Определение биофизических параметров, влияющих на кодирующие свойства нейронов при помощи методов компьютерного моделирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Скребенков Евгений Александрович

• Скребенков Евгений Александрович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Скребенков Евгений Александрович

Введение

Глава 1. Литературный обзор моделирования ноцицептивного нейрона

1.1 Кодирование болевой чувствительности в нервной системе

1.2 Роль ионных каналов в кодировании ноцицепции

Глава 2. Моделирование модуляции медленных натриевых каналов

2.1 Введение

2.2. Базовая модель и модель с дополнительным каналом Nav1

2.3 Параметры уравнений воротных переменных

2.4 Оценка эффективного заряда методом Алмерса

Глава 3. Результаты и обсуждение моделирования ноцицептивного нейрона

3.1 Модуляция эффективного заряда каналов Nav1

3.2 Влияние модуляции эффективного заряда на зависимость «стимул-ответ»

3.3 Влияние плотности каналов Nav1.8 на зависимость «стимул-ответ»

3.4 Обсуждение моделирования ноцицептивного нейрона

Глава 4. Литературный обзор моделирования нейромеханического сопряжения

4.1 Кодирование двигательной информации в нервной системе

4.2 Активность нейронов моторной коры

Глава 5. Моделирование нейромеханического сопряжения

5.1 Введение

5.2 Модель кодирующих нейронов

5.3 Передаточная популяция

5.4 Динамика мышечной активации

5.5 Механическая модель

Глава 6. Результаты и обсуждение моделирования нейромеханического сопряжения

6.1 Анализ зависимости механического движения от частоты активации кальциевой динамики

6.2 Результаты моделирования кодирования движения

6.3 Выводы по моделированию нейромеханического сопряжения

Заключение

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение биофизических параметров, влияющих на кодирующие свойства нейронов при помощи методов компьютерного моделирования»

Актуальность темы исследования

Одной из ключевых проблем, стоящих перед современной нейробиологией, является определение механизмов кодирования и передачи информации в нейронах. Представление информации в виде паттернов импульсной активности у нейронов осуществляется и формируется на молекулярном уровне за счёт биофизических характеристик ионных каналов возбудимых мембран.

Проблема обработки и представления сигналов внешнего мира имеет большое значение, в частности, в ноцицепции (болевой чувствительности). Ноцицептивные нейроны отвечают за получение, обработку и передачу болевых сигналов, а их активность и её характер влияют на субъективное ощущение боли и реакцию организма на эту боль. При активации ноцицептивных нейронов происходит передача болевых сигналов в мозг, вызывающая субъективное ощущение боли. Кроме того, длительная активация ноцицептивных нейронов может приводить к изменениям в центральной нервной системе, которые усиливают болевую чувствительность и вызвать хроническую боль.

Важнейшие открытия Д. Джулиуса и А. Патапутяна [1,2] стимулировали большое количество работ по исследованию молекулярной основы детекции болевых стимулов. Однако проблемам дальнейшего кодирования этих стимулов нейронами уделено существенно меньше внимания в литературе. При этом на зависимость характера импульсной активности одиночного нейрона от входного сигнала влияют биофизические параметры мембраны: величина её электрической ёмкости, проницаемость для ионов и особенно кинетические параметры ионных каналов. Изучение этих зависимостей позволяет раскрыть механизмы кодирования болевых сигналов и открыть способы воздействия на ноцицептивную чувствительность не на уровне возникновения болевого сигнала, а на уровне нейронного кодирования.

Несомненную важность представляет собой и решение обратной задачи обработки сигналов и передачи информации для осуществления управления движениями. На сегодняшний день большое внимание в научной литературе посвящено работам, связанным с кодированием высокоуровневых механических параметров движений, однако намного меньше внимания уделяется тому, как такая активность преобразуется в активность нейронов, действующих на мышцы-эффекторы. Вместе с тем понимание этих процессов играют важную роль в разработке интерфейсов «мозг-машина», нейропротезировании или новых терапевтических методов.

Экспериментальное решение описанных выше задач в настоящее время остается сложной для реализации проблемой, как с точки зрения временных, так и финансовых затрат. Вместе с тем, современный математический аппарат и компьютерная техника позволяют исследовать данные вопросы т sШco, что существенно сокращает время исследования и предсказывает направление его экспериментального развития. Эти обстоятельства существенно усиливают актуальность данной диссертационной работы. И хотя на данный момент достигнут существенный прогресс в вычислительной нейробиологии, использование моделей одиночных нейронов и моделей ансамблей нейронов в применении к задачам представления и передачи сигнала используются в недостаточной степени. Таким образом, развитие подходов к исследованию задач кодирования с применением математического моделирования является важной научно-практической задачей.

Степень разработанности темы исследования

Большое количество психофизиологических экспериментов показали прямую зависимость субъективного ощущения боли от количества потенциалов действия, генерируемых возбудимыми мембранами сенсорных нейронов [3,4]. Причём субъективные ощущения боли возникают при определённых паттернах импульсной активности, когда большое количество потенциалов действия укладываются в короткий промежуток времени [5]. Дальнейшие работы показали,

что именно высокочастотная составляющая сигнала кодирует болевую чувствительность полимодальных рецепторов [6].

Формирование импульсной активности, кодирующей сенсорные сигналы осуществляется в два этапа. Внешнее механическое, термическое или химическое воздействие вызывает рецепторный потенциал - изменение напряжения на мембране сенсорного нейрона, величина которого пропорциональна силе воздействия. Рецепторный потенциал, распространяясь по мембране, приводит к генерации потенциалов действия, которые несут информацию о внешнем воздействии [7].

Существует большое число работ, посвящённых механизмам возникновения рецепторного потенциала на молекулярном уровне. Основную молекулярную машинерию сенсорной рецепции составляют ионные каналы супер-семейства рецепторов переходного потенциала (transient receptor potential, TRP). Известно много типов TRP-каналов: канонический (TRPC), ванилоидный (TRPV), анкириновый (TRPA), и другие; отличающихся своей специфичностью к стимуляции различными факторами, такими как температура, давление, свет, химические соединения и другие. Активация TRP-каналов приводит к изменению мембранного потенциала за счет проникновения ионов через каналы, что вызывает смещение трансмембранной разницы потенциалов. В свою очередь, это может вызывать различные физиологические эффекты, такие как высвобождение нейромедиаторов и обмен веществ, а главное, вызвать генерацию импульсной активности за счёт участия потенциал-зависимых ионных каналов [8].

За генерацию импульсной активности в ноцицептивных нейронах отвечает специализированный набор потенциал-чувствительных ионных каналов, который включает набор Na+, К+ и Ca2+ ионных каналов [9]. Особый интерес представляет потенциал-зависимый натриевый канал Nav1.8, являющийся маркером ноцицептивных каналов [10,11]. Также есть свидетельства, что именно эти каналы ответственны за высокочастотную компоненту импульсной активности

ноцицептивных нейронов [12], что делает их функционирование ответственным за передачу болевой чувствительности.

Ранее при помощи математического моделирования было показано [13], что применение коменовой кислоты приводит к изменению кинематических характеристик медленных натриевых каналов Nav1.8, которое вызывает отключение эктопической пачечной активности ноцицептивного нейрона. Также при помощи бифуркационного анализа модели Nav1.8 выявлено уменьшение диапазона стимулирующих токов, вызывающих болевую импульсную активность

[14].

Несмотря на значительный прогресс в вычислительной нейробиологии и применении математического моделирования в физиологии, подавляющее большинство работ в этих областях на тему болевой чувствительности рассматривают вопросы классификации болевых и не болевых состояний, но не концентрируются на механизмах возникновения ощущения боли [15].

В обратной задаче нейронного кодирования - моторном контроле уделено меньше внимания исследованию механизмов преобразования закодированного сигнала при передаче от более высоких уровней более низким. Существующие на сегодня теоретические модели того, как моторная кора управляет движениями биомеханической системы, разделяются на два класса: динамические системы [16], модели оптимального управления [17,18]. Несмотря на то, что такого рода модели обладают предсказательной силой и способны воспроизводить некоторые феномены моторного контроля, способ их формулирования и математические принципы, на которых они основаны не позволяют учитывать известные биофизические механизмы взаимодействия нейронов. Математическое моделирование нейронных сетей активно применяется для изучения механизмов памяти и нейропластичности [19], зрения [20], динамики популяционной активности нейросетей [21], эпилепсии [22] и других областях нейронаук. Математическое моделирование сетей нейронов в контексте управления мышцами применяется для изучения центральных генераторов паттерна [23,24].

Модели позволяют уточнять механизм формирования ритмических паттернов активности [25], исследовать роль нейромодуляции [26]. Совместное использование моделей нейронных сетей и биомеханических моделей позволяет моделировать весь процесс формирования управляющего сигнала и возникновения движения [27].

С одной стороны, существует запрос на изучение механизмов обработки двигательной информации, закодированной в активности кортикальных нейронов, который сложно выполним экспериментально, с другой, развитие вычислительных средств и математических методов позволяет в качестве экспериментального субстрата использовать т sШco модели. Именно поэтому, моделирование нейронных сетей и совокупное моделирование поведения биомеханической системы должны быть применены в качестве дополнительного инструмента для исследования механизмов кодирования движений в моторной коре.

Цели и задачи

Цель:

Используя возможности т sШco подходов определить значение зависимости «стимул-ответ» в кодировании информации нейронами в сенсорных и моторных системах.

Задачи:

• Разработать компьютерную модель ноцицептивного нейрона, позволяющую определить основные характеристики, влияющие на частоту импульсной активности.

• Провести анализ влияния смещения потенциалочувствительности, выраженной в виде "эффективного заряда" Zeff, на кодирование болевого стимула в модели нейрона.

• Разработать модель, объединяющую нейробиологическую и биомеханическую компоненты.

• Определить основные характеристики модели, влияющие на формирование управляющих сигналов движения в рамках гипотезы популяционного кодирования.

Научная новизна

Впервые методом компьютерного моделирования показано переключение режима импульсной активности ноцицептивной. При этом разработанная модель позволяет исследовать зависимость «стимул-ответ» нейрона при варьировании параметров ионных каналов, что позволяет установить физиологические последствия изменений на молекулярном уровне. Такой подход полезен в разработке новых анальгетиков, направленных на кодирование болевой чувствительности.

Также впервые реализована комплексная модель нейромышечного сопряжения в целях исследования механизмов кодирования произвольных движений. Математический формализм для компонентов модели опирается на хорошо исследованные и широко используемые в науке подходы, однако такая комбинация этих подходов и цель исследования предлагается впервые. Результаты обзора литературы, на основании которого сделан вывод о научной новизне работы представлены в основной части. Разработанный подход к моделированию нейромышечного сопряжения также позволил реализовать теоретическую модель для гипотезы кодирования направления движения популяционный вектором на уровне биофизических механизмов, в то время как ранее рассматривались более абстрактные модели.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что можно специфично воздействовать на ионные каналы Nav1.8 с целью снижения ощущения боли, при этом избегая химических агентов, снижающих плотность других натриевых каналов. Математическая модель ноцицептивного нейрона позволяет исследовать влияние биофизических характеристик ионных каналов на возможности нейрона генерировать кодирующие паттерны. Таким образом

разработанный подход позволяет анализировать процесс кодирования на уровне биофизических процессов. Полученные результаты свидетельствуют, что для кодирования имеет значение не только амплитуда, но и форма зависимости частоты импульсации нейрона от входного сигнала. Иной характер такой зависимости может влиять на модальность передаваемой информации и отвечать за переход от сенсорной к болевой чувствительности.

Не менее важна реализация модели кодирования управляющих моторных сигналов нервной системы на биофизическом уровне детализации. Такая модель позволяет отслеживать изменения в активности нейронов на нескольких этапах преобразования входного сигнала. Результаты анализа гипотезы кодирования популяционным вектором при помощи разработанной модели также указывают на ее амплитудные ограничения и высокую связь с частотно-импульсными характеристиками популяции нейронов, генерирующих управляющий сигнал для мышц. Всё это указывает на возможные уточнения, необходимые теории нейронной активности, кодирующей параметры движения.

С практической точки зрения, использованный новый подход и реализованный программный код может быть модифицирован как для других гипотез моторного контроля, так и при существенной доработке в качестве модели формирования управляющих сигналов в некоторых алгоритмах расшифровки сигнала интерфейсов «мозг-компьютер».

Методология и методы исследования

Методология:

1п sШco исследование ноцицептивного кодирования производилось путём конструирования двух моделей: базовой модели, достаточной для генерации повторяющихся потенциалов действия и модели с дополнительным Nav1.8 током, влияние которого находилось в центре её анализа. Вмешательство в кинетические параметры дополнительного натриевого канала контролировалось адаптированным для математической модели методом Алмерса [28]. Оценка

кодирующих режимов производилась при помощи отображения генераторной способности нейрона на кривой «стимул-ответ».

Для достижения цели исследования в части моделирования моторной системы была разработана и реализована сложносоставная модель. Модель состоит из трёх компонентов. 1. Входная нейронная активность осуществляет имитацию кодирования согласно гипотезе кодирования популяционным вектором. 2. Популяция промежуточных нейронов, получающая на вход кодирование популяционным вектором. 3. Выход её отправляется на модель нейромышечного синапса, а выходом модели нейромышечного синапса является "уровень активации" мышц, который используется в простой биомеханической модели. Параметры связей между компонентами модели и внутри компонент анализируются на способность этой комплексной модели генерировать механические движения, соответствующие входным двигательным задачам.

Методы:

Моделирование мембраны ноцицептивного нейрона выполнялось в рамках математического формализма Ходжкина-Хаксли, для настройки параметров использовались литературные и экспериментальные данные. Программная реализация математических моделей и методов анализа результатов численных решений выполнена самостоятельно при помощи языка программирования python и с использование библиотек для научных вычислений.

Для моделирования популяции промежуточных нейронов использованы системы дифференциальных уравнений по типу "интегрировать-и-сработать" (integrate-and-fire), синаптические связи между нейронами описываются вероятностью образования синапса между промежуточными нейронами по схеме каждый с каждым. Модель нейромышечного синапса и процесс преобразования нейронной активности в уровень активации мышц описывается системой дифференциальных кинетических уравнений, описывающих изменения концентрации нейромедиатора и кальция в саркоплазматическом ретикулуме. Уровень активации мышцы во времени является входным параметром для системы

уравнений биомеханической компоненты, состоящей из уравнений Хилла и дифференциального уравнения второго порядка для описания движения сегмента конечности.

Личный вклад автора

Все результаты, включая разработку и реализацию моделей, также программного кода общей модели, моделирование и анализ результатов были выполнены автором самостоятельно. Методология и логика научного поиска обсуждались и совместно продумывались с научным руководителем д.ф-м.н. О. Л. Власовой.

Для программной реализации модели были использованы: библиотека для нейробиологических вычислений Brian simulator [29], программная реализация моделей мышцы M. Duarte [30]. Конкретная реализация уравнений, совокупной модели и программный код для проведения моделирования и анализа результатов были самостоятельно выполнены автором. Положения, выносимые на защиту:

1. В рамках разработанной математической модели ноцицептивного нейрона показано, что смещение Zeff в сторону низких значений (Zeff = 4.66) приводит к функциональному выключению болевой составляющей кодирования. Данный результат позволяет предсказывать функциональные изменения кодирующей активности ноцицептивного нейрона, выраженной зависимостью «стимул-ответ», при модификации ионных каналов Nav1.8 на молекулярном уровне.

2. На основе комплексной компьютерной модели нейромышечного сопряжения показано, что главным ограничением для реализации гипотезы популяционного кодирования является зависимость «стимул-ответ». Таким образом, собственные свойства нейронов, влияющих на частоту активности, оказывают большее влияние на кодирование сигнала, чем структура синаптических контактов.

3. Применение разработанных in silico моделей нейронов демонстрирует особое значение параметра «стимул-ответ» для кодирования информации, как в сенсорных, так и в моторных системах.

Достоверность результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается их согласованностью с научной мировой литературой, использованием комплекса современных методов исследования, анализа и статистической обработки полученных результатов и сравнение полученных данных с имеющимися на данный момент литературными источниками.

Апробация результатов диссертационного исследования Результаты работы представлялись на конференциях: «Реабилитация XXI век: традиции и инновации», «SIBIRCON 2019 - International Multi-Conference on Engineering, Computer and Information Sciences»; «Вычислительная биология и искусственный интеллект для персонализированной медицины-2022».

Глава 1. Литературный обзор моделирования ноцицептивного нейрона

1.1 Кодирование болевой чувствительности в нервной системе

На протяжении веков выделялись пять основных сенсорных модальностей: зрение, слух, осязание, вкус и запах. В 1844 г. Иоганн Петер Мюллер сформулировал «закон специфической энергии» [31]. Суть которого заключалась в предположении, что модальность является свойством сенсорного нервного волокна. Каждое волокно может быть активировано только определенным типом стимула, на который оно реагирует. В свою очередь, нервные волокна образуют в нервной системе специфические соединения, и именно эти специфические соединения отвечают за определенные ощущения. Уникальный стимул, который активирует определенный рецептор и, следовательно, конкретное нервное волокно, Чарльз Шеррингтон назвал адекватным стимулом [32]. Альфред Гольдшейдер (1920) [33] был первым, кто предложил видение боли не как специфической модальности, а как следствия повышенного раздражения сенсорных органов.

В 1967 г. Вернон Маунткасл выдвинул идею о принципе функционирования мозга как «линейного оператора» [34]. Это означает, что зависимость «стимул-ответ» органов чувств должна быть согласована с психофизическими функциями, связывающими величину раздражителя с ощущением. Например, считается, что центральные проводящие пути, передающие сенсорную информацию в соматосенсорную систему, сохраняют репрезентацию стимула, сформированную элементами периферическое нервной системы. Иными словами, каждому различимому качеству ощущения можно было бы приписать определенный набор нервных волокон, возбуждение которых выражало бы только это качество (модальность) и никакое другое. Альтернативная точка зрения утверждала, что качество зависит от характера или пространственно-временного распределения возбуждения во всем массиве волокон. Так, теория «меченой линии» была противопоставлен альтернативной теории «импульсных паттернов» [7].

Отправной точкой любого ощущения является рецепция сигналов, вызванных активацией специализированных сенсорных рецепторов, в том числе ноцицепторов, передающих информацию в центральную нервную систему. Ноцицепторы информируют нас в основном о вредных внешних и внутренних раздражителях или о повреждении тканей. Боль — это восприятие опасных или неприятных ощущений, возникающих в поврежденной области тела. Современные данные о взаимосвязи между восприятием боли и механизмами функционирования ноцицепторов показывают, что любое ноцицептивное восприятие предполагает связи и совместную обработку сенсорных входов и путей. Высоко субъективный и сложный характер боли затрудняет диагностику и лечение ряда хронических болевых явлений.

Болевой раздражитель активирует ноцицепторное волокно по основному механизму возбуждения живой клетки. Хорошо известно, что возбуждение нерва, вызванное механической стимуляцией, приводит к выработке плавно увеличивающегося рецепторного тока в первичных рецепторах [35,36] или генераторного тока во вторичных рецепторах [37], вызывающего единичный потенциал действия или последовательности нервных импульсов. Информация о нейронных механизмах тонкого кодирования тактильной информации у людей пришла из работ Аке Валбо и его коллег, которые систематически изучали механорецепторы, иннервирующие кожу рук человека. На основании информации, полученной на испытуемых, находящихся в сознании, они доказали, что даже единичный дополнительный потенциал действия имеет большое значение, так как сообщает нам об изменении интенсивности тактильного раздражителя [38,39]. Авторам удалось зарегистрировать импульсную активность одиночных периферических волокон, иннервирующих кожные механорецепторы. Кроме того, испытуемые сообщали об изменении своих ощущений в ответ на увеличение адекватной силы раздражителя [40]. По результатам опроса испытуемых авторам удалось составить психофизическую шкалу ощущений, состоящую из пять уровней. Несмотря на определенный разброс, эти уровни коррелировали с

количеством одновременно регистрируемых потенциалов действия в афферентном волокне. Если касание рецепторного поля было настолько слабым, что нервные импульсы либо вообще не возникали, либо появлялся только один потенциал действия, испытуемые сообщали об отсутствии ощущений. По мере увеличения силы раздражителя появлялось смутное ощущение, пороговая разница заключалась в одном дополнительном потенциале действия. Очень слабое ощущение коррелировало с появлением одного или двух потенциалов действия, слабое отмечалось при появлении трех-четырех, а при умеренном ощущении - пяти-шести, реже девяти потенциалов действия в афферентном волокне. Эти результаты также подтверждены в работах других авторов [41]. Показано, что максимальное число нервных импульсов, возникающих в волокнах, иннервирующих медленно адаптирующиеся рецепторы кожи, в ответ на адекватную стимуляцию, равно пяти. В этом случае субъективная оценка уровня ощущения линейно зависела от количества потенциалов действия. Результаты этих исследований, по-видимому, позволили окончательно решить вопрос о физиологическом значении каждого нервного импульса в последовательности, возникающей в нервном волокне.

Следующее важное открытие было сделано благодаря исследованиям, проведенным как на людях, так и на экспериментальных животных, которые показали, что увеличение частоты возбуждения нервов, непосредственно возникающее при «повреждающих» механических, термических или химических раздражителях, приводит к болевому ощущению. Прямая корреляция была обнаружена при сравнении психофизических реакций человека на вредные тепловые раздражители с рецепторными свойствами ноцицептивных афферентов, зарегистрированных у обезьян под наркозом [5,42,43] или у людей в сознательном состоянии [44-46]. Эти исследования также показали, что усиление восприятия боли после повреждения тканей может быть объяснено соответствующим изменением функций «стимул-ответ» ноцицептивных афферентов [45-49]. В нормальных физиологических условиях ноцицептивные сигналы продуцируются интенсивной стимуляцией первичных афферентных сенсорных окончаний А5 и С

нервных волокон химическими веществами, теплотой и механическим давлением [6,50]. Кроме того, Кольтценбург и Хандверкер [51] обнаружили, что ответ ноцицептора увеличивался с увеличением скорости действия механического раздражителя. Точно так же ноцицепторы С-волокон [42] и неболевые терморецепторы [52,53] проявляют зависимость как от скорости, так и от температуры при реакции на тепловые раздражители. Хотя некоторые виды раздражителей, применяемых к коже, являются психофизически болезненными, сопоставимые механические силы, нарастающие постепенно, не обязательно вызывают боль. Неболевые стимулы могут вызывать мгновенные разряды с интервалами между спайками менее 100 мс, т. е. с мгновенными частотами более 10 Гц [51], что указывает на то, что кратковременного высокочастотного импульса немиелинизированных ноцицепторов не обязательно достаточно, чтобы вызвать боль. С другой стороны, среднее количество потенциалов действия, вызванных болевым раздражителем, составляло около восьми импульсов. Некоторое несоответствие между ноцицепторным импульсным разрядом и восприятием боли наблюдалось и для других механических [54,55], тепловых [44,54] и химических [55] раздражителей. Эти исследования позволили оценить, что для возникновения болевых ощущений необходима средняя частота разряда ноцицепторов, превышающая 0,5—1,0 Гц при сохраняющемся действии раздражителя. Это может означать, что необходима временная суммация определенного количества импульсов в ноцицептивных афферентах для осознанного восприятия боли у человека, несмотря на ограниченную корреляцию между частотной модуляцией импульсного разряда и воспринимаемым ощущением [51]. Важный вывод о физиологической сложности болевых ощущений получен у человека с помощью интранейронной микростимуляции. Установлено, что величина боли, вызванной электрическим возбуждением ноцицептивных афферентов, зависит от характеристик паттерна стимуляции [56]. Паттерн, который имитировал естественную импульсную разрядку ноцицепторов и состоял из динамического высокочастотного разряда, который сменялся на устойчивую низкую частоту,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Скребенков Евгений Александрович, 2023 год

/ / / /

и

/ / /

/ / ✓ yV

—! 30 -1 50 ю 20 0 20

Е, мВ

а)

б)

в)

Рисунок 3 - Кинематические характеристики дополнительного медленного натриевого потенциал-зависимого канала Nav1.8, серая сплошная линия -зависимость до модификации исходных уравнений (1.3.8-1.3.12), штриховая чёрная - модифицированные уравнения (2.1.1-2.1.6); а - асимптота активационной воротной переменной т=; б - функция скорости «открытия» т; в

- функция скорости «закрытия» т

На Рисунке 4 показаны результаты применения метода Алмерса для оценки модели с дополнительным медленным натриевым током, а также модели с модифицированными уравнениями.

Е, мВ

Рисунок 4 - Зависимость логарифма относительной проводимости от

трансмембранной разницы потенциалов Ь(Е) = 1п та3'а—тг, согласно методу

к0а ~3ма(3)

Алмерса

Модификация уравнений функций (2.1.1-2.1.6) ат(Е) и |Зт(Е) проводилась итеративным путём при отслеживании значения 2ей" при внесении изменений в параметры уравнений, а также при контроле способности генерировать импульсную активность и контроле за формой, генерируемых импульсов.

3.2 Влияние модуляции эффективного заряда на зависимость «стимул-

ответ»

Физиологическая роль тока ^а#18 (ур. 1.2.9) может быть продемонстрирована при построении функции «стимул-ответ» (Рисунок 5).

дЫау18 = 8пБ

80

га

£ 60 и га х

40

20

^^ Без Л/Эу 1.8 —•— 7Я

- ге„=4.бб

-1-1- I

20

40

60

80

100

120

140

/, пА

Рисунок 5 - Зависимость «стимул-ответ» для трёх моделей. «Без Nav1.8» -базовая модель, не учитывающая вклад медленного натриевого тока. «Zeff=6.78» -здесь учтен вклад медленного натриевого тока с «контрольной» потенциалочувствительностью, т.е. величина эффективного заряда (Zeff) активационного воротного устройства в этом случае была равна 6.78 элементарного заряда. «Zeff=4.66» моделирует «эффект обезболивания», т.е. снижение Zeff до величины 4.66 приводит к устранению высокочастотной компоненты импульсной активности ноцицептивного нейрона

Результаты расчетов показывают, что учет вклада медленного натриевого тока проявляется, во-первых, в сдвиге функции стимул-ответ влево, в сторону меньших стимулирующих токов. Генерация повторных ответов в таком случае начинается при стимулирующих токах, которые на 12 пА меньше, чем в базовой модели, которая не учитывает их вклад. Во-вторых, наблюдается изменение крутизны исследуемой кривой. Учет вклада медленных натриевых каналов

проявляется в том, что в базовой модели переход от линейного участка кривой к ее нелинейному участку (отрицательно ускоряющейся части) происходит раньше и более ярко выражен, чем в модели с медленным натриевым током. Так, в рамках базовой модели смена с линейного роста на отрицательное ускорение происходит примерно на уровне 85 пА входного тока, а для модели с медленным током -примерно на уровне 95 пА. Таким образом, в диапазоне величин стимулирующего тока от 80 до 120 пА, частота повторных ответов растёт с большей скоростью для модели с медленным током: 0.925 Гц / пА для базовой модели и 1.25 Гц / пА для модели с медленным натриевым током. Наибольшее влияние вклад тока Ма#18 проявляется при низких значениях стимулирующего тока (Рисунок 5).

3.3 Влияние плотности каналов Nav1.8 на зависимость «стимул-ответ»

Увеличение плотности каналов Nav1.8, которое в модели представлено переменной д!а#$.8, приводит к общему увеличению частоты ответов мембраны, а также к более низким входных стимулам, необходимым для инициации ритмической активности.

Кривая (Рисунок 6) для самой низкой плотности каналов позволяет наиболее отчётливо увидеть различие ответов базовой модели и модели с учетом медленного тока Nav1.8. Наибольшая близость значений частоты ответов наблюдается в районе стимула 90 пА, как раз в зоне смены характера кривой с высокого линейного роста на «замедляющийся» рост для базовой модели. Кроме того, у кривой для модели с д!а#18 = 5нСм отсутствует настолько же заметная смена характера кривой «стимул-ответ».

140 -i-

> Без Navi.B QNav = 5 nS

QNa i?18 = S nS

120 " JL „ ,л„с

QNav = lOnS

100 -80 -

3" L-

ra" н o

íÜ 60-T

40 -20 -

0- У- f V -¥-0 20 40 60 80 100 120 140

I, nA

Рисунок 6 - Кривая "стимул-ответ" для различных проводимостей медленного натриевого тока

Кроме общего увеличения частоты ответов с ростом плотности каналов Nav1.8 также сдвигается точка расхождения кривых для базовой и Nav1.8 моделей. Зона качественного различия характеров кривых сдвигается в сторону более низких стимулов: около 90 пА для g!av $.8 = 5нСм и около 70 пА для g!avl.& = 10нСм.

Однако при значительном различии в росте в зоне расхождения, для более сильных стимулов не наблюдается изменение характера роста, только общий сдвиг в сторону больших частот ответов.

Проведенные расчеты показывают, что импульсные ответы на воздействие постоянного тока наблюдаются в широком диапазоне его величин, от 75 до 140 пА. При учете вклада медленных натриевых каналов заметно снижается длительность межимпульсного интервала (Рисунок 7). Сравнивая ритмическую активность, представленную на рисунке 7,а и на рисунке 7,б, легко видеть, что этот эффект

становится менее заметным. Очевидно, что снижение Ъе? с контрольного значения до величины 4.66 приводит к практически минимальному отличию межимпульсных интервалов установившихся повторных ответов. Отметим также, что прогрессивное увеличение последовательных межимпульсных интервалов, называемое адаптацией к действию постоянного стимула, проявляется очень слабо только в записи на рисунке 7, б при Ъе? = 4.66 в том случае, когда величина стимулирующего тока составляла 85 пА.

Эти результаты указывают на специфическую физиологическую роль медленных натриевых каналов Nav1.8 в формировании кодирующей импульсной активности. Также использованный инструментарий может быть использован при проектировании тонкого воздействия на эту активность.

Время, мс

Время, мс

Время, мс

Время, мс

а)

Время, мс

Время, мс

Время, мс

Время, мс б)

Рисунок 7 - Импульсная активность: «Без Nav1.8» - базовая модель, генерирующая импульсную активность; Ъе? = 6.78 - базовая модель с медленным натриевым током; Ъе? = 4.66 - базовая модель с медленным натриевым током со

сниженным эффективным зарядом

3.4 Обсуждение моделирования ноцицептивного нейрона

При помощи компьютерного моделирования удалось показать, что активационное воротное устройство медленного натриевого канала Nav1.8 играет важную роль в формировании импульсной активности, кодирующей ноцицептивный сигнал. Как было отмечено выше, указанные каналы могут считаться маркерами тех первичных сенсорных нейронов заднекорешковых ганглиев спинного мозга, афференты которых являются ноцицепторами. Величина эффективного заряда, переносимого при открывании канала в ответ на деполяризующий стимул, оказалась критически важным параметром, модулирующим возбудимость ноцицептивной мембраны. Это позволяет по-новому подойти к решению проблемы хронической боли, возникающей в том случае, когда ноцицептивный сигнал уже выполнил свою информационную функцию и стал для организма «негативным побочным эффектом». Тончайшее воздействие на активационное воротное устройство, рассматриваемое в качестве мишени для атакующих молекул и приводящее к снижению 2ей; ведет, в свою очередь, к снижению высокочастотной компоненты импульсного ответа ноцицепторов и к купированию хронической боли. Этот подход оказался перспективным при использовании в качестве атакующих молекул аргинин-содержащих коротких пептидов, которые сегодня могут претендовать на роль анальгетических лекарственных субстанций [82,83]. Наши расчеты показывают, что снижение потенциалочувствительности каналов Nav1.8 за счет уменьшения 2ей' всего лишь на 2.12 величины элементарного заряда приводит к устранению высокочастотной (болевой) компоненты импульсных ответов полимодальных ноцицепторов и к восстановлению их нормальной функции «стимул-ответ» (рис.5). Отметим, что более очевидный механизм снижения возбудимости ноцицепторов за счет уменьшения плотности каналов Nav1.8 также приводит к снижению высокочастотной компоненты повторных ответов (рис.7). При этом, однако подбор субстанций, способных специфически воздействовать только на каналы Nav1.8, оставляя остальных представителей суперсемейства потенциалочувствительных

натриевых каналов интактными, представляется очень сложным. Единственным примером реализации рассматриваемого механизма может служить действие очень низких «эндогенных» концентраций уабаина, который запускает каскад внутриклеточной сигнализации, ведущий к снижению экспрессии гена SCN10A, продуцирующего каналы Nav1.8 [84]. Также можно отметить, что модель электровозбудимой мембраны ноцицептивного нейрона, разработанная в настоящей работе, позволяет с хорошей точностью воспроизвести экспериментальные записи повторных ответов (рис. 7).

Экспериментальные данные об изменении характеристик медленных натриевых каналов, связанные с уменьшением Ъе? при воздействии коменовой кислоты, также свидетельствуют об уменьшении частоты импульсных ответов [85]. Форма нервного импульса, межимпульсный интервал, адаптационные процессы соответствуют экспериментальным записям ритмической активности ноцицептивного нейрона [86].

Можно заключить, что разработанная модель будет востребована для дальнейшего анализа экспериментальных данных, получаемых при исследовании действия субстанций эндогенной и экзогенной природы, претендующих на роль новых анальгетиков, способных заменить опиаты при лечении хронической боли.

Глава 4. Литературный обзор моделирования нейромеханического

сопряжения

4.1 Кодирование двигательной информации в нервной системе

Управление движениями (двигательный контроль) в живых системах осуществляется в результате совокупной деятельности большого количества различных отделов как центральной, так и периферической нервной системы. Тем не менее можно выделить два отдела, которые отвечают непосредственно за формирование конечных информационных сигналов, которые воздействуют на эффектор, то есть на мышечную ткань, которая в свою очередь продуцирует движение. Такими отделами является первичная двигательная кора (М1) и так называемые центральные генераторы паттернов (ЦГП). Эти отделы представляют интерес с точки зрения непосредственного нейронного кодирования сигналов, так представленный в них нейронный код может быть практически напрямую сопоставлен с производимыми движениями. Многие области мозга участвуют в функционировании произвольных движений, но нет никаких сомнений в том, что первичная моторная кора (М1) играет важную роль в регуляции таких двигательных актов [87-89]. Синапсы первичной двигательной коры обеспечивают наибольший вклад в кортикально-спинномозговой тракт. Нарушения функции М1 приводят к острому параличу и долговременным трудностям в координации движений.

Концепция нейронного кодирования оказала влияние на изучение информации, передаваемой в паттернах импульсной активности нейронов первичной двигательной коры животных. Хотя такие исследования не нашли общего кода для описания нейронной обработки в этой области мозга, было обнаружено весьма неоднородное сочетание способов сформировать код. Возможно, это связано с конкретным фокусом отдельных исследований на различные двигательные аспекты. Так, например, дизайн исследования может быть направлен на изучение различия в скоростях выполнения двигательных задач или,

например, на меняющиеся условия двигательной задачи, которая ставится перед животным при проведении эксперимента.

У позвоночных генерация ритмической активности мышц задних конечностей не требует сенсорного ввода, а генерируется центральными генераторами паттернов. Впервые это было показано в новаторских исследованиях Брауна (1911) и фон Холста (1935) в опровержение главенствующей гипотезы образования сложного движения последовательностью связанных рефлексов. Позднее более подробные исследования установили центральные генераторы паттернов как общий принцип нейронной организации как у позвоночных [90-93], так и беспозвоночных [94,95]. У позвоночных и беспозвоночных, движения контролируются нейронными сетями центрального генератора паттернов, которые определяют соответствующие последовательности активации мышц [95,96]. Каждое животное наделено широким репертуаром ЦГП, расположенным в разных областях центральной нервной системы и доступным для дифференциальной активации, что дает животным особый набор решений для приспособления к их широко различающимся моделям поведения. Например, набор различных ЦГП позволяет новорожденному цыпленку выполнять соответствующие инкубационные движения - разбивать яичная скорлупа и стоять, ходить на двух ногах, дышать и выполнять соответствующие движения шеи и глаз, чтобы идентифицировать и склевать зерна на земле. и, наконец, проглотить их.

Хотя центральные генераторы паттернов обеспечивают основу для генерации двигательных паттернов, ясно, что сенсорный вклад, тем не менее, имеет решающее значение для уточнения активности ЦГП в ответ на внешние события [92]. Если бы ЦГП неизменно создавали жестко фиксированные схемы действия, животные вели себя как автоматы, плохо приспособленные к естественной среде. В действительности базовая деятельность ЦГП подвержена адаптации с помощью различных сенсорных механизмов, так что движения могут быть динамически адаптированы к изменениям в окружающей среде. Таким образом, ЦГП предоставляют гибкий и модифицируемый шаблон - основное требование в

требовательном и меняющемся мире. Адаптация, достигаемая сенсорной афферентацией, может быть кратковременной или длительной. Такие адаптации обычно опосредуются краткосрочными и долгосрочными формами синаптической пластичности и могут быть вызваны различными клеточными и синаптическими механизмами посредством действий на уровне коннектомики сетей ЦГП. Хотя некоторые генераторы паттернов, такие как дыхательные пути, постоянно активны на протяжении всей жизни, большинство из них находятся в состоянии покоя и активируются только в присутствии управляющего сигнала. Примером такого нисходящего контроля является командный центр локомоции, который сохраняется в течение филогении позвоночных. Этот центр расположен в среднем мозге [97] и определяет, когда должны быть активированы двигательные генераторы паттернов, а также уровень активности (например, быстрая или медленная локомоция).

Важным подходом для объяснения того, как М1 участвует в управлении сенсомоторной функцией, было изучение активности отдельных нейронов обезьян при выполнении различных сенсомоторных задач, таких как перемещение или достижение пространственной цели кистью. Эти исследования имеют ряд ограничений, в том числе тот факт, что нейронная активность может быть зарегистрирована только от крупных нейронов, преимущественно кортикоспинальных. Эти исследования также не могут рассматривать взаимодействия между нейронами в М1, хотя развитие и более широкое использование многоэлектродных систем в настоящее время позволяет исследовать этот важный уровень нейронных вычислений [98]. Тем не менее, использование корреляций между импульсной активностью нейрона и характеристиками движения остается важным и влиятельным подходом для изучения функции М1.

4.2 Активность нейронов моторной коры

Начиная с работ Герберта Джаспера [99] и Эда Эвартса [100], функции двигательной коры изучались путем регистрации активности одиночного нейрона при выполнении животным различных поведенческих актов, включая принятие решений [101] и движение [102].

Георгопулос и коллеги предположили, что мышечная сила сама по себе является слишком простым описанием. Они обучали обезьян двигать верхнюю конечность в различных направлениях и контролировали активность нейронов в моторной коре. Они обнаружили, что отдельный нейрон в моторной коре был максимально активным во время определенного направления достижения и хуже реагировал на соседние направления достижения. Исходя из этого, они предположили, что нейроны в моторной коре путем «голосования» или объединения их влияний в «популяционный код» могут точно определять направление действия. Предложение о том, что нейроны моторной коры кодируют направление достижения, вызвало научную дискуссию. Скотт и Каласка [103] показали, что работа отдельных нейронов моторной коры лучше соотносится с деталями движения суставов и мышечной силы, а не с направлением достижения. Шварц [104] и его коллеги показали, что активность нейронов моторной коры хорошо коррелируют со скоростью кисти. Стрик и коллеги обнаружили связь некоторых нейронов с мышечной силой, но других - с пространственным направлением движения. Механизм кодирования, согласно которому нейроны моторной коры приматов контролируют активность нейронов спинного мозга и, следовательно, генерируемые им движения, остается спорным.

Исследования отдельных нейронов обычно включали записи во время повторяющихся стереотипных движений. В основном смысл таких экспериментов заключался в поиске переменных движения, которые явно коррелируют с активностью одиночного нейрона. Примеры таких переменных: положение цели в пространстве, кинематика движения сустава или конечного положения, сила, уровень мышечной активации [100,102,105,106]. Хотя некоторые из этих усилий были связаны с расшифровкой популяционной активности [107], они были ограничены моделями невзаимодействующих нейронов, чья индивидуальная активность была связана с конкретными переменными движения.

Тем не менее, некоторые из этих исследований также идентифицировали одиночные нейроны, активность которых не представляла параметров движения

[108-110]. Если бы нейроны в первичной моторной коре (М1) должны были представлять параметры движения, эти представления должны быть наиболее очевидными в тех нейронах, которые непосредственно связываются с мотонейронами спинного мозга [111]. Тем не менее, многие из этих нейронов не представляют какой-либо конкретной ковариации движения [112]. Конечная роль М1 - создавать движение, а не представлять его [113,114]; таким образом, неудивительно, что многие нейроны М1 не связаны ни с одной переменной движения. Использование искусственной нейронной сети в качестве модели моторного контроля показало, что отдельные нейроны не должны явно кодировать переменные движения, если задачей популяционной активности М1 является создание реалистичных моделей мышечной активации [111].

Роль нейронов, которые явно не представляют какой-либо связи с параметрами движения, можно объяснить при помощи подхода, основанного на теории оптимального управления с обратной связью [115]. Суть работы заключается в объяснении механизма управления через модификацию проприоцептивных сигналов от мышц. Эта гипотеза устраняет необходимость в явном представлении переменных движений отдельными нейронами, хотя некоторые нейроны все еще могут представлять переменные движения или характеристики двигательной задачи высокого уровня как побочный продукт необходимых управляющих сигналов [114,115].

Технический прогресс позволяет развивать экспериментальные подходы для мониторинга активности большого числа нейронов, статистические инструменты и методы моделирования для анализа того, как большие популяции нейронов взаимодействуют в целях планирования и реализации движения [116]. Задача исследования того, как нейронная активность может управлять движением путем анализа больших популяций представляет большой вызов, поскольку популяционная активность в любой конкретной области не только отражает ее внутреннюю динамику, но также является реакцией на ее входные сигналы [117].

Глава 5. Моделирование нейромеханического сопряжения

5.1 Введение

Управление произвольными движениями в живых системах - сложный, иерархически организованный процесс. Различные нейрофизиологические механизмы отвечают за комплексную интеграцию сенсорной и приобретённой из опыта информации при планировании и реализации целенаправленного движения. Исследование этих механизмов представляет, как фундаментальный, так и практический интерес. Изучение кодирования и преобразования двигательной информации вносит вклад в понимание общих принципов функционирования нервной системы [118]. Более прикладные исследования, связанные с мозг-компьютерными интерфейсами, нейропротезированием и технологиями нейрореабилитации также нуждаются в более ясном понимании данных механизмов [119,120].

Многочисленные исследования установили связь между активностью нейронов первичной моторной коры и некоторыми механическими параметрами сопутствующего движения. Георгопулос и коллеги показали неоднократно, что активность нейронов первичной моторной коры кодирует направлении движения кисти [105,107,121].

Интерпретация результатов этих исследований подразумевает, что у каждого такого нейрона есть определенная настройка на направление движения. Активность отдельного нейрона (частота возникновения потенциалов действия) зоны двигательной коры, ответственной за кисть, тем выше, чем ближе направление движения (в декартовой системе окружающей среды) кисти к направлению, которое этот нейрон «предпочитает» (preferred direction [107]). Если направление движения очень близко к «предпочитаемому» направлению нейрона, проявляется максимальная активность. Кроме корреляции с направлением движения, более поздние исследования показали отображение других кинематических переменных, таких как, линейные и угловые скорости и ускорения, в активности нейронов [17,120,122].

Методология этих работ подразумевает поиск корреляций между активностью нейронов, кодирующих механические параметры, и непосредственно движением. Вследствие этого неясными остаются промежуточные этапы преобразования кодируемой информации, а именно, как высокоуровневые параметры движения, закодированные в активности нейронов, трансформируются в активность спинальных мотонейронов и, впоследствии, в активацию мышц. При помощи математических моделей [110,115] объединяющих биомеханическую составляющую и нейронную активацию, было показано, что корреляции такого типа могут быть просто следствием устройства скелетно-мышечного аппарата. Также необходимо отметить, что несмотря на высокую значимость этих результатов, они не позволяют понять, как кодирующие нейроны взаимодействуют, как формируется кодируемое направление.

В работе, посвящённой проблеме согласования кодирования различных параметров движения, был проведён обстоятельный анализ кодирующих способностей нейронов моторной коры, в частности, исследовались нейроны, активность которых коррелировала с общим направлением свободного движения, нейроны, кодирующие конечное положение в пространстве таких движений и конечную суставную конфигурацию [25]. Представленные результаты говорят о наличии различных по своей настройке нейронов, которые вносят вклад в общую активность.

Подобные исследования, несомненно, проливают свет на функциональную роль нейронов моторной коры, вместе с тем, остаётся невыясненным вопрос о дальнейшем преобразовании активности на более низких уровнях моторной инфраструктуры. Предполагается, что можно применить математическое моделирование для анализа преобразования сигнала при передаче информации в нейромеханических системах. Объединение моделирования процессов на различных уровнях возникновения движения позволит сопоставить нейронную активность каждого уровня и механическое движение.

В рамках проведённого обзора литературы, установлено, что существующие работы, объединяющие моделирование нейронов и механической системы, посвящены в основном вопросам устройства центральных генераторов паттернов либо интеграции афферентных сигналов от рецепторов. Входная активность, если и рассматривается в таких работах, имеет чисто регуляторный характер, не рассматривается активность нейронов, кодирующих какие-либо признаки движения [27,102,123-125].

В работе представлены результаты разработки простой нейромеханической модели, входом которой является активность кодирующих направление движения нейронов, а выходом - соответствующее механическое движение. Модель состоит из популяции нейронов, моделируемых уравнениями «интегрировать и сработать», модели динамики мышечной активации и простой биомеханической моделью. Так как одной из целей создания такой модели является анализ нейронных механизмов, преобразующих кодирующую активность в эффекторную, именно передаточная популяция нейронов Т и синаптические связи этой популяции с кодирующими нейронами играют ключевую роль в модели.

Целью данной работы является разработка составной нейромеханической модели для исследования механизмов трансформации активности моторных нейронов, определение условий и ограничений такой модели. В данной работе рассматривается простое движение при заданном направлении, в расчёт не принимаются переходные процессы, планирование движения цепочки активаций для сложных движений.

5.2 Модель кодирующих нейронов

Согласно экспериментальным данным [107], каждый нейрон генерирует потенциал действия тем чаще, чем ближе кодируемое направление к предпочитаемому этим нейроном направлению. То есть, каждый нейрон как бы «настроен на своё направление», выражаемое углом в двумерной системе координат. Совокупная активность нейронов с различными «предпочитаемыми

направлениями» таким образом, образует популяционный вектор, который определяет общее направление верхней конечности (рис.6, а). Каждый кодирующий нейрон моделируется генератором спайков постоянной частоты. Частота генерации спайков кодирующих нейронов рассчитывается по формуле:

Уе = Щ + ЬЕ СОЗ^ - ), (4.1)

где Уе - частота импульсов ього кодирующего нейрона; а^ и Ье - коэффициенты, ього кодирующего нейрона; q - кодируемое направление; Чо1 - предпочитаемое направление нейрона.

В моделировании было использовано N = 400 кодирующих нейронов. Предпочитаемые направления генерировались случайно, согласно нормальному распределению со средним Цтеап и стандартным отклонением qstd, все параметры модели кодирующих нейронов представлены в Таблице 1.

1.0 -0.5 -0.0 --0.5 --1.0 -

-1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0

ф 225° ч 135° % / *

315° • / 45° • • 0° +

Т-1-1-1-г

а)

б)

Рисунок 6 - Кодирующие нейроны: а) - пример распределения «предпочитаемых направлений» кодирующих нейронов, синим показаны направления отдельных нейронов, выраженные углом; красным показано значение Этеап = 120°; б) - принцип работы, стрелкой показан вектор движения, ql -кодируемое направление, выраженное через угол для этого движения

Таблица 1 - Параметры активности кодирующих нейронов

qmean 140

qstd 50°

Ьтеап 20 Гц

bstd 7.5 Гц

1теап 0.9

0.45

5.3 Передаточная популяция

Потенциалы действия, генерируемые «кодирующими нейронами», являются входным сигналом для импульсной нейронной сети Т, задача которой состоит в трансформации кода направления движения в сигнал, управляющий уровень активации мышц. Передаточная популяция Т состоит из нейронов-

интеграторов с утечкой. Состояние нейрона-интегратора описывается уравнением:

(!и и — Е(

(!ь тт

(3.3.1)

Ь7П

где и - потенциал мембраны нейрона;

Е( - потенциал утечки;

тт - временная константа.

Значения параметров уравнения представлены в Таблице 2.

Кодирующие нейроны случайным образом и высокой вероятностью рС1 = 0.8 соединены синапсами с популяцией Т. Потенциал действия пресинаптического, ь ого кодирующего нейрона вызывает изменение мембранного потенциала и^ постсинаптического передаточного нейрона на величину №С1. Т нейроны связаны между собой синаптически с вероятностью рц = 0.8, изменение потенциала на постсинаптическом нейроне происходит на величину Шц (Таблица 2).

Таблица 2 - Параметры «интегрировать-и-сработать» нейронов

N1^ 100

Е1 -70 мВ

Тт 5 мс

Wci 1.6 мВ

Wii 0.05 мВ

5.4 Динамика мышечной активации

Передаточная популяционная активность в свою очередь является входом для модели динамики активации мышцы. Моделирование активации основано на подходе, использованном в работе [123], с внесением модификаций, связанных с использованием входа от популяции нейронов. Уровень активации мышцы зависит от концентрации ионов Са2+ связанных с сократительными филаментами, а скорость изменения этой концентрации пропорциональна свободному Са2+ саркоплазмы и концентрации доступных для связывания филаментов. Скорость изменения концентрации свободного Са2+ в свою очередь зависит от наличия действия стимула, который возникает в результате действия потенциала действия, полученного от передаточной популяции Т. Вывод уравнений на базе первоначальных предпосылок представлен в оригинальной статье [20]. Система уравнений, связывающая потенциалы действия и уровень активации мышцы: <1Са

—— = (к4Са/ — к3Са)(1 — СаП + к$(С — Са — СаП + к2Са(С — Б — Са — СаП, (3.4. аь

<1Са(

= —(к4 Са/ — к3Са)(1 — СаП, (3.4.2)

аь

где Са - безразмерная концентрация свободного кальция;

Caf - безразмерная концентрация кальция, связанного с сократительными филаментами;

к3 - константа скорости связывания свободного кальция с сократительными филаментами;

к4 - константа скорости высвобождения кальция, связанного с сократительными филаментами.

Максимальное значение Caf = 1 соответствует максимальной активации мышцы. Присутствие стимула для высвобождения Са2+ из саркоплазматического ретикулума описывается линейным дифференциальными уравнением:

—, (3.4.3)

М т5

где - уровень стимуляции;

т5 - временная константа угасания стимуляции.

Потенциал действия синаптически соединённого передаточного нейрона вызывает изменение переменной ^(с) на величину Дя. Скорости изменения концентрации Са2+ в присутствии стимула и в отсутствии выражаются системами уравнений:

^10, *>0.01, (3.4.4)

1 (.0, иначе

, *<°.<т (з

9 (, 0, иначе )

где к10 - константа скорости высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума;

к20 - константа скорости связывания свободного кальция. Параметры моделирования кальциевой динамики представлены в Таблице 3.

Таблица 3 - Параметры уравнений мышечной активации

С 2

S 6

кю 50 Гц

к20 10 Гц

кз 100 Гц

к4 35 Гц

5 мс

5.5 Механическая модель

Завершающий компонент модели - её механическая часть. Механическая модель позволяет получить результат вышеописанного моделирования нейронов в виде движения, генерируемого простой механической системой. Входным для этого этапа является переменная Са^ отражающая уровень активации мышцы. Моделируемая механическая система образуется сегментом с равномерно распределённой массой, проксимальный конец которой соединён при помощи шарнира с неподвижной осью. На сегмент действует сила тяжести и сила мышцы, которая генерирует усилие в зависимости от уровня активации (рис. 9).

Ро

2г

Рисунок 9 - Схема механической модели; модель состоит из вращающегося сегмента, на который действует сила, генерируемая мышцей и сила тяжести

Для моделирования динамики движения сегмента использовалось уравнение:

Т — тагБт®

6 =--, (3.5.1)

I + тг2

где 0 - собственный угол;

Т - момент внешних сил;

т - масса сегмента;

g - ускорение свободного падения;

г - расстояние до центра тяжести сегмента;

i - момент инерции сегмента;

Т - совокупный момент внешних сил.

Для имитации физиологического диапазона движений, при расчёте совокупного момента учитывались силы трения. Момент силы трения действует на сегмент в диапазоне 0 < 15° и равен 7@г^с = • 200. Совокупный момент является суммой Т = Тти5 + Т@Г1С. Длина мышечно-сухожильной единицы и плечо действия силы сокращения на сегмент рассчитываются по формулам:

hrnt = JpQ + Р2 - 2р0p¿ eos 0, (3.5.2)

pnPi sin 0

d = -, (3.5.3)

4mt

где po - расстояние от шарнира до точки крепления мышцы к оси;

pi - расстояние от шарнира до точки крепления мышцы к сегменту.

Параметры, которые были использованы в механической компоненте модели представлены в Таблице 4.

Для моделирования динамики мышечного сокращения используется классическая трёхкомпонентная модель Хилла. Мышца состоит из трёх элементов: последовательного пассивного, представляющего сухожилие, параллельного пассивного, представляющего соединительно-тканные оболочки, и сократительного, представляющего мышечные волокна (рис. 10). Используется допущение, что механическое напряжение в последовательных элементах одинаково, а при объединении параллельных суммируется в общее.

Таблица 4 - Параметры уравнений механической системы

m 2.4 кг

g 9.8 м/с2

г 0.15 м

i m ■ l 2/3

Pi 0.1 м

Po 0.02 м

1, 1т сош

К

т

БЕ

а

Рисунок 10 - Трёхкомпонентная модель Хилла; SE - последовательный пассивный элемент, представляет сухожилие мышцы; РЕ - параллельный пассивный элемент, представляет соединительную ткань брюшка мышцы; СЕ -сократительный элемент, представляет миоциты, активно генерирующие усилие

Соответствующие уравнения:

Ьт- = I- + ^т С0Б а> ^т = ^Се + Рре, = рзе = рт СОБа, где 1(т- - длина мышечно-сухожильной единицы; 1- - длина сухожилия, последовательного пассивного элемента; 1_т - длина мышцы (без сухожилия);

(3.5.4)

(3.5.5)

(3.5.6)

а - угол перистости;

Fm - сила, генерируемая мышцей, сократительным и параллельным пассивным элементами;

Ft - сила, действующая на сухожилие, последовательный пассивный элемент.

Сила, возникающая в активном элементе (параллельном пассивном и сократительном), зависит от длины мышцы и скорости сокращения:

Fm Iсе, 1се ) = [fl От )/# (¿т)Са/ + Fpe От )]^m0, (3.5.7)

где fi - нормированная зависимость силы сокращения от длины мышечного волокна;

fv - нормированная зависимость силы сокращения от скорости изменения длины мышечного волокна.

Эта зависимость позволяет выразить скорость сокращения мышцы через обратную функцию для fv(v) [125]:

F — Caf • fi

lm = (0.25 + 0.75) • V—-/ 7 , (3.5.8)

Ь m

'"■max

где b - константа уравнения Хилла [30]

Fm может быть найдена при помощи Fse, которая зависит от длины сухожилия limt. Зависимость силы сокращения от длины сократительного элемента моделируется гауссианой с центром в точке оптимальной длины:

Ясе = ехр(— (lm — I)2 /г), (3.5.9)

где у - коэффициент формы [126].

Численное моделирование компонентов модели до механической проводилось на промежутке времени в 800 мс, для моделирования механического движения использовались первые 500 мс результатов, предполагая, что кодируется направление движение, которое достигается за это время, значения параметров указаны в Таблице 5.

Таблица 5 - Параметры уравнений мышечного сокращения

а

0

Fm0 575 Н

1ю 0.01 м

1т0 0.1 м

Уттах 10 м/с

У 0.45

Завершающий компонент модели - её механическая часть. Механическая модель позволяет получить результат вышеописанного моделирования нейронов в виде движения, генерируемого простой механической системой. Входным для этого этапа является переменная Са£, отражающая уровень активации мышцы. Моделируемая механическая система образуется сегментом с равномерно распределённой массой, проксимальный конец которой соединён шарниром с неподвижной осью. На сегмент действует сила тяжести и сила мышцы, которая генерирует усилие в зависимости от уровня активации. Для моделирования динамики мышечного сокращения используется классическая трёхкомпонентная модель Хилла.

Глава 6. Результаты и обсуждение моделирования нейромеханического

сопряжения

6.1 Анализ зависимости механического движения от частоты активации

кальциевой динамики

Был выполнен покомпонентный анализ реализованной сложносоставной модели. На Рисунке 11 представлены результаты сопоставления движения и кальциевой динамики, что позволяет увидеть зависимость и граничные условия. Представленная зависимость отображает результаты симуляции при диапазоне частот спайков, входящих в модель кальциевой динамики от 0 до 150 Гц. Набор использованных начальных положений для симуляций - (15, 45, 90, 135) Те же результаты, но в терминах конечных угловых положений показаны на Рисунке 12.

а)

1.0 -0.8 -0.6 -

ч-аз О

0.4 -0.2 -0.0 -

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8

Время, [с]

б)

Рисунок 11 - Пример моделирования механического действия при начальном угловом положении в 90°: а) - угловое положение; б) - динамика активации мышцы; цветами показаны разные частоты активации модели

кальциевой динамики

Было показано нелинейное соотношение между входной частотой и конечными угловыми положениями биомеханического сегмента. Большое влияние на нелинейность результата действия различных входных сигналов оказывает также начальное положение сегмента механической части модели. Траектории для положений от 90° до 155° имеют схожие характеристики, но не большие отличия в модуляции. Тогда как для 15° и 45° обнаруживаются более значительные различия (рис. 13).

Рисунок 12 - Результаты действия различных частот на динамику мышечной активации, наборы точек соответствуют различным начальным

угловым положениям системы

140 -

Ь 120

5

I 100

ш

£ 80

>2

0

1

о

X ш

го I-

о

I-

и го т

60 40 20 0

? * •! I : Й — { м 1 Н 15° •

\ 4 —•— -•— 45° 90° ▼ 1 А

и ----------- — — —•— 135° • 9

1ээ х

• Ф* / /; 4 » * / и

Ф 1 4 4 4 Ф

• 7 * Ф # ;

Г / т / у /

/

4----- ---------- 4 А .4 и У/ 1 * 4 г

4—4~ н -г 1 <*

-150 -100

-50 0 50 100

Кодируемое направление, [°]

150

Рисунок 13 - Результаты действия различных частот на динамику мышечной активации, выраженная через кодируемое направление, зависимость необходимой частоты активации модели кальциевой динамики и механической

модели от кодируемого направления

Направление движения отображается в расщеплении графиков зависимости частоты и кодируемого направления. Интересным наблюдением является, что незначительные изменения кодируемого направления требуют значимого отклонения входной частоты активации мышцы, из чего следует, что изменения направления движения обеспечивается в большей мере под влиянием кодирующих нейронов, «предпочитаемое направление» которых, заметно отличается от текущего кодируемого направления. Далее были проанализированы возможности кодирующей популяции реализовать активность, которая обеспечивала бы необходимую активность для диапазона движений (рис. 14).

а)

б)

Рисунок 14 - Пример зависимости активности кодирующих нейронов от кодируемого направления; показаны направления, актуальные для сгибательного

движения при начальном угловом положении 15°: а) случайная подвыборка кодирующих нейронов; б) нейроны, обеспечивающие увеличение частоты, при увеличении угла направления кодируемого движения

ш о

X

0 о.

О)

1

X ?

2

>

о.

Ч О X.

с

та I-

о

I-и го т

35.2 35.0 34.8 34.6 34.4 34.2 34.0

«1 V '

• / / / / ✓ • N \ \ \

* \ N •

✓ / / / 0 \ \ \ •

/ _* *

/ / /

Т V- / / / • _

—1-1-1-1-1-1-1-1-1- 100 105 110 115 120 125 130 135 140

Кодируемое направление, [°]

а)

38

ш

о

О 36

Ф

* 34

х

I* >

30

ч о

С

р 26

о

I-

и

(О

т

0

м м л'

Л ✓ И ж*

Л ж ж

100 105 110 115 120 125 130 135 140

Кодируемое направление, [°]

б)

Рисунок 15 - Средняя частота активации кодирующих нейронов в зависимости от кодируемого направления: а) для всех кодирующих нейронов; б) для нейронов, обеспечивающих увеличение частоты при увеличении угла

направления

Анализ амплитуды активности на диапазоне кодируемых направлений показывает (рис. 16), что не все кодирующие нейроны могут вносить осмысленный вклад в реализацию необходимой активации мышечной системы для реализации кодируемых направлений. Достаточная амплитуда частоты генерируемых импульсов может быть привнесена в большей степени нейронами с отличным предпочитаемым направлением.

6.2 Результаты моделирования кодирования движения Предыдущий анализ диапазонов частот, которые модель способна генерировать, позволяет подобрать подходящие параметры связей между компонентами модели. Ниже представлены многократные симуляции для случайно сгенерированных параметров модели, на графиках представлены генерируемые частоты и результирующее механическое действие (рис. 15, 16).

со

0

1 О

Q.

ф

CL Ф

н

X 5

(D I-

0 ь

и ги т

к

(U

1 I

о

=Г К

>4

с

о 1=

70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -

✓

J

С?'''

/ *

г у АК-

✓

100 105 110 115 120 125 130 135 Кодируемое направление, [°]

140

Рисунок 16 - Активность популяции Т нейронов: среднее и стандартное отклонение для 100 решений прямого прохода по кодируемым углам для

начального углового положения 15°

Рисунок 17 - Результаты механического моделирования под действием активности кодирующих нейронов; красные точки - кодируемые (потребное) направление, синяя линия - среднее значение результатов моделировании, пунктирные линии - стандартное отклонение. Низкая частота активации мышцы при движениях с небольшой амплитудой приводит к шумам в активности во времени и следующей из этого нестабильности механического действия