"Оптимизация антибактериальной фармакотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных представителями порядка Enterobacterales, в стационарах различных субъектов Российской Федерации" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Виноградова Алина Геннадьевна

• Виноградова Алина Геннадьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Виноградова Алина Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности нозокомиальных инфекций, вызванных энтеробактериями

1.2. Этиологическая структура нозокомиальных инфекций, вызванных энтеробактериями

1.3. Природная активность антибактериальных препаратов в отношении представителей порядка Enterobacterales

1.4. Приобретенная антибиотикорезистентность энтеробактерий

1.5. Терапия нозокомиальных инфекций, вызванных резистентными энтеробактериями

1.6. Поиск взаимосвязей в данных антибиотикорезистентности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Микробиологические методы исследования

2.3. Оценка активности антибактериальных препаратов

2.4. Статистическая обработка данных

2.4.1 Разработка системы поиска предикторов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Распространенность представителей порядка Enterobacterales в структуре возбудителей нозокомиальных инфекций

3.2. Клиническая значимость отдельных представителей Enterobacterales

3.3. Фармакодинамические параметры антибактериальных препаратов в отношении нозокомиальных представителей порядка Enterobacterales

3.3.1. Аминогликозиды

3.3.2. Азтреонам

3.3.3. Цефалоспорины III поколения

3.3.4. Цефалоспорины IV поколения

3.3.5. Фторхинолоны

3.3.6. Колистин

3.3.7. Фосфомицин

3.3.8. Карбапенемы

3.3.9. Ингибиторозащищенные пенициллины

3.3.10. Тигециклин

3.4. Комплексная оценка взаимосвязей фармакодинамических показателей

3.4.1. Построение динамических матриц ассоциированной устойчивости

3.4.2. Система поиска эпидемиологических предикторов антибиотикорезистентности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Общие рекомендации

Рекомендации микробиологам

Рекомендации клиническим фармакологам

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Оптимизация антибактериальной фармакотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных представителями порядка Enterobacterales, в стационарах различных субъектов Российской Федерации"»

Актуальность проблемы

Резистентность к антибактериальным препаратам (АБП) является проблемой глобального масштаба, которая затрагивает различные страны вне зависимости от географического расположения и уровня экономического развития [34]. Нозокомиальные инфекции (НИ), обусловленные устойчивыми микроорганизмами, требуют более продолжительной терапии в условиях стационара, увеличивают интенсивность нагрузки на систему здравоохранения и повышают общую стоимость лечения для каждого клинического случая [51]. По проведенным расчетам затраты на терапию инфекций, вызванных возбудителями с приобретенной антибиотикорезистентностью, ежегодно варьируют (в зависимости от распространенности устойчивых возбудителей) от десятков до нескольких сотен миллионов долларов США. Учитывая тенденции, предполагается, что в 2050 году именно антибиотикорезистентность (АР) станет ведущей причиной смертности во всем мире [122]. Намеченная тенденция роста количества резистентных возбудителей в значительной мере приводит к затруднениям в определении подходящего режима антибактериальной терапии (АБТ) [132].

В настоящее время ключевая роль в возникновении НИ отводится грамотрицательным микроорганизмам, в особенности, представителям порядка Enterobacterales. В ряде стран по результатам исследований частота выявления данных микроорганизмов, при нозокомиальных инфекциях, превышает 30% [2]. При этом K. pneumoniae и Enterobacter spp. входят в группу патогенов «ESKAPE», которая включает наиболее проблемных возбудителей НИ [28]. Указанные микроорганизмы представляют серьезную угрозу для общественного здравоохранения, поскольку назначенная АБТ в значительном проценте случаев может быть неэффективна [102]. Клиническая картина при НИ, вызванных данными возбудителями, отличается быстрым ухудшением состояния пациента и часто ассоциирована с назначением неадекватной АБТ, что приводит к высоким показателям смертности и селекции резистентных изолятов.

На основании рекомендаций экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), широкий спектр микроорганизмов, относящихся к Enterobacterales, требует углубленного изучения в первую очередь [60]. Нарастающая резистентность к основным классам АБП среди данных возбудителей представляет реальную угрозу для здоровья населения во всем мире и требует детального анализа и создания новых антибактериальных препаратов в кратчайшие сроки [11, 67].

По этой причине, особую важность приобретают мероприятия, направленные на проведение постоянного мониторинга чувствительности данных возбудителей инфекционных заболеваний [22]. Кроме этого, исключительное значение следует уделять вопросам, связанным с мониторингом множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) среди представителей ЕПешЬаСега^. В то же время рациональное применение антибактериальных препаратов должно базироваться на анализе фармакодинамических параметров и определении эпидемиологических показателей в динамике [105].

Степень разработанности темы

Изучение проблемы АР грамотрицательных микроорганизмов, в том числе энтеробактерий, проводится в различных исследованиях, как в рамках одного стационара, так и включающих несколько центров [2, 26]. При этом регулярно появляющимся и затрагивающим данную тематику публикациям присущ ряд общих черт, а именно: значительная ограниченность набора антибактериальных препаратов и видов микроорганизмов, преимущественно обособленное рассмотрение фармакодинамической активности антибиотиков и различия в подходах к проведению исследований.

Создание системы мониторинга AMRmap (система мониторинга антибиотикорезистентности национального уровня в Российской Федерации) позволило улучшить информативность по проблеме АР с учетом негативных сторон, свойственных публикациям (статичный вариант представления результатов). Тем не менее, разработанная система содержит недостаточную информацию по анализу и представлению данных о комплексной взаимосвязи

фармакодинамических показателей различных классов антибактериальных препаратов. Ограниченность всестороннего подхода к оценке взаимосвязей фармакодинамических показателей существенно снижает возможности качественного прогноза клинической эффективности рассматриваемой терапии [21]. Это приобретает особую значимость в условиях роста резистентности среди представителей порядка Enterobacterales.

Таким образом, применение системного анализа, заключающегося в поиске правил и моделей, описывающих взаимоотношения фармакодинамических параметров АБП и разработка на основе полученных результатов рекомендаций по совершенствованию антибиотикотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных микроорганизмами порядка Enterobacterales, является актуальной задачей.

Цель исследования

Разработать подходы для совершенствования антибактериальной фармакотерапии у пациентов с нозокомиальными инфекциями, вызванными представителями порядка Enterobacterales, с использованием системного анализа фармакодинамических параметров основных классов антибактериальных препаратов.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность представителей порядка Enterobacterales в этиологической структуре нозокомиальных инфекций лечебных учреждений Российской Федерации.

2. Определить клиническое значение отдельных представителей порядка Enterobacterales во временном аспекте при нозокомиальных инфекциях в стационарах различных регионов Российской Федерации.

3. Проанализировать фармакодинамические параметры антибактериальных препаратов в отношении нозокомиальных штаммов представителей порядка Enterobacterales, выделенных в лечебных учреждениях Российской Федерации.

4. Изучить взаимосвязь фармакодинамических показателей основных классов антибактериальных препаратов у пациентов с нозокомиальными

инфекциями, вызванными представителями порядка ЕПешЬаСега^, с

применением технологии машинного обучения.

5. Разработать рекомендации для рационального выбора

антибиотикотерапии при нозокомиальных инфекциях, вызванных

представителями порядка ЕПеюЬаСега^.

Научная новизна

Впервые:

1. Проведена оценка данных антибиотикорезистентности нозокомиальных инфекций, вызванных представителями порядка Enterobacterales, в многопрофильных стационарах РФ с применением основ прогнозной аналитики.

2. Представлена комплексная методология оценки взаимосвязей фармакодинамических параметров различных антибактериальных препаратов с учетом разнотипных факторов и использованием технологии машинного обучения.

3. Разработан алгоритм поиска, оценки и представления ассоциированной устойчивости к антибактериальным препаратам среди представителей порядка Enterobacterales.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Представлены объективные данные о распространенности представителей порядка ЕПешЬаС:ега^ в этиологической структуре нозокомиальных инфекций в различных регионах Российской Федерации.

2. Получены результаты комплексной оценки фармакодинамических параметров антибактериальных препаратов в отношении нозокомиальных штаммов Enterobacterales.

3. Разработаны рекомендации по оптимизации фармакотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных представителями порядка ЕПешЬа^ега^, на основе полученных фармакодинамических данных.

4. Построенные модели машинного обучения и алгоритмы поиска ассоциированной устойчивости внедрены в работу интерактивной системы

мониторинга антибиотикорезистентности национального уровня «AMRmap» (https://amrmap.ru) и систему анализа и обмена данных антибиотикорезистентности «AMRcloud» (https://amrcloud.net). Методология и методы исследования

Для реализации поставленной цели и решения задач исследования были применены следующие методы: ретроспективный, эпидемиологический, клинический, микробиологический, статистический, информационный. В основу научно-исследовательской работы легли современные принципы проведения клинических исследований.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Представители порядка Enterobacterales являются наиболее частыми возбудителями нозокомиальных инфекций в стационарах Российской Федерации.

2. За изучаемый период (2002-2018 гг.) фармакодинамическая активность фторхинолонов, ингибиторозащищенных пенициллинов, фосфомицина, цефалоспоринов III-IV поколений, азтреонама, снизилась в отношении большинства видов нозокомиальных энтеробактерий.

3. Разработанная комплексная система оценки взаимосвязей фармакодинамических показателей позволяет проводить расчет и представлять результаты по ассоциированной устойчивости к антибактериальным препаратам, а также оценивать эпидемиологические предикторы антибиотикорезистентности.

Публикации по теме диссертации

По материалам исследования опубликовано 17 научных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, из них 2 в изданиях, индексируемых в Web of Science, Scopus.

Получено 3 свидетельства на регистрацию базы данных.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов определяется наличием репрезентативной выборки пациентов, дизайном исследования, соответствующим цели и задачам исследования. Полученные данные обработаны с использованием современных методов статистического анализа. Выводы и практические рекомендации вытекают из результатов и соответствуют цели и задачам исследования. Достоверность обоснована актом проверки первичного материала от 20 октября 2020 года.

Результаты исследования были доложены и обсуждены на Научно-практическом семинаре «Актуальные аспекты определения чувствительности к антибактериальным препаратам» (Смоленск, 2018; 2019), XXI Международном конгрессе по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Москва, 2019), Сертификационном цикле по специальности «Бактериология» (Смоленск; 2019; 2020), III Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2019), I Международной дистанционной научно-практической конференции «Future perspectives of science and education» (Актобе, 2019), LXXIII Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины и фармации» (Минск, 2019), Российской конференции центров участников программы надзора за антибиотикорезистентностью в странах Центральной Азии и Восточной Европы (CAESAR) Всемирной организации здравоохранения (Смоленск, 2020).

Внедрение полученных результатов

Основные положения работы включены в программу лекций и семинаров при проведении занятий со студентами на кафедре микробиологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, сертификационных циклов по специальности «Бактериология» при Научно-исследовательском институте антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленского государственного медицинского университета», конференциях Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. Рекомендации

настоящего исследования внедрены в лечебную работу ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница» и ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина» г. Смоленск».

Созданная в рамках диссертационного исследования комплексная система анализа и представления взаимосвязей фармакодинамических параметров антибактериальных препаратов применяется в работе Федерального научно -методического центра Российской Федерации по мониторингу антибиотикорезистентности, включена в раздел интерактивной системы мониторинга антибиотикорезистентности национального уровня «АМКтар» (https://amrmap.ru) и системы анализа и обмена данных антибиотикорезистентности «АМЯс1о^» (https://amrcloud.net).

Личный вклад автора

Автор самостоятельно провел все этапы диссертационного исследования, включающие анализ литературных источников, построение дизайна исследования, разработку базы данных, статистический анализ данных и их интерпретацию, создание системы анализа и представления взаимосвязей фармакодинамических параметров.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ государственной регистрации НИОКТРАААА-А18-118121290100-8). Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, представления результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы, включающего 136 источников, в том числе 30 отечественных и 106 зарубежных. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и 44 рисунка.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности нозокомиальных инфекций, вызванных энтеробактериями

Нозокомиальными называют инфекции, приобретенные на момент лечения пациента в медицинском учреждении, симптомы которых впервые появляются через 48 часов или более после госпитализации, или в течение 30 дней от момента выписки из стационара. Кроме того, данные симптомы не должны относиться к непосредственным причинам госпитализации и проявляться при поступлении пациента в стационар, а инфекционный процесс на момент госпитализации не находится в инкубационном периоде. Заболевания, вызванные нозокомиальными штаммами, представляют угрозу для систем здравоохранения во всем мире.

При этом следует отметить, что в соответствии с классификацией Центра по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention; CDC) существует несколько типов нозокомиальных инфекций [128]: катетер-ассоциированные инфекции кровотока (КАИК), катетер-ассоциированные инфекции мочевыводящих путей (КАИМП), инфекции в области хирургического вмешательства (ИОХВ) и вентилятор-ассоциированные пневмонии (ВАП).

По данным Международного консорциума инфекционного контроля за внутрибольничными инфекциями (International Nosocomial Infection Control Consortium; INICC) частота возникновения ВАП составляет 13,6 на 1000 случаев искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [83]. Следует отметить, что при возникновении ВАП продолжительность пребывания в стационаре увеличивается на срок 4-9 дней, что повышает итоговую стоимость лечения, также возрастает риск летального исхода, возникающего в 25-50% [91]. Кроме того, для пациентов, находящихся в критическом состоянии, показатели могут быть значительно выше. Основными предрасполагающими факторами к появлению ВАП относят длительность нахождения пациента на аппарате ИВЛ, общую продолжительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

В то же время КАИМП являются одними из самых распространенных во всем мире среди нозокомиальных инфекций [101] которые могут привести к серьезным последствиям: образованию камней в мочевом пузыре, возникновению пиелонефрита, уросепсиса, эндотоксического шока. Следует отметить, что появление осложнений часто связано с продолжительностью катетеризации [5]. Выделяют два возможных варианта: кратковременная и длительная установка катетера. Вероятность возникновения бактериурии повышается, начиная со второго дня установки катетера, при этом в случае катетеризации продолжительностью не более 7 дней КАИМП регистрируются в 15-30% [9].

В качестве этиологического фактора важное значение приобретает грамотрицательная флора, по различным данным ее доля превышает 30% среди возбудителей НИ, а в случае КАИМП и ВАП - более 45% [23]. Грамотрицательные патогены, в особенности представители порядка ЕП:егоЬаС:ега^, занимают существенную долю в этиологической структуре распространенных типов НИ, антибактериальная терапия которых осложнена ввиду роста АР [134].

Доля изолятов Enterobacterales (п=1670) среди всех бактериальных возбудителей НИ (п=3954), выделенных в рамках многоцентрового микробиологического исследования «МАРАФОН» в 2013-2014 гг., составила 43,1% [2]. Более того, аналогичные показатели были получены в исследованиях, проведенных ранее в Российской Федерации (РФ). Так, относительное количество энтеробактерий в общей структуре возбудителей НИ составило - 30,1% в 2002-2004 гг. и 34,5% в 2006-2007 гг. [26].

Существенными фактами, подчеркивающими особую значимость НИ, вызванных энтеробактериями, являются: увеличение продолжительности нахождения в стационаре (при ВАП на 5 дней, а при ИОХВ свыше 10 суток) и значительное повышение итоговой стоимости лечения, по сравнению с НИ, вызванными другими возбудителями [111]. При этом стоимость лечения может возрастать на 20-60% в случае фенотипического проявления резистентности у возбудителя [56]. Кроме того, при возникновении ВАП, обусловленной

представителями Enterobacterales, терапевтические мероприятия в отношении пациентов становятся ограниченными по возможностям применения АБП различных классов [113]. Таким образом, превалирование грамотрицательных микроорганизмов, в особенности представителей порядка Enterobacterales, в качестве возбудителей НИ может привести к ухудшению клинической картины, увеличению экономических затрат в учреждениях здравоохранения. По этой причине важную роль играет постоянное наблюдение за изменениями этиологической структуры НИ, что обеспечивает реализацию противоэпидемических мероприятий, а также является неотъемлемой частью рационального подхода к назначению этиотропной и эмпирической АБТ [22].

1.2. Этиологическая структура нозокомиальных инфекций, вызванных

энтеробактериями

Поскольку в настоящее время ключевая роль в возникновении НИ принадлежит представителям порядка Enterobacterales, одним из основных моментов является рассмотрение наиболее частых возбудителей при различных типах НИ.

Структура возбудителей, относящихся к представителям энтеробактерий, согласно данным Национальной системы наблюдения за нозокомиальными инфекциями (CDC), представлена в таблице 1 [36].

Таблица 1 - Доля энтеробактерий в структуре возбудителей нозокомиальных инфекций (в %)

Микроорганизм КАИМП ИОХВ КАИК ВАП

K. (pneumoniae/oxytoca) 10,1 4,7 13,2 10,2

E. coli 23,9 13,7 5,4 5,4

Enterobacter spp. 3,7 4,4 4,4 8,3

Proteus spp. 4,0 2,8 0,8 1,4

Необходимо подчеркнуть, что E. coli и K. pneumoniae включены в список приоритетных патогенов, подлежащих эпиднадзору в рамках различных программ, в том числе Европейской системы по надзору за антибиотикорезистентностью (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network; EARS-Net) и системы эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам в Центральной Азии и Восточной Европе (The Central Asian and Eastern European Surveillance of Antimicrobial Resistance; CAESAR), ввиду ключевых позиций, которые данные возбудители занимают в качестве причинного фактора различных типов НИ [6, 25].

Кроме уропатогенных штаммов E. coli, обладающих многообразными факторами вирулентности, которые приводят к возникновению рецидивов и увеличению продолжительности КАИМП [107], относительно частым возбудителем может выступать P. mirabilis [118]. Являясь постоянным представителем микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), данный микроорганизм также вызывает повторные обострения у пациентов с длительной катетеризацией, поскольку плотно фиксируется к поверхности катетера за счет своих адгезивных свойств и формирует биопленки [38, 97]. Частота встречаемости P. mirabilis в этиологической структуре в значительном числе случаев зависит от возрастной группы и преобладает среди пациентов пожилого возраста с длительной катетеризацией или при сочетании с бактериемией, обусловленной грамотрицательной флорой [115].

Исследования, проведенные в ОРИТ на территории стран Европы и США, показали, что E. coli и K. pneumoniae занимают особую роль в возникновении ВАП у пациентов с инвазивной респираторной поддержкой [129]. Среди энтеробактерий возбудителем ВАП может являться S. marcescens. В общей структуре данный микроорганизм занимает одну из заключительных позиций [39], но относительное количество в ряде случаев достигает 4% [93]. Предрасполагающими условиями к возникновению инфекции, вызванной S. marcescens, считают крайне тяжелое состояние пациента и АБТ на начальных этапах лечения. Последнее приводит к нарушению нормальной бактериальной флоры ЖКТ, приводя к чрезмерному

преобладанию энтеробактерий в кишечнике, их колонизации в верхних отделах ЖКТ и в дыхательных путях.

Необходимо подчеркнуть, что S. marcescens также является возбудителем инфекций кровотока в лечебных учреждениях, при этом к особо восприимчивой группе относят пациентов, проходящих лечение в ОРИТ, отделениях педиатрического профиля [76, 100]. В то же время инфекции кровотока, вызванные E. coli, относятся к одним из часто встречающихся на территории Европы, кроме того, уровень смертности при данной нозологии варьирует от 8% в Финляндии до 18,2% в Великобритании [65]. К факторам, способствующим возникновению такого варианта инфекции кровотока, относят недавнее (относительно данной госпитализации) использование антибактериальных препаратов широкого спектра действия, нарушения в работе иммунной системы. Вместе с тем приводятся данные, свидетельствующие в пользу уменьшения доли представителей порядка Enterobacterales среди возбудителей КАИК [44]. При этом отмечается, что присутствие в анамнезе оперативных вмешательств не влияет на установление грамотрицательных микроорганизмов как приоритетных возбудителей КАИК [43].

Для внутрибольничных ИОХВ E. coli является распространенным патогеном, одним из проблемных возбудителей [27], вместе с другими грамотрицательными микроорганизмами, включая Enterobacter spp. В ряде исследований среди возбудителей хирургических инфекций доля представителей порядка Enterobacterales достигает 35% [7]. По результатам оценки этиологической структуры нозокомиальных хирургических инфекций на территории РФ было показано, что общая доля энтеробактерий составляет 23,25%, при этом наибольшее относительное количество определялось для E. coli и K. pneumoniae - 9,8% и 7,48% соответственно [20]. Следует подчеркнуть, что значение энтеробактерий особенно важно при оперативных вмешательствах, сопровождающихся вскрытием полых органов ЖКТ, что приводит к инфицированию раны соответствующей микрофлорой.

Определение этиологической структуры энтеробактерий при НИ играет одну из ключевых ролей в обеспечении комплексного эпидемиологического надзора,

позволяя осуществлять индивидуальный подход к анализу количественной динамики возбудителей. При этом усиление роли в качестве причинного фактора энтеробактерий, обладающих изначально ограниченной чувствительностью к антибактериальным препаратам, а в случае K. pneumoniae и E. coli - способностью быстро приобретать резистентность, подчеркивает необходимость постоянного совершенствования систем наблюдения на разных уровнях как в рамках отдельного стационара, так и в глобальном масштабе, в том числе с целью оценки активности антимикробных препаратов в отношении проблемных возбудителей.

1.3. Природная активность антибактериальных препаратов в отношении представителей порядка Enterobacterales

Несмотря на природную резистентность к ряду антибактериальных препаратов, таких как бензилпенициллины, гликопептиды, макролиды, линкозамиды и т.д., существует спектр антибиотиков, обладающих достаточной активностью в отношении представителей Enterobacterales [17].

Таблица 2 - АБП с предполагаемой высокой природной активностью по отношению к энтеробактериям

Антибактериальные препараты Микроорганизм

Цефтазидим/авибактам E coli

Цефепим K. pneumoniae

Дорипенем Proteus spp.

Меропенем Serratia spp.

Эртапенем Citrobacter spp.

Ципрофлоксацин Enterobacter spp.

Левофлоксацин

Моксифлоксацин

Амикацин

Гентамицин

Нетилмицин

Тобрамицин

Цефтазидим E. coli

Цефотаксим K. pneumoniae

Цефтаролин Proteus spp.

Serratia spp.

Продолжение таблицы 2

Антибактериальные препараты Микроорганизм

Имипенем Тигециклин E. coli K. pneumoniae Serratia spp. Citrobacter spp. Enterobacter spp.

Колистин E. coli K. pneumoniae Citrobacter spp. Enterobacter spp.

Амоксициллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам Тикарциллин/клавуланат Фосфомицин E. coli

Азтреонам K. pneumoniae Serratia spp. P. mirabilis

По спектру природной устойчивости к АБП виды энтеробактерий различаются между собой в значительной степени. Наиболее широким диапазоном природной устойчивости к ß-лактамам отличаются микроорганизмы, продуцирующие хромосомные цефалоспориназы (AmpC): C. freundii, Enterobacter spp., Serratia spp., M. morganii и ряд других [89]. Некоторым видам свойственна природная резистентность к не^-лактамным антибиотикам, которые ранее считались исключительно «препаратами резерва», но с недавних пор чаще применяются для лечения НИ, вызванных возбудителями, чувствительными к данным АБП. Например, Proteus spp. обладает природной устойчивостью к тетрациклинам, полимиксинам, тигециклину и нитрофуранам; M. morganii, кроме данных препаратов, нечувствительна к фосфомицину; S. marcescens - к полимиксинам и нитрофуранам [66]. Такие виды как K. pneumoniae и E. cloacae, отличаются исключительной способностью к формированию вторичной резистентности к различным антибиотикам и поэтому включены в группу проблемных бактериальных возбудителей НИ - «ESKAPE» [102].

Следует отметить, что некоторые антибактериальные препараты проявляют умеренную активность в отношении энтеробактерий, что может свидетельствовать в пользу их назначения в качестве альтернативных препаратов, при условии

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Виноградова Алина Геннадьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacterales в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН 2015-2016 / М.В. Сухорукова, М.В. Эйдельштейн, Н.В. Иванчик [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - Т. 21, № 2. - С. 147-159.

2. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013-2014 / М.В. Сухорукова, М.В. Эйдельштейн, Е.Ю. Склеенова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2017. - Т. 19, № 1. - С. 49-56.

3. Белоцерковский, Б.З. Антибактериальная терапия нозокомиальной пневмонии в эпоху роста резистентности к карбапенемам / Б.З. Белоцерковский, Д.Н. Проценко, Е.Б. Гельфанд // Анестезиология и реаниматология. - 2018. - № 5. - С. 22-35.

4. Бремя резистентности бактериальных инфекций, вызванных резистентными штаммами S. aureus, E. coli, K. pneumoniae в России / Ю.М. Гомон, Ю.С. Светличная, А.С. Колбин [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2018. - Т. 20, № 4. - С. 310-318.

5. Васильев, А.О. Роль уретрального катетера в развитии катетер-ассоциированной инфекции / А.О. Васильев, А.В. Говоров, Д.Ю. Пушкарь // Урологические ведомости. - 2017. - Т. 7, № 5. - С. 19-20.

6. Всемирная организация здравоохранения. Эпиднадзор за устойчивостью к противомикробным препаратам в Центральной Азии и Восточной Европе / Всемирная организация здравоохранения. - Женева: Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения, 2019. - 167 с.

7. Голуб, А.В. Карбапенемы при осложненных интраабдоминальных инфекциях: что определяет показания и выбор препарата? / А.В. Голуб, С.А. Рачина, А.А. Петров // Клиническая фармакология и терапия. - 2017. - Т. 26, № 2. - С. 13-19.

8. Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами / В.Б. Белобородов, В.Г. Гусаров,

A.В. Дехнич [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2020. - Т. 16, № 1. - С. 52-83.

9. Европейско-Азиатские рекомендации по ведению пациентов с инфекциями, связанными с уретральным катетером, и по профилактике катетер-ассоциированных инфекций / П. Тенке, Б. Ковач, Т. Бьерклунд Йохансен, T.E. Мацумото [и др.] // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2008. - Т. 10, № 3. - С. 201-215.

10. Елисеева, Е.В. Обзор международных согласительных рекомендаций по оптимальному использованию полимиксинов / Е.В. Елисеева, И.С. Азизов, Н.А. Зубарева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2019. - Т. 21, № 4. - С. 282-309.

11. Ефименко, Т.А. Современное состояние проблемы антибиотикорезистентности патогенных бактерий / Т.А. Ефименко, Л.П. Терехова, О.В. Ефременкова // Антибиотики и химиотерапия. - 2019. - Т. 64, № 5-6. - С. 6468.

12. Земко, В.Ю. Мониторинг антибиотикорезистентности микроорганизмов в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара /

B.Ю. Земко, В.К. Окулич, А.М. Дзядзько // Трансплантология. - 2018. - Т. 10, № 4. - С. 284-297.

13. Землянко, О.М. Механизмы множественной устойчивости бактерий к антибиотикам / О.М. Землянко, Т.М. Рогоза, Г.А. Журавлева // Экологическая генетика. - 2018. - Т. 16, № 3. - С. 4-17.

14. Значение энтеробактерий в этиологии нозокомиальных инфекций у больных в критических состояниях. Современные возможности антимикробной терапии / Б.Р. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, И.А. Милюкова [и др.] // Анналы хирургии. -2015. - № 4. - С. 12-26.

15. Клиническая значимость и динамика антибиотикорезистентности потенциальных БЛРС-продуцентов в многопрофильном стационаре (локальные

данные) / Э.А. Ортенберг, Л.В. Шпилькина, Р.М. Хохлявина [и др.] // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2017. - Т. 19, № 4. - С. 341344.

16. Козлов, Р.С. Цефтазидим-авибактам: новые «правила игры» против полирезистентных грамотрицательных бактерий / Р.С. Козлов, О.У. Стецюк, И.В. Андреева // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2018. - Т. 20, № 1. - С. 24-34.

17. Козлов, С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей / С.Н. Козлов, Р.С. Козлов. - 3-е изд., перераб. и доп. - Москва: Мед. информ. агенство (МИА), 2017. - 397, [1] с., [4] л. цв. ил.

18. Козлова, Н.С. Чувствительность к антибиотикам штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных в многопрофильном стационаре / Н.С. Козлова, Н.Е. Баранцевич, Е.П. Баранцевич // Инфекция и иммунитет. - 2018. - Т. 8, № 1. -С. 79-84.

19. Козлова, Н.С. Чувствительность к антибиотикам эшерихий, выделенных в многопрофильном стационаре / Н.С. Козлова, Н.Е. Баранцевич, Е.П. Баранцевич // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - Т. 65, № 4. - С. 83-89.

20. Кузьменков, А.Ю. Этиологическая структура возбудителей нозокомиальных хирургических инфекций в многопрофильных стационарах Российской Федерации / А.Ю. Кузьменков // Вестник Смоленской Государственной Медицинской Академии. - 2017. - Т. 16, № 3. - С. 84-89.

21. Модель образования общей резистентности микроорганизма к антимикробным средствам / М.А. Арепьева, С.В. Сидоренко, А.С. Колбин [и др.] // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2013. - Т. 13, № 3. - С. 70-76.

22. Нозокомиальные инфекции и микробиологический мониторинг в многопрофильных лечебных учреждениях / Н.Б. Эсауленко, О.А. Каменева, К.Г. Косякова [и др.] // Мединский алфавит. - 2018. - Т. 2, № 35. - С. 14-19.

23. Особенности этиологии и микробиологическая диагностика при нозокомиальной пневмонии у взрослых / С.А. Рачина, М.В. Сухорукова, А.А. Петров [и др.] // Практическая пульмонология. - 2017. - № 4. - С. 45-51.

24. Потенцирование антибактериальной активности колистина в отношении множественно- и экстремально-резистентных клинических изолятов Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa антибиотиками разных групп / Д.В. Тапальский, Т.А. Петровская, А.И. Козлова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2020. - Т. 22, № 2.

- С. 128-136.

25. Почему Klebsiella pneumoniae становится лидирующим оппортунистическим патогеном / И.В. Чеботарь, Ю.А. Бочарова, И.В. Подопригора [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2020. - Т. 22, № 1. - С. 4-19.

26. Распространённость и молекулярная эпидемиология грамотрицательных бактерий, продуцирующих металло-бета-лактамазы, в России, Беларуси и Казахстане / М.В. Эйдельштейн, Е.Ю. Склеенова, О.В. Шевченко [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14, № 2.

- С. 132-152.

27. Резистентность нозокомиальных штаммов Escherichia coli в стационарах России / Е.Л. Рябкова, Н.В. Иванчик, М.В. Сухорукова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 161-169.

28. Состояние антибиотикорезистентности Klebsiella pneumoniae / Е.В. Анганова, А.В. Ветохина, Л.А. Распопина [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2017. - № 5. - С. 70-77.

29. Тапальский, Д.В. Чувствительность к комбинациям антибиотиков продуцирующих карбапенемазы нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий, выделенных в Беларуси / Д.В. Тапальский // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2018. - Т. 20, № 3. - С. 182-191.

30. A Clinical Decision Tree to Predict Whether a Bacteremic Patient is Infected with an Extended-Spectrum ß-Lactamase-Producing Organism / K.E. Goodman, J. Lessler, S.E. Cosgrove [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 63, № 7. - P. 896903.

31. A model for predicting nosocomial carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection / D. Yang, Z. Xie, X. Xin [et al.] // Biomedical Reports. - 2016. - Vol. 5, № 4.

- P. 501-505.

32. A review of the factors influencing antimicrobial prescribing / E. Calbo, L. Álvarez-Rocha, F. Gudiol [et al.] // Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.

- 2013. - Vol. 31, № 4. - P. 12-15.

33. A systematic review of the association between delayed appropriate therapy and mortality among patients hospitalized with infections due to Klebsiella pneumoniae or Escherichia coli: how long is too long? / T.P. Lodise, Q. Zhao, K. Fahrbach [et al.] // BMC Infectious Diseases. - 2018. - Vol. 18, № 1. - P. 625.

34. Ahmad, M. Global economic impact of antibiotic resistance: A review / M. Ahmad,

A.U. Khan // Journal of Global Antimicrobial Resistance. - 2019. - Vol. 19. - P. 313316.

35. Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis. / B. Aslam, W. Wang, M.I. Arshad [et al.] // Infection and drug resistance. - 2018. - Vol. 11. - P. 1645-1658.

36. Antimicrobial-Resistant Pathogens Associated With Healthcare-Associated Infections: Summary of Data Reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2011-2014 / L.M. Weiner, A.K. Webb,

B. Limbago [et al.] // Infection Control & Hospital Epidemiology. - 2016. - Vol. 37, № 11. - P. 1288-1301.

37. Araújo, M. Carbapenem resistant Enterobacteriaceae-the basics for every medical specialty / M. Araújo, C.M. Santos, D. Lages // Port J Nephrol Hypert. - 2019. - Vol. 33, № 3. - P. 176-181.

38. Armbruster, C.E. Pathogenesis of Proteus mirabilis Infection. / C.E. Armbruster, H.L.T. Mobley, M.M. Pearson // EcoSal Plus. - 2018. - Vol. 8, № 1.

39. Bacterial pathogens of ventilator associated pneumonia in a tertiary referral hospital. / S.Y. Chi, T.O. Kim, C.W. Park [et al.] // Tuberculosis and respiratory diseases.

- 2012. - Vol. 73, № 1. - P. 32-37.

40. Bassetti, M. The management of multidrug-resistant Enterobacteriaceae / M. Bassetti, M. Peghin, D. Pecori // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2016. -Vol. 29, № 6. - P. 583-594.

41. Bulik, C.C. Double-carbapenem therapy for carbapenemase-producing Klebsiella

pneumoniae / C.C. Bulik, D.P. Nicolau // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -2011. - Vol. 55, № 6. - P. 3002-3004.

42. Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infections: Lowering Mortality by Antibiotic Combination Schemes and the Role of Carbapenems / G.L. Daikos, S. Tsaousi, L.S. Tzouvelekis [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2014. - Vol. 58, № 4. - P. 2322-2328.

43. Catheter-related bloodstream infections caused by Gram-negative bacteria / E. Bouza, A. Eworo, A. Fernández Cruz [et al.] // Journal of Hospital Infection. - 2013.

- Vol. 85, № 4. - P. 316-320.

44. Catheter-related infections: does the spectrum of microbial causes change over time? A nationwide surveillance study. / N. Buetti, E. Lo Priore, A. Atkinson [et al.] // BMJ open. - 2018. - Vol. 8, № 12. - P. e023824.

45. Ceftazidime-Avibactam as salvage therapy for infections caused by carbapenem-resistant organisms. / E. Temkin, J. Torre-Cisneros, B. Beovic [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2017. - Vol. 61, № 2. - P. e01964-16.

46. Ceftazidime-avibactam for the treatment of complicated intra-abdominal infections / S.A. Buckman, T. Krekel, A.E. Muller [et al.] // Expert Opinion on Pharmacotherapy. -2016. - Vol. 17, № 17. - P. 2341-2349.

47. Ceftazidime/avibactam alone or in combination with aztreonam against colistin-resistant and carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. / A. Jayol, P. Nordmann, L. Poirel [et al.] // The Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2018. - Vol. 73, № 2. -P. 542-544.

48. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States / CDC. - Atlanta, GA: CDC, 2013. - 114 p.

49. Chaudhary, A.S. A review of global initiatives to fight antibiotic resistance and recent antibiotics' discovery / A.S. Chaudhary // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2016. -Vol. 6, № 6. - P. 552-556.

50. Chen, J.H. Machine learning and prediction in medicine-beyond the peak of inflated expectations / J.H. Chen, S.M. Asch // New England Journal of Medicine. - 2017.

- Vol. 376, № 26. - P. 2507-2509.

51. Clinical and economic impact of urinary tract infections caused by ESBL-producing Escherichia coli requiring hospitalization: A matched cohort study / E. Esteve-Palau, G. Solande, F. Sánchez [et al.] // Journal of Infection. - 2015. - Vol. 71, № 6. -P. 667-674.

52. Colistin: an update on the antibiotic of the 21st century / S. Biswas, J.-M. Brunel, J.-C. Dubus [et al.] // Expert Review of Anti-infective Therapy. - 2012. - Vol. 10, № 8.

- P. 917-934.

53. Colistin Resistance in Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae: Laboratory Detection and Impact on Mortality / L.J. Rojas, M. Salim, E. Cober [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 64, № 6. - P. ciw805.

54. Combination therapy for carbapenem-resistant Gram-negative bacteria / M. Paul, Y. Carmeli, E. Durante-Mangoni [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2014. - Vol. 69, № 9. - P. 2305-2309.

55. Comparison of synergism between colistin, fosfomycin and tigecycline against extended-spectrum ß-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae isolates or with carbapenem resistance / Y.-H. Ku, C.-C. Chen, M.-F. Lee [et al.] // Journal of Microbiology, Immunology and Infection. - 2017. - Vol. 50, № 6. - P. 931-939.

56. Costs of healthcare- and community-associated infections with antimicrobial-resistant versus antimicrobial-susceptible organisms. / M.J. Neidell, B. Cohen, Y. Furuya [et al.] // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2012. - Vol. 55, № 6. - P. 807-815.

57. Current perspectives on tigecycline resistance in Enterobacteriaceae: susceptibility testing issues and mechanisms of resistance / S. Pournaras, V. Koumaki, N. Spanakis [et al.] // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2016. - Vol. 48, № 1. - P. 11-18.

58. Demir, T. Fosfomycin: In vitro efficacy against multidrug-resistant isolates beyond urinary isolates / T. Demir, T. Buyukguclu // Journal of Global Antimicrobial Resistance.

- 2017. - Vol. 8. - P. 164-168.

59. Detection and characterization of tigecycline heteroresistance in E. cloacae: clinical and microbiological findings / H. Liu, X. Jia, H. Zou [et al.] // Emerging Microbes & Infections. - 2019. - Vol. 8, № 1. - P. 564-574.

60. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis / E. Tacconelli, E. Carrara, A. Savoldi [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. - 2018. - Vol. 18, № 3. - P. 318-327.

61. Double-carbapenem combination as salvage therapy for untreatable infections by KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae / M. Souli, I. Karaiskos, A. Masgala [et al.] // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2017. - Vol. 36, № 7. - P. 1305-1315.

62. Duin, D. van. Ceftazidime/Avibactam and Ceftolozane/Tazobactam: Second-generation ß-Lactam/ß-Lactamase Inhibitor Combinations / D. van Duin, R.A. Bonomo // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2016. - Vol. 63, № 2. - P. 234-241.

63. Enterobacteriaceae resistant to third generation cephalosporins upon hospital admission: risk factors and clinical outcomes / M.C. Oliveira, C.R.A. Oliveira, K.V. Gonfalves [et al.] // The Brazilian Journal of Infectious Diseases. - 2015. - Vol. 19, № 3. - P. 239-245.

64. Epidemiology of ciprofloxacin resistance and its relationship to extended-spectrum ß-lactamase production in Proteus mirabilis bacteremia. / K.M. Sohn, C.-I. Kang, E.-J. Joo [et al.] // The Korean journal of internal medicine. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 8993.

65. Epidemiology of Escherichia coli bacteraemia in England: results of an enhanced sentinel surveillance programme / J. Abernethy, R. Guy, E.A. Sheridan [et al.] // Journal of Hospital Infection. - 2017. - Vol. 95, № 4. - P. 365-375.

66. EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing / R. Leclercq, R. Cantón, D.F.J. Brown [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2013. - Vol. 19, № 2. - P. 141-160.

67. European Centre for Disease Prevention and Control. Conclusions and options for response Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae-first update 4 June 2018 / European Centre for Disease Prevention and Control. - Stockholm: ECDC, 2018. - 15 p.

68. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicrobial resistance in Europe 2018 / European Centre for Disease Prevention and Control. -Stockholm: ECDC, 2019. - 110 p.

69. Evaluation of carbapenem use in a tertiary hospital: antimicrobial stewardship urgently needed / D. Zhang, K. Cui, W. Lu [et al.] // Antimicrobial Resistance and Infection Control. - 2019. - Vol. 8, № 1.

70. Extended-Spectrum-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Infection and Impact of Resistance on Outcomes / E. Lautenbach, J.B. Patel, W.B. Bilker [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2001. -Vol. 32, № 8. - P. 1162-1171.

71. Extended-spectrum ß-lactamase and AmpC-producing Klebsiella pneumoniae: A therapeutic challenge / Sheevani, S. Chopra, G. Mahajan [et al.] // Journal of the Indian Medical Association. - 2015. - Vol. 113, № 9. - P. 58-61.

72. Fosfomycin in severe infections due to genetically distinct pan-drug-resistant Gram-negative microorganisms: synergy with meropenem / L.V. Perdigäo Neto, M.S. Oliveira, R.C.R. Martins [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2019. -Vol. 74, № 1. - P. 177-181.

73. Frequency, associated factors and outcome of multi-drug-resistant intensive care unit-acquired pneumonia among patients colonized with extended-spectrum ß-lactamase-producing Enterobacteriaceae / K. Razazi, A.M. Dessap, G. Carteaux [et al.] // Annals of Intensive Care. - 2017. - Vol. 7 - P. 61.

74. Frequency, associated factors and outcome of multi-drug-resistant intensive care unit-acquired pneumonia among patients colonized with extended-spectrum ß-lactamase-producing Enterobacteriaceae / K. Razazi, A. Mekontso Dessap, G. Carteaux [et al.] // Annals of Intensive Care. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 61.

75. Gandra, S. Economic burden of antibiotic resistance: how much do we really know? / S. Gandra, D.M. Barter, R. Laxminarayan // Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 20, № 10. - P. 973-980.

76. Gastmeier, P. Serratia marcescens: an outbreak experience. / P. Gastmeier //

Frontiers in microbiology. - 2014. - Vol. 5 - P. 81.

77. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability / C. Gilissen, J.Y. Hehir-Kwa, D.T. Thung [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 511, № 7509. -P. 344-347.

78. Hawkey, P.M. Carbapenem antibiotics for serious infections / P.M. Hawkey, D.M. Livermore // BMJ. - 2012. - Vol. 344 - P. e3236-e3236.

79. High rate of colistin resistance among patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection accounts for an excess of mortality / A. Capone, M. Giannella, D. Fortini [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2013. - Vol. 19, № 1. - P. E23-E30.

80. Improved diagnostic yield compared with targeted gene sequencing panels suggests a role for whole-genome sequencing as a first-tier genetic test / A.C. Lionel,

G. Costain, N. Monfared [et al.] // Genetics in Medicine. - 2018. - Vol. 20, № 4. - P. 435443.

81. Increased costs associated with bloodstream infections caused by multidrug-resistant gram-negative bacteria are due primarily to patients with hospital-acquired infections. / J.T. Thaden, Y. Li, F. Ruffin [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2017. - Vol. 61, № 3. - P. e01709-16.

82. Infections caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: An update on therapeutic options / C.-C. Sheu, Y.-T. Chang, S.-Y. Lin [et al.] // Frontiers in Microbiology. - 2019. - Vol. 10 - P. 80.

83. International Nosocomial Infection Control Consortium report, data summary of 50 countries for 2010-2015: Device-associated module / V.D. Rosenthal,

H.M. Al-Abdely, A.A. El-Kholy [et al.] // American Journal of Infection Control. - 2016. - Vol. 44, № 12. - P. 1495-1504.

84. Karaiskos, I. Combination therapy for extensively-drug resistant gram-negative bacteria / I. Karaiskos, A. Antoniadou, H. Giamarellou // Expert Review of Anti-Infective Therapy. - 2017. - Vol. 15, № 12. - P. 1123-1140.

85. Khromykh, A. The benefits of Whole-Genome Sequencing now and in the future / A. Khromykh, B.D. Solomon // Molecular Syndromology. - 2015. - Vol. 6 - P. 108-109.

86. Knopp, M. Predictable phenotypes of antibiotic resistance mutations / M. Knopp, D.I. Andersson // mBio. - 2018. - Vol. 9, № 3.

87. Landersdorfer, C. Colistin: How should it be dosed for the critically ill? / C. Landersdorfer, R. Nation // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. -2015. - Vol. 36, № 1. - P. 126-135.

88. Lenhard, J.R. Synergistic combinations of polymyxins. / J.R. Lenhard, R.L. Nation, B.T. Tsuji // International journal of antimicrobial agents. - 2016. - Vol. 48, № 6. - P. 607-613.

89. Livermore, D.M. The ß-lactamase threat in Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter / D.M. Livermore, N. Woodford // Trends in Microbiology. - 2006. -Vol. 14, № 9. - P. 413-420.

90. Llor, C. Antimicrobial resistance: Risk associated with antibiotic overuse and initiatives to reduce the problem / C. Llor, L. Bjerrum // Therapeutic Advances in Drug Safety. - 2014. - Vol. 5, № 6. - P. 229-241.

91. Management of ventilator-associated pneumonia: epidemiology, diagnosis and antimicrobial therapy / M. Bassetti, L. Taramasso, D.R. Giacobbe [et al.] // Expert Review of Anti-infective Therapy. - 2012. - Vol. 10, № 5. - P. 585-596.

92. Mechanism for carbapenem resistance of clinical enterobacteriaceae isolates / Y. Ye, L. Xu, Y. Han [et al.] // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2018. -Vol. 15, № 1. - P. 1143-1149.

93. Microbial etiology of pneumonia: epidemiology, diagnosis and resistance patterns / C. Cilloniz, I. Martin-Loeches, C. Garcia-Vidal [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2016. - Vol. 17, № 12. - P. 2120.

94. Miller, B.M. Demographic and infection characteristics of patients with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in a community hospital: Development of a bedside clinical score for risk assessment / B.M. Miller, S.W. Johnson // American Journal of Infection Control. - 2016. - Vol. 44, № 2. - P. 134-137.

95. Nationwide epidemiology of carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae isolates from Greek hospitals, with regards to plazomicin and aminoglycoside resistance / I. Galani, K. Nafplioti, P. Adamou [et al.] // BMC Infectious Diseases. - 2019. - Vol. 19,

№ 1. - P. 167.

96. Navon-Venezia, S. Klebsiella pneumoniae: a major worldwide source and shuttle for antibiotic resistance / S. Navon-Venezia, K. Kondratyeva, A. Carattoli // FEMS Microbiology Reviews. - 2017. - Vol. 41, № 3. - P. 252-275.

97. Nicolle, L.E. Catheter associated urinary tract infections. / L.E. Nicolle // Antimicrobial resistance and infection control. - 2014. - Vol. 3 - P. 23.

98. Optimising antibiotic usage to treat bacterial infections / I.K. Paterson, A. Hoyle, G. Ochoa [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6 - P. srep37853.

99. Outbreak of a cluster with epidemic behavior due to Serratia marcescens after Colistin administration in a hospital setting. / A.K. Merkier, M.C. Rodriguez, A. Togneri [et al.] // Journal of clinical microbiology. - 2013. - Vol. 51, № 7. - P. 2295-2302.

100. Outbreak of bloodstream infections because of Serratia marcescens in a pediatric department / E. Iosifidis, E. Farmaki, N. Nedelkopoulou [et al.] // American Journal of Infection Control. - 2012. - Vol. 40, № 1. - P. 11-15.

101. Paul, A. Catheter-associated urinary tract infection / A. Paul, J.O. Tambyah // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2012. - Vol. 25, № 4. - P. 365-370.

102. Pendleton, J.N. Clinical relevance of the ESKAPE pathogens / J.N. Pendleton, S.P. Gorman, B.F. Gilmore // Expert Review of Anti-infective Therapy. - 2013. -Vol. 11, № 3. - P. 297-308.

103. Petrosillo, N. Treatment options for Colistin Resistant Klebsiella pneumoniae: Present and Future. / N. Petrosillo, F. Taglietti, G. Granata // Journal of clinical medicine.

- 2019. - Vol. 8, № 7. - P. 934.

104. Potter, R.F. The rapid spread of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae / R.F. Potter, A.W. D'Souza, G. Dantas // Drug Resistance Updates. - 2016. - Vol. 29 -P. 30-46.

105. Prediction of antibiotic resistance: time for a new preclinical paradigm? / M.O.A. Sommer, C. Munck, R.V. Toft-Kehler [et al.] // Nature Reviews Microbiology.

- 2017. - Vol. 15, № 11. - P. 689-696.

106. Predictive models for identification of hospitalized patients harboring KPC-producing Klebsiella pneumoniae / M. Tumbarello, E.M. Trecarichi, F. Tumietto

[et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2014. - Vol. 58, № 6. - P. 35143520.

107. Review of catheter-associated urinary tract infections and in vitro urinary tract models. / Y.J. Cortese, V.E. Wagner, M. Tierney [et al.] // Journal of healthcare engineering. - 2018. - Vol. 2018 - P. 2986742.

108. Risk factors, outcomes and genotypes of carbapenem-nonsusceptible Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: a three-year retrospective study in a large tertiary hospital in Northern China / S.-H. Zheng, S.-J. Cao, H. Xu [et al.] // Infectious Diseases. - 2018. - Vol. 50, № 6. - P. 443-451.

109. Risk factors and survival of patients infected with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in a KPC endemic setting: a case-control and cohort study / A. V. Cienfuegos-Gallet, A.M. Ocampo de Los Ríos, P. Sierra Viana [et al.] // BMC Infectious Diseases. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 830.

110. Risk factors for mortality in patients with ventilator-associated pneumonia caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae / F.F. Tuon, M.E. Graf, A. Merlini [et al.] // The Brazilian Journal of Infectious Diseases. - 2017. - Vol. 21, № 1. - P. 1-6.

111. Russo, T.A. Medical and economic impact of extraintestinal infections due to Escherichia coli: focus on an increasingly important endemic problem. / T.A. Russo, J.R. Johnson // Microbes and infection. - 2003. - Vol. 5, № 5. - P. 449-456.

112. Sader, H.S. Antimicrobial activity of ceftazidime-avibactam against Gramnegative bacteria isolated from patients hospitalized with pneumonia in U.S. medical centers, 2011 to 2015. / H.S. Sader, M. Castanheira, R.K. Flamm // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2017. - Vol. 61, № 4. - P. e02083-16.

113. Sandiumenge, A. Ventilator-associated pneumonia caused by ESKAPE organisms / A. Sandiumenge, J. Rello // Current Opinion in Pulmonary Medicine. - 2012. - Vol. 18, № 3. - P. 187-193.

114. Sanford Guide. - Режим доступа: https://www.sanfordguide.com/ (дата обращения: 23.07.2020).

115. Schaffer, J.N. Proteus mirabilis and Urinary Tract Infections. / J.N. Schaffer, M.M. Pearson // Microbiology spectrum. - 2015. - Vol. 3, № 5.

116. Sherry, N. Emerging Gram negative resistance to last-line antimicrobial agents fosfomycin, colistin and ceftazidime-avibactam-epidemiology, laboratory detection and treatment implications / N. Sherry, B. Howden // Expert Review of Anti-Infective Therapy. - 2018. - Vol. 16, № 4. - P. 289-306.

117. Strength of Selection Pressure Is an Important Parameter Contributing to the Complexity of Antibiotic Resistance Evolution / T. Oz, A. Guvenek, S. Yildiz [et al.] // Molecular Biology and Evolution. - 2014. - Vol. 31, № 9. - P. 2387-2401.

118. The Effect of Urinary Catheters on Microbial Biofilms and Catheter Associated Urinary Tract Infections. / S. Kirmusaoglu, S. Yurdugül, A. Metin [et al.] // Urology journal. - 2017. - Vol. 14, № 2. - P. 3028-3034.

119. The emergence of clinical resistance to tigecycline / Y. Sun, Y. Cai, X. Liu [et al.] // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2013. - Vol. 41, № 2. - P. 110-116.

120. The rapid prediction of carbapenem resistance in patients with Klebsiella pneumoniae bacteremia using electronic medical record data / T. Sullivan, O. Ichikawa, J. Dudley [et al.] // Open Forum Infectious Diseases. - 2018. - Vol. 5, №5. - P. ofy091.

121. Tigecycline treatment for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae infections / W. Ni, Y. Han, J. Liu [et al.] // Medicine. - 2016. - Vol. 95, № 11. - P. e3126.

122. Tillotson, G.S. Burden of antimicrobial resistance in an era of decreasing susceptibility / G.S. Tillotson, S.H. Zinner // Expert Review of Anti-infective Therapy. -2017. - Vol. 15, № 7. - P. 663-676.

123. Treating infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae / L.S. Tzouvelekis, A. Markogiannakis, E. Piperaki [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2014. - Vol. 20, № 9. - P. 862-872.

124. Treatment and outcomes in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. / E.A. Neuner, J.-Y. Yeh, G.S. Hall [et al.] // Diagnostic microbiology and infectious disease. - 2011. - Vol. 69, № 4. - P. 357-362.

125. Treatment of infections due to MDR Gram-Negative bacteria / M. Bassetti, M. Peghin, A. Vena [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2019. - Vol. 6. - P. 74.

126. Treatment options for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae infections / H.J. Morrill, J.M. Pogue, K.S. Kaye [et al.] // Open forum infectious diseases. - 2015. -Vol. 2, № 2. - P. ofv050.

127. Treatment options for infections caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: Can we apply "precision medicine" to antimicrobial chemotherapy? / F. Perez, N.G. El Chakhtoura, K.M. Papp-Wallace [et al.] // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2016. - Vol. 17, № 6. - P. 761-781.

128. Types of Healthcare-associated Infections | HAI | CDC. - Режим доступа: https://www.cdc.gov/hai/infectiontypes.html (дата обращения: 22.05.2020).

129. Ventilator-associated pneumonia. / M.P. Charles, A. Kali, J.M. Easow [et al.] // The Australasian medical journal. - 2014. - Vol. 7, № 8. - P. 334-344.

130. Vital signs: carbapenem-resistant Enterobacteriaceae / J.T. Jacob, E. Klein, R. Laxminarayan [et al.] // MMWR. Morbidity and mortality weekly report. - 2013. -Vol. 62, № 9. - P. 165-170.

131. Watkins, R.R. Current trends in the treatment of pneumonia due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria / R.R. Watkins, D. Van Duin // F1000Research. - 2019. - Vol. 8 - P. 121.

132. Watkins, R.R. Overview: Global and local impact of antibiotic resistance / R.R. Watkins, R.A. Bonomo // Infectious Disease Clinics of North America. - 2016. -Vol. 30, № 2. - P. 313-322.

133. Wong, D. Novel Beta-Lactamase inhibitors: unlocking their potential in therapy. / D. Wong, D. van Duin // Drugs. - 2017. - Vol. 77, № 6. - P. 615-628.

134. World Health Organization. Global antimicrobial resistance surveillance system (GLASS) report: early implementation 2017-2018 / World Health Organization. -Geneva, 2018. - 268 p.

135. Zavascki, A.P. Aminoglycosides against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in the critically ill: the pitfalls of aminoglycoside susceptibility / A.P. Zavascki, B.O. Klee, J.B. Bulitta // Expert Review of Anti-Infective Therapy. - 2017. - Vol. 15, № 6. - P. 519-526.

136. Zheng, W. Drug repurposing screens and synergistic drug-combinations for infectious diseases. / W. Zheng, W. Sun, A. Simeonov // British journal of pharmacology. - 2018. - Vol. 175, № 2. - P. 181-191.