Определение белков теплового шока в моче и ткани почки, значение в оценке активности и прогрессирования хронического гломерулонефрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.29, кандидат наук Непринцева, Наталья Викторовна

• Непринцева, Наталья Викторовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Непринцева, Наталья Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Белки теплового шока

1.2. Белки теплового шока в системе самозащиты почки

1.3. Роль белков теплового шока в Т-клеточной регуляции воспаления

1.4. Противовоспалительный цитокин - интерлейкин 10

1.5. Протективная роль регуляторпых Т-лимфоцитов при повреждении почечной ткани

1.6. Провоспалительный цитокин — интерлейкин 6

Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Клинико-лабораторные методы обследования

2.3. Специальные методы обследования

2.3.1. Исследование белков теплового шока (БТШ) 27 и 70, интерлейкина 6 (ИЛ-6) и интерлейкина 10 (ИЛ-10) в моче

2.3.2. Исследование антител к БТШ в сыворотке крови

2.3.3. Морфологическое исследование ткани почки

2.3.4. Иммуногистохимическое исследование экспрессии изучаемых факторов в ткани почки

2.6. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Исследование белков теплового шока 27 и 70 в моче больных

ХГН

3.2. Исследование экскреции с мочой ИЛ-6 и ИЛ-10 у больных ХГН

3.3. Исследование антител к БТШ-70 в сыворотке крови больных

ХГН

3.4. Прогностическое значение уровня антител к БТШ-70 в сыворотке крови у больных ХГН

3.5. Комплексный анализ изученных мочевых и сывороточных тестов

3.6. Исследование БТШ-70 в ткани почек больных ХГН

3.7. Исследование РохРЗ в ткани почек больных ХГН

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АТ — антитела

БПГН — быстропрогрессирующий гломерулонефрит

БТШ — белки теплового шока

БТШ-27 — белки теплового шока с молекулярной массой

БТШ-70 — белки теплового шока с молекулярной массой

ГБМ — гломерулярная базальная мембрана

ГН — гломерулонефрит

ДЛД — диастолическое АД

ИЛ-6 — интерлейкин

ИЛ-10 — интерлейкин

мн — мембранозный гломерулонефрит

ми — минимальные изменения

мкгн — мезангиокапиллярный гломерулонефрит

мпгн — мезангиопролиферативный гломерулонефрит

мс — мочевой синдром

НС — нефротический синдром

огн — острый гломерулонефрит

опн — острая почечная недостаточность

пз — преднизолон

ПН — почечная недостаточность

ПУ — протеинурия

САД — систолическое АД

сзп — свежезамороженная плазма

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СПУ суточная протеинурия

регуляторные Т-лимфоциты тубулоинтерстиций

фокально-сегментарный гломерулосклероз хронический гломерулонефрит хроническая почечная недостаточность

фактор транскрипции Т per

heat shock proteins (белки теплового шока)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение белков теплового шока в моче и ткани почки, значение в оценке активности и прогрессирования хронического гломерулонефрита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Среди механизмов, определяющих течение и исход заболеваний почек, в настоящее время наиболее изучены повреждающие (эффекторные) звенья патогенеза. Однако, как показали результаты экспериментальных исследований, течение патологического процесса в почке, независимо от его этиологии, определяется балансом локально воздействующих повреждающих факторов и противостоящих им механизмов самозащиты, среди которых особое место занимают белки теплового шока (БТШ) [24, 63].

Благодаря достижениям современной молекулярной биологии и инновационным клеточным технологиям, сегодня установлены фундаментальные защитные функции БТШ, заключающиеся в поддержании в клетках в физиологических условиях и при их повреждении полного набора функционально компетентных белков. В качестве шаперонов БТШ облегчают образование вторичной и третичной структуры других протеинов, способствуют элиминации из клеток неправильно свернутых или денатурированных в ходе повреждения белков, участвуют в процессах их репарации [10].

Роль БТШ в механизмах, ограничивающих повреждение и ремоделирование почечной ткани, а также иммунорегуляторная функция этих белков при хроническом гломерулонефрите (ХГН) изучены недостаточно. Данное направление исследований представлено, главным образом, экспериментальными и единичными клиническими работами по оценке экспрессии отдельных БТШ в различных структурах почки [47, 114, 122, 129]. Практически отсутствуют публикации по определению экскреции данных протективных факторов с мочой на разных этапах течения ХГН.

Вместе с тем, изучение БТШ, способных модулировать процессы повреждения в почке, приобретает особый интерес для понимания основных

закономерностей прогрессирования ХГН и представляется перспективным для разработки новых методов торможения нефросклероза.

Цель исследования: оценить состояние системы самозащиты почки у больных ХГН по уровню экскреции с мочой и экспрессии в ткани почки БТШ, уточнить значение этих факторов как показателей активности и критериев прогноза ХГН.

Задачи исследования:

У больных с различными вариантами течения ХГН:

1. Определить экскрецию с мочой основных защитных БТШ-27 и БТШ-70 и уровень антител к БТШ-70 в сыворотке крови, установить их связь с клиническими признаками активности ХГН.

2. Сравнить мочевые и сывороточные показатели, отражающие функциональное состояние БТШ-27 и БТШ-70, с уровнем в моче провоспалительного интерлейкина 6 (ИЛ-6) и противовоспалительного интерлейкина 10 (ИЛ-10).

3. Изучить локализацию и интенсивность экспрессии в структурах почки БТШ-70, оценить количество регуляторных противовоспалительных Т-клеток (Т per) в ткани почки.

4. Сопоставить изученные тканевые, мочевые и сывороточные показатели; на основании проведенных клинико-морфологических корреляций установить значение защитных БТШ как критериев активности и прогноза ХГН.

Научная новизна.

Впервые в клинических условиях на разных этапах течения ХГН оценен баланс повреждающих и защитных факторов в сопоставлении с клиническими признаками активности и выраженностью морфологических изменений в почке.

Впервые у больных с разными вариантами ХГН проведена комплексная оценка внутри- и внеклеточных защитных эффектов БТШ на основе определения уровня в моче и экспрессии в ткани почки БТШ-27 и БТШ-70 - белков-шаперонов клеточного происхождения и измерения уровня в сыворотке крови АТ к поверхностным иммунодоминантным эпитопам БТШ-70.

Впервые в клинических условиях для оценки роли БТШ в регуляции иммунного воспаления уровень антител к БТШ-70 у больных ХГН изучен в сопоставлении с количеством в ткани почки Т-регуляторных лимфоцитов и содержанием в моче, продуцируемого данными клетками, противовоспалительного цитокина ИЛ-10.

Научно-практическая значимость. На основании полученных результатов исследования разработан неинвазивный метод мониторирования локально-почечных механизмов, противостоящих повреждению в почке, что имеет значение для прогнозирования течения и ответа на лечение. О выраженности воспалительной реакции с повреждением клеток почечной ткани свидетельствуют снижение уровня циркулирующих АТ к БТШ-70 в сыворотке крови и высокое содержание БТШ-70 и БТШ-27 в моче больных ХГН. Прогрессирующий характер этих нарушений является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на риск хронизации воспаления, торпидного течения болезни и худшего ответа на лечение, что обосновывает проведение более «агрессивной» патогенетической терапии наряду с применением средств нефропротекции.

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертации включены в лекционный курс на кафедре нефрологии и гемодиализа ИПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова.

Апробация работы. Материалы работы доложены на Пленуме правления научного общества нефрологов России (НОНР) (г. Ульяновск,

ноябрь 2012 г.), на 50 и 51 международных конгрессах Европейского общества нефрологов и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ЕЯА-ЕОТА) (Стамбул, май 2013г.; Амстердам, июнь 2014г.), на ежегодной конференции Первого МГМУ имени И.М. Сеченова «Декабрьские чтения в клинике имени Е.М. Тареева» (декабрь 2013г.).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Белки теплового шока

Поддержание полного набора функционально компетентных белков в каждой клетке в нормальном состоянии и во время стресса и повреждения обеспечивается различными механизмами, в том числе системой белков, названных молекулярными шаперонами. Шапероны, кодирующиеся генами, которые активируются стрессорными факторами, обозначают как стресс-белки. Если стрессорным фактором является тепловой шок, то такие белки называют белками теплового шока (БТШ). По историческим причинам термин «белок теплового шока» используется и в том случае, если экспрессия родительского гена индуцируется не только собственно тепловым шоком, но и иными факторами [10].

БТШ являются высококонсервативными белками и обнаруживаются во всех организмах от бактерий до человека. Они выполняют фундаментальную протективную роль - контролируют образование и обмен других внутриклеточных белков и участвуют в поддержании целостности клетки, функционируя как молекулярные шапероны (облегчают образование вторичной и третичной структуры других белков, а также участвуют в процессах репарации или элиминации токсических для клетки неправильно свернутых или денатурированных белков) [15, 16, 58].

1.1.1. История открытия белков теплового шока

Своим названием БТШ обязаны истории их открытия. В 1962 году Р.ИкозБа обнаружил пуф на хромосоме слюнной железы мушки ЭгоБорИПа, перенесшей тепловой шок. В 1974 году А.^з^егеБ е1 а1. выявили деспирализацию хромосом в этих участках и связали образование пуфов с увеличением экспрессии генов, кодирующих синтез особых белков [10]. Названные впоследствии БТШ эти белки обеспечивали транзиторную толерантность к высоким, обычно летальным, температурам, индуцируясь

умеренным прогреванием тела. Позже было установлено, что синтез БТШ индуцируется не только при повышении температуры, но и при многих других неблагоприятных воздействиях, таких как добавление к клеткам органических растворителей, тяжелых металлов, сильных оксидантов, а также под влиянием некоторых гормонов и ростовых факторов. В связи с этим некоторые авторы называют БТШ стресс-белками [20].

Позднее выяснилось, что при повышенной экспрессии БТШ растет резистентность не только к высоким температурам, но и к иным повреждающим факторам: воспалению, гипоксии и ишемии, токсинам и свободным радикалам.

1.1.2. Виды белков теплового шока

По характеру синтеза белки теплового шока подразделяются на конституциональные и индуцибельные. Конституциональные БТШ синтезируются в клетке постоянно (под действием факторов роста, гормонов), и для их активации не требуется воздействия на клетку повреждающего фактора, то есть синтез их при стрессе не увеличивается. Они составляют 5-10% всех белков клетки. Синтез индуцибельных БТШ, составляющих до 15% всех клеточных белков, начинается вскоре после воздействия на клетку повреждающего агента (температурный, оксидантный, токсический, осмотический, а также воспалительный стресс) [75]. Данные, полученные in vivo, свидетельстствуют о том, что разделение белков теплового шока на конституциональные и индуцибельные в человеческом организме достаточно условно, так как их синтез зависит от специализации и функциональной активности клеток.

В 2009 году была предложена новая номенклатура белков теплового шока. Согласно этой номенклатуре выделяют следующие семейства:

- высокомолекулярные БТШ - включают протеины с молекулярной массой более 100 кДа (БТШ-100, БТШ-110);

- БТШ-90 - включают протеины с молекулярной массой от 81 до 99 кДа;

- БТШ-70 - включают протеины с молекулярной массой от 66 до 78 кДа;

- БТШ-60 - включают протеины с молекулярной массой от 55 до 64 кДа;

- БТШ-40- включают протеины с молекулярной массой от 35 до 54 кДа;

- малые БТШ - включают протеины с молекулярной массой менее 34

кДа;

- человеческие шаперонины (например, БТШ-10, связывающийся в комплекс с БТШ-60 и регулирующий его функцию).

1.1.3. Структурно-функциональная характеристика БТШ

Как цитопротекторные свойства стресс-белков, так и их роль в процессах нормальной жизнедеятельности клетки во многом определяются тем, что эти белки являются шаперонами. Термин «шаперон» (от французского chaperon - компаньонка) впервые применил R.A. Laskey в 1978г. к белку, предотвращавшему нежелательные ионные взаимодействия между гистонами и молекулой ДНК.

По сути, шапероны - это белки, которые облегчают фолдинг, рефолдинг, сборку и разборку других белков и макромолекулярных комплексов. К шаперонам относятся БТШ-70, БТШ-90, БТШ-60, БТШ-22 (сф-кристаллин), БТШ-27. Шапероны находятся почти во всех органеллах и цитоплазме [7]. Белки теплового шока связываются с растущим полипептидом, как только он отделяется от рибосомы. Это удерживает растущую молекулу в конформации, предотвращающей случайную преждевременную укладку и способствующей переносу полипептида в митохондриальное пространство. Транспорт белков в митохондрии и высвобождение упакованного белка требует энергии АТФ.

В структуре белков-шаперонов заложена способность осуществлять циклическое АТФ/АДФ-зависимое связывание с другими белками. Белки семейства БТШ-60 и БТШ-70 участвуют в сворачивании, переносе и

формировании более высокой структурной организации белка. Во внутреннем митохондриалыюм пространстве эти шапероны связываются с развернутым белком и помогают формированию точной конформационной организации. Этот этап энергозависим.

В компетенции БТШ-шаперонов находятся временное связывание и облегчение скручивания незрелых пептидов в процессе трансляции, облегчение транспорта белков вдоль мембран органелл, разработка олигомерных белковых комплексов, контроль биологической активности регуляторных белков (в том числе транскрипционных факторов), предотвращение агрегации частично денатурированных белков вследствие межмолекулярных взаимодействий, раскрытие клатриновых везикул, облегчение деградации токсических метаболитов белков путем облегчения транспорта денатурированных белков к протеосомам и лизосомам. In vitro показана роль шаперонного механизма в восстановлении функциональной активности цитрат-синтазы, Р-галактозидазы и других ферментов. БТШ-90 и БТШ-70, будучи компонентами апорецепторных комплексов стероидных гормонов, посредством шаперонного механизма обеспечивают поддержание стероидных рецепторов в конформационном состоянии, необходимом для взаимодействия с гормонами.

Шапероны редко работают в одиночку, чаще в «бригадах», состоящих из различных молекул, включающих шапероны и кошапероны. Кошапероны взаимодействуют с шаперонами, такими как БТШ-70 и БТШ-90, и помогают в выполнении ими различных функций. Именно шаперонно-кошаперонные комплексы помогают вновь сформированной полипептидной цепочке проходить фолдинг, восстанавливают поврежденные белки (рефолдинг) или направляют их в протеиназные комплексы при невозможности восстановления. Различные функциональные домены молекулы шаперона распознают полипептид с нарушенной структурой, взаимодействуют с другими членами команды для формирования шаперонных комплексов и

обширной сети с другими подобными комплексами или с убиквитин-протеасомной системой деградации протеинов (рисунок 1) [10].

Зрелый белок Пострансляциониый с третичной структурой 5 фолдинг 7

►Убиквитини^ лирование

Рефолдинг белка с участием шапероновой машины

г Нуклеотидобменный фактор

АТФ

Н5Р70

НЭР40

Корректно свернутый белок

Протеосома

Фрагмсны белка

Атрогин-1

НЭРЮСхЮ) Н8Р60(х 14)

Рисунок 1. Судьба белка в клетке

1. Новые полипептидные цепочки синтезируются на рибосомах. На этом этапе БТШ70, связываясь с гидрофобными участками полипептида, поддерживают его в «расправленной» форме и тем самым предотвращают агрегацию. Также они помогают пройти белку через мембраны (на рисунке не показано). 2. Шапероны участвуют в пострансляционном фолдинге — придании белковой молекуле функциональной конформации (3). 4. После теплового или иного шока белковая молекула утрачивает вторичную структуру. Именно здесь (6) подключается восстанавливающая ее шапероновая машина. Другим комплексом шаперонов, участвующим в рефолдинге, является локализованный в митохондриях Н8Р60 — НБРЮ (5), состоящим из «бочонка» (14 молекул Н8Р60) и «крышечки» (7 молекул НБРЮ). Полипептидная цепочка целиком устремляется в его просвет, после чего «крышечка» из НБРЮ опускается. Внутри «бочонка» полипептид, «кувыркаясь» и перестраивая Б-Б-связи, принимает энергетически выгодную конформацию — его вторичная структура формируется заново. В цитоплазме работает похожий на него комплекс ТСР-1 из восьми субъединиц (на рисунке не показан). Если восстановление вторичной структуры белка невозможно, он помечается убиквитином, например с помощью ЕЗ лигазы атрогина-1, и устремляется для деструкции в протеосому. Неэффективность этого пути, в свою очередь, приводит к агрегации протеинов и формированию внутриклеточных включений [10].

1.2. Белки теплового шока в системе самозащиты почки

В ткани почки в норме экспрессируются многие белки теплового шока, уровень их экспрессии изменяется после повреждения [35].

Малые (низкомолекулярные) белки теплового шока

Малые БТШ представляют наиболее гетерогенную группу белков по молекулярному весу в пределах 34 кДа. Низкомолекулярные БТШ участвуют, главным образом, в процессах полимеризации/деполимеризации актиновых микрофиламентов клетки [70]. БТШ препятствуют агрегации белков, взаимодействуют с гидрофобными участками белка, участвующими в образовании структуры глобулы [72]. Среди низкомолекулярных БТШ в защите ткани почки от повреждения важная роль принадлежит БТШ-27. БТШ-27 находится в клетке в виде больших олигомеров, выполняющих функцию шаперонов, и в виде меньших олигомеров, которые объединены с актиновыми микрофиламентами (актин-ассоциированный белок) и способствуют стабилизации актиновых волокон в условиях стресса, особенно под влиянием реактивных радикалов кислорода и ФНО-а [60, 81, 102]. Структура ножек подоцитов - неотъемлемая часть фильтрационного барьера почки - напрямую зависит от состояния актиновых микрофиламентов и процессов их полимеризации и регулируется БТШ-27 [114, 115, 116]. Недостаточная экспрессия БТШ-27 в подоцитах может привести к утрате нормальной структуры фильтрационного барьера и развитию протеинурии. При этом защитную функцию обеспечивают нефосфорилированные олигомеры БТШ-27, их фосфорилирование под действием р38 МАР-киназы приводит к потере связи с актиновыми микрофиламентами и нарушению актинового цитоскелета [81, 102].

Низкомолекулярные БТШ могут выполнять различные защитные функции во всех зонах почки. В мозговом слое, где наблюдается выраженная экспрессия БТШ, защита направлена на предотвращение осмотического

воздействия гипертонической среды [93]. Высокая экспрессия БТШ-27 во внутрипочечных артериальных сосудах свидетельствует об участии БТШ-27 в сосудистом цикле сокращения-дилатации [88].

Интенсивное окрашивание БТШ-27 в щеточной каемке проксимальных канальцев может отражать влияние этого белка на процессы ремоделирования актиновых филаментов в этом клеточном домене [111]. Выраженная экспрессия БТШ-27 отмечена в клетках клубочка -мезангиальных и подоцитах, которые имеют хорошо развитую актиновую систему. Структура ножек подоцитов - неотъемлемая часть фильтрационного барьера почки - напрямую зависит от состояния актиновых микрофиламентов и регулируется БТШ-27 [114, 116]. В подоцитах БТШ-27 находится в виде больших и малых олигомеров. Большие олигомеры выполняют функцию шаперонов, в компетенции которых находятся временное связывание и облегчение скручивания незрелых пептидов в процессе трансляции, облегчение транспорта вдоль мембран органелл, контроль биологической активности регуляторных белков (включая транскрипционные факторы), предотвращение агрегации частично денатурированных белков вследствие межмолекулярных взаимодействий, облегчение деградации токсических метаболитов путем транспорта денатурированных белков к протеосомам и лизосома. Меньшие олигомеры БТШ-27 объединяются в подоцитах с актиновыми микрофиламентами и способствуют стабилизации актиновых волокон в условиях стресса (особенно под влиянием реактивных радикалов кислорода и провоспалительных цитокинов) [81, 102]. При этом наивысшей активностью обладают нефосфорилированные олигомеры БТШ-27. Фосфорилирование БТШ-27 в подоцитах приводит к агрегации и перераспределению актиновых филаментов, разрушению цитоскелета, утрате нормальной структуры фильтрационного барьера. Так, при ПАН-нефрозе (экспериментальной модели нефрита с минимальными изменениями и ФСГС) потеря ножек

подоцитов и развитие НС были тесно связаны с процессами сверхфосфорилирования и нарушения функции БТШ-27 [102, 114]. Smoyer W.E. и Mündel Р., которые изучали структуру и функцию БТШ в культуре клеток и в эксперименте у животных предположили два варианта развития событий в процессе сглаживания отростков подоцитов [115]. Во-первых, повреждающий стимул может быть в первую очередь направлен на фосфорилирование БТШ-27 в клетке, что приводит к нарушению полимеризации актина, а, следовательно - распластыванию отростков подоцитов и протеинурии. Во-вторых, любой патофизиологический стимул (токсический, иммунологический и другой) может непосредственно вызывать распластывание ножек подоцита, приводя в результате к повышению экспрессии и фосфорилированию БТШ-27 и его перемещению из тела клетки в богатые актиновыми филаментами отростки, как неспецифический ответ подоцита на воздействие любого стрессорного фактора. При этом наиболее вероятным авторы считают второй механизм.

У человека экспрессия БТШ-27 в ткани почки была изучена при волчаночном нефрите [123]. Особенно высокая экспрессия была отмечена при диффузном пролиферативном нефрите (с наиболее выраженными процессами воспаления и пролиферации клеток), выраженность ее коррелировала с гистологическими индексами активности нефрита, а также уровнем креатинина сыворотки крови. При менее тяжелом воспалении (III и V классы волчаночного нефрита) экспрессии БТШ-27 в клубочках выявлено не было. Повышенная экспрессия БТШ-27 выявлялась главным образом в резидентных клетках почки (клетках клубочков, сосудов и канальцев -проксимальных и дистальных), а не в клетках воспалительного инфильтрата, что свидетельствует о повышении количества БТШ-27 как признака активации защитных механизмов почки в ответ на повреждение. Увеличение количества внутриклеточного БТШ-27 в этом случае ингибирует

полимеризацию и агрегацию актина, стабилизирует актиновый цитоскелет клеток, повышая их устойчивость к повреждению [123].

БТШ-32 (гемоксигеназа-1). Гемоксигеназа представляет собой микросомальный фермент, который катализирует расщепление гема до биливердина, свободного железа и СО. Гемоксигеназа-1 является индуцибельной изоформой, синтез которой повышается под влиянием температурного воздействия, а также компонентов гема, ионов тяжелых металлов, цитокинов и реактивных радикалов кислорода [77]. В клетках человека гемоксигеназа-1 участвует главным образом в защите от неблагоприятного воздействия оксидантного стресса [121], но ее индукцию могут вызывать и воспалительные стимулы, например добавление ИЛ-1р. Протективное значение гемоксигеназы-1 заключается в торможении синтеза воспалительных факторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а), повышении противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), а также продуктов деградации гема и их метаболических дериватов. Монооксид углерода СО уменьшает выработку индуцибельной >Ю-синтазы (¡N08), циклооксигеназы-2, соответствующих медиаторов воспаления - N0 и простагландинов [91].

В эксперименте на моделях и в клинических условиях у пациентов с мезангиопролиферативным гломерулонефритом наиболее выраженные изменения выявлены при низкой продукции гемоксигеназы-1 [94]. Напротив, индукция эндогенной гемоксигеназы-1 в экспериментальных моделях анти-БМКа и ВН приводила к торможению повреждения клубочков, уменьшению количества иммунных депозитов в ткани почки и в итоге - к снижению протеинурии [94, 119]. Протективная роль гемоксигеназы-1 продемонстрирована при ишемическом и токсическом повреждении почек, остром гломерулонефрите и отторжении почечного трансплантата [86, 113].

Белки теплового шока 70

БТШ-70 участвуют в формировании структуры вновь синтезированных нативных белков, в восстановлении частично денатурированных белков и в деградации необратимо поврежденных белковых молекул. БТШ-70 могут взаимодействовать со структурами цитоскелета и участвовать в транспорте белков через внутриклеточные мембраны в органеллы, а также в расщеплении белковых агрегатов [5, 10, 35]. В семейство БТШ-70 входят белки с молекулярной массой 73кДа и 72кДа. БТШ-73 - главный конституциональный белок семейства, в норме экспрессируется во всех зонах почечной ткани. В ткани почки крыс установлена его экспрессия в подоцитах, клетках Боуменовой капсулы, тубулярных эпителиальных клетках проксимальных канальцев, собирательных трубочек, папиллярном эпителии и интерстиции. У человека БТШ-73 экспрессируется преимущественно клетками дистальных канальцев, в меньшей степени проксимальных [47]. При экспериментальном ПАН-нефрозе внутриклеточная экспрессия БТШ-73 повышается в мезангиальных клетках, тубулярных клетках петли Генле, дистальных канальцев, собирательных трубочек. В этом случае увеличение уровня БТШ-73 в цитоплазме тубулярных клеток может быть обусловлено повышенной реабсорбцией белка и/или отражать защитную реакцию на повреждающие компоненты протеинурии [66]. В мезангиальных клетках БТШ-73 может выполнять функцию защиты от апоптоза, так как эти клетки под действием БТШ-70 приобретают резистентность к оксидантному стрессу [136]. При экспериментальной острой почечной недостаточности БТШ-73 экспрессируется главным образом проксимальными тубулярными клетками — основном месте повреждения [67, 85].

БТШ-72 синтезируется в почке преимущественно в ответ на повреждение (индуцибельный белок), однако, его экспрессия выявлена также

и в норме. Особенность его распределения, вдоль кортикопапиллярных областей, свидетельствует об участии этого белка в адаптации клеток мозгового слоя к высокой внеклеточной концентрации солей и мочевины -гипертоническому стрессу. БТШ-72 стабилизирует внутриклеточные белки и, таким образом , уменьшает денатурирующий эффект гипертонической среды [35].

Экспрессия этого белка резко возрастает при ишемической и токсической почечной недостаточности, что было установлена во многих исследованиях [29, 41, 42, 49, 84, 92, 112, 128]. При острой почечной недостаточности БТШ-72 участвует в деградации необратимо поврежденных белков, в восстановлении структуры частично денатурированных белков, способствует восстановлению цитоскелета и клеточной полярности. При ОПН экспрессия БТШ-72 усиливается в месте повреждения - в корковом слое почки, однако снижается во внутреннем мозговом слое. Это объясняется уменьшением осмолярности мочи в мозговом слое при повреждении и, следовательно, снижением влияния осмотического стресса в этой зоне [112]. БТШ-72 играет важную роль в процессах клеточного восстановления после ишемии-реперфузии. Mueller Т. и соавторы изучили экскрецию БТШ-72 с мочой больных после пересадки почки. Резкое повышение экскреции БТШ-72 отмечено в первые часы после операции, что отражает процесс нарушения целостности тубулярного эпителия и может указывать на степень почечного повреждения [87]. В экспериментальном исследовании Barrera-Chimal J. и соавт., выполненном на крысах в условиях острого почечного повреждения, мочевой уровень БТШ-72 постепенно увеличивался в зависимости от нарастания степени и длительности повреждения почек и снижался при уменьшении острого почечного повреждения. Авторы выдвигают предположение, что БТШ-72 является ранним биомаркером для определения ОПН и полагают, что экскреция БТШ-72 с мочой может выявить канальцевое повреждение и восстановление [31]. Этими же авторами экспериментальные

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Непринцева, Наталья Викторовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Батурина Т. В., Сергеева Т. В. Гломерулярное воспаление и интерлейкин-10. // Нефрология и диализ. - 2000. - № 2 (3). - С. 146149.

2 Батурина Т. В., Сергеева Т. В. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе хронического гломерулонефрита. // Нефрология и диализ. - 2002. - № 4 (3). - С. 171-181.

3 Воеводин, Д.А., Розанова Т.Н. Цитокингормональные взаимодействия: положение об иммуноэндокринной регуляторной системе. // Педиатрия. - 2006. - № 1. - С. 95-102.

4 Глыбочко П.В., Морозов Д.А., Свистунов A.A., Морозова О.Л. и др. Цитокиновый профиль крови и мочи у детей с обструктивными уропатиями. // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2010. - № 2. - С. 52-57.

5 Гужова И.В., Маргулис Б.А. Шаперон Hsp70 и перспективы его использования в противоопухолевой терапии. // Цитология. - 2005. -№47 (3). - С. 210-227.

6 Демьянов A.B., Котов А.Ю. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. // Цитокины и воспаление. - 2003. - № 3. - С. 20-35.

7 Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Роль шаперонов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и кардиопротекции. // Российские медицинские вести. - 2008. - № 1. - С. 56-70.

8 Евдонин А.Л., Медведева Н.Д. Внеклеточный белок теплового шока 70 и его функции. // Цитология. - 2009. - № 51 (2). - С. 130137.

9 Иванова С.И., Вейко H.H., Рязанцева Т.А., Сперанский А.И. Аутоиммунные нарушения, интерлейкины 10, 4, 6 и фактор

некроза опухоли а у больных системной красной волчанкой. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 3. - С. 21 - 40.

10 Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. - 2-е изд. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011. -376 е.: ил.

11 Картамышева H.H., Чумакова О.В. Некоторые механизмы формирования тубулоинтерстициального компонента при хронических заболеваниях почек. // Нефрология и диализ. - 2001. -№3.-С. 314-317.

12 Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета. // Иммунология. - 1995. №3,-С. 30-44.

13 Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб: Гиппократ, 1992. 256 с.

14 Команденко М. С., Шостка Г.Д. Основные механизмы развития тубулоинтерстициальных повреждений при болезнях почек. // Нефрология. - 2000. - № 1. - С. 10-16.

15 Маргулис Б. А. Защитная функция белков теплового шока семейства 70 кД: Диссертация на соискание ученой степени д.б.н..-СПб., 2000.

16 Маргулис Б.А., Гужова И.В. Белки стресса в эукариотической клетке. // Цитология. - 2000. - № 42 (4) - С. 323-341.

17 Маянский А.Н. Цитокины и медиаторные функции уроэпителия в воспалительных реакциях мочевыводящей системы. // Цитокины и воспаление. - 2003. - № 4. - С. 3 - 9.

18 Мухин H.A., Ляшко В.Н., Маргулис Б.А., Ульмасов Х.А., Каррыева Б.Ч. Амилоидоз и антитела к белкам теплового шока. // Терапевтический архив. - 1992. № 64. - С. 79-82.

19 Мюлленайзен Б. Синдром стресса: Пер. с нем. - Казань : Изд-во

Казан, ун-та, 1993. - 135 с.

20 Панасенко О.О., Ким М.В., Гусев Н.Б. Структура и свойства малых белков теплового шока. // Успехи биологической химии. - 2003. -№ 43. - С. 59—98.

21 Ребров А.П., Захарова Н.Б., Оксеньчук А.Н., Карпова О.Г. и др.. Диагностическое значение определения биомаркеров в сыворотке крови и моче больных системной красной волчанкой. // Клиническая нефрология. - 2014. - №1. - С. 10-14.

22 Симбирцев A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма. // Цитокины и воспаление. - 2002. - №1 (1). - С. 9-16.

23 Удачкина Е.В., Новикова Д.С., Попкова Т.В., Насонов E.J1. Роль интерлейкина 6 в развитии атеросклероза при ревматоидном артрите. // Современная ревматология. - 2013. - № 3. - С. 25-32.

24 Чеботарева Н.В., Бобкова H.H., Козловская JT.B, Ли O.A. Значение нарушений механизмов самозащиты почки при хроническом гломерулонефрите. // Клиническая нефрология. - 2011. - № 1.- С. 812.

25 Черешнев В.А., Гусев Е.И. Иммунология воспаления: роль цитокинов. // Медицинская иммунология. - 2001. - № 3. - С. 361368.

26 Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и патологии. // Иммунология. - 1997. -№5,-С. 7- 13.

27 Anderton S.M., van der Zee R., Prakken В., Noordzij A. et al. Activation of T cells recognizing self 60-kDa heat shock protein can protect against experimental arthritis. // J Exp Med. - 1995. - № 181.-p. 943-952.

28 Assadulah K., Sterry W., Volk H.D. Interlukin-10 therapy - review of a

new approach. // Pharmacol Rev. - 2003. - № 55. - p. 241-269.

29 Aufricht C., Lu E., Thulin G., Kashgarian M. et al. ATP releases HSP72 from protein aggregates after renal ischemia. // Am J Physiol Renal Physiol. - 1998. - № 274. - p. 268-274.

30 Bariety J., Bruneval P., Meyrier A., Mandet C. et al. Podocyte involvement in human immune crescentic glomerulonephritis. // Kidney International. - 2005. - № 68. - p. 1109-1119.

31 Barrera-Chimal J, Rosalba Pe'rez-Villalva, Cesar Corte's-Gonza'lez et al. Morales-Buenrostro, Norma A. Bobadilla. Hsp72 is an early and sensitive biomarker to detect acute kidney injury. // EMBO Molecular Medicine. - 2011. - №3. - p. 5-20.

32 Bassan M., Zamostiano R., Giladi E., Davidson A. et al. The identification of secreted heat shock 60-like protein from rat glial cells and a human neuroblastoma cell line. // Neurosci Let. - 1998. - № 250. -p. 37-40.

33 Basu S., Binder R., Suto R., Anderson K. M. et al. Necrotic, but not apoptotic cell death releases heat shock proteins, with deliver a partial maturation signal to dendritic cells and activate the NFkB pathway. // Int Immunol. - 2000. - № 12. - p. 1539-1546.

34 Baumann H., Gauldie J. The acute phase response. // Immunol Today. -1994. -№ 15 (2). - p. 74-80.

35 Beck F-X., Neuhofer W., Muller E. Molecular chaperones in the kidney: distribution, putative roles and regulation. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2000. - № 279. - p. 203-215.

36 Birnbaum G., Kotilinek L., Miller S.D., Raine C.S. et al. Heat shock protein s and experimental autoimmune encephalomyelitis . II: environmental infection and extra-neuraxaial inflammation after the course of chronic relapsing encephalomyelitis . J Neuroimmunol. -1998. -№90. -p. 149-161.

37 Cairns L.S., Phelps R.G., Bowie L. Hall A.M et al. The fine specificity and cytoline profile of T-helper cells responsive to the alfa3 chain of type IV collagen in Goodpasture's disease. //J Am Soc Nephrol. - 2003.

- № 14.-p. 2801-2812.

38 Caldas C., Luna E., Spadafora-Ferreira M., Porto G. et al. Cellular autoreactivity against heat shock protein 60 in renal transplant patients: peripheral and graft-infiltrating responses. // Clin Exp Immunol. - 2006.

- № 146. - p. 66-75.

39 Chan R.W., Lai F.M., Li E.K. et al. Imbalance of Thl/Th2 transcription factors in patients with lupus nephritis. // Rheumatology. - 2006. - № 45.-p. 951-957.

40 Coelho S.N., Saleem S., Konieczny B.T. et al. Immunologic determinats of susceptibility to experimental glomerulonephritis: role of cellular immunity. // Kidney Int. - 1997. - № 51. - p. 646-652.

41 Cowley B.D., Gudapaty S. Temporal alterations in regional gene expression after nephrotoxic renal injury. // J Lab Clin Med. - 1995. - № 125.-p. 187-199.

42 Datta P.K., Gross E.J., Lianos E.A. Interaction between inducible nitric oxide synthase and heme oxygenase-1 in glomerulonephritis. // Kidney Int. - 2002. - № 61. - p. 847-850.

43 de Kleer I.M., Kamphuis S.M., Rijkers J.T., Scholtens L. et al.. The spontaneous remission of juvenile idiopathic arthritis is characterized by CD30+ T cells directed to human heat shock protein 60 capable of producing the regulatory cytokine interleukin-10. // Arthritis Rheum. -

2003. - № 48. - p. 2001-2010.

44 de Kleer I.M., Wenderburn L.R., Taams L.S. et al. CD4+CD25bright regulatory T cells actively regulate inflammation in the joints of patients with the remitting form of juvenile idiopatic arthritis. // J. Immunol. -

2004. - № 172 (10). - p. 6435-6443.

45 Detanico T., Rodrigues L., Sabritto A.C., Keisermann M. et al. Mycobacterial heat shock protein 70 induces interleukin-10 production: immunomodulation of synovial cell cytokine profile and dendritic cell maturation. // Clin Exp Immunol. - 2004. - № 135. - p. 336-342.

46 Dhillon V., Latchman D., Isenberg D. Rewiev: heat shock proteins and systemic lupus erythematosus. // Lupus. - 1991. - № 1 (1). - p. 3-8.

47 Dinda A.K., Mathur M., Guleria S., Saxena S. et al. Heat shock protein (HSP) expression and proliferation of tubular cells in end stage renal disease with and without haemodialysis. // Nephrol Dial Nransplant. -1998.-№ 13.-p. 99-105.

48 Dulin E., Barreno P.G., Guisasola M.C. Extracellular heat shock protein 70 (HSPA1A) and classical vascular risk factors in general population. // Cell Stress Chaperones. - 2010. - № 15. - p. 929-937.

49 Emami A., Schwartz J.H., Borkan S.C. Transient ischemia or heat stress induces a cytoprotectant protein in rat kidney. // Am J Physiol Renal Fluid Electrolyte Physiol. - 1991. - № 260. - p. 479-485.

50 Farman N., Oblin M.E., Lombes M., Delahaye F. et al. Immunolocalisation of gluco-and mineralocorticoid receptors in rabbit kidney. // Am J Physiol Cell Physiol. - 1991. - № 260. - p. 226-233.

51 Fouqurbay B., Boutard V., Philipe C. et al. Mesangial cell-derived interlukin-10 modulates mesangial cell response to lipopolysaccharide. // Am J Pathol. - 1995. - № 147. - p. 176-182.

52 Gastpar R., Gross C., Rossbacher L., Ellwart J. et al. The cell surface localized heat shock protein 70 epitope TKD induces migration and cytolitic activity selectively in human NK cells. // J Immunol. - 2004. -№ 172. - p. 972-980.

53 Georgopoulos C., McFarland H. Heat shock protein in multiple sclerosis and other autoimmune diseases. Immunol Todey. - 1993. - № 14(8). - p. 373-375.

54 Ghiringhelli F., Menard C., Terne M., Flament C. et al. CD4+/CD25+ regulatory T cells inhibit natural killer cell functions in a transforming growth factor-beta-dependent manner. // J Exp Med. - 2005. - № 202. -p. 1075-1085.

55 Gordon C, Richards N, Howie A.J. et al. Urinary IL-6: a marker for mesangial proliferative glomerulonephritis? // Clin Exp. Immunol. -1991,-№8.-p. 145-149.

56 Gurunathan S., Klinman D.M., Seder R.A. DNA vaccines: immunology, application and optimization. // Annu Rev Immunol. 2000.-№ 18.-p. 927-974.

57 Hernandez-Pando R., Pedrazs-Chaverri J., Orozco-Estevez H., SilvaSerna P. et al. Histological and subcellular distribution of 65 and 70 kD heat shock proteins in experimental nephrotoxic injury. // Exp Toxic Pathol. 1995. - № 47. - p. 501-508.

58 Hightower L.E. Heat shock, stress protein, chaperones and proteotoxicity. // Cell. 1991. - № 66. - p. 191-197.

59 Horii Y., Muraguchi A., Ivano M. et. al. Involvement of IL-6 in mesangial proliferative glomerulonephritis. // J Immunol. - 1989. - № 143(12).-p. 3949-3955.

60 Huot J., Houle F., Spitz D.R., Landry J. HSP27 phosphorylation-mediated resistance against actin fragmentation and cell death induced by oxidative stress. // Cancer Res. - 1996. - № 56. - p. 273-279.

61 Jorgensen C., Gedon E., Jaquet C., Sany J. Gastric administration of recombinant 65kDa heat shock protein delays the severi of type II collagen induced arthritis in mice. // J Rheumatol. - 1998. - № 25. - p. 763-767.

62 Kaufmann S.H. Heat shock protein and the immune response. // Immunol Todey. - 1990.-№ 11.-p. 129-136.

63 Kitamura M., Fine L.G. The concept of glomerular self-defence. //

Kidney Int. - 1999. - № 55. - p. 1639-1671.

64 Kitching A.R., Katerelos M., Mudge S.J. et al. Interleukin-10 inhibits experimental mesangial glomerulonephritis. // Clin Exp Immunol. -2002.-№ 128.-p. 36-43.

65 Komatsuda A., Wakui H., Imai H., Miura A.B. et. al. Expression of 90-kDa heat-shock protein within cellular crescents in human diseased kidneys. // Nephrology. - 2007. - № 2(2). - p. 87-91.

66 Komatsuda A., Wakui H., Imai H., Nakamoto Y. et. al. Renal localization of the constitutive 73-kDa heat-shock protein in normal and PAN rats. // Kidney Int. - 1992. - № 41. - p. 1204-1212.

67 Komatsuda G., Wakui H., Satoh K. et al. Altered localization of 73-kilodalton heat-shock protein in rat kidneys with gentamicin-induced acute tubular injury. // Lab Invest. - 1993. - № 68. - p. 687-695.

68 Kritz W., Greitz N., Lemley K.V. Progression of glomerular diseases: is the podocyte the culpit? // Kidney Int. - 1998. - № 54. - p. 687-697.

69 Lang A., Benke D., Eitner F., Engel D. et. al. Heat shock protein 60 is released in immune-mediated glomerulonephritis and aggravates disease: in vivo evidence for an immunologic danger signal. // J Am Soc Nephrol. - 2005. - № 16. - p. 383-391.

70 Lavoie J.N., Hickey E., Weber L. A., Landry J. Modulation of actin microfilament dynamics and fluid phase pinocytosis by phosphorylation of heat shock protein 27. // J Biol Chem. - 1993. - № 268. - p. 2421024214.

71 Lee S.J., Borsting E., Decleves A.E. et al. Podocytes express IL-6 and Lipocalin in lipopolisacharide-induced acute glomerular injuri. // Nephron Exp Nephrol. - 2012. - № 121. - p. 86-96.

72 Lee G.J., Roseman A.M., Saibil H.R., Vierling E. A small heat shock protein stably binds heat-denaturated model substrates and can maintain a substrate in a folding-complement state. // EMBO J. - 1997. - № 16. -

p. 659-671.

73 Lewkowicz P., Lewkowicz N., Sasiak A., Tchorzewski H. Lipopolysaccharide-activated CD4+/CD25+ T regulatory T cells inhibit neutrophil function and promote their apoptosis and death. // J Immunol. - 2006. - 177. - p. 7155-7163.

74 Lim H.W., Hillsamer P., Banham A.H., Kim C.H. Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4+/CD25+ regulatory T cells. // J Immunol. - 2005. - № 175. - p. 4180-4183.

75 Lindquist S., Craig E.A. The heat-shock proteins. // Annu Rev Genet. -1998.-№22.-p. 631-677.

76 Lydyard P.M., van Eden W. Heat shock proteis: immunity and immunipathology. // Immunol Todey. - 1990. - № 11. - p. 228-229.

77 Maines M.D. The heme oxygenase system: A regulator of second messenger gases. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 1997. - № 37. - p. 517-554.

78 Marzec L., Zdrojewski Z., Liberek T., Bryl E. et. al. Expression of Hsp 72 protein in chronic kidney disease patients. // Scandinavian J Urol and Nephrol. - 2009. - № 43(5). - p. 400-408.

79 Masutani K., Tokumoto M., Nakashima H. Strong polarization toward Thl immune response in ANCA-associated glomerulonephritis. // Clin Nephrol. - 2003. - № 59. - p. 395-405.

80 Matsubara O., Kasuga T., Marumo F., Itoh H. et. al. Localization of 90-kDa heat shock protein in the kidney. // Kidney Int. - 1990. - № 38. - p. 830-834.

81 Mehlen P., Heckey E., Weber L.A. et al. Large unphosphorilated aggregates as the active form of hsp27 which controls intracellular reactive oxygen species and glutathione levels and generated a protectijn against TNFa in NIH-3T3-ras cells. // Biochem Biophys Commun. - 1997. - № 241. - p. 187-192.

82 Mistra N., Bayry J., Lacroix-Desmazes S., Kazatchkine M.D. et. al. Cutting edge: human CD4+/CD25+ T cells restrain the maturation and antigen-presenting function of dendritic cells. // J Immunol. - 2004. - № 172. - p. 4676-4680.

83 Miyata M., Sato H., Sato Y., Kodama E. et. al. Significance of endogenous heat shock protein in adjuvant arthritis. // J Rheumatol. -1999.-№26.-p. 2210-2214.

84 Molinas S.M., Rosso M., Wayllace N.Z., Pagotto M.A. et. al. Heat shock protein 70 induction and its urinary excretion in a model of acetaminophen nephrotoxicity. // Pediatr. Nephrol. - 2010. - № 25 (7). -p. 1245-1253.

85 Morita K., Wakui H., Komatsuda A., Ohtani H. et. al. Induction of heat-scock proteins HSP73 and HSP90 in rat kidneys after ischemia. // Ren Fail. - 1995. - № 17. - p. 405-419.

86 Mosley K., Wembridge D.E., Catell V., Cook H.T. Heme oxygenase is induced in nephrotoxic nephritis and hemin, a stimulator of heme oxygenase synthesis, ameliorates disease. // Kidney Int. - 1998. - № 53. - p. 672-678.

87 Mueller T., Bidmon B., Pichler P., Arbeiter K. et. al. Urinary heat shock protein-72 excretion in clinical and experimental renal ischemia. // Pediatr Nephrol. - 2003. - № 18. - p. 97-99.

88 Muller E., Neuhofer W., Ohno A., Rucker S. et. al. Heat shock proteins HSP25, HSP 60, HSP 72, HSP73 in isoosmotic cortex and hyperosmotic medulla of rat kidney. Pflugers Arch. 1996: 431: - p. 608617.

89 Muller E., Neuhofer W., Ohno A., Rucker S. et. al. Heat shock proteins HSP25, HSP 60, HSP 72, HSP73 in isoosmotic cortex and hyperosmotic medulla of rat kidney. // Pflugers Arch. - 1996. - № 431. -p. 608-617.

90 Multhoff G., Hightower L.E. Cell surface expression of heat shock proteins and the immune response. // Cell Stress Chaperones. - 1996. -№ l.-p. 167-176.

91 Nakao A., Moore B.A., Murase N., Liu F. et. al. Immunomodulatory effects of inhaled carbon monoxide on rat syngeneic small bowel graft motility. // Gut. - 2003. - № 52. - p. 1278-1285.

92 Neuhofer W., Lugmayr K., Fraek M-L., Beck F-X. Regulated overexpression of heat shock protein 72 protects Madin-darby canine kidney cells from the detrimental effects of high urea concentration. // J Am Soc Nephrol. - 2001. - № 12. - p. 2565-2571.

93 Neuhofer W., Muller E., Burger-KentischerA., Fraek M.L. et. al. Pretreatment with hypertonic NaCl protects MDCK cells against high urea concentration. // Pflugers Arch. - 1998. - № 435. - p. 407-414.

94 Ohta K., Yachie A., Fujimoto R., Kaneda H. et. al. Tubular injury as a cardinal pathologic feature in human heme oxygenase-1 deficiency. Am // J Kidney Disease. - 2000. - № 35. - p. 863-870.

95 Ohtani H., Wakui H., Komatsuda A., Satoh K. et. al. Induction and intracellular localization of 90-kDa heat-shock protein in rat kidneys with acute gentamicin nephropathy. // Lab Invest. - 1995. - № 72. - p. 161-165.

96 Ortega L.M., Fornoni A. Role of cytokines in the pathogenesis of acute and chronic kidney disease, glomerulonephritis, and end-stage kidney disease. // International Journal of Interferon, Cytokine and Mediator Research. - 2010.-№ 2. - p. 49-62.

97 Pandiyan P., Zheng L., Ishihara S., Reed J. et. al. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells. // Nat Immunol. - 2007. -№ 8. - p. 1353-1362.

98 Paul A.G.A., van Kooten P.J.S., van Eden W., van der Zee R. Highly autoproliferative T cells specific for 60-kDa heat shock protein produce

IL-4/IL-10 and IFN-y and are protective in adjuvant arthritis. // J Immunol. - 2000. - № 165. - p. 7270-7277.

99 Pockley A.G. Heat shock proteins as regulators of the immune response. // Lancet. - 2003. -№ 362. - p. 469-476.

100 Pockley A.G., Shepherd J., Corton J.M. Detection of heat shock protein 70 (HSP70) and anti-HSP70 antibodies in the serum of normal individuals. // Immunol Invest. - 1998. - № 27. - p. 367-377.

101 Prakken B.J., Samodal R., Le T.D., Giannoni F. et. al. Epitope-specific immunotherapy induced immune deviation of proinflammatory T cell in rheumatoid arthritis. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. - № 101. - p. 4228-4233.

102 Preville X., Schultz H., Knauf U., Gaestel M. et. al. Analysis of the role of Hsp25 phosphorylation reveals the importance of the oligomerization state of this small heat shock protein in its protective function against TNF-a and hydrogen peroxide-induced cell death. // J Cell Biochem. -1998.-№69.-p. 436-452.

103 Quintana F.J., Carmi P., Mor F., Cohen I.R. Inhibition of adjuvant-induced arthritis by DNA vaccination with the 70-kd or the 90-kd human heat-shock protein : Immune cross-regulation with the 60-kd heat-shock protein. // Arthritis Rheum. - 2004. - № 50 (11). - p. 37123720.

104 Quintana F.J., Cohen I.R. DNA vaccines coding for heat-shock proteins (HSPs): tools for the activation of HSP-specific regulatory T cells. // Expert Opin Biol Ther. - 2005. -№ 5(4). - p. 1-10.

105 Ramirez V., Mejia-Vilet J.M., Hernandez D., Gamba G. et. al. Radicolol, a heat shock inhibitor, reduces glomerular filtration rate. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2008. - № 295. - p. 1044-1051.

106 Rao D.V., Watson K., Jones G.L. Age-related attenuation in the expression of the major heat shock proteins in human peripheral

lymphocytes. // Mech Ageing Dev. - 1999. - № 107. - p. 105-118.

107 Raz I., Elias D., Avron A., Tamir M. et. al. ß-Cell function in new-onset type 1 diabetes and immunomodulation with a heat shock protein peptide (DiaPep 277): a randomized, double-blind, phase II trial. // Lancet. - 2001. - № 358. - p. 1749-1753.

108 Romagnani S. Biology of human Thl and Th2 cells. // J Clin Immunol.

- 1995.-№ 15.-p. 121-129.

109 Samson J.N. Regulation of antigen-specific regulatory T-cell induction via nasal and oral mucosa. // Crit Rev Immunol. - 2004. - № 24. - p. 157-177.

110 Scheffold A., Murphy K.M., Hofer T. Competition for cytokines: T(reg) cells take all. // Nat Immunol. - 2007. -№ 8. - p. 1285-1287.

111 Schober A., Burger-Kentischer A., Muller E., Beck F-X. Effect of ischemia on localization of heat shock proteins in kidney. // Kidney Int.

- 1998. - № 54 (167). - p. 174-176.

112 Schober A., Muller E., Thurau K., Beck F-X. The response of heat shock proteins 25 and 72 to ischemia in different kidney zones. // Pfluger Arch. - 1997. - № 434. - p. 292-299.

113 Shimizu H., Takahashi T., Suzuki T., Yamasaki A. et. al. Protective effect of heme oxygenase induction in ischemic acute renal failure. // Crit Care Med. - 2000. -№ 28. - p. 809-817.

114 Smoyer W.E, Gupta A., Mundel P. et al. Altered exoression of glomerular heat shock protein 27 in experimental nephrotic syndrome. // J Clin Invest. - 1996. -№ 97. - p. 2697-2704.

115 Smoyer W.E, Mundel P. Regulation of podocyte strucrur during the development of nephritic syndrome. // J Mol Med. - 1998. - № 76. - p. 172-183.

116 Smoyer W.E., Ranson R.F. Hsp27 regulates podocyte cytoskeletal changes in an in vitro model of podocyte process retraction. // FASEB

J.- 2002. -№ 16.-p. 316-326.

117 Suematsu S., Hib M., Sugita M., Saito M. et. al. Interleukin 6 (IL-6) and Its Receptor (IL-6R) in Myeloma/Plasmacytoma. // Current Topics in Microbiology and Immunology. - 1990. - 166. - p. 13-22.

118 Taams L.S., van Amelsfort J.M., Tiemessen M.M., Jacobs K.M. et. al. Modulation of monocyte/macrophage function by human CD4+/CD25+ regulatory T cells. // Hum Immunol. - 2005. - 66. - p. 222-230.

119 Takeda Y., Takeno M., Iwasaki M., Kobayashi H. et. al. Chemical induction of HO-1 supresses lupus nephritis by reducing local iNOS expression and synthesis of anti-dsDNA antibody. // Clin Exp Immunol. - 2004. - № 138. - p. 237-244.

120 Tipping P.G., Kitching A.R. Thl and Th2: What's new? // Clin and Exp Immunol. - 1995. - № 142. - p. 121-129.

121 Torn T., Kiyoshi M., Reiko A., Shigeru S. Defense against oxidative tissue injury: the essential role played by heme oxygenase-1. // Current Enzyme Inhibition. - 2006. -№ 2(2). - p. 105-124.

122 Trieb K., Blahovec H., Margreiter R., Dirnhofer S. et. al. Heat shock protein expression in the transplanted human kidney. // Transplant International. - 2005. -№ 14 (5). - p. 281-286.

123 Tsagalis G.C., Nikolopoulou N., Sotsiou F., Hadjiconstantinou V. The Expression of heat shock proteins 27 and 70 in lupus nephritis. // Hospital Chronicles. - 2006. -№ 1(3). - p. 125-129.

124 Tytell M., Greenberg S.G., Lasek R.J. Heat shock-like protein is transferred from glia to axon. // Brain Res. - 1986. - № 363. - p. 161164.

125 Vabulas R.M., Ahmad-Nejad P., da Costa C., Miethke T. et. al. Endocytosed HSP60s use toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4 to activate the toll/ interleukin-1 receptor signaling pathway in innate immune cells. //J Biol Chem. - 2001. - № 276(33). - p. 31332-31339.

126 Van Eden W., Tholet J.E.R., van der Zee R., Noordzij A. et. al. Cloning of the mycobacterial epitope recognized by T lymphocyte in adjuvant arthritis. // Nature. - 1988. - № 331. - p. 171-173.

127 Van Eden W., van der Zee R., Prakken B. Heat shock proteins induce T cell regulation of chronic inflammation. Nature. // 2005. - № 5. - p. 318330.

128 Van Why S.K., Hildebrandt F., Ardito T., Mann A.S. et. al. Induction and intracellular localization of HSP-72 after renal ischemia. Am J Physiol Renal Fluid Electrolyte Physiol. // 1992. - № 263. - p. 769-775.

129 Venkataseshan V.S., Marquet E. Heat shock protein 72/73 in normal and diseased kidneys. Nephron. - 1996. - № 73. - p. 442-449.

130 Vischer T.L. Follow-up with OM-8980 after a double-blind study of OM-8980 and auranofin in rheumatoid arthritis. // Clin Rheumatol. -1990. -№ 9. - p. 356-361.

131 Wang Y.P., Kairaitis L., Tay Y.C., Wang Y. et. al. Reconstitution of CD4+ T cells protects renal injury in SCID mice with adriamycin nephropathy (abstract). // J Am Soc Nephrol. - 2001. - № 12. - p. 644.

132 Welch W.J. Mammalian stress response: Cell physiology, structure/function of stress proteins, and implication for medicine and disease. // Physiol Rev. - 1992. - №72. - p. 1063-1081.

133 Wendling U., Paul L., van der Zee R., Prakken B. et. al. A conserved mycobacterial heat shock protein (hsp) 70 sequence prevents adjuvant arthritis upon nasal administration and induced IL-10-producing T cells that cross-react with the mammalian self-hsp70 homologue. // J Immunol. - 2000. - № 164. - p. 2711-2717.

134 Wu T., Tanguau R.M. Antibodies against heat shock proteins in environmental stresses and diseases friend or foe? // Cell Stress Chaperones. - 2006. - № 11 (1). - p. 1-12.

135 Xiao C., Chen S., Yuan M., Ding F. et. al. Expression of the 60kDa and

71 kDa heat shock proteins and presence of antibodies against the 71 kDA heat shock protein in pediatric patients with immune thrombocytopenic purpura. // BMC Blood Disorders. - 2004.- № 4. -p.l.

136 Yokoo T., Kitamura M. IL-1 (3 depressed expression of the 70-kilodalton heat shock protein and sensitizes glomerular cells to oxidant-initiated apoptosis. // J immunol. - 1997. -№ 272. - p. 18033-18037.

137 Zhang X., Xu Z., Zhou L., Chen Y. et. al. Plasma levels of Hsp70 and anti-Hsp70 antibody predict risk of coronary syndrome. // Cell Stress Chaperones. - 2010. - № 15. - p. 675-686.

138 Zanin-Zhorov A., Brack R., Tal G., Oren S. et. al. Heat shock protein 60 inhibits Thl-mediated hepatitis model via innate regulation of Thl/Th2 transcription factors and cytokines. // J Immunol. - 2005. -№ 174. - p. 3227-3236.

139 Zanin-Zhorov A., Cahalon L., Tal G., Margalit R. et. al. Heat shock protein 60 enhanced CD4+CD25+regulatory T cell function via innate TLR2 signaling. // J Clin Invest. - 2006. - № 116. - p. 2022-2032.