Определение нейропротектора медиборола в лекарственных препаратах спектрофотометрическим и хроматографическими методами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат наук Шелехова, Вера Александровна

• Шелехова, Вера Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шелехова, Вера Александровна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Аналитические возможности современных методов определения экранированных фенолов

1.1. Основные свойства пространственно-затрудненных фенолов

1.2. Современное состояние физико-химических методов аналитического контроля экранированных фенолов

Экспериментальная часть Глава 2. Объект исследования, методы и аппаратура проведения эксперимента

2.1. Характеристика объекта исследования и вспомогательных

веществ

2.2. Методы и приборы 31 Глава 3. Идентификация медиборола в лекарственных формах методом тонкослойной хроматографии

3.1. Исследование реакции окисления медиборола со щелочным раствором калия гексацианоферрата (III)

3.2. Определение специфичности проявителя - щелочного раствора калия гексацианоферрата (III)

3.3. Оценка предела обнаружения медиборола щелочным раствором калия гексацианоферрата (III)

3.4. Методика качественного анализа медиборола в лекарственных формах методом тонкослойной хроматографии 47 Глава 4. Разработка методик количественного определения медиборола в лекарственных формах 50 4.1. Спектрофотометрическое определение медиборола в масляных растворах

4.2. Валидация методики определения содержания медиборола методом УФ-спектрофотометрии

4.3. Разработка и валидация методики количественного определения медиборола в масляном растворе методом ВЭЖХ

4.4. Разработка и валидация методики количественного определения медиборола в ректальной лекарственной форме 76 Выводы 83 Благодарности 85 Приложение 86 Приложение 1. Обоснование технологии таблеток медиборола

1.1. Технологические свойства субстанции медиборола

1.2. Разработка технологии таблеток медиборола 92 Приложение 2. Выбор оптимального состава и оценка качества ректальной формы медиборола

2.1. Разработка состава и технологии суппозиториев с медиборолом

2.2. Оценка качества суппозиториев с медиборолом 102 Приложение 3. Проект ФСП «Раствор медиборола в масле 2 % для инъекций» 106 Приложение 4. Проект ФСП «Свечи с медиборолом 0,05 г» 116 Список литературы

Список сокращений

ВВС - внутримолекулярные водородные связи; ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография; ИК - инфракрасный;

МВС - межмолекулярные водородные связи; НМК — нарушения мозгового кровообращения; НД - нормативная документация; ПФ - подвижная фаза;

ПЗФ - пространственно-затрудненный фенол;

PCO - рабочий стандартный образец;

ТМС - тетраметилсилан;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

УФ - ультрафиолетовый;

ФСП - фармакопейная статья предприятия;

ЯМР — ядерный магнитный резонанс;

Rf - (Ratio of fronts) - положение пятен веществ по окончании хроматографировния.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение нейропротектора медиборола в лекарственных препаратах спектрофотометрическим и хроматографическими методами»

Введение

Актуальность темы. Проблема лечения и профилактики нарушений мозгового кровообращения (НМК) имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение для РФ и большинства стран мира. Инсульт (острое нарушение мозгового кровообращения) встречается с частотой 400500 на 100 тысяч населения в год. Летальность при инсульте составляет примерно 30 %, около 20 % перенесших инсульт умирают в течение года, и примерно 25 % больных остаются тяжелыми инвалидами [23].

В России заболеваемость инсультом неуклонно возрастает, а смертность от него устойчиво занимает второе место в структуре общей смертности населения, уступая только коронарной патологии и опережая опухоли всех локализаций [2].

Значительный рост частоты ишемического инсульта, приводящий к потере трудоспособности и частым летальным исходам, определяет актуальность создания и применения новых лекарственных препаратов для его лечения [23].

В современном лечении нарушений мозгового кровообращения важное место занимает нейропротекторные средства, обеспечивающие метаболическую защиту головного мозга. Одним из основных направлений нейропротекторной терапии является применение антиоксидантов для уменьшения интенсивности свободно-радикального и перекисного окисления липидов.

Таким свойством обладают соединения группы пространственно-

затрудненных фенолов (ПЗФ), в частности 2,6-диизоборнил-4-метилфенол

или медиборол. Данное соединение было синтезировано в Институте химии

Коми научного центра Уральского отделения РАН [80, 95].

Фармакологическая активность представителей пространственно-

затрудненных фенолов, в том числе медиборола, исследована в работе [31], в

которой показано, что медиборол проявляет антирадикальную,

5

антитромбогенную, гемореологическую, нейропротекторную, умеренную антигипоксическую активность в сочетании с низкой токсичностью. Исследования, выполненные в Сибирском государственном медицинском университете, привели к разработке проекта фармакопейной статьи на субстанцию медиборола [49].

Подобные соединения не реагируют на обычные реакции фенолов в силу присутствия объемных групп углеводородов в двух орто-положениях по отношению к гидроксильной группе, поэтому ПЗФ анализируют физико-химическими методами. Важную роль в определении ПЗФ играют спектральные и хроматографические методы. Необходимым этапом на пути проведения клинических испытаний и дальнейшего внедрения в медицину медиборола является разработка методик анализа медиборола в лекарственных формах, обеспечивающих их качество, эффективность и безопасность. Кроме того, целесообразно оценить пригодность разрабатываемых аналитических методик для их применения. Одним из этапов работы были исследования по разработке лекарственных форм медиборола, результаты которых приведены в приложениях 1 и 2.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является изучение поведения медиборола при спектрофотометрии и жидкостной хроматографии и разработка на их основе методик его определения в лекарственных препаратах.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследовать реакцию окисления медиборола с целью её применения для идентификации медиборола в лекарственных препаратах.

2. Изучить спектральные характеристики медиборола в растворах растительных масел с использованием метода УФ-спектроскопии и разработать спектрофотометрическую методику определения содержания медиборола в масляных растворах.

3. Осуществить выбор условий и разработка методики хроматографического определения медиборола в растворах в масле для инъекций в варианте обращено-фазной ВЭЖХ со спектрофотометрическим детектированием.

4. Разработать методику количественного определения медиборола в суппозиториях.

5. Оценить метрологические характеристики методик количественного определения медиборола в лекарственных формах.

Поставленные задачи решались путем обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна. Впервые исследована реакция окисления медиборола со щелочным раствором калия гексацианоферрата (III). С помощью физико-химических методов установлена структура конечного продукта реакции. Предложен способ идентификации медиборола в лекарственных препаратах на основе данной реакции с использованием метода ТСХ. Изучены спектральные характеристики медиборола в растворах оливкового и персикового масел с использованием метода УФ-спектроскопии. Установлены три аналитические длины волны для определения концентрации медиборола для каждого раствора на основе метода Фирордта. Подобраны рабочие хроматографические условия, позволяющие разделять медиборол и компоненты масел. Разработаны методики количественного определения медиборола в различных лекарственных формах с использованием методов УФ-спектрофотометрии и ВЭЖХ. Данные методики позволяют давать результаты с малой погрешностью.

Практическая значимость. Предложены доступные и простые

методики определения нового биологически активного соединения -

7

медиборола в лекарственных формах (раствор в масле для инъекций и суппозитории) для лечения инсульта. Данные методики не требуют дорогостоящих реактивов и позволяют получать результаты с требуемой точностью, что очень важно для практического массового применения в медицине. На основе проведенных исследований разработаны проекты ФСП на раствор медиборола в масле для инъекций и суппозиториев с медиборолом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты исследования реакции окисления медиборола со щелочным раствором калия гексацианоферрата (III) и методика качественного определения медиборола в лекарственных формах на основе данной реакции.

2. Результаты изучения УФ-спектров поглощения медиборола в оливковом и персиковом маслах и методика количественного определения медиборола в растворах растительных масел на основе метода Фирордта.

3. Выбор рабочих условий и методика хроматографического определения медиборола в растворе в масле для инъекций с использованием изократического и градиентного элюирования.

4. Методика количественного определения медиборола в ректальной лекарственной форме.

5. Результаты валидации методик количественного определения медиборола в лекарственных формах.

Связь задач исследования с планами научных работ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры фармацевтической химии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России и комплексной целевой программой СО АМН Российской Федерации «Здоровье человека в Сибири» (№ государственной регистрации 01200602064).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 67-й региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2012); на VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012); на II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2012); на 68-й научной конференции по фармации, фармакологии и подготовке провизоров «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2013); на научных семинарах кафедры фармацевтической химии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России (Томск, 2011-2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 7 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Экспериментальные исследования по теме диссертации выполнялись на кафедрах фармацевтической химии и фармацевтической технологии с курсом биотехнологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России (г. Томск), а также в сотрудничестве с коллективами других научных организаций: ООО «Сибтест» Национального исследовательского Томского политехнического университета (г. Томск) и Пятигорского медико-фармацевтического института — филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России (г. Пятигорск).

Личный вклад автора. Основные экспериментальные результаты,

приведенные в диссертации, получены самим автором или при его

непосредственном участии. Автором выполнены исследования по

установлению строения продукта реакции медиборола со щелочным

раствором калия гексацианоферрата (III), которая предложена для

идентификации медиборола в лекарственных формах, разработаны методики

количественного определения медиборола в растворе для инъекций и в

9

суппозиториях методами ВЭЖХ и УФ-спектрофотометрии, составлены проекты ФСП на лекарственные формы медиборола. Автор проводил обработку, обобщение всех полученных результатов и формулировал основные выводы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, приложений и списка цитируемой литературы. Материал работы изложен на 141 страницах, включает 20 таблиц и 28 рисунков. Библиографический указатель включает 169 наименования, из которых 68 зарубежных.

Во введении обоснована актуальность проблемы, определены цели и задачи исследования, приведены защищаемые положения. Первая глава представляет собой обзор литературы об общих сведениях пространственно-затрудненных фенолов. Изложены основные свойства экранированных фенолов и дана характеристика современному состоянию физико-химических методов аналитического контроля данных соединений. Описание объекта исследования, используемой аппаратуры и методов проведения эксперимента приведены во второй главе. Третья глава посвящена исследованию реакции окисления медиборола со щелочным раствором калия гексацианоферрата (III). Предложен алгоритм методики качественного определения медиборола в лекарственных формах на основе данной реакции. В четвертой главе проведены исследования по разработке методик количественного определения медиборола в лекарственных препаратах методами ВЭЖХ и УФ-спектроскопии. В заключении сделаны выводы. В приложениях представлены обоснование технологии таблеток и суппозиторий, содержащих медиборол; проект ФСП «Раствор медиборола в масле 2 % для инъекций» и проект ФСП «Свечи с медиборол ом 0,05 г».

Глава 1. Аналитические возможности современных методов определения экранированных фенолов 1.1. Основные свойства пространственно-затрудненных фенолов

В настоящее время существуют многочисленные публикации, посвященные пространственно-затрудненным фенолам (ПЗФ): активно идет поиск, синтез и изучение свойств новых соединений этого класса, применяемых в различных отраслях, в том числе и в медицине [27, 102, 112, 124, 153, 166].

В большинстве случаев ПЗФ являются эффективными антиоксидантами. Это объясняется наличием фенольного гидроксила, так как при гомолитическом разрыве связи О-Н образуются атом водорода, способный улавливать перекисные радикалы, и феноксильный радикал, который также может обрывать цепные реакции [24, 45, 67, 81, 87, 91, 97, 98, 122, 127, 140-144, 150, 154, 155, 165, 167]. Таким образом, пространственно-затрудненные фенольные соединения нашли широкое применение в качестве антиоксидантов и стабилизаторов различных органических материалов — полимеров, резин, топлива, технических и пищевых масел, кормов, текстильных волокон, лекарственных препаратов [4, 5, 7, 8, 18, 25, 28, 46, 50, 67, 68, 79, 85, 88, 105, 107, 124, 131, 134, 145, 147, 149-151, 153, 156, 158, 168].

Положительный опыт применения фенольных антиоксидантов в

промышленности позволяет получить новые соединения, которые могут быть

использованы для лечения и профилактики ряда заболеваний, протекающих

на фоне усиленных окислительных процессов [27, 44, 82, 87]. В настоящее

время ведется активный поиск таких соединений [3, 14, 19, 32, 41, 43, 51, 54,

59-62, 84, 94]. Так, например, было получено новое соединение под шифром

РУ-1249, содержащее в структуре пространственно-затрудненную

фенольную группировку, и изучены его антиоксидантные свойства [58].

Было выявлено, что данное соединение обладает противогипоксической

активностью, а также превосходит по противоишемической эффективности

11

препарат мексидол и проявляет радиопротекторное действие при исследовании отдаленных последствий радиационного облучения органов и тканей, стабилизируя количество лейкоцитов при лейкопении и повышая выживаемость животных [1].

Из класса ПЗФ в настоящее время в медицине используется только препарат дибунол или 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол при циститах, поверхностных ожогах, обморожениях I-II степени и ускоряет рубцевании язв при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [47, 86]. Кроме того, имеются экспериментальные данные о кардиопротекторном и антиаритмическом действии дибунола [35, 96].

По своему строению ПЗФ представляют соединения 2,4,6-три-замещенных фенолов, у которых проявлению фенольных свойств мешает присутствие трет-бутил или других объемных групп углеводородов в двух орто-положениях по отношению к гидроксильной группе. Они не растворяются в водном щелочном растворе и не будут реагировать на обычные реакции фенолов, так например, взаимодействие с раствором железа (III) хлорида или металлическим натрием [163].

Влияние природы орто-алкильных заместителей на реакционную

способность фенолов может быть двояким. С одной стороны, увеличение

размера орто-заместителей снижает прочность связи О-Н и, тем самым,

должно приводить к повышению реакционной способности ПЗФ в реакциях

радикального замещения с участием атома Н гидроксильной группы. С

другой стороны, объемные орто-заместители экранируют реакционный

центр, увеличивая стерические препятствия для подобных реакций. Поэтому

наиболее активными в реакциях радикального замещения оказываются ПЗФ

с промежуточными орто-алкильными заместителями. Кроме того, на

реакционную способность экранированных фенолов оказывает

распределение электронной плотности, которая в значительной степени

определяется электронодонорной или электорноакцепторной способностью

заместителей [74]. Так электронодонорные заместители увеличивают

11

активность фенола, вследствие увеличения электронной плотности на кислороде фенола, и ускоряют скорость отрыва водорода от фенольного гидроксила, а электроноакцепторные - уменьшают [12, 27, 64, 83, 138, 151].

Согласно литературным данным [120, 123, 133], ПЗФ способны подвергаться окислению, при чем действие окислителей на фенолы может приводить к димеризации с образованием связей С-С между орто- и пара-положениями исходных молекул, окислению до свободных радикалов, гидроксилированию в ароматическое кольцо и, особенно, окислению до хинонов.

ПЗФ могут вступать под действием гомолитических окислителей в реакции типа 1 и 2 (рис. 1). Первый тип реакции протекает при взаимодействии фенолов с перекисными радикалами, дифенилпикрилгидразилом, три-трет-бутилфеноксилом. Одноэлектронные переносы реакции второго типа происходят под действием таких окислителей как ферроцианид калия, перманганат калия, сульфат церия и молекулярный кислород в щелочных средах. Первичными продуктами реакций окисления первого и второго типов являются феноксильные радикалы [83].

R2R'H2C60-H -> R2R'H2C60 • + • Н (1) (R2R'H2C60:)- — R2R'H2C60- + е (2) Рисунок 1 - Типы реакций окисления ПЗФ

Замещенные фенолы окисляются в инертной атмосфере в присутствии щелочного раствора калия гексацианоферрата (III) с образованием феноксильных радикалов синего цвета. На воздухе феноксильные радикалы образуют окрашенные пероксиды от желтого до красного цвета по реакции, представленной на рисунке 2.

К К3[Ее(С>-у к

' ■■— -■■■■........-■■............»

КОН

И'

феноксильный радикал

И

пероксидноесоединение

Рисунок 2 - Взаимодействие замещенных фенолов со щелочным раствором калия гексацианоферрата (III)

Помимо действия гексацианоферрата калия, образование феноксильных радикалов происходит при окислении ПЗФ диоксидом свинца, оксидом серебра в индифферентной среде [74, 113, 115, 117-119, 121, 137, 160, 161]. С помощью этих окислителей было установлено, что феноксильные радикалы, образующиеся при окислении фенолов, обладают разной стабильностью, что определяет их способность к дальнейшим превращениям. Так, окисление 2,4,6-три-трет-бутилфенола и некоторых других фенолов приводит к образованию феноксильных радикалов, устойчивых в отсутствие кислорода в течение продолжительного времени. В противоположность этому, при окислении ионола возникает менее стабильный феноксильный радикал, превращения которого дают разнообразные конечные продукты. Фенолы, не содержащие в орто-положениях объемных заместителей, дают при окислении еще менее стабильные радикалы, время жизни которых сокращается до сотых долей секунды. Для изучения таких нестабильных радикалов методом ЭПР можно

использовать более мягкий окислитель - окись ртути Н£0. Тогда окисление фенолов будет протекать более медленно. Например, образование феноксильных радикалов при окислении ионола посредством окиси ртути происходит только при нагревании раствора до 60 °С, в то время как окисление с помощью диоксида свинца РЮ2 и калия гексацианоферрата (III) К3|Те(СМ)6] мгновенно приводит к возникновению феноксильных радикалов уже при комнатной температуре [67].

Образование феноксильных радикалов происходит и при окисление 2,6-ди-трет-бутилфенолов, содержащих электронодонорные заместители в пара-положении, кислородом в водно-спиртовом щелочном растворе. Но эти радикалы в условиях опыта крайне не устойчивы и способны либо диспропорционировать до соответствующих метиленхинонов, либо взаимодействовать с кислородом с образованием 2,6-ди-трет-бутил-1,4-бензосемихинона, что приводит к отрыву пара-заместителя, независимо от структуры исходного 4-замещенного 2,6-ди-трет-бутилфенола. Высказано также предположение, что данная реакция протекает не с нейтральной молекулой, а ее фенолятом по механизму одноэлектронного переноса [73,

Взаимодействие ПЗФ с тетраацетатом свинца [РЬ(СН3СОО)4] и перекисью ацетила приводит к образованию соответствующих пара- и орто-хинол ацетатов:

83].

О

о

!1 И*

\L_ococh

К'

/ "

л

и

/\

И' ОСОСН;

3

ч/

Я"'

где Я'=СН3; 11"=СН3 или Н; К"'=СН3 [67].

Реакция окисления 2,6-ди-трет-бутилфенола, катализируемая комплексами кобальта, приводит к образованию основного продукта -3,3',5,5'-тетра-трет-бутилфенохинона и частично к образованию 2,6-ди-трет-бутилбензохинона [104].

В ходе реакций окисления ПЗФ 2,4-ди-трет-бутилфенола, 2,6-диметилфенола и 2,6-ди-трет-бутилфенола, катализируемых комплексом меди (I) на основе м-ксилена, образуются С-С связанные бисфенолы и дифенохиноны [129].

Реакция окисления имеет практическое значение, так как является одной из стадий получения бисфенолов, применяемых для стабилизации полимерных материалов, масел. Для этого соответствующие 2,6-диалкилфенолы подвергают окислению в присутствии комплексов меди с аминами до дифенохинонов, используемые для синтеза бисфенолов [36].

Согласно литературным данным [27, 152] некоторые ПЗФ дают цветные реакции, к которым относятся азосочетание и аналогичные превращения, приводящие к полисопряженным окрашенным соединениям (с реактивом Гиббса, тетрацианэтиленом). Такие цветные реакции можно использовать для определения данных веществ методом ФЭК или спектроскопии в видимой области. Например, в разделе «Подлинность» ФС на линимент дибунола его определяют по взаимодействию с о-дианизидина гидрохлорида, при этом образуется азокраситель, который окрашивает хлороформный слой в розовый цвет [89]. Кроме того, данная реакция описана в фармакопее США [90] для субстанции дибунола.

2,4,6-триалкилзамещенные фенолы способны реагировать с 1-фтор-4-хлорметил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборатом) и 1-фтор-4-гидрокси-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборатом) (Ы-Р реагенты). В зависимости от условий реакций образуются разные продукты (рис. 3).

Р*=Ме К=Ви

Ме

о-тГ

ОН

Ви* Л Ви*

в'У

СН2ЫНСОМе

Рисунок 3 - Схема реакции 2,4,6-триалкилзамещенных фенолов с

ТчГ-Р реагентами

При низкой температуре (10°С) из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (1а) с обоими реагентами в ацетонитриле образовывались 2-фтор-2,6-ди-трет-бутил-4-метил-циклогекса-3,5-диенон (3) и 4-фтор-2,6-ди-трет-бутил-4-метил-циклогекса-2,5-диенон (4), а при повышенной температуре (80°С) - 2-

фтор-4,6-ди-трет-бутилфенол (5), а при комнатной температуре все три продукта были обнаружены в реакционной смеси. Аналогичные результаты были получены при использовании 2,4,6-три-трет-бутилфенола (1Ь) [162]. Предполагается, что 2-фтор и 4-фтор-замещенные циклогексадиеноны являются характерными продуктами взаимодействия фенолов с Ы-Б реагентами, в то время как фтор-дезалкилирование дало термодинамически более стабильный продукт (2-фтор-4,6-ди-трет-бутилфенол) и является единственным преобразованием реакции при более высокой температуре. Кроме того, на ход реакции оказывает наличие нуклеофила (спирт, вода и трифторуксусная кислота). В присутствии спирта или воды синтезируется пара-хиноны или эфиры пара-хинона (6).

Однако, присутствие более кислого нуклеофила, такого как трифторуксусная кислота, вызвало различные превращения исходных фенолов. Так в результате реакции 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола с Ы-Б реагентами в ацетонитриле с добавлением 10 % трифторуксусной кислоты образовались основной продукт 2,6-ди-трет-бутил-4-метилацетамидофенол (8) (70 %), а также трифторацетокси- и/или ацетамидо-замещенные фенолы с небольшим выходом.

В таких же условиях реакции из 2,4,6-три-трет-бутилфенола образовался 2-метил-5,7-ди-трет-бутилбензоксазол (7) (65 %) с небольшим количеством 2- и 4-ацетамидопроизводных ди-трет-бутилфенола, 2,6-ди-трет-бутилхинона, Ы-трет-бутилацетамида [161].

1.2. Современное состояние физико-химических методов аналитического контроля экранированных фенолов

Для анализа ПЗФ используют различные физико-химические методы вследствие их особенностей строения и химического поведения. Данные методы рассмотрены ниже:

1. Хроматография. Наиболее простым и доступным методом разделения и идентификации ПЗФ и их функциональных производных является адсорбционная хроматография, которую проводят либо на колонках, либо в тонком слое адсорбента. Система растворителей для тонкослойной хроматографии (ТСХ) подбирается индивидуально в зависимости от анализируемого фенола. Наиболее распространены следующие смеси: бензол — метанол, бензол - гексан, октан — диэтиловый эфир, диэтиловый эфир диэтиленгликоля — петролейный эфир. В качестве реактивов для проявления пятен для ТСХ используют растворы фосфорномолибденовой кислоты, хлорида сурьмы (V), калия перманганата, пары йода, аммиака, ванилинсерный реактив с последующим нагреванием или без него. Следует отметить, что на величину Rf влияют не только строение заместителей, но и их положение в феноле. Так, наименьшую величину Rf имеет незамещенный фенол. Наличие заместителя в мета- и пара-положениях приводит лишь к небольшому снижению адсорбции фенола и, следовательно, к незначительному увеличению Rf. Наличие же заместителя в орто-положении к гидроксилу резко снижает адсорбцию фенола [27, 92, 93].

Более чувствительным к изменениям структуры ПЗФ является метод газо-жидкостной хроматографии, который позволяет разделять структурно близкие соединения и гомологи. Хотя ПЗФ относятся к практически не летучим соединениям, но низкое удерживание их на неподвижной фазе делает возможным непосредственный анализ. В противном случае, для получения летучих производных ПЗФ, используют метод дериватизации или триметилсилилирования [27, 130].

Наиболее часто для определения фенолов используют

высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Это объясняется

следующими достоинствами метода: высокой селективностью сорбентов,

чувствительностью и селективностью диодно-матричного,

ультрафиолетового, флуоресцентного, масс-спектрометрического детекторов

19

и мягкими температурными условиями анализа, при которых анализируемые вещества не разлагаются [38, 55]. Например, для анализа ионола в маслах (трансформаторном и растительных), перцовом пластыре и растворе ретинола пальмитата используют метод ВЭЖХ на обращенно-фазовых колонках с бинарными системами растворителей и УФ-детектором [56, 57, 75, 76].

2. УФ-спектроскопия. Большая часть ПЗФ имеет две полосы поглощения в УФ-области спектра: 210-220 нм (В-полоса с большим коэффициентом экстинкции) и 260-280 нм (С-полоса с малым коэффициентом экстинкции). Величина алкильного радикала и растворитель мало сказываются на параметрах УФ-спектра. Наиболее резко форма и положение максимумов поглощения изменяются при увеличении рН среды. Так, при подщелачивании спиртовых растворов фенолов происходит смещение обеих полос в длинноволновую область спектра и одновременное увеличение коэффициента экстинкции. Предполагается, что это связано с возрастанием доли хиноидной структуры в основном состоянии ионизированной формы фенола. Кроме того, на параметры УФ-спектра влияют заместители в пара-положении ПЗФ: наличие в этом положении электроноакцепторных заместителей вызывает смещение В- и С-полос в длинноволновую область, причем сдвиг возрастает с увеличением электроотрицательности пара-заместителя [27, 63, 64, 108, 111].

3. ИК-спектроскопия. Исследование ИК-спектров ПЗФ и различных продуктов их превращений дает ценную информацию о строении этих продуктов. Для спектральной области 3000-3100 см"1, характерной для валентных колебаний ароматических СН-связей у алкилфенолов, существенное значение имеет локализация частот, распределение интенсивностей между полосами, если их число больше одной, или же соотношение интенсивностей полосы vCH ароматического кольца и vCH алкильного радикала.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шелехова, Вера Александровна, 2014 год

Список литературы

1. Алексеева, А. А. Фармакологическая активность производных бензимидазола, содержащих пространственно-затрудненные фенольные заместители, и их аналогов, проявляющих антиоксидантные и антирадикальные свойства : автореф. дис. ... канд. фарм. наук / А. А. Алексеева. - Пятигорск, 2007. - 24 с.

2. Алифирова, В. М., Антухова О. М. Инсульт. Эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика / В. М. Алифирова, О. М. Антухова. — Томск : Печатная мануфактура, 2009. - 292 с.

3. Антимикробная и мембранолитическая активность экранированных фенолов / 3. М. Петрыкина, А. Н. Полин, И. С. Белостоцкая и др // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - Т. 43, № 8. - С. 11-15.

4. Антиоксидантное действие фенольных соединений при окислении этилбензола в эмульсии / Т. Н. Ивлева, А. Н. Николаевский, Т. А. Филиппенко и др. // Вюник Донецького нацюнального ушверситету. Сер. А: Природшга науки. - 2009. - № 1. - С. 301-306.

5. Антиоксидантные эффекты тиофана при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном / В. И. Смольякова, М. Б. Плотников, Г. А.Чернышёва и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - № 5. — С. 98-101.

6. Антитромботическая терапия при ишемическом инсульте: руководство для врачей / А. Н. Кузнецов, К. В. Лядов, 3. А. Суслина, Н. Н. Яхно, под ред. Ю. Л. Шевченко. - М. : Печатный город, 2004. — 32 с.

7. Антонова, Н. А. Редокс-свойства и антиоксидантная активность соединений, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола : автореф. дис. ... канд. хим. наук / Н. А. Антонова. - Астрахань, 2010. — 26 с.

8. Ахмадуллин, Р. М. Новые гетерогенно-каталитические системы в реакциях синтеза 4,4'-бис(2,6-ди-трет-бутилфенола) : автореф. дис. ... канд. хим. наук / Р. М. Ахмадуллин. - Казань, 2009. - 20 с.

9. Белоусов, В. А. Вальтер М. Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В. А. Белоусов, М. Б. Вальтер. — М. : Медицина, 1980. - 218 с.

10. Беляков, П. А. Моделирование спектров ЯМР и отнесение сигналов с помощью расчетов методом DFT/GIAO в режиме реального времени / П. А. Беляков, В. П. Анаников // Известия Академии наук. Серия химическая. -2011. -№ 5.-С. 765-771.

11. Берштейн, И. Я., Каминский Ю. Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И. Я. Берштейн, Ю. Л. Каминский. -Ленинград : Химия, 1975. - 232 с.

12. Бойко, М. А. Взаимосвязь электрохимической активности алкил-и тио(амино)алкилзамещенных фенолов с их строением, кислотными и противоокислительными свойствами : автореф. дис. ... канд. хим. наук / М. А. Бойко. - Новосибирск, 2006. - 20 с.

13. Вальтер, М. Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / М. Б. Вальтер, О. Л. Тютенков, Н. А. Филипин. - М. : Медицина, 1982. — 210 с.

14. Взаимосвязь антиоксидантного действия и синергической активности стерически затрудненных производных (3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовой кислоты в композициях с а-токоферолом / М. Г. Перевозкина, Н. М. Сторожок, Г. А. Никифоров, Е. А. Уканакова // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 4. - С. 22-29.

15. Власова, И. В. Спектрофотометрический анализ неразделенных смесей (лекарственных и витаминных препаратов) с применением хемометрических алгоритмов : автореф. дис. ...д-ра хим. наук / И. В. Власова. — Томск, 2011. — 42 с.

16. Вольтамперометрическое поведение соединений фенольного ряда, обладающих антиоксидантными свойствами / Г. К. Зиятдинова, Д. М. Гильметдинова, Г. К. Будников, Е. Н. Офицеров // Ученые записки

Казанского государственного университета, серия естест. науки. — 2005. — Т. 147, № 1.-С. 141-149.

17. Высвобождение аминазина из суппозиториев in vitro / Н. Г. Козлова, JI. И. Драник, И. Я. Зубачева и др. // Фармация. - 1989. - Т. 38, № 4. -С. 55-57.

18. Галимзянова, А. У. Синтез модифицированных серой и фенолами олигомеров олефинов и диенов и их свойства : автореф. дис. ... канд. хим. наук / А. У. Галимзянова. - Уфа, 2007. - 24 с.

19. Горбунов, А. И. Синтез и окислительно-восстановительные реакции некоторых функциональных производных пространственно-затрудненных фенолов : автореф. дис. ... канд. хим. наук / А. И. Горбунов. — Астрахань, 2008. - 26 с.

20. ГОСТ Р ИСО 5725-3-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 3. Промежуточные показатели прецизионности стандартного метода измерений. — М. : Госстандарт. - 28 с.

21. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1: Общие методы анализа. - 11-е изд. - М. : Медицина, 1987. - 336 с.

22. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. - 11-е изд. - М. : Медицина, 1990.-400 с.

23. Гусев, Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. - М. : Медицина, 2001. - 328 с.

24. Денисов, Е. Т. Реакционная способность природных фенолов / Е. Т.Денисов, Т. Г. Денисова // Успехи химии. - 2009. - Т. 78, № 11. — С. 1129-1154.

25. 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол (дибунол, ионол, тонарол) классический антиоксидант / Ф. С. Зарудий, Г. 3. Гильмутдинов, Р. Ф. Зарудий и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 3. - С. 42-48.

26. Драник, JI. И. Высвобождение аминокапроновой кислоты из суппозиториев / Л. И. Драник, Н. Г. Козлова, И. Н. Долгая // Фармация. -1991.-Т. 40, № 1.-С. 61-62.

27. Ершов, В.В. Пространственно-затрудненные фенолы / В. В. Ершов, Г. А. Никифоров, А. А. Володькин. -М. : Химия, 1972. - 352 с.

28. Заиков, Г. Е. Кинетическое изучение деструкции и стабилизации полимеров / Г. Е. Заиков // Успехи химии. - 1975. - Т. 44, № 10. — С. 18051829.

29. Зиятдинова, Г. К. Вольтамперометрическое поведение пространственно-затрудненных фенолов на стеклоуглеродном электроде / Г. К. Зиятдинова, А. А. Гайнетдинова, Г. К. Будников // Сборник трудов симпозиума «Теория и практика электроаналитической химии», г. Томск, 13 - 17 сентября 2010 г. - Томск, 2010. - С. 104 - 105.

30. Зиятдинова, Г. К. Электрохимическое определение производных дигидрокверцетина и ионола / Г. К. Зиятдинова, Д. М. Гильметдинова, E.H. Офицеров // Ученые записки Казанского государственного университета, серия естест. науки. - 2006. - Т. 148, № 2. - С. 30-41.

31. Иванов, И.С. Нейропротекторная и антитромбогенная активность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола : автореф. дис. ... канд. биол. наук / И. С. Иванов. - Томск, 2009. - 23 с.

32. Изменение структуры и функций мембран эритроцитов и клеток асцитной карциномы Эрлиха при действии гибридного антиоксиданта нового поколения ИХФАН-10 / Е. Б. Бурлакова, Ю. А. Ким, О. М. Векшина, Л. Д. Фаткуллина // Бюл. эксперим. биол. и медиц. - 2007. - № 4. - С. 402-406.

33. Илларионова, Е. А. Применение модифицированного метода Фирордта в анализе таблеток «Ибуклин» / Е. А. Илларионова, А.Н. Теплых // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 8. — С. 29-32.

34. Инфракрасные спектры и фармакологическая активность экранированных фенолов / М. В. Бельков, Г. И. Полозов, И. В. Скорняков и

др. // Журнал прикладной спектроскопии. - 2011. - Т. 78, № 3. - С. 427-432.

126

35. Кардиопротекторы — клинико-фармакологические аспекты / И. С. Чекман, Н. А. Горчакова, С. Б. Французова, В. О. Минцер // Укра'шський медичний часопис. - 2003. - Т. 38, № 6. - С. 18-25.

36. Кожевников, И. В. Тонкий органический синтез с использованием гетерополисоединений / И. В. Кожевников // Успехи химии. - 1993. - Т. 62, № 5. - С. 510-528.

37. Козлова, Н. Г. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев / Н. Г. Козлова, Е. Е. Замараева, JI. И. Драник // Фармация. - 1992. - Т. 41, № 6. - С. 80-83.

38. Количественные методы в масс-спектрометрии : пер. с англ. / И. Лаваньини, Ф. Маньо, Р. Сералья, П. Тральди. - М. : Техносфера, 2008. — 176 с.

39. Комилов, X. М. Получение гидрофобных основ из различных жиров и масел для мягких лекарственных форм / X. М. Комилов, Я. К. Назирова, К. С. Махмуджанова // Химико-фармацевтический журнал. — 2009. -Т. 43,№ 10.-С. 50-51.

40. Корн, Г. Корн Т. Справочник по математике для научных работников и инженеров. Определения, теоремы, формулы / Г. Корн, Т. Корн. - М.: Наука, 1974. - 832 с.

41. Лебедев, А. В. Фармакологическое исследование кардиотропного действия некоторых синтетических водорастворимых антиоксидантов из класса пространственно-затрудненных фенолов : автореф. дис. ... канд. биол. наук / А. В. Лебедев. - Купавна, 1991. - 23 с.

42. Левчук, А. А. Ингибирование полимеризационных процессов фенолами различного происхождения в жидких продуктах пиролиза : автореф. дис. ... канд. тех. наук / А. А. Левчук. - Томск, 2010. - 22 с.

43. Логинова, Н. В. Синтез и свойства металл окомплексов производных пространственно экранированных о-дифенолов и о-аминофенолов — нового класса биологически активных соединений : автореф. дис. ... д-ра хим. наук / Н. В. Логинова. - Минск, 2010. - 48 с.

44. Лужков, В. Б. Квантовохимические расчеты в изучении противоопухолевых соединении / В. Б. Лужков, Г. Н. Богданов // Успехи химии. - 1986. - Т. 55, № 1. - С. 3-28.

45. Любешкина, Е. Г. Лигнины как компонент полимерных композиционных материалов / Е. Г. Любешкина // Успехи химии. — 1983. — Т. 52, №7.-С. 1196-1224.

46. Матнишян, А. А. Получение, структура и свойства полупроводниковых пленок на основе ацетиленовых полимеров / А. А. Матнишян // Успехи химии. - 1988. - Т. 57, № 4. - С. 656-683.

47. Машковский, М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М. Д. Машковский. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М. : Изд-во Новая волна, 2005.- 1200 с.

48. Морфологические аспекты применения полу синтетического антиоксиданта диборнола при инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации у крыс линии ОХУБ/ А. А. Жданкина, М. Б. Плотников, В. И. Смольякова и др. // Бюл. сибир. медицины. — 2009. - Т. 8, № З.-С. 27-31.

49. Назмутдинова Е. Е. Физико-химические свойства нового пространственно-затрудненного фенола и разработка параметров стандартизации его таблетированной формы : автореф. дис. ... канд. фарм. наук / Е. Е. Назмутдинова. — Самара, 2011. — 23 с.

50. Некипелова, Т. Д. Избирательное действие антиоксидантов в процессах окисления органических соединений / Т. Д. Некипелова, А. Б. Гагарина // Нефтехимия. - 1982. - Т. 22, № 2. - С. 278-283.

51. Нифантьев, Э. Е. Производные трехвалентного фосфора в синтезе глицерофосфатидов и родственных фосфолипидов / Э. Е. Нифантьев, Д. А. Предводителев // Успехи химии. - 1994. - Т. 63, № 1. - С. 73-92.

52. Носовицкая, С. А. Производство таблеток / С. А. Носовицкая, Е. Е. Борзунов, Р. М. Сафиулин. -М. : Медицина, 1968. - 136 с.

53. Общая фармакопейная статья ОФС 42-0129-09 «Однородность дозирования».

54. Олейник, А. С. Синтез, антиоксидантная и биологическая активность 8-[£2-(гидроксиарил)алкил]тиосульфатов и £2-(гидроксиарил)алкансульфатов натрия : автореф. дис. ... канд. хим. наук / А. С. Олейник. - Новосибирск, 2009. - 20 с.

55. Определение биологически активных фенолов и полифенолов в различных объектах методами хроматографии / М. В. Кочетова, Е. Н. Семенистая, О. Г. Ларионов, А. А. Ревина // Успехи химии. - 2007. — Т. 76, № 1.-С. 88-100.

56. Определение ионола в присутствии низших фенолов в растительных маслах методом обращенно-фазовой ВЭЖХ / Е. А. Подолина, О. Б. Рудаков, Е. А. Хорохордина, А. М. Григорьев // Жур. аналит. химии. -2008.-Т. 63, № 6 - С. 32-36.

57. Оптимизация условий хроматографирования бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола при совместном присутствии / К. В. Ноздрин, А. А. Великородный, А. С. Осипов, Г. М. Родионова // Фармация. - 2007. - № 5. - С. 7-10.

58. Орлова, А. А. Антиоксидантные свойства нового соединения РУ-1249, содержащего в структуре экранированную фенольную группировку / А. А. Орлова, В. А. Косолапов // Вестник ВолГМУ. - 2007. - Т. 21, № 1 - С. 67-69.

59. Паршина, Е. Ю. Влияние ИХФАНов на структурные особенности мембраны эритроцитов / Е. Ю. Паршина, Л. Я. Гендель, А. Б. Рубин // Известия РАН. Сер. биол. - 2007. - № 6. - С. 645-649.

60. Паршина, Е. Ю. Гемолитическая активность новых гибридных антиоксидантов - ИХФАНов / Е. Ю. Паршина, Л. Я. Гендель, А. Б. Рубин // Биофизика. - 2009. - Т. 54, № 6. - С. 1051-1054.

61. Пат. 2346940 Российская Федерация. 16-{2-бензоиламино-2-[(3,5-

ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-алкилкарбамоил]винил}-лабдатриены с

129

антиоксидантными, гепатопротекторными и гемостимулирующими свойствами / Ю. В. Харитонов, Э. Э. Шульц, И. В. Сорокина, Т. Г. Толстикова, Д. С. Баев, Н. А. Жукова, Г. А. Толстиков ; опубл. БИ 20.02.2009.

62. Перевозкина, М. Г. Взаимосвязь химической структуры и ингибирующего действия стерически затрудненных фенолов группы ИХФАНов / М. Г. Перевозкина, Н. М. Сторожок, Г. А. Никифоров // Биомедицинская химия. -2005. - Т. 51, № 4. - С. 413-423.

63. Плиев, Т. Н. Молекулярная спектроскопия соединений нефтехимического синтеза, полимеров, органических и биологически активных соединений / Т. Н. Плиев. - Владикавказ : Иристон, 2000. — 112 с.

64. Плиев, Т. Н. Молекулярная спектроскопия. В 5-ти т. Т. 2 / Т. Н. Плиев. — Владикавказ : Иристон, 2001. — 536 с.

65. Полещук, О. X. Исследование медиборола на основании теории функционала плотности / О. X. Полещук, Е. А. Краснов // Бутлеровские сообщения. - 2012. - Т. 30, № 6. - С. 37-40.

66. Получение таблеток медиборола: разработка состава и технологии / Е. А. Краснов, Т. Г. Хоружая, В. А. Шелехова, Е. Е. Назмутдинова // Фармация. - 2011. - № 5. - С. 36-38.

67. Походенко, В. Д. Стабильные феноксильные радикалы / В. Д. Походенко, В. А. Хижный, В. А. Бидзиля // Успехи химии. - 1968. — Т. 37, №6.-С. 998-1024.

68. Просенко, А. Е. Полифункциональные серо-, азот-, фосфорсодержащие антиоксиданты на основе алкилированных фенолов: синтез, свойства, перспективы применения : автореф. дис. ... д-ра хим. наук / А. Е. Просенко. - Новосибирск, 2010. - 48 с.

69. Проскурнин, М. А. Применение метода Фирордта в термолинзовой спектрометрии для определения компонентов двухкомпонентных смесей / М. А. Проскурнин, М. Е. Волков // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. - 2000. - Т. 41, № 3. - С. 182-185.

70. Пространственно затрудненные терпенофенолы в качестве эффективных ингибиторов термополимеризации пиролизных производств / А. Ф. Гоготов, И. Ю. Чукичева, А. А. Левчук и др. // Химия растит, сырья. — 2011.- №4.-С. 287-294.

71. Разработка методик фармацевтического анализа таблетированной лекарственной формы медиборола / Е. А. Краснов, Е. Е. Назмутдинова, Т. Г. Хоружая, В. А. Шелехова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - № 11. - С. 28-31.

72. Разработка технологии и стандартизации суппозиториев с дротаверина гидрохлоридом и парацетамолом / Э. Ф. Степанова, А. Ю. Саенко, А. Ю. Петров, И. Я. Куль // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2008. - № 2. - С. 141-144.

73. Реакции пространственно-затрудненных фенолов и их производных с переносом одного электрона / В. В. Ершов, А. А. Володькин, А. И. Прокофьев, С. П. Солодовников // Успехи химии. - 1973. — Т. 42, № 9. — С. 1622-1649.

74. Рогинский, В. А. Фенольные антиоксиданты. Реакционная способность и эффективность / В. А. Рогинский. - М.: Наука, 1988. - 247 с.

75. Рудаков, О. Б. Определение капсаициноидов и ионола в перцовых пластырях методом микроколоночной ВЭЖХ / О. Б. Рудаков, Е. А. Хорохордина, Фан Винь Тхинь // Сорбционные и хроматографические процессы. - 2008. - Т. 8, № 2. - С. 339-345.

76. Рудаков, О. Б. Применение микроколоночной ВЭЖХ для контроля ионола в трансформаторном масле / О. Б. Рудаков, Фан Винь Тхинь, Е. А. Подолина // Сорбционные и хроматографические процессы. -2008. - Т. 8, № 1.-С. 141-146.

77. Садек, П. С. Как избежать ошибок в высокоэффективной жидкостной хроматографии. Лабораторное пособие / П. С. Садек : пер. с англ. И. Дубинского. — 449 с. [Электронный ресурс]. — Электрон, дан. —

Режим доступа: http://fíles.mshim.ru/books/chromatographia/oshibki-HPLC.pdf. - Загл. с экр.

78. Саушкина, А. С. Совершенствование количественного анализа препарата «Олазоль» / А. С. Саушкина, В. А. Карпенко // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39, № 11. - С. 54-56.

79. Синтез и исследование антиокислительной активности алкилтиометильных производных пространственно-затрудненных фенолов и азотсодержащих гетероциклов / В. И. Келарев, В. И. Латюк, Д. К. Коренев, В. М. Абу-Аммар // Нефтехимия. - 2003. - Т. 43, № 2. - С. 128-132.

80. Синтез новых производных орто-изоборнилфенола / И. Ю. Чукичева, Е. В. Буравлев, Л. В. Спирихин и др. // Изв. Академии наук. Сер. химич. - 2006. - № 10. - С. 1754-1757.

81. Современное ингибирующее действие новых производных салициловой кислоты с а-токоферолом при окислении метилолеата / М. Г. Перевозкина, А. А. Кудрявцев, Н. Ю. Третьяков, Н. М. Сторожок // Биомедицинская химия. - 2007. - Т. 53, № 2. - С. 146-158.

82. Сторожок, Н. М. Антиоксидантное действие новых аналогов пробукола и их композиций с а-токоферолом / Н. М. Сторожок, А. П. Крысин, Н. В. Гуреева // Вопр. медиц. химии. - 2001. - Т. 47, № 5. — С. 517525.

83. Стригун, Л. М. Окисление пространственно-затрудненных фенолов / Л. М. Стригун, Л. С. Вартанян, Н. М. Эмануэль // Успехи химии. — 1968. - Т. 37, № 6. - С. 969-997.

84. Структурное состояние мембран эритроцитов человека с болезнью Альцгеймера / Н. Ю. Герасимов, А. Н. Голощапов, Е. Б. Бурлакова // Химическая физика. - 2009. - Т. 28, № 7. - С. 82-86.

85. Тагашева, Р. Г. Производные индола с пространственно-затрудненными фенольными фрагментами: синтез, строение, свойства : автореф. дис. ... канд. хим. наук / Р. Г. Тагашева. - Казань, 2009. — 19 с.

86. Тонарол в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Р. В. Юнусов, С. 3. Габитов, В. М. Чесновский и др. // Казанский медиц. журнал. - 2004. - Т. 85, № 2. - С. 103-105.

87. Ушкалова, В. Н. Кинетика окисления липидов III. Сравнение эффективности природных и синтетических ингибиторов / В. Н. Ушкалова, Г. Д. Кадочникова // Кинетика и катализ. - 1984. - Т. 25, № 4. - С. 794-797.

88. Фармакокинетика нового фенольного антиоксиданта СО-3 / Т. Н. Орлова, Т. Г. Толстикова, И. В. Сорокина и др. // Хим.-фармацевт, журн. - 2000. - Т. 34, № 9. - С. 9-11.

89. Фармакопейная статья ФС 42-3829-99 «Линимент дибунола 10

%».

90. Фармакопея США: ИБР 29; Национальный формуляр М7 24 : пер. с англ. В 2 т. Т. 2. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1800 с.

91. Харлампович, Г. Д., Чуркин Ю. В. Фенолы / Г. Д. Харлампович, Ю. В. Чуркин. - М.: Химия, 1974. - 376 с.

92. Хефтман, Э. Хроматография. Практическое приложение метода : пер. с англ. В 2-х частях. Ч. 1. / Под ред. Э. Хефтмана. - М. Мир, 1986. — 336 с.

93. Хефтман, Э. Хроматография. Практическое приложение метода : пер. с англ. В 2-х частях. Ч. 2. / Под ред. Э. Хефтмана. - М. Мир, 1986. — 442 с.

94. Хомченко, А. С. Серосодержащие производные на основе 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов и 2,6-диметилфенола: синтез и антиокислительная активность : автореф. дис. ... канд. хим. наук / А. С. Хомченко. - Новосибирск, 2010.-21 с.

95. Чукичева, И. Ю. Исследование алкилирования «-крезола камфеном в присутствии кислотных катализаторов / И. Ю. Чукичева, И. В. Федорова, А. В. Кучин // Химия растительного сырья. - 2009. - № 3. - С. 6368.

96. Электрофизиологическое исследование антиаритмического действия антиоксиданта ионола / Р. Э. Гайнуллин, А. Б. Медвинский, А. Ф. Кожокару, Н. И. Кукушкин // Бюл. эксперим. биол. и медиц. - 1991. -№ 10.-С. 167-168.

97. Эмануэль, Н. М. Химическая и биологическая кинетика / Н. М. Эмануэль // Успехи химии. - 1981. - Т. 50, № 10. - С. 1721-1809.

98. Эмануэль, И. М. Химическая физика старения и стабилизации эластомеров / И.М. Эмануэль // Успехи химии. - 1985. - Т. 54, № 9. — С. 13931419.

99. Эпштейн, Н. А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе / Н. А. Эпштейн // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38, № 4. _ с. 40-56.

100. Эффективность применения антиоксидантов группы пространственно затрудненных фенолов при фотодегенерации сетчатки / А. А. Жданкина, М. Б. Плотников, Г. А. Кон и др. // Бюл. сибир. медицины. — 2010.-Т. 9,№5.-С. 32-38.

101. Ярных, Т. Г. Изучение ассортимента суппозиторных основ (обзор) / Т. Г. Ярных, Е. В. Тол очко, В. Н. Чушенко // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44, № 10. - С. 21-26.

102. A comparison of methods employed to evaluate antioxidant capabilities / D. D. Perez, F. Leighton, A. Aspee et al. [Электронный ресурс]. — Электрон. дан. - Режим доступа: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid:=S0716-97602000000200006&lng=es&nrm=iso&tlng=en. - Загл. с экр.

103. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks / K. Grundmann, K. Jaschonek, B. Kleine, et al. // Journal of Neurology. - 2003. - V. 250. - P. 63-66.

104. Bedell, S. A. Oxidation of 2,6-di-tert-butylphenol by molecular oxygen. 2. Catalysis by Cobaltous polyamine chelates through their (jn-peroxo)-

and (|j.-peroxo)(ji-hydroxo)dicobalt(III) complexes / S. A. Bedell, A E. Martell // J. Am. Chem. Soc. - 1985. -V. 107, N 26. - P. 7909-7913.

105. Branen, A. L. Food additives / A. L. Branen, P. M. Davidson, B. L. Branen. - 2-ed. - New York: Marcel Dekker, 2002. - 938 p.

106. Cattaneo, M. Aspirin and clopidogrel: efficacy, safety, and the issue of drug resistance / M. Cattaneo // Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. - 2004. - V. 24, N 11. - P. 1980-1987.

107. Chemiluminescence of polyethylene: the comparative antioxidant effectiveness of phenolic stabilizers in low-density polyethylene / F. Catalina, C. Peinado, N. S. Allen, T. Corrales // Journal of Polymer Science. Part A: Polymer Chem. - 2002. - V. 40, N 19. - P. 3312-3326.

108. Coggeshall, N. D. Influence of solvent, hydrogen bonding, temperature and conjugation on the ultraviolet spectra of phenols and aromatic hydrocarbons / N. D. Coggeshall, E. M. Lang // J. Am. Chem. Soc. - 1948. -V. 70, N 10. - P. 3283-3292.

109. Coggeshall, N. D. Infrared absorption study of hydrogen bonding equilibria / N. D. Coggeshall, E. L. Saier // J. Am. Chem. Soc. - 1951. -V. 73, N 11.-P. 5414-5418.

110. Coggeshall, N. D. Infrared spectroscopic investigations of hydrogen bonding in hindered and unhindered phenols / N. D. Coggeshall // J. Am. Chem. Soc. - 1947. -V. 69, N 7. - P. 1620-1624.

111. Coggeshall, N. D. Ultraviolet absorption study of the ionization of substituted phenols in ethanol / N. D. Coggeshall, A. S. Glessner // J. Am. Chem. Soc. - 1949. -V. 71, N 9. - P. 3150-3155.

112. Cohen, L. A. A study of free energy relationships in hindered phenols. Linear dependence for solvation effects in ionization / L. A. Cohen, W. M. Jones // J.Am. Chem. Soc. - 1963.-V. 85, N21.-P. 3397-3402.

113. Cook, C. D. Electron paramagnetic resonance studies of homolytic carbon-oxygen and oxygen-oxygen fission in symmetrical biscyclohexadien-4-one

peroxides / C. D. Cook, M. Fraser // J. Org. Chem. - 1964. - V. 29, N 12. - P. 3716-3719.

114. Cook, C. D. Oxidation of hindered phenols. I. Oxidation of and oxidation inhibition by 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol / C. D. Cook // J. Org. Chem.- 1953.-V. 18, N 3.-P. 261-266.

115. Cook, C. D. Oxidation of hindered phenols. II. The 2,4,6-tri-t-butylphenoxy radical / C. D. Cook, R. C. Woodworth // J. Am. Chem. Soc.- 1953. - V. 75, N 24. - P. 6242-6244.

116. Cook, C. D. Oxidation of hindered phenols. III. The rearrangement of the 2,6-di-t-butyl-4-methylphenoxy radical / C. D. Cook, N. G. Nash, H. R. Flanagan //J. Am. Chem. Soc.- 1955. -V. 77, N 7. - P. 1783-1785.

117. Cook, C. D. Oxidation of hindered phenols. IV. Stable phenoxy radicals / C. D. Cook, D. A. Kuhn, P. Fianu // J. Am. Chem. Soc.- 1956. - V. 78, N9.-P. 2002-2005.

118. Cook, C. D. Oxidation of hindered phenols. V. The 2,6-di-t-butyl-4-isopropyl and -4-sec-butylphenoxy radicals / C. D. Cook, B. E. Norcross // J. Am. Chem. Soc.- 1956.-V. 78,N 15.-P. 3797-3799.

119. Cook, C. D. Oxidation of hindered phenols. VII. Solvent effects on the disproportionation of certain phenoxy radicals / C. D. Cook, B. E. Norcross // J. Am. Chem. Soc. - 1959. - V. 81, N 5. - P. 1176-1180.

120. Cook, C. D. The dimerization of 2,4-di-t-butyl-6-ethenyl-quinone methide. A possible diels-alder mechanism / C. D. Cook, L. C. Butler // J. Org. Chem. - 1969. -V. 34, N 1. - P. 227-229.

121. Cook, C. D. The thermal decomposition of two bis-(tri-alkylcyclohexadienone) peroxides / C. D. Cook, R. C. Woodworth, P. Fianu // J. Am. Chem. Soc.- 1956. - V. 78, N 16. - P. 4159-4160.

122. Coppinger, G. M. Inhibition reactions of hindered phenols / G. M. Coppinger // J. Am. Chem. Soc. - 1964. -V. 86, N 20. - P. 4385-4388.

123. Coppinger, G. M. Reaction between 2,6-di-t-butyl-p-cresol and bromine / G. M. Coppinger, T. W. Campbell // J. Am. Chem. Soc. - 1953. - V. 73, N3.-P. 734-736.

124. Denisov, E. T. Mechanisms of action and reactivities of the free radicals of inhibitors / E. T. Denisov, I. V. Khudyakov // Chem. Rev. - 1987. - V. 87. - P. 1313-1357.

125. FDA (1994) Center for Drug Evaluation and Research. Reviewer Guidance: Validation of Chromatographic Methods, Rockville, MD [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfonnation /Guidances/UCM134409.pdf. - Загл. с экрана.

126. Flautt, Т. J. The Nuclear magnetic resonance spectra and stereochemistry of substituted bornanes / T. J. Flautt, W. F. Erman // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - V. 85,N20. -P. 3212-3218.

127. Foti, M. The surprisingly high reactivity of phenoxyl radicals / M. Foti, K. U. Ingold, J. Lusztyk // J. Am. Chem. Soc. - 1994. -V. 116, N 21. - P. 9440-9447.

128. Friedel, R. A. Infrared spectra of phenols / R. A. Friedel // J. Am. Chem. Soc. - 1951. -V. 73, N 6. - P. 2881-2884.

129. Gupta, R. Catalytic oxidation of hindered phenols by a copper(I) complex and dioxygen / R. Gupta, R. Mukherjee // Tetrahedron Lett. - 2000. — V. 41.-P. 7763-7767.

130. Handbook of food analysis: residues and other food component analysis / edit by L. M. L. Nollet. - 2-ed. - New York: Marcel Dekker, 2004. -2226 p.

131. Handbook of polymer degradation / edited by S.H. Hamid. - 2-ed. -New York: Marcel Dekker, 2000. - 773 p.

132. Hankey, G. L. Aspirin resistance / G. L. Hankey, J. W. Eikelboom // The Lancet. - 2006. - V. 367, N 9510. - P. 606-617.

133. Hudlicky, M. Oxidation in organic chemistry / M. Hudlicky. -Washington, DC: Am. Chem. Soc., 1990.-433 p.

134. Hydrogenated nitrile butadiene rubber and hindered phenol composite. I. Miscibility and dynamic mechanical property / Y. Cao, F. Shen, H. Мои et al. // Polymer engineering and science. - 2010. - V. 50, N 12. — P. 23752381:

135. ICH (1995) International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Guideline for Industry. Text on Validation of Analytical Procedures (Q2A) [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http.V/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformation /Guidances/UCM073381 ,pdf /. - Загл. с экрана.

136. ICH (1996) International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Guideline for Industry. Validation of Analytical Procedures: Methodology (Q2B) [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads^mgs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation /Guidances/UCM0733 84.pdf /. - Загл. с экрана.

137. Kharasch, М. S. Reactions of Hindered Phenols. II. Base-catalyzed oxidations of hindered phenols / M. S. Kharasch, B. S. Joshi // J. Org. Chem. — 1957.-V. 22, N 11. - P. 1439-1443.

138. Khorasani, M. T. Preparation and activity of sterically hindered phenol antioxidants for NR and SBR / M. T. Khorasani, G. R Bakhshandeh // Iranian journal of polymer science and technology. - 1992. - V. 1, N 2. - P. 62-68.

139. Litescu, S. Antioxidative power evaluation of some phenolic antioxidants - electroanalytical approach / S. Litescu, G.-L. Radu, M. Diaconu // Electroanalysis. -2001. - V. 13, N 8-9. - P. 804-806.

140. Mahoney, L. R. A mechanistic study of the dimerization of phenoxyl radicals / L. R. Mahoney, S. A. Weiner // J. Am. Chem. Soc. - 1972. -V. 94, N 2. -P. 585-590.

141. Mahoney, L. R. Effect of solvent on the ground states and transition states in the reactions of 2,4,6-tri-tert-butylphenoxyl with phenols / L. R. Mahoney, M. A. DaRooge // J. Am. Chem. Soc. - 1972. -V. 94, N 20. - P. 7002-7009.

142. Mahoney, L. R. Inhibition of free-radical reactions. II. Kinetic study of the reaction of peroxy radicals with hydroquinones and hindered phenols / L. R. Mahoney//J. Am. Chem. Soc. - 1966.-V. 88, N 13.-P. 3035-3041.

143. Mahoney, L. R. Kinetic and thermochemical study of the reaction of 2,4,6-tri-t-butylphenoxyl radical with substituted phenols / L. R. Mahoney, M. A. DaRooge // J. Am. Chem. Soc. - 1970. -V. 92, N 4. - P. 890-899.

144. Mahoney, L. R. The equilibrium reaction of 2,4,6-tri-t-butylphenol and organic peroxy radicals / L. R. Mahoney, M. A. DaRooge // J. Am. Chem. Soc. - 1970. -V. 92, N 13. - P. 4063-4067.

145. Melt free-radical grafting of hindered phenol antioxidant onto polyethylene / T. H. Kim, H. Kim, D. R. Y. Oh et al. // J. Appl. Polym. Sci. - 2000. -V. 77.-P. 2968-2973.

146. Michalkiewicz, S. Voltammetric study of some synthetic antioxidants on plantinum microelectrodes in acetic acid medium / S. Michalkiewicz, M. Mechanik, J. Malyszko // Electroanalysis. - 2004. - V. 16, N 7. - P. 588-595.

147. Moura, J. C. V. P. The effect of additives on the photostability of dyed polymers / J. C. V. P. Moura, A. M. F. Oliveira-Campos, J. Griffiths // Dyes and Pigments. - 1997. - V. 33, N 3. - P. 173-196.

148. Nguyen, T. A. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence / T. A. Nguyen, J. G. Diodati, C. Pharand // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - V. 45, N 8.-P. 1157-1164.

149. Ohkatsu, Y. A phenolic antioxidant trapping both alkyl and peroxy radicals / Y. Ohkatsu, T. Matsuura, M. Yamato // Polymer Degradation and Stability.-2003.-N81.-P. 151-156.

150. Ohkatsu, Y. Consideration on the effect of ortho-substituents of phenols by semiempirical molecular orbital method MOP AC / Y. Ohkatsua, S.

Ishikawab, E. Tobitab // Polymer Degradation and Stability. - 2000. - N 67. - P. 541-545.

151. Ohkatsu, Y. Phenolic antioxidants: effect of o-benzyl substituents / Y. Ohkatsu, T. Matsuura // Polymer Degradation and Stability. - 2000. - N 70. - P. 59-63.

152. Pallagi, I. Mechanism of the Gibbs reaction. 3. Indophenol formation via radical electrophilic aromatic substitution (S^Ar) on phenols / I. Pallagi, A. Toro, O. Farkas // J. Org. Chem. - 1994. - N 59. - P. 6543-6557.

153. Phenol-based antioxidants and the in vitro methods used for their assessment / B. D. Craft, A. L. Kerrihard, R. Amarowicz, R. B. Pegg I I Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety. - 2012. - V. 11. — P. 148-173.

154. Radically different antioxidants: thermally generated carbon-centered radicals as chain-breaking antioxidants / M. Frenette, P. D. MacLean, L. R. C. Barclay, J. C. Scaiano // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - V. 128, N 51, - P. 1643216433.

155. Reactivity of substituted phenols toward alkyl radicals / P. Franchi, M. Lucarini, G. F. Pedulli et al. // J. Am. Chem. Soc. - 1999. -V. 121, N 3. - P. 507-514.

156. Reinert, G. Stabilisation of textile fibres against ageing / G. Reinert, F. Fuso // Rev. Prog. Coloration. - 1997. -V. 27. - P. 32-41.

157. Sears, W. C. Infrared studies of hindered phenols / W. C. Sears, L. J. Kitchen // J. Am. Chem. Soc. - 1949. -V. 71, N 12. - P. 4110-4112.

158. Silin, M. A. Synthesis of 2,3-disubstituted thiazolidin-4-ones containing the sterically hindered 4-hydroxy-3,5-di(tert-butyl)phenyl grouping / M. A. Silin, V. I. Kelarev, V. Abu-Ammar // Chemistry of heterocyclic compounds. -2000. - V. 36, N 2. - P. 214-218.

159. Somers, B. G. Nuclear Magnetic Resonance studies of hydrogen bonding in hindered phenols / B. G. Somers, H. S. Gutowsky // J. Am. Chem. Soc. - 1963. -V. 85, N 20. - P. 3065-3072.

160. Somers, B. G. The preparation of 2,4,6-tri-t-butylphenol / B. G. Somers, C. D. Cook // J. Chem. Educ.- 1955. - V. 32, N 6. - P. 312-313.

161. Stavber, S. Kinetic investigations of the reactions of hindered phenols with N-fluoro-l,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane salt analogues / S. Stavber, M. Jereb, M. Zupan // J. Phys. Org. Chem. - 2002. - N 15. - P. 56-61.

162. Stavber, S. The effect of the reaction conditions on the course of the reactions of hindered phenols with N-F reagents / S. Stavber, M. Jereb, M. Zupan // ARKIVOC. - 2001. - N 5. - P. 98-107.

163. Stillsond, G. H. The hindered phenols / G. H. Stillsond, D. W. Sawyer, C. K.Hunt // J. Am. Chem. Soc. - 1945. - V.67, N 2. - P. 303-307.

164. Tribble, M. T. Nuclear Magnetic Resonance studies of ortho-substituted phenols in dimethyl sulfoxide solutions. Electronic effects of ortho substituents / M. T. Tribble, J. G. Traynham // J. Am. Chem. Soc. - 1969. -V. 91, N2.-P. 379-388.

165. Varlamov, V. T. Kinetic characteristics of the reaction of sterically hindered phenoxy radical with tris(trimethylsilyl)silane / V. T. Varlamov // Doklady Physical Chemistry. - 2001. - V. 376, N 4-6. - P. 34-36.

166. Vulic, I. Structure-property relationships: phenolic antioxidants with high efficacy and low color contribution / I. Vulic, G. Vitarelli, J. M. Zenner // Macromol. Symp. -2001.- V. 176,N1.-P. 1-15.

167. Wright, J. S. Predicting the activity of phenolic antioxidants: theoretical method, analysis of substituent effects, and application to major families of antioxidants / J. S. Wright, E. R. Johnson, G. A. DiLabio // J. Am. Chem. Soc-2001.-V. 123,N6.-P. 1173-1183.

168. Wu, C. Functional design of organic hybrids consisting of polarized polymers and hindered phenol / C. Wu // Journ. of mater, science lett. - 2001. - V. 20.-P. 1389-1391.

169. Yamauchi, F. Nuclear magnetic resonance studies of phenoxy radicals. Coupling to protons on aliphatic chains / F. Yamauchi, R. W. Kreilick // J. Am. Chem. Soc. - 1969. -V. 91, N 13. - P. 3429-3432.