Оптимизация антимикробной фармакотерапии и специфической профилактики пневмококковых инфекций у детей первых 5 лет тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Муравьев Александр Алексеевич

• Муравьев Александр Алексеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Муравьев Александр Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология пневмококковой инфекции

1.2. Антимикробная резистентность S. pneumoniae

1.3. Характеристика пневмококковых вакцин

1.4. Показатели состояния здоровья детей в закрытых коллективах

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Микробиологические методы исследования

2.2. Показатели здоровья детей в закрытом специализированном доме ребёнка «Красный бор»

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Общая характеристика штаммов S. pneumoniae, включённых в исследование

3.2. Эпидемиология серотипов S. pneumoniae, выделенных у детей первых 5 лет

3.2.1. Носительство

3.2.2 Острые средние отиты

3.2.3 Внебольничные пневмококковые пневмонии

3.2.4. Инвазивные пневмококковые инфекции

3.3. Устойчивость штаммов S. pneumoniae к антимикробным препаратам

3.3.1. Устойчивость штаммов S. pneumoniae к АМП, разрешенным в педиатрической практике

3.3.2. Устойчивость штаммов S. pneumoniae к антимикробным препаратам, не разрешенным в педиатрической практике

3.4. Динамика показателей состояния здоровья детей раннего возраста, воспитывающихся в специализированном доме ребенка, на фоне вакцинации ПКВ-7

3.4.1. Особенности динамики основных параметров физического развития у обследованных детей

3.4.2. Особенности динамики нервно-психического развития у обследованных детей

3.4.3. Оценка частоты острой инфекционной заболеваемости (неспецифической резистентности) и востребованности в антимикробной лекарственной терапии у обследованных детей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация антимикробной фармакотерапии и специфической профилактики пневмококковых инфекций у детей первых 5 лет»

Актуальность проблемы

Пневмококковые инфекции (ПИ) на протяжении длительного периода времени являются одними из самых частых заболеваний среди детей первых 5 лет. Так, на первом году жизни примерно 60 % детей хотя бы один раз болеют острым средним отитом (ОСО) [5], у 20 % детей отмечается 2-3 рецидива заболевания, частота развития внебольничной пневмококковой пневмонии у детей в возрасте до 6 месяцев составляет более 50% [183], а заболеваемость инвазивными пневмококковыми инфекциями составляет 34,2 случая на 100000 населения [107].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) пневмококковая инфекция является причиной 14,5 миллионов случаев тяжелых заболеваний, ежегодно от ПИ погибает от 0,7 до 1 миллиона детей в возрасте до 5 лет. Подавляющее число летальных исходов происходят в бедных развивающихся странах [217].

S. pneumoniae имеет сложную структуру. В зависимости от строения капсулы S. pneumoniae выделяют как минимум 91 серотип. Выявлено, что около 21 серотипа наиболее распространены по всему миру и вызывают пневмококковые инфекции. Однако спектр превалирующих серотипов пневмококка зависит от географического положения, возраста, а также социально-экономического статуса [30, 31]. Данные о распределении серотипов S. pneumoniae на конкретной территории, а также об их чувствительности к антибактериальным препаратам являются основополагающими для лечения пневмококковой инфекции и программы вакцинации [161].

Особую обеспокоенность вызывает наличие резистентности у штаммов пневмококка к целому ряду антибактериальных препаратов, в особенности в детских коллективах закрытого типа, что связано с высокой плотностью и высокой частотой приема антибактериальных препаратов [37].

Высокая частота инфекционных заболеваний, в том числе пневмококковых, у детей раннего возраста приводит к задержке темпов физического и нервно-психического развития [2].

Учитывая актуальность пневмококковой инфекции для здравоохранения, была инициирована работа по оценке ее общего бремени среди детей в возрасте до 5 лет. Полученные данные показали, что в 2000 году в мире число пневмококковых инфекций у детей данного возраста могло составить 14,5 миллионов случаев, а количество смертей более 800 тысяч [10].

В связи с чем особую актуальность приобретает иммунопрофилактика пневмококковой инфекции. В России зарегистрировано несколько видов пневмококковых вакцин - 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина (ППВ-23), а также 7-, 10- и 13-валентные конъюгированные вакцины (ПКВ-7, ПКВ-10, ПКВ-13). Валентность вакцин зависит от количества серотипов пневмококка, в отношении которого они действуют.

Было доказано, что даже однократное введение дозы конъюгированной пневмококковой вакцины приводит к снижению частоты пневмококковых инфекций [71].

В странах, в которых пневмококковые вакцины включены в национальный календарь профилактических прививок, выявляется резкое снижение частоты развития данной инфекционной патологии. Так, например, в Соединённых Штатах Америки (США) до внедрения ПКВ-7 в 2000 году частота инвазивной пневмококковой инфекции (ИПИ) среди детей находилась на уровне 80 случаев на 100000 населения, а после внедрения к 2007 году было выявлено резкое снижение ИПИ у детей с частотой менее 1 случая на 100000 населения [140].

Однако в настоящее время известно, что среди инфекций, управляемых средствами специфической профилактики (корь, столбняк, гепатит В, гемофильная инфекция типа В, ротавирусная инфекция), пневмококковая инфекция остается ведущей причиной смертности среди детей первых 5 лет жизни [10].

Степень разработанности темы

ПИ остается чрезвычайно актуальной проблемой во всем мире. Выявление серотипов S. pneumoniae, вызывающих основные нозологические формы ПИ у детей первых 5 лет на территории Российской Федерации является основополагающим методом для определения потенциальной эффективности пневмококковых вакцин и разработки мер борьбы с данными нозологическими формами [37].

Большинство исследований, проводимых в Российской Федерации по эпидемиологии ПИ среди детей, ограничиваются либо небольшой территорией наблюдения (область, регион, федеральный округ) [61, 55], либо отдельными нозологическими формами [55]. Кроме того, существует ограниченное число данных о влиянии пневмококковой вакцины на резистентность к острым инфекционным заболеваниям в группе детей, воспитывающихся в специализированных коллективах закрытого типа [27, 40, 65].

Однако для объективной оценки эпидемиологии ПИ, антимикробной резистентности (АМР) штаммов S. pneumoniae, циркулирующих у детей, а также потенциальной эффективности современных пневмококковых вакцин необходимы данные, охватывающие всю территорию Российской Федерации с учётом основных нозологических форм ПИ, а также бессимптомного носительства. Всё это делает проведение данного исследования актуальным.

Цель исследования

Оптимизация специфической профилактики и антимикробной фармакотерапии пневмококковой инфекции у детей первых 5 лет на основе многоцентрового исследования носительства S. pneumoniae, инвазивных и неинвазивных форм пневмококковой инфекции в различных регионах Российской Федерации.

Задачи исследования

1. Провести многоцентровое микробиологическое исследование носительства S. pneumoniae, а также инвазивных и неинвазивных форм пневмококковой инфекции у детей первых 5 лет в Российской Федерации;

2. Изучить эпидемиологию серотипов S. pneumoniae, циркулирующих среди детей первых 5 лет: у здоровых неорганизованных носителей, в детских организованных коллективах, а также среди детей с неинвазивными и инвазивными формами пневмококковой инфекции;

3. Изучить фармакодинамические параметры основных антимикробных препаратов, используемых для эмпирической и этиотропной терапии пневмококковой инфекции;

4. Оценить параметры физического и нервно-психического развития, а также устойчивость к острым инфекционным заболеваниям детей в Областном государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Специализированный дом ребёнка «Красный бор»;

5. Провести клинико-фармакологический анализ назначения препаратов, используемых для антимикробной фармакотерапии у детей в Областном государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Специализированный дом ребёнка «Красный бор»;

6. Разработать практические рекомендации по оптимизации специфической профилактики и алгоритмы эмпирической и этиотропной фармакотерапии различных форм пневмококковой инфекции.

Научная новизна

Впервые:

1. В Российской Федерации проведено масштабное многоцентровое исследование носительства S. pneumoniae и различных инвазивных и неинвазивных форм пневмококковой инфекции среди детей первых 5 лет.

2. Разработаны практические рекомендации по оптимизации специфической вакцинопрофилактики и алгоритмы антимикробной фармакотерапии пневмококковой инфекции у детей в возрасте от 0 до 5 лет на территории Российской Федерации.

3. Произведён комплексный анализ физического, нервно-психического развития и резистентности детей к инфекционным заболеваниям среди детей в Областном государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Специализированный дом ребёнка «Красный бор», получивших не менее одной дозы пневмококковой конъюгированной вакцины.

Теоретическая и практическая значимость работы

Анализ эпидемиологии серотипов S. pneumoniae и их устойчивости к АМП, выделенных у детей, позволяет в значительной мере корректировать и оптимизировать схемы терапии нозологических форм, вызванных данным возбудителем, что в значительной степени снижает затраты государства на госпитализацию и лечение пациентов.

Применение современных пневмококковых вакцин пациентов детского возраста является целесообразным с точки зрения опосредованного снижения циркуляции резистентных к АМП серотипов S. pneumoniae, способных вызвать инвазивные формы инфекции, а также с точки зрения снижения частоты заболеваемости инфекциями в целом.

Методология и методы исследования

Научно-исследовательская работа проводилась на базе НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и ОГБУЗ «Специализированный дом ребенка «Красный бор» и базировалась на принципах доказательной медицины. Для достижения поставленных задач были использованы

следующие методы: эпидемиологический, микробиологический, клинический и статистический.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основе полученных данных установлено, что на территории Российской Федерации для эмпирической и этиотропной фармакотерапии инфекций верхних дыхательных путей пневмококковой этиологии сохраняют активность препараты пенициллинового ряда и макролиды. Для фармакотерапии инфекций нижних дыхательных путей - препараты пенициллинового ряда, цефалоспорины и группа «респираторных» фторхинолонов. Для фармакотерапии инвазивных пневмококковых инфекций - препараты пенициллинового ряда, цефалоспорины, гликопептиды.

2. На основе полученных данных установлено, что все зарегистрированные в Российской Федерации пневмококковые вакцины могут использоваться для специфической профилактики пневомококковой инфекции. В тоже время наибольший охват имеет 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина (79,7% серотипов S. pneumoniae, выделенных у здоровых детей-носителей, 66,7% - у детей с острым средним отитом, 71,1% - у пациентов с внебольничной пневмококковой пневмонией и 99,8% - у пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией) и 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина (84,6% серотипов - у здоровых детей-носителей, 76,8% - у детей с острым средним отитом, 73,0% - у детей с внебольничной пневмококковой пневмонией и 99,8% - у детей с инвазивной пневмококковой инфекцией).

3. Дети, получившие даже одну дозу пневмококковой конъюгированной вакцины, обладают значительно большей резистентностью к острым инфекционным заболеваниям.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией - 5, в зарубежной печати - 4, из них одна статья - в журнале, индексируемом в базе данных SCOPUS, учебно-методический комплекс - 1, глав в энциклопедии «Педиатрия. Проблемы XXI века. Энциклопедия систем жизнеобеспечения» - 1.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования с точки зрения доказательной медицины подтверждается соответствием дизайна исследования поставленным целям и задачам, наличием достаточной и репрезентативной выборки пациентов, корректным выбором статистической обработки данных.

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на 52-м конгрессе Европейского общества педиатров (ESPR, 2011, Ньюкасл, Великобритания), 7-м Всемирном конгрессе детских инфекционистов (WSPID,

2011, Мельбурн, Австралия), I, II, III, IV, V Всероссийских конференциях молодых учёных Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Смоленск,

2012, 2013, 2014, 2015, 2016), 14-ом Международном конгрессе по антимикробной терапии (Москва, 2012), сертификационных курсах повышения квалификации по специальности «Бактериология» (Смоленск, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018), 2-ой Приволжской конференции по антимикробной терапии (Самара, 2012), 23-м Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ECCMID, 2013, Берлин, Германия), 2-ой Южно-российской конференции по антимикробной терапии (Ростов-на-Дону, 2013), Всероссийском совещании «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения» (Смоленск, 2013), 15-ом Международном конгрессе по

антимикробной терапии (Москва, 2013), 4-ой Центрально-российской конференции по антимикробной терапии (Воронеж, 2013), 4-ой Сибирской конференции по антимикробной терапии (Красноярск, 2014), 24-м Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ЕССМГО, 2014, Барселона, Испания), 16-ом Международном конгрессе по антимикробной терапии (Москва, 2014), 5-ой Дальневосточной международной конференции по антимикробной терапии (Владивосток, 2014), 3-й Южно-российской конференции по антимикробной терапии (Ростов-на-Дону, 2015), 17-ом Международном конгрессе по антимикробной терапии (Москва, 2015), 3-й Приволжской конференции по антимикробной терапии (Саратов, 2015), 1-ой Сибирско-Уральской конференции по антимикробной терапии (Тюмень, 2016), 18-ом Международном конгрессе по антимикробной терапии (Москва, 2016), 4-ой Южнороссийской конференции по антимикробной терапии (Волгоград, 2016), 4-ой Приволжской конференции по антимикробной терапии (Казань, 2017), 19-ом Международном конгрессе по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Москва, 2017), 5-ой Южно-российской конференции по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Сочи, 2017), 3-й Уральской конференции по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Челябинск, 2018), 20-м конгрессе по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Москва, 2018), 6-ой Южно-российской конференции по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Ставрополь, 2018), 4-ой Научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва, 2018), 28-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2018), Школе главных специалистов по пульмонологии, клинической микробиологии и антимикробной резистентности (Барнаул, 2018).

Внедрение полученных результатов

Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и семинаров при проведении занятий со студентами на кафедре детских болезней лечебного и педиатрического факультетов Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, сертификационных курсов повышения квалификации по специальности «Бактериология» на базе НИИ антимикробной химиотерапии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, при проведении занятий со студентами, ординаторами, аспирантами и врачами на базе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет» им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, представлены на врачебных конференциях Областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская больница» г. Смоленска, учебно-методического комплекса «Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции», в главе энциклопедии «Педиатрия. Проблемы XXI века. Энциклопедия систем жизнеобеспечения».

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в выполнении всех этапов диссертационного исследования, включая анализ данных литературы, разработки дизайна исследования, формирования групп пациентов, проведения микробиологического исследования (реидентификация, определение чувствительности штаммов S. pneumoniae к антимикробными препаратам, определение серотиповой принадлежности S. pneumoniae), наблюдения пациентов на базе Областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Специализированный

дом ребенка «Красный бор», разработки базы данных, статистического анализа полученных данных и их интерпретации, подготовки материалов для учебно-методического комплекса «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций», главы в энциклопедии «Педиатрия. Проблемы XXI века. Энциклопедия систем жизнеобеспечения».

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, раздела описания материалов и методов исследования, изложения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, а также списка литературы, включающего 220 источников, в том числе 79 отечественных и 141 иностранный. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 18 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология пневмококковой инфекции

S. pneumoniae является представителем рода Streptococcus,, семейства Streptococcaceae, в который входят грамположительные, каталазо- и оксидазоотрицательные шаровидные бактерии (кокки), являющиеся факультативными анаэробами, рост которых оптимален при повышении содержания углекислого газа в атмосфере инкубации до 5-7%. Строение клеточной стенки стрептококков типично для грамположительных бактерий. Ее основой является пептидогликан со встроенными углеводами, тейхоевыми кислотами, липопротеинами и поверхностными белками [37].

Для S. pneumoniae характерно наличие мощной полисахаридной капсулы, которая выполняет защитную функцию, препятствуя опсонизации и последующему фагоцитозу, а также является главным фактором патогенности [2]. Вследствие гетерогенного строения капсулы на основе химических различий и способности реагировать с тип-специфической сывороткой выделяют, как минимум, 93 серотипа S. pneumoniae. Согласно классификации серотипов, предложенной в 1980 в Дании, некоторые типы S. pneumoniae, способные к перекрестным реакциям, объединены в 46 серогрупп [5].

Частота встречаемости того или иного серотипа S. pneumoniae зависит от ряда причин - от возраста пациента, географического местоположения, времени, а также от уровня жизни [37]. Ряд серотипов потенциально могут вызвать более тяжелые инфекции у детей. Штаммы, принадлежащие к некоторым серотипам (6B, 9V, 14, 19A, 19F и 23F), чаще обладают устойчивостью к антимикробным препаратам [218].

Вирулентность пневмококков разных серогрупп варьирует. [67]. Однако около 20 серотипов ответственны за развитие тяжелых форм пневмококковой инфекции во всем мире [37].

S. pneumoniae является ведущей причиной инвазивных инфекций (сепсис, бактериемия, менингита) [5] и неинвазивных инфекций (верхних отделов респираторного тракта и острого среднего отита) [9] во всем мире. Наибольшая

предрасположенность к пневмококковым инфекциям отмечается у детей в возрасте до 5 лет [160]. В развивающихся странах смертность от пневмококковой пневмонии может достигать до 20%, а от пневмококкового менингита более 50% [162, 183]. Ежегодно в развивающихся странах регистрируется более 1 миллиона летальных исходов среди детей в возрасте до 5 лет, причиной которых явились пневмококковые пневмонии [216]. Пневмококки ответственны за 100000-500000 летальных исходов от менингита среди детей этой возрастной группы [151].

Было выявлено, что дети, находящиеся на естественном вскармливании, с грудным молоком получают различные антитела, в том числе к S. pneumoniae [37]. К 3 месяцу жизни уровень антител снижается и остается низким в среднем до трех летнего возраста [60]. Большинство случаев пневмококковой инфекции возникают спорадически, вспышки данной нозологии встречаются очень редко [219].

Внедрение в рутинную практику пневмококковых вакцин способствовало значительному снижению носительства пневмококков, заболеваемости неинвазивными и инвазивными формами пневмококковой инфекции [57]. Было доказано, что вакцинация признана самым эффективным и экономически выгодным средством управления защиты против инфекционных болезней, известным современной медицине [73].

Взаимодействие факторов иммунной защиты (как врожденного, так и приобретенного специфического антительного иммунного ответа) и биологических свойств пневмококка определяют преимущественное развитие тех или иных клинических форм заболеваний [58]. Было показано, что в детской популяции пневмококковые инфекции возникают значительно чаще у лиц мужского пола [155], а также отличается среди пациентов различного возраста [57], что обусловлено эффективностью гуморального иммунного ответа на определённый штамм пневмококка. [58]. Следует отметить, что максимальный защитный эффект достигается при вакцинации всех детей до 2 лет, а не только групп риска [73].

Так, в Австралии за два года с 2005 года после внедрения ПКВ-7, инцидентность ИПИ среди детей в возрасте до двух лет снизилась с 78 на 100000

до 19,5 на 100000 населения, а частота встречаемости серотипов S. pneumoniae, входящих в состав ПКВ-7 снизилась на 97% [101]. Однако с течением времени начали наблюдаться случаи возникновения ИПИ, вызванных преимущественно серотипом пневмококка 19A, вызывающего до 44% всех инвазивных инфекций у детей в возрасте до двух лет [115].

Было доказано, что суммарная эффективность для ПКВ-7 и ПКВ-13 является высокой для всех серотипов пневмококка, входящих в их состав что в большинстве случаев ИПИ вызывались вакцинными серотипами S. pneumoniae у не вакцинированных или частично вакцинированных детей [129].

Внедрение пневмококковой вакцины в Национальный календарь профилактических прививок Российской Федерации способствовало снижению в заболеваемости внебольничной пневмонии на 9,3% у детей первого года жизни и на 7,9% у детей в возрасте 1-2 лет (до 1103 на 100 тысяч и 1331 на 100 тысяч, соответственно) в 2015 году по сравнению с 2013 годом [60].

Следует отметить, что по данным исследования, проведённого в Дальневосточном ФО, благодаря вакцинации заболеваемость острыми респираторными инфекциями у детей снизилась на 69,4%, за счёт чего в 2014 году на 1014 случаев был предотвращен экономический ущерб в размере 94 миллиона рублей [65].

Помимо прямых эффектов воздействия универсальной вакцинации детей раннего возраста, было зарегистрировано положительное влияние на заболеваемость инвазивными формами пневмококковой инфекции среди непривиых взрослых [73].

Носительство S. pneumoniae у здоровых детей является очень значимой проблемой, т.к. наличие данного возбудителя в носо- и ротоглотке является «резервуаром инфекции», причём увеличение частоты резистентных штаммов данного микроорганизма повышают риск развития ПИ [164, 158].

S. pneumoniae часто колонизирует носоглотку человека и передается преимущественно воздушно-капельным путем. Согласно данным ВОЗ дети раннего возраста являются одним из главных резервуаров S. pneumoniae за счет

носительства. Пневмококк считается обычным обитателем слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека, его колонизация сдерживается механизмами местной иммунной защиты [36]. Установлено, что от 30 до 70% детей являются носителями пневмококка, причем в 40% резистентного к пенициллину [14, 15, 16]. В развитых странах частота носительства пневмококка у детей составляет 27%, а в развивающихся странах около 85% [10, 164]. Колонизация пневмококками начинается сразу после рождения ребенка, либо в первые недели жизни и чаще всего передается воздушно-капельным путем [12, 160]. Одновременно в носоглотке может находиться сразу несколько серотипов S. pneumoniae - до четырёх [162]. В среднем, штамм S. pneumoniae может находиться в носоглотке от нескольких дней до нескольких месяцев [111]. Бессимптомное носительство S. pneumoniae играет важную роль в развитии ОСО, ВП и ИПИ и способствует распространению резистентных штаммов [3, 165, 219].

К основным факторам риска носительства S. pneumoniae являются возраст ребенка младше 6 лет, наличие братьев и/или сестер, посещение детских дошкольных учреждений, проживание в детских учреждениях закрытого типа, переполненных помещениях [31, 37]. Было показано, что носительство значительно выше в детских учреждениях, в которых число детей превышает 45 человек, а также при длительном посещении ребенком детского учреждения, которые можно рассматривать как «резервуары» антибиотикорезистентных пневмококков [3, 31]. Также важную роль в колонизации играют низкий социально-экономический уровень жизни, курение родителей и ряд заболеваний, например, иммунодефицитные состояния, серповидно-клеточная анемия и другие состояния [37, 179].

Большинство детей начинают посещать ДДУ начиная с 2,5 лет, эта группа обязательно должна рассматриваться как приоритетная для вакцинации конъюгированными пневмококковыми вакцинами [37]. У привитых пневмококковыми вакцинами детей отмечается снижение частоты колонизации вакцинными типами S. pneumoniae наряду с увеличением частоты колонизации невакцинными [9].

Выделяют «педиатрические» серотипы S. pneumoniae которые чаще всего колонизируют носоглотку детей раннего возраста во всём мире - 6А, 6В, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, но по мере взросления детей частота обнаружения данных серотипов S. pneumoniae снижается [25].

В ходе исследования, проведённого в Российской Федерации по определению серотипов S. pneumoniae у детей-носителей, было выявлено шесть ведущих серотипов - 3, 6А, 6В, 14, 19F и 23F (63,2%) в общем распределении и наиболее часто встречался серотип 19F (18,8%), которые отличались высокой резистентностью к эритромицину, тетрациклину и к макролидам [48].

В Румынии выявляется высокая резистентность серотипов S. pneumoniae к эритромицину (75%), причём у невакцинных серотипов данный показатель значительно меньше, чем у серотипов, входящих в состав ПКВ-13 [151], а в Тайланде выявлено превалирование штаммов пневмококка с множественной лекарственной устойчивостью, в Египте - серотипы S. pneumoniae с высоким уровнем резистентности к триметоприму/сульфаметоксазолу, тетрациклинам и макролидам [143], в России высокой резистентностью отличались пневмококки пяти наиболее распространенных серотипов (6А, 6В, 14, 19F и 23F) и серотипа 19А

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Муравьев Александр Алексеевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации (Минздрав России) от 21 марта 2014 г. N 125н г. Москва «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям». Москва. - 2014.

2. Авдеева, Т.Г. Руководство участкового педиатра [Текст] / Т.Г. Авдеева. - 3-е изд. -Москва: ГЭОТАР-Медиа. - 2017. - 656 с.

3. Антонов, О.В. Оценка и анализ физического развития детей и подростков [Электронный ресурс] / О.В Антонов, Е.В. Богачева, И.В. Антонова // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 27, №4. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/otsenka-i-analiz-fizicheskogo-razvitiya-detey-i-роёгоБ1коу (дата обращения: 28.01.2019)

4. Баранов, А. А. Современная клинико-эпидемиологическая характеристика пневмококковых инфекций [Электронный ресурс] / А.А. Баранов, , Н.И. Брико, Л.С. Намазова-Баранова // Лечащий врач. - 2012. - Т. 12, №4. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2012/04/15435406/ (дата обращения: 03.01.2019)

5. Баранов, А.А. Стрептококки и пневмококки [Текст] / А.А. Баранов, Н.И. Брико, Л.С. Намазова-Баранова, Л. А. Ряпис, Ростов-на-Дону: М. Феникс. - 2013. - 304 ^

6. Биянова И.Г. Физическое развити детей раннего возраста города Перми [Текст] / И.Г. Биянова, Н.Б. Мерзлова, А.Н. Биянов // Вопросы современной педиатрии. -2013. - Т.12, №1. - 154-161 ^

7. Болуева, О.Ю. Развитие детей раннего возраста в домах ребенка. [Текст] автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Болуева Оксана Юрьевна. - Санкт-Петербург, 2006.

8. Бородулина, Т.В. Особенности физического и нервно-психического развития детей, воспитывающихся в условиях дома ребенка [Текст] / Т.В. Боордулина // Вопросы современной педиатрии. - 2009. - Т. 4, № 8. - С. 121-124.

9. Брико, Н.И. Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций [Текст] / Н.И.

Брико, Е.Г. Симонова, М.П. Костинов [и др.]. Нижний Новгород: Ремедиум Приволжье. - 2013. - 278 с.

10. Брико, Н.И. Эпидемиологическая оценка первых результатов национальной программы иммунизации детей раннего возраста против пневмококковой инфекции в России [Текст] / Н.И. Брико, Н.Н. Цапкова, В.А. Сухова [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2017. - Т. 5, № 16. - С. 16-21.

11. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у детей [Текст] / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, Н.И. Брико [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2018. - Т. 3, № 15. - С. 200-211.

12. Венгеров, Ю.Я. Пневмококковый менингит. Проблема высокой летальности. [Электронный ресурс] / Ю.Я. Венгеров, М.В. Нагибина, Е.П. Михалинова [и др.] // Лечащий врач. - 2013. Т 5. - С. 29. [Электронный ресурс]. - Режим доступа:Ь1!р8://^г^^.1угасЬ.ги/2013/05/15435697/ (дата обращения: 15.01.2019)

13. Власова, В.П. Оценка физического развития воспитанников интернатных учреждений республики Мордовия [Текст] / В.П. Власова, Е.В. Пилигина // Фундаментальные исследования. - 2012. - Т. 1, № 12. - С. 31-35.

14. Внебольничная пневмония у детей / А.Г. Чучалин, Н.А. Геппе, Н.Н. Розинова [и др.] М. - 2015. - 64 с.

15. Всемирная орагнизация здравоохранения. Еженедельный эпидемиологический бюллетень [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.who.int/wer (дата обращения: 28.01.2019).

16. Всемирная орагнизация здравоохранения. Устойчивость к противомикробным препаратам // Устойчивость к противомикробным препаратам [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.who.int/ru/ news-room/fact-sheets/detai1/antimicrobia1-resistance (дата обращения: 28.01.2019).

17. Всемирная организация здравоохранения. Возрастающая угроза развития антимикробной резистентности. Возможные меры. [Текст] / Всемирная организация здравоохранения, под ред. Всемирная организация здравохранения, Женева. - 2013. - 120 с.

18. Всемирная организация здравоохранения. Устойчивость к антимикробным

препаратам [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance (дата обращения: 28.01.2019).

19. Выхристюк, О.Ф. "Неблагополучные" дети: медицинские и социальные проблемы [Электронный ресурс] / О.Ф. Выхристюк, Г. А. Самсыгина // Лечащий врач. - 1998. URL: https://www.lvrach.ru/1998/06/4527225/ (дата обращения: 29.12.2018).

20. Проблемы хронической патологии в детском возрасте и демографическая ситуация [Электронный ресурс] / О.Ф. Выхристюк, Г. А. Самсыгина // Лечащий врач. - 1998. - Т. 4. URL: https://www.lvrach.ru/1998/04/4526961/

21. Дворецкий, Л.И. Ошибки в антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике [Текст] / Л.И. Дворецкий, С.В. Яковлев // Лечащий врач. - 2003. -Т. 8. - C. 24.

22. Делягин, В.М. Острые респираторные заболевания у детей [Электронный ресурс] / В.М. Делягин // Consilium Medicum. Педиатрия. (Прил.). - 2009. - Т. 1. - C. 24-27. https://con-med.ru/magazines/pediatry/pediatry-01-2009/ostrye_respiratornye_zabolevaniya_u_detey/ (дата обращения: 28.12.2018).

23. Динамика физического развития детей сирот в возрасте до 24 месяцев [Текст] / Ю.О. Фокина, О.М. Кочухова, И.Я Тимуш [и др.] // Ученые записки ТНУ, серия «Биология, химия». - 2011. - Т. 24, № 63. - C. 298-303.

24. Зайцев А. А. «Респираторные» фторхинолоны в терапии инфекций дыхательных путей [Текст] / А.А. Зайцев, А.И. Синопальников // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 30. - C. 18883.

25. Заплатников, А. Л. Современные возможности и эффективность вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у детей [Текст] / А.Л. Заплатников, А.А.Гирина, И.В Леписева // Медицинский совет. - 2016. Т. 16. - C. 51-55.

26. Зрячкин, Н.И. Состояние здоровья детей в домах ребенка: эффективность вакцинопрофилактики / Н.И. Зрячкин, Т.Н. Бучкова, С.А. Хмилевская // Российский педиатрический журнал. - 2014. - Т.5. - C. 59-61.

27. Иванов, В.А. Состояние здоровья часто болеющих детей и повышение

эффективности их санаторного оздоровления [Текст] / В. А. Иванов, Н.В. Шарапов, И.И. Заплатников // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т. 21. - С. 1559.

28. Иванова, Н.А. Часто болеющие дети [Текст] / Н.А. Иванова // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 4. - С. 183.

29. Ильин, Д.В. Анализ практики применения антибактериальных препаратов у детей , воспитывавшихся в детских домах и домах ребенка в 2003 - 2004 гг . и в 2009 - 2010 гг. [Текст] / Д.В. Ильин, Л.В. Козлова, Р.С. Козлов [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. - Т. 15, №4.

- C. 286-294.

30. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Пневмо-23» (вакцина пневмококковая поливалентная полисахараидная) [Электронный ресурс]. - URL: https://www.rlsnet.ru/tn_inde x_id_249.htm (дата обращения: 13.11.2018)

31. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Превенар-7» (вакцина пневмококковая конъюгированная, семивалентная) [Электронный реурс]. - https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4177 1.htm (дата обращения: 13.11.2018)

32. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Синфлорикс» (Вакцина 10-валентная пневмококковая полисахаридная, конъюгированная с D-протеином нетипируемой Haemophilus influenzae, столбнячным и дифтерийным анатоксинами [Электронный ресурс]. - URL: https://gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/ ru_RU/ synflorix/ synflorix_pil_gds_v15_2017_04_26_aw_2017_06_09.pdf (дата обращения: 13.11.2018)

33. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Превенар-13» (вакцина пневмококковая полисахаридная конъюгированная адсорбированная, тринадцативалентная) [Электронный ресурс].

- URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_49437.htm (дата обращения: 13.11.2018)

34. Кильдиярова, Р. Р. Оценка физического развития детей с помощью перцентильных диаграмм [Текст] / Р.Р. Кильдиярова // Вопросы современной

педиатрии. - 2017. - Т. 5, № 16. - C. 431-437.

35. Кильдиярова Р.Р. Оценка физического развития новорожденных и детей раннего возраста [Текст] / Р.Р.Кильдиярова // Российский Вестник Перинатологии И Педиатрии. - 2017. - Т 6, № 62. - C. 62-68.

36. Козлов, Р.С. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. [Текст] / Р.С. Козлов, О.В. Сивая, О.И. Кречикова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2010.- Т. 4, № 12. - C. 329-341.

37. Козлов, Р.С. Пневмококки: уроки прошлого - взгляд в будущее [Текст] / Р.С. Козлов, Смоленск: МАКМАХ. - 2010. - 127 с.

38. Козлов, Р.С. Проблема антибиотикорезистентности в педиатрии [Текст] / Р.С. Козлов // Русский медицинский журнал. - 2014. - Т. 3. - C. 238.

39. Козлов, Р.С. Резистентность к антимикробным препаратам как реальная угроза национальной безопасности [Текст] / Р.С. Козлов // Русский медицинский журнал. - 2010. - C. 321.

40. Козлов, Р.С. Результаты исследования распространенности в России внебольничной пневмонии и острого среднего отита у детей в возрасте до 5 лет [Текст] / Р.С. Козлов, О.И. Кречикова, А.А. Муравьев // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. - Т. 4, № 15. - C. 246-260.

41. Козлов, Р.С. Серологическая характеристика и чувствительность к антибиотикам пневмококков, выделенных у детей в возрасте до 5 лет в отдельных регионах Российской Федерации [Текст] / Р.С. Козлов, А.Н. Чагарян, Л.В. Козлова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2011. - Т 13, №2. - C. 177-187.

42. Козлов, Р.С. Респираторные фторхинолоны в амбулаторной клинической практике / Р.С. Козлов, А.В. Голуб // [Электронный ресурс]. URL: http://www.remedium.ru/doctor/detail.php?ID=71019 (дата обращения: 28.01.2019).

43. Козлов, С.Н. Подходы к диагностике и лечению острого уретрита у мужчин : результаты многоцентрового наблюдательного исследования [Текст] / С.Н. Козлов, С.В. Королев, И.В. Андреева [и др.] // Клиническая микробиология и

антимикробная химиотерапия. - 2011. - Т 1, № 13. - C. 19-39.

44. Козлов, С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей [Текст] / С.Н. Козлов, Р.С. Козлов. - 3-е изд., перераб. и доп. - Москва: Мед. информ. агенство (МИА), 2017. - 397, [1] с., [4] л. цв. ил.

45. Крамарь, Л.В. Часто болеющие дети: проблемы и пути их решения [Текст] / Л.В. Крамарь, Ю.О. Хлынина // Вестник ВГМУ. - 2010. Т 34, № 2. - C. 9-13.

46. Краснов, В. Реабилитация в закрытых детских учреждениях часто болеющих детей с маркерами активности герпетических инфекций [Текст] / В. Краснов // ВРАЧ. - 2007. - Т. 12. - C. 68-70.

47. Крюков, А.И. Синусит в опыте врача общей практики / А.И. Крюков, А.Б. Туровский, Ю.В. Талалайко [Текст] // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 7.

- C. 435.

48. Лазарева, М.А. Носоглоточное носительство Streptococcus pneumoniae у воспитанников детских домов, дошкольных учреждений и неорганизованных детей младше 5 лет [Текст] / М.А. Лазарева, Т.В. Куличенко, Н.М. Алябьева [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2015. - Т 2, № 14. - C. 246-255.

49. Локшина, Э.Э. Современный подход к терапии острых респираторных заболеваний у детей [Текст] / Э.Э. Лошкина, О.В. Зайцева // Consilium Medicum. Педиатрия. - 2017. - Т. 3. - C. 54-58.

50. Локшина, Э.Э. Терапия острых респираторных заболеваний в педиатрической практике [Текст] / Э.Э. Лошкина // Русский медицинский журнал. - 2012. - Т. 24. -C. 1211.

51. Лонгитудинальные исследования физического развития школьников г. Москвы (1960-е, 1980-е, 2000-е гг.) [Текст] / А. А. Баранов, В.Р. Кучма, Н.А. Скоблина [и др.]. - Москва: Издательство «ПедиатрЪ». - 2013. С. 33-43.

52. Макарова, Л.В. Особенности физического развития детей 10-11 лет / Л.В. Макарова, Г.Н. Лукьянец, К.В. Орлов // Новые исследования. - 2014. - Т. 38, № 1.

- C. 31-39.

53. Малкоч, А.В. Острые респираторные заболевания и возможности иммуномодулирующей терапии [Электронный ресурс] / А.В. Малкоч,

Анастасевич, Л.А., А.С. Боткина // Лечащий врач. - 2008. - Т. 8. URL: https://www.lvrach.ru/2008/08/5615064/ (дата обращения: 25.12.2018).

54. Матосова, С.В. Молекулярно-биологический мониторинг возбудителей гнойного бактериального менингита на современном этапе [Текст] / С.В. Матосова, К.О. Миронов, А.Е. Платонов [и др.] // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2018. - Т 7, № 1. - C. 93-99.

55. Маянский, Н. А. Динамика распространенности серотипов и антибиотикорезистентности носоглоточных пневмококков, выделенных у детей в 2010-2016 гг.: результаты ретроспективного когортного исследования [Текст] / Н.А. Маянский, Н.М. Алябьева, О.А. Понамаренко [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2017 - Т. 16, № 5. - C. 413-423.

56. Минаев, Б. Н. Основы методики физического воспитания детей дошкольного возраста [Текст] / Б.Н. Минаев, Б.М. Шиян // Москва. - 2002. - 445 с.

57. Муравьев, А.А. Эпидемиология серотипов S. pneumoniae на территории Российской Федерации [Текст] / А.А. Муравьев, Р.С. Козлов, Н.Н. Лебедева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2017. - Т. 19, № 3.

- C. 200-206.

58. Намазова-Баранова, Л.С. Теоретические основы и реальные результаты: обзор материалов по вакцинопрофилактике пневмококковой инфекции в мире [Текст] / Л.С. Намазова-Баранова, М.В. Федосенко, Е.А. Вишнева // Педиатрическая фармакология. - 2018. - Т. 15, № 1. - C. 58-74.

59. Нерегламентированное (off-label) применение лекарственных препаратов в педиатрической практике: нерешенные проблемы [Текст] /А.Р. Титова, И.Л. Асецкая, С.К. Зырянов [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2015. Т. 12, № 3.

- C. 304-308.

60. Петеркова, В.А. Методические рекомедации «Оценка физического развития детей и подростков» [Текст] / В.А. Петеркова, Е.В. Нагаева, Т.Ю. Ширяева. Москва: Альфа-Эндо. - 2017. - 96 с.

61. Пневмококковая пневмония у детей: уроки повседневной практики [Текст] / Л.С. Намазова-Баранова, Т.В. Куличенко, А.Е Малахова [и др.] // Вопросы

современной педиатрии. - 2012. - Т. 11, № 4. - C. 65-72.

62. Особенности состояния здоровья детей раннего возраста с перинатальными поражениями ЦНС в зависимости от уровня нервно-психического развития и условия воспитания [Текст] / Л.А. Пыхтина, О.М. Филькина, Т.Г. Шанина [и др.] // Педиатрия. - 2009. - №10. - C. 81-90.

63. Правительство Российской Федераци. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 25 сентября 2017 г. №2045-р «СТРАТЕГИЯ предупреждения растпространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года» [Текст]. - Москва. - 2017.

64. Прохорович, Е.А. Респираторные фторхинолоны - расширение терапевтических возможностей в лечении респираторных инфекций [Электронный ресурс] / Е.А. Прохорович // Лечащий врач. - 2007. №8. URL: https://www.lvrach.ru/2007/08/4716410/ (дата обращения 13.11.2018).

65. Реализация противоэпидемических мероприятий по профилактике пневмококковых инфекций в зонах паводкового наводнения в Приамурье [Текст] / А.Г. Чучалин, Г.Г. Онищенко, В.П. Колосов [и др.] // Пульмонология. - 2015. - Т. 25, № 3. - C. 303-311.

66. Серологическая характеристика и чувствительность к антибиотикам серотипов Streptococcus pneumoniae, циркулирующих в различных регионах Беларуси и Украины , выделенных у детей до 5 лет и пациентов старше 65 лет [Текст] / А.А. Муравьев, А.Н. Чагарян, Е.В. Братусь [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. Т15, № 2. - C. 147-158.

67. Союз педиатров России. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у детей [Электронный ресурс]. - 2018. URL: https://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_vacpnev2018.pdf (дата обращения 25.07.2018).

68. Таточенко В. К. Вакцинация детей в дополнение к календарю иммунопрофилактики. [Электронный ресурс] / В.К. Таточнеко// 2003. - № 03 (08). URL: https://www.lvrach.ru/2003/08/4530645 (дата обращения 12.05.2018)

69. Таточенко, В.К. Лечение острых респираторных заболеваний у детей. [Электронный ресурс] / В.К. Таточнеко// Лечащий врач. - 2005. - № 7. URL:

https://www.lvrach.ru/2005/07/4532778/ (дата обращения 12.05.2018)

70. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-октябрь 2018 г. [Электронный ресурс]. URL: http://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php? ELEMENT_ID=10897. (дата обращения 02.03.2018)

71. Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. Эпидемиология и вакцинопрофилактика инфекции, вызываемой Streptococcus pneumoniae: Методические рекомендации [Текст]. Москва. - 2011.

72. Федосеенко, М.В. Перспектива вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции: современный взгляд на проблему / М.В. Федосеенко // Русский медицинский жунрал. Мать и детя. - 2009. - №1. - C. 36.

73. Федосеенко, М.В. Совершенствование национального календаря профилактических прививок России [Текст] / М.В. Федосенко // Медицинский совет. - 2015. - №14. - C. 8-13.

74. Филькина, О.М. Особенности реабилитации детей раннего возраста с выраженной задержкой нервно-психического развития, воспитывающихся в доме ребенка [Текст] / О.М. Филькина, Л.А. Пыхтина, С.Б. Назаров // Здоровье ребенка. - 2013. - Т. 7, № 50. - C. 50-53.

75. Филькина, О.М. Особенности физического, нервно-психического развития и нейроэндокринной регуляции воспитанников детских домов с перинатальынми поражениями центральной нервной системы [Текст] / О.М. Филькина, Е.Л. Витрук, Е.А. Воробьева // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. 89, №1. - C. 20072009.

76. Хамова, Ю.А. Особенности психофизиологического развития детей раннего возраста в условиях депривации [Текст] / Ю.А. Хамова, А.Б. Загайнова, Шикк Ж. А. // Системная интеграция в здравоохранении. - 2012. Т. 2, № 2. - C. 6-21.

77. Харит, С.М. Современные подходы к профилактике пневмококковой инфекции [Текст] / С.М. Харит, А.Л. Перова // Медицинский совет. - 2015. - № 16. - C. 6467.

78. Щеплягина, Л.А. Закономерности формирования роста и развития здорового ребенка [Текст] / Л.А. Щеплягина // Российский педиатрический журнал. - 2003. -№6. - C. 4-9.

79. Ющук, Н.Д. Инфекционные болезни. Национальное руководство [Текст] / Н.Д. Ющук, Ю.А. Венгеров //. М. - 2019. - 1104 c.

80. A cost-effectiveness analysis of a 10-valent pneumococcal conjugate vaccine in children in six Latin American countries [Text] / S.G. Marti, L. Colantonio, A. Bardach [et al.] // Cost Effectiveness and Resource Allocation. - 2013. - Vol. 11, № 1. - P. 21.

81. A longitudinal study of Streptococcus pneumoniae carriage in healthy children in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine era [Text] / C. Mameli, V. Fabiano, L. Daprai [et al.] // Human Vaccines & Immunotherapeutics. - 2015. - Vol. 11, № 4. - P. 811-817.

82. A prospective, observational, epidemiological evaluation of the aetiology and antimicrobial susceptibility of acute otitis media in Saudi children younger than 5years of age [Text] / K.A Al-Mazrou, A.M. Shibl, W. Kandeil [et al.] // Journal of Epidemiology and Global Health. - 2014. - Vol. 4, № 3. - P. 231-238.

83. Activity of omadacycline tested against Streptococcus pneumoniae from a global surveillance program (2014) [Text] / M.A. Pfaller, P.R. Rhomberg, M.D. Huband // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2018. - Vol. 90, № 2. - P. 143-147.

84. Acute bacterial meningitis in adults. A 20-year overview [Text] / B. Sigurdardottir, O.M. Björnsson, K.E. Jonsdottir [et al.] // Archives of internal medicine. - 1997. - Vol. 4, № 157. - P. 425-30.

85. Acute otitis media caused by Streptococcus pneumoniae serotype 19A ST320 clone: epidemiological and clinical characteristics [Text] / H. Chi, N.C. Chiu, F.Y. Huang [et al.] // Journal of Microbiology, Immunology and Infection. - 2018. - Vol. 51, № 3. - P. 337-343.

86. Aetiology of paediatric pneumonia after the introduction of pneumococcal conjugate vaccine [Text] / M.A. Elemraid, A.D. Sails, G.J.A. Eltringham [et al.] // The European respiratory journal. - 2013. - Vol. 42, № 6. - P. 1595-603.

87. Allemann, A. Pneumococcal carriage and serotype variation before and after introduction of pneumococcal conjugate vaccines in patients with acute otitis media in

Switzerland [Text] / A. Allemann, P.M. Frey, S.D. Brugger // Vaccine. - 2017. - Vol. 35, № 15. - P. 1946-1953.

88. Analysis of invasive pneumonia-causing strains of Streptococcus pneumoniae: serotypes and antimicrobial susceptibility [Text] / C.R.M. Yoshioka, M.B. Martinez, M.C.C. Brandileone // Jornal de Pediatria. - 2011. - Vol. 87, № 1. - P. 70-75.

89. Andam, C.P. Penicillin Resistance of Nonvaccine Type Pneumococcus before and after PCV13 Introduction, United States [Text] / C.P. Andam, C.J. Worby, R. Gierke // Emerging Infectious Diseases. - 2017. - Vol. 23, № 6. - P. 1012-1015.

90. Andrade, A.L. Evaluating the impact of PCV-10 on invasive pneumococcal disease in Brazil: A time-series analysis [Text] / A.L. Andrade, R. Minamisava, G. Policena // Human Vaccines & Immunotherapeutics. - 2016. Vol 12, № 2. - P. 285-292.

91. Antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae, isolated from nasopharynx of preschool children with acute respiratory tract infection in Lithuania [Text] / I. Staceviciene, S. Petraitiene, D. Vaiciüniene [et al.] // BMC infectious diseases. - 2016. -№16. - P. 216.

92. Antibiotic susceptibility and serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates from Hungary [Text] / O. Dobay, F. Rozgonyi, E. Hajdu [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2003. - Vol. 52., № 4. - P. 887-893.

93. Antibiotics for acute otitis media in children [Text] / R.P. Venekamp, S.L. Sanders, P.P. Glasziou [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2015. - № 6. - P. 219.

94. Antimicrobial Resistance among Clinical Isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States during 1999-2000, Including a Comparison of Resistance Rates since 19941995 [Text] / G. V. Doern, K.P. Heilmann, H.K. Huynh [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2001. - Vol. 45, № 6. - P. 1721-1729.

95. Antimicrobial Resistant Streptococcus pneumoniae [Text] / R. Cherazard, M. Epstein, T.L. Doan [et al.] // American Journal of Therapeutics. - 2017. - Vol. 24, № 3. - P. e361-e369.

96. Antimicrobial Susceptibility/Resistance of Streptococcus pneumoniae [Text] / E. Karcic, M. Aljicevic, S. Bektas [ et al.] // Materia socio-medica. - 2015. - Vol. 27, № 3.

- P. 180-4.

97. Antimicrobial use in Europe and antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae [Text] / S. Riedel, S.E. Beekmann, K.P. Heilmann [et al.] // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2007. - Vol. 26, № 7. - P. 485-490.

98. Atkins, K.E. Vaccination to reduce antimicrobial resistance [Text] / K.E. Atkins, S. Flasche // The Lancet. Global health. - 2018. Vol 6, № 3. - P. e252.

99. Bacterial Etiology of Acute Otitis Media and Characterization of Pneumococcal Serotypes and Genotypes among Children in Moscow, Russia [Text] / N. Mayanskiy, N. Alyabieva, O. Ponomarenko [et al.] // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2015.

- Vol. 34, № 3. - P. 255-260.

100. Bacteriology in relation to clinical findings and treatment of acute mastoiditis in children [Text] / A. Laulajainen-Hongisto, R. Saat, L. Lempinen // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. - 2014. - Vol. 78, № 12. - P. 2072-2078.

101. Bakermans-Kranenburg, M.J. Attachment and Emotional Development in Institutional Care: Characteristics and Catch-Up [Text] / M.J. Bakermans-Kranenburg, H. Steele, C.Z. Zeanah // Monographs of the Society for Research in Child Development.

- 2011. - Vol. 76, № 4. - P. 62-91.

102. Bashir, H. El. Diagnosis and treatment of bacterial meningitis [Text] / H. Bashir, M. Laundy, R. Booy // Archives of disease in childhood. - 2003. - Vol. 88, № 7. - P. 61520.

103. Behen, M.E. Incidence of specific absolute neurocognitive impairment in globally intact children with histories of early severe deprivation [Text] / M.E Behen, E. Helder, R. Rothermel // Child neuropsychology : a journal on normal and abnormal development in childhood and adolescence. - 2008. - Vol. 14, № 5. - P. 453-69.

104. Benninger, M.S. Acute bacterial rhinosinusitis and otitis media: Changes in pathogenicity following widespread use of pneumococcal conjugate vaccine [Text] / M.S. Benninger // Otolaryngology - Head and Neck Surgery. - 2008. - Vol. 3, № 138. - P. 274-8.

105. Billeter, M. American Society of Health-System Pharmacists ASHP therapeutic position statement on strategies for identifying and preventing pneumococcal resistance

[Text] /M. Billeter // American journal of health-system pharmacy: AJHP: official journal of the American Society of Health-System Pharmacists. - 2004. - Vol. 61, № 22. - P. 2430-5.

106. Bruyndonckx, R. Persistence of antimicrobial resistance in respiratory streptococci [Text] / R. Bruyndonckx, N. Hens, M. Aerts // Journal of Global Antimicrobial Resistance. - 2017. - № 8. - P. 6-12.

107. CDC. Active Bacterial Core Surveillance (ABCs) Report Emerging Infections Program Network Streptococcus pneumoniae, 2010 [Text] // CDC. - 2013. - P. 2009.

108. CDC. Antibiotic Resistance Threats [Text] // CDC. - 2013. - P. 22-50.

109. CDC. Ncird Immunology and Vaccine-Preventable Diseases [Electronic resource] // Pink Book - Pneumococcal Disease. - URL: https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/pneumo.pdf (accessed: 10.09.2018)

110. Ceftaroline Activity Against Multidrug-Resistant Streptococcus pneumoniae from U.S. Medical Centers (2014) and Molecular Characterization of a Single Ceftaroline Nonsusceptible Isolate [Text] / M.A. Pfaller, R.E. Mendes, R.K. Flamm [et al.] // Microbial Drug Resistance. - 2017. - Vol. 23, № 5. - P. 571-579.

111. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Emergence of antimicrobial-resistant serotype 19A Streptococcus pneumoniae-Massachusetts, 2001-2006. [Text] // MMWR. Morbidity and mortality weekly report. - 2007. - Vol. 56, № 41. - P. 1077-80.

112. Chacon-Cruz, E. Early trends in invasive pneumococcal disease in children following the introduction of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine: results from eight years of active surveillance in a Mexican hospital [Text] / E. Chacon-Cruz, R.M. Rivas-Landeros, M.L. Volker-Soberanes // Therapeutic advances in vaccines. - 2014. -Vol. 2, № 6. - P. 155-8.

113. Changes in the incidence of Streptococcus pneumoniae bacteremia and its serotypes over 10 years in one hospital in South Korea [Text] / M. Park, H.S. Kim, K.S. Shin [et al.] // Vaccine. - 2014. - Vol. 32, № 48. - P. 6403-6407.

114. Characterization of MDR and XDR Streptococcus pneumoniae in Canada, 2007-13 [Text] / A.R. Golden, M. Rosenthal, B. Fultz [et al.] // Journal of Antimicrobial

Chemotherapy. - 2015. - Vol. 70, № 8. - P. 2199-2202.

115. Chiu, C. Pneumococcal vaccines - past, present and future [Text] / C. Chiu, P. McIntyre // Australian Prescriber. - 2013. - Vol. 36, № 3. - P. 88-93.

116. Clinical Features and Prognostic Factors in Adults with Bacterial Meningitis [Text] / Beek D. van de, de Gans J., L. Spanjaard L. [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2004. - Vol. 351, № 18. - P. 1849-1859.

117. Clinical laboratory standards institute Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing An informational supplement for global application developed through the Clinical and Laboratory Standards Institute consensus process. 26th Edition. 2016. [Electronic resource]. - URL: http://ljzx.cqrmhospital.com/upfiles/201601/20160112155335884.pdf (accessed: 23.12.2018)

118. Clonal diversity and resistance mechanisms in tetracycline-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae isolates in Poland [Text] / R. Izdebski, E. Sadowy, J. Fiett [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2007. - Vol. 51, № 4. - P. 1155-63.

119. Cognitive recovery in socially deprived young children: the Bucharest Early Intervention Project [Text] / C.A. Nelson, C.H. Zeanah, N.A. Fox [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 2007. - Vol. 318, № 5858. - P. 1937-40.

120. Cohen, R. Impact of Pneumococcal Conjugate Vaccine and of Reduction of Antibiotic Use on Nasopharyngeal Carriage of Nonsusceptible Pneumococci in Children With Acute Otitis Media [Text] / R. Cohen, B. Fritzell // Pediatr Infect Dis J. - 2006. -Vol. 25., № 11. - P. 1001-1007.

121. Decrease in the incidence and in hospital mortality of community-acquired pneumonia among children in Spain (2001-2014) [Text] / I. Jimenez Trujillo, A. Lopez de Andres, V. Hernandez-Barrera// Vaccine. - 2017. - Vol. 35, № 30. - P. 3733-3740.

122. Density of Upper Respiratory Colonization With Streptococcus pneumoniae and Its Role in the Diagnosis of Pneumococcal Pneumonia Among Children Aged 5 Years in the PERCH Study [Text] / H.C. Baggett , N.L. Watson, W.A. Brooks [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2017. - Suppl_3. - № 64. - P. S317-S327.

123. Department of Health UK Five Year Antimicrobial Resistance Strategy 2013 to

2018. London, 2013 [Electronic resource]. - URL: https://www.gov.uk/government/publications/uk-5-year-antimicrobial-resistance-strategy-2013-to-2018 (accessed: 15.11.2018)

124. Differences in Antibiotic-Induced Oxidative Stress Responses between Laboratory and Clinical Isolates of Streptococcus pneumoniae [Text] / B. Dridi, A. Lupien, M.G. Bergeron [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2015. - Vol.59, № 9. - P. 5420-5426.

125. Early Changes in the Serotype Distribution of Invasive Pneumococcal Isolates from Children after the Introduction of Extended-valent Pneumococcal Conjugate Vaccines in Korea, 2011-2013 [Text] / E.Y. Cho, E.H. Choi, J.H. Kang [et al.] // Journal of Korean medical science. - 2016. - Vol. 31., № 7. - P. 1082-8.

126. Early Trends for Invasive Pneumococcal Infections in Children After the Introduction of the 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine [Text] / S.L. Kaplan, W.J. Barson, P.L. Lin // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2013. - Vol. 32, № 3. - P. 203-207.

127. ECDPC Invasive pneumococcal disease - Annual Epidemiological Report 2016 [Electronic resource]. - URL: https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/invasive-pneumococcal-disease-annual-epidemiological-report-2016-2014-data (accessed: 28.01.2019).

128. Effect of pneumococcal conjugate vaccine introduction on childhood pneumonia mortality in Brazil: a retrospective observational study [Text] / C. Schuck-Paim, R.J. Taylor, W.J. Alonso [et al.] // The Lancet Global Health. - 2019. - Vol. 7, № 2. - P. e249-e256.

129. Effectiveness of Pneumococcal Conjugate Vaccines (PCV7 and PCV13) against Invasive Pneumococcal Disease among Children under Two Years of Age in Germany [Text] / M. van der Linden, G. Falkenhorst, S. Perniciaro [et al.] // PLOS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 8. - P. e0161257.

130. Effects of PCV7 and PCV13 on invasive pneumococcal disease and carriage in Stockholm, Sweden [Text] / I. Galanis, A. Lindstrand, J. Darenberg [et al.] // The European respiratory journal. - 2016. - Vol. 47, № 4. - P. 1208-18.

131. Emergence of quinolone-resistant strains in Streptococcus pneumoniae isolated from paediatric patients since the approval of oral fluoroquinolones in Japan [Text] / N. Takeuchi, M. Ohkusu, T. Hoshino [et al.] // Journal of Infection and Chemotherapy. -2017. - Vol 4, № 23. - P. 218-223.

132. Empyema and bacteremic pneumococcal pneumonia in children under five years of age [Text] / M.R.A. Cardoso, C.M.C. Nascimento-Carvalho, F. Ferrero [et al.] // Jornal brasileiro de pneumologia : publicacao oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisilogia. - 2014. - Vol. 40, № 1. - P. 69-72.

133. Epidemiology of blood culture-proven bacterial sepsis in children in Switzerland: a population-based cohort study [Text] / P.K.A. Agyeman, L.J. Schlapbach, E. Giannoni [et al.] // The Lancet Child & Adolescent Health. - 2017. - Vol. 1, № 2. - P. 124-133.

134. Epidemiology of Streptococcus pneumoniae causing acute otitis media among children in Southern Catalonia throughout 2007-2013: Incidence, serotype distribution and vaccine's effectiveness [Text] / O. Ochoa-Gondar, E. Figuerola-Massana, A. Vila-Corcoles [et al.] // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. - 2015. - Vol. 79, № 12. - P. 2104-2108.

135. Ethnic differences in acute hospitalisations for otitis media and elective hospitalisations for ventilation tubes in New Zealand children aged 0-14 years [Text] / J. McCallum, L. Craig, I. Whittaker [et al.] // The New Zealand medical journal. - 2015. -Vol. 128, № 1416. - P. 10-20.

136. Etiology of acute otitis media and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in Chilean children [Text] / A. Rosenblut, C. Napolitano, A. Pereira [et al.] // Medicine. - 2017. - Vol. 96, № 6. - P. e5974.

137. European enhanced surveillance of invasive pneumococcal disease in 2010: Data from 26 European countries in the post-heptavalent conjugate vaccine era [Text] / A.N. Torné, J.G. Dias, C. Quinten [et al.] // Vaccine. - 2014. - Vol. 32, № 29. - P. 3644-3650.

138. Evaluation of the Impact of Pneumococcal Conjugate Vaccine on Pediatric Community-Acquired Pneumonia Using an Emergency Database System [Text] / G. Noel, G. Viudes, R. Laporte [et al.] // Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. - 2016. - Vol. 6, № 2. - P. 19.

139. Fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae isolates in Germany from 2004-2005 to 2014-2015 [Text] / J. Schmitz, M. van der Linden, A. Al-Lahham [et al.] // International Journal of Medical Microbiology. - 2017. - Vol. 4-5, № 307. - P. 216222.

140. Gierke, R. Vaccine Preventable Diseases Surveillance Manual [Text], Chapter 11. -2008. - P. 1-13.

141. Gisselsson-Solen M. Trends in Otitis Media Incidence After Conjugate Pneumococcal Vaccination [Text] / M. Gisselsson-Solen // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2017. - Vol. 36, № 11. - P. 1027-1031.

142. Global prevalence of antibiotic resistance in paediatric urinary tract infections caused by Escherichia coli and association with routine use of antibiotics in primary care: systematic review and meta-analysis [Text] / A. Bryce, A.D. Hay, I.F. Lane [et al.] // BMJ. 352:i939. doi: 10.1136/bmj.i939.

143. High prevalence of multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae among healthy children in Thailand [Text] / R. Thummeepak, N. Leerach, D. Kunthalert [et al.] // Journal of Infection and Public Health. - 2015. - Vol. 8, № 3. - P. 274-281.

144. Impact of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal meningitis in children [Text] / J. Ruiz-Contreras, J. Picazo, J. Casado-Flores [et al.] // Vaccine. -2017. - Vol. 35, № 35. - P. 4646-4651.

145. Impact of ten-valent pneumococcal conjugate vaccine on pneumonia in Finnish children in a nation-wide population-based study [Text] / A.A. Palmu, H. Rinta-Kokko, H. Nohynek [et al.] // PLOS ONE. - 2017. - Vol. 12, № 3. - P. e0172690.

146. Impact of the pneumococcal conjugate vaccines on invasive pneumococcal disease in France, 2001-2012 / A. Lepoutre, E. Varon, S. Georges [et al.] // Vaccine. - 2015. -Vol. 33, № 2. - P. 359-366.

147. Impact of the Seven-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine on Acute Otitis Media in Japanese Children [Text] / D. Ozawa, H. Yano, S. Endo [et al.] // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2015. - Vol. 34, № 9. - P. e217-e221.

148. Incidence of invasive pneumococcal disease before and during an era of use of three different pneumococcal conjugate vaccines in Quebec [Text] / P. De Wals, B. Lefebvre,

G. Deceuninck [et al.] // Vaccine. - 2018. - Vol. 36, № 3. - P. 421-426.

149. Increasing Prevalence of Multidrug-Resistant Streptococcus pneumoniae in the United States [Text] / C.G. Whitney, M.M. Farley, J. Hadler [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2000. - Vol. 343, № 26. - P. 1917-1924.

150. Influence of pneumococcal conjugate vaccines on acute otitis media in Japan [Text] / A. Saski, M. Kunimoto, S. Takeno [et al.] // Auris Nasus Larynx. - 2018. - Vol. 45, № 4. - P. 718-721.

151. Invasive pneumococcal pneumonia caused by 13-valent pneumococcal conjugate vaccine types in children with different schedules [Text] / H.Y. Lee, Y.C. Hsieh, C.C. Liu [et al.] // Journal of Microbiology, Immunology and Infection. - 2018. - Vol. 51, № 2. P. 199-206.

152. Karyn, H. FDA Extends Pneumococcal Vaccine Use to Older Children // FDA Extends Pneumococcal Vaccine Use to Older Children [Electronic resource]. - URL: https://www.medscape.com/viewarticle/778454 (accessed: 28.01.2019).

153. Kawaguchiya, M. Multidrug Resistance in Non-PCV13 Serotypes of Streptococcus pneumoniae in Northern Japan, 2014 [Text] / M. Kawaguchiya,N . Urushibara., N. Kobayashi // Microbial Drug Resistance. - 2017. - Vol. 23, № 2. - P. 206-214.

154. Klugman, K.P. Efficacy of pneumococcal conjugate vaccines and their effect on carriage and antimicrobial resistance [Text] / P.K. Klugman // The Lancet Infectious Diseases. - 2001. - Vol. 1, № 2. - P. 85-91.

155. Koliou, M.G. Risk factors for carriage of Streptococcus pneumoniae in children [Text] / M.G. Koliou, K. Andreou, D. Lamnisos [et al.] // BMC pediatrics. - 2018. - Vol. 18, № 1. - P. 144.

156. Laulajainen-Hongisto A. Differentiating Acute Otitis Media and Acute Mastoiditis in Hospitalized Children [Text] / A. Laulajainen-Hongisto, A.A. Aarnisalo, J. Jero // Current Allergy and Asthma Reports. - 2016. - Vol. 16, № 10. - P. 72.

157. Leung, A.K. Acute Otitis Media in Children [Text] / A.K. Leung, A.H.C.Wong // Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery. - 2017. - Vol. 11, № 1. - P. 32-40.

158. Life-threatening infections in children in Europe (the EUCLIDS Project): a

prospective cohort study [Text] / F. Martinon-Torres, A. Salas, I. Rivero-Calle [et al/] // The Lancet Child & Adolescent Health. - 2018. - Vol. 2, № 6. - P. 404-414.

159. Lipsitch, M. How Can Vaccines Contribute to Solving the Antimicrobial Resistance Problem? / M. Lipsitch , G.R. Siber // mBio. - 2016. - Vol 7, № 3. doi: 10.1128/mBio.00428-16.

160. Maraqa, N.F. Pneumococcal Infections [Text] / N.F. Maraqa // Pediatrics in Review. - 2014. - Vol 35, № 7. - P. 299-310.

161. Molecular Characterization of Twelve Predominant Streptococcus pneumoniae Serotypes Causing Invasive Infections in Canada from 2011 to 2015 [Text] / A.R. Golden, J.H. Adam, J.A. Karlowsky [et al.] // J Antimicrob Chemother. - 2018. - № 73. -Suppl_7. doi: 10.1093/jac/dky157

162. Multi-serotype pneumococcal nasopharyngeal carriage prevalence in vaccine naive Nepalese children, assessed using molecular serotyping [Text] / R. Kandasamy, M. Gurung, A. Thapa // PloS one. - 2015. - Vol. 10, № 2. - P. e0114286.

163. Multiple mutations and increased RNA expression in tetracycline-resistant Streptococcus pneumoniae as determined by genome-wide DNA and mRNA sequencing [Text] / A. Lupien, A. Gingras, P. Bergeron [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2015. - Vol. 70, № 7. - P. 1946-59.

164. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Romanian children before the introduction of the pneumococcal conjugated vaccination into the national immunization programme: a national, multi-centre, cross-sectional observational study [Text] / M. Luminos, O. Dorobat, G. Jugulete [et al.] // International Journal of Infectious Diseases. - 2014. - № 29. - P. 169-173.

165. Nasopharyngeal S. pneumoniae carriage and density in Belgian infants after 9 years of pneumococcal conjugate vaccine programme [Text] / I. Wouters, L. Van Heirstraeten, S. Desmet [et al.] // Vaccine. - 2018. - Vol. 36, № 1. - P. 15-22.

166. Nationwide survey of the development of drug-resistant pathogens in the pediatric field in 2007 and 2010: drug sensitivity of Streptococcus pneumoniae in Japan (second report) [Text] / T. Tajima, Y. Sato, Y. Toyonaga [et al.] // Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy. - 2013. - Vol. 3,

№ 19. - P. 510-6.

167. Naucler, P. Comparison of the Impact of Pneumococcal Conjugate Vaccine 10 or Pneumococcal Conjugate Vaccine 13 on Invasive Pneumococcal Disease in Equivalent Populations [Text] // Clinical Infectious Diseases. 2017. № 11 (65). P. 1780-1790.

168. Near-Elimination of Otitis Media Caused by 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine (PCV) Serotypes in Southern Israel Shortly After Sequential Introduction of 7-Valent/13-Valent PCV [Text] / S. Ben-Shimol, N. Givon-Lavi, E. Leibovitz [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 59, № 12. - P. 1724-1732.

169. Neill, J.O. Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations The Review on Antimicrobial Resistance Chaired [Text] / J.O Neill // HM Government Wellcome Trust. - 2014. - № 12. - P. 1-20.

170. Nosocomial Outbreak of Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Serotype 9V in an Adult Respiratory Medicine Ward [Text] / E. Jauneikaite, Z. Khan-Orakzai, G. Kapatai [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2017. - Vol. 55, № 3. - P. 776-782.

171. Nuermberger, E.L. Antibiotic Resistance in Streptococcus pneumoniae: What Does the Future Hold? [Text] / E.L. Nuermberger,W.R. Bishai // Clinical Infectious Diseases.

- 2004. - № Suppl 4. - № 38. - P. 363-371.

172. Olarte, L. Pneumococcal Pneumonia Requiring Hospitalization in US Children in the 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Era [Text] / L. Olarte // Clinical Infectious Diseases. 2017. № 12 (64). P. 1699-1704.

173. Outbreak of Streptococcus pneumoniae serotype 1 pneumonia in a United Kingdom school [Text] / A. Gupta, F.M. Khaw, E.L. Stokle [et al.] // BMJ (Clinical research ed.).

- 2008. - № 337. - P. a2964.

174. Pediatric Invasive Pneumococcal Disease in Taiwan Following a National Catch-up Program With the 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine [Text] / S.-H. Wei, C.S. Chiang, C.H. Chiu [et al.] // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2015. - Vol. 34, № 3. - P. e71-e77.

175. Pilishvili, T. Pneumococcal Disease Prevention Among Adults Strategies for the Use of Pneumococcal Vaccines [Text] / T. Pilishvili, N.M. Bennett // Am J Prev Med. - 2015.

- Vol. 49, № 6S4. - P. 383-390.

176. Pneumonia hospitalisations in Scotland following the introduction of pneumococcal conjugate vaccination in young children [Text] / H. Nair, A.T. Watts, L.J. Williams [et al.] // BMC Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 390.

177. Pneumonia with empyema among children in the first five years of high coverage with 13-valent pneumococcal conjugate vaccine [Text] / G.A. Syrogiannopoulos, A.N. Michoula, G. Tsimitselis [et al.] // Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 48, № 10. - P. 749753.

178. Prado, C.A.N. Pneumococcal Infections (Streptococcus pneumoniae) Medication [Electronic resource]. - URL: https://emedicine.medscape.com/article/225811-medication (accessed: 13.11.2018)

179. Prevalence of Nasopharyngeal Carriage, Serotype Distribution, and Antimicrobial Resistance of Streptococcus pneumoniae among Children with Chronic Diseases [Text] / S. Pekuz, A. Soysal, G. Akkoc [et al.] // Japanese Journal of Infectious Diseases. - 2019.

- Vol. 72, № 1. - P. 7-13.

180. Recent epidemiology of Streptococcus pneumoniae in nasopharynxes of Korean children with acute otitis media [Text] / S.B. Han, J.H. Kim, J.H. Kang [et al.] // Journal of Infection and Chemotherapy. - 2017. - Vol. 23, № 3. - P. 136-141.

181. Reinert, R.R. Antimicrobial Susceptibility of Streptococcus pneumoniae in Eight European Countries from 2001 to 2003 / S. Reinert, van der Linden M. [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. - Vol. 49, № 7. - P. 2903-2913.

182. Retrospective cost-effectiveness of the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccination program in Australia [Text] / C. Chen, P. Beutels, J. Wood [et al.] // Vaccine.

- 2018. - Vol. 36, № 42. - P. 6307-6313.

183. Russell, F. Global review of the distribution of pneumococcal disease by age and region 2011 [Electronic resource] / F. Russel, C. Sanderson, B. Temple [et al.] // [Electronic resource]. - URL: https://emedicine.medscape.comarticle/967600-overview (дата обращения: 05.10.2018).

184. Russell, W. S. Pediatric Pneumococcal Bacteremia: Overview, Epidemiology, Clinical Presentation and Laboratory Features [Electronic resource]. - URL: https://emedicine.medscape.com/article/967600-overview (accessed: 28.01.2019).

185. Rutter, M. Developmental Catch-up, and Deficit, Following Adoption after Severe Global Early Privation [Text] / M. Rutter // J Child Psychol Psychiatry. - 1998. - Vol.4, №39. - P. 465-76.

186. Sakulchit, T. Antibiotic therapy for children with acute otitis media. / T. Sakulchit, R.D. Goldman [Text] // Canadian family physician Medecin de famille canadien. - 2017. - Vol. 69, № 9. - P. 685-687.

187. Serotype changes and antimicrobial nonsusceptibility rates of invasive and noninvasive Streptococcus pneumoniae isolates after implementation of 10-valent pneumococcal nontypeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) in Bulgaria [Text] / L. Setchanova, M. Murdjeva, I. Stancheva [et al.] // The Brazilian Journal of Infectious Diseases. - 2017. - Vol. 21, № 4. - P. 433-440.

188. Serotype distribution and antimicrobial susceptibility pattern in children < 5 years with invasive pneumococcal disease in India - A systematic review [Text] / J. Singh, S. Sundaresan, A. Manoharan [et al.] // Vaccine. - 2017. - Vol. 35, № 35. - P. 4501-4509.

189. Serotype epidemiology of invasive pneumococcal disease in Swiss adults: A nationwide population-based study [Text] / J. Meichtry, R. Born, M. Küffer [et al.] // Vaccine. - 2014. - Vol. 32, № 40. - P. 5185-5191.

190. Seven-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and Nasopharyngeal Microbiota in Healthy Children [Text] / G. Biesbroek, W. Xinhui, B.J.F. Keijser [et al.] // Emerging Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 20, № 2. - P. 201-210.

191. Shapero, B.G. Emotional Reactivity and Internalizing Symptoms: Moderating Role of Emotion Regulation [Text] / B.G. Shapero, L.Y. Abramson, L.B. Alloy // Cognitive therapy and research. - 2016. - Vol. 40, № 30. - P. 328-340.

192. Signs of meningeal irritation at the emergency department: how often bacterial meningitis? [Text] / R. Oostenbrink, K.S. Moons, C.C. Theunissen [et al.] // Pediatric emergency care. - 2001. - Vol. 17, № 3. - P. 161-4.

193. Slotved, H.-C. The effect of pneumococcal conjugate vaccines on the incidence of invasive pneumococcal disease caused by ten non-vaccine serotypes in Denmark [Text] / H.-C. Slotved, T. Dalby, S. Hoffmann // Vaccine. - 2016. - Vol. 34, № 6. - P. 769-774.

194. Song, J.-H. Advances in pneumococcal antibiotic resistance [Text] / J.-H. Song //

Expert Review of Respiratory Medicine. - 2013. - Vol. 7, № 5. - P. 491-498.

195. Song, J.Y. Clinical implications of pneumococcal serotypes: invasive disease potential, clinical presentations, and antibiotic resistance [Text] / J.Y. Song, M.H. Nahm, M.A. Moseley // Journal of Korean medical science. - 2013. - Vol. 28, № 1. - P. 4-15.

196. Standardized interpretation of paediatric chest radiographs for the diagnosis of pneumonia in epidemiological studies [Text] / T. Cherian, E.K. Mulholland, J.B. Carlin [et al.] // Bull World Health Organ. - 2005. - Vol 5, № 83. - P. 353-9.

197. Streptococcus pneumoniae antimicrobial resistance decreased in the Helsinki Metropolitan Area after routine 10-valent pneumococcal conjugate vaccination of infants in Finland [Text] / R. Sihvonen, M. Toropainen, L. Siira [et al.] // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2017. - Vol. 36, №11. - P. 2109-2116.

198. Streptococcus pneumoniae serotype prevalence and antibiotic resistance among young children with invasive pneumococcal disease: experience from a tertiary care center in South India [Text] / S. Nagaraj, B.S. Kalal, A. Manoharan // GERMS. - 2017. - Vol. 7, № 2. - P. 78-85.

199. Susceptibility of Streptococcus pneumoniae to Fluoroquinolones in Canada [Text] / S.N. Patel, A. McGeer, R. Melano [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2011. - Vol. 55, № 8. - P. 3703-3708.

200. Systematic Evaluation of Serotypes Causing Invasive Pneumococcal Disease among Children Under Five: The Pneumococcal Global Serotype Project [Text] / H.L. Johnson, M. Deloria-Knoll, O.S. Levine [et al.] // PLoS Medicine. - 2010. - Vol. 7, № 10. - P. 1000348.

201. Taj-Aldeen, S.J. Emerging resistant serotypes of invasive Streptococcus pneumoniae [Text] / S.J. Taj-Aldeen, S. Shamseldin Elshafie // Infection and Drug Resistance. - 2016. - Vol. 9. - P. 153-160.

202. The aetiology and antibiotic management of community-acquired pneumonia in adults in Europe: a literature review [Text] / A. Torres, F. Blasi, W.E. Peetermans [et al.] // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 33, № 7. - P. 1065-1079.

203. The Effect of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine on the Serotype

Distribution and Antibiotic Resistance Profiles in Children With Invasive Pneumococcal Disease [Text] / C.L. Gaviria-Agudelo, A. Jordan-Villegas, C. Garcia [et al.] // Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. - 2017. - Vol 6, № 3. - P. 253-259.

204. The impact of 10-valent and 13-valent pneumococcal conjugate vaccines on hospitalization for pneumonia in children: A systematic review and meta-analysis [Text] / C.Alicino, C. Paganino, A. Orsi [et al.] // Vaccine. - 2017. Vol.35, № 43. - P. 57765785.

205. The impact of private use of PCV7 in 2009 and 2010 on serotypes and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae carried by young children in Portugal: Comparison with data obtained since 1996 generating a 15-year study prior to PCV13 introduction [Text] / S. Nunes, S. Félix, C. Valente [et al.] // Vaccine. - 2016. - Vol. 34, № 14. - P. 1648-1656.

206. Tin Tin Htar, M. Pneumococcal serotype evolution in Western Europe [Text] / M. Tin Tin Htar, D. Christopoulou, H.-J. Schmitt // BMC Infectious Diseases. - 2015. - Vol 1, № 15. - P. 419.

207. Treating Wisely [Text] / I.L. Leeds, A. Fabrizio, S.E. Cosgrove [et al.] // Annals of Surgery. - 2017. - Vol. 256, № 5. - P. 871-873.

208. Unicef Supply Division Target Product Profile and technical requirements Pretender Meeting Pneumococcal Vaccines under the AMC Unicef Supply Division [Electronic resource]. - URL: https://slideplayer.com/slide/710507/ (accessed: 01.02.2019).

209. Update on antimicrobial susceptibility trends among Streptococcus pneumoniae in the United States: report of ceftaroline activity from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1998-2011) [Text] / R.N. Jones, H.S. Sader, R.E. Mendes [et al.] // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2013. - Vol. 75, № 1. - P. 107-109.

210. Ventola, C.L. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats [Text] / C.L. Ventola // P & T : a peer-reviewed journal for formulary management. - 2015. - Vol. 40, № 4. - P. 277-83.

211. Viswanathan, V. Off-label abuse of antibiotics by bacteria [Text] / V. Viswanathan // Gut Microbes. - 2014. - Vol. 5, № 1. - P. 3-4.

212. Weinberger, D.M. Association of Serotype with Risk of Death Due to Pneumococcal Pneumonia: A Meta-Analysis [Text] / Z.B. Harboe, E.A. Sanders [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 51, № 6. - P. 692-699.

213. Which Pneumococcal Serogroups Cause the Most Invasive Disease: Implications for Conjugate Vaccine Formulation and Use, Part I [Text] / W.P. Hausdorff, J. Bryant, P.R. Paradiso [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2000. - Vol. 30, № 1. - P. 100121.

214. WHO. Estimated Hib and pneumococcal deaths for children under 5 years of age, 2008 // WHO. 2013. [Electronic resource]. - URL: https://www. who.int/immunization/monitoring_surveillance/burden/estimates/Pneumo_hib/en/ (accessed: 11.08.2018)

215. WHO. Publication Pneumococcal vaccines WHO position paper - 2012. -Recommendations [Text] // Vaccine. - 2012. - Vol. 30, № 32. - P. 4717-4718.

216. WHO. Introduction of pneumococcal vaccine A handbook for district and health facility staff World Health Organization. 2013. [Electronic resource]. - URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/90380 (accessed: 10.11.2018)

217. WHO. Pneumococcal disease. - 2014. [Electronic resource]. - URL: https://www.who.int/ith/diseases/pneumococcal/en/ (accessed: 15.11.2017)

218. WHO. Weekly Epidemiological Record (WER) // WHO. - 2008. - Vol. 83, № 42. - P. 373-384.

219. WHO. WHO position paper on pneumococcal vaccines. 2012. [Electronic resource].. - URL: https://www.who.int/immunization/position_papers /PP_pneumococcal_April_2012_summary.pdf (accessed: 11.10.2018)

220. Zielnik-Jurkiewicz, B. Antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae in children with acute otitis media treatment failure [Text] / B. Zielnik-Jurkiewicz, A. Bielicka // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. - 2015. - Vol. 79, № 12. - P. 2129-2133.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «СМОЛЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

МУРАВЬЕВ АЛЕКСАНДР АЛЕКСЕЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИМИКРОБНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ И СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ПНЕВМОКОККОВЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 5 ЛЕТ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: член-корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор

Козлов Роман Сергеевич Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Бекезин Владимир Владимирович

СМОЛЕНСК - 2019

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................14

1.1 Эпидемиология пневмококковой инфекции....................................................14

1.2. Антимикробная резистентность S. pneumoniae..............................................26

1.3. Характеристика пневмококковых вакцин.......................................................32

1.4. Показатели состояния здоровья детей в закрытых коллективах...................37

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................43

2.1. Микробиологические методы исследования..................................................43

2.2. Показатели здоровья детей в закрытом специализированном доме ребёнка «Красный бор»........................................................................................................48

2.3. Статистическая обработка данных...............................................................50

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ...........................52

3.1. Общая характеристика штаммов S. pneumoniae, включённых в исследование ...........................................................................................................52

3.2. Эпидемиология серотипов S. pneumoniae, выделенных у детей первых 5 лет

.......................................................................................................................53

3.2.1. Носительство.................................................................................................53

3.2.2 Острые средние отиты...................................................................................57

3.2.3 Внебольничные пневмококковые пневмонии..............................................59

3.2.4. Инвазивные пневмококковые инфекции.....................................................61

3.3. Устойчивость штаммов S. pneumoniae к антимикробным препаратам.........62

3.3.1. Устойчивость штаммов S. pneumoniae к АМП, разрешенным в педиатрической практике .......................................................................................62

3.3.2. Устойчивость штаммов S. pneumoniae к антимикробным препаратам, не разрешенным в педиатрической практике.............................................................72

3.4. Динамика показателей состояния здоровья детей раннего возраста, воспитывающихся в специализированном доме ребенка, на фоне вакцинации ПКВ-7.......................................................................................................................76

3.4.1. Особенности динамики основных параметров физического развития у обследованных детей ..............................................................................................76

3.4.2. Особенности динамики нервно-психического развития у обследованных детей........................................................................................................................79

3.4.3. Оценка частоты острой инфекционной заболеваемости (неспецифической резистентности) и востребованности в антимикробной лекарственной терапии у обследованных детей..............................................................................................81

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................................................86

ВЫВОДЫ....................................................................................................................98

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...................................................................101

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.............................103

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................104

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Пневмококковые инфекции (ПИ) на протяжении длительного периода времени являются одними из самых частых заболеваний среди детей первых 5 лет. Так, на первом году жизни примерно 60 % детей хотя бы один раз болеют острым средним отитом (ОСО) [5], у 20 % детей отмечается 2-3 рецидива заболевания, частота развития внебольничной пневмококковой пневмонии у детей в возрасте до 6 месяцев составляет более 50% [183], а заболеваемость инвазивными пневмококковыми инфекциями составляет 34,2 случая на 100000 населения [107].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) пневмококковая инфекция является причиной 14,5 миллионов случаев тяжелых заболеваний, ежегодно от ПИ погибает от 0,7 до 1 миллиона детей в возрасте до 5 лет. Подавляющее число летальных исходов происходят в бедных развивающихся странах [217].

S. pneumoniae имеет сложную структуру. В зависимости от строения капсулы S. pneumoniae выделяют как минимум 91 серотип. Выявлено, что около 21 серотипа наиболее распространены по всему миру и вызывают пневмококковые инфекции. Однако спектр превалирующих серотипов пневмококка зависит от географического положения, возраста, а также социально-экономического статуса [30, 31]. Данные о распределении серотипов S. pneumoniae на конкретной территории, а также об их чувствительности к антибактериальным препаратам являются основополагающими для лечения пневмококковой инфекции и программы вакцинации [161].

Особую обеспокоенность вызывает наличие резистентности у штаммов пневмококка к целому ряду антибактериальных препаратов, в особенности в детских коллективах закрытого типа, что связано с высокой плотностью и высокой частотой приема антибактериальных препаратов [37].

Высокая частота инфекционных заболеваний, в том числе пневмококковых, у детей раннего возраста приводит к задержке темпов физического и нервно-психического развития [2].

Учитывая актуальность пневмококковой инфекции для здравоохранения, была инициирована работа по оценке ее общего бремени среди детей в возрасте до 5 лет. Полученные данные показали, что в 2000 году в мире число пневмококковых инфекций у детей данного возраста могло составить 14,5 миллионов случаев, а количество смертей более 800 тысяч [10].

В связи с чем особую актуальность приобретает иммунопрофилактика пневмококковой инфекции. В России зарегистрировано несколько видов пневмококковых вакцин - 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина (ППВ-23), а также 7-, 10- и 13-валентные конъюгированные вакцины (ПКВ-7, ПКВ-10, ПКВ-13). Валентность вакцин зависит от количества серотипов пневмококка, в отношении которого они действуют.

Было доказано, что даже однократное введение дозы конъюгированной пневмококковой вакцины приводит к снижению частоты пневмококковых инфекций [71].

В странах, в которых пневмококковые вакцины включены в национальный календарь профилактических прививок, выявляется резкое снижение частоты развития данной инфекционной патологии. Так, например, в Соединённых Штатах Америки (США) до внедрения ПКВ-7 в 2000 году частота инвазивной пневмококковой инфекции (ИПИ) среди детей находилась на уровне 80 случаев на 100000 населения, а после внедрения к 2007 году было выявлено резкое снижение ИПИ у детей с частотой менее 1 случая на 100000 населения [140].

Однако в настоящее время известно, что среди инфекций, управляемых средствами специфической профилактики (корь, столбняк, гепатит В, гемофильная инфекция типа В, ротавирусная инфекция), пневмококковая инфекция остается ведущей причиной смертности среди детей первых 5 лет жизни [10].

Степень разработанности темы

ПИ остается чрезвычайно актуальной проблемой во всем мире. Выявление серотипов S. pneumoniae., вызывающих основные нозологические формы ПИ у детей первых 5 лет на территории Российской Федерации является основополагающим методом для определения потенциальной эффективности пневмококковых вакцин и разработки мер борьбы с данными нозологическими формами [37].

Большинство исследований, проводимых в Российской Федерации по эпидемиологии ПИ среди детей. ограничиваются либо небольшой территорией наблюдения (область, регион, федеральный округ) [61, 55], либо отдельными нозологическими формами [55]. Кроме того, существует ограниченное число данных о влиянии пневмококковой вакцины на резистентность к острым инфекционным заболеваниям в группе детей, воспитывающихся в специализированных коллективах закрытого типа [27, 40, 65].

Однако для объективной оценки эпидемиологии ПИ, антимикробной резистентности (АМР) штаммов S. pneumoniae, циркулирующих у детей, а также потенциальной эффективности современных пневмококковых вакцин необходимы данные, охватывающие всю территорию Российской Федерации с учётом основных нозологических форм ПИ, а также бессимптомного носительства. Всё это делает проведение данного исследования актуальным.

Цель исследования

Оптимизация специфической профилактики и антимикробной фармакотерапии пневмококковой инфекции у детей первых 5 лет на основе многоцентрового исследования носительства S. pneumoniae, инвазивных и неинвазивных форм пневмококковой инфекции в различных регионах Российской Федерации.

Задачи исследования

1. Провести многоцентровое микробиологическое исследование носительства S. pneumoniae, а также инвазивных и неинвазивных форм пневмококковой инфекции у детей первых 5 лет в Российской Федерации;

2. Изучить эпидемиологию серотипов S. pneumoniae, циркулирующих среди детей первых 5 лет: у здоровых неорганизованных носителей, в детских организованных коллективах, а также среди детей с неинвазивными и инвазивными формами пневмококковой инфекции;

3. Изучить фармакодинамические параметры основных антимикробных препаратов, используемых для эмпирической и этиотропной терапии пневмококковой инфекции;

4. Оценить параметры физического и нервно-психического развития, а также устойчивость к острым инфекционным заболеваниям детей в Областном государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Специализированный дом ребёнка «Красный бор»;

5. Провести клинико-фармакологический анализ назначения препаратов, используемых для антимикробной фармакотерапии у детей в Областном государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Специализированный дом ребёнка «Красный бор»;

6. Разработать практические рекомендации по оптимизации специфической профилактики и алгоритмы эмпирической и этиотропной фармакотерапии различных форм пневмококковой инфекции.

Научная новизна

Впервые:

1. В Российской Федерации проведено масштабное многоцентровое исследование носительства S. pneumoniae и различных инвазивных и неинвазивных форм пневмококковой инфекции среди детей первых 5 лет.

2. Разработаны практические рекомендации по оптимизации специфической вакцинопрофилактики и алгоритмы антимикробной фармакотерапии пневмококковой инфекции у детей в возрасте от 0 до 5 лет на территории Российской Федерации.

3. Произведён комплексный анализ физического, нервно-психического развития и резистентности детей к инфекционным заболеваниям среди детей в Областном государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Специализированный дом ребёнка «Красный бор», получивших не менее одной дозы пневмококковой конъюгированной вакцины.

Теоретическая и практическая значимость работы

Анализ эпидемиологии серотипов S. pneumoniae и их устойчивости к АМП, выделенных у детей, позволяет в значительной мере корректировать и оптимизировать схемы терапии нозологических форм, вызванных данным возбудителем, что в значительной степени снижает затраты государства на госпитализацию и лечение пациентов.

Применение современных пневмококковых вакцин пациентов детского возраста является целесообразным с точки зрения опосредованного снижения циркуляции резистентных к АМП серотипов S. pneumoniae, способных вызвать инвазивные формы инфекции, а также с точки зрения снижения частоты заболеваемости инфекциями в целом.

Методология и методы исследования

Научно-исследовательская работа проводилась на базе НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и ОГБУЗ «Специализированный дом ребенка «Красный бор» и базировалась на принципах доказательной медицины. Для достижения поставленных задач были использованы

следующие методы: эпидемиологический, микробиологический, клинический и статистический.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основе полученных данных установлено, что на территории Российской Федерации для эмпирической и этиотропной фармакотерапии инфекций верхних дыхательных путей пневмококковой этиологии сохраняют активность препараты пенициллинового ряда и макролиды. Для фармакотерапии инфекций нижних дыхательных путей - препараты пенициллинового ряда, цефалоспорины и группа «респираторных» фторхинолонов. Для фармакотерапии инвазивных пневмококковых инфекций - препараты пенициллинового ряда, цефалоспорины, гликопептиды.

2. На основе полученных данных установлено, что все зарегистрированные в Российской Федерации пневмококковые вакцины могут использоваться для специфической профилактики пневомококковой инфекции. В тоже время наибольший охват имеет 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина (79,7% серотипов S. pneumoniae, выделенных у здоровых детей-носителей, 66,7% - у детей с острым средним отитом, 71,1% - у пациентов с внебольничной пневмококковой пневмонией и 99,8% - у пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией) и 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина (84,6% серотипов - у здоровых детей-носителей, 76,8% - у детей с острым средним отитом, 73,0% - у детей с внебольничной пневмококковой пневмонией и 99,8% - у детей с инвазивной пневмококковой инфекцией).

3. Дети, получившие даже одну дозу пневмококковой конъюгированной вакцины, обладают значительно большей резистентностью к острым инфекционным заболеваниям.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией - 5, в зарубежной печати - 4, из них одна статья - в журнале, индексируемом в базе данных SCOPUS, учебно-методический комплекс - 1, глав в энциклопедии «Педиатрия. Проблемы XXI века. Энциклопедия систем жизнеобеспечения» - 1.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования с точки зрения доказательной медицины подтверждается соответствием дизайна исследования поставленным целям и задачам, наличием достаточной и репрезентативной выборки пациентов, корректным выбором статистической обработки данных.

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на 52-м конгрессе Европейского общества педиатров (ESPR, 2011, Ньюкасл, Великобритания), 7-м Всемирном конгрессе детских инфекционистов (WSPID,

2011, Мельбурн, Австралия), I, II, III, IV, V Всероссийских конференциях молодых учёных Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Смоленск,

2012, 2013, 2014, 2015, 2016), 14-ом Международном конгрессе по антимикробной терапии (Москва, 2012), сертификационных курсах повышения квалификации по специальности «Бактериология» (Смоленск, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018), 2-ой Приволжской конференции по антимикробной терапии (Самара, 2012), 23-м Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ECCMID, 2013, Берлин, Германия), 2-ой Южно-российской конференции по антимикробной терапии (Ростов-на-Дону, 2013), Всероссийском совещании «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения» (Смоленск, 2013), 15-ом Международном конгрессе по

антимикробной терапии (Москва, 2013), 4-ой Центрально-российской конференции по антимикробной терапии (Воронеж, 2013), 4-ой Сибирской конференции по антимикробной терапии (Красноярск, 2014), 24-м Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ЕССМГО, 2014, Барселона, Испания), 16-ом Международном конгрессе по антимикробной терапии (Москва, 2014), 5-ой Дальневосточной международной конференции по антимикробной терапии (Владивосток, 2014), 3-й Южно-российской конференции по антимикробной терапии (Ростов-на-Дону, 2015), 17-ом Международном конгрессе по антимикробной терапии (Москва, 2015), 3-й Приволжской конференции по антимикробной терапии (Саратов, 2015), 1-ой Сибирско-Уральской конференции по антимикробной терапии (Тюмень, 2016), 18-ом Международном конгрессе по антимикробной терапии (Москва, 2016), 4-ой Южнороссийской конференции по антимикробной терапии (Волгоград, 2016), 4-ой Приволжской конференции по антимикробной терапии (Казань, 2017), 19-ом Международном конгрессе по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Москва, 2017), 5-ой Южно-российской конференции по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Сочи, 2017), 3-й Уральской конференции по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Челябинск, 2018), 20-м конгрессе по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Москва, 2018), 6-ой Южно-российской конференции по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Ставрополь, 2018), 4-ой Научно-практической конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва, 2018), 28-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2018), Школе главных специалистов по пульмонологии, клинической микробиологии и антимикробной резистентности (Барнаул, 2018).

Внедрение полученных результатов

Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и семинаров при проведении занятий со студентами на кафедре детских болезней лечебного и педиатрического факультетов Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, сертификационных курсов повышения квалификации по специальности «Бактериология» на базе НИИ антимикробной химиотерапии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, при проведении занятий со студентами, ординаторами, аспирантами и врачами на базе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет» им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, представлены на врачебных конференциях Областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская больница» г. Смоленска, учебно-методического комплекса «Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции», в главе энциклопедии «Педиатрия. Проблемы XXI века. Энциклопедия систем жизнеобеспечения».

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в выполнении всех этапов диссертационного исследования, включая анализ данных литературы, разработки дизайна исследования, формирования групп пациентов, проведения микробиологического исследования (реидентификация, определение чувствительности штаммов S. pneumoniae к антимикробными препаратам, определение серотиповой принадлежности S. pneumoniae), наблюдения пациентов на базе Областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Специализированный

дом ребенка «Красный бор», разработки базы данных, статистического анализа полученных данных и их интерпретации, подготовки материалов для учебно-методического комплекса «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций», главы в энциклопедии «Педиатрия. Проблемы XXI века. Энциклопедия систем жизнеобеспечения».

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, раздела описания материалов и методов исследования, изложения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, а также списка литературы, включающего 220 источников, в том числе 79 отечественных и 141 иностранный. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 18 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология пневмококковой инфекции

S. pneumoniae является представителем рода Streptococcus,, семейства Streptococcaceae, в который входят грамположительные, каталазо- и оксидазоотрицательные шаровидные бактерии (кокки), являющиеся факультативными анаэробами, рост которых оптимален при повышении содержания углекислого газа в атмосфере инкубации до 5-7%. Строение клеточной стенки стрептококков типично для грамположительных бактерий. Ее основой является пептидогликан со встроенными углеводами, тейхоевыми кислотами, липопротеинами и поверхностными белками [37].

Для S. pneumoniae характерно наличие мощной полисахаридной капсулы, которая выполняет защитную функцию, препятствуя опсонизации и последующему фагоцитозу, а также является главным фактором патогенности [2]. Вследствие гетерогенного строения капсулы на основе химических различий и способности реагировать с тип-специфической сывороткой выделяют, как минимум, 93 серотипа S. pneumoniae. Согласно классификации серотипов, предложенной в 1980 в Дании, некоторые типы S. pneumoniae, способные к перекрестным реакциям, объединены в 46 серогрупп [5].

Частота встречаемости того или иного серотипа S. pneumoniae зависит от ряда причин - от возраста пациента, географического местоположения, времени, а также от уровня жизни [37]. Ряд серотипов потенциально могут вызвать более тяжелые инфекции у детей. Штаммы, принадлежащие к некоторым серотипам (6B, 9V, 14, 19A, 19F и 23F), чаще обладают устойчивостью к антимикробным препаратам [218].

Вирулентность пневмококков разных серогрупп варьирует. [67]. Однако около 20 серотипов ответственны за развитие тяжелых форм пневмококковой инфекции во всем мире [37].

S. pneumoniae является ведущей причиной инвазивных инфекций (сепсис, бактериемия, менингита) [5] и неинвазивных инфекций (верхних отделов респираторного тракта и острого среднего отита) [9] во всем мире. Наибольшая

предрасположенность к пневмококковым инфекциям отмечается у детей в возрасте до 5 лет [160]. В развивающихся странах смертность от пневмококковой пневмонии может достигать до 20%, а от пневмококкового менингита более 50% [162, 183]. Ежегодно в развивающихся странах регистрируется более 1 миллиона летальных исходов среди детей в возрасте до 5 лет, причиной которых явились пневмококковые пневмонии [216]. Пневмококки ответственны за 100000-500000 летальных исходов от менингита среди детей этой возрастной группы [151].

Было выявлено, что дети, находящиеся на естественном вскармливании, с грудным молоком получают различные антитела, в том числе к S. pneumoniae [37]. К 3 месяцу жизни уровень антител снижается и остается низким в среднем до трех летнего возраста [60]. Большинство случаев пневмококковой инфекции возникают спорадически, вспышки данной нозологии встречаются очень редко [219].

Внедрение в рутинную практику пневмококковых вакцин способствовало значительному снижению носительства пневмококков, заболеваемости неинвазивными и инвазивными формами пневмококковой инфекции [57]. Было доказано, что вакцинация признана самым эффективным и экономически выгодным средством управления защиты против инфекционных болезней, известным современной медицине [73].

Взаимодействие факторов иммунной защиты (как врожденного, так и приобретенного специфического антительного иммунного ответа) и биологических свойств пневмококка определяют преимущественное развитие тех или иных клинических форм заболеваний [58]. Было показано, что в детской популяции пневмококковые инфекции возникают значительно чаще у лиц мужского пола [155], а также отличается среди пациентов различного возраста [57], что обусловлено эффективностью гуморального иммунного ответа на определённый штамм пневмококка. [58]. Следует отметить, что максимальный защитный эффект достигается при вакцинации всех детей до 2 лет, а не только групп риска [73].

Так, в Австралии за два года с 2005 года после внедрения ПКВ-7, инцидентность ИПИ среди детей в возрасте до двух лет снизилась с 78 на 100000

до 19,5 на 100000 населения, а частота встречаемости серотипов S. pneumoniae, входящих в состав ПКВ-7 снизилась на 97% [101]. Однако с течением времени начали наблюдаться случаи возникновения ИПИ, вызванных преимущественно серотипом пневмококка 19A, вызывающего до 44% всех инвазивных инфекций у детей в возрасте до двух лет [115].

Было доказано, что суммарная эффективность для ПКВ-7 и ПКВ-13 является высокой для всех серотипов пневмококка, входящих в их состав что в большинстве случаев ИПИ вызывались вакцинными серотипами S. pneumoniae у не вакцинированных или частично вакцинированных детей [129].

Внедрение пневмококковой вакцины в Национальный календарь профилактических прививок Российской Федерации способствовало снижению в заболеваемости внебольничной пневмонии на 9,3% у детей первого года жизни и на 7,9% у детей в возрасте 1-2 лет (до 1103 на 100 тысяч и 1331 на 100 тысяч, соответственно) в 2015 году по сравнению с 2013 годом [60].

Следует отметить, что по данным исследования, проведённого в Дальневосточном ФО, благодаря вакцинации заболеваемость острыми респираторными инфекциями у детей снизилась на 69,4%, за счёт чего в 2014 году на 1014 случаев был предотвращен экономический ущерб в размере 94 миллиона рублей [65].

Помимо прямых эффектов воздействия универсальной вакцинации детей раннего возраста, было зарегистрировано положительное влияние на заболеваемость инвазивными формами пневмококковой инфекции среди непривиых взрослых [73].

Носительство S. pneumoniae у здоровых детей является очень значимой проблемой, т.к. наличие данного возбудителя в носо- и ротоглотке является «резервуаром инфекции», причём увеличение частоты резистентных штаммов данного микроорганизма повышают риск развития ПИ [164, 158].

S. pneumoniae часто колонизирует носоглотку человека и передается преимущественно воздушно-капельным путем. Согласно данным ВОЗ дети раннего возраста являются одним из главных резервуаров S. pneumoniae за счет

носительства. Пневмококк считается обычным обитателем слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека, его колонизация сдерживается механизмами местной иммунной защиты [36]. Установлено, что от 30 до 70% детей являются носителями пневмококка, причем в 40% резистентного к пенициллину [14, 15, 16]. В развитых странах частота носительства пневмококка у детей составляет 27%, а в развивающихся странах около 85% [10, 164]. Колонизация пневмококками начинается сразу после рождения ребенка, либо в первые недели жизни и чаще всего передается воздушно-капельным путем [12, 160]. Одновременно в носоглотке может находиться сразу несколько серотипов S. pneumoniae - до четырёх [162]. В среднем, штамм S. pneumoniae может находиться в носоглотке от нескольких дней до нескольких месяцев [111]. Бессимптомное носительство S. pneumoniae играет важную роль в развитии ОСО, ВП и ИПИ и способствует распространению резистентных штаммов [3, 165, 219].

К основным факторам риска носительства S. pneumoniae являются возраст ребенка младше 6 лет, наличие братьев и/или сестер, посещение детских дошкольных учреждений, проживание в детских учреждениях закрытого типа, переполненных помещениях [31, 37]. Было показано, что носительство значительно выше в детских учреждениях, в которых число детей превышает 45 человек, а также при длительном посещении ребенком детского учреждения, которые можно рассматривать как «резервуары» антибиотикорезистентных пневмококков [3, 31]. Также важную роль в колонизации играют низкий социально-экономический уровень жизни, курение родителей и ряд заболеваний, например, иммунодефицитные состояния, серповидно-клеточная анемия и другие состояния [37, 179].

Большинство детей начинают посещать ДДУ начиная с 2,5 лет, эта группа обязательно должна рассматриваться как приоритетная для вакцинации конъюгированными пневмококковыми вакцинами [37]. У привитых пневмококковыми вакцинами детей отмечается снижение частоты колонизации вакцинными типами S. pneumoniae наряду с увеличением частоты колонизации невакцинными [9].

Выделяют «педиатрические» серотипы S. pneumoniae которые чаще всего колонизируют носоглотку детей раннего возраста во всём мире - 6А, 6В, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, но по мере взросления детей частота обнаружения данных серотипов S. pneumoniae снижается [25].

В ходе исследования, проведённого в Российской Федерации по определению серотипов S. pneumoniae у детей-носителей, было выявлено шесть ведущих серотипов - 3, 6А, 6В, 14, 19F и 23F (63,2%) в общем распределении и наиболее часто встречался серотип 19F (18,8%), которые отличались высокой резистентностью к эритромицину, тетрациклину и к макролидам [48].

В Румынии выявляется высокая резистентность серотипов S. pneumoniae к эритромицину (75%), причём у невакцинных серотипов данный показатель значительно меньше, чем у серотипов, входящих в состав ПКВ-13 [151], а в Тайланде выявлено превалирование штаммов пневмококка с множественной лекарственной устойчивостью, в Египте - серотипы S. pneumoniae с высоким уровнем резистентности к триметоприму/сульфаметоксазолу, тетрациклинам и макролидам [143], в России высокой резистентностью отличались пневмококки пяти наиболее распространенных серотипов (6А, 6В, 14, 19F и 23F) и серотипа 19А

[5].

При исследовании назофарингеальных изолятов в Корее и Испании, выявлялись пневмококки преимущественно серотипов 19, 23, 11, 3 и 6 [41], в Италии 3, 19F, 23F, 19A, 6B, и 14 [115], в Беларуси - серотипы 3, 19F, 9N, 8, 19A, а в Украине - серотипы 6B, 3, 23F, 19A и 9V [66].

В Швеции после внедрения ПКВ-13 наблюдается значительное снижение выявляемости в носоглотке у детей серотипа S. pneumoniae 7F, а также серотипов 1, 6A и 19A [130]. Однако отметилась тенденция к превалированию других серотипов - 10A, 11A, 23A и 23B [126].

Анализ спектра серотипов S. pneumoniae, выделенных из носо- и ротоглотки у детей в Российской Федерации, выявил относительную стабильность за последние 10-15 лет.

Пневмококковый риносинусит составляет около половины всех бактериальных риносинуситов и чаще развивается после респираторных вирусных инфекций с поражением верхних дыхательных путей [5], обычно протекает тяжелее, чаще приводит к развитию осложнений и не склонен к саморазрешению [47]. Установлено, что в странах, использующих конъюгированные пневмококковые вакцины, отмечается значительное снижение частоты выявления у детей с риносинуситами вакцинных серотипов пневмококка и преобладание невакцинных, а также увеличение частоты встречаемости других возбудителей, в частности Haemophilus influenzae [104].

Острый средний отит (ОСО) - это инфекционное заболевание, сопровождающееся поражением слизистых оболочек полости среднего уха, являющееся одной из самых частых инфекций верхних дыхательных путей у детей в возрасте от 6 до 18 месяцев, причем S. pneumoniae доминирует среди этиологических агентов [157]. ОСО является одной из ведущих причин обращения за медицинской помощью и применения антибактериальных препаратов в детской популяции [186]. На первом году жизни примерно 60 % детей хотя бы один раз болеют средним отитом, у 20 % детей отмечается 2-3 рецидива заболевания. [37]. К основным факторам риска равития ОСО относят нахождение детей в детских закрытых учреждениях, пассивное курение, а также использование сосок и наличие в анамнезе ОСО у членов семьи [177]. Поэтому риск развития ОСО выше у организованных детей, чем у их сверстников, не посещающих детские дошкольные учреждения [5]. Была доказана прямая связь назофарингеальной колонизации S. pneumoniae и наличием ОСО у членов семьи с повышенным риском развития ОСО у детей в возрасте до 5 лет [14]. Клиническая картина типичного ОСО характеризуется стадийностью течения [143].

В Новой Зеландии заболеваемость ОСО среди детей в возрасте до 5 лет составила 27% [135], а в проведенном в 9 странах Европы, Южной Америки и Азии исследовании - находится на уровне 38% [5].

В Российской Федерации предоставить достоверные данные о заболеваемости ОСО не представляется возможным вследствие того, что данный

диагноз маскируется другими диагнозами, например, ОРВИ или гриппом, которые и отражаются в статистике заболеваемости в первую очередь [37].

ОСО у детей является наиболее частой причиной назначения антимикробной терапии как в развитых, так и в развивающихся странах [100, 136].

Согласно данных обсервационного исследования, проведённого в США, было выявлено снижение частоты развития ОСО на 96% и 85% после внедрения ПКВ-7 и ПКВ-13, соответственно [134].

Согласно ряду исследований доминирующими серотипами во всем мире, вызывающими данную нозологию являются серотипы 3, 6А, 6В, 14, 19А, 19F и 23F

[5].

В ходе исследования, проведённого на территории Чили, было выявлено, что наиболее часто ОСО встречается в группе детей в возрасте от 12 до 23 месяцев, а основными серотипами S. pneumoniae, выделенными у данной популяции детей, явились вакцинные - 3 и 6B (9%, соответственно), 19A (7%); 1, 6A, и 23F (5%, соответственно), однако 14% составляли серотипы, не входящие в состав ПКВ-13 - 11A, 15B, 15C, 17F, 22F, 33F, 34, и 35C [136].

Согласно данным ряда исследований, в большинстве стран мира серотипы S. pneumoniae 3, 6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F и 23F связывают с возникновением ОСО у детей младшего возраста, а также серотип 19A после внедрения ПКВ-7 [195]. На территории Российской Федерации наиболее часто ОСО вызывают серотипы S. pneumoniae 6А, 6B, 14, 19А, 19F и 23F, большая часть из которых устойчивы к действию АМП [77, 99]. В Саудовской Аравии - серотипы 7F, 23F, 19F и 15F [86], в Южной Корее - серотипы 19А и 15 с низким уровнем чувствительности к пенициллину- 2,6% [180]. Серотип S. pneumoniae 19A наиболее часто встречался и у детей с ОСО в Тайване [101].

В Японии было выявлено, что наиболее частыми серотипами S. pneumoniae, вызывающими ОСО у детей, явились 3 и 19A, однако частота встречаемости серотипа 15A, который не входит в состав ПКВ-13, начинает возрастать в данном регионе, что в перспективе может привести к неконтролируемой ситуации с ОСО.

[147]. В Испании, наиболее частыми серотипами S. pneumoniae, вызывающими ОСО среди пациентов детского возраста, явились 19A, 3 и 15B. [134].

Согласно данным, полученным в ходе одиннадцатилетнего исследования на территории Швейцарии, после внедрения ПКВ-13 было выявлено значительное снижение частоты встречаемости вакцинных серотипов S. pneumoniae за исключением серотипа 3, а также увеличение частоты встречаемости типов - 11, 15 и 23 [87].

S. pneumoniae является лидирующим этиологическим агентом, который вызывает до 35% всех внебольничных пневмоний (ПВП). В США и странах Европы инцидентность пневмонии составляет 1%, причем S. pneumoniae является причиной более чем в половине случаев [50]. Частота развития ПВП у детей в возрасте менее 6 месяцев находится в пределах от 8,7% до 52,4% [184]. По данным ВОЗ в 2012 году от ПВП было зарегистрировано 1,6 миллиона летальных исходов, более половины из которых были дети в возрасте до 5 лет [10, 65, 214, 219].

Недостаточный уровень грудного вскармливания, нарушения в питании а также загрязнение воздуха (в том числе табачный дым) являются факторами риска развития пневмонии (в том числе пневмококковой) у младенцев и детей раннего возраста [219].

К наиболее частым серотипам S. pneumoniae, выделенным у детей с пневмококковыми пневмониями, относят 19, 23, 14, 1, 5, 6B и 3 [113].

До повсеместного внедрения ПКВ-7, серотип 14 S. pneumoniae оставался ведущей причиной развития внебольничной пневмококковой пневмонии в Испании, а в Великобритании - серотипы 14, 1, 8, 3, а также 19A [195]. Согласно проведенному метаанализу результатов исследований в период с 1990 по 2012 года, среди штаммов пневмококка, наиболее часто вызывающих осложненные формы пневмонии, преобладали серотипы S. pneumoniae 1, 19А, 3, 14 и 7F [55].

По данным ряда авторов, пациенты с пневмонией, вызванной серотипами S. pneumoniae 3, 6А, 6B, 9Н, 19А, 19F, и 23F, имеют больший риск смерти, чем пациенты, зараженные серотипом 14, а пациенты, зараженные серотипами 1, 4, 5, 7F и 8, имеют меньший риск летального исхода, чем при серотипе 14 [77].

Однако, внедрение ПКВ-13 на территории США привело к снижению частоты развития пневмоний у детей с 47,2% до 15,7%, а также к некоторому повышению частоты встречаемости серотипов пневмококка 3, 19А и 35В [103, 169].

В Бразилии у детей с ВП, осложнённой эмпиемой плевры, наиболее часто выделяют серотипы S. pneumoniae 14, 1, 6B, 3, 9V, 19A и 5, а у детей с неосложнённой ВП - 14, 6B, 5, 1, 6A, 9V и 19F [133]. В Италии было выявлено, что внедрение ПКВ-13 снижает частоту как развития внебольничной пневмонии у детей, так и частоту госпитализаций с рентгенологическим подтверждением [143].