Mamedov М, 2007) и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%.

Всемирная организация здравоохранения считает, что в большинстве развитых и в некоторых развивающихся странах эпидемия ожирения приводит к все большему распространению неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) (World Health Organization, 1997).

Неалкогольную жировую болезнь печени принято разделять на несколько состояний, различающихся по степени воспалительных изменений. Это и простой стеатоз, стеатоз с признаками воспаления, а также неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) (Brunt, 2004). Главной составляющей поражения печени у пациентов с метаболическим синдромом является неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Считается, что течение изолированного стеатоза относительно

доброкачественное, а при возникновении определённых условий, происходят воспалительные изменения и развивается фиброз. В свою очередь, НАСГ в ряде случаев может трансформироваться в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (Павлов Ч.С., 2007).

Неалкогольный стеатогепатит определяют также как гетерогенную группу патологических изменений печени, характеризующихся воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах (Ивашкин В.Т., 2008).

В настоящее время считается, что НАСГ это не только сопутствующий метаболическому синдрому процесс, но и самостоятельная нозологическая единица, фактор риска развития цирроза печени, карциномы печени, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, ухудшающий их течение и прогноз (Stepanova М, 2012 Jan 13).

В отечественном исследовании (Мельниченко Г.А., 2012) показано, что у 77,7% пациентов, страдающих ожирением, имеется НАЖБП. В результате статистического анализа подтверждена взаимосвязь НАЖБП с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа, такими как артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушения углеводного обмена и инсулинорезистентность. Результаты исследования диктуют необходимость более тщательного обследования больных, страдающих ожирением и НАЖБП.

В Российской Федерации в 2010 г. приняты национальные рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома. Основным признаком является наличие центрального ожирения, при котором объем талии превышает 80 см у женщин и > 94 см у мужчин.

К дополнительным критериям относят:

S Артериальную гипертензию (АД > 140/90 мм рт.ст).

S Повышение уровня ТГ (> 1,7 ммоль/л)

S Снижение концентрации ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин)

S Повышение содержания ЛПНП (> 3,0 ммоль/л)

S Гипергликемию натощак (глюкоза в плазме крови натощак >6,1 ммоль/л)

S Нарушенную толерантность к углеводам (глюкоза в плазме крови через 2 часа после теста толерантности к глюкозе в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л). Наличие у пациента центрального ожирения и любых 2 дополнительных критериев служит основанием для диагностики метаболического синдрома.

Еще в 19 веке Frerichs описал изменения в печени, происходящие у больных сахарным диабетом (Friedrich Theodor von Frerichs, 1860). С 50-х годов 20-го века некоторыми исследователями отмечалось поражение печени при

сахарном диабете (Westwater JO, 1958), включая формирование цирроза у части пациентов. Однако в целом наблюдавшиеся изменения в печени длительное время расценивались как доброкачественные, сопутствующие процессы, без тенденции к прогрессированию. Встречающиеся случаи изменения печеночных проб на фоне жировой дистрофии печени приписывались вероятному потреблению алкоголя. Как самостоятельная нозология жировая болезнь печени описана лишь в 1979 г на группе 29 пациентов с ожирением, повышенным уровнем трансаминаз и нарушением толерантности к углеводам (Adler М, 1979).

Основываясь на данных собственного исследования, Ludwig с соавторами в 1980 г. впервые описал клинические особенности заболевания печени, морфологически сходных с картиной алкогольного гепатита, у пациентов, не употреблявших алкоголь (Ludwig J., 1980). Было выделено два основных диагностических критерия: признаки жировой дистрофии с лобулярным гепатитом и отсутствие злоупотребления алкоголя в анамнезе. Сочетание критериев дало основание предложить для таких случаев термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ). В следующем, 1981 году, были опубликованы результаты крупного исследования 242 пациентов с избыточной массой тела (Nasrallah SM, April 1981). После исключения употребления алкоголя проводилась биопсия печени. В 59,7% случаев выявлялся стеатоз, однако в умеренной или высокой степени лишь в 28,7%.Похожая на алкогольный гепатит картина выявлялась в 8,7% и цирроз в 2,7%. Фиброз умеренной и высокой степени обнаруживался в 26,1 % и 5,8% соответственно. Исследование показало, что повреждение печени у данных пациентов было сходно с алкогольным повреждением.

Трудности в диагностике вследствие бессимптомного течения, отсутствия специфических маркеров, ко-морбидность и отсутствие эффективного лечения обозначают проблему НАСГ как одну из ведущих в гепатологии. В настоящее время достаточных данных о распространенности и заболеваемости НАСГ нет. Эпидемиологические исследования НАСГ затруднены тем, что в большинстве случаев болезнь носит бессимптомное течение, выявляясь наиболее часто при ультразвуковом исследовании и при исследовании ферментов печени (AJIT и

ACT). Другие методы малоприменимы в больших исследованиях из-за высокой стоимости (MPT, КТ, ПЭТ) или опасности осложнений (биопсия печени). Поскольку нет доступных лабораторных методов диагностики злоупотребления алкоголем, большое значение имеет правильный сбор анамнеза. Употребление алкоголя более 20 г/день для женщин и 30 г/день для мужчин в течение длительного промежутка исключает диагноз НАСГ (Adams LA, 2005).

В настоящее время достаточных данных о распространенности и заболеваемости НАЖБП нет. Известно, что болезнь не имеет этнических, географических, популяционных особенностей, встречается в любом возрасте, в том числе у детей и подростков (Falck-Ytter Y, 2001; Alisi А.,2009 Manco М., 2008).

Suzuki etal. (Suzuki A, 2005) исследуя данные государственных служащих Японии, проходивших диспансеризацию, при использовании аминотрансфераз в качестве маркера стеатогепатита установили, что заболеваемость составила 31 случай на 1000 человек в год. В другом исследовании, также проведенном в Японии, заболеваемость НАСГ составила 308 случаев на 3147 человек, не имевших ранее данного заболевания, за период в 414 дней (Hamaguchi М, 2005).

Более точные данные имеются в отношении распространенности НАЖБП. Оценка будет зависеть от исследуемой популяции и метода исследования - будь это лабораторные методы, инструментальная или морфологическая диагностика (Janus P. Ong, 2007). В обобщенной оценке данные свидетельствуют о более широкой распространенности, чем считалось ранее, и варьируют в пределах 1733% для НАЖБП и 5.7 - 17% для НАСГ (McCullough A.J., 2005, Bedogni G, 2005). Данные, полученные в результате Третьего Национального Исследования здоровья и питания (NHANESIII), показали, что до 23% жителей США имеют необъяснимое повышение показателей ферментов печени (Clark JM, 2003). Предполагается, что у большинства данных пациентов причиной является НАСГ с учетом того, что чрезмерное потребление алкоголя в США составляет около 10% от общей популяции.

Получены данные о том, что имеется отчетливая тенденция к росту распространенности жировой болезни печени и ее осложнений. При прямом сравнении данных NHANESIII (1988 -1994 гг.) и NHANES 1999-2002 гг., выяснилось, что распространенность необъяснимого повышения ферментов печени удвоилась (Liangpunsakul S, 2005). Аналогичные результаты (Kojima S, 2003) получены в Японии. При ультразвуковом скрининге за период последующих 10-12 лет распространенность НАЖБП увеличилась более чем в два раза.

В выборочных группах гораздо чаще проводится биопсия печени, что позволяет точно оценивать распространенность стеатогепатита. У пациентов, с повышенными трансаминазами, в отсутствие других причин повреждения печени, НАСГ встречается в 34% - 40% (Daniel S., 1999; Skelly М.М., 2001) . У пациентов, перенесших бариатрические хирургические вмешательства, НАСГ выявляется в 12%- 25% случаев (Crespo J, 2001;).

В Российской Федерации с марта по ноябрь 2007 года было проведено открытое, многоцентровое (208 центров) проспективное исследование DIREGL_01903 (Драпкина О.М, 2010). Целью исследования была оценка распространенности НАЖБП среди пациентов, обращающихся к терапевтам за амбулаторной помощью. В дополнение оценивались соотношения цирротической и нецирротической стадий заболевания, стеатоза и стетогепатита, определение распространенности НАЖБП в различных возрастных группах, определение и оценка значимости факторов риска развития НАЖБ. В исследовании участвовали 30754 пациентов из них 17 208 (56%) женщин и 13 546 (44%) мужчин в возрасте 18-80 лет, приходящие на прием к терапевтам поликлиник независимо от причины обращения. Общая продолжительность исследования составила 8 месяцев. Среди всех включённых в анализ пациентов, НАЖБП была отмечена у 8315 (27,0%). Только стеатоз был диагностирован у 6680 (80,3%) пациентов, стеатогепатит у 1398 (16,8%) пациентов и цирроз был отмечен у 237 (2,9%). Анализ распространённости НАЖБП в возрастных группах показал, что чаще всего НАЖБП была отмечена у пациентов следующих возрастных групп: 50-59

лет (31,1%), 40 - 49 лет (23,6%), 60 - 69 (18,1%). Таким образом, в Российской Федерации основной патологией печени является НАЖБП. Обращает на себя внимание высокое распространение жировой болезни печени среди молодых граждан РФ, что отражает их медико-социальное неблагополучие, и неблагоприятный прогноз в отдаленной перспективе (Никитин И.Г., 2010). Распространенность НАСГ в РФ аналогична таковой в странах Западной Европы и Северной Америки.

Показано, что с возрастом распространенность НАЖБП увеличивается (Shen L, 2003; Fan JG, 2005) . В исследовании NHANES III максимальная распространенность для мужчин наступала раньше, в четвертой декаде жизни, для женщин позже, в шестой. При этом в старшем возрасте (60-70 лет) распространенность уменьшается (Clark JM, 2003).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Почепцов, Дмитрий Александрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Араблинский А.В., Чеченов М.Х. К вопросу о неинвазивной диагностике жирового гепатоза при неалкогольном стеатогепатите // Медицинская визуализация. — 2008. — 1. — Т. 46-51.

Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О., Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей / авт. книги Под ред. акад. РАМН проф. Ивашкина В.Т. П. — М: : Изд. дом М-Вести., 2005. — 2-е, исправл. и дополн.

Драпкина О. М., Смирин В. И., Ивашкин В. Т. Неалкогольная жировая болезнь печени — современный взгляд на проблему // Лечащий врач. — 2010. — 5. — 10, —С. 57-61.

Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома // Российские медицинские вести . — European Association for the Study of the Liver. : Poster présentation, 2010. — Vol. 2. — P. 72-78.

Драпкина O.M., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП - что нового? Эпидемиология НАЖБП в России // РМЖ.

— 2011, —28. —С. 17-18.

Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней // РМЖ. — 2011. — Т. 19. — С. 28.

Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Буеверова Е.Л. Статины и неалкогольная жировая болезнь печени: безопасность применения // Российские Медицинские Вести. —2010.—T. XV, 1. —С. 17-26.

Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология. Национальное руководство.

— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 626-632 с.

Ильченко А.А., И Возможна ли эффективная профилактика холецистолитиаза? // Тер. архив.. — 2004. — Т. 2. — С. 30-36.

Коновалова О.Н. Неннвазнвная инструментальная диагностика фиброза печени при хронических гепатитах В и С // автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05. — М., 2010. — 102 с.

Кунцевич Г. И., Кокова Н. И., Белолапотько Е. А. Оценка портального кровообращения в группе практически здоровых лиц методом дуплексного сканирования до и после приема пищи. // Вестн. Рос. АМН. — 1994. — Т. 6. — С. 16-19.

Кунцевич Г.И., Белолапотко Е.А., Сидоренко Г.В. Оценка состояния портального кровообращения у больных циррозом печени по данным дуплексного сканирования // Визуализация в клинике. — 1994. — Т. 5. — С. 3338.

Ланг Т., Сесик М. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов. — М. : Практическая Медицина, 2011. — 355 е. —978-5-98811-173-3,978-1-930513-69-3.

Левитан Б.Н., Гринберг Б.А. Особенности портального кровотока при хронических гепатитах и циррозах печени // Визуализация в клинике. — 2001. — 18. —С. 16-20.

Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Методические аспекты ультразвуковых ангиологических исследований: Методическое пособие. — М., 2000. — 86 с. — С.2-3.

Маев И.В., Вьючнова Е.С., Бабина С.М. Применение Фосфоглива в лечении больных неалкогольным стеатогепатитом // Российские Медицинские Вести. — 2009. — Т. XIV, 4. — С. 20-28.

Маев И.В., Вьючнова Е.С., Бабина С.М. Опыт использования гепабене в лечении неалкогольного стеатогепатита // Фарматека. — 2010. — Т. 12. — С. 7681.

Маисая К., Мизандари М., Мтварадзе А. Особенности артериальной гемодинамики внутренних органов при циррозе печени. // Медицинская визуализация. — 2001. — 2. — С. 59-61

ч

Мельниченко Г.А., Елисеева А.Ю., Маевская М.В. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и ее взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа //РЖГГК. —2012. —Т. 21, —С. 45-53.

Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. — М. : Издательский дом Видар, 2005. — Т. 1 : 50-62 с. — С.31-32, 69-82,

Митьков В.В., Митькова М.Д., Федотов И.Г. и др. Оценка портального кровотока при циррозе печени // Ультразвуковая диагностика. — 2000. — №4. — С. 10-17.

Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и определению факторов риска развития заболевания // Российские Медицинские Вести . — 2010. — Т. XV. — С. 41-46.

Никитин И.Г., Цодиков Г.В., Павлова Т.В., Богомолов П.О. Применение метформина при неалкогольном стеатогепатите // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2004. — Т. 6. — С. 11-14.

Павлов Ч. С., Золотаревский В. Б., Ивашкин В. Т. и соавт. Биопсия и морфологическое исследование в диагностике хронических заболеваний печени неуточненной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007, —Т. 17, 1. —С. 90.

Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — Т. 16, 4. — С. 65-78.

Стаценко М.Е., Туркина С.В., Лемперт Б.А., Бакумов П.А. Неалкогольная жировая болезнь печени: маркер риска или патогенетический фактор развития сердечно-сосудистых заболеваний? // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2012. — 41. — С. 10-14.

Павлов Ч.С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени // Российский медицинский журнал. — 2007. — 1. — Т. 9. — С. 11-15. Павлов Ч.С. Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. Динамика показателей

ч

воспаления и фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГ-С) на фоне комбинированной терапии (интерфероном - а +рибавирином). // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006.. — XVI. — Т. 1. — С. 45.

Павлов Ч.С. Ивашкин В.Т. Как оценить и уменьшить риск фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с хронической инфекцией вирусами гепатита В (HBV) и С (HCV). // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — XVII. — Т. 5. — С. 16 - 23.

Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — Матер. XII Рос. конф. "Гепатология сегодня"., 2007. — Т. 17. — С. 90.

Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Буличенко М.А., и др. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней // РМЖ. — 2011. — С. 19

Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ондос Ш.А., Ивашкин В.Т. «Фибро-Макс» -комплекс неинвазивных тестов для диагностики хронических диффузных заболеваний печени // Гепатологический форум. — 2008. — Т. 3. — С. 10.

Сюткин В.Е., Шипов О.Ю., Петухова С.В., Иваников И.О. , Изменение печеночной гемодинамики у больных алкогольным циррозом печени с атакой острого алкогольного гепатита. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2006. — Т. 16, 3. — С. 26-29.

Федоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеатогепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение // Consilium Medicum приложение . — 2004. — Т. 06, 6. — С. 401-405.

Тюрютиков А.Е., Левитан Б.Н., Гринберг Б.А., Воробьева И.А. Дифференциально-диагностический алгоритм печеночно-воротного кровотока у больных хроническими диффузными заболеваниями печени // Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине. Тезисы докладов. — Сочи, 2002. —С. 191-192. —С. 191-192.

Филатова Т.Г., Крапивкина В.С.,Юзько Ю.В. Концентрация цистатина с в сыворотке крови больных с неалкогольной жировой болезнью печени как показатель воспаления и развития хронического повреждения печени // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. — Бюллетень СО РАМН, № 5 (133), 2008 г., 2008. — 5. — С. 148-152.

Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение. // РМЖ. — № 5. — Т. 11. — С. 291.

Adams L.A., Zien С.О, Angulo Р, et al. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis // Am J Gastroenterol. — 2004. — T. 99. — C. 2365-8.

Adams L.A., Lymp J.F, Sauver Jet al. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study // Gastroenterology. — 2005. — T. 129.

— C. 113-121.

Abdelmalek M.F., Sanderson S.O, Angulo P., et al. Betaine for nonalcoholic fatty liver disease: results of a randomized placebo-controlled trial. // Hepatology. — 2009.

— Dec. —T. 50(6). —C. 1818-26.

Adler M., Schaffner F. Fatty liver hepatitis and cirrhosis in obese patients. // Am J Med. — 1979. — T. 67. — C. 811-6.

Afdhal N.H., Nunes, D. Evaluation of liver fibrosis: a concise review // Am. J. Gastroenterol.. — 2004. — T. 99. — С. 1160-1174..

Ainsworth B.E., Haskell W.L, Whitt M.C, Compendium of Physical Activities: An update of activity codes and MET intensities // Med Sci Sports Exerc. — 2000. — T. 32. —C. S498-S516

Alisi A., Manco M„ Vania A., et al, Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease in 2009 // Journal of Pediatrics. — T. 155, 4. — C. 469-74.

Alkhouri N., Morris-Stiff G, Campbell C., et al Neutrophil to lymphocyte ratio: a new marker for predicting steatohepatitis and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. — 2012. — 32(2). — C. 297-302.

Angulo P., Hui J.M, Marchesini G., Bugianesi E. et al The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. // Hepatology.. — 2007. — Apr. — T. 45(4). — C. 846-54.

Angulo P., Keach J. C, Batts K P et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. — 1999. — T. 30. — C. 13561362.

Arthur M.J., Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C. // Gastroenterology. — 2002. — T. 122. — C. 1525-1528.

Athyros V.G., Tziomalos K, Gossios T.D, et al Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis // Lancet . — 2010 . — T. 376, 9756. — C. 1916-22.

Bataller R., Schwabe RF, Choi YH, et al. NADPH oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis // J Clin Invest.

— 2003. — T. 112(9). — C. 1383-94..

Bedogni G., Miglioli L, Masutti F, Tiribelli C. Prevalence and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study // Hepatology.

— 2005. — T. 42. — C. 44-52.

Bell M., Wang H., Chen H., et al. Consequences of lipid droplet coat protein downregulation in liver cells: abnormal lipid droplet metabolism and induction of insulin resistance // Diabetes. — 2008. — T. 57. — C. 2037-45.

Bolognesi M., Quaglio C, Bombonato G, Guido M, Hepatitis C virus reinfection in liver transplant patients: evaluation of liver damage progression with echo-color Doppler. // Liver Transpl. — 2008. — May. — T. 14(5). — C. 616-24.

Bolognesi M., Quaglio C., Bombonato G., Splenic Doppler Impedance Indices Estimate Splenic Congestion in Patients With Right-Sided or Congestive Heart Failure // Ultrasound in Medicine and Biology. — January 2012 r.. — T. 38, 1. — C. 21-27.

Bolognesi M., Sacerdoti D, Merkel C,et al Splenic Doppler impedance indices: influence of different portal hemodynamic conditions. // Hepatology. — 1996. — May.

— T. 23(5). —C. 1035-40.

Botolin D., Wang Y, Christian B, Jump DB Docosahexaneoic acid (22:6,n-3) regulates rat hepatocyte SREBP-1 nuclear abundance by Erk- and 26S proteasome-dependent pathways. // J Lipid Res. — 2006. — T. 47. — C. 181-92.

Browning JS Szczepaniak LS, Dobbins LS, Nuremberg R, Horton JD, Cohen JC, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity // Hepatology. — 2004. — T. 40. — C. 1387-1395.

Brunt E.M., Nonalcoholic steatohepatitis // Semin. Liver Dis. — 2004. — T. 24.

— C. 3-20.

Brunt E.M., JanneyCG, Di Bisceglie AM et al. Nonalcoholic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions // Am J Gastroenterol. — 1999.

— T. 94. — C. 2467-2477.

Buchwald H Estok R, Fahrbach K,et al Weight and Type 2 Diabetes after Bariatric Surgery: Systematic Review and Meta-analysis // The American Journal of Medicine. — 2009. — March. — T. 122, 3.

Burcelin R., Luche E., Serino M., Amar J. The gut microbiota ecology: a new opportunity for the treatment of metabolic diseases? // Front Biosci. — 2009. — Jun. — T. 1, 14 . —C. 5107-17.

Burke A., Lucey M.R. Non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis and orthotopic liver transplantation // Am J Transplant. — 2004. — T. 4.

— C. 686 -693.

Bydder G.M., Kreel L., Chapman R.W., et al Accuracy of computed tomography in diagnosis of fatty liver // Br Med J. — 1980. — T. 281. — C. 1042.

Byrne C.D., Olufadi R, Bruce KD, Cagampang FR, Ahmed M. Metabolic disturbances in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). // Clinical Science. — 2009.

— 116. — T. 7. — C. 529-564.

Caldwell S.H., Harris D.M., Patrie J.T., et al. Is NASH underdiagnosed among African Americans? // Am J Gastroenterol. — 2002. — T. 97(6). — C. 1496-500.

Caldwell S.H., Oelsner D.H., Iezzoni JC et al. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease // Hepatology. — 1999. — T. 32. — C. 689-92.

'J?

\

Cani P.D., Delzenne N.M., Amar J, Burcelin R, Role of gut microflora in the development of obesity and insulin resistance following high-fat diet feeding // Pathol Biol (Paris). — 2008. — Jul. — T. 56(5). — C. 305-9.

Clark J.M. Brancati F.L., Diehl A.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States // Am J Gastroentero. — 2003. — T. 98(5). — C. 960-7.

Collado M.C., Isolauri E, Laitinen K., Salminen S. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women // American Journal of Clinical Nutrition,. — 2008. — October . — T. 88, 4, 894-899.

Cohen P., Miyazaki M., Socci N.D., Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss // Science.. — 2002. — Jul. — T. 12, 297 . — C. 240-3.

Crespo J., Fernandez-Gil P., Hernandez-Guerra M., et al. Are there predictive factors of severe liver fibrosis in morbidly obese patients with non-alcoholic steatohepatitis? // Obes Surg. — 2001;. — T. 11(3). — C. 254-7.

Daniel S Ben-Menachem T., Vasudevan G., et al. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients // Am J Gastroenterol. — 1999. — T. 94(10). — C. 3010-4.

Day C.P. James O.F.W. Steatohepatitis: A tale of two «hits»? // Gastroenterology. — 1998. — T. 114. — C. 842-845.

de Almeida S.R. Rocha P.R., Sanches M.D., et al. Roux-en-Y gastric bypass improves the nonalcoholic steatohepatitis (NASH) of morbid obesit // Obes Surg 2006;16:270-8.. — 2006. — T. 16. — C. 270-8.

Debongnie JC Pauls C, Fievez M, et al. Prospective evaluation of the diagnostic accuracy of liver ultrasonography // Gut. — 1981. — C. 130-135.

Derosa G Mugellini A, Ciccarelli L, Fogari R Randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of the action of orlistat, fluvastatin, or both an anthropometric measurements, blood pressure, and lipid profile in obese patients with hypercholesterolemia prescribed a standardized diet. // Clin. Ther.. — 2003. — 25. — C.1107-1122.

K<

Derosa G Mugellini A, Fogari R Comparison between diet, orlistat and cerivastatin in hypercholesterolemia, obese patients, with mild hypertension (Abstract). // Atheroscler. Curr. Vase. Pharmacol.. — 2001. — T. 2. — C. 93.

Derosa G Maffioli P, Salvadeo SA, et al Comparison of orlistat treatment and placebo in obese type 2 diabetic patients // Expert Opin Pharmacother. — 2010. — Aug. — T. 11(12). —C. 1971-82.

DiBaise JK Gut microbiota and its possible relationship with obesity. // Mayo Clin Proc. — 2008. — Apr. — T. 83(4). — C. 460-9.

Dietrich C.F., Wehrmann T, Zeuzem S, et al Analysis of hepatic echo patterns in chronic hepatitis C // Ultraschall Med. — 1999. — 20(1). — T. 9. — C. 14.

Dietrich C.F., Lee J.H, Gottschalk R, et al Hepatic and portal vein flow pattern in correlation with intrahepatic fat deposition and liver histology in patients with chronic hepatitis C // AJR Am J Roentgenol. — 1998. — 171. — T. 2. — C. 437-443.

Dixon J.R., Bathol P.S, O'Brien P.E. Non-alcoholic fatty liver disease: predictors of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. — 2001. — T. 12. — C. 91-100.

Dixon J.B., Bhathal P.S, O'Brien PE. Weight Loss and Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Falls In Gamma-Glutamyl Transferase Concentrations are Associated with Histologic Improvement // Obes Surg.. — 2006. — Oct. — T. 16(10). — C. 1278-86.

Draper N., Walker E.A., Bujalska I.J. et al. Mutations in the genes encoding 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and hexose-6-phosphate dehydrogenase interact to cause cortisone reductase deficiency. // Nat Genet, 34(4), 434—439.13, 2003 Dufour J.F., De Lillis R, Kaplan M.M. Reversibility of hepatic fibrosis in autoimmune hepatitis. // Ann. Intern. Med.. — 1997. — 127. — C. 981-5.

Dyer Z., Peltekian K., Veldhuyzen Van Zanten S.: Review article: the changing epidemiology of hepatocellular carcinoma in Canada // Aliment Pharmacol Ther. — 2005. —T. 22. —C. 17-22.

Ekstedt M., Franzen LE, Mathiesen UL, et al. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated enzymes: a histopathological follow-up study // J Hepatol. — 2007. — T. 47. — C. 135-41

Elizondo A., Araya J, Rodrigo R., et al Effects of weight loss on liver and erythrocyte polyunsaturated fatty acid pattern and oxidative stress status in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease // Biol Res.. — 2008. — T. 41 . — C. 5968.

Falck-Ytter Y., Younossi Z.M., Marchesini G,McCullough AJ. Clinical features and natural history of non-alcoholic steatosis syndromes // Semin Liver Dis. — 2001. — T. 21. —C. 17-26

Fan J. G., Zhu J., Li X.J, et al. Prevalence of and risk factors for fatty liver in a general population of Shanghai, China. // J Hepatol. — 2005. — T. 43(3). — C. 50814.

Feldstein A.E, Wieckowska A, Lopez AR, Liu YC, Zein NN, McCullough AJ. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. // Hepatology. — 2009. — T. 50. — C. 1072-8

Ferré P., Foufelle F., Hepatic steatosis: a role for de novo lipogenesis and the transcription factor SREBP-lc // Diabetes Obes Metab. — 2010. — Oct. — T. 12. — C. 83-92.

Fierbinteanu-Braticevici C., Andronescu D., Usvat R, Acoustic radiation force imaging sonoelastography for noninvasive staging of liver fibrosis. // World J Gastroenterol.. — 2009. — Nov. — T. 28. — C. 5525-5532.

Filippatos T.D., Gazi I.F, Liberopoulos EN et al The effect of orlistat and fenofibrate, alone or in combination, on small dense LDL and lipoprotein-associated phospholipase A2 in obese patients with metabolic syndrome. // Atherosclerosis. — 2007. — 193. — C. 428-437.

Filippatos T.D., Kiortsis DN, LiberopoulosEN et al Effect of orlistat, micronised fenofibrate and their combination on metabolic parameters in overweight and obese patients with the metabolic syndrome: the FenOrli study. // Curr. Med. Res. Opin.. — 2005. — 21. — C. 1997-2006.

Flegal K.M., Carroll MD, Ogden CL, et al. Prevalence and trends in obesity among US adults 1999-2000 // JAMA. — 2002. — T. 288. — C. 1723-7.

Foster K.J., Dewbury K.C, Griffith A.H, et al. The accuracy of ultrasound in the detection of fatty infiltration of the liver. // Br J Radiol. — 1980. — T. 53. — C. 440442.

Friedrich Theodor von Frerichs. A Clinical Treatise on Diseases of the Liver. — London : New Sydenham Society, 1860. — Volume II.

Gaiani S., Bolondi L., Li Bassi S., et al, Prevalence of spontaneous hepatofugal portal flow in liver cirrhosis.Clinical and endoscopic correlation in 228 patients. // Gastroenterology. — 1991. — Jan. — T. 100. — C. 160-7.

Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic stellate cells. // Semin Liver Dis. — 2001. — 21(3). — C. 311-35.

Goertz R.S., Zopf Y, Jugl V, Measurement of liver elasticity with acoustic radiation force impulse (ARFI) technology: an alternative noninvasive method for staging liver fibrosis in viral hepatitis. // Ultraschall Med. — 2010. — Apr. — T. 31(2).

— C. 151-5.

Gomez-Dominguez E., Gisbert JP, Moreno-Monteagudo JA, et al. A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipemid, non-alcoholic fatty liver patients // Aliment Pharmacol Ther. — 2006. — T. 23(11). — C. 1643-7

Gosling R.G.I , Dunbar G., King D.H., The quantitative analysis of occlusive peripheral arterial disease by non-intrusive ultrasonic technique // Angiology. — 1971.

— T. 22. —C. 52-55.

Guha I.N., Parkes J, Roderick P, et al Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. // Hepatology.. — 2008. — Feb. — T. 47(2). — C. 455-60.

Guigas B., Naboulsi R, Villanueva GR, et al, The flavonoid silibinin decreases glucose-6-phosphate hydrolysis in perfused rat hepatocytes by an inhibitory effect on glucose-6-phosphatase. // Cell Physiol Biochem. — 2007. — T. 20. — C. 925-934.

Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N., et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. // Ann Intern Med . — 2005. — T. 143(10), 722-8.

Harte A.L., da Silva N.F, Creely S.J et al. Elevated endotoxin levels in nonalcoholic fatty liver disease // J Inflamm (Lond). — 2010. — T. 30, 7. — C. 15.

Hartweg J., Farmer A.J, Perera R., et al. Meta-analysis of the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on lipoproteins and other emerging lipid cardiovascular risk markers in patients with type 2 diabetes. // Diabetologia.. — 2007 . — Aug. — T. 50(8),C. 1593-602.

Heinonen MV Laaksonen DE, Karhu T, et al Effect of diet-induced weight loss on plasma apelin and cytokine levels in individuals with the metabolic syndrome. // Nutr Metab Cardiovasc Dis. — 2009 . — Nov. — T. 19(9), 626-33.

Hui JM Kench JG, Chitturi S et al. Long-term outcomes of cirrhosis in NASH compared to hepatitis C: same mortality, less cancer // Hepatology. — 2003. — T. 38, 420-7.

Huseini HF Larijani B, Heshmat R, et al The efficacy of Silybum marianum (L.) Gaertn. (silymarin) in the treatment of type II diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. // Phytother Res. — 2006. — Dec. — T. 20(12), 10361039.

Hussein O Grosovski M, Schlesinger S et al Orlistat reverse fatty infiltration and improves hepatic fibrosis in obese patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). // Gut. — 2007. — Oct. — T. 52(10), 2512-9.

Jacobson TA. Secondary prevention of coronary artery disease with omega-3 fatty acids // Am J Cardiol. — 2006. — T. 98(4A). — C. 6170.

Jakab F., Rath Z., Schmal F., et al The interaction between hepatic arterial and portal venous blood flows; simultaneous measurement by transit time ultrasonic volume flowmetry. // Hepatogastroenterology.. — 1995. — Feb. — T. 42(1), 18-21.

Jakobsen M. U., Berentzen T., Sorensen I. A. et al Abdominal obesity and fatty liver // Epidemiol Rev. — 2007. — May. — T. 29, 1.

Janus P., Ong M.D., Zobair M. Younossi, MD, Epidemiology and Natural History of NAFLD and NASH // Clin Liver Dis. — 2007. — T. 11 , 1-16.

Jarrar M.H., Baranova A., Collantes R., et al. Adipokines and cytokines in nonalcoholic fatty liver disease. // Aliment Pharmacol Ther.. — 2008 . — T. 1, 27(5).

Joy D., Thava V.R., Scott B.B. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsy necessary? // Eur J Gastroenterol Hepatol.. — 2003 . — May. — T. 15(5), 539-43.

Kalliomaki M., Collado M.C., Salminen S., Isolauri E.. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight // American Journal of Clinical Nutrition. — 2008. — March. — T. Vol. 87, No. 3, 534-538.

Karmen A., Wroblewski F., LaDue J.S. Transaminase activity in human blood. // J Clin Invest. . — 1955. — T. 34, 126-33..

Kayadibi H., Gultepe M, Yasar B et al. Diagnostic value of serum prolidase enzyme activity to predict the liver histological lesions in non-alcoholic fatty liver disease: a surrogate marker to distinguish steatohepatitis from simple steatosis. // Dig Dis Sci. — 2009. — T. 54, 1764-71.

Kemmer N.M., McKinney K.H, Xiao S.Y, et al. High prevalence of NASH among Mexican-American females with Type II diabetes mellitus. — Philadelphia: W.B. Saunders, 2001.

Kiyici M., Gulten M, Gurel S, et al. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis // Can J Gastroenterol. — 2004. — T. 23, 1314

Kleiner D.E., Brunt E.M, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. — 2005. — Hepatology . —T. 41(6), 1313-21.

Kojima S., Watanabe N, Numata M, et al. Increase in the prevalence of fatty liver in Japan over the past 12 years: analysis of clinical background // J Gastroenterol. — 2003. —T. 38(10), 954-61.

Kumar A., Takada Y, Boriek AM, Aggarwal BB. Nuclear factor- B: its role in health and disease.. — 2004. — T. 82, 434-448.

Laurin J., Lindor KD, Crippin JS, Gossard A, Gores GJ, Ludwig J, et al Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of nonalcohol- induced steatohepatitis: a pilot study // Hepatology. — 1996. — T. 23, 1464-1467.

Leah D., Whigham C., Schoeller D. Efficacy of conjugated linoleic acid for reducing fat mass: a meta-analysis in humans // American Journal of Clinical Nutrition. — 2007. —T. 85, 1203-1211

Lee D.S., Evans J.C, Robins S.J. et al. Gamm-glutamyl transferase and metabolic syndrome, cardiovascular disease, and mortality risk: the Framingham Heart Study // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.. — 2007. — 27. — T. 127-133.

Leuschner U.F. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. // Hepatology.. — 2010. — Aug. — T. 52(2). — C. 472-9

Liangpunsakul S., Chalasani N. Unexplained elevations in alanine aminotransferase in individuals with the metabolic syndrome: results from the third national health and nutrition survey (NHANES III) // Am J Med Sci. — 2005. — T. 329(3), 111-6.

Lindor K., Kowdley K, Heathcote E, Harrison M, Jorgensen R, Angulo P, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of non-alcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial // Hepatology . — 2004. — T. 39, 770-778.

Liu C.H., Lin JW, Tsai FC, Noninvasive tests for the prediction of significant hepatic fibrosis in hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferases. // Liver Int.. — 2006 . — Nov. — T. 26(9), 1087-94.

Liu C.H., Hsu SJ, Lin JW Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C by splenic Doppler impedance index. // Clin Gastroenterol Hepatol..—2007. —Oct. —T. 5(10), 1199-1206.el..

Longo R., Pollesello P., Ricci C, et al Proton MR spectroscopy in quantitative in vivo determination of fat content in human liver steatosis. // J Magn Reson Imaging. — 1995. —T. 5,281-285.

Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Nonalcoholic steatohepatitis:Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. // Mayo Clin Proc. — 1980. — T. 55, 434—8.

Madsen E.L., Rissanen A, Bruun J.M, et al. Weight loss larger than 10% is needed for general improvement of levels of circulating adiponectin and markers of

inflammation in obese subjects: a 3-year weight loss study. // Eur J Endocrinol.. — 2008 . —Feb. — T. 158(2), 179-87.

Mainous A.G. 3rd., Diaz V.A, King D.E, Everett C.J, Player M.S. The Relationship of Hepatitis Antibodies and Elevated Liver Enzymes with Impaired Fasting Glucose and Undiagnosed Diabetes // The Journal of the American Board of Family Medicine . — 2008. — T. 21 (6), 497-503.

Malnick S.D, Beergabel M., Knobler H , Non-alcoholic fatty liver: a common manifestation of a metabolic disorder. // QJM. — 2003. — T. Oct, 96(10). — C. 699709.

Mamedov M., Suslonova N, Lisenkova 1, et al Metabolic syndrome prevalence in Russia: cross-sectional population study. // Diab Vase Dis res . — 2007. — 4(1). — C. 46-47.

Manco M., Bottazzo G., DeVito R., Marcellini M., Mingrone G., Nobili V, Nonalcoholic fatty liver disease in children // J Am Coll Nutr. — 2008. — T. 27, 667676.

Marchesini G., Bugianesi E, Forlani G, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome // Hepatology. — 2003. — T. 37(4), 917— 23.

Mathurin P., Hollebecque A, Arnalsteen L, Buob D, Leteurtre E, Caiazzo R, Pigeyre M, Verkindt H, Dharancy S, Louvet A, Romon M, Pattou F. Prospective Study of the Long-Term Effects of Bariatric Surgery on Liver Injury in Patients Without Advanced Disease // Gastroenterology. — 2009 . — Aug. — T. 137(2), 532-40.

Mattar S.G., Velcu L.M, Rabinovitz M, et al. Surgically induced weight loss significantly improves nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome. // Ann Surg . — 2005. — T. 242, 610-7 .

McCullough A.J. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease // Clin Liver Dis. — 2004 . — T. 8. (3), 521-533.

McCullough A.J. The epidemiology and risk factors of NASH // Fatty liver disease: NASH and related disorders / Farrell G.C. George J., de la M Hall P., et al. — Oxford(UK): Blackwell PublishingMalden (MA), 2005.

McKenney J.M., Sica D. Role of prescription omega-3 fatty acids in the treatment of hypertriglyceridemia // Pharmacotherapy 2007; 27: 715-28.. — 2007. — T. 27, 71528..

Mofrad P., Contos M, Haque M et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease with normal ALT values // Hepatology. — 2003. — T. 37.

— C. 1286-92.

Mottin C.C., Moretto M., Padoin A.V., et al The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidly obese patients // Obes Surg . — 2004. — 14.

— C. 635-637.

Mummadi R.R., Kasturi K.S., Chennareddygari S., Sood G.K. Effect of Bariatric Surgery on Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Systematic Review and Meta-Analysis.

— 2008. — T. 6, 12. — C. 1396-1402.

Nasrallah S.M., Wills CE Jr, Galambos JT. Hepatic Morphology in Obesity // Digestive Diseases and Sciences. — April 1981. — T. 26, 4.

Nelson A., Torres DM, Morgan AE, Fincke C, Harrison SA. A pilot study using simvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A randomized placebo-controlled trial. // J Clin Gastroenterol.. — 2009. — Nov-Dec. — T. 43(10). — C. 9904.

Neuschwander-Tetri B.A., Brunt EM, Wehmeier KR, et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-g ligand rosiglitazone // Hepatology. — 2003. — T. 38(4). — C. 1008-17.

Oberti F., Pilette C, Rifflet H Effects of simvastatin, pentoxifylline and spironolactone on hepatic fibrosis and portal hypertension in rats with bile duct ligation // J Hepato. — 1997. — Jun. — T. 26(6), 1363-71.

O'donohue J., Ng C., Catnach S., et al. Diagnostic value of Doppler assessment of the hepatic and portal vessels and ultrasound of the spleen in liver disease // Eur J Gastroenterol Hepato. — 2004. — № 16. — 147-155.

Orlando R., Azzalini L, Orando S, Lirussi F Bile acids for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis // Cochrane Database Syst Rev. — 2007 . — Jan . — T. 24, (1).

Pagano G., Pacini G, Musso G, et al. Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: further evidence for an etiologic association. // Hepatology . — 2002. — T. 35(2), 367-72.

Peterfy M., Phan J, Xu P, et al. Lipodystrophy in the fid mouse results from mutation of a new gene encoding a nuclear protein, lipin // Nat Genet . — 2001. — T. 27, 121-4.

Pierce M. E., Sewell R Identification of hepatic cirrhosis by duplex doppler ultrasound value of the hepatic artery resistive index // Australas Radiol. — 1990 . — Nov . — T. 34 , 4.

Piscaglia F., Donati G. , Cecilioni L. , et al. Influence of the Spleen on Portal Haemodynamics: a Non-invasive Study with Doppler Ultrasound in Chronic Liver Disease and Haematological Disorders // Scandinavian Journal of Gastroenterology. — 2002. — T. 37. — C. 10.

Piton A., Poynard T., Imbert-Bismut F. et al. Factors associated with serum alanine transaminase activity in healthy subjects:consequences for the definition of normal values, for selection of blood donors,and for patients with chronic hepatitis C. // Hepatology. — 1998. — T. 27, 1213-9.

Powell E.E., Cooksley W.G., Hanson R., Searle J., Halliday J.W., Powell L.W. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years // Hepatology . — 1990. — T. 11, 74—80.

Prati D., Taioli E., Zanella A, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels // Ann Intern Med. — 2002. — T. 137, 1-10.

Rallidis L.S., Drakoulis C.K, Parasi A.S. Pravastatin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study // Atherosclerosis . — 2004. — T. 174, 193-6.

Ratzui V., Giral P, Charlotte F et al. Liver fibrosis in overweight patients. // Gastroenterology . — 2000. — T. 118, 1117-1123.

Ratziu V., Bellentani S, Cortez-Pinto H, et al A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference // J Hepatol 2010. — 2010. — 53(2). —C. 372-84.

Rifai K., Cornberg J, Mederacke I, Clinical feasibility of liver elastography by acoustic radiation force impulse imaging (ARFI). // Dig Liver Dis. — 2011 . — Mar .

— T. 23.

Robinson D., Whitehead TP. Effect of body mass and other factors on serum liver enzyme levels in men attending for well population screening // Ann Clin Biochem. — 1989. — T. 26(Pt 5), 393-400..

Ruhl CE Everhart JE Determinants of the association of overweight with elevated serum alanine aminotransferase activity in the united states // Gastroenterology . — 2003. —T. 124(1), 71-9.

Sacerdoti D Gaianib S, Buonamico P et al Interobserver and interequipment variability of hepatic, splenic, and renal arterial Doppler resistance indices in normal subjects and patients with cirrhosis // Journal of Hepatology. — 1997. — December. — T. 27, 6. — C. 986-992.

Santacruz A., Marcos A, Wärnberg J et al, Interplay Between Weight Loss and Gut Microbiota Composition in Overweight Adolescents // Obesity. — 2009. — T. 17 .

— C. 1906-1915.

Schrieber S.J., Wen Z, Vourvahis M, Smith PC, Fried MW, Kashuba AD, Hawke RL. The pharmacokinetics of Silymarin is altered in patients with hepatitis C virus and nonalcoholic Fatty liver disease and correlates with plasma caspase-3/7 activity. // Drug Metab Di. — 2008. — 36. — 1909-1916..

Schwiertz A., Taras D., Schäfer K et al. Microbiota and SCFA in Lean and Overweight Healthy Subjects. — 2009. — T. 10. — C. 190-5.

Shen L., Fan J.G, Shao Y, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver among administrative officers in Shanghai: an epidemiological survey // World J Gastroenterol.

— 2003. —T. 9(5), 1106-10.

Skelly M.M., James P.D, Ryder S.D. Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology. // J Hepatol. — 2001. —T. 35(2), 195-9.

Spencer M.D., Hamp T.J, Reid R.W. Association between composition of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency. // Gastroenterology. — 2011 . — Mar. — T. 140(3), 976-86.

Stepanova M., Younossi Z.M. Independent Association between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Disease in the US Population. // Clin Gastroenterol Hepatol. . — 2012 —Jan.— T. 13

Strauss S., Gavish E., Gottlieb P., Katsnelson L. Interobserver and Intraobserver Variability in the Sonographic Assessment of Fatty Liver // American Journal of Roentgenology . — 2007. — T. 189, 320-323.

Stienstra R., Mandard S., Patsouris D., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha protects against obesity-induced hepatic inflammation. // Endocrinology.

— 2007. — T. 148, 2753-63.

Suzuki A., Angulo P., Lymp J. et al. Chronological development of elevated aminotransferases in a nonalcoholic population // Hepatology. — 2005. — T. 41(1), 6471.

Szezepaniak L.S., Babcock E.E, Schick F. et al. Measurement of intracellular triglyceride stores by 'H spectroscopy // Am J Physiol. — 1999. — T. 276, E977-89.

Takahashi H., Ono N., Eguchi Y. Evaluation of acoustic radiation force impulse elastography for fibrosis staging of chronic liver disease: a pilot study. // Liver Int.— 2010 . — Apr. — T. 30(4), 538-45.

Tamayo C., Diamond S. Review of clinical trials evaluating safety and efficacy of milk thistle // Integr Cancer Ther. — 2007. — T. 6, 146-157.

Taourel P., Blanc P., Dauzat M., et al Doppler study of mesenteric, hepatic, and portal circulation in alcoholic cirrhosis: relationship between quantitative Doppler measurements and the severity of portal hypertension and hepatic failure. // Hepatology . — 1998. — Oct. — T. 28,4.

Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among Type 2 diabetic patients.

— 2007. — Diabetes Care . — T. 30, 1212-1218.

Torgerson J.S., Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of Type 2 diabetes in obese patients. // Diabetes Care . — 2004. — T. 27, 155-161.

Toshima T., Shirabe K., Takeishi K. New method for assessing liver fibrosis based on acoustic radiation force impulse: a special reference to the difference between right and left liver. // J Gastroenterol.. — 2011. — Jan. — T. 26. — C. 705-11.

Ulusan S., Yakar T., Koc Z. Evaluation of Portal Venous Velocity with Doppler Ultrasound in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Korean J Radiol.. — 2011. — Jul-Aug. — T. 12(4). — C. 450-5.

van Werven J.R., Hoogduin J.M, Nederveen A.J. et al, Reproducibility of 3.0 Tesla magnetic resonance spectroscopy for measuring hepatic fat content // Journal of Magnetic Resonance Imaging. — 2009. — 2. — T. 30, 444 - 448.

van Wagner L.B., Koppe S.W., Brunt E.M. Pentoxifylline for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a randomized controlled trial // Ann Hepatol. — 2011. — T. 10(3). —C. 277-86.

Victoria A., Catenacci J., Hill O. The Obesity Epidemic // Clinics in Chest Medicine. — 2009. — September. — T. 30. — C. 3.

Wanless I.R. Lentz J.S. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors // Hepatology. — 1990. — T. 12. — C. 1106—10.

Weston SR Leyden W, Murphy R, et al. Racial and ethnic distribution of nonalcoholic fatty liver in persons with newly diagnosed chronic liver disease. // Hepatology. — 2005. — T. 41(2). — C. 372-9.

Westwater JO Fainter D. Liver impairment in the obese. // Gastroenterology. — 1958, —T. 34. —C. 686-93.

World Health Organisation. Obesity, preventing and managing the global epidemic: report of a WHO consultation. — Geneva : WHO Technical Report Series, 2000. —No. 894.

World Health Organization Obesity epidemic puts millions at risk from diseases. — Geneva : World Health Organization. — 1997. — June 12, 46.

Yao-Borengasser A., Rasouli N, Varma V, et al. Lipin expression is attenuated in adipose tissue of insulin-resistant human subjects and increases with peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation // Diabetes. — 2006. — T. 55. — C. 2811-8.

Yokohama S Yoneda M, Haneda M, et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with non-alcoholic steatohepatitis // Hepatology. — 2004. — T. 40. — C. 1222-5.

Zelber-Sagi S Kessler A, Brazowsky E, et al A double-blind randomized placebo-controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. // Clin Gastroenterol Hepatol.. — 2006. — May. — T. 4(5). — C. 639-44.

Zimmet P Shaw J, Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view // Diabet Med.. — 2003. — 20(9). — C. 693-702.