Оптимальное управление математической моделью ВИЧ-инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат физико-математических наук Притыкин, Дмитрий Аркадьевич

• Притыкин, Дмитрий Аркадьевич
• кандидат физико-математических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Притыкин, Дмитрий Аркадьевич

ВВЕДЕНИЕ.

Объект исследования и актуальность темы.

Цель диссертационной работы.

Научная новизна.

Научная и практическая ценность.

Положения, выносимые на защиту.

Обоснованность и достоверность результатов.

Апробация работы.

Публикации.

Структура диссертации.

ГЛАВА 1 МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ В БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ.

1.1 Математическое моделирование в биологии.

1.2 Математические методы управления и биосистемы.

ГЛАВА 2 ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ИММУНОЛОГИИ.

2.1 Краткое описание работы иммунной системы человека.

2.2. Вирус иммунодефицита человека.

2.2.1 Четыре этапа развития болезни.

2.2.2 Лечение.

ГЛАВА 3 МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ИММУНОЛОГИИ ВИЧ

3.1 Математическая модель динамики ВИЧ-инфекции без лечения .33 3.1.1 Численное моделирование.

3.2 Модель подавления ВИЧ-инфекции.

3.2.1 Математическая модель динамики подавляемой ВИЧ-инфекции

3.2.2 Численное моделирование.

ГЛАВА 4 ФОРМИРОВАНИЕ УПРАВЛЯЕМОЙ МОДЕЛИ И АЛГОРИТМ ОПТИМИЗАЦИИ.

4.1 Клинические рекомендации противовирусной терапии.

4.2 Управляющие переменные процесса лечения.

4.3 Математические критерии качества модели.

4.3.1 Терминальные критерии качества.

4.3.2 Интегральный критерий качества.

4.3.3 Задача продления «жизнеспособности системы».

4.3.4 Общая форма записи поставленных оптимизационных задач.

4.4 Квантовый локально-оптимальный алгоритм последовательных приближений.

4.4.1 Основные уравнения метода оптимизации.

4.4.2 Формула для приращения функционала.

4.4.3 Квантовый локально-оптимальный алгоритм последовательных улучшений управления.

ГЛАВА 5 ОПТИМАЛЬНЫЕ ПРОГРАММЫ ЛЕЧЕНИЯ.

5.1 Задача о максимизации концентрации Т-клеток в конце интервала лечения.

5.1.1 Динамика итерационного процесса.

5.1.2 Осреднение графиков управляющих функций.

5.1.3 Экстремальные программы лечения.

5.2 Задача о минимизации вирусной нагрузки в конце интервала лечения.

5.3 Задача о поддержании уровня качества системы на заданном уровне.

5.4 Задача о максимальном продлении жизнеспособного состояния системы.

5.5 Сравнение программ лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимальное управление математической моделью ВИЧ-инфекции»

Объект исследования и актуальность темы

Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), -ВИЧ-инфекция, в финале которой развивается смертельный синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД), признана одним из опаснейших инфекционных заболеваний человека. Главная опасность ВИЧ-инфекции, определяющая ее социальное значение, - практически неизбежная гибель инфицированных в среднем через 10-11 лет после заражения ВИЧ. Начавшаяся в конце 70-х годов пандемия ВИЧ-инфекции, по оценочным данным Программы Организации объединенных наций по СПИДу (ООН СПИД) и Всемирной Организации Здравоохранения к началу 2007 года унесла жизни более 25 млн. жителей Земли. Еще 40,3 млн. человек к этому времени были инфицированы ВИЧ, и только в течение 2006 года заразилось 4,9 млн. человек.

Борьба с ВИЧ/СПИДом является одной из целей тысячелетия в области развития, сформулированных в Декларации тысячелетия Организации Объединенных Наций, принятой ООН 8 сентября 2000 года. Государства-члены ООН обязались к 2015 году остановить распространение ВИЧ/СПИДа и положить начало тенденции к сокращению масштабов эпидемии.

Настоящая работа относится к направлению, развивающему методы моделирования иммунной системы человека, библиография которого насчитывает сотни работ. В последнее время достигнуты значительные успехи в проблеме математического моделирования иммунной системы человека. Разработанные модели описывают столь сложную динамику иммунной системы и внедряющихся в нее вирусов, что прогнозировать развитие болезни можно только с помощью численного моделирования. Тем более невозможно без продуманного вычислительного эксперимента предсказать окончательные результаты влияния лекарственных препаратов на течение заболевания. Такая задача сводится к проблеме функционального анализа, требующей изучения отдаленного отклика динамической системы на воздействия, распределенные по интервалам времени. Настоящая диссертационная работа иллюстрирует возможность проведения подобного исследования на основании строгих вариационных методов.

Укажем основные возникающие в этой проблеме сложности, которые даже превосходят встречавшиеся ранее в технических задачах. Главная состоит в том, что вирус иммунодефицита обладает чрезвычайной изменчивостью. Имеющиеся сегодня в арсенале медицины лекарства эффективно подавляют его исходную форму, однако она тут же замещается формой-мутантом, на которую эти лекарства уже не действуют {эффект резистентности). Кроме того, существующие методы химиотерапии ВИЧ-инфекции и СПИД-индикаторных заболеваний крайне агрессивны. Некоторые лекарства для лечения ВИЧ-инфекции вредны настолько, что их применение приводит к негативным последствиям, соизмеримым с основным заболеванием. Поэтому больной и его врач буквально балансируют на лезвии скальпеля - при недостатке лекарства больной обречен, и при его передозировке - тоже. Программа лечения должна быть проложена с использованием всех ресурсов организма и лекарственных препаратов, и при этом на границе области допустимого.

Достаточно быстро развивающаяся резистентность вируса к лекарственным препаратам, токсичность многих из них, а также высокая стоимость лечения сводят до минимума возможности их использования для ВИЧ-инфицированных лиц в России. В итоге приходится констатировать, что сегодня, к сожалению, зараженные ВИЧ-инфекцией больные обречены, и медицине остается только бороться за продление их жизни. Вместе с тем, жизнь и смерть конкретного больного - только один из важных аспектов проблемы. Огромную опасность в целом представляет экспоненциальный рост числа заболевших, то есть эпидемия ВИЧ-инфекции.

В настоящей работе в качестве одного из средств формирования программ лечения ВИЧ-инфекции предлагаются вариационные вычислительные методы оптимального управления. В медико-биологической проблеме СПИДа мы сталкиваемся с ситуацией, с которой давно имеет дело техника: Объект (в данном случае иммунная система) настолько сложен, что человек может проанализировать только его отдельные компоненты или выделенные прямые и обратные материальные и информационные связи. Динамика же объекта в целом может быть исследована с помощью математической модели, а функциональные связи между воздействием на организм и его реакцией в отдаленном времени можно выявить только с помощью специальных численных методов. При решении сложных задач управления возможности математики превосходят естественный интеллект человека. Поэтому в медицине, столкнувшейся с этими задачами, методы теории управления незаменимы, и без их помощи справиться с такими грозными вызовами здоровью человека, как ВИЧ, невозможно. Понимание этого должно сократить время внедрения в медицине математических инструментов, на создание которых точные науки потратили века и огромные усилия.

В сложной проблеме лечения ВИЧ-инфекции математика может выступить уже не в традиционной роли технического помощника медико-биологических дисциплин, а в качестве их равноправного, а если судить по получаемым результатам, то и ведущего партнера. Иными словами, для решения проблемы борьбы со СПИДом необходимы медицинские и биологические центры, но не менее необходимы и вычислительные центры.

В рассматриваемых крайних для выживания человека режимах медицине придется преодолеть психологический барьер "наглядности", который уже прошла техника, сделавшая шаг от повсеместного использования наглядного "принципа обратной связи" к сложным вычислительным алгоритмам управления. Этот путь предстоит пройти и медицине, в которой преобладает еще концепция непосредственной "прямой связи" между лекарственным воздействием и реакцией организма. На самом деле функциональные связи между воздействием на организм и его реакцией в отдаленном времени в общем случае характеризуются сложными явлениями, которые можно выявить только с помощью численных методов.

Настоящая работа примыкает к направлению, развивающему методы моделирования иммунной системы человека, библиография которого насчитывает сотни работ. Здесь укажем только на наиболее близкие к обсуждаемой теме работы американских авторов D.E. Kirschner и G.F Webb [77, 78], а также работу российских математиков Г.И. Марчука, А. А. Романюхи и Г.А. Бочарова [26], содержащую обширную библиографию по теме. При постановке оптимизационных задач использованы рекомендации Комитета Международного общества по борьбе со СПИДом [46] и монографии иммунологов В.В. Покровского, Т.Н. Ермак, В.В. Беляевой, и О.Г. Юрина [29].

Настоящая работа претендует на демонстрацию возможностей, математических методов управления в медицине, поэтому медицинские и биологические обоснования использованных в расчетах имитационных моделей динамики ВИЧ-инфекции принимаются без обсуждений. При уточнении и расширении моделей предложенный подход остается работоспособным.

Цель диссертационной работы

Целью диссертационной работы является расширение области применения строгих вариационных методов теории управления на медицинскую тематику. В качестве примера приводится исследование построенной в [78] динамической модели ВИЧ-инфекции с точки зрения теории оптимальных процессов.

При выполнении работы были поставлены следующие конкретные задачи:

1. Преобразовать исследуемую математическую модель ВИЧ-инфекции к виду, позволяющему использовать методы теории оптимального управления: привести модель в каноническую форму, выделить управляющие переменные;

2. Сформировать математические критерии качества модели, соответствующие медицинским критериям продолжительности жизни и состояния человека;

3. Поставить задачи оптимизации иммунологии ВИЧ-инфекции;

4. Разработать на основе метода последовательных улучшений управления алгоритм решения поставленных оптимизационных задач;

5. Построить с помощью предложенного алгоритма оптимальные программы лечения ВИЧ-инфекции.

Научная новизна

В диссертационной работе математическими методами изучается малоисследованный вопрос об учете резистентности вируса иммунодефицита при выборе программ лечения инфекции. Использованный численный метод оптимизации позволяет решить поставленные задачи оптимального управления в точной постановке, без использования каких-либо искусственных предположений и упрощений, неизбежных при аналитических исследованиях и решении задач подобной сложности. Построенный алгоритм поиска оптимальных схем лечения, позволяет выявить присутствующий в модели конфликт резистентной и чувствительной популяций вируса, вмешаться в этот конфликт с помощью управляющих переменных модели (химиотерапии) и использовать этот конфликт для сохранения работоспособности моделируемой иммунной системы.

Научная и практическая ценность

Научная и практическая ценность результатов диссертационной работы заключается в том, что предлагаемые инструменты могут быть использованы:

1. Для прогнозирования процесса развития заболевания при различных стратегиях лечения;

2. Для систем расчета индивидуальных программ лечения, легко перестраиваемых и модифицируемых при изменениях в течении болезни или появлении новых лекарственных препаратов;

3. Для построения систем экспресс-апробации разрабатываемых препаратов. Компьютерная реализация модели способна в течение часов дать предварительное заключение об их эффективности, подробностях воздействия на организм и рекомендации по их использованию, на что в сегодняшней практике уходят годы.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработка оптимизационной управляемой модели динамики ВИЧ-инфекции;

2. Формирование математических критериев качества модели, соответствующих медицинским критериям продолжительности жизни и состояния человека;

3. Формирование математических оптимизационных критериев качества, отражающих жизненные показания;

4. Формулировка оптимизационной задачи иммунологии ВИЧ-инфекции на основе исследуемой модели;

5. Квантовый локально-оптимальный алгоритм последовательных улучшений управления;

6. Построение оптимальных схем применения противовирусных препаратов при ВИЧ-инфекции;

7. Обоснование выбора начальных условий для моделирования и начальных приближений для оптимизации.

Обоснованность и достоверность результатов

Обоснованность и достоверность полученных результатов базируется на использовании апробированных математических методов, а также подтверждается публикациями результатов в ведущих научных журналах и трудах международных конференций, в которых производится тщательное рецензирование. В частности адекватность использованной в работе модели, а также корректность применяемых вычислительных алгоритмов и их реализации подтверждается следующим:

1. Результаты интегрирования неуправляемой модели точно совпадают с аналогичными результатами, приведенными в [78]

2. Поведение фазовых переменных модели качественно согласуется с клиническими наблюдениями российских специалистов [29]

3. Экстремальные траектории, полученные в результате оптимизации управляемой модели при разных начальных приближениях, точно совпадают друг с другом.

Апробация работы

Результаты работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях:

1. XLII научная конференция МФТИ (Долгопрудный, 1999);

2. Вторая международная конференция "Устойчивость и управление для нелинейных трансформирующихся систем" (Москва, 2000);

3. Международная конференция "МАТЕМАТИКА, ИНФОРМАТИКА И УПРАВЛЕНИЕ" (МИУ, Иркутск, 2000);

4. XII конференция молодых ученых, аспирантов, студентов. (ИМАШ РАН, Москва, 2000);

5. I Евразийский конгресс по Медицинской физике и инженерии "Медицинская физика-2001" (секция "Математические, компьютерные и информационные технологии в медицине") (МГУ, Москва, 2001);

6. Научный семинар Института машиноведения РАН под руководством академика К.В.Фролова (Москва, 2003);

7. Научный семинар РАН по проблемам математической иммунологии под руководством академика Г.И.Марчука (Москва, 2005);

8. Научный семинар МГУ по вычислительным методам физики под руководством профессора Ю.П.Пытьева(Москва, 2005);

9. Научный семинар МГУ по математической теории интеллектуальных систем под руководством профессора В.Б.Кудрявцева (Москва, 2005);

Ю.Научный семинар ВЦ РАН по вычислительной математике под руководством члена-корреспондента РАН Ю.Г.Евтушенко(Москва, 2006);

11.IX международная конференция "Интеллектуальные системы и компьютерные науки" (Москва, 2006); 12.Научные семинары кафедры системных исследований МФТИ (Москва, 2002-2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано пять печатных работ, в том числе две - в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 110 страницах, состоит из введения, пяти глав и заключения, содержит 26 иллюстраций, 3 таблицы и список использованных источников, насчитывающий 78 наименований.

Заключение диссертации по теме «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ», Притыкин, Дмитрий Аркадьевич

Основные результаты диссертационной работы опубликованы в [9, 10,11,12,13,31].

Заключение

В работе с точки зрения теории оптимальных управления исследована модель взаимодействия иммунной системы человека с вирусом иммунодефицита, представляющая собой сложную нелинейную динамическую систему, описываемую многомерной системой обыкновенных дифференциальных уравнений. Сложность системы исключает возможность получения для нее каких-либо аналитических решений и априорных рекомендаций. Эта неуправляемая модель была преобразована к виду, допускающему постановку задачи поиска оптимальных программ лечения. При этом модель не претерпела никаких качественных изменений, поскольку все режимы, исследованные ее авторами и приведенные ими в качестве подтверждения соответствия модели клиническим данным, после преобразования продолжали являться решениями системы дифференциальных уравнений модели.

Для управляемой модели указаны критерии качества, соответствующие принятым в медицинской литературе признакам качества исследуемой биологической системы. Поставлен ряд оптимизационных задач, причем начальные условия в этих задачах выбирались теми же, что и у авторов модели, с целью сравнения полученных результатов оптимизации с изначальными траекториями системы, соответствующими клиническим данным.

С учетом специфики поставленных оптимизационных задач в работе построен численный алгоритм оптимизации, позволяющий решать задачи оптимального управления, возникающие при исследовании сложной динамики взаимодействия иммунной системы с вирусными инфекциями в точной постановке. Алгоритм организует итерационный процесс последовательного улучшения заданного функционала посредством малых изменений управляющих функций. Показано, что результирующие решения, полученные с помощью разработанного алгоритма, удовлетворяют необходимым условиям оптимальности. Окончательное решение об оптимальности полученных программ лечения принималось на основе численного эксперимента с различными исходными режимами управления.

Полученные в ходе исследования модели экстремальные программы лечения доказывают возможность эффективного использования математических методов теории управления при лечении сложных иммунных заболеваний. Результаты демонстрируют теоретическую возможность увеличения жизни больного только за счет оптимизации программы лечения.

По существу для выбранной упрощенной модели ВИЧ-инфекции построен компьютерный синтез управления, позволяющий в разы продлить жизнь больного. При этом алгоритм построения оптимальных программ лечения, вообще говоря, не зависит от сложности модели. Это означает, что в случае создания медицински достоверной модели любого инфекционного заболевания, предложенный подход к построению оптимальных программ лечения позволит создать «электронный помощник врача», могущий как давать рекомендации по индивидуальному лечению больного, так и работать с больным автономно, если врач по каким-то причинам недоступен. Кроме того, рассмотренный в работе метод может быть положен в основу системы экспресс-апробации новых лекарственных препаратов и схем противовирусной терапии, поскольку компьютерная реализация модели способна оперативно дать предварительное заключение об их эффективности, подробностях воздействия на организм и рекомендации по их применению.

Перечислим основные результаты диссертационной работы:

1. На базе исходной динамической модели взаимодействия иммунной системы человека с вирусом иммунодефицита построена управляемая модель, допускающая постановку и решение задач теории управления. Расширено пространство фазовых переменных модели, выделены управляющие переменные. Модель приведена к канонической форме управляемой системы.

2. Сформированы математические критерии качества модели, соответствующие медицинским критериям продолжительности жизни и состояния человека. Поставлены задачи оптимизации иммунологии ВИЧ-инфекции;

3. На основе классического метода последовательных улучшений управления с учетом специфики поставленных задач разработан квантовый локально-оптимальный алгоритм построения оптимальной схемы применения противовирусных препаратов при ВИЧ-инфекции;

4. С помощью предложенного алгоритма решен ряд поставленных в работе оптимизационных задач, а именно

• Максимизация концентрации Т-клеток к определенному моменту времени /к, что соответствует достижению оптимального из возможных состояний иммунной системы в момент времени /к.

• Минимизация концентрации РНК вируса к определенному моменту времени tK, что соответствует максимально возможному снижению вирусной нагрузки к моменту времени tK.

• Минимизация интегрального функционала, соответствующая поддержанию состояния иммунной системы на некотором заранее определенном уровне во время всего интервала лечения.

• Максимизация функционала tK, что соответствует максимальному отдалению момента времени, в который иммунная система теряет качество в соответствии с классификацией [29].

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Притыкин, Дмитрий Аркадьевич, 2007 год

1. Ахутин В.М., Нефедов В.П., Сахаров МЛ. и др. Инженерная физиология и моделирование систем организма, Новосибирск: Наука, 1987.

2. Базыкин АД. Математическая биофизика взаимодействующих популяций, М.: Наука, 1985.

3. Беркинблит М.Б., Гаазе-Рапопорт М.Г. Применение математики и кибернетики в биологии. В кн. : История биологии с начала XX века до наших дней. М., Наука, 1975, с. 579-599.

4. Бочаров Г.А., Марчук Г.И. Прикладные проблемы математического моделирования в иммунологии // Журнал вычислительной математики и математической физики. 2000. Т.40, №12. С. 1905-1920.

5. Величенко В.В. Численный метод решения задач оптимального управления // Журнал вычислительной математики и математической физики. 1966. Т.6, №4

6. Величенко В.В. О задачах оптимального управления с разрывными правыми частями. // Автоматика и телемеханика. 1966. №7

7. Величенко В.В. К задаче о минимуме максимальной перегрузки // Космические исследования. 1972. т. 10, вып. 5, с.700-710.

8. Величенко В.В., Притыкин Д.А. Нелинейные процессы динамики СПИДа. Математические методы оптимизации стратегий лечения // Устойчивость и управление для нелинейных трансформирующихсясистем: Труды второй международной конференции/ М., 2000. - С. 88.

9. Величенко В.В., Притыкин Д.А. Управление лечением СПИДа // Автоматика и телемеханика. 2006, №3, с. 166-185.

10. ХЪ.Величенко В.В., Притыкин Д.А. Численные методы оптимального управления динамикой ВИЧ-инфекции // Известия РАН. Теория и системы управления. 2006. №6, с. 53-64.

11. ХА.Вольтерра В. Математическая теория борьбы за существование / Пер. с фр. под ред. Ю.М.Свирежева. М.: Наука, 1976,286 с.

12. Галактионов В.Г. Иммунология: Учебник. М.: Нива России, 2000

13. Гродинз Ф. Теория регулирования и биологические системы. Мир, М., 1966.

14. Лазарев ПЛ. Современные проблемы биофизики, М.; JL: Изд-во АН СССР, 1945.2Ъ.Леви М.И., Басова Н.Н., Дурихин К.В. и др. Журнал микробиологии, эпидемиологии ииммунобиологии, №1,42, 1972.

15. Мальтус Т.Р. Опыт о законе народонаселения. СПб., 1895.

16. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. Наука, М., 1980.

17. Милсум Дж. Анализ биологических систем управления, Мир, М., 1968

18. Покровский В.В. Эпидемиология и профилактика ВИЧ-инфекции и СПИД. М. Медицина, 1996. - 246 с.

19. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция. Клиника, диагностика и лечение. М., ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000.

20. Рашевский Н. Некоторые медицинские аспекты математической биологии. М.: Медицина, 1966.

21. ЪЪ.Розен Р. Принцип оптимальности в биологии. Мир, М., 1969.

22. Ъ1.Рытик П.Г. Современная химиотерапия ВИЧ-инфекции // Мед газета.- 2000.- №62. С. 8.

23. Ханин М.А., Элькин Л.И. Математическая модель популяци микобактерий. М.: Наука, 1976. - 152 с.

24. Ханин М.А., Дорфман И.Л., Бухаров КБ., Левадный В.Г. Экстремальные принципы в биологии и физиологии. М.: Наука, 1978.

25. Федоренко Р.П. Введение в вычислительную физику. М.:, Изд-во МФТИ, 1994. - 528 с.

26. Bell G.J. Mathematical model of clonal selection and antibody production Part I // J. Theo. Biol. 29, 191,1970.

27. Al.Bell G.J. Mathematical model of clonal selection and antibody production Part II // J. Theor. Biol. 33, 339, 1971.43 .Bell G.J. Mathematical model of clonal selection and antibody production Part III//J. Theor. Biol. 33, 379, 1971.

28. AA.Bell G.J. Predator-prey equations simulating an immune response // Mathem. Biosciences 16,291, 1973.

29. Al.Carr A., Cooper D. Primary HIV Infection // The Clinical Management of AIDS, Eds. M.A. Sandre, A. Volberding. Philadelphia: Sanders company, 1997.

30. Collier A.C., Coombs R.W., Schoenfeld D.A. et al. Treatment of Human Immunodeficiency Virus Infection with Saquinavir, Zidovudine, and Zalcitabine // N Engl J Med 1996; 334:1011-7.

31. Delta coordinating committee Delta: a randomised-doubleblinded controlled trial comparing combination of zidovudine plus didanosin or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infectedindividuals // Lancet. ~ 1996-Vol. 348.-pp. 283-291.

32. Fister K.R., LenhartS., McNallyJ.S. Optimising Chemotherapy in an HIV Model // Electronic Journal of Differential Equations, Vol. 1998(1998), No. 32, pp. 1-12. ISSN: 1072-6691. URL: http://ejde.math.swt.edu or http://ejde.math.unt.edu

33. Gains H., Sedow M.A.E., Sannetburg A. et al Antibody Response to Primary HIV-Infection //Lancet. 1987. - Vol. 1.- pp.1249-1253.

34. Gulick R.M., Mellors J.W., Havlir D. et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy // N Engl J Med. 1997; 337:734739.

35. Hem Raj Joshi Optimal Control of an HIV immunology Model // Optim. Control Appl. Methods. 2002. V. 23. P. 199-213.

36. Sb.Holling C.S. The functional response of predator to prey density and its role in mimmicry and population regulation // Mem. Entomol. Soc. Canada, 1965, vol. 45. p.1-60,1956.

37. Kirschner D., Lenhart S., Serbin S. Optimal control of the chemotherapy of HIV // Journal of Mathematical Biology (1997) 35: 775 792.

38. Kolmogoroff A. Sulla theoria di Volterra della lota per l'essistenza. G. Inst. Ital. delli atuari, 1936, A. VII. №1, p. 74-8063 .LotkaA.J. Elements of mathematical biology. New York: Dover, 1956.

39. Malthus T.R. An essay on the principle of population. London: Johnson, 1798. (Cambridge Univ. Press, New York, 1992)

40. Nowak M., May R.M. Virus dynamics. Mathematical principles of immunology and virology. Oxford: Oxford University Press, 2000. -237 p.6e.Pennisi E„ Cohen J. Eradicating HIV From a Patient: Not just a Dream? // Science 1996; 272,1884.

41. Perelson A. Modeling the interaction of the immune system with HIV // In C. Castillo-Chavez; Mathematical and Statistical Approaches to AIDS Epidemiology, (Lect. Notes in Biomath., vol.83, pp. 350-370) Springer-Verlag, New York, (1989).

42. Perelson A., Kirschner D., DeBoer R. The Dynamics of HIV infection of CD4+T Cells // Mathematical Biosciences 114 (1993), 81-125.

43. Volterra V. Lecons sur la theorie mathematique de la lutte pour la vie. -Paris: Gauthiers-Villars, 1931.le.Wodarz D., Nowak M.A. Mathematical models of HIV pathogenesis and treatment I I BioEssays. 2002. V. 24. P. 1178-1187.

44. Webb G.F., Kirschner D.E. Using Mathematics To Understand HIV Immune Dynamics // Notices of American Mathematical Society, February 1996

45. Webb G.F., Kirschner D.E. Resistance, Remission, and Qualitative Differences in HIV Chemotherapy // Emerging Infectious Diseases, vol.3, 3, July September 1997.