Определение гетероароматических тиоамидов и исследование их взаимодействия с молекулярным иодом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат химических наук Хохлов, Евгений Викторович

• Хохлов, Евгений Викторович
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Хохлов, Евгений Викторович

Введение.

Глава 1 Обзор литературы.

1.1 Синтез гормонов щитовидной железы и механизм действия антитиреоидных препаратов.

1.2 Структура и физико-химические характеристики комплексов иода.

1.3 Структура и физико-химические свойства тиоамидов и их комплексов с иодом.

1.3.1 Таутомерия (прототропия) тиоамидов.

1.3.2 Классификация продуктов взаимодействия тиоамидов с иодом по структурным признакам.

1.3.3 Кристаллическая структура продуктов взаимодействия тиоамидов с иодом.

1.3.4 Устойчивость КПЗ тиоамидов с иодом.

1.4 Аналитическая химия препаратов антитиреоидного действия.

1.4.1 Хроматографические методы анализа.

1.4.2 Вольтамперометрические методы анализа.

1.4.3 Спектрофотометрические методы анализа.

1.4.4 Титриметрические и электротитриметрические методы анализа.

Глава 2 Экспериментальная часть.

2.1 Рабочие растворы, реактивы, оборудование.

2.2 Объекты исследования.

2.3 Исследование кислотно-основных свойств.

2.4 Спектрохимическое исследование равновесия в системе гетероциклический тиоамид-иод в различных средах.

2.5 Рентгеноструктурный анализ кристаллов продукта взаимодействия 1-метилимидазолин-2-тиона с молекулярным иодом.

2.6 Исследование взаимодействия гетероароматических тиоамидов с молекулярным иодом в полярном растворителе

2.6.1 Исследование протолитических свойств 2,2/-дитио-бис(3-метилимидазолия)дииодида и 2,2;-дитио-бис(бензотиазолия)дииодида.

2.6.2 Исследование устойчивости комплекса 2,2/-дитио-бис(бензотиазолия)дииодида и 2,2/-дитио-бис(бензотиазолия)дииодида с молекулярным иодом.

2.7 Исследование устойчивости к — комплексов изучаемых тиоамидов с тетрацианоэтиленом.

2.8 Спектроскопия ЯМР Н1.

2.9 Корреляция между данными ЯМР^ спектроскопии и константами устойчивости комплексов тиоамидов с иодом.

2.10 Корреляция между протолитическими свойствами тиоамидов и устойчивостью их комплексов с иодом.

2.11 Определение констант связывания гетероароматических тиоамидов с альбумином методом гашения флуоресценции белка.

2.11.1 Определение константы связывания карбимазола с альбумином методом гашения флуоресценции.

2.11.2 Определение константы связывания метимазола с альбумином методом гашения флуоресценции.

2.12 Идентификация и установление подлинности гетероароматических тиоамидов.

2.12.1 Электронная спектроскопия растворов соединений.

2.12.2 Спектроскопия ЯМР Н1.

2.12.3 РЖ-спектроскопия.

2.12.4 Установление подлинности и чистоты соединений методом ТСХ.

2.12.5 Установление подлинности соединений методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2.13 Методы количественного определения исследуемых соединений.

2.13.1 Спектрофотометрический метод количественного определения исследуемых соединений 1-У1 по собственному поглощению в хлороформе.

2.13.2 Количественное определение 1-метилимидазолин-2-тиона и 3-метил-1-этоксикарбониимидазолин-2-тиона методом капиллярного электрофореза.

2.13.3 Количественное определение 1-метилимидазолин-2-тиона в таблетках «Мерказолил» методом капиллярного электрофореза.

2.13.4 Количественное определение исследуемых соединений методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2.13.5 Количественное определение 1-метилимидазолин-2-тиона и 3-метил-1-этоксикарбониимидазолин-2-тиона методом ВЭЖХ в биологической жидкости.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение гетероароматических тиоамидов и исследование их взаимодействия с молекулярным иодом»

Гетероциклические тиоамиды являются объектами пристального внимания исследователей на протяжении длительного периода времени. Расширяющаяся сфера их практического применения стимулирует рост количества работ, посвященных изучению состава, устойчивости и молекулярной и кристаллической структуры в твердой фазе комплексов тиоамидов с а- и ^-акцепторами: молекулярным иодом, тетрацианоэтиленом и др.

Уникальная электронодонорная природа гетероциклических тиоамидов обуславливает широкий спектр свойств, находящих большое практическое применение в различных областях клинической химии, фармакологии, экологического анализа и материаловедения. Способность тиоамидов к образованию комплексов с ионами тяжелых металлов широко используется в различных электрохимических, фотохимических и каталитических процессах, а также для решения экологических проблем, связанных с загрязнением почв ионами ртути.

Производные гетероароматических тиоамидов широко известны как лекарственные препараты с различной фармакологической активностью: противовирусной, антибактериальной, противогрибковой, противотуберкулезной, их применяют для лечения гипертиреоза, лейкемии, цереброваскулярных заболеваний, вируса НБЛМ, болезней Альцгеймера, Хантингтона, Паркинсона, мигреней, депрессий, нарушений памяти, в качестве ингибиторов обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека.

В научной периодике широко представлены различные хроматографические методы определения биологически активных тиоамидов в лекарственных формах и биообъектах, в том числе методы ГХ-масс-спектрометрии, ВЭЖХ-масс-спектрометрии, включающие сложные способы пробоподготовок (предварительную экстракцию и дериватизацию) и отличающиеся высокой стоимостью оборудования. Метод зонного капиллярного электрофореза, относящийся к перспективным комбинированным методам разделения и анализа, до настоящего времени не был использован для идентификации и количественного определения тиреостатиков.

Учитывая все вышеизложенное, представляется весьма актуальной задачей глубокое физико-химическое изучение гетероароматических тиоамидов и продуктов их взаимодействия с молекулярным иодом, направленное на создание простых в исполнении, высокочувствительных и экспрессных методик контроля и стандартизации препаратов, применимых для мониторинга лекарственных препаратов и биообъектов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Черновьянц, М.С. Применение методов ЯМР'Н -спектроскопии и спектрофотомерии для идентификации и изучения равновесия в системе 1-метилимидазолин-2-тион - молекулярный иод. [Текст] / М.С. Черновьянц, Е.О. Лыкова, Е.В. Хохлов, [и др.] // Тезисы докладов III Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды, Ростов-на-Дону, 21-25 марта 2005г. - С. 61-62.

2. Черновьянц, М.С. Определение протолитических свойств гетероциклических тиоамидов [Текст] / Черновьянц М.С., Хохлов Е.В., Долинкин А.О. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тезисы докладов XVII Российской молодежной научной конференции, Екатеринбург, 17-20 апреля 2007 г. - С. 166-167.

3. Долинкин, А.О. Квантово-химическое изучение структуры и устойчивости молекулярного комплекса 1-метилимидазолин-2-тиона с иодом в различных средах [Текст] / Долинкин А.О., Хохлов Е.В. //

Тезисы докладов XIV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», Москва, 11-14 апреля 2007 г. Электронная.

4. Черновьянц, М.С. Количественное определение бензазол-2-тионов -перспективных антитиреоидных препаратов [Текст] / Черновьянц М.С., Хохлов Е.В. // Тезисы докладов II Всероссийской конференции «Аналитика России» с международным участием (к юбилею акад. Ю.А. Золотова), Краснодар, 7-12 октября 2007 г. С. 478.

5. Черновьянц, М.С. Электрофоретическое определение 1-метил-2-меркаптоимидазола в препарате «Мерказолил». [Текст] / М.С. Черновьянц, Е.О. Лыкова, Е.В. Хохлов, [и др.] // Журнал аналитической химии 2007. - Т. 62. - № 3. - С. 297-298.

6. Черновьянц, М.С. Изучение взаимодействия 1-метилимидазолин-2-тиона с молекулярным иодом [Текст] / М.С. Черновьянц, Е.О. Лыкова, Е.В. Хохлов, [и др.] // Известия Академии наук. Серия химическая. 2008. - Т.57. - №6. - С. 1215-1219.

7. Черновьянц, М.С. ВЭЖХ разделение и количественное определение препаратов антитиреоидного действия [Текст] / Черновьянц М.С., Хохлов Е.В., Долинкин А.О. // Журнал аналитической химии 2009. -Т.64. - №8. - С. 850-853.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Результаты исследований взаимодействия ряда гетероароматических тиоамидов на основе имидазола, тиазола и оксазола с молекулярным иодом в различных средах. Установление закономерности влияния структуры тиоамидов на физико-химические характеристики их а-комплексов с иодом в хлороформных растворах.

2. Структура и устойчивость продукта взаимодействия 1-метилимидазолин-2-тиона с молекулярным иодом - дитрииодида 2,2'-дитиобис[1-метилимидазолия], установленные спектроскопическими методами (РСА, ЯМР!Н и спектрофотомерии).

3. Состав и структура ^-комплексов гетероциклических тиоамидов с тетрацианоэтиленом методами УФ- и ЭПР-спектроскопии.

4. Результаты исследований взаимодействия 1-метилимидазолин-2-тиона и 3-метил-1-этоксикарбонилимидазолин-2-тиона с транспортным белком плазмы крови альбумином.

5. Комплекс современных оптических (ИК-, УФ-, ЭПР-, ЯМР'Н-спектроскопия) и хроматографических (ТСХ, ВЭЖХ) методик идентификации гетероциклических тиоамидов.

6. Методики количественного определения гетероциклических тиоамидов с использованием комплекса методов, включающих спектрофотометрию, капиллярный электрофорез и высокоэффективную жидкостную хроматографию.

Заключение диссертации по теме «Аналитическая химия», Хохлов, Евгений Викторович

Выводы

1. Исследован ряд гетероциклических тиоамидов на основе имидазола, тиазола и оксазола, обладающих различной способностью координировать молекулярный иод в хлороформном растворе. Решающими факторами, определяющими устойчивость образующихся комплексов, являются тип гибридизации орбиталей атома серы тиоамидной группировки, природа гетероцикла и тип гетероатома в кольце (1М, О, Б), а также природа заместителей в составе гетероцикла. Устойчивость молекулярных комплексов иода с исследуемыми тиоамидами уменьшается в ряду 1-метилимидазолин-2-тион (^(3=4.86) > 5-метилбензимидазолин-2-тион (1§(3=4.15) > бензотиазолин-2-тион (1§Р=3.85) > 3-метил-1-этоксикарбонилимидазолин-2-тион (^|3=2.93) > бензоксазолин-2-тион (1§(3=2.66) > 2-метилтиобензимидазол (1§(3=2.22).

2. Спектроскопическими методами (РСА и спектрофотомерии) исследовано взаимодействие 1-метилимидазолин-2-тиона с молекулярным иодом. Установлена кристаллическая и молекулярная структура, а также устойчивость продукта взаимодействия -иодсодержащего дитрииодида 2,2'-дитио-бис[1-метилимидазолия], соединения состава [(СзНгКгХНСНз^гСЬЫг- Дикатионы и трииодид-анионы в составе кристаллической решетки образуют смешанные стопки, между которыми располагаются молекулы иода. Благодаря многочисленным молекулярным контактам дикатионы, анионы и молекулы иода образуют трехмерные супрамолекулярные ассоциаты.

3. Спектроскопически исследованы устойчивость и спектральные характеристики л-комплексов тиоамидов с тетрацианоэтиленом в хлорорганических растворителях (дихлорметане и хлороформе). Установлено, что устойчивость комплексов переноса заряда бензаннелированных тиоамидов с тетрацианоэтиленом в СЫ2СЬ уменьшается в ряду 5-метилбензимидазолин-2-тион ((3 = 248.71 М"1) > бензотиазолин-2-тион ((3 = 205.11 М"1) > бензоксазолин-2-тион (Р 170.74 М"), что объясняется уменьшением я-электронодонорных свойств гетероатома в кольце в ряду N£1 > Б > О.

4. Определены константы связывания антитиреоидных препаратов 1-метилимидазолин-2-тиона (^0=2.54) и 3-метил-1-этоксикарбонилимидазолин-2-тиона (^{3=4.24) с бычьим сывороточным альбумином методом гашения флуоресценции белка. Это позволяет оценить степень распределения лекарственных препаратов в организме.

5. Предложена схема качественного определения гетероциклических тиоамидов, основанная на отличиях хроматографической подвижности (методы ТСХ и ВЭЖХ) и особенности характеристик ИК, УФ-, ПМР-, ЭПР-спектров от природы гетероцикла, позволяющая однозначно идентифицировать весь ряд исследуемых тиреостатиков.

6. Разработана методика спектрофотометрического определения гетероциклических тиоамидов по собственному поглощению в хлороформных растворах (ст1П-(0.74+2.48)-10"6 М, < 0.02).

7. Разработаны методики определения методом капиллярного электрофореза 1 -метилимидазолин-2-тиона (с^п =1.84-10"5 М, = 0.02) и 3-метил-1-этоксикарбонилимидазолин-2-тиона (ст1П =2.07-10"5 М, бг = 0.02) на немодифицированном кварцевом капилляре. Методика внедрена в практику анализа лекарственного препарата «Мерказолил».

8. Разработаны оптимальные условия идентификации и определения гетероциклических тиоамидов методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофотометрическим детектированием (ст;п-(0.70^-34)-10"6 М, бг < 0.03). Методика апробирована при анализе образца урины на 3-метил-1-этоксикарбонилимидазолин-2-тион.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Хохлов, Евгений Викторович, 2009 год

1. Кеттайл В.М., Арки P.A. Патофизиология эндокринной системы. Текст. М.: Бином. 2001.С. 5-79.

2. Bianco, A.C. Biochemistry, Cellular and Molecular Biology, and Physiological Roles of the Iodothyronine Selenodeiodinases Текст. / A.C. Bianco, D. Salvatore, B. Gereben [et al.] // Endocrine Rev. 2002 - V.23 - P. 38-89.

3. Köhrle, J. Iodothyronine deiodinases Текст. / J.Köhrle. // Methods Enzymol. -2002.-V. 347-P. 125-167.

4. Roy, G. Biomimetic Studies on Anti-Thyroid Drugs and Thyroid Hormone Synthesis Текст. / G. Roy, M. Nethaji, G. Mugesh. // J. Am. Chem. Soc. -2004.-V. 126-P. 2712-2713.

5. Roy, G. Anti-Thyroid Drugs and Thyroid Hormone Synthesis: Effect of Methimazole Derivatives on Peroxidase-Catalyzed Reactions Текст. / G. Roy, G. Mugesh // J. Am. Chem. Soc. 2005 - V. 127 - P. 15207.

6. Jambut-Absil, A.C. Charge transfer complexes of drugs with iodine investigation by UV/visible spectroscopy Текст. / A.C. Jambut-Absil, J.

7. Buxeraud, J.F. Lagorce, et al. // International Journal of Pharmaceutics -1987 V. 35 - Is. 1-2 - P. 129-137.

8. Lagorce, J.-F. Formation of molecular iodine during oxidation of iodide by the peroxidase/H202 system : implications for antithyroid therapy Текст. / J.-F. Lagorce, J.-C. Thomes, G. Catanzano // Biochemical Pharmacology 1985 -V. 20-P. 43.

9. Hussain, M. Centrally acting cyclic urea, thiourea, and their N,N'-dialkyl derivatives. Structure-activity correlations Текст. / M. Hussain, E. J. C. Lien //J. Med. Chem.- 1971 -V. 14-P. 138-144.

10. Hofmann, K. The Chemistry of Heterocyclic Compounds Текст. / К. Hofmann, L.: Interscience. 1953 - P. 89.

11. Raby, C. The Mechanism of Action of Synthetic Antithyroid Drugs: Iodine Complexation During Oxidation of Iodide Текст. / С. Raby, J.-F. Lagorce, A.-C. Jambut-Absil [et al.] // Endocrinology 1990 - V. 126 - P. 1683-1691.

12. Биологически активные вещества в растворах. Структура, термодинамика и реакционная способность Текст. / под ред. A.M. Кутепова. М.: Наука, 2001. - 408 с.

13. Stang, P.J. Organic polyvalent iodine compounds Текст. / P.J. Stang, V.V. Zhdankin//Chem. Rev. 1996. - V.96. - Is.3. - P.l 123-1178.

14. Ferraro, J.R. Introduction to Synthetic Electrical Conductors Текст. / J.R. Ferraro, J.M. Williams. New York: Academic Press. - 1987. - 445 p.

15. Miller, L.L. Conductivity of triiodide salts in vapor-swollen commodity polymers Текст. / L.L. Miller, D.C. Boyd, A.J. Schmidt [et al.] // Chem. Mater. 2001. - V.13. - Is.l. - P.9-11.

16. Симонян, С.С. Квантово-химический анализ влияния я-сопряженных катионов на устойчивость дииодгалогенид-анионов Текст. / С.С. Симонян, М.С. Черновьянц, М.Е. Клецкий // Журн. физ. химии. 2003. -Т.77. - №5. - С. 866-877.

17. Симонян, С.С. Структура и устойчивость четвертичных аммониевых интергалогенидов: экспериментальное и квантово-химическое изучение Текст. / С.С. Симонян, М.Е. Клецкий, М.С. Черновьянц [и др.] // Журн. общ. химии. 2003. - Т.73. - №4. - С.609-616.

18. Симонян, С.С. Квантово-химическое изучение устойчивости молекулярных комплексов иода с кластерными фрагментами растворителей Текст. / С.С. Симонян, М.С. Черновьянц, Е.О. Лыкова // Журн. физ. химии. 2005. - Т.79. - № 10. - С. 1814-1821.

19. Подгорная, Е.Б. Исследование комплексообразования иода с кислородсодержащими органическими растворителями Текст. / Е.Б. Подгорная, М.С. Черновьянц, И.Н. Щербаков [и др.]. // Журн. общ. химии. 1999. -Т.69.-№ 1. - С. 109-113.

20. Эндрюс, JI.C. Молекулярные комплексы в органической химии Тескт. / JI.C. Эндрюс, P.M. Кифер. М.: Мир. - 1967. - 638 с.

21. Коттон, Ф. Современная неорганическая химия Текст. / Ф. Коттон, Дж. Уилкинсон. М.: Мир. - 1969. - 494 с.

22. Davies, C.G. The Preparation and Crystal Structure of I2r[Sb2Fn.~ [Текст] / C.G. Davies, R.J. Gillespie, P.R. Ireland [et al.] // Can. J. Chem. 1974. -V.52. - Is.l 1. - P.2048-2052.

23. Passmore, J. X-ray Crystal Structure of Triiodine(l+) Hexafluoroarsenate(V), I3AsF6 Текст. / J. Passmore, G. Sutherland, P.S. Wite // Inorg. Chem. 1981. - V.20. - Is.7. - P.2169-2171.

24. Apblett, A. Preparation and X-ray Crystal Structure of I5+.[AsF6"] and Electronic Structure of the I5+ Cation [Текст] / A. Apblett, F. Grein, J. P. Johnson [et al.] // Inorg. Chem. 1986. - V.25. - Is.4. - P.422-426.

25. Passmore, J. The preparation and crystal structure of pentaiodinium•hexafluoroantimonate(V) containing Ii5 Текст. / J. Passmore, P. Taylor, T. Whidden [et al.] // Can. J. Chem. 1979. - V.57. - Is.9. - P.968-973.

26. Li, J. Electronic Structure and Propoties of Trihalogen Cations X3+ and XY2+ (X, Y= F, CI, Br, I) Текст. / J. Li, S. Irle, W.H.E. Schwarz // Inorg. Chem.1996. V.35. - Is.l. - P.100-109.

27. Cambridge Structural Database System, Version 5.14 Электронный ресурс.1997.

28. Bengston, L.A. The structure of (CH3)3SI3. Comparison between the structure in the solid and liquid state Текст. / L.A. Bengston, A. Oskarsson, H. Stegermann [et al.] // Inorg. Chim. Acta. 1994. - V.215. - Is.1-2. - P.33-40.

29. Runsink, J. Refinement of the crystal structures of (C6H5)4AsI3 and Csl3 at 20°C and at -160°C Текст. / J. Runsink, S. Swen-Walstra, T. Migchelsen // Acta Cryst. 1972. - V.28B. - Is.5. - P.1331-1335.

30. Кажева, О.Н. Кристаллическая и молекулярная структура трииодида N-этилхолиния Текст. / О.Н. Кажева, О.А. Дьяченко, Г.Г. Александров [и др.] // Коорд. хим. 2004. - Т.30. - №8. - С.636-640.

31. Кажева, О.Н. Молекулярная, кристаллическая структура и устойчивость триодидов производных хинолиния Текст. / О.Н. Кажева, Г.В. Шилов,

32. О.А. Дьяченко и др. // Журн. неорг. химии. 2007. - Т.52. - №4. - С.620-624.

33. Gordon, E.R. Syntheses and structures of two acridine orange polyiodide salts Текст. / E.R. Gordon, R.B. Walsh, W.T. Pennington [et al.] // J. Chem. Cryst. 2003. - V.33. - No.5-6. - P.385-390.

34. Isett, L.C. Low temperature metallic conductivity in bis(tetrathiotetracene) triiodide, a new organic metal Текст. / L.C. Isett, E.A. Perez-Albuerne // Solid State Communs. 1977. - V.21. - Is.5. - P.433-435.

35. Svensson, P.H. Synthesis, Structure and Bonding in Polyiodide and Metal Iodide Iodine Systems Текст. / P.H. Svensson, L. Kloo // Chem. Rev. -2002. - V. 103. - No.5. - C. 1649-1684.

36. Deplano, P. FT-Raman Study on Charge-Transfer Polyiodide Complexes and Comparison with Resonance Raman Results Текст. / P. Deplano, F.A. Devillanova, J.R Ferraro // Appl. Spectrosc. 1994 - V. 48 - Is. 10 - P. 12361241.

37. Mittag, H. Raman spectroscopic investigation of N-alkylurotropinium polyiodides Текст. / H. Mittag, H. Stegemann, H. Fullbier // J. Raman Spectrosc. 1989 - V. 20 - P. 251 -256.

38. Bigoli, F. Synthesis and crystal structure of tris(morpholinecarbodithioato-S,S) manganese(IV) pentaiodide-dichloromethane Текст. / F. Bigoli, P. Deplano, M.A. Pellinghelli // J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1987 - P. 24072410.

39. Broekema, J. Refinement of the crystal structure of N(CH3)4I5 Текст. / J. Broekema, E.E. Havinga, E.H. Wiebenga // Acta Crystallogr. 1957 - V. 10 -P. 596-599.

40. Parrett F.W. Spectroscopic studies on some polyhalide ions Текст. / F.W. Parrett, N.J. Taylor // J. Inorg. Nucl. Chem. 1970 - V. 32 - P. 2458-2461.

41. Nour, E.M. Far-infrared and Raman spectroscopic studies of polyiodides Текст. / E.M. Nour, L.H. Chen, J. Laane // J. Phys. Chem. 1986 - V. 90 -P. 2841-2846.

42. Bowmaker G.A. The low-frequency vibrational spectra of the 1 : 1 acridine-bromine and 2 : 3 acridine-iodine complexes Текст. / G.A. Bowmaker, R.J. Knappstein//Aust. J. Chem. 1978 - V. 31 -P.2131-2136.

43. Marks T.J. Extended Linear Chain Compounds Текст. / T.J. Marks, D.W. Kalina // N.Y.: PlenumPress 1982 - P. 197.

44. Poli, R. The first discrete structure for the heptaiodide ion Текст. / R. Poli, J.C. Gordon, R.K. Khanna, [et. al.] // Inorg. Chem. 1992 V. 31 - P. 31653167.

45. Hon, P.K. Synthesis and structure of 1-methyl-1,3,5,7-tetraazaadamantan-l-ium octaiodide, (CH2)6N4CH3.2I8. A new outstretched Z configuration for the polyiodide ion I82" [Текст] / P.K. Hon, C.V. Mak, J. Trotter // Inorg. Chem. -1979-V. 18-2916-2918.

46. Bigoli, F. Synthesis, Characterization, and Crystal Structures of New Dications Bearing the —Se-Se— Текст. / Bridge F. Bigoli, F. Demartin, P. Deplano [et. al.] // Inorg. Chem. 1996 - V. 35 - P. 3194-3201.

47. Raczynska, E. D. Tautomeric Equilibria in Relation to Pi-Electron Derealization Текст. / E. D. Raczynska, W. Kosinska, B. Osmialowski, [et. al.]//Chem. Rev. -2005 V. 105-P. 3561-3612.

48. Purcell K.F. Inorganic Chemistry Текст. / K.F. Purcell, J.C. Kotz -Philadelphia: W.B. Saunders 1977-P. 536.

49. Pauling, L. The Nature of the Chemical Bond, 3rd ed. Текст. / L. Pauling NY:Ithaca — 1960-P. 151.

50. Lagorce, J.F. Spectroscopic analysis of charge transfer complexes between morpholine and iodine Текст. / J.F. Lagorce, A.-C. Jambut-Absil, J. Buxeraqut [et al.] // Chem. Pharm. Bull. 1990. - V.38. - Is.8. - P.2172-2174.

51. Cau, I. Interaction of iodine with some 5,5-dimethylimidazolidines with two chalcogen atoms at the 2- and 4-positions Текст. / I. Cau, F. Cristiani, F.A. Devillanova [et al.] // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1985 - P. 749-753.

52. Cristiani, F. UV-visible, IR, and 13C NMR studies on CT complexes between some thiohydantoins and molecular diiodine Текст. / F. Cristiani, F.A. Devillanova, A. Garau [et al.] // Heteroatom. Chem. 1994 V. 5 - P. 65-69.

53. Chao, G. Y. The refinement of the structure of the complex of iodine with 1,4 dithiane, C4H8S2-2I2 Текст. / G.Y. Chao, J.D. McCullough // Acta Crystallogr. 1960 - V. 13 - P. 727-732.

54. Tipton, A.L. Structure, conductivity and Raman spectrum of 4,7,13,16-tetraoxa-l,10-dithiacyclooctadecanebis(diiodine) Текст. / A.L. Tipton, M.C. Lonergan, C.L. Stern, [et al.] // Inorg. Chim. Acta 1992 - V. 201 - P. 23-27.

55. Cristiani, F. Spectroscopic studies and X-ray crystal structures of chargetransfer complexes of 1,4,7-trithiacyclononane with diiodine Текст. / F. Cristiani, F.A. Devillanova, F. Isaia, [et al.] // Heteroatom Chem. 4 1993 -P. 571-575.

56. Blake, A.J. Structural and solution studies of diiodine charge-transfer complexes of thioether crowns Текст. / A.J. Blake, F. Cristiani, F.A. Devillanova, [et al.] // J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1997 - P. 1337-1347.

57. Reichenback, G. Charge transfer complexes of iodine with mercaptans and related sulphur compounds Текст. / G. Reichenback, S. Santini, U. Mazzucato // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1 1973. - V. 69. - P. 143-147.

58. Griffith, R.C. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy. Chargetransfer complexes Текст. / R.C Griffith, D.M. Grant, J. D. Roberts // J. Org. Chem. 1975. - V. 40 - P. 3726-2729.

59. Tveter, T. Vibrational spectra of the charge transfer complexes between organic sulfides and iodine Текст. / T. Tveter, P. Klaboe, C.J. Nielson // Spectrochim. Acta Sect. A 1984. - V.40. - Is.4 - P. 351-359.

60. Cataliotti, R.S. Resonant raman effect and excitation profiles of the chargetransfer molecular complexes of organic sulphides with iodine Текст. /R.S. Cataliotti, G. Dellapiane, G. Paliani, [et al.] // J. Mol. Struct. 1984. - V.l 14. -P.157-160.

61. Lau, C. Some New Perfluoroalkyl Derivatives of SeF4 and. SeF6 Текст. / С. Lau, J. Passmore // J. Fluorine Chem. 1976. - V.7. - P. 261-300.

62. Loh, К. C. Amiodarone induced thyroid disorders Текст. / К. С. Loh // Postgrad. Med. J. 2000 - V. 76 - P. 133-140.

63. Laurence, C. Structure and molecular interactions of anti-thyroid drugs. Part 3.1 Methimazole: a diiodine sponge Текст. / С. Laurence, M.J. El Ghomari, J.Y. Le Questel, [et al.] // Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1998. - 1545-1553.

64. Doerge, D.R. Chemical and enzymic oxidation of benzimidazoline-2-thiones: a dichotomy in the mechanism of peroxidase inhibition Текст. / D.R. Doerge, C.J. Decker, R.S. Takazawa, [et al.] // Biochemistry 1993. - V.32.- Is.l. — P.58-65.

65. Jambut-Absil, A.-C. Charge transfer complexes of thiourea's with diiodine Текст. / A.-C. Jambut-Absil, J. Buxeraud, C. Moesch, [et al.] // Heterocycles- 1986. V.24. - P.1995-1998.

66. Lang, R.P. Molecular Complexes and their Spectra. XIV. Iodine Complexes with Thiourea and Thioacetamide Текст. / R.P. Lang // J. Am. Chem. Soc. -1962-V. 84-P. 1185-1192.

67. Devillanova, F.A. Charge Transfer Complexes Between Iodine and the Thioamido Entity Contained in some Pentaatomic Rings Текст. / F.A. Devillanova, G. Verani // J. Heterocycl. Chem. 1979. - V.16. - P.945-948.

68. Devillanova, F.A. Charge transfer complexes between I2 and 1,3-imidazolidine-2-thione and its n-mono- and n,n'-di-substituted derivatives Текст. / F.A. Devillanova, G. Verani, // Tetrahedron 1979. - V.35. - Is.4. -P.511-515.

69. Suszka, A. Charge-transfer complexes of imidazole-2-thiones with iodine Текст. / A. Suszka // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1985 - P. 531-535.

70. Laurence, C. Structure and molecular interactions of anti-thyroid drugs. Part 2. Electron donor properties of carbimazole Текст. / С. Laurence, M. J. El Ghomari, M. Berthelot // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1998 - P. 11631167.

71. Esseffar, M. An Experimental and Theoretical Study on Some Thiocarbonyl-I2 Molecular Complexes Текст. / Esseffar M., Bouab W., Lamsabhi A., [et al.] // J. Am. Chem. Soc. 2000 - V.122 - P. 2300 2308.

72. Cristiani, F. Molecular adducts between iodine and some benzazole-2-thione and -2-selone derivatives Текст. / F. Cristiani, F.A. Devillanova, A. Diaz [et al.] //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1984 - P. 1383-1389.

73. Wang Z. Determination of thiamazole in human plasma by a rapid HPLC method Текст. / Z. Wang, L.-M. Zhang, Z.-W. Yang, [et al.] // Yaoxue Fuwu Yu Yanjiu 2002. - V.2. - Is.2. - P.92-93.

74. Centrich Escarpenter, F. Analysis of thyrostatics in the thyroid glands by thin layer chromatography and HPLC-UV Текст. / F. Centrich Escarpenter, D. Rubio Hernandez // Anales de Bromatologia 1990. - V.42. - Is.2. - P.337-344.

75. Okuno, A. An improved method for plasma methimazole assay and its clinical application Текст. / A. Okuno, K. Yano, F. Inyaku, [et al.] // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi 1984. - V. 60. - Is.8. - P.985-994.

76. Floberg, S. Determination of methimazole in plasma using gas chromatography-mass spectrometry after extractive alkylation Текст. / S. Floberg, К. Lanbeck, В. Lindstroem // J. Chromatography 1980. - V.182. -Is.l.-P. 63-70.

77. Meulemans, A. Determination of methimazole in plasma by high-performance liquid chromatography Текст. / A. Meulemans, C. Manuel, C. Ferriere, [et al.] //J. Liq. Chromatgr. 1980. - V.3. - Is.2. -P.287-298.

78. Esteve-Romero, J. Determination of thyreostatics in animal feed by micellar electrokinetic chromatography Текст. / J. Esteve-Romero, I. Escrig-Tena, E.F. Simo-Alfonso, [et al.] //Analyst 1999.-V.124.-Is.2.-P.125-128.

79. Bending, M. R. Measurement of methimazole in human plasma using gasliquid chromatography Текст. / M. R. Bending, D. Stevenson // J. of Chrom. 1978.-V.154.-Is.2.-P.267-271.

80. Skellern, G. G. Improved method for the determination of methimazole in plasma by high-performance liquid chromatography Текст. / G.G. Skellern, B.I. Knight, J.B. Stenlake // Journal of Chromatography 1976. - V.124. -Is.2. -P.405-410.

81. Batjoens, P. Rapid and high-performance analysis of thyreostatic drug residues in urine using gas chromatography-mass spectrometry Текст. / Batjoens P., DeWasch K., Be Brabander H.F. // J.Chromatogr.A 1996. -V.750. - Is.1-2. — P.127-132.

82. Ku'smierek, K. Determination ofmethimazolein urine by liquid chromatography Текст. / К. Ku'smierek, E. Bald // Talanta. 2007. - V.71. -P. 2121-2125.

83. Sun, J. Electrochemical Detection of Methimazole by Capillary Electrophoresis at a Carbon Fiber Microdisk Electrode Текст. / J. Sun, C. Zheng, X. Xiao, [et al.] // Electroanalysis. 2005. - V.17. - Is.18. - P.1675-1670.

84. Kim, K. Analysis of 2-mercapro-l-methylimidazole in controlling drug of thyroid by differential pulse polarography Текст. / К. Kim, H. J. Chun, S. S. Han // J. Korean Chem. Soc. 2004. - V.48. - Is.2. - P. 13 7-143.

85. Kim, K. Determination of 2-mercapto-l-methyl-imidazole in antithyroid drug by differential pulse polarography Текст. / К. Kim, H. J. Chun, S.H. Lim // Analytical Science and Technology. 1995. - V.8. - Is.l. - P.17-23.

86. Arzamastsev, A. P. Anodic polarography for the determination of mercazolyl in bulk and formulations Текст. / A. P. Arzamastsev, N. B. Grigoryev, S. K. Ordabayeva, [et al.] // Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1992. - V.26: -Is.9-10. — P.126-127.

87. Lebedeva, M. I. Determination of mercazolyl by a polarographic method Текст. / M. I. Lebedeva, R. V. Borisova, В. I. Isaeva, [et al.] // Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1979. - V. 13. - Is. 12. - P.89-91.

88. Fijalek, Z. Determination of imidazole-derived drugs in pharmaceutical formulations by electrochemical methods. II. Methimidazole and carbimazole Текст. / Z. Fijalek, M. Warowna // Acta Poloniae Pharmaceutical 1991. -V.48. Is.3-4. — P.23-26.

89. Fijalek, Z. Determination of methimazole and carbimazole using polarography and voltammetry Текст. / Z. Fijalek, P. Zuman // Analytical Letters. 1990. - V.23. - Is.7. - P.1213-1223.

90. Sarna, K. Voltammetric and electrochemical quartz crystal microbalance study of antithyroid drugs Текст. / К. Sarna, Z. Fijalek // Chemia Analityczna. 1997. - V.42. - Is.3. - P.425-433.

91. Sanchez-Pedreno, C. Flow-injection spectrophotometric determination of carbimazole and methimazole Текст. / С. Sanchez-Pedreno, M. I. Albero, M. S. Garcia, [et al.] // Anal. Chim. Acta. 1995. - V.308. - Is.1-3. -P. 457-461.

92. Ma Soledad, G. Kinetic determination of carbimazole, methimazole and propylthiouracil in pharmaceuticals, animal feed and animal livers Текст. / G. Ma Soledad, A. Ma Isabel, C. Sanchez-Pedreno // Analyst. 1995. -V.120. - Is.l. - P. 129-133.

93. Jovanovic, Т. Spectrophotometric determination of thiamazole (methimazole) in water and pharmaceutical dosage form Текст. / Т. Jovanovic, В. Stankovic, Z. Koricanac // Pharmazie. 1992. - V.47. - Is. 10. - P.798-799.

94. Ciesielski, W. Coulometric titration of 6-mercaptopurine, methylthioimidazole, and methylthiouracil with iodine in alkaline medium Текст. / W. Ciesielski // Acta Poloniae Pharmaceutica. 1987. - V.44. -Is.2. -P.202-205.

95. Kazmierczak, D. Application of iodine-azide reaction for detection of amino acids in thin-layer chromatography Текст. / D. Kazmierczak, W. Ciesielski, R.Zakrzewski, [et al.] // Journal of Chromatography A. 2004. - V.1059. -Is.1-2. -P.171-174.

96. Kurzawa, J. Stopped-flow determination of 2-mercaptopyrimidines as inductors of the iodine-azide reaction Текст. / J. Kurzawa, A. Wisniewska, K. Janowicz // Anal. Chim. Acta 2006. - V.567. - Is.2. - P. 286-292.

97. Артемченко, C.C. Quantitative determination of mercazolyl Текст. / С.С. Артемченко, В.В. Петренко, С.И. Боцман // СССР 1984. - патент URXXAF SU 1114930 А1 19840923.

98. Gallo, N. Interaction of methimazole and quinones. Spectrophotometric determination of methimazole in plasma Текст. / N. Gallo, P. Bianco, R. Tapino, [et al.]// Minerva Medica. 1983.- V.74. - Is.16. - P.875-877.

99. Biedris, I. Method for determining mercazolyl in blood Текст. /1. Biedris, V. Rudzitis // Klin. Paraklin. Paralleli Izuch. Soedin. Tkani. 1981. - P.4-7.

100. Gatti, R. Colorimetric assay for methimazole in tablet formulations using the 2,6-dichloroquinone chloroimide reagent Текст. / R. Gatti, V. Cavrini, B. Balboni, [et al.] // Farmaco, Edizione Pratica. 1985. - V.40. - Is.3. - P.71-76.

101. Jaksevac-Miksa, M. Spectrophotometric determination of thiamazole with ammine- and nitrosyl-pentacyanoferrate(II) ions Текст. / M. Jaksevac-Miksa, V. Honkonyi, V. Karas-Gasparec // Acta Pharmaceutica Jugoslavica. 1979. - V.29. - Is.2 - P.91-96.

102. Aslanoglu, M. Potentiometrie and voltammetric determination of methimazole Текст. / M. Aslanoglu, N. Peker // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2003. - V.33. - Is.5. - P.l 143-1147.

103. Zhao, Y. Analysis of sulfa drugs by oscilloscopic Potentiometrie titration Текст. / Y. Zhao, S. Zhang // Lihua Jianyan, Huaxue Fence. 1994. - V.30. -Is.6. -P.353-355.

104. Государственная фармакопея СССР Текст. // 10-е изд. М.: Медицина, 1968. С.410

105. Nikolic, К. Determination of methimazole Текст. // К. Nikolic, К. Velasevic // Pharmazie. 1987. - V.42. - Is.10. - P.698-700.

106. Алиев, А. M. Количественное определение мерказолила меркуриметрическим титрованием Текст. / A.M. Алиев, Б.М. Гусейнов // Фармация 1983 - №5. - С.80-82.

107. Гейн, JI.Г. Потенциометрическое определение меркаптопурина и мерказолила в таблетках Текст. / Л.Г. Гейн, В.К. Рубцов, З.А. Сумбайкина // Фармация. 1975. - №3. - С.70-73.

108. Aboul-Enein, Н. Y. Conductimetric determination of methimazole Текст. / H. Y. Aboul-Enein, H. M. El-Fatatry, Е. A. Lotfi // Pharmazie 1980. -V.35. -Is.10. — P.604-605.

109. Przyborowski, L. W.Cupric ion-selective electrode for the Potentiometrie determination of drugs Текст. / L. W. Przyborowski // Ion-Sel. Electrodes, Conf. 1978. Meeting Date 1977. P.519-522.

110. Гордон, А. Спутник химика Текст. / А. Гордон, P. Форд. M.: Мир. -1976. - 541 с.

111. Коростелев, П.П. Приготовление растворов для химико-аналитических работ Текст. / П.П. Коростелев. М.: Изд-во АН СССР. - 1962. - 312 с.

112. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии Текст. / Ю.Ю. Лурье. М.: Химия. - 1979. - 480 с.

113. SMART (control) and SAINT (integration) software, version 5.0 Bruker AXS Inc. Madison, WI, 1997

114. G. M. Sheldrick, SHELXS 97, University of Gottingen, Germany

115. M. Sheldrick, SHELXL 97, University of Gottingen, Germany

116. G.M.Sheldrick, SADABS, program for scaling and correction of area detector data, University of Gottingen, 1997.

117. Aloisi, G.G. Molecular complexes of substituted thiophens with a- and n-acceptors. Charge transfer spectra and ionization potentials of the donors Текст. / G.G. Aloisi, S. Pignataro // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1. 1973.- V.69. P.534-540.

118. Aragoni, M.C. Anti-Thyroid Drug Methimazole: X-ray Characterization of Two Novel Ionic Disulfides Obtained from Its Chemical Oxidation by Ь Текст. / M.C. Aragoni, M. Area, F. Demartin, [et. al.] // J. Am. Chem. Soc. -2002 V. 124 - P. 4538-4549.

119. Benesi, H.A. Spectrophotometric Investigation of the Interaction of Iodine with Aromatic Hydrocarbons Текст. / H.A. Benesi, J.H. Hildebrand // J. Am. Chem. Soc. 1949. - V.71. - P.2703-2707.

120. Беллами, Л. Инфракрасные спектры сложных молекул Текст. / Л. Беллами. М.: ИЛ. 1957.

121. Дерффель, К. Статистика в аналитической химии Текст. / К. Дерффель.- М.: Мир. 1994.-268 с.