Определение лабильных аналитов и продуктов их метаболизма методами ГХ-МС и ВЭЖХ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат наук Данилюк, Александра Александровна

• Данилюк, Александра Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Данилюк, Александра Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Применение высокоэффективных вариантов газожидкостной и жидкостной хроматографии для анализа биологических образцов: достоинства и недостатки

1.2. Твердофазная экстракция как метод разделения и концентрирования компонентов проб

1.3. Жидкостно-жидкостная экстракция

1.4. Бенсультап

1.5. Дротаверин (Но-шпа)

1.6. ' Кветиапин (Сероквель)

Заключение по главе 1

ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования

2.1. Основное (хроматографическое) оборудование

2.2. Дополнительное оборудование

2.3. Характеристика объектов исследования и реактивов

2.4. Статистическая обработка и аппроксимация

экспериментальных данных

ГЛАВА 3. Использование среднеполярной фазы

(50% фенилдиметилполисилоксан) для подтверждающих определений.

Корреляционный расчет индексов удерживания

ГЛАВА 4. Определение нереистоксина, его производных и метаболитов. Метод твердофазной экстракции

4.1. Бенсультап

4.2. Нереистоксин и продукты его окисления

4.3. Метаболиты нереистоксина

Заключение по главе 4

ГЛАВА 5. Определение дротаверина и продуктов его окисления в скрининговом анализе

5.1. Продукты окислительной деградации дротаверина

5.2 Применение метода ГХ-МС для определения дротаверина и

идентификации продуктов его окисления

5.3. ГХ-МС в исследовании термолабильных производных дротаверина

5.4. Метод ВЭЖХ

5.5. Пробоподготовка биообразцов

Заключение по главе 5

ГЛАВА 6. Особенности выбора метода определения кветиапина в биообъектах

6.1. ГХ-МС

6.2. ВЭЖХ

6.3. Пробоподготовка биобразцов

Заключение по главе 6

Выводы

Литература

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение лабильных аналитов и продуктов их метаболизма методами ГХ-МС и ВЭЖХ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Расширение возможностей применения метода газожидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ-МС) для скринингового определения как можно более широкого класса соединений, имеющих токсикологическое, наркологическое и судебно-химическое значение крайне актуально. Острота проблемы связана с непрерывным увеличением числа подобных аналитов, нередко характеризующихся малой химической и термической стабильностью, что приводит к возникновению затруднений при проведении пробоподготовки и газохроматографического определения. Иногда о наличии в пробе исходных веществ можно судить только по продуктам их превращений.

Удешевление оборудования ГХ-МС за счет усовершенствования и увеличения производства соответствующей аппаратуры привело к значительному распространению данного метода. Несмотря на то, что в настоящее время в результате выполнения ряда федеральных целевых программ в стране существует значительный парк хромато-масс-спектрометров, их полноценное применение затруднено в связи с отсутствием соответствующего методического обеспечения. Поэтому разработка унифицированных способов определения большого количества подконтрольных соединений (скрининг), включающая формирование масс-спектральных библиотек удерживания для распространенных хроматографических фаз является необходимой и насущной задачей настоящего времени.

Сравнительная простота и надежность идентификации соединений с помощью ГХ-МС делает выгодным применение данного метода даже в случае невозможности определения самих исходных соединений, вследствие их термолабильности или биотрансформации в организме человека. Значительная часть данной работы посвящена вопросам модификации исходных соединений, позволяющей дальнейшее определение продуктов их

трансформации методом ГХ-МС, в том числе вопросам деградации определяемых соединений в процессах хранения, метаболизма и пробоподготовки. Определение продуктов подобных процессов позволяет сделать вывод о природе исходных соединений.

Цель исследования - разработка усовершенствованных методик хромато-масс-спектрометрического обнаружения лабильных аналитов. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

• Выявление корреляционных зависимостей индексов удерживания на среднеполярной фазе по сравнению со слабополярными (фенил)метилсилоксановыми фазами.

• Разработка способов выделения подконтрольных исходных соединений и продуктов их деградации и биотрансформации методами жидкостной (ЖЖЭ) и твердофазной (ТФЭ) экстракции из биообъектов.

• Разработка методик количественного определения биологически активных соединений с использованием методов ГХ-МС и ВЭЖХ.

• Идентификация продуктов деградации ряда соединений и их метаболитов методами ГХ-МС, ВЭЖХ, УФ- и ИК-спектроскопии, а также направленным синтезом.

Научная новизна работы.

Установлена корреляционная зависимость между индексами удерживания для 420 соединений на фазах, аналогичных 5% и 50% фенилметилполисилоксан (Е\Т)Х-5т8 и БВ-Птв)

Идентифицированы ранее не известные производные, метаболиты, продукты окисления и дериваты, образуемые инсектицидом бенсультапом и лекарственными препаратами дротаверином и кветиапином (всего 30 соединений), определены их хроматографические, УФ- и масс-спектральные характеристики. Исследован процесс термолиза производных кветиапина в условиях ГХ.

Измерены коэффициенты распределения для 5 соединений в системе хлороформ-вода в зависимости от рН водной фазы, и найдены условия для проведения ЖЖЭ.

Показаны пути оптимизации пробоподготовки в условиях ТФЭ и измерена эффективность экстракции для 12 соединений из перечисленных групп.

Практическая значимость. Создана библиотека индексов удерживания 420 соединений, имеющих токсикологическое, наркологическое и судебно-химическое значение для фаз ЕУОХ-5гш и ОВ-17шз.

Разработаны способы количественного определения в биообъектах (кровь, внутренние органы) банкола, нереистоксина, дротаверина, кветиапина и продуктов их окисления методом ВЭЖХ. Разработаны способы идентификации нереистоксина, дротаверина, кветиапина и продуктов их деградации и биотрансформации методом ГХ-МС, включающие стадию пробоподготовки, основанную на ЖЖЭ или ТФЭ. Положения, выносимые на защиту:

• Существует нелинейная корреляционная зависимость между индексами удерживания на среднеполярной и слабополярных фазах для летучих соединений.

• Усовершенствованы условия ТФЭ, в которых аналит переводится для концентрирования в ту или иную молекулярную или ионную форму.

• Результаты идентификации лабильных аналитов в биообъектах по результатам скринингового ГХ-МС и вспомогательных методов (ВЭЖХ, УФ и ИК-спектроскопии).

• Способы количественного определения бенсультапа, дротаверина и кветиапина методами ГХ-МС и ВЭЖХ.

Апробация работы. Основные положения и результаты работы

доложены на следующих конференциях: IV съезд ВМСО (Москва, 2009 г.);

III Всероссийская конференция с международным участием «Масс-

6

спектрометрия и ее прикладные проблемы» (Москва, 2009 г.); VII Всероссийская конференция по анализу объектов окружающей среды "Экоаналитика-2009" (Йошкар-Ола, 2009 г.); Всероссийская конференция "Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотехнологии" (Самара, 2009 г.); II Международный симпозиум по сорбции и экстракции (Владивосток 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи в периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ для опубликования научных трудов, 8 тезисов и материалов докладов на международных и всероссийских конференциях и симпозиумах.

ГЛАВА 1. Обзор литературы 1.1. Применение высокоэффективных вариантов газожидкостной и жидкостной хроматографии для анализа биологических образцов: достоинства и недостатки.

Газожидкостная хроматография (ГЖХ, ГХ) - универсальный метод разделения и анализа смесей, основанный на различном распределении соединений между двумя фазами: неподвижной жидкости и подвижного газа [1-4]. Коэффициент распределения может быть выражен следующим образом:

= (1.1)

где С^ , С™ - концентрации распределяющегося соединения [ в жидкой (неподвижной) и газовой фазе соответственно. Поскольку (в общем случае) сумма энергий взаимодействий между распределяющимся соединением и веществом фазы в конденсированной среде фазе выше, нежели в газовой, то величина К,-, в основном, определяется выбором жидкой фазы [6]. Кроме того, распределение определяется температурой системы, и поэтому изменение температуры обычно служит оперативным способом изменения удерживания аналитов.

Селективность разделения двух любых соединений [ и ] описывается коэффициентом разделения:

(1-2)

Обычно изменение температуры мало сказывается на селективности разделения. Поэтому основным способом управления процессом разделения в ГХ является подбор фазы [5,6]. За время существования метода ГХ исследователями было предложено значительное количество разнообразных фаз [5-8], следствием чего явились значительные

затруднения при сравнении результатов хроматографических измерений. Возросшие требования к достоверности и унификации анализа привели к разумному сокращению видов используемых фаз. Выпускаемые в настоящее время капиллярные колонки покрыты ограниченным числом фаз, охватывающим весь диапазон полярности - от почти неполярных диметилполисилоксанов до полярных полиэтиленгликолей. Высокая воспроизводимость изготовления хроматографических фаз и обработки материала подложки позволила создавать библиотеки хроматографического удерживания [9].

Поскольку объектами судебно-химического и химико-токсикологического анализа являются соединения с достаточно высоким молекулярным весом, то для их элюирования методом ГХ необходимы термостабильные и инертные неподвижные фазы. В настоящее время наиболее распространены фенилметилполисилоксановые полимеры с различным содержанием фенильных групп, причем концентрация этих групп определяет полярность фазы. Верхняя граница рабочего диапазона температур таких колонок обычно составляет 320-350°С. Диметилполисилоксаны (Рис. 1А) характеризуются наименьшей полярностью. Эти фазы в настоящее время применяются редко из-за несколько сниженных характеристик хроматографируемых зон (наличие «хвостов»), хотя пригодны в качестве «эталонных фаз».

Фазы, содержащие 5% фенильных групп (Рис. 1Б) наиболее распространены. Их полярность несколько выше, нежели у диметилполисилоксанов. Среднеполярные фазы, содержащие 50% фенильных групп (Рис. 1В) получили несколько меньшее распространение, хотя (согласно нашему опыту работы), эти фазы наиболее удобны для проведения подтверждающих анализов. Как правило, колонки, содержащие среднеполярные фазы и предназначенные для разделения определения фармакологически активных и токсичных соединений, имеют

меньшую длину (15 м) по сравнению со слабополярными и неполярными колонками (около 25-30 м) из-за высокого удерживания аналитов. Для повышения термической стабильности и снижения испарения продуктов термодеструкции неподвижной фазы изготовителями применяется ряд не разглашаемых технологических приемов; в частности, изменение скелета полимеров на фенилареновые структуры (Рис. 1Г). Действия изготовителей в этом направлении могут приводить к кардинальному изменению химической структуры фазы, вследствие чего вместо указания состава фазы последние маркируются как «виртуально подобные» одному из канонических вариантов. Селективность таких фаз в целом, подобна аналогам.

сн,

I 0

0-51 —

сн3

100%

сн.

о-бг

I

сн3 J

А

95%

Б

о-б! —

СН

--О-Б!

СН

\ /

сн,

I 3 51 — I

сн

з-1

сн3-

-о -81 —

т ■ сн3-

100%

В Г

Рис. 1. Структуры фенилполисилоксановых неподвижных фаз. Для надежности идентификации соединений методами ГХ необходим правильный выбор не только колонки, но и способа детектирования [10-14]. За время существования метода ГХ предложено значительное количество детекторов, но только некоторые из них пригодны для использования в практике аналитической токсикологии и судебно-медицинской экспертизы. В первую очередь, это пламенно-ионизационный детектор (ПИД) [15]. Этот детектор можно отнести к умеренно селективным: он обладает высокой чувствительностью к

сгораемым органическим соединениям и почти не чувствителен к присутствию воды и негорючих примесей в газе-носителе и элюируемых смесях. ПИД относится к потоковым детекторам: он мало чувствителен к колебаниям расхода газа носителя и температуры. К недостаткам можно отнести необходимость поддержания условий сгорания аналитов (и, следовательно, постоянства расхода водорода и соотношения потоков водорода и газа-носителя) и нечувствительность к соединениям, несгораемым в воздушно-водородном пламени [3,16]. Идентификация аналитов возможна только с помощью характеристик их удерживания на применяемой хроматографической фазе.

Специфика биологических образцов, подлежащих

хроматографическому анализу, заключается в основном, в богатстве матрицы и малом содержании определяемых компонентов [17-20]. В этом случае малая селективность применяемого детектора может стать совершенно неприемлемой. Невозможно подобрать условия элюирования так, чтобы достичь желательного («до базовой линии») разделения всех определяемых компонентов и соединений матрицы образца. Это затруднение приводит к тому, что область применения ПИД ограничена анализом достаточно простых (или очищенных) образцов со значительным содержанием аналитов. Анализ большинства биообразцов требует применения более селективных детекторов. Из существующего набора селективных детекторов, обычно применяемых в ГХ (электронозахватный, пламенно-фотометрический, хемилюминисцентный,

термоионизационный) наиболее используемым является последний (ТИД) [21] благодаря его повышенной чувствительностью к фосфор- и (что более важно) к азот-содержащим соединениям - наиболее распространенным в практике судебно-химического и химико-токсикологического анализа. Как пламенно-ионизационный, так и термоионизационный детекторы характеризуются малой стоимостью и высокой надежностью. Все эти

детекторы являются одноканальными, и получение дополнительной информации о компонентах образца приводит к необходимости соединения их в тандем или применение делителей потока, выходящего из хроматографической колонки. Газовый хроматограф, оборудованный делителем потока и двумя детекторами (пламенно-ионизационным и термоионизационным) является минимально возможным средством для ГХ-анализа биологических образцов средней сложности. В качестве газа-носителя обычно применяется азот высокой степени очистки. Совместное использование детекторов различной селективности предоставляет дополнительные возможности для идентификации и правильного обнаружения аналитов [22].

Значительный и непрерывно расширяющийся список обнаруживаемых соединений и их метаболитов [23-27] требует получения большей информации о детектируемых соединениях, нежели та, которую могут дать одноканальные детекторы.

Появление сравнительно дешевых и надежных масс-спектрометрических детекторов (МСД, МС) способствовало росту интереса к методу ГХ. Использование МС как многоканального детектора дает возможность определять наличие и измерять содержание аналитов на фоне значительных концентраций соэлюирующихся компонентов матрицы. Наиболее часто применяемый режим ионизации аналитов электронным ударом (электронная ионизация) при энергии электронов 70 эВ позволяет получать масс-спектры аналитов, сравнимые со спектрами, регистрируемыми на обычных (не потоковых) масс-спектрометрах Значительное количество таких спектров, опубликованных в научной литературе [29,30], сделало возможным создание хромато-масс-спектрометрических библиотек и полностью автоматизировать идентификацию и определение аналитов. Чувствительность МС при регистрации отдельных ионов (режим SIM) обычно позволяет решать

большинство аналитических задач, возникающих в области судебной химии и химической токсикологии. Многоканальность МС и высокая специфичность масс-спектров вносит дополнительный (кроме значений удерживания) параметр идентификации - степень сходства спектров детектируемого соединения и спектра, выбираемого из хромато-масс-спектрометрических библиотек. Степень сходства масс-спектров, вычисляемая с помощью ряда алгоритмов сравнения вместе с отличием удерживания аналита от библиотечного значения используются для вычисления общего параметра обнаружения. Для выполнения этих процедур обычно используется программный пакет АМБ18, проводящий деконволюцию плохо разделенных хроматографических зон на основе сопоставления ион-селективных хроматограмм.

В качестве значений удерживания, как правило, используются относительные величины - фиксированные времена удерживания (ФВУ, ЯТЬ) и линейные индексы [29]. Достоинство последних заключается в возможности применения опубликованных значений, накопленных исследователями за время существования метода ГХ, а также в появлении дополнительного (вспомогательного) способа идентификации по температурной или фазовой разнице индексов. В отличие от канонических индексов Ковача, линейные индексы (1}) для п-алкановой шкалы предназначены для градиентных режимов разделения и не содержат (в прямом виде) информации о мертвом объеме колонки:

/, = юо*#+1оо* (13)

где ^ м и - времена удерживания нормальных алканов с числом метиленовых групп N и N+1, элюирующихся непосредственно до и после аналита со временем удерживания

Учитывая особенности метода MC, в качестве газа-носителя используется гелий. Современные МСД как правило, не содержат сепараторов: газ-носитель из колонки поступает прямо в ионный источник.

Основными ограничениями метода ГХ-МС (как и иных вариантов ГХ) является недостаточная летучесть и термическая нестабильность некоторых исследуемых соединений, что приводит к образованию хроматографических артефактов.

Для снижения свободной энергии распределения применяется предколоночная дериватизация аналитов, заключающаяся в химической модификации полярных групп их структур. Ацетилирование (трифторацетилирование) и силилирование являются наиболее часто применяемыми способами дериватизации [30], позволяющими получать соединения с приемлемыми хроматографическими характеристиками. Следует отметить, что особенности химического поведения аналитов, проявляющиеся при проведении дериватизации, также могут применяться для идентификации ранее неизвестных соединений. Кроме того, введение в молекулу новых структурных групп приводит к изменению масс-спектра, вследствие чего может повышаться специфичность определения. Однако с другой стороны, получение производных - это дополнительная операция, усложняющая общую схему.

Количественное определение проводят методом абсолютной градуировки или с использованием внутреннего стандарта [31,32]. В зависимости от вида аналитической задачи, количественное определение соединений может быть проведено при регистрации полного ионного тока (TIC) или при регистрации отдельных ионов (SIM). Применение SIM позволяет снизить пределы обнаружения, хотя также снижает и достоверность идентификации.

Газовая хроматография получила широкое распространение в практике судебно-химического и химико-токсикологического анализа [3339].

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) - метод разделения смеси веществ, основанный на их распределении между неподвижной твердой и подвижной жидкой фазами (или сорбции на неподвижной фазе). Ряд механизмов ВЭЖХ предполагает наличие неподвижной жидкой фазы, участвующей в распределении и находящейся на твердой подложке (сорбенте) [40-42]. Появление и начальное развитие метода ВЭЖХ связано с использованием кремнеземных сорбентов (силикагелей), обладающих развитой (~ 50 - 600 м2/г) и полярной поверхностью. Этот вариант ВЭЖХ (называемый нормально-фазовым, НФ) предполагает применение сравнительно неполярных элюентов. Несмотря на высокую селективность метода НФ ВЭЖХ, его недостатки (необратимая сорбция, медленное уравновешивание, искажение хроматографических профилей полярных аналитов и.т.д.) потребовали введения изменений химических свойств поверхности сорбентов. Наиболее распространенный в настоящее время обращено-фазовый (ОФ) вариант ВЭЖХ основан на применении сорбентов с неполярной (или слабополярной поверхностью) и полярных (обычно водных) элюентов. Формирование неполярной поверхности сорбента осуществляется химической прививкой алкилсилановых групп к силанольным группам поверхности силикагеля. Поверхность большинства выпускаемых в настоящее время ОФ-сорбентов содержит октадецилсилильные (Сis) группы. [43]. Дополнительные технологические приемы обработки таких поверхностей (в первую очередь, end-capping и введение полярных вставок) позволяют улучшать некоторые характеристики сорбентов. Механизм удерживания в условиях ОФ ВЭЖХ является предметом дискуссий, однако его гидрофобный характер можно считать очевидным.

Высокая нагрузочная способность ОФ-сорбентов, применение водных элюентов и широкая возможность варьирования состава элюентов делает ОФ ВЭЖХ наиболее удобным вариантом для проведения судебно-химических и химико-токсикологических исследований. Учитывая ионогенный характер большинства биологически активных соединений, метод ОФ ВЭЖХ предоставляет дополнительные возможности для изменения селективности разделения посредством подстройки рН элюента и применения ион-модифицирующих добавок. Поскольку гидрофобность (и, следовательно, удерживание) аналитов определяется состоянием их ионогенных групп, то эти возможности (в частности, измерение величин рК и выявление наличия ионогенных групп) могут быть использованы для определения свойств идентифицируемых соединений. Применение водных элюентов в целом, упрощает процесс подготовки биологических образцов. Важнейшим достоинством метода ВЭЖХ следует признать возможность анализа образцов без стадии упаривания и почти без ограничения молекулярного веса аналитов.

Основной величиной удерживания для ВЭЖХ является фактор емкости к":

,, С*, -о

к'=—;—> (1.4)

где и ^ - времена удерживания аналита и условного соединения, распределение которого в неподвижную фазу отсутствует («мертвое время» колонки). Величина к" применима для описания удерживания аналитов только в изократических условиях (при постоянстве состава элюента). Особенности биологических образцов требуют применения градиентного элюирования, и в этом случае для описания удерживания могут применяться как абсолютные величины (времена удерживания), так и относительные (линейные индексы удерживания в условной шкале или относительные времена).

Основным детектором, используемым для реализации недорогих вариантов метода ВЭЖХ биологических образцов, является спектрофотометр. В настоящее время распространены диодно-матричные детекторы (ДМД), позволяющие регистрировать спектры в УФ- и видимой области и обладающие высокой скоростью измерения. Как и для метода ГХ-МС, спектр элюируемого соединения может использоваться для идентификации при его сравнении со спектром, приведенным в библиотеке.

К недостаткам метода ВЭЖХ-ДМД следует в первую очередь отнести малые возможности по деконволюции перекрывающихся пиков, что обусловлено полосовым характером спектров в УФ- и видимой области. Следует также отметить то, что детектирование аналитов возможно лишь при наличии у последних хромофорных групп. Селективное детектирование в условиях элюирования сложных (биологических) образцов может быть выполнено только при наличии у аналитов длинноволновых полос поглощения, а доля таких соединений невелика. К тому же, коэффициенты экстинкции для длинноволновых полос - а значит, и чувствительность детектирования при их использовании - также обычно невелики. Дополнительным недостатком метода ВЭЖХ является низкая (по сравнению с капиллярной ГХ) эффективность разделительных колонок [44].

Количественный анализ образцов, выполняемый методом ВЭЖХ-ДМД, как правило, более надежен по сравнению с ГХ. Это объясняется как технологическими причинами — например, простотой ввода пробы (при отсутствии инжекторов-испарителей) так и физико-химическими причинами - большей симметричностью пиков и малой зависимостью их формы от концентрации. Первый фактор приводит к высокой воспроизводимости определения (и нередко - к отсутствию необходимости применения внутренних стандартов). Последний фактор

позволяет получать практически линейные градуировочные зависимости в большом диапазоне концентраций [45]. В целом, следует заключить, что метод ВЭЖХ-ДМД в практике судебно-химического и химико-токсикологического анализа является вспомогательным [46-49]. Метод ВЭЖХ-ДМД, в основном, более пригоден для определения исходных соединений [50-51].

1.2. Твердофазная экстракция как метод разделения и концентрирования компонентов проб

Твердофазная экстракция применяется для подготовки и концентрирования проб различной природы перед их анализом спектральными, электрохимическими, хроматографическими и другими методами [52-53].

Многие годы основными методами выделения, очистки и концентрирования определяемых веществ были жидкостная экстракция, осаждение, центрифугирование, методы колоночной и тонкослойной хроматографии [54]. Такая подготовка образцов является длительным и многоступенчатым процессом, требующим расхода большого количества особо чистых (не привносящих примесей) растворителей и реактивов, дополнительного оборудования и трудозатрат. При исследовании объектов окружающей среды в натурных условиях необходим отбор большого объема пробы, ее консервация и немедленная доставка в стационарную лабораторию для проведения пробоподготовки и анализа. Совокупность этих факторов существенно усложняет и удорожает анализ. Кроме этого, перед исследователем встают подчас неразрешимые проблемы, связанные с недостаточной воспроизводимостью результатов измерения, низкой степенью извлечения и очистки определяемых компонентов. В наибольшей мере эти недостатки проявляются при проведении

экологических и биохимических анализов, где оперативность получения и достоверность получаемых результатов являются определяющими для жизни и здоровья людей.

Настоящим переворотом в практике подготовки проб был предложенный более 20 лет назад простой и эффективный метод, основанный на выделении интересующих компонентов из различных образцов [55,56] путем сорбции на твердом носителе или распределения. Метод был назван "твердофазная экстракция" (ТФЭ) ("Solid-Phase Extraction", SPE). В большинстве случаев ТФЭ - процесс протекает по дискретной схеме «загрузка-смыв», напоминая ступенчатое градиентное элюирование, хотя возможны фильтрационный и вытеснительный варианты. Таким образом, метод ТФЭ подобен колоночной хроматографии и основан на специфических взаимодействиях выделяемого компонента (или мешающих его определению компонентов матрицы) с сорбентом, находящимся в небольшом патроне ("Cartridge") [57].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Данилюк, Александра Александровна, 2013 год

Список литературы

1. Хмельницкий P.A. Бродский У.С. «Хромато-масс-спектрометрия (Методы аналитической химии)».- М.: Химия, 1984.- 216 с.

2. ГольбертК.А., Вигдергаюз М.С. Курс газовой хроматографии. Изд. 2-е исп. и доп. М., «Химия», 1974. 367с

3. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодынский, В.В. братнилов, С.А. Волков, ВюЮ. Зельвекнский, Э.С. ганкин, В.Д. Шатц.- М.: Химия, 1993.- 464с

4. Г.Май-нер, Э. Бонелли Введение в газовую хроматографию / изд. «Мир» М.,1970

5. Король А.Н. Неподвижные фазы в газожидкостной хроматографии: Справочник.- М.: Химия, 1985.- 240с.

6. Руководство по газовой хроматографии: В 2-х ч. Ч. 1. Пер. с нем. / Под ред. Э. Лейбница, Х.Г. Штруппе.- М.: Мир, 1988.- 480 с

7. Лурье A.A. Хроматогафические материалы (справочник). М., "Химия", 1987-440с.

8. Тесажик К., Комарск К. капилярные колонки в газовой хроматографии: Пер. с чешек.- М.:Мир, 1987. -222с.

9. Яшин Я.И. Яшин Е.Я. Яшин А.Я. Газовая хроматография. М.: Издательство "ТрансЛит", 2009г., 528с.

Ю.Лебедев А.Т Масс-спектрометрия в органической химии. - М.: Бином. Лаборатория знаний,- 2003. 493с

11.Алесковский В.Б., Яцимирский И.Б. Физико-химические методы анализа. _ Л.: Химия. 1971. - 425с13Ф. Карасек, Р. Клемент Введение В хромато-масс-спектрометрию: Пер. с англ.- М.: Мир, 1993.- 237с.

12.Ф. Карасек, Р. Клемент Введение В хромато-масс-спектрометрию: Пер. с англ.- М.: Мир, 1993.- 237с.

13. Бёккер Ю. Хроматография. Инструментальная аналитика: методы хроматографии и капилярного электрофореза Москава: Техносфера, 2009. -472

М.Повышение информативности ГЖХ-скрининга наркотических и сильнодействующих препаратов путем применения мультидетектора. Удалова A.B., Колесников В.В., Караева Л.Д. Журнал аналитическая химия. 2003. Т. 58. № 7 С. 723-724

15.Вяхирев Д.А., Шушунова А.Ф. Руководство по газовой хроматографии. - М.: Высшая школа, 1987. - 334 с

16. Хроматографические методы анализа. Юрова Е.А. // Молочная промышленность. 2010. № 2. С. 16-18.

17.Применение метода ГХ-МС и ВЭЖХ-МС/МС для определения наркотических веществ в волосах. Савчук С.А., Никитина Н.М. и д.р. Наркология 2012. Т. 11 № 10 С. 72-79.

18. Савчук С.А., Григорьев A.M. Хромато-масс-спектрометричекий анализ в наркологической и токсикологичекой практике. - М.: Ленанд, 2013. 224 с

19.Лисовик Ж.А., Белова М.В. Анализ лекарственных, наркотических средств и их метаболитов в сыворотке крови и моче больных // 1-й Съезд токсикологов России, М., 1998. - С. 180

20. Лисовик Ж.А. Лабораторно-химический контроль при лекарственных отравлениях // В сб.: Острые отравления лекарственными веществами. М., 1992.-С. 64-72.

21.Пецев Н., Коцев н Справочник по газовой хроматографии. - М.: Мир, 1987.- 199 с.

22. Хроматография. Инструментальная аналитика: метод хроматографии и капиллярного электрофареза. Бёккер Ю.М., 2009. Мир химии.

23. Карасек Ф., Клемент Р. Введение в хромато-масс-спектрометрию. М.: Мир, 1993. С. 215.

24. Еремин C.K. Изотов Б.Н. Веселовская Н.В. Анализ наркотических средств. М.: Мысль, 1993 С. 259.

25. Химико-токсикологический анализ веществ вызывающих одурманивание: Методическое указание. М.: МЗ СССР, 1989.

26.Определение местных анестетиков методом капиллярной хроматографии с использованием аппаратного комплекса «кристалл 2000-М Гайсинович М.С., Столяров Е.Е., Карпенок Ю.Н. // Проблемы экспертизы в медицине. 2004. Т. 4 № 15 С. 25-27

27.Хирц Жан. Аналитичские методы исследования метаболитов лекарственных средств. - М., 1975. - 271 с.

28.Пешкова В.М. Практическое руководство по спектрофотометрии и колориметрии. -М., 1965.-227с.

29. Григорьев A.M. Обзорные библиотеки для автоматизированных хромато-масс-спектрометральных определений в области судебной химии и химической токсикологии с применением фаз разной полярности / Григорьев A.M. Мельник A.A. и д.р. // Съезд аналитиков России "Аналитическая химия - новые методы и возможности" тез.докл.- Москва, 2010 г.-С. 255-256.

30.Handbook of Derivatives for chromatography К. Blau, John M. Halket

31 .Й. Новак количественный анализ методом газовой хроматографии / изд «Мир». М., 1978

32.ГиошонЖ. Гийемен К. Количественная газовая хроматография для лабораторный анализов и промышленного контроля: В 2-х чыстях.Пер. с англ.- М.: Мир, 1991.

33.Лисовик Ж.А. Газовая хроматография в клинической токсикологии // В кн.: Прикладная хроматография. М., 1984 - С. 221-227.

34.Белова A.B. Руководство к практическим занятиям по токсикологической химии. М.: Медицина, 1976. — 214 с.

35. Бережной Р.В., Смухина Я.С., Томилина В.В. и др. // Руководство по судебно-медицинской экспертизе отравлений. - М.: Медицина 1980. -407с.

36.Швайкова M.JI. Токсикологическая химия. М.: Медицина, 1975. - 285 с. 37.Чеховская О.В., Пыщев А.И. Аналитический контроль производства и качества лекарственных препаратов // Международная конференция по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов. Ростов н/Дону: "Биос" РГУ, 2001. С. 117-119.

38.Grigoryev A., Melnik A., Savchuk S., Simonov A., Rozhanets V. Gas and liquid chromatography-mass spectrometry studies on the metabolism of the synthetic phenylacetylindole cannabimimetic JWH-250, the psychoactive component of smoking mixtures // J. Chromatogr. В.- 2011.- V. 879.- P. 25192526.

39.Бонитенко E.IO. с соавт. Острые отравления лекарственными средствами и наркотическими веществами/ под ред. Проф. Ю.Ю. бонитенко и проф. С.П. Нечипоренко. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2010, - 440 с.

40.Высокоэффективная газовая хроматография ред. К.Хайвер

41.Б.А. Руденко, Г.И. Руденко Высокоэффективные хроматографические процессы М., «наука» 2003г

42..Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Рига, 1988. - 390 с.

43. Высокоэфективная жидкостная хроматография Теоретические основы и решение прикладных задач. Под ред. У. Дж. Лоу, И.У. Уйнер 44.0. Микеш, Й. Новак, 3. Прохозка, М. Гуйтманек, К. Шебеста, В. Томашек, О. Мотл, Л. Новотный, Я. Штамберг лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам. Пер. с англ./ Под ред. О. Микеша. - М.: Мир, 1982.- в 2-х частях

45. Рудаков О.Б. Востров И.А., Федоров С.В., Филиппов А.А., Сеелменев В.Ф., Приданцев А.А., Спутник хроматографиста. Методы жидкостной хроматографии. - Воронеж, Изд-во "Водолей". 2004.- 528с.

46.Хроматография. Практическое применение метода, т. 2 П/ред. Э. Хефтман. М.: Мир, 1986. _ 422с

47.Е.Л.Стыскин, Л.Б. Ициксон, У.В. Брауде Практическая высокоэфективная жидкостая хроматография Москва 1986

48. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэфективная жидкостная хроматография: Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии. - Рига: Зинатие. - 1988. - 390 с.

49. Bidlingmeyer, Brian A. Practical HPLC methodology and applications / Brian A. Bidlingmeyer. 1992

50.Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии для анализа многокомпонентных лекарственных препаратов. Костарной А.В., Голубицкий Г.Б. и др. Журнал аналитическая химия. 2008. т. 63 № 6 С. 566-580.

51.Pullen R.H., Palermo К.М., Curtis М.А. Determination of an antipsychotic agent (ICI 204,636) and its 7-hydroxy metabolite in human plasma by highperformance liquid chromatography and gas chromatography—mass spectrometry // J. Chromatogr. B. 1992. V. 573. P. 49-57

52.Kirk-Othmer encyclopedia of chemical technology, 3 ed., v. 9, N. Y., 1980, p. 672-721

53."Химическая энциклопедия". - T.5, три-ятр. - M.: Большая российская энциклопедия, 1998. - С. 41

54.Последние достижения в области жидкостной экстракции, под ред. К. Хансона, пер. с англ., М., 1974;

55.Применение твердо фазной экстракции в исследовании крови на наркотические и лекарственные вещества Катаев С.С., Дворская О.Н., Судебно-медицинская экспертиза 2012. Т. 54. № 4. С. 38-42.

56. Использование метода твердофазной экстракции С-18 и газовой хроматографии / Масс-спектрометрии для определения содержания остатков различных форм пестицидов в виноградных винах Теречик Л.Ф. // Экологическая безопасность в АПК. Реферативный журнал. 2002. № 3. С. 796.

57.Материалы и методы пробоподготовки в хроматографии: твердофазное концентрирование и адсорбционная очистка. Сычев К.С., Даванков В.А. // Сорбционные и хроматографические процессы. 2004. Т. 4 №1 с. 5-28.

58.Фомин В. В., Химия экстракционных процессов, М., I960; - С. 210 59.3олотов Ю. А., Экстракция внутрикомплексных соединений, М., 1968;

60. Химический энциклопедический словарь, М., 1983, с. 693-695;

61.Карташов В.А. Кнауб В.А. « Сравнительная оценка извлечения но-шпы из биологического материала» //Фармация. - 1989г - № 2. - С. 40-42

62. Трейбал Р., Жидкостная экстракция, пер. с англ., М., 1966;

63.Справочник по экстракции, под ред. A.M. Розена, т. 1-3, М., 1976-78;

64.Гиндин Л.М. "Экстракционные процессы и их применение", М.: Наука, 1984

65.Предметный указатель пестицидов и агрохимикатов // Защита и карантин растений. 2008. №56. С.530-535.

66. Nitta S. // Yakagaku Zasshi. - 1934. - Vol. 54. - P. 648-652

67. Summary of Toxity Studies on Bensultap. (Development Department, Plant Protection Research, Agro Division, Takeda Chemical Industries, Ltd.) // J. Pesticide Sei. 1989. V. 14. № 4. P. 523-529.

6 8. Сравнительная токсичность инсектицидов для основных видов насекомых - опылителей ИлларионовА.И. // агрохимия 2004. № 6. С. 56-61.

69.Thiocarbamate pesticides. // International Programme on Chemical Safety (IPCS). World Health Orgnization. Geneva, 1988

70.Судебно — химическое определение банкола Шарманов В.К., Баранов Ю.Н., и д.р. Судебно-медицинская экспертиза 2010. Т53 №6 С. 39102

71. Nishi К., Konishi К.. Padan T.N. In: «Analytical Methods for Pesticides and Plant Growth Regulators». Ed. by Zweig G. N.Y., «Academic Press». 1973. V. 7. P. 371-384.

72. Namera A., Watanabe Т., Yashiki M., Kojima Т., Urabe T. Simple and Sensitive Analysis of Nereistoxin and Its Metabolites in Human Serum Using Headspace Solid-Phase Microextraction and Gas Chromatography-Mass Spectrometry // J. Chromatogr. Sci. 1999. V. 37. № 3. P. 77-82

73. Методы определения микроколичеств пестицидов в продуктах питания, кормах и внешней среде: Справочник. - Т.1 Сост. Клисенко М.А., Калинина А.А., Новикова К.Ф. и др. М., «Колос». 1992. 567 с

74. Draber W., Fujita Т. Rational Approaches to Structure, Activity, and Ecotoxicology of Agrochemicals. «CRC Press» 1992. 608 p

75.54И.С. Чекман. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии, Киев, Здоровье, 1987. С. 364

76.Смехова И.Е., Петрова Ю.М. Турецкова Н.Н. Ношпа и ее дженерики оценка эквивалентности методом in vitro // Фармация, 2010, №5. С. 18-21.

77.Н..А. Богачев, Э.С. Ермилова, Г.В. Ковалев и др. К механизму кардиотоксического действия но-шпы. // Фармакология и токсикология, 1977;5:547-51.

78. Т.В. Азарова, А.Б. Раухвергер, В.И. Светличная и др.Отравление но-шпой с летальным исходом. // Судебно-медицинская экспертиза, 1982; 2: 50-1.

79. Л.Г. Воронкова, Л .Я. Медведева. Случай отравления но-шпой. // Судебно-медицинская экспертиза, 1983; 1: 56-7.

80. Е.С. Мишин. Смертельные отравления препаратом но-шпа. // Судебно-медицинская экспертиза, 1982; 2: 74-6.

81.Определение дротаверина по реакции с феноловым красным Карибьянц М.А., Мажитова М.В., Рыжкова А.В., Бисенова А.Б. // Естественные науки. 2010. №3. С. 161-166.

82.Маваренко Т.Ф., Воронова Н.В. «Применение инфракрасной спектрометрии для обнаружения но-шпы в трупном материале» // Судебно медицинская экспертиза. - 1984г. - №2. - С. 53-54.

83.Карташов В. А. Кнауб В. А. « Применение дифференциальной спектрофотомерии для определения но-шпы , выделенной из биологического материала» //Фармация. - 1989г - № 3. - С. 46-49

84.Кнауб В.А., Караташов В.А., «Сохранение но-шпы в биологическом материале» // некоторые вопросы химико-токсикологического анализа. Барнаул - 1989г - С. 89-92.

85.Определение дротаверина, его производных и метаболитов: ГЖХ или ВЭЖХ? / A.M. Григорьев, А.А. Мельник, JI.B. Рудакова // Всероссийская конференция "Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотехнологии". тез.докл.- Самара, 2009 г. - С. 95.

86.Новые варианты спектрофотометрического определения дротаверина Илларионова Е.А., Сыроватский И.П., Иноземцев П.О. // Сибирский медицинский журнал 2011. Т. 1 4 №5 С. 75-77.

87. Вольтамперометрическое определение папаверина и дротаверина Зиятдинова Г.К., Самигуллин А.И., Будников Г.К. // журнал аналитическая химия. 2007. Т. 62 № 8 С. 858-861.

88.1ssa Y.M., Ibrahim Н., Abu-Shawish Н.М. Carbon Paste Electrode for the Potentiometric Flow Injection Analysis of Drotaverine Hydrochloride in Serum and Urine. // Microchim. Acta. 2005. V. 150. P. 47-54

89.Григорьев A.M., Мельник А.А. Рудакова JI.B. Идентификация и определение производных нереистоксина методами ГЖХ-МС и ВЭЖХ для целей судебно-химического и токсикологического анализа // Сорбционные и хроматографические процессы.- 2008.- Т. 8, вып. 5.- С. 766-778.

90.Ayad М. М., Youssef N. F., Abdellatif Н. Е., Soliman S. М. A comparative study on various spectrometries with thin layer chromatography for

simultaneous analysis of drotaverine and nifiiroxazide in capsules // Chem. Pharm. Bull. 2006. V. 54. № 6. P. 807 - 813

91.Назаров Г.Н., Макаренко Т.Ф. Методы спектрального анализа в судебной медицине. М., 1994. - 360 с.

92. Muller К. toxicological analysis. - Berlin; Ullstein: Mosby, 1992. - 846p.

93.Vargay Z., Simon G., Winter M., Szuts T. Qualitative and quantitative determination of drotaverine metabolites in rat bile. // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1980. V. 5. № 2. P. 69 - 74.

94.Abdellatef H.E., Ayad M.M.Soliman S.M. Youssef N.F. Spectrophotometric and spectrodensitometric determination of paracetamol and drotaverine HC1 in combination. // Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. 2007. V. 66 №4-5.P. 1147-1151

95. ГХ-МС в исследовании термолабильных производных дротаверина / A.M. Григорьев, А.А. Мельник, JI.B. Рудакова // IV съезд ВМСО. III Всероссийская конференция с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы».- Москва, 2009.- С. 51.

96. Mezei J., Kuttel S., Szentmiklosi P., Marton S, Racz I. A new method for high-performance liquid chromatographic determination of drotaverine in plasma. //J. Pharm. Sci. 1984. V. 73. №10. P. 1489 - 1491.

97. Bolaji O.O., Onyeji C.O., Ogungbamila F.O., Ogunbona F.A., Ogunlana E.O. High-performance liquid chromatographic method for the determination of drotaverine in human plasma and urine. // J. Chromatogr. 1993. V. 622. № 1. P. 93-97

98.Lalla J.K., Shah M.U., Jain M.B., Sharma A.H. Modified high-performance liquid chromatographic method for analysis of drotaverine in human plasma. // J. Pharm. Biomed. Anal. 1993. V. 11. № 4-5. P. 385 - 388.

99. Girgis E.H. Ion-pair reversed-phase liquid chromatographic identification and quantitation of papaverine congeners. // J. Pharm. Sci. 1993. V. 82. № 5. P. 503 - 505

100. Государственный реестр лекарственных средств. - VII изд. - М.: Министерство здравоохранения Российской федерации, 2002. Т.1.

101. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: «Новая Волна», 2006. - 1206 с

102. Мингазов А. А. Случай смерти при отравлении кветиапином // Проблемы экспертизы в медицине. 2007. №27-3

103. Мингазов А. А. Случай отравления кветиапином // Проблемы экспертизы в медицине. 2007. №27 С. 32-36.

104. А.А Мингазов Случай смерти от отравления кветиапином // Проблемы экспертизы в медицине. - 2007. - Т. 7, вып .3. - С. 62-63

105. Химико-токсикологический анализ биологических объектов метопролол и кветиапин // Известия Самарского научного центра Российской академии наук, 2012. Т. 14, №5(3), С. 25-30

106. Актуальные вопросы судебно-медицинской экспертизы трупа. Клевнев В.А, Исакова Д.В. сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 90-летию Санкт-петербургского ГУЗ бюро судебно-медицинской экспертизы. 2008г. С. 50-54

107. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, 3 ed. (Ed. by Moffat A.C.). London, Pharmaceutical Press. 2004. 1248 p

108. Comparative validation of quetiapine Determination in tablets by NP-HPTLC and RP-HPTLC with densitometric and videodensitometric detection. R. Skibinski, L. Komsta, I Kosztyla Journal of Planar Chromatography -Modern TLC. 2008. V. 21, N 4. P. 289-29

109. Халецкий A.M. Фармацевтическая химия. Л.: «Медицина», 1966. 762 с.

110. Sensitive liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the quantification of Quetiapine in plasma R. Nirogi, G. Bhyrapuneni, V. Kandikere, K. Mudigonda, D. Ajjala, K. Mukkanti

111. Detection and identification of atypical quetiapine metabolite in urine V.N. Atanasov, K.P. Kanev, M.I. Mitewa Central European Journal of Medicine. 2008. V. 3. N. 3. P: 327-331

112. Simultaneous determination of qiietiapine and three metabolites in human plasma by high-performance liquid chromatography_electrospray ionization mass spectrometry Kun-yan Li, Ze-neng Cheng, Xin Li, Xue-lian Bai, Bi-kui Zhang, Feng Wang, Huan-de Li Acta Pharmacol Sin 2004, 25 (1): 110-11

113. Stability-Indicating HPLC Method for the Determination of Quetiapine: Application to Tablets and Human Plasma. F. Belal, A. Elbrashy, M. Eid, J.J. Nasr Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies //V. 31, N. 9, 2008, P. 1283 - 1298

114. HPLC analysis of the novel antipsychotic drug quetiapine in human plasma R. Mandriolia, S. Fanalib, A. Ferrantia and M. A. Raggi Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2002. V. 30. N. 4. P. 969-977

115. Analysis and pharmacokinetics of quetiapine and two metabolites in human plasma using reversed-phase HPLC with ultraviolet and electrochemical detection P.C. Davis, J.Wonga, O. GefVert Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1999. V. 20. N 1-2. P. 271-282

116. Preliminary evaluation of monolithic column high-performance liquid chromatography with tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(II) chemiluminescence

117. Maurer H.H., Pfleger K., Weber A.A. Mass Spectral and GC Data of Drugs, Poisons, Pesticides, Pollutants and Their Metabolites. Weinheim, Wiley-VCH. 2007. 1432 p.

118. Мельник A.A. Григорьев A.M. Рудакова JI.B. Определение кветиапина, его производных и метаболитов методами газожидкостной хромато-масс-спектрометриии и высокоэффективной жидкостной хроматографии в биологических образцах // Сорбционные и хроматографические процессы.- 2010.- Т. 10, вып. 1.- С. 35-46.

119. Масс-спектральные характеристики и индексы удерживания (ГЖХ)

кветиапина, его производных и метаболитов / A.M. Григорьев, А.А. Мельник, JI.B. Рудакова // IV съезд ВМСО. III Всероссийская конференция с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы».- Москва, 2009. - С. 61.

120. Detection and identification of atypical quetiapine metabolite in urine V.N. Atanasov, K.P. Kanev, M.I. Mitewa Central European Journal of Medicine. 2008. V. 3. N. 3. P. 327-331

121. Mitsudera H., Kamicado Т., Uneme H., Kono Y. Synthesis and Biological Activity of 4-Alkylthio-l,2-dithiolanes and Related Compounds // Agric. Biol. Chem. 1990. V. 54. №7. P. 1719-1722.

122. Голодников Г.В. "Практические работы по органическому синтезу" Л.: ИЛУ, 1966.-С. 51-54

123. Чарыков А.К. Математическая обработка результатов химического анализа / А.К. Чарыков. - Л.: Химия, 1984. - 168 с.

124. Долманова И.Ф. Погрешности в химическом анализе / И.Ф. Долманова // Соросовский образоват. журн. - 2001. - Т.7, №11. - С. 46-52.

125. Конвергенция удерживания гомологических рядов в газовой и жидкостной хроматографии / A.M. Григорьев, А.А. Мельник, Л.В. Рудакова // Всероссийская конференция "Теория и практика хроматографии. Хроматография и нанотехнологии". тез.докл.- Самара, 2009 г.- С. 32.

126. Оаэ С. Химия органических соединений серы. М., «Химия». 1975. 512с

127. Григорьев A.M., Божко Е.С., Рудакова Л.В. Использование корреляции индексов удерживания на слабополярных фазах для обзорного анализа сложных смесей методом хромато-масс-спектрометрии // Журн. аналит. химии. 2009. Т. 64. С. 156-159

128. Лебедев А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. М., «БИНОМ. Лаборатория знаний». 2003. 493 с.

129. Вульфсон Н.С., Заикин В.Г., Микая А.И. Масс-спектрометрия органических соединений. М., «Химия». 1986. 312 с.

130. .Metwally F.H., Abdelkawy М., Naguib I.A. Determination of Nifuroxazide and Drotaverine Hydrochloride in Pharmaceutical Preparations by Three Independent Analytical Methods. // J. AO AC Int. 2006. V. 89. № 1. P. 78131. Григорьев A.M. Хроматографические методы определения дротаверина и идентификация его производных и метаболитов в биообразцах. / A.M. Григорьев, А.А. Мельник, JI.B. Рудакова // Изв. вузов. Химия и химическая технология. - 2012. - Т. 55, вып. 2. - С. - 18-23

132.Hagivara Н., Numata М., Konishi К., Oka Y. Synthesis of Nereistoxin and Related Compounds // Chem. Pharm. Bull. 1965. V. 13. №3. P. 253-260.

133. Шашков Г.В., Лепахин B.K. Справочник синонимов лекарственных средств, изд. 8-е, перераб. и доп. - М.: РЦ «Фарсединфо», 2004 - 432 с.

134. Определение нереистоксина, его производных и метаболитов хроматографическими методами в биообъектах / A.M. Григорьев, А.А. Мельник, Л.В. Рудакова // Тезисы докладов VII Всеросс. конф. по анализу объектов окружающей среды "Экоаналитика-2009". - Йошкар-Ола, 2009. -С. 74-75.

135. Detection for the determination of quetiapine in human body fluids S.A. Bellomarino, A.J. Brown, X.A. Conlan, N.W. Barnett Talanta. 2009. V. 77. N 5. P. 1873-1876

136. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, 3 ed. (Ed. by Moffat A.C.). London, Pharmaceutical Press. 2004. 1248 p.

Индексы удерживания обсуждаемых соединений

№ Соединение Inp EXDX-5ms (ILP.exp) DB-17ms (Imp.exp)

Реж. I Реж. II Реж. I Реж. II

1 Aniline 939 833 829 1000 1000

2 N,N-Diethylaminoethanol (DEAE) 1 873 907 907 1014 1017

3 PFBB 991 1027 1023 1152 1150

4 N,N-Diethylaminoethanol (DEAE) AC 1 - 1059 1054 1180 1179

5 Phenol AC 1033 1071 1065 1265 1262

6 В enzeneethamine 1133 1128 1116 1310 1307

7 Amfetamine 1160 1155 1145 1317 1314

8 Camphor 1125 1177 1168 1327 1324

9 Piperidine carbamate Et 1199 1230 1225 1427 1422

10 1,1 -Dibutoxybutane 1302 1246 1247 1310 1308

11 Dimetamfetamine 1250 1271 1264 1411 1407

12 Nereistoxin (Thiocyclam -S) 1040 1309 1297 1527 1516

13 Saluzid artifact 2 (4-Pyridinecarboxylic acid) Et 1175 1315 1319 1657 1674

14 Glycerol 3AC 1485 1329 1333 1585 1587

15 Terpin Hydrate 1282 1334 1325 1520 1513

16 Benzamide 1400 1348 - 1690 1676

17 Nereistoxin-M (dimethyl) - 1396 1387 1602 1594

18 Biphenyl 1320 1417 1404 1634 1622

19 Ionol 1515 1520 1514 1678 1672

20 Cocaine-M/A (methyleegonine) 1465 1524 1509 1786 1767

21 Amfetamine AC 1505 1534 1524 1835 1825

22 В enzeneethamine AC 1524 1537 1525 1869 1856

23 Piracetam 1520 1540 1536 1973 1953

24 Isoniazid formyl artifact 1510 1553 1538 2070 2057

25 Thiocyclam 1495 1554 1532 1803 1780

26 Nereistoxin sulfoxide 2 - 1580 1558 1927 1903

27 Nereistoxin-M (nor-dimethyl) AC 1595 1702 1999 1986

28 Metamfetamine N-Formyl 1365 1598 1584 1908 1891

29 Benzocaine 1820 1603 1591 1955 1938

30 Metamfetamine AC 1575 1628 1612 1923 1908

№ Соединение Inp EXDX-5ms (Ilp.exp) DB-17ms (Imp.exp)

Реж. I Реж. II Реж. I Реж. II

31 Cocaine-M/A (methylecgonine) AC 1595 1638 1630 1955 1946

32 Diphenhydramine N-oxide - 1638 - 1912 1898

33 Homovanillic acid 1610 1662 - 2015 2000

34 Diphenhydramine HY 1645 1674 1658 2001 1981

35 Benzophenone 1610 1675 1656 1984 1963

36 Tramadol artifact 1630 1694 1679 1968 1958

37 Metamfetamine-M (deamino-oxo-HO-methoxy-) AC 1600 1695 1689 2082 2072

38 Nereistoxin-M (dimethyl oxide) 1 - 1696 1681 2064 2042

39 Nereistoxin-M (nor-dimethyl oxide) AC - 1713 1587 1850 1840

40 Diphenhydramine HY AC 1700 1730 1720 2057 2042

41 Tetradecanoic acid 1760 1753 1754 1890 1887

42 Ketamine-M (nor-HO-) -NH3 -H20 AC 1670 1758 1742 2094 2075

43 Phenacetin 1680 1765 1754 2110 2095

44 Pentobarbital 1740 1783 1772 2074 2061

45 Ketamine isomer 1735 1795 1775 2078 2073

46 Baclofen ME 1715 1810 1789 2227 2199

47 Droperidol-M 2AC 1730 1811 1788 2148 2127

48 Metamfetamine-M (deamino-oxo-di-HO-) 2AC 1735 1818 1812 2226 2215

49 Myristic acid isopropyl ester 1830 1821 1822 1911 1915

50 Nitroxoline 1750 1832 1803 2212 2215

51 Ketamine-M (nor-HO-) -NH3 1740 1834 1808 2165 2138

52 Propyphenazone-M (nor-HO-) 1780 1853 1832 2171 2150

53 Lidocaine-M (deethyl-) 1790 1858 1841 2212 2197

54 Pheniramine 1805 1866 1850 2164 2143

55 Oxacillin-M2 MZ202 - 1897 1873 2348 2319

56 Sibutramine 1870 1901 1882 2038 2017

57 Ketamin-M (nor-) 1810 1909 1880 2269 2236

58 Diphenhydramine 1870 1916 1903 2214 2197

59 Thiopental 1855 1920 1903 2211 2190

60 Amfetamine-M (4-HO-) 2AC 1900 1925 1914 1946 1939

Таблица 3.2 (продолжение)

№ Соединение Inp EXDX-5ms (Ilp.exp) DB-17ms (Imp.exp)

Реж. I Реж. II Реж. I Реж. II

61 Lidocaine 1875 1927 1912 2229 2209

62 Tetrachlorohydroquinone 2АС 2160 1936 1917 2220 2199

63 Ketamine 1835 1939 1911 2278 2248

64 Benzocaine AC 1990 1946 1931 2378 2360

65 Protionamide 1728 1948 1929 2389 2355

66 Phenazone (antipyrine) 1845 1952 1919 2407 2374

67 Methylphenobarbital 1895 1962 1943 2343 2320

68 Doxylamine 1920 1965 1952 2280 2262

69 Paracetamol-M (methoxy-) AC 1940 1966 1951 2467 2450

70 Clonidine artifact (dehydro-) AC 1820 1970 2425 2391

71 Dibutylphtalate 1910 1972 1964 2280 2269

72 Glucose 1 5 AC 2010 2000 2004 2385 2389

73 Methadone-M (N-oxide) artifact 1900 2006 1985 2315 2292

74 Glucose2 5AC 2010 2007 2010 2414 2418

75 Benzhydrylacetamide N- 2002 2007 1990 2454 2431

76 MDMA AC 2140 2019 2008 2414 2387

77 Chloroquine -M (pyrrole) - 2029 2002 2354 2324

78 Baclofen -H20 1990 2033 2003 2515 2477

79 Amitriptylinoxide -(CH3)2NOII 1975 2045 2022 2376 2346

80 Baclofen-H20 AC 1975 2055 2034 2473 2445

81 Amitriptyline oxide (Noxiptyline-M/artifact) 1850 2060 2026 2453 2411

82 Carbamazepine-M/artifact (iminostilbene) 1985 2074 2036 2491 2454

83 Chlorphenamine 2020 2078 2064 2390 2367

84 Allethrin 2105 2084 2081 2352 2346

85 Fluphenazine-M (ring) 2190 2087 2064 2443 2415

86 Procaine (novocain) 2025 2093 2078 2491 2467

87 Tramadol-M (O-demethyl-) 1995 2095 2074 2445 2417

88 Saluzid artifact 1 - 2097 2083 2609 2589

89 Methadone-M (EDDP) 2040 2101 2081 2421 2392

90 Prallethrin, E - 2113 2110 2419 2414

№ Соединение Inp EXDX-5ms (Ilp.exp) DB-17ms (Imp.exp)

Реж. I Реж. II Реж. I Реж. II

91 Diphenhydramine-M (НО-) HY2AC 2090 2121 2114 2533 2518

92 Benzalkonium chloride-1 -CH3C1 1965 2141 2130 2263 2250

93 Phenylephrine 3AC 2110 2153 2145 2616 2602

94 Ketamine-M (nor-HO-) -H20 AC 2080 2154 2132 2652 2614

95 Articaine -C02 AC 2250 2158 2137 2580 2556

96 Stearic acid (Octadecanoic) 2170 2163 2163 2306 2304

97 Paracetamol-M (HO-methoxy-) AC 2170 2167 2146 2707 2682

98 Octadecenoic acid 9Z ET 2095 2169 2169 2304 2302

99 Dicycloverine 2120 2170 2151 2343 2321

100 Phenazone-M (HO-) isomer-1 AC 2095 2176 2155 2718 2687

101 Propyphenazone-M (nor-di-HO-) 2090 2192 2165 2647 2615

102 Palmitamide 2130 2203 2186 2456 2446

103 Dopamine 3AC 2150 2206 2193 2734 2714

104 Methadone 2160 2209 2188 2524 2499

105 Chloroquine -M (dihydropyrrole) - 2222 2188 2583 2545

106 Triphenylphosphine 2167 2226 2197 2645 2606

107 Methorphan 2145 2238 2208 2569 2532

108 Tramadol-M (HO-) 2200 2251 2229 2670 2642

109 Propyphenazone-M (nor-HO-phenyl-) AC 2190 2253 2232 2670 2643

110 Cannabidivarol ? 2165 2254 2236 2596 2572

111 Chloropyramine 2190 2257 2237 2607 2582

112 Methaqualone 2155 2259 2230 2743 2705

113 Scopolamine -H20 2230 2260 2233 2667 2632

114 Clonidine AC 2060 2267 2811 2771

115 m-Chlorophenylpiperazine AC - 2273 2245 2763 2760

116 Ketamin AC 2170 2282 2253 2777 2736

117 Aprophene 2394 2287 2272 2629 2606

118 Atropine 2215 2300 2269 2691 2653

119 Oxazepam HYAC 2245 2306 2282 2753 2720

120 Imipramine 2215 2311 2285 2668 2636

№ Соединение Inp EXDX-5ms (Ilp.exp) DB-17ms (Impjjxp)

Реж. I Реж. II Реж. I Реж. II

121 Doxepin 2240 2318 2292 2696 2662

122 Diclofenac ET 2240 2322 2296 2751 2719

123 Propranolol formyl artifact 2205 2329 2301 2704 2668

124 Naproxen amide 2078 2334 2304 2890 2844

125 Cocaethylene 2250 2338 2320 2765 2738

126 Triprolidine 2315 2341 2323 2782 2752

127 Benzalkonium chloride-2 -CH3C1 2150 2348 2332 2476 2464

128 Quetiapine HY 2038 2354 2316 2912 2883

129 Propyphenazone-M (HO-phenyl-) 2300 2355 2323 2934 2900

130 Tramadol-M (HO-) 2 AC 2310 2363 2353 2777 2765

131 Doxylamine-M (nor-) AC 2340 2368 2350 2924 2894

132 Fenazepam HY 2270 2375 2342 2893 2847

133 Tramadol-M (N-desmethyl-) -H20 AC 2295 2385 2356 2845 2811

134 Tinidazole-M (HO-) AC 2387 2365 2995 2973

135 Oleamide 2385 2390 2369 2678 2664

136 Phenobarbital-M (HO-) 2295 2405 2371 2984 2945

137 Stearamide 2400 2410 2394 2672 2662

138 Propyphenazone-M (HO-phenyl-) AC 2530 2415 2391 2909 2880

139 Metamizol-M (desalkyl-) AC 2395 2432 2403 3048 3004

140 Maprotiline 2390 2435 2412 2853 2847

141 Carbamazepine-M (HO-ring) AC 2450 2447 2415 2950 2903

142 Cannabidiol 2400 2456 2438 2812 2787

143 Articaine AC 2455 2460 2438 2972 2943

144 Acetylsulfanilamide 2690 2478 3220 3168

145 Tetramethrin 2735 2498 2483 2977 2957

146 Chloroquine -M (dechloro) - 2500 2474 2872 2839

147 Codeine 2375 2515 2472 3028 2974

148 Fenazepam HYAC 2500 2519 2487 3016 2974

149 Pentoxifylline 2435 2521 2499 3152 3113

150 Clonidine PFB - 2526 2498 3007 2972

№ Соединение Inp EXDX-5ms (Ilp.exp) DB-17ms (Imp.exp)

Реж. I Реж. II Реж. I Реж. II

151 Cannabielsoic acid -C02 2405 2540 2515 2940 2910

152 Propranolol -H20 AC 2330 2547 2540 3154 3139

153 Diazepam (relanium) 2430 2551 2515 3109 3063

154 Tetrahydrocannabinol 2470 2559 2538 2954 2926

155 Cannabinol AC 2540 2564 2545 2939 2916

156 CP 47497 C8 TFA 1 2660 2566 2560 2787 2778

157 Morphine 2455 2581 2530 3118 3055

158 Hydrocodone 2440 2586 2542 3161 3107

159 Cannabigerol 2500 2603 2589 2974 2953

160 Triphenylphosphine oxide - 2609 2568 3247 3195

161 Codeine AC 2500 2617 2588 3168 3124

162 Chlorpromazine (aminazine) 2500 2619 2587 3056 3008

163 Diazepam-M (nor-HO-) isomer-1 HY2AC 2560 2629 2612 3173 3144

164 Nordazepam 2520 2632 2602 3260 3212

165 Heroin-M (6MAM) 2535 2643 2608 3202 3152

166 Trimethoprim 2590 2675 2649 3388 3336

167 Uvazol 237 2770 2701 2674 3019 2984

168 Hydromorphone AC 2595 2716 2680 3422 3358

169 Promethazine-M (nor-) AC 2540 2720 2683 3341 3284

170 Morphin 2AC 2620 2729 2697 3354 3302

171 CP 47497 C8 2AC 1 2985 2752 2742 3089 3076

172 Amitriptyline-M (nor-) AC 2660 2752 2718 3327 3282

173 CP 47497 C8 2AC 2 2985 2764 2751 3110 3095

174 Bisacodyl HY 2655 2782 2746 3558 3508

175 Trifluoperazine 2685 2782 2748 3175 3134

176 Promethazine-M/A (sulfoxide) 2710 2784 2737 3417 3359

177 Diazepam-M (nor-HO-methoxy-) HY2AC) 2700 2793 2773 3395 3365

178 Amitriptyline-M -H20 AC 2670 2803 2765 3419 3367

179 17-Methyltestosterone 2645 2803 2750 3297 3235

180 Ambroxol 2665 2806 2753 3365 3298

№ Соединение Inp EXDX-5ms (Ilp.exp) DB-17ms (Imrexp)

Реж. I Реж. II Реж. I Реж. II

191 2,4-D Tetradecyl - 2930 2915 3255 3236

192 Songorinol 2 - 2952 2902 3484 3417

193 JWH-175 2853 2965 2927 3561 3510

194 Songorinol AC 2967 2927 3484 3423

195 Saccharose 8AC 2950 2979 2988 3591 3596

196 Clozapine 2895 2999 2955 3650 3589

197 Prednisolone 2800 3000 2942 3905 3776

198 JWH-250 2726 3000 2974 3659 3615

199 Codeine-M (nor-) 2AC 2945 3006 2971 3765 3714

200 Promethazine-M 2AC 2900 3007 2968 3873 3784

201 Bisacodyl-M 2AC 2870 3007 2989 3724 3696

202 Songorinol 3AC - 3010 2981 3454 -

203 Songorine AC - 3012 2968 3555 -

204 Methylprednisolone -C2H402 2780 3039 2999 3967 3836

205 Quetiapine-M (desethoxy-) 3052 3070 3035 3244 3187

206 Chloroquine-M (desethyl-) AC 3010 3079 3043 3725 3678

207 Lactose 8AC 3100 3093 3101 3838 3866

208 Ambroxol 2AC 3015 3107 3073 4024 3923

209 Quetiapine-M (formyl) 2898 3110 3066 3925 3852

210 Promethazine-M (di-HO-) 2AC 3075 3118 3088 3893 3822

211 Cholesterol 3085 3149 3110 3547 3468

212 Quetiapine-M (desethoxy-) AC 3175 3173 3134 3879 3823

213 Stanozolol 3085 3195 3127 3846 3771

214 Maprotiline-M (nor-HO-anthryl-)2AC 3150 3239 3214 3902 3854

215 Maprotiline-M (HO-anthryl-) 2AC 3095 3272 3243 3985 3938

216 Cholesterol AC 3182 3284 3243 3685 3607

217 Ambroxol 3AC 3100 3329 3297 4022 3955

218 Quetiapine 3280 3347 3310 4120 4053

219 Canrenone 3250 3381 3321 4185 4157

220 Narceine-H20 3260 3520 3485 4205 -

Индексы удерживания нереистоксина, его производных и метаболитов для трех двух фаз при двух температурных режимах.

Соединение Брутто-формула [Mf EVDX-5ms H] P-5 DB-17ms

Реж. I Реж. II Реж. I Реж. II Реж. I Реж. II

III (нереистокси н) C5H„NS2 149 1309 1297 1300 1290 1527 1516

IV' C5H11NOS2 165 1551 1529 1539 1518 1892 1867

IV C5H„NOS2 165 1580 1558 1563 1544 1927 1903

V C5H11N02S2 181 1637 1615 1632 1613 2028 2003

VI (тиоциклам) C5HIINS3 181 1554 1532 - - 1803 1780

М1 C7H17NS2 179 1396 1387 - - 1602 1594

М2 c6h15ns2 165 1341 - - - 1544 -

М2 АС C8H,7NOS2 207 1719 1702 - - 2070 2049

МЗ АС C8HI7NOS2 207 1595 1587 - - 1850 1840

МЗ TMS C9H23NS2Si 237 1548 - - - - -

М4' C6H,5NOS2 181 1633 1615 - - 1996 -

М4' АС c8h17no2s2 223 - 1929 - - 2450 2418

М4 c6h15nos2 181 1639 1621 - - 2008 -

М4 АС c8h17no2s2 223 - 1953 - - 2488 2457

М5' c7h17nos2 195 1696 1681 - - 2064 2042

М5 C7Hi7NOS2 195 1696 1681 - - 2067 2046

Мб АС C9Hi9N02S2 237 1713 1702 - - 1999 1986

Мб TMS C,OH25NOS2 Si 267 1685 - - - - -

Масс-спектры (ГХ-МС, ЭИ) нереистоксина, его производных и метаболитов.

100-

70

50-

III

(нереистоксин)

149

56

45

40 50 (Text File) 1309

58

61 64 68

60

70

8,4 88

78 82 ' •1' l 1,1 80

90

103