Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца и желудочковыми нарушениями ритма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Гавва, Екатерина Михайловна

• Гавва, Екатерина Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гавва, Екатерина Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Желудочковые нарушения ритма и внезапная сердечная смерть

1.2 Предикторы внезапной сердечной смерти 12 1.3Роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в профилактике внезапной сердечной смерти

1.4 Влияние омега-3 ПНЖК на желудочковые аритмии и другие предикторы внезапной сердечной смерти

1.5 Омега-3 индекс как показатель риска внезапной сердечной смерти

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методики обследования пациентов

2.3.1. Методика холтеровского мониторирования ЭКГ 5

2.3.2. Методика проведения эхокардиографии

2.3.3. Методика проведения биохимического анализа крови

2.3.4. Методика определения омега-3 индекса, ДГК, ЭПК

2.3.5. Анкетирование

2.4. Математическая обработка результатов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Сравнение омега-3 индекса, долей ДГК и ЭПК в кардиомиоцитах и эритроцитов больных ИБС

3.2. Оценка антиаритмического эффекта омакора у пациентов с ИБС и желудочковыми нарушениями ритма сердца (основной этап исследования)

3.2.1. Результаты лабораторно-инструментального обследования пациентов основной и контрольной групп

3.2.2. Динамика желудочковых аритмий у пациентов основной и контрольной групп

3.2.3. Влияние омакора на неинвазивные электрофизиологические предикторы ВСС у пациентов с ИБС и желудочковыми нарушениями ритма

3.2.4. Влияние омакора на омега-3 индекс эритроцитов у пациентов с ИБС и желудочковыми нарушениями ритма

3.2.5. Взаимосвязь омега-3 индекса эритроцитов с предикторами ВСС у пациентов с ИБС и желудочковыми нарушениями ритма

4. ОБСУЖДЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

8. ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКШ аорто-коронарное шунтирование

АД артериальное давление

ВСР вариабельность сердечного ритма

всс внезапная сердечная смерть

дгк докозогексаеновая кислота

жт желудочковая тахикардия

жэ желудочковые экстрасистолы

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИКД имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

им инфаркт миокарда

КАГ коронароангиография

кдо конечный диастолический объем

ксо конечный систолический объем

лж левый желудочек

ПМЖА правая межжелудочковая артерия

Т\УА Т-\уауе акегпапз

мTWA микровольтная альтернация зубца Т

тМЖП толщина межжелудочковой перегородки

тЗС толщина задней стенки левого желудочка

пнжк полиненасыщенные жирные кислоты

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

ТРС турбулентность ритма сердца

ФА фактор актуализации

ФВ лж фракция выброса левого желудочка

ФЖ фибрилляция желудочков

ФК функциональный класс

ХСН хроническая сердечная недостаточность

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

экс электрокардиостимулятор

эпк эйкозопентаеновая кислота

ЭхоКГ эхокардиография

то начало турбулентности (turbulence onset)

TS наклон турбулентности (turbulence slope)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца и желудочковыми нарушениями ритма»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Смертность, обусловленная коронарными причинами, почти у 50% больных является следствием желудочковых тахиа-ритмий, возникающих на фоне электрической нестабильности миокарда [54]. Высокая частота аритмической смерти у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), особенно у лиц, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), делает крайне актуальной разработку мер профилактического характера. Данные эпидемиологических и клинических исследований указывают, что омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) способны уменьшать риск возникновения внезапной сердечной смерти (ВСС). В крупных исследованиях DART (the Diet and Reinfarction Trial) и GIS SI Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nelF Infarto miocardico) показано, что применение омега-3 ПНЖК - эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) у пациентов, перенесших ИМ, сопровождается снижением общей смертности на 2029%, а риска ВСС - на 45% [66,92].

Однако, несмотря на наличие достаточно обширной экспериментальной базы,подтверждающей антиаритмический эффект омега-3 ПНЖК [13,27,55,57,72,77,164,165,166,195,216,225,229], точные механизмы действия этих веществ в профилактике ВСС у больных с ИБС находятся в стадии изучения. Немногочисленны литературные данные, свидетельствующие о положительном влиянии омега-3 ПНЖК на количество желудочковых экстрасистол (ЖЭ) и пароксизмов желудочковой тахикардии (ЖТ) за сутки [5,13], показатели вариабельности ритма сердца (ВСР) [205,229]. Не исследовано влияние данных веществ на новые предикторы ВСС - турбулентность сердечного ритма (TCP) и микровольтную альтернацию зубца Т (mTWA). В отечественной литературе отсутствуют данные о возможности влияния с помощью препаратов омега-3 ПНЖК на такой биомаркер сердечно-сосудистых осложнений (в том числе и ВСС), как омега-3 индекс эритроцитов, представляющий собой сумму процентного содержания ЭПК и ДГК в мембране эритроцитов [126]. Кроме то-

го, само соответствие омега-3 индекса эритроцитов содержанию омега-3 ПНЖК в кардиомиоцитах продемонстрировано лишь у пациентов, подвергшихся трансплантации сердца [125]. У больных ИБС - «основной ниши» для применения омега-3 ПНЖК - эта связь до сих пор не доказана. Из возможных донаторов омега-3 ПНЖК максимальный интерес представляет изучение влияния на предикторы ВСС (в том числе, желудочковые аритмии) лекарственного препарата омакор, состоящего из этиловых эфиров ЭПК и ДГК и доказавшего свою эффективность в снижении частоты ВСС у больных с ИБС [66,92].

Цель исследования: оценить антиаритмический эффект, влияние на не-инвазивные электрофизиологические (ВСР, ТРС, мТ\¥А) и гуморальные (омега-3 индекс эритроцитов) предикторы ВСС препарата омега-3 ПНЖК Омакор у пациентов с ИБС и желудочковыми аритмиями.

Задачи исследования:

1. Установить соответствие омега-3 индекса, доли ЭПК и ДГК в кардиомиоцитах и эритроцитах у больных ИБС.

2. Оценить влияние препарата Омакор на омега-3 индекс, содержание ЭПК и ДГК в эритроцитах у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма.

3. Оценить антиаритмический эффект препарата омега-3 ПНЖК Омакор при его применении в течение 6 месяцев в комплексной терапии больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма.

4. Изучить влияние приема препарата Омакор в течение 6 месяцев на неин-вазивные электрофизиологические предикторы ВСС (ВСР, ТРС, тТХ'УА) у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма.

5. Изучить связь между омега-3 индексом эритроцитов и предикторами ВСС у больных ИБС и желудочковыми аритмиями.

Научная новизна исследования. Впервые исследовано влияние омега-3 ПНЖК на новые неинвазивные предикторы внезапной сердечной смерти (ВСР,

ТРС, тТД¥А). Показано, что приём препарата омакор в дозе 1 г/сутки в течение 6 месяцев у больных ИБС усиливает эффект стандартной антиаритмической терапии, уменьшая количество изолированных и парных ЖЭ, число пароксизмов неустойчивой ЖТ, улучшает показатели ТРС, ВСР, увеличивает омега-3 индекс эритроцитов. Впервые доказано соответствие содержания омега-3 ПНЖК в мембранах эритроцитов и кардиомиоцитов у больных ИБС. Впервые установлено, что омега-3 индекс эритроцитов обратно коррелирует с числом ЖЭ за сутки и прямо - с показателем ВСР ^NN50), а также отношением максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения левого желудочка (Е/А).

Практическая значимость работы. Впервые продемонстрировано, что применение препарата омакор в течение 6 месяцев у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма не только приводит к существенному улучшению результатов стандартной антиаритмической терапии (уменьшение числа ЖЭ и числа пароксизмов неустойчивой ЖТ), но и оказывает благоприятное воздействие на предикторы ВСС - ВСР и ТРС. Впервые показано, что при анализе тТ\УА, определяемой с помощью холтеровского мониторирования ЭКГ, необходимо учитывать длительный (более трех месяцев) прием препаратов омега-3 ПНЖК во избежание ложноположительных заключений. Впервые доказано, что омега-3 индекс эритроцитов может использоваться в клинической практике как показатель, отражающий содержание омега-3 ПНЖК в кардиомиоцитах у пациентов с ИБС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Омега-3-индекс эритроцитов отражает относительное содержание омега-3 ПНЖК в миокарде у больных ИБС.

2. Пациенты, страдающие ИБС и желудочковыми нарушениями ритма, характеризуются значением омега-3 индекса эритроцитов, соответствующим высокому (56%) и среднему (44%) риску сердечнососудистых осложнений.

3. Омега-3 индекс эритроцитов у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма обратно коррелирует с числом ЖЭ за сутки, прямо - с показателем ВСР ^NN50) и тТ\¥А в 05:00 при ФА 1/8, а также имеет прямую корреляционную связь средней силы с отношением максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ.

4. Прием омакора в дозе 1 г/сут продолжительностью не менее 6 месяцев у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма приводит к достотверному увеличению тТ\УА, измеренной в 5 часов утра (ФА 1/8 и 1/32) и при ЧСС 100 уд/мин (ФА 1/32).

5. Прием омакора в дозе 1 г/ в сут у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма в течение 6 месяцев приводит к достоверному улучшению показателей ВСР (увеличение ЭОМЧ) и ТРС.

6. Добавление омакора в дозе 1 г/сут к стандартной антиаритмической терапии у больных ИБС и желудочковыми аритмиями улучшает результаты лечения, достоверно уменьшая количество изолированных и парных ЖЭ, неустойчивых пароксизмов ЖТ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на: 1) Международном конгрессе ЕигоРгеуеп! 2011 (Женева, апрель 2011г.), 2) Четвертом Всероссийском Съезде Аритмологов (Москва, июнь 2011г.); 3) Российском Международном Конгрессе Кардиологов (Москва, октябрь 2011г.); 4) X Международном конгрессе "Доказательная медицина - основа современного здравоохранения" (26-30.09.11, Хабаровск); 5) Научно-практической конференции «За-харьинские Чтения» (Москва, февраль 2012г.)

Внедрение результатов исследования. Методика определения омега-3 индекса эритроцитов в качестве показателя, отражающего содержание омега-3 ПНЖК в миокарде больных ИБС, а также применение омакора у пациентов с ИБС и желудочковыми аритмиями внедрена в практику работы Факультетской

терапетической клиники им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 5 - в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения и 4 глав, в которых представлены обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов исследования; выводов, практических рекомендаций, библиографии, приложения.

Диссертация написана на русском языке в объеме 141 страницы, иллюстрирована 17 таблицами, 18 рисунками. В библиографии указаны 270 источников литературы, из них 24 отечественных и 246 иностранных.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Желудочковые нарушения ритма и внезапная сердечная смерть

ВСС в течение многих лет остается актуальной проблемой кардиологии. В настоящее время под ВСС подразумевают естественную смерть, обусловленную сердечными причинами, с внезапным развитием фатальных событий в течение 1 часа после острого изменения состояния сердечно-сосудистой системы [192]. Часто в анамнезе имеются указания на сердечно - сосудистую патологию, однако это не является обязательным. В любом случае, время и характер смерти являются неожиданными.

ВСС вносит значительный вклад в структуру смертности от сердечнососудистых заболеваний. Однако истинную распространенность ВСС оценить непросто. По результатам ретроспективных исследований в США частота ВСС составляет от 200000 до 450000 случаев в год [29,100,244]. Частота ВСС в России точно не установлена. Но, несмотря на отсутствие данных официальной статистики за последние годы, не вызывает сомнения, что распространенность ВСС остается очень большой, поскольку показатели сердечнососудистой смертности в России значительно выше, чем в странах Западной Европы, США, Канаде и Австралии [14]. По данным Госкомстата России, смертность от болезней системы кровообращения в 2008 г. составила 835 человек на 100000 населения [22].

Причинами ВСС могут стать разные состояния, однако наибольший вклад вносит ИБС - не менее 80%. Считается, что около 50% смертей от ИБС можно отнести к категории ВСС, и в половине случаев ВСС является первым проявлением ИБС [27, 148].

Связь между ВСС и ИБС доказана в серии патологоанатомических исследований. Морфологическими субстратами ВСС являются трещины, эрозии или разрывы атеросклеротических бляшек, агрегация тромбоцитов и тромбоз коронарных артерий. Только в 5% ВСС изменений в коронарном русле не обнару-

живается. Предполагается, что в этом случае имеет место спазм коронарных сосудов [193]. Перечисленные «механические» причины с помощью различных патогенетических механизмов приводят к развитию фатальных желудочковых аритмий [100,227].

Существует два электрофизиологических варианта ВСС - тахиаритмия и брадиаритмия - асистолия. К тахиаритмиям относят первичную фибрилляцию желудочков (ФЖ) и устойчивую желудочковую тахикардию (ЖТ), которая может переходить в ФЖ. При подобных нарушениях ритма поддержание адекватного кровотока невозможно. В большинстве случаев причинами ВСС являются именно тахиаритмии (около 80% случаев). Асистолия встречается гораздо реже (до 20% случаев) [8,62,239].

Считается, что фатальные желудочковые тахиаритмии являются крайним проявлением электрической нестабильности миокарда. Однако единой теории патогененза ВСС нет.

Помимо общих электрофизиологических механизмов (усиленный эктопический автоматизм, ре-ентри, триггерная активность), желудочковые аритмии при различных заболеваниях, в том числе при ИБС, имеют свои патогенетические особенности. Так, предполагается, что сигналы автономной нервной системы способны влиять на предрасположенность к ВСС в постинфарктном периоде. Известно, что агонисты адренорецепторов могут являться триггерным фактором фатальных аритмий [78,190,254], а полиморфизм генов адренорецепторов ассоциируется с повышенной предрасположенностью к ВСС [140]. Недавно в сердце человека был обнаружен третий тип адренорецепторов [114]. Стимуляция Р-3 адренорецепторов как в раннем, так и в позднем постинфарктном периоде «защищала» миокард от катехоламинерги-ческой стимуляции |3-1 и Р-2 рецепторов [137,246].

Активно обсуждается роль ремоделирования левого желудочка в генезе ВСС. В процессе ремоделирования на размер, форму и функцию ЛЖ влияют многие факторы - механические, нейрогуморальные, генетические [212, 240,

244]. Ремоделирование ЛЖ в постинфарктном периоде - это сложный процесс, во время которого происходят структурные, биохимические и электрофизиологические изменения. Постинфарктное ремоделирование связано с дилатацией, изменением формы желудочка, гипертрофией миокарда. В последние годы произошел значительный прогресс в понимании сигнальных путей, принимающих участие в ремоделировании. В основном биохимические пути активируются в ответ на ишемию/реперфузию или же на стимулы натяжения - это показано во многих экспериментальных и клеточных моделях. Имеется множество клинических и экспериментальных данных, показывающих, что в ремоделировании ЛЖ основную роль играют ренин - ангиотензиновая и адренергическая системы. Недавно были открыты новые сигнальные пути - например, путь кальцинейрина [90] и 1АК-киназный каскад [97].

Таким образом, несмотря на общность ключевых электрофизиологических механизмов, на генез желудочковых аритмий при ИБС влияет множество дополнительных факторов. Их детальное изучение поможет создать новые терапевтические подходы к профилактике ВСС, а также разработать эффективные модели стратификации риска. 1.2 Предикторы внезапной сердечной смерти

Учитывая внезапность развития фатальных симптомов, особую важность приобретают предикторы ВСС - какие-либо изменения, позволяющие прогнозировать ВСС или выделить группы высокого риска. В настоящее время выделяют несколько групп предикторов ВСС.

Большое значение в стратификации риска ВСС отводят демографическим показателям. Показано, что встречаемость ВСС увеличивается пропорционально возрасту [131] (параллельно с увеличением смертности от ИБС), но после 70 лет частота ВСС снижается, поскольку в структуре смертности нарастает роль другой патологии. Очень редко (1 на 100000 человек в год) ВСС встречается у пациентов младше 30 лет [239, 259]. Исследования по влиянию расовой принадлежности на риск ВСС продемонстрировали противоречивые результаты.

Однако было показано, что у афроамериканцев по сравнению с людьми белой расы риск ВСС выше, а среди латиноамериканской популяции частота ВСС ниже [47,236]. Мультифакторный анализ показал, что около половины всех случаев ВСС встречается в 10% от популяции, находящихся в самом высоком дециле по факторам риска атерогенеза. К последним относятся уровень воспалительных маркеров в крови (СРБ и др.), семейный анамнез, артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, нарушения внутрижелудочковой проводимости (например, блокада левой ножки пучка Гиса), ожирение, сахарный диабет [71, 121, 122, 132]. Данные о связи ВСС с уровнем физической активности противоречивы. Если физические нагрузки (ФН) очень интенсивны и носят нерегулярный характер, то риск ВСС для такой группы увеличивается в 17 раз, тогда как регулярные умеренные ФН снижают риск ВСС [32,148]. Острые стрессовые психосоциальные воздействия также относятся к факторам риска ВСС [82].

Среди всех инструментальных показателей, используемых для стратификации риска ВСС, наиболее доказано значение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), количественно отражающей степень дисфункции ЛЖ. Снижение ФВ ЛЖ является независимым предиктором ВСС, вне зависимости от причины, вызвавшей нарушение функции сердца. Известно, что одни из самых высоких показателей частоты ВСС в популяции регистрируются в группе пациентов с ФВ меньше 30% [234]. Именно снижение ФВ ЛЖ менее 30% является показанием класса IA к установке имплантируемого кардиовертера - дефибриллятора (ИКД) [216]. Однако величина ФВ ЛЖ не является «идеальным» предиктором ВСС. Чувствительность и специфичность у этого параметра недостаточны. Так в исследованиях Gorgels АР et al., 2003 [119] и Stecker ЕС et al., 2006 [236] было продемонстрировано, что лишь в трети случаев у людей, скончавшихся в результате ВСС, ФВ ЛЖ была снижена. В остальных случаях этот показатель был близок к норме. Среди пациентов с имплантированным ИКД с целью первичной профилактики ВСС мотивированные срабатывания (то есть

эпизоды жизнеугрожающих тахиаритмий) наблюдаются лишь в 5% случаев [268]. Именно поэтому величину ФВ ЛЖ нельзя считать оптимальным и универсальным предиктором ВСС.

В течение нескольких десятков лет значительные усилия направлены на выявление неинвазивных электрофизиологических предикторов ВСС. Среди них наиболее традиционными являются желудочковые аритмии - желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) и неустойчивые пароксизмы ЖТ [156]. Выявление этих аритмий у пациентов с ИБС заставляет вносить коррективы в лечение не столько с целью улучшения качества жизни (как это часто бывает при нарушениях ритма сердца другой этиологии), а именно с точки зрения влияния на прогноз, предупреждения внезапной аритмической смерти. ЖЭ в первые часы и дни инфаркта миокарда (ИМ) регистрируется более чем у 2/3 больных, а в по-достром периоде - более чем у половины пациентов [51,155]. В ряде исследований было установлено, что среди лиц, перенесших ИМ, более высокая летальность отмечается у больных с желудочковыми аритмиями, включая ЖТ, политопную экстрасистолию, бигеминию и куплеты, а также у пациентов с частой ЖЭ [156,188]. Возрастание градаций желудочковых аритмий у больных с органическим поражением сердца также сопряжено с увеличением риска аритмической ВСС [173,52]. Известно также, что регистрация неустойчивых пароксизмов ЖТ при холтеровском мониторировании (ХМ) связана с повышенным риском ВСС [105,178]. В исследовании MADIT-II была продемонстрирована связь между частыми желудочковыми нарушениями ритма при ХМ в постинфарктном периоде (частота ЖЭ более 3/10 мин) и смертностью [49]. С увеличением смертности в постинфарктном периоде ассоциировались регистрируемые при ХМ «пробежки» неустойчивой ЖТ [180]. Однако, несмотря на эти данные, чувствительность и специфичность желудочковых аритмий как фактора риска ВСС оцениваются как низкие [120].

Перспективным маркером ВСС является альтернация зубцов Т (T-wave alternans, TWA), представляющая собой вариацию морфологии (амплитуды и

формы) зубца Т в последовательных сердечных сокращениях. Классическая TWA — это изменения формы зубца Т при каждом втором сокращении (АВАВАВ-тип). Физиологической основой TWA является неравномерность ре-поляризации, которая характеризует степень электрической нестабильности миокарда, а на клеточном уровне - вариабельность продолжительности потенциала действия при каждом сокращении как результат изменений концентрации внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах [36,208,243]. На величину TWA влияет множество факторов. В частности, к увеличению TWA приводят изменения ЧСС, ишемия и реперфузия миокарда, стимуляция симпатических нервов, к уменьшению - стимуляция п. vagus, блокада бета-адренорецепторов, симпатическая денервация [167,248]. Ремоделирование миокарда у пациентов, перенесших ИМ, приводит к увеличению функциональной экспрессии белков, регулирующих кальциевый обмен, и вторичному увеличению продолжительности потенциала действия. Также в развитии TWA на фоне ишемии миокарда существенную роль могут играть калиевые каналы эпикарда и эндокарда, обладающие различным порогом активации (клеточный уровень патофизиологического механизма развития TWA) [194, 152].

В настоящее время гипотеза взаимосвязи TWA с механизмами аритмоге-неза основана на предположении, что гетерогенное удлинение потенциала действия и увеличение дисперсии реполяризации приводит к запуску желудочковых тахиаритмий по типу re-entry в связи с дроблением фронта волны деполяризации. Обнаружено, что появление видимой невооруженным глазом (макроскопической) TWA при суточной записи ЭКГ в большинстве случаев предшествует развитию желудочковых аритмий. По-видимому, TWA является отражением электрической нестабильности миокарда, что позволяет рассматривать ее как своеобразный этап развития ЖТ и ФЖ [212].

Современные инструментальные методы регистрации и анализа ЭКГ позволяют выявить и измерить незначительные колебания амплитуды зубца Т -микровольтная TWA (mTWA). Полагают, что микровольтные изменения ам-

плитуды зубца Т обусловлены появлением микроскопических очагов гетерогенной реполяризации кардиомиоцитов и электрической нестабильности миокарда [95]. mTWA была впервые описана в 1982 г. [30]. В крупных исследованиях показано, что наличие mTWA у пациентов, перенесших ИМ, у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и идиопатическими желудочковыми аритмиями по прогностической значимости в отношении риска ВСС сравнимо с другими неинвазивными методами и ЭФИ (прогностическая ценность положительного результата 20-25%, чувствительность 25-28%, специфичность 85-90%) [212, 213].

В настоящее время используется два метода регистрации и оценки mTWA [81]. Спектральный анализ (система Cambridge Heart 2000), разработанный Smith с соавт. [233], является наиболее распространенным и имеет достаточно строгие критерии оценки. Максимальная предсказательная точность отмечена при ЧСС от 100 до 120 уд/мин, поэтому при данном методе mTWA обычно измеряют на фоне физической нагрузки, фармакологической или электрической стимуляции. Было показано, что mTWA обладает высокой чувствительностью и предсказательной ценностью отрицательного результата (до 95-98%) в отношении прогноза ВСС у больных, перенесших ИМ, а также при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии [215]. Пороговым значением для положительной альтернации является величина 1,9 мкВ, которая должна сохраняться в течение 1 минуты и более [58]. В совместных рекомендациях Американского колледжа кардиологии, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов [27] спектральному методу оценки mTWA был присвоен Па класс показаний благодаря высокой предсказательной ценности отрицательного результата [76]. Но низкий предсказательный уровень положительного результата не позволил официально внести данный показатель в рекомендации по имплантации ИКД.

Модифицированный метод скользящей средней (система General Electric Medical Systems), подробно описанный Verrier с соавт. [248], может применять-

ся для измерения мТ\¥А как при нагрузочных тестах, так и в амбулаторных исследованиях. В данном методе используется построение модифицированной скользящей средней сокращений, рассчитанных с помощью усреднения альтернирующих сокращений на ЭКГ. Для ограничения числового вклада каждого отдельного сокращения применяется взвешенная скользящая средняя. В дальнейшем на каждом сегменте ЭКГ оценивается мTWA как максимальная разница между модифицированной скользящей средней рассчитанных сокращений А и В (учитывается альтернация сегмента БТ и собственно зубца Т) (рис. 1). Методика позволяет выделить всплески альтернации, обусловленные действием физиологических и патофизиологических триггеров. Точность описанного алгоритма количественного определения альтернации зубца Т была верифицирована при математическом воспроизведении ЭКГ, а его предсказательная ценность доказана в экспериментальных исследованиях [193].

Рис. 1. Схема модифицированного метод скользящей средней для расчета мТ\¥А при суточном мониторировании ЭКГ [171].

Показано, что мТ\¥А, определенная с помощью модифицированного метода скользящей средней, является достаточно точным прогностическим фактором развития желудочковых тахиаритмий и, в частности, ФЖ [193]. Так в исследовании Таппо К. с соавт. показано, что у больных, перенесших ИМ, чувствительность мТ\УА, измеренной при физической нагрузке, как предиктора ВСС составляет 92%, специфичность— 61%, предсказательная ценность положи-

тельного результата - 7%, предсказательная ценность отрицательного результата - 99%. Высокая чувствительность и предсказательная ценность отрицательного результата делают возможным использовать mTWA в качестве скрининго-вого предиктора ВСС у больных, перенесших ИМ. Также показана достаточно высокая диагностическая ценность данного метода определения mTWA у больных с дилатационной кардиомиопатией и ХСН [242].

Следует отметить, что модифицированный метод скользящей средней в настоящее время остается малораспространенным, и единые пороговые значения mTWA окончательно не определены. В крупномасштабных исследованиях REFINE и FINCAVAS было указано, что амплитуда mTWA 57 мкВ на пике нагрузки соответствует положительному тесту mTWA; а при максимальной mTWA >65 мкВ относительный риск смерти от всех причин возрастает в 3,3 раза, риск сердечно-сосудистой смерти - в 6 раз, а относительный риск ВСС увеличивается в 7,4 раза; пороговым значением для скринингового обследования предлагается считать 60 мкВ [103,199,200]. В нашей стране исследования, посвященные mTWA, были проведены Окишевой Е.А. и соавт.[15,16]. Было продемонстрировано, что у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, показатели mTWA достоверно хуже, чем у лиц без сердечно-сосудистой патологии: максимальные значения mTWA (89 [72; 114] мкВ против 75 [57;95] мкВ) и mTWA в 05.00 (15 [6;27] мкВ против 8 [5;16] мкВ), также значение mTWA при ЧСС 100 уд/мин более 53 мкВ с чувствительностью 73,3%, специфичностью 64,6% в 5 раз увеличивает риск ВСС у пациентов, перенесших ИМ. Превышение mTWA в 05.00 18 мкВ в 7,5 раз увеличивает риск смерти от сердечнососудистых причин у больных с ИМ в анамнезе и ФВЛЖ > 40%.

Согласно международным рекомендациям ACC/AHA/ESC 2006, для стратификации риска ВСС могут применяться такие методы, как вариабельность сердечного ритма (ВСР) и турбулентность ритма сердца (класс IIb, уровень доказательности В). ВСР представляет собой изменения продолжительности последовательных сердечных циклов (временные показатели) и колебания

последовательных частот сердечных сокращений (спектральные показатели) [7]. Известно, что ВСР является показателем влияний автономной нервной системы на миокард. Нерегулярность нормального синусового ритма отражает возможности сердца адаптироваться к постоянно изменяющимся условиям окружающей среды. При некоторых патологических состояниях, например, после перенесенного ИМ, эта способность может значительно снижаться. Показано, что степень такого снижения (т.е. степень уменьшения ВСР) коррелирует с показателями смертности, в том числе и в результате фатальных аритмий [206]. Первые сообщения о том, что между синусовой аритмией и смертностью при ИМ имеется связь, появились в конце 70-х гг. XX века [258]. Смертность в группе больных, у которых не регистрировалась дыхательная аритмия, была в 4 раза выше.

В 1981 г. для изучения ВСР был предложен метод спектрального анализа, который позволяет получить информацию о степени симпатических и парасимпатических влияния на сердце. Активность блуждающего нерва является основной составляющей высокочастотного компонента, тогда как мощность в области низкочастотного спектра зависит от симпатической активности [6,28]. К недостаткам спектральных характеристик относится невозможность использовать их для долгосрочных наблюдений и оценки динамики процесса. Этих минусов лишены временные параметры, показавшие максимальную значимость и воспроизводимость при рутинной оценке длительных записей ЭКГ (в частности, ХМ), к которым относятся (стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов ЯЯ) и, в качестве дополнительного метода оценки, р1чГЫ50 (процент количества пар последовательных интервалов ЯЛ, различающихся более, чем на 50 миллисекунд, за весь период записи от общего количества последовательных пар интервалов ЮЗ.) [207]. Положительное прогностическое значение сниженной ВСР было продемонстрировано в масштабном исследовании АТЯАМ1 (п=1284) [158]. Участникам проводилось ХМ, причем, помимо оценивалось также наличие при ХМ желудочковых арит-

мий. Оказалось, что снижение SDNN < 70 мс является независимым предиктором сердечно - сосудистой смерти, не связанным с уменьшением ФВ ЛЖ или с регистрацией желудочковых аритмий при ХМ. Аналогичные результаты были получены и в других работах [35,53]. В частности, исследование ZUTPHEN (п=885) показало, что снижение SDNN является предиктором смертельных исходов (в том числе и вследствие ВСС) в популяции здоровых мужчин среднего и пожилого возраста [88].

Турбулентность ритма сердца (ТРС) - это краткосрочные колебания в продолжительности синусового цикла после ЖЭ. Феномен впервые был описан исследовательской группой под руководством G.Schmidt [224] в 1999 г. ТРС опосредуется рефлексом с барорецепторов в ответ на индуцированную эктопическим импульсом гипотонию [87]. Таким образом, ТРС связана с ВСР и чувствительностью барорефлекса. В норме наблюдается резкое учащение, а затем постепенное замедление синусового ритма, постепенно достигающего исходных значений. Были предложены два показателя ТРС: начало турбулентности — (turbulence onset, ТО) и наклон турбулентности — (turbulence slope, TS). Показатель ТО рассчитывается, как отношение разницы между суммами значений первых двух синусовых RR интервалов, следующих за ЖЭ, и последних двух синусовых RR интервалов перед ЖЭ к сумме двух синусовых RR интервалов до ЖЭ, выраженное в процентах. Для определения TS (mc/RR) рассчитывается наклон изменений RR интервалов с помощью прямых линий регрессии для каждых 5 RR интервалов из 20 следующих за компенсаторной паузой; при этом за значение TS принимается максимальный положительный наклон линии регрессии (рис. 2). Таким образом, ТО — это величина учащения синусового ритма вслед за ЖЭ, a TS — интенсивность замедления синусового ритма, следующего за его учащением [43, 45, 91, 44, 41]. Подобные «колебания» синусового ритма у больных высокого риска отсутствуют. Значения Т0<0% и TS>2,5 мс/RR считаются нормальными, а Т0>0% и TS<2,5 мс/RR — патологическими. Предложенные пограничные значения были получены и ва-

лидизированы в трех крупных исследованиях, включавших около 3000 пациентов [42, 224]. В зависимости от отклонения от нормы одного или обоих показателей ТРС выделяют нарушение ТРС 1 типа (отклонение от нормы ТО или Т8) и нарушение ТРС 2 типа (отклонение от нормы ТО и Т8 одновременно). В то же время утвержденных стандартов нормальных значений показателей ТРС нет.

и

5 «

4 я а с.

4>

н

X

5

ог

J3

н

и

о

Е .а

4

и

н

5

Ч

ч:

со

СО

в-

—Г -1

1 5

Число RR интервалов

I

10

15

Рис. 2. Расчет показателей ТО и TS [44].

В масштабных ретроспективных исследованиях было показано, что TCP является значимым независимым предиктором неблагоприятного исхода у пациентов, перенесших ИМ. В исследовании REFINE (п=322) была продемонстрирована связь между изменениями TCP и увеличением риска ВСС, причем более значимыми оказались изменения, зарегистрированные через 10-14 недель после ИМ, а не через 2-4 недели [102]. По некоторым данным, прогностическое значение TCP приближается к таковому для ФВ ЛЖ [45]. На фоне этих результатов неожиданными кажутся итоги уже упоминавшегося исследования MADIT II об отсутствии влияния изменений ТРС на прогноз [49]. Однако необходимо учитывать, что при проведении MADIT II ТРС оценивалась по результатам 10-минутной записи ЭКГ. Скорее всего, для получения точных данных это слишком маленький временной интервал [171]. Окишевой Е.А. и

соавт. [15,16] продемонстрировано, что у пациентов, перенесших ИМ, показатели ТРС достоверно хуже, чем у лиц без сердечно-сосудистой патологии: чаще встречаются нарушения как одного, так и обоих параметров турбулентности ритма сердца; выше средние значения ТО, ниже значения TS; положительное значение ТО с 67,5%-ной специфичностью и 86,7%-ной чувствительностью предсказывает увеличение риска ВСС в 12,4 раза. Отклонение от нормы обоих показателей ТРС приводит к достоверному увеличению риска общей смертности в 4,9 раз и ВСС в 20,5 раз, а в подгруппе пациентов, перенесших ИМ, с ФВЛЖ < 40%, отклонение от нормы обоих показателей ТРС приводит к достоверному увеличению риска общей смертности в 5,9 раз.

Таким образом, проблему стратификации риска ВСС у пациентов с ИБС нельзя считать решенной. Желудочковые нарушения ритма сердца, регистрируемые у больных ИБС, при планировании лечебно-профилактических мероприятий необходимо рассматривать в связи с другими факторами риска, поскольку наличие даже очень частой ЖЭ будет играть пусковую роль для жиз-неугрожающих тахиаритмий только при наличии других (морфологических, электрофизиологических) предпосылок [16].

1.3 Роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в профилактике внезапной сердечной смерти.

Проблема лечения желудочковых аритмий и эффективной профилактики ВСС до сих пор окончательно не решена [184]. Стандартные группы профилактических вмешательств, согласно международным рекомендациям ACC/AHA/ESC 2006 - медикаментозная терапия, имплантируемые устройства, катетерная абляция и хирургическое лечение. Наиболее распространены первые две группы методов. Однако, несмотря на значительное количество антиаритмических препаратов, далеко не всегда их использование позволяет эффективно устранить или предотвратить появление нарушений сердечного ритма [86]. Эффективность большинства антиаритмических препаратов не превышает 70%, а эффективность антиаритмиков для профилактики ВСС не подтверждена ран-

домизированными клиническими исследованиями (исключение составляют бе-та-блокаторы и амиодарон) [98,68,144]. Кроме того, существенно затрудняют применение данных препаратов их побочные эффекты, включая проаритмоген-ное действие. Особенно ограничен список антиаритмических препаратов, рекомендованных к использованию у пациентов, перенесших ИМ, страдающих ХСН и имеющих систолическую дисфункцию ЛЖ, хотя именно такие больные чаще других попадают в группу высокого риска по ВСС. Поэтому в течение последних лет активно изучается новый подход к профилактике нарушений сердечного ритма - так называемая «up-stream» терапия. Основной ее задачей является модификация субстрата аритмий, то есть предотвращение электрического ремоделирования миокарда, создание условий, при которых риск запуска и поддержания аритмии был бы минимальным. Наряду с ингибиторами ангио-тензин-превращающего фермента, статинами, активно изучается возможность использования с этой целью препаратов омега-3 ПНЖК. Согласно международным рекомендациям ACC/AHA/ESC 2006, омега-3 ПНЖК могут использоваться у пациентов с желудочковыми аритмиями, в основе которых лежит ИБС (класс рекомендаций II В, уровень доказательности В). Класс IIA присвоен рекомендациям ESC от 2008 года по вторичной профилактике у пациентов, перенесших ИМ, которым рекомендуется прием 1 г омега-3 ПНЖК в сутки вне зависимости от наличия желудочковых нарушений ритма [60,109].

Жирные кислоты делятся на 3 группы: насыщенные, мононенасыщенные и полиненасыщенные, то есть с одной, двумя и более двойными связями в молекуле, соответственно [21]. Каждая из перечисленных групп, в свою очередь, является гетерогенной. В зависимости от номера атома углерода (отсчет - от концевой метальной группы), участвующего в образовании последней двойной связи, выделяют три группы ненасыщенных жирных кислот: омега-9 (мононенасыщенная олеиновая кислота), омега-6 (наиболее важные представители - линолевая и арахидоновая кислоты) и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (со-3 ПНЖК). К омега-3 ПНЖК относятся линоленовая (С 18:3),

эйкозопентаеновая (ЭПК) (С20:5), докозопентаеновая (С22:5) и докозогек-саеновая (ДГК) (С22:6) кислоты [4,20].

Жирные кислоты являются основным компонентом фосфолипидов клеточных мембран, определяющим их жидкокристаллические свойства и проницаемость. ПНЖК играют важную роль в поддержании текучести биомембран. Кроме того, ряд ПНЖК являются предшественниками эйкозаноидов - простаг-ландинов и лейкотриенов, которые участвуют в сигнальных биохимических путях практически во всех органах и тканях [4].

Часть ПНЖК могут синтезироваться в клетке из насыщенных жирных кислот, однако в связи с отсутствием в организме человека ферментов, способных формировать двойные связи дальше 9-го атома углерода (от карбоксильного остатка), большинство ПНЖК являются незаменимыми [20]. Основные источники омега-6 ПНЖК - различные растительные масла, омега-3 ПНЖК - рыба, морепродукты, яичный желток [9,204]. ЭПК и ДГК лишь в небольшом количестве (соответственно, 8% и 0,1-9%) могут образовываться в организме человека из альфа-линоленовой кислоты, максимальная концентрация которой содержится в льняном масле, рапсе канола, негидрогенизированном соевом масле [139]. Поэтому на сегодняшний день оправданно считать ЭПК и ДГК незаменимыми компонентами рациона. Второй источник омега-3 ПНЖК - жир морских рыб, питающихся водорослями и фитопланктоном, которые обладают способностью преобразовывать омега-6 ПНЖК в омега-3 [160, 209].

В течение последних 30 лет активно изучается роль жирных кислот в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [183]. Интерес к этим вопросам возник после опубликования эпидемиологических данных о заболеваемости ИБС в различных регионах Земли. Так, еще в 1944 году Sinclair НМ [228] отметил чрезвычайно низкую заболеваемость ИБС у гренландских эскимосов и связал этот факт с особенностями их пищевого рациона, основу которого составляет рыба и морепродукты. В дальнейшем была установлена более низкая частота развития фатального ИМ в районах со схожими пищевыми тра-

дициями (Япония, Китай, страны средиземноморского региона) по сравнению со странами Центральной Европы и США. Было показано, что защитным фактором («Эскимосский фактор», «Японский фактор»), с которым связана низкая частота смертельных исходов ИБС, является высокое содержание в крови местных жителей омега-3 ПНЖК [40,160,166,256]. Внутрипопуляционные исследования также продемонстрировали более низкий риск осложнений ИБС (фатальный и нефатальный ИМ, ВСС) среди лиц, употреблявших в пищу жирную рыбу чаще одного раза в неделю и имевших более высокий уровень омега-3 ПНЖК в крови [111,209,231]. Было показано, что повышенное содержание ЭПК и ДГК в цельной крови сопровождается снижением риска аритмической смерти на 90% [33,34].

Среди благоприятных эффектов омега-3 ПНЖК при ИБС обсуждаются:

- влияние на липидный спектр крови. Прием омега-3 ПНЖК приводит к снижению уровня триглицеридов в плазме крови в среднем на 25-30%, повышению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности на 5-10%, преимущественно за счет слабоатерогенных легких фракций, повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности на 1-3%. Гипотриглицериде-мическое действие омега-3 ПНЖК является дозозависимым, эффективные дозы составляют 3-5 г/сут [124];

- улучшение реологических свойств крови, а в высоких дозах (4-5 г/сут)-подавление агрегации тромбоцитов, снижение уровня фактора Виллебранда, тромбомодулина, повышение фибринолитической активности крови [94];

- подавление продукции провоспалительных цитокинов - интерлейкина 6, фактора некроза опухолей а [157];

- устранение эндотелиальной дисфункции, возможно, за счет смещения баланса эйкозаноидов в сторону вазодилататоров (простациклин, гиперполяри-зующий эндотелиальный фактор) и усиления высвобождения N0 [26].

- по-видимому, с оптимизацией функции эндотелия связан и незначительный гипотензивный эффект: снижение артериального давления (АД) на 5,5/3,5 мм рт.ст. на фоне приема омега-3 ПНЖК в суточной дозе более 3 г.

Таким образом, известные в настоящее время благоприятные эффекты омега-3 ПНЖК должны прежде всего предполагать антиатерогенное действие. Вместе с тем, данные о влиянии омега-3 ПНЖК на прогрессирование атеросклероза противоречивы. У экспериментальных животных при добавлении в рацион омега-3 ПНЖК наблюдалась меньшая выраженность коронарного атеросклероза по сравнению с контролем. В клиническом исследовании с ангио-графическим контролем применение омега-3 ПНЖК в дозе 1,5-3 г/сут ассоциировалось с достоверным уменьшением прогрессирования коронарного атеросклероза по сравнению с плацебо [249], однако в других работах какого-либо влияния омега-3 ПНЖК на прогрессирование атеросклероза коронарных и сонных артерий продемонстрировать не удалось [39].

С позиций ВСС наибольший интерес представляет антиаритмическая активность омега-3 ПНЖК. Разнонаправленные эффекты насыщенных и ненасыщенных жирных кислот были продемонстрированы в многочисленных экспериментах на культуре кардиомиоцитов, изолированном перфузируемом сердце, а затем и in vivo на различных животных [72, 163, 218]. Показано, что насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты обладают аритмогенным действием. При употреблении пищи, обогащенной этими веществами, отмечался максимальный процент возникновения ишемических и реперфузионных аритмий, а также минимальный порог ФЖ как в условиях нормоксии, так и при гипоксии. Наоборот, ПНЖК обеспечивают антиаритмическую защиту при ишемической и реперфузионной аритмиях. Но если для проявления антиаритмической активности омега-6 ПНЖК необходимо их преобладание в диете, то омега-3 ПНЖК оказывают антиаритмическое действие даже в присутствии достаточно большого количества насыщенных жирных кислот. В группе животных, получавших диету, обогащенную омега-3 ПНЖК, процент ишемиче-

ских и реперфузионных аритмий был минимальным, порог ФЖ - максимальным, а возникающие нарушения ритма были, как правило, самокупирующимися и требовали дефибрилляции значительно реже [57,73,195].

Молекулярные механизмы описанных эффектов известны лишь частично. Важную роль играет изменение липидного состава мембран кардиомиоцитов. Известно, что он может меняться в зависимости от диеты (или состава перфу-зируемой жидкости в эксперименте), возраста и наличия патологических состояний, в частности, ИБС [24, 38, 72, 195]. Имеются экспериментальные данные о том, что некоторые нарушения сердечного ритма могут приводить к изменению состава жирных кислот фосфолипидов внутренних органов: увеличивается доля насыщенных жирных кислот и снижается содержание ПНЖК, причем сердце является органом, где эти изменения выражены максимально. Данное явление связывают с активацией перекисного окисления липидов в результате развивающейся гипоксии, которому в большей степени подвержены именно ПНЖК [19].

Предполагается несколько основных механизмов влияния жирнокислотного состава биомембран на развитие или профилактику аритмий [72,161,195]:

Влияние на ионные токи. В многочисленных экспериментах была продемонстрирована способность ЭПК и ДГК угнетать быстрый входящий натриевый ток [147,163] и ингибировать некоторые виды калиевых каналов [37,113]. Омега-3 ПНЖК способны предотвращать перегрузку кардиомиоцитов кальцием за счет модулирования активности медленных кальциевых каналов Ь-типа и активации Са-АТФазы саркоплазматического ретикулума [123,260]. Кроме того, омега-3 ПНЖК снижают чувствительность миокарда к (3-адренергической стимуляции и изменяют активность ^-каналов. Получены доказательства увеличения эффективного рефрактерного периода предсердий и уменьшения дисперсии рефрактерности на фоне приема препарата омега-3 ПНЖК [2]. Возможно, что омега-3 ПНЖК связываются непосредственно с субъединицами ионных каналов. Изолированная мутация аминокислоты 406 в регионе Б1-86 а-

субъединицы - канала снижала чувствительность клеток к ненасыщенным жирным кислотам, что подтверждает гипотезу о наличии на белковых субъединицах специфических участков связывания омега-3 ПНЖК [261].

Изменение «текучести» биомембран. Это важно как для функционирования ферментов, участвующих в энергообразовании, так и для деятельности ли-попротеиновых рецепторов. Показано, что под влиянием омега-3 ПНЖК в ли-пидных рафтах увеличивается содержание сфингомиелина, а в кавеолах возрастает доля холестерина и кавеолина [175]. Это важное свойство, поскольку известно, что липидные рафты и кавеолы функционируют как «сигнальные платформы» и регулируют транспорт холестерина, передачу сигналов в клетку и эндоцитоз. Также под влиянием омега-3 ПНЖК изменяется локализация сигнальных белков в мембранных микродоменах, что приводит к модуляции клеточных сигнальных путей [174,217]. Так, увеличение содержания омега-3 ПНЖК в мембране может приводить к снижению активности некоторых медиаторов воспаления, изменениях в синтезе эйкозаноидов или субстратном энергетическом метаболизме миокарда [169].

Внутриклеточные омега-3 ПНЖК способны функционировать в качестве лигандов для различных ядерных рецепторов. В частности, их взаимодействие с рецептором активации пероксисом (РРАЯз) стимулирует экспрессию гена, контролирующего захват и метаболизм жирных кислот в миокарде [154, 262], что обуславливает другой возможный путь участия омега-3 ПНЖК в регуляции активности воспалительных реакций, энергетического метаболизма, синтеза эйкозаноидов.

Влияние на синтез эйкозаноидов. Известно, что эйкозаноиды могут обладать как проаритмогенным, так и антиаритмическим действием [146]. Наиболее доказанными считаются проаритмический эффект тромбоксана и антиаритмическое действие простациклина, причем основное значение имеют не абсолютные концентрации этих простагландинов, а их отношение [3,10,185]. При использовании в циклооксигеназном пути ЭПК или ДГК образуются простаглан-

дины ТхА3 и PGI3; но если ТхАз; аналог тромбоксана, не проявляет аритмоген-ной активности, то PGI3 по своему действию аналогичен простациклину. При этом соотношение тромбоксан/простациклин в 3 раза ниже, чем в случае использования насыщенных жирных кислот, и в 2 раза ниже, чем при использовании омега-6 ПНЖК [24, 72].

Первым клиническим испытанием, посвященным влиянию содержания омега-3 ПНЖК в рационе на смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, было рандомизированное контролируемое исследование DART. В нем приняли участие 2033 мужчин, имеющих в анамнезе ИМ. В группе больных, которым рекомендовалось увеличить потребление рыбы до 200-400 г в неделю либо принимать рыбий жир в капсулах, общая смертность через 2 года наблюдения оказалась ниже на 29%, а смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний - на 33% ниже по сравнению с контрольной группой, причем наиболее существенно снижалась частота фатальных ИМ [66].

В японском исследовании JELIS [264] оценивалась возможность первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений с помощью ЭПК у пациентов с гиперлипидемией, однако однозначных результатов получено не было. Из 18645 пациентов с дислипидемией, из которых 3664 уже страдали ИБС, были сформированы открытые группы. Пациенты из первой группы получали 1,8 г/день ЭПК, вторая группа служила контролем. Коррекция гиперлипидемии проводилась 5 мг симвастатина или 10 мг правастатина. Наблюдение продолжалось в течение 4,6 лет. Конечная точка обозначалась как «основные коронарные события» и являлась сочетанием ВСС, фатальных или нефатальных ИМ, нестабильной стенокардии, случаев ангиопластики/стентирования или коронарного шунтирования. Общая частота возникновения этих событий была ниже на 19 % (р=0,011) при приеме 1,8 г ЭПК в день [264], однако не выявлено достоверной разницы по частоте ВСС между основной и контрольной группами. Есть несколько объяснений данного факта. Во-первых, содержание в рационе омега-3 ПНЖК в Японии выше, чем в Европе, а частота возникновения ВСС -

ниже. Хотя сравнительного анализа влияния омега-3 ПНЖК на людей с разным содержанием ПНЖК в рационе не проводилось, очевидно, что при дальнейшем планировании исследований необходимо учитывать популяционные особенности, а результаты, полученные в одних регионах, необходимо экстраполировать на другие с осторожностью. Во-вторых, в ШЫБ использовалась лишь ЭПК, что наводит на мысль о необходимости дальнейших исследований для уточнения роли каждой из омега-3 ПНЖК и поиска их оптимального соотношения. В-третьих, в описанном исследовании ЭПК использовалась преимущественно для первичной, а не вторичной профилактики [37, 160].

При выборе способа клинического применения омега-3 ПНЖК необходимо учитывать, что изменение рациона питания трудно считать лучшим способом решения проблемы. Строгая диета не всегда четко соблюдается пациентами. Кроме того, важно учитывать, что ряд авторов рассматривает антиаритмические эффекты ДГК и ЭПК как результат их действия в неэтерифицирован-ной форме, а не в виде компонента фосфолипидов мембран [147, 165, 163, 253]. Показано, что, несмотря на повышение содержания ЭПК и ДГК в фосфолипи-дах биомембран кардиомиоцитов, после удаления неэтерифицированных кислот из среды не происходит достоверного повышения устойчивости культуры кардиомиоцитов к индукции нарушений ритма [253]. Экспериментальные и клинические данные [146, 164] позволяют предположить, что регулярный прием лекарственных препаратов с пролонгированным равномерным высвобождением ЭПК и ДГК в течение суток обеспечивает поддержание устойчивой концентрации этих кислот в крови и может иметь преимущество перед эпизодическим употреблением в пищу рыбы и морепродуктов.

К лекарственным препаратам - источникам омега-3 ПНЖК относится запатентованный препарат Омакор, который получают из сырья макрели. Омакор представляет собой капсулы (1 г), каждая капсула содержит ЭПК (465 мг) и ДПК (375 мг) высокой степени очистки.

Клиническая эффективность Омакора была доказана в крупнейшем проспективном исследовании 01881-Ргеуе1шопе, в котором изучалось влияние омега-3 ПНЖК на прогноз у больных с ИБС [181]. В исследовании принимали участие 11323 пациентов, которые были рандомизированы на получение в дополнение к стандартной терапии ИБС омега-3 ПНЖК, витамина Е (300 мг/день) или же омега-3 ПНЖК и витамина Е. Оценивалось влияние омега-3 ПНЖК на общую смертность, смертность от сердечно - сосудистых заболеваний и от ИБС; частоту ВСС и нефатального ИМ; общую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний; цереброваскулярные события. Период наблюдения в среднем составил 44±5,4 мес. Снижение риска ВСС оказалось особенно значимым после 4 месяцев наблюдения. При назначении омега-3 ПНЖК вероятность достижения конечной точки была на 16% ниже, чем в группе контроля, однако частота нефатальных ИМ и инсультов между группами достоверно не различалась. Витамин Е не влиял на частоту достижения первичной конечной точки (общая смертность, нефатальные ИМ и инсульты) и не давал дополнительных преимуществ при совместном назначении с омега-3 ПНЖК. Переносимость Омакора была хорошей, побочные эффекты - редкими, включали в себя тошноту (1,4%) и диспепсические расстройства (4,9%), что явилось причиной прекращения приема препарата всего в 3,8% случаев. Именно результаты исследования 01881-Ргеуепгюпе послужили основанием для включения омакора в схему профилактики ВСС международных рекомендаций (АСС/АНА/ЕБС 2006).

Помимо профилактики ВСС в литературе активно обсуждается целесообразность применения омега-3 ПНЖК при фибрилляции предсердий, однако данные исследований весьма противоречивы [17,57,70,83,202,176,223].

1.4 Влияние омега-3 ПНЖК на желудочковые аритмии и другие предикторы внезапной сердечной смерти

Несмотря на многочисленные экспериментальные данные о механизмах действия омега-3 ПНЖК, конкретные пути их влияния на конечные точки крупных исследований, в том числе на снижение риска ВСС, до сих пор не установлены. В этой связи представляется актуальным изучение влияния омега-3 ПНЖК на различные предиторы ВСС. Литературные данные, посвященные этой проблеме, немногочисленны и выполнены на различных когортах пациентов.

Так, было показано, что на фоне приема омега-3 ПНЖК в дозе 5,2 г/сут у больных в постинфарктном периоде возрастала ВРС (показатели SDNN, SDANN, SDNNi) [77]. Сходные результаты продемонстрированы в ряде отечественных работ [250,1]. На снижение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы и увеличение парасимпатических влияний под влиянием омега-3 ПНЖК, либо уменьшение чувствительности миокарда к |3-адренергической стимуляции [164] могут указывать и данные исследований, продемонстрировавших снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на фоне приема данного класса веществ. Этот эффект обнаружен у здоровых испытуемых (отмечено снижение ЧСС при физической нагрузке на 20%) [65,96,211], у больных ожирением [201], хронической почечной недостаточностью и артериальной гипертензией [186]. Кроме того, в исследовании Ebbesson SO et al. [96] показано противоположное действие насыщенных жирных кислот, увеличение доли которых в рационе питания приводило к повышению ЧСС.

Снижение ЧСС представляется благоприятным признаком в отношении риска ВСС, хотя непосредственная связь уменьшения ЧСС на фоне потребления омега-3 ПНЖК и ВСС не исследовалась.

В литературе отсутствуют данные о влиянии ПНЖК на относительно новые предикторы ВСС: ТРС и mTWA.

Наиболее актуальным представляется изучение непосредственного антиаритмического эффекта препаратов омега-3 ПНЖК в виде уменьшения частоты ЖЭ и/или неустойчивых пароксизмов ЖТ. Подтверждение этого положения важно как с точки зрения влияния на предикторы ВСС у пациентов с ИБС, и особенно у лиц, перенесших ИМ, так может иметь и самостоятельное терапевтическое значение у больных этой категории с плохой переносимостью экстра-систолии и недостаточной эффективностью стандартной антиаритмической терапии. Вместе с тем литературные данные, посвященные этому вопросу, немногочисленны и выполнены на небольших кагортах пациентов.

В двойном слепом рандомизированном исследовании 6-месячная терапии омега-3 ПНЖК в дозе 1 г в сутки у 65 пациентов с нарушениями ритма без признаков ИБС или ХСН привела к снижению частоты и градаций предсерд-ных и желудочковых экстрасистол по сравнению с плацебо (оливковое масло) [229]. В другом исследовании у 39 пациентов частота ЖЭ после 16-недельной терапии препаратом омега-3 ПНЖК (0,9г ЭПК и 1,54г ДПК) снизилась на 48%, а в группе плацебо (подсолнечное масло) - на 25%. Доля пациентов, ответивших на лечение (снижение числа ЖЭ по крайней мере на 70%), составила 38% и 13% в двух группах соответственно (р<0,01) [225].

Е.М. Нифонтов и соавт. [13] применяли Омакор в дозе 1 г/сут у 43 больных стабильной ИБС с нормальной ФВ ЛЖ и частыми желудочковыми аритмиями. Более 60% пациентов получали также ß-адреноблокаторы или амиода-рон. По данным ХМ, через 1 месяц число одиночных ЖЭ уменьшилось на 20,1% (р=0,01), парных экстрасистол - на 47% (р=0,0018), пароксизмов ЖТ -на 49% (р=0,0029), при этом у 42% пациентов пароксизмы полностью прекратились. У 23 пациентов, продолживших лечение в течение еще 1 месяца, отмечено усиление антиаритмического эффекта, в то время как у 20 больных, прекративших лечение, напротив, отмечалась тенденция к его снижению.

Исследование, недавно проведенное Гоголашвили Н.Г. и соавт., [5] продемонстрировало, что у пациентов в течение года после перенесенного ИМ с

ЖЭ прием омакора в дозе 1 г в сутки в течение 6 месяцев приводил к существенному снижению количества ЖЭ за сутки, а также достоверному уменьшению ЖЭ высоких градаций.

Для уточнения эффективности использования омега-3 ПНЖК у больных с угрожающими жизни желудочковыми аритмиями проведены 3 плацебо-контролируемых исследования с ИКД, однако результаты данных работ противоречивы. В качестве конечной точки использовалась смертность (от всех причин) и частота возникновения желудочковых тахиаритмий, либо период времени до первого срабатывания ИКД. В исследовании Leaf A et al., 2005 [164,165] выявлено снижение частоты достижения конечной точки на 28% (р=0,057) в группе пациентов, принимавших омега-3 ПНЖК, причем у пациентов, которые продолжали следовать рекомендациям как минимум в течение 11 месяцев, снижение относительного риска составило 48% (р=0,006). Другое исследование продемонстрировало прямо противоположный результат. У пациентов, получавших омега-3 ПНЖК, время до первого срабатывания ИКД оказалось меньше по сравнению с группой плацебо, а в подгруппе пациентов с ЖТ частота возникновения этой аритмии достоверно увеличилась [216]. Наиболее крупным исследованием является SOFA (п=546), которое выявило некоторые преимущества приема омега-3 ПНЖК, но отличия от контрольной группы оказались недостоверны [53]. Сопоставимость результатов описанных исследований подвергается сомнению. Во-первых, использовались различные дозы омега-3 ПНЖК (1,8, 2,6 и 0,8 г в день). Во-вторых, в исследовании Raitt М et al. [216] обращает на себя внимание высокая частота назначения сердечных гликозидов (около 33%), одним из побочных эффектов которых, как известно, является развитие желудочковых нарушений ритма.

Наиболее доказанным «инструментальным» прогностическим фактором ВСС у пациентов, перенесших ИМ, является снижение ФВ ЛЖ [263]. В 2011 г. Nodari S. et al. [203] продемонстрировано увеличение ФВ ЛЖ, а также уменьшение частоты госпитализаций по поводу утяжеления ХСН у больных с ДКМП

неишемической природы и минимальной выраженностью клинических проявлений заболевания на фоне терапии препаратом омега-3 ПНЖК в дозе 1 г в сутки. В группе больных, принимавших омега-3 ПНЖК, через 12 месяцев наблюдения ФВ ЛЖ статистически значимо увеличилась на 10±9,5% (р<0,001), в то время как в группе плацебо статистически значимо снижалась на 5,0±3,8% (р<0,001). В работе Gheorghiade М. и соавт. продемонстрировано увеличение ФВ ЛЖ на 3% у группы пациентов получавших сходную терапию [115]. Однако в другом исследовании непосредственного влияния омега-3 ПНЖК на систолическую функцию миокарда после перенесенного ИМ не выявлено [232]. Таким образом, этот вопрос нуждается в дальнейшем уточнении.

В этой связи интересны данные плацебоконтролируемого исследования GISSI-HF (п=7000), участниками которого были пациенты с ХСН II-IV функционального класса. Добавление к стандарной терапии ХСН Ловазы (название Омакора на некоторых рынках) в дозе 1 г в сутки продемонстрировало небольшое, но статистически достоверное снижение общей смертности на 9% (в группе больных, строго соблюдавших протокол, на 14%), однако достоверного снижения частоты ВСС по сравнению со стандартной терапией не наблюдалось. Необходимо отметить, что ИБС была диагностирована лишь у половины участников исследования. У второй половины ХСН была обусловлена иными причинами. Фракцию выброса более 40% имели лишь 9,5% больных, а в среднем она составляла 33%. В группе пациентов, получавших омега-3 ПНЖК, выявлено достоверно более низкое число госпитализаций по поводу желудочковых аритмий, а снижение общей смертности в значительной степени было обусловлено меньшим количеством предполагаемых аритмических смертей, однако наибольшая эффективность препарата наблюдалась в подгруппе пациентов с умеренно сниженной ФВ ЛЖ (41-45%) [118].

Таким образом, снижение частоты ВСС у пациентов, страдающих ИБС, под влиянием омега-3 ПНЖК можно считать доказанным фактом. Однако данные о непосредственной связи конкретных предикторов ВСС с употреблением

препаратов омега-3 ПНЖК немногочисленны и нуждаются в дальнейшем исследовании.

1.5 Омега-3 индекс как показатель риска внезапной сердечной смерти.

Как уже было отмечено, помимо изучения эффективности терапии омега-3 ПНЖК в зависимости от нозологии и тяжести функциональных или органических нарушений, важен учет популяционных и индивидуальных особенностей метаболизма омега-3 ПНЖК. Серьезным шагом к разработке такого подхода явилось предложение нового критерия, определяющего риск развития смертельного исхода от ИБС и фатальных аритмий - омега-3-индекса [25,126]. Он представляет собой процентное содержание ЭПК и ДПК в мембране эритроцитов (рассчитывается от суммарного содержания всех жирных кислот). Важнейшую роль в понимании значимости омега-3 индекса сыграло исследование Harris WS et al., 2004 [125] с участием двадцати пациентов, подвергшихся трансплантации сердца. Во время стандартного обследования с целью определения ранних критериев отторжения трансплантата производилась биопсия правых отделов сердца одновременно с забором крови. Была обнаружена отчетливая положительная взаимосвязь между содержанием омега-3 ПНЖК в миокарде и в мембране эритроцитов. Был сделан вывод о том, что омега-3 индекс является надежным маркером, отражающим содержание омега-3 ПНЖК в ткани сердца. Однако данное соответствие было доказано у пациентов, подвергшихся трансплантации сердца, метаболизм которых может иметь существенные особенности (в частности, хорошо известен факт выраженной гиперли-пидемии, развивающейся после трансплантации [149]). У пациентов, страдающих ИБС и являющихся целевой аудиторией приема омега-3 ПНЖК для профилактики ВСС, подобное соответствие до сих пор доказано не было.

«Период полужизни» омега-3 индекса эритроцитов в 4-6 раз больше, чем у ЭПК и ДГК в сыворотке. Было показано, что омега-3 индекс отражает суммарное потребление омега-3 ПНЖК, наподобие того, как гликированный гемоглобин отражает потребление глюкозы [222,250]. Ценность данного показателя

как предиктора различных сердечно-сосудистых осложнений (в частности, ВСС) была продемонстрирована в ряде крупных исследований [33,127,231,187]. Мета-анализ результатов 9 клинических и эпидемиологических исследований, проведенный von Schacky С. и Harris W., позволил выделить группы высокого и низкого риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от уровня омега-3 индекса. Наибольшая степень кардиопротекции достигалась в том случае, когда омега-3 индекс был равен либо превышал 8%, наименьшая -когда он был ниже 4% [126]. Sands SA et al., 2005 [222] продемонстрировали, что у 44% выборки относительно здоровых людей (п=163), никогда не принимавших препаратов омега-3 ПНЖК, значения омега-3 индекса неприемлемо низкие (менее 4%), и у 90% исследуемой популяции они не достигают целевого значения в 8%. По данным популяционных исследований, защитный уровень ЭПК+ДГК наблюдается в крови менее 10% людей, а у большинства городских жителей он составляет менее 5%. То есть подавляющее большинство относительно здоровых людей нуждаются в коррекции концентрации ЭПК и ДПК с целью снижения смертности от ИБС.

В работе Chattipakorn N et al., 2009 [73] анализировалось содержание омега-3 ПНЖК в миокарде умерших в результате различных причин людей (п=100). Было показано, что при наличии в анамнезе ИБС высокое содержание омега-3 ПНЖК в миокарде ассоциировалось с более низкой смертностью от сердечно - сосудистых заболеваний. Интересные результаты были получены в рамках исследования здоровья врачей [187]. Проводилось сравнение «классических» факторов риска ИБС и индекса омега-3. Статистически значимые тенденции (соответствие риску ВСС) наблюдались только для двух параметров -С-реактивного белка и омега-3 индекса, однако только омега-3 индекс характеризовался отчетливой зависимостью «доза-ответ». Полученные результаты позволяют предположить, что для оценки риска ВСС омега-3 индекс может оказаться более информативным, чем «классические» факторы риска [33]. Каждый показатель, который рассматривается в качестве потенциального фактора рис-

ка, должен удовлетворять нескольким важным критериям. Уже в настоящее время, на относительно ранних этапах изучения и разработки, омега-3 индекс удовлетворяет таким параметрам, как наличие эпидемиологических данных; он имеет биологическое обоснование, характеризуется высокой степенью положительной связи, не зависит от других факторов риска [23].

Учитывая ранее обсуждавшиеся клеточные механизмы действия омега-3 ПНЖК, представляется интересным определить соответствие «гуморального» (омега-3 индекс эритроцитов) фактора риска ВСС известным электрофизиологическим (ВСР, ТРС, mTWA) и морфо-функциональным (ФВ ЛЖ) предикторам. Однако исследований, посвященных данному вопросу, мы не встретили.

Важно, что омега-3 индекс является легко модифицируемым параметром. Показано, что назначение препаратов омега-3 ПНЖК позволяет увеличить омега-3 индекс эритроцитов [125, 164, 165, 216]. Так, на фоне приема 1 г омега-3 ПНЖК (Омакор) омега 3-индекс достигает величины 5,5 % через 10 дней, а 6% - через 30 дней, что расценивается как создание «минимальной защитной концентрации» [220]. Увеличение процентного содержания ЭПК и ДГК в миокарде, соответствующее приросту омега-3 индекса эритроцитов, показано в ранее упоминавшемся исследовании Harris [125] на фоне приема 1 г омакора в сутки в течение 6 месяцев. Значимое повышение содержание ЭПК и ДПК в образце миокарда левого предсердия на фоне терапии омакором продемонстрировано и в исследовании Saravanan Р et al. [223]. Однако в данной работе изучалось соответствие динамики содержания омега-3 ПНЖК в миокарде и в сыворотке крови, а не в эритроцитах.

Таким образом, имеются потенциальные возможности определить индивидуальную «недостаточность» омега-3 ПНЖК и своевременно скорректировать ее, снизив, таким образом, риск смерти от сердечно-сосудистых событий, в т.ч ВСС.

Имеется серьезная доказательная база, свидетельствующая о благоприятном влиянии омега-3 ПНЖК на частоту ВСС у пациентов, страдающих ИБС.

Однако само антиаритмическое действие препаратов омега-3 ПНЖК, убедительно доказанное в эксперименте, в клинической практике нуждается в уточнении. Единичны или полностью отсутствуют литературные данные о влиянии омега-3 ПНЖК на электрофизиологические предикторы ВСС - ВСР, ТРС, тТ\¥А. Весьма перспективным представляется использование как для стратификации риска ВСС, так и для выработки индивидуальной тактики лечения препаратами омега-3 ПНЖК нового показателя - омега-3 индекса эритроцитов. Однако его соответствие содержанию омега-3 ПНЖК в миокарде у больных ИБС не доказано. Не установлена связь данного показателя с электрофизиологическими и морфо-функциональными факторами риска развития фатальных аритмий.

2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

За период с 2009 г. по 2011 г. в Факультетской терапевтической клинике им. В. Н. Виноградова Первого Московского Государственного Университета им. И. М. Сеченова было обследовано 90 участников исследования.

Исследование проводилось в два этапа.

На первом этапе на небольшой группе пациентов с ИБС проведена оценка соответствия омега-3 индекса, долей ЭПК и ДГК в кардиомиоцитах и эритроцитах, а также динамики данных показателей на фоне терапии препаратом омега-3 ПНЖК.

На этом этапе критериями включения в исследование были:

1) ИБС, доказанная по результатам коронарографии;

2) показания к хирургической реваскуляризации миокарда (многососудистое поражение коронарных артерий, неэффективность медикаменоз-ной антиангинальной терапии).

3) информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования:

1) сахарный диабет;

2) прием препаратов, содержащих омега-3 ПНЖК, в течение 6 месяцев, предшествующих включению в исследование;

3) наличие постоянной формы фибрилляции или трепетания предсердий;

4) сопутствующее онкологическое заболевание;

В исследование на первом этапе включено 10 больных (9 мужчин и 1 женщина). Все пациенты ранее перенесли ИМ в сроки от 3 месяцев до 19 лет назад (в среднем 56 [7;83] мес.). Характеристика пациентов и получаемая ими терапия представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Исходные характеристики пациентов включенных в исследование на пер-

вом этапе.

Характеристика Значение

Возраст, годы 66±11

Пол (муж/жен), п 9/1

Давность ИМ, мес 56 [7;83]

Гипертоническая болезнь, 1/2/3 степень, п 0/1/7

Курение, п 9

Инфаркт миокарда с С)-зубцом/без С*-зубца,п 6/4

ФК ХСН, 1/П/Ш/1У, п 0/5/5/0

ФК стенокардии, 1/И/Ш/1У, п 0/1/7/2

Фракция выброса левого желудочка, (%) 52,8 ±11,2%

Количество пораженных коронарных артерий,

1/2/ 3 и более, п 0/1/9

Лекарственная терапия:

Бета-адреноблокаторы 100%

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фер- 90%

мента

Ацетилсалициловая кислота 100%

Статины 100%

Пролонгированные нитраты 90%

Спиронолактон 10%

Петлевые диуретики 20%

Антагонисты кальция 20%

ИМ - инфаркт миокарда, ФК - функциональный класс, п- число пациентов, ХСН - хроническая сердечная недостаточность

На втором (основном) этапе исследования проводили оценку антиаритмической эффективности препарата омега-3 ПНЖК и его влияния на предикторы ВСС.

Критериями включения в основной этап исследования были:

1) доказанная ИБС (положительные результаты нагрузочных тестов, либо признаки ИБС по результатам коронароангиографии или мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий, либо ИМ или хирургиче-ское/рентгенэндоваскулярное вмешательство на коронарных артериях в анамнезе);

2) сохраняющиеся желудочковые нарушения ритма, зарегистрированные по данным холтеровского мониторирования (ЖЭ в количестве 250 и более за сутки и/или неустойчивые пароксизмы ЖТ);

3) недостаточная эффективность постоянной антиаритмической терапии в течение, по крайней мере, одного месяца до начала исследования (бета-адреноблокаторы и/или амиодарон);

4) информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критериями невключения являлись:

1) сахарный диабет;

2) прием препаратов, содержащих омега-3 ПНЖК, в течение 6 месяцев, предшествующих включению в исследование;

3) острый коронарный синдром менее чем за месяц до включения в исследование;

4) наличие постоянной формы фибрилляции или трепетания предсердий, имплантированного электрокардиостимулятора;

5) сопутствующее онкологическое заболевание;

6) тиреотоксикоз;

7) анемия с уровнем гемоглобина менее 90 г/л.

На втором этапе в исследование включено 80 пациентов, случайным образом рандомизированых в основную (50 человек) и контрольную (30 человек) группы.

Основная и контрольная группы были сопоставимы по основным демографическим и клиническим характеристикам, не считая тенденции к меньшей частоте интервенционных вмешательств в анамнезе у больных контрольной группы (таблица 2).

Таблица 2.

Исходные характеристики пациентов в основной и контрольной группах.

Показатель Основная группа (п=50) Контрольная группа (п=30) Достоверность различий

Средний возраст, лет 65,3±8,0 67,2±10,0 Р >0,1

Мужчины/женщины 26(52%)/ 24(48%) 18(60%)/ 12(40%) Р>0,1

Количество пациентов с ИМ без ИМ 30 (60%) 20 (40%) 15 (50%) 15 (50%) Р>0,1

Давность ИМ, месс 66 [36; 114] 48 [24;72] р>0,1

ВидИМ с С)-зубцом без С?-зубца 15 (50%) 15 (50%) 8 (53%) 7 (47%) Р >0,1

Гипертоническая болезнь, степень 0 1 2 3 2 (4%) 1 (2%) 20 (40%) 27 (54%) 0 (0%) 1 (3,3%) 7 (23,3%) 22 (73,3%) р>0,1

ФК стенокардии 0 I II III IV 11 (22%) 1 (2%) 23 (46%) 15 (30%) 0 (0%) 9 (30%) 2 (7%) 12 (40%) 7 (23%) 0 (0%) р>0,1

Функциональный класс ХСН 0 I II III IV 23 (46%) 3 (6%) 13 (26%) И (22%) 0 (0%) 12 (40%) 2 (6,7%) 9 (30%) 5 (16,7%) 2 (6,7%) > Р >0,1

Интервенционные вмешательства 14 (28%) 3 (10%)

в анамнезе р=0,074

баллонная ангиопласти- 7 (14%) 3 (10%)

ка/ стентирование

аорто-коронарное шунтиро- 7 (14%) 0 (0%)

вание

Таблица 3.

Лекарственная терапия пациентов основной и контрольной групп.

Количество Количество Доза, мг Доза, мг

пациентов, пациентов, в основ- в контроль-

п (%) ос- п (%), кон- ной ной

новная трольная группе группе

группа группа

Бета-адреноблокаторы 44 (88%) 25 (83%)

метопролол 22% 13% 55,1 ±26,7 50,1 ± 16,4

бисопролол 11% 9% 5,5 ±2,7 5,0 ± 1,2

небиволол 7% 2% 5,3 ±3,3 5,1 ± 1,3

карведилол 3% 1% 17,2 ± 13,4 16,6 ± 10,4

Амиодарон 20 (40%) 20 (67%) 200,4+15,4 223,4+15,4

Ингибиторы ангиотензин-

превращающего фермента 43(86%) 26 (87%)

эналаприл 23% 12% 18,7 ±3,3 19,1 ±2,3

периндоприл 18% 8% 6,8 ±4,2 5,5 ±3,2

лизиноприл 2% 6% 22,9 ±5,3 20,9 ± 5,0

Антиагреганты

Ацетилсалициловая ки- 50(100%) 30 (100%) 89,8 ±3,6 88,9 ±3,9

слота

Клопидогрел 7 (23%) 3 (10%) 75,0 75,0

Ингибиторы ГМГ-КоА- 50 (100%) 30 (100%)

редуктазы (статины)

аторвастатин 86% 76% 15,7 ±3,4 14,6 ±2,4

симвастатин 14% 24% 16,1 ±2,3 16,9 ±4,3

Пролонгированные нитраты 9(18%) 10 (33%)

изосорбида-5-

мононитрат 10% 30% 51,8 ± 18,6 48,8 ± 19,6

изосорбида 8% 3% 48,0 ± 9,3 52,0 ±8,3 -

динитрат

Спиронолактон 6 (20%) 7 (23%) 73,2 ± 13,4 76,2 ± 12,4

Петлевые диуретики 14 (28%) 7 (23%) 42,2 ± 2,8 45,2 ±3,8

Антагонисты кальция 7 (14%) 6 (20%)

дигидропиридиновые 10% 18% 6,7 ± 2,7 6,8 ± 2,9

недигидропиридиновые 4% 2% 68,1 ±7,3 70,4 ± 7,0

В основной группе преобладали пациенты, перенесшие ИМ (60%). Лишь

у 22% отсутствовала стенокардия. У остальных больных сохранялась стабильная стенокардия на уровне II-III функционального (ФК) класса за исключением одного пациента с I ФК. Более чем у половины пациентов (54%) отмечались признаки ХСН, в основном - II-III ФК. На момент включения в исследование пациенты основной и контрольной групп получали терапию в соответствии с международными рекомендациями по лечению ИБС и желудочковых нарушений ритма (таблица 3). Бета-адреноблокаторы получали 88% пациентов основной и 83% -контрольной групп. У остальных больных (12% в основной и 17% в контрольной группах) факторами, ограничивающими использование этого класса препаратов, явились синусовая брадикардия, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Обращает на себя большая частота терапии амиодаро-ном в контрольной группе по сравнению с основной (67% против 40%»), однако разница эта статистически не была достоверной.

2.2. Дизайн исследования.

Пациентам включеным в исследование проводилось полное клиническое обследование на базе Факультетской терапевтической клиники им. В. Н. Виноградова Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, межклинической биохимической лаборатории Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, межклинического отделения ультразвуковой диагностики Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, биохимической лаборатории Московского НИИ педиатрии и детской хирургии.

У пациентов, участвовавших в первом этапе исследования, обследование проводилось исходно и через 6 месяцев. Оно включало:

- сбор жалоб и подробного анамнеза заболевания с уточнением давности перенесенного ИМ, ФК стенокардии и ХСН, получаемой терапии; осмотр с определением показателей АД и ЧСС;

- лабораторные методы исследования: биохимический анализ крови с определением липидного спектра, уровня глюкозы крови;

- ЭхоКГ на ультразвуковом аппарате Vivid 7 Dimension (General Electric Healthcare, США);

- методом газовой хроматографии определяли омега-3 индекс, процент ЭПК и ДГК в эритроцитах периферической крови (исходно и через 6 месяцев) и биоптате ушка правого предсердия (исходно), полученном во время оперативного лечения (интраоперационные срезы ушка правого предсердия в ходе ка-нюлирования при подключении аппарата искусственного кровообращения).

Всем пациентам, включенным в первый этап исследования, дополнительно к основной терапии сроком на 6 месяцев назначался лекарственный препарат омега-3 ПНЖК Омакор (OMACOR, Abbott Healthcare Products) в дозе 1 г в сутки. Каждая капсула массой 1г содержит 840 мг этилового эфира ЭПК (46%) и ДГК (38%); общее содержание этиловых эфиров омега-3 кислот > 90%. Наблюдение за пациентами осуществляли в течение 6 месяцев.

У пациентов, участвовавших в основном этапе исследования, обследование проводилось при включении в исследование, через 3 и 6 месяцев. Оно включало:

- сбор жалоб и подробного анамнеза заболевания с уточнением давности перенесенного ИМ, ФК стенокардии и ХСН, возможных эпизодов нарушений ритма, получаемой терапии; осмотр с определением показателей АД и ЧСС;

- при включении в исследование для оценки зависимости омега-3 индекса эритроцитов от рациона питания все пациенты были опрошены о частоте употребления жирной морской рыбы;

- лабораторные методы исследования:

1) биохимический анализ крови с определением липидного спектра, уровня глюкозы крови;

2) у 25 пациентов, случайно отобранных из основной группы, методом газовой хроматографии определяли омега-3 индекс, процент ЭПК и ДГК в эритроцитах периферической крови (исходно и через 6 месяцев)

- инструментальные методы исследования:

1) ЭКГ в 12 отведениях,

2) 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру с определением количества ЖЭ, пароксизмов устойчивой и неустойчивой ЖТ, оценкой показателей вариабельности ритма сердца (ВСР) - SDNN и pNN50, турбулентности ритма сердца (ТРС) - ТО (turbulence onset) и TS (turbulence slope), а также микро-вольтной альтернации зубца Т (mTWA) (при включении в исследование, через 3 и 6 месяцев),

3) ЭхоКГ на ультразвуковом аппарате Vivid 7 Dimension (General Electric Healthcare, США) (при включении в исследование);

Наблюдение за пациентами осуществляли в течение 6 месяцев. На протяжении всего периода наблюдения в основной и контрольной группах терапия оставалась неизменной. Пациентам основной группы дополнительно к основной терапии сроком на 6 месяцев назначался лекарственный препарат Омакор

(OMACOR, Abbott Healthcare Products) в дозе 1 г в сутки. Схема исследования представлена на рисунке 3.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Гавва, Екатерина Михайловна

5.ВЫВОДЫ

1. Омега-З индекс эритроцитов отражает относительное содержание омега-3 ПНЖК в миокарде у больных ИБС (rs=0,976, р<0,0001).

2. Пациенты, страдающие ИБС и желудочковыми нарушениями ритма сердца, характеризуются значением омега-3 индекса эритроцитов, соответствующим высокому (56%) и среднему (44%) риску сердечнососудистых осложнений. На фоне приема омакора в течение 6 месяцев происходит статистически значимое увеличение омега-3 индекса эритроцитов в среднем на 50 [33-98]%, доли ЭПК на 36,5 [27,6; 77,3]%, доли ДГК на 42,4 [28,1; 94,8]%. Индивидуальная степень прироста омега-3 индекса эритроцитов на фоне приема омакора колеблется от 7,6 до 253,6% и обратно связана с исходным значением этого показателя (rs= -0,928, р<0,001).

3. Омега-3 индекс эритроцитов у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма обратно коррелирует с числом ЖЭ за сутки (rs= -0,47, р = 0,018), прямо - с показателем ВСР (pNN50) (rs=0,408,p = 0,043) и mTWA в 05:00 при ФА 1/8 (rs=0,464, р=0,02) (слабые корреляционные связи), а также имеет прямую корреляционную связь средней силы с отношением максимальных скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (rs= 0,555, р = 0,005).

4. Добавление омакора в дозе 1г/сут к стандартной антиаритмической терапии у больных ИБС и желудочковыми аритмиями улучшает результаты лечения, достоверно уменьшая количество изолированных и парных ЖЭ, неустойчивых пароксизмов ЖТ. Уменьшение числа изолированных ЖЭ более чем на 75% через 3 месяца терапии отмечено у половины пациентов, а через 6 месяцев - у 90% больных. Все критерии хорошего антиаритмического эффекта отмечены через 3 месяца у 16% пациентов, через 6 месяцев - у 46%.

5. Прием омакора в дозе 1 г/ в сут у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма в течение 6 месяцев приводит к достоверному улучшению показателей ВСР (увеличение SDNN) и ТРС (снижение ТО, увеличение TS, уменьшение частоты встречаемости патологических значений ТО в 15 раз, тенденция к снижению частоты встречаемости нарушений TS и TCP второго типа).

6. Прием омакора в дозе 1 г/сут продолжительностью не менее 6 месяцев у больных ИБС и желудочковыми нарушениями ритма приводит к достот-верному увеличению mTWA, измеренной в 5 часов утра (ФА 1/8 и 1/32) и при ЧСС 100 уд/мин (ФА 1/32).

6.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ИБС и желудочковыми нарушениями ритма рекомендуется приём препарата омакор в дозе 1 г/сутки в течение не менее 6 месяцев для усиления эффекта стандартной антиаритмической терапии и улучшения показателей ВСР и ТРС.

2. Омега-3 индекс эритроцитов может использоваться в клинической практике в качестве показателя, отражающего содержание омега-3 ПНЖК в кардиомиоцитах у больных ИБС.

3. Рекомендуется учитывать прием омакора в течение более трех месяцев при оценке тТ\УА с помощью холтеровского мониторирования во избежание ложноположительных результатов в стратификации риска ВСС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гавва, Екатерина Михайловна, 2013 год

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаев A.A., Исламова У.А., Гафурова P.M., Ильясова У.Г. «Влияние препарата омега-3 ПНЖК на вариабельность ритма сердца и поздние потенциалы желудочков у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в постинфарктном периоде» - Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010; 9 (6).

2. Антонченко И.В., Татарский Б.А., Родионов В.А., Баталов P.E., Савенкова Г.М., Борисова Е.В., Бисерова И.Н., Попов C.B. Использование омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при лечении пароксизмальных форм фибрилляции предсердий // Вестник аритмологии. - 2008. - № 53. - С. 511.

3. Бобров В.А., Червонопиская Е.М., Митченко Е.И., Фролов А.И. Система простаноидов у больных с нарушениями сердечного ритма // Тер.архив.-1995.-Т.67, № 8.-С.68-71.

4. Бурбелло А.Т. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Фармакология, клиническое применение. - СПб, 2005 - 303с.

5. Гоголашвили Н.Г., Литвиненко М.В., Почикаева Т.Н., Вавитова Е.С., Поликарпов JI.C., Новгородцева Н.Я. Частота желудочковых аритмий и возможности их лечения препаратом омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных в течение года после инфаркта миокарда. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011; 5:57-62.

6. Земцовский Э.В., Тихоненко В.М., Реева СВ. и соавт. Функциональная диагностика состояния вегетативной нервной системы - СПб.:Инкарт, 2004. - 80с.

7. Иванова М.И. Влияние со-3 полиненасыщенных жирных кислот на некоторые предикторы внезапной кардиальной смерти у больных инфарктом миокарда: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Санкт-Петербург, 2006. -21с.

8. Киякбаев Г.К. Аритмии сердца. - М. : Гэотар-Медиа, 2008. - 159 с.

9. Левачев М. М. Значение жира в питании здорового и больного человека: справочник по диетологии. - М.: Медицина, 2002. - С. 25-32.

10. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Бородкин В.В. Тромбозы и аритмии сердца // Кардиология. - 1989. - № 10. - С. 10-15.

11. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. — М., Медпрактика, 2003,314 с.;

12. Мандел В.Дж. - М.: Медицина, 1996. - Том 1, 412 с.

13. Нифонтов Е.М., Шихалиев Д.Р., Богачев М.И. и др. Антиаритмическая эффективность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных стабильной ишемической болезнью сердца с желудочковыми наруше-нисми ритма. Кардиология, 2010, 12.

14. Оганов Р.Г., Мамедов М.Н.. Национальные клинические рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов. - М.:Меди ЭКСПО, 2009 - 392 с.

15. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Возможности холтеров-ского мониторирования в оценке микровольтной альтернации зубца Т и турбулентности ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда - Ультразвуковая и функциональная диагностика, N3, 2011, С. 59-70.

16. Окишева Е.А., Царегородцев Д.А., Сулимов В.А. Значение турбулентности ритма сердца и альтернации зубца Т для стратификации риска внезапной сердечной смерти // Анналы аритмологии. - 2011. - №2 (приложение). - с.20.

17. Панов A.B., Татарский Б.А., Гордеев М.Л., Нильк Р.Я. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в профилактике фибрилляции предсердий после хирургической реваскуляризации миокарда // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - №3. - С. 26-30.

18. Северин Е.С. Биохимия. - М.: Гэотар-Мед, 2004. - С. 417^126.

19. Скрупский В.А., Плаксин С.Е. Изменение жирнокислотного состава фос-фолипидов внутренних органов крыс при моделировании аконитиновой аритмии // Эксперим. и клин, фармакол. - 1994. - Т.57, № 4. - С.53-55.

20. Титов В.Н. Атеросклероз - патология полиеновых жирных кислот // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001. - № 1 - С. 3 - 9

21. Титов В.Н. Биологическое обоснование применения полиненасыщенных жирных кислот семейства со-3 в профилактике атеросклероза. // Вопросы питания. - 1999. - № 3. - С. 34 - 40

22. Федеральная служба государственной статистики. Заболеваемость и смертность в Российской Федерации: [Электронный документ] / - URL: http://www.gks.rn/wps/wcm/connect/rosstat/rosstatsite/main/population/health саге/ (дата обращения: 22.09.2010).

23. Харрис У.С. Омега-3-жирные кислоты и сердечно-сосудистые заболевания: аргументация в пользу использования омега-3 индекса в качестве нового фактора риска // Обзоры клинической кардиологии. - 2009 - № 19. - С.25-35

24. Чернов Ю.Н., Васин М.В., Батищева Г.А. Патологические изменения клеточных мембран при ишемической болезни сердца и возможные пути фармакологической коррекции // Эксперим. и клин, фармакол.-1994,-Т.57, № 4.-С.67-72.

25. Aarsetoey Н, Aarsetoey R, Lindner Т, Staines Н, Harris WS, Nilsen DW. Low Levels of the Omega-3 Index are Associated with Sudden Cardiac Arrest and Remain Stable in Survivors in the Subacute Phase // Lipids. - 2011. - Vol. 46, №2. - P.151-61.

26. Abeywardena MY, Head RJ. Long chain n-3 polyunsaturated fatty acids and blood vessel function // Cardiovasc Res. - 2001. - Vol. 52. - P. 361-71.

27. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhytmias and the prevention of sudden cardiac death // Europace. - 2006. -Vol. 8.-P. 746-837.

28. Acselrod S. Gordon D., Ubel F.A., et al Power spectrum analysis of heart rate fluctuations: a quantative probe of beat to beat cardiovascular control/Science. -1981. -Vol. 213 -P. 220-222.

29. Adabag AS, Luepker RV, Roger VL, Gersh BJ. Sudden cardiac death: epidemiology and risk factors // Nat Rev Cardiol. - 2010. - Vol.7, №4. - P.216-25.

30. Adam DR, Powell AO, Gordon H, et al: Ventricular fibrillation and fluctuations in the magnitude of the reporalization vector. IEEE Comput Cardiol 1982;241-4

31. Adam DR, Smith JM, Akselrod S, et al: Fluctuations in T-wave morphology and susceptibility to ventricular fibrillation. J Electrocardiol 1984; 17:2091826;

32. Albert CM, Mittleman MA, Chae CU, Lee IM, Hennekens CH, Manson JE. Triggering of sudden death from cardiac causes by vigorous exertion // N Engl J Med. - 2000. - Vol.343, №19. _ p. 1355-61.

33. Albert CM, Campos H, Stampfer MJ, Ridker PM, Manson JE, Willett WC, Ma J. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death // N Engl J Med. - 2002. - Vol.346, №15. - P. 1113-1118.

34. Albert CM, Ma J, Rifai N, Stampfer MJ, Ridker PM. Prospective study of C-reactive protein, homocysteine, and plasma lipid levels as predictors of sudden cardiac death // Circulation. - 2002. - Vol.105, №22. - P.2595-9.

35. Algra A, Tijssen JGP, Roelandt JRTC, Pool J, Lubsen J. Heart rate variability from 24-hours electrocardiography and the 2- year risk for sudden death // Circulation. - 1993. - Vol.88, №1. - P. 180-185.

36. Amit G, Rosenbaum DS, Super DM, Costantini O. Microvolt T-wave alternans and electrophysiologic testing predict distinct arrhythmia substrates: implications for identifying patients at risk for sudden cardiac death // Heart Rhythm. -2010.-Vol.7, №6.-P.763-8.

37. Anand RG, Alkadri M, Lavie CJ, Milani RV. The role of fish oil in arrhythmia prevention // J Cardiopulm Rehabil. - 2008. - Vol.28, №2. -P.92-8.

38. Anderson K.E., Du X-J. Dietary fish oil prevents reperfusion Ins(l,4,5)P3 release in rat heart: Possible antiarrhytmic mechanism // J. Physiol. Heart circ. Physiol.- 1996,- Vol. 271/440.-№ 4.-P.1483-1490.

39. Angerer P, Kothny W, Stork S, von Schacky C. Effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acids on progression of atherosclerosis in carotid arteries // Cardiovasc Res. - 2002. - Vol. 54, № 1. - P. 183-90

40. Bang HO, Dyerberg J. Lipid research in Greenland. Preventive and therapeutic consequences // Scand J Soc Med. - 1990. - Vol.18, №1. - P.53-7.

41. Barthel P, Schmidt G, Schneider R, et al. Heart rate turbulence in patients with and without autonomic dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol.33, Suppl. A.-P. 136A.

42. Barthel P., Schneider R., Bauer A. et al. Risk stratification after acute myocardial infarction by heart rate turbulence // Circulation.- 2003 Vol.108.- P.1221-1226;

43. Bauer A., Barthel P., Schneider R., Schmidt G. Dynamics of heart rate turbulence // Circulation.- 2001.- Vol.104, Supplement 11-339.- P.1622.;

44. Bauer A, Malik M, Schmidt G, et al. Heart rate turbulence: Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. International Society for Holier and Noninvasive Electrophysiology consensus. // J Am Coll Cardiol 2008; 52:1353-1365;

45. Bauer A, Barthel P, Schneider R, Ulm K, Muller A, Joeinig A, et al. Improved stratification of autonomic regulation for risk prediction in post-infarction pa-

tients with preserved left ventricular function (ISARRisk) // Eur Heart J. -2009. - Vol.30, №5. - P.576-83.

46. Bays H. Clinical overview of Omacor: a concentrated formulation of omega-3 polyunsaturated fatty acids // Am J Cardiol. - 2006. - Vol. 98, №4A. - P. 7 li-76i.

47. Becker LB, Han BH, Meyer PM, Wright FA, Rhodes KV, Smith DW, Barrett J. Racial differences in the incidence of cardiac arrest and subsequent survival. The CPR Chicago Project // N Engl J Med. - 1993. - Vol.329, №9. - P.600-606.

48. Bei R, Frigiola A, Masuelli L, Marzocchella L, Tresoldi I, Modesti A, Galvano F. Effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids on cardiac myocyte protection // Front Biosci. - 2011. - Vol.1, №16. - P. 1833-43.

49. Berkowitsch A, Zareba W, Neumann T, Erdogan A, Nitt SM, Moss AJ, Pitschner HF. Risk stratification using heart rate turbulence and ventricular arrhythmia in MADIT II: usefulness and limitations of a 10-minute holter recording // Ann Noninvasive Electrocardiol. - 2004. - Vol. 9, №3. - P.270-279.

50. Bhatnagar D et al. Treatment of mized hyperlipidemia using a combination of omega-3 fatty acids and HMG CoA reductase inhibitor. // EHJ. - 2001. - Vol. 3 (Suppl D). - P. D53-D59.

51. Bigger JTJr, Fleiss JL, Kleiger R, et al.The Multicenter Postinfarction Research Group. The relationships among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction and mortality in the 2 years after myocardial infarction. Circulation 1984; 69: 250-8.

52. Bigger JT. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Am J Cardiol 1984; 54: 3D-8.

53. Bigger JT, Kleiger RE, Fleiss JL, Rolnitzki LM, Steinman RC, Miller JP. Components of heart rate variability measured during healing of acute myocardial infarction // Am J Cardiol. - 1988. - Vol.61, №4. - P.729-736.

54. Billman GE, Schwartz PJ, Stone HL. Baroreceptor reflex control of heart-rate—a predictor of sudden cardiac death // Circulation. - 1982. - Vol.66, №4. - P.874-880

55. Billman G.E., Hallaq H., Leaf A. Prevention of ischemia induced ventricular fibrillation by w-3 fatty acids // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. _ p. 4427-4430.

56. Billman GE, Kang JX, Leaf A. Prevention of ischemia-induced cardiac sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids in dogs // Lipids. - 1997. - Vol.32, №11. -P.1161-8.

57. Biscione F. Totteri A. De Vita A. Lo Bianco F. Altamura G. Effect of omega-3 fatty acids on the prevention of atrial arrhythmias // Italian Heart Journal Suppl. - 2005. - Vol. 6. - P. 53-59

58. Bloomfield DM, Bigger JT, Steinman RC, Namerow PB, Parides MK, Curtis AB, Kaufman ES, Davidenko JM, Shinn TS, Fontaine JM. Microvolt T-wave alternans and the risk of death or sustained ventricular arrhythmias in patients with left ventricular dysfunction // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 47, №2. -P.456-463.

59. Boerwinkle E, Ellsworth DL, Hallman DM, Biddinger A. Genetic analysis of atherosclerosis: a research paradigm for the common chronic diseases // Hum Mol Genet. - 1996. - 5 Spec No 1405-10.

60. Boriani G, Diemberger I, Valzania C, Biffi M, Martignani C, Raschi E, Mantovani V, Ziacchi M, Bertini M, De Ponti F, Branzi A. Role of drugs and devices in patients at risk of sudden cardiac death // Fundam Clin Pharmacol. -2010. - Vol.24, №5. - P.575-94

61. Brand K, Page S, Rogler G, Bartsch A, Brandl R, Knuechel R, et al. Activated transcription factor nuclear factor-kappa B is present in the atherosclerotic lesion // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 97. - P. 1715-22

62. Braunwald E.. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. - Saunders, 2008. - 2304 p.

63. Brower IA, Zock PL, Camm AJ et al. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia and death in patients with implantable cardioverter defibrillators: the Study on Omega-3 Fatty Acids and Ventricular Arrhythmia (SOFA) randomized trial // JAMA. - 2006. - Vol.295, №22. - P.2613-2619.

64. Buccelletti E, Gilardi E, Scaini E, Galiuto L, Persiani R, Biondi A, Basile F, Silveri NG. Heart rate variability and myocardial infarction: systematic literature review and metanalysis // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2009. - Vol.13, №4. - P.299-307.

65. Buckley JD, Burgess S, Murphy KJ, Howe PR. DHA-rich fish oil lowers heart rate during submaximal exercise in elite Australian Rules footballers // J Sci Med Sport. - 2009. - Vol. 12, №4. - P.503-7.

66. Burr ML et al. Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART) // Lancet. - 1989. -Vol. 2.-P. 757-761

67. Cain ME, Anderson JL, Arnsdore MF, et al: ACC consensus document. Signal-averaged electrocardiography // J Am Coll Cardiol. - 1996. - Vol. 27. - P. 238-249

68. Cairns J.A., Connolly S.J., Roberts R. et al. Randomised trial of outcome effect amiodarone on mortality after myocardial Infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT - Lancet 1997; 349 (9053): 675-682.

69. Calder P. C. Fatty acids metabolism and eicosanoid synthesis // Clinical. Nutrition. - 2001. - Vol.20,№4. - P. 1-5.

70. Calo L, Bianconi L, Colicicchi F, et al. N-3 Fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial // J Am Coll Cardiol. - 2005. - Vol.45, №10. - P. 1723-1728.

71. Casscells W, Naghavi M, Willerson JT. Vulnerable atherosclerotic plaque: a multifocal disease // Circulation. - 2003. - Vol.107, №16. - P.2072-5.

72. Charnock J.S. Lipids and cardiac arrhythmia // Progr. Lipid Res.-1994,-Vol.33.-№ 4.-P.355-385.

73. Chattipakorn N, Settakorn J, Petsophonsakul P, Suwannahoi P, Mahakranukrauh P, Srichairatanakool S, Chattipakorn SC. Cardiac mortality is associated with low levels of omega-3 and omega-6 fatty acids in the heart of cadavers with a history of coronary heart disease // Nutr Res. - 2009. - Vol.29, №10. - P.696-704.

74. Chen J, Mandapati R, Berenfeld O, et al: High-frequency periodic sources underlie ventricular fibrillation in the isolated rabbit heart // Circ Res. - 2000. -Vol. 86.-P. 86

75. Choi B, Burton F, Salama G: Cytosolic Ca2+ triggers early afterdepolarizations and torsade de pointes in rabbit hearts with type 2 long QT syndrome. J Physiol (Lond) 2002; 543.2:615

76. Chow T, Kereiakes D, Bartone C, et al. Microvolt T-wave alternans identifies patients with ischemic cardiomyopathy who benefit from implantable cardioverter-defibrillator therapy. // J Am Coll Cardiol 2007;49:50-58.

77. Christensen JH, Gustenhoff P, Korup E, Aarae J, Toft E, Moller JM, Rasmus-sen K, Dyerberg J, Schmidt EB. n-3 polyunsaturated fatty acids, heart rate variability and ventricular arrhythmias in post-AMI-patients. A clinical controlled trial // Ugeskr Laeger. - 1997. - Vol.159, №37. - P.5525-9.

78. Christensen JH, Schmidt EB. Autonomic nervous system, heart rate variability and n-3 fatty acids // J Cardiovasc Med (Hagerstown). - 2007. - Suppl 1. - S19-22.

79. Christensen JH, Svensson M, Strandhave C, Madsen T, Schmidt EB.N-3 fatty acids and cardiac autonomic function in humans // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). - 2010. - Vol.56, №1,-P. 131-9.

80. Cook JR, Flack JE, Gregory CA, Deaton DW, Rousou JA, Engelman RM. Influence of the preoperative signal-averaged electrocardiogram on left ventricular function after coronary artery bypass graft surgery in patients with left ven-

tricular dysfunction. The CABG Patch Trial // Am J Cardiol. - 1998. - Vol.82, №3. - P.285-9.

81. Cox V, Patel M, Kim J, et al. Predicting arrhythmia-free survival using spectral and modified-moving average analyses of T-wave alternans. // Pacing Clin Electrophysiol 2007; 30:352-8.

82. Critchley HD, Rotshtein P, Nagai Y, O'Doherty J, Mathias CJ, Dolan RJ. Activity in the human brain predicting differential heart rate responses to emotional facial expressions // Neuroimage. - 2005. - Vol.24, №3. - P.751-62.

83. Crystal E, Garfmkle MS, Conolly SS, Ginger TT, Sleik K, Yusuf SS. Interventions for preventing post-operative atrial fibrillation in patients undergoing heart surgery // Cochrane Database Syst Rev. - 2004. - Vol.4. - CD003611.

84. Curtis B, OKeefe J. autonomic tone as a cardiovascular risk factor: the dangers of chronic fight or flight. Mayo Clin. Proc., 2002, 77, 45-54.

85. Cutler MJ, Rosenbaum DS. Risk stratification for sudden cardiac death: is there a clinical role for T wave alternans? // Heart Rhythm. - 2009. - Vol.8, Suppl.8. - S.56-61.

86. Das MK, Zipes DP. Antiarrhythmic and nonantiarrhythmic drugs for sudden cardiac death prevention // J Cardiovasc Pharmacol. - 2010. - Vol.55, №5. -P.438-49.

87. Davies LC, Francis DP, Ponikowski P, et al. Relation of heart rate and blood pressure turbulence following premature ventricular complexes to baroreflex sensitivity in chronic congestive heart failure // Am J Cardiol. - 2001. -Vol.87, №6. - P.737-42.

88. Dekker JM, Schouten EG, Klootwijk P, Pool J, Swenne CA, Kromhout D. Heart rate variability from short electrocardiographic recordings predicts mortality from all causes in middle-aged and elderly men. The Zutphen Study // Am J Epidemiol. - 1997. - Vol.145, №10. - P.899-908.

89. De Caterina R, Cybulsky MI, Clinton SK, Gimbrone Jr MA, Libby P. The omega-3 fatty acid docosahexaenoate reduces cytokine-induced expression of

proatherogenic and proinflammatory proteins in human endothelial cells // Arterioscler Thromb. - 1994. - Vol.14. - P. 1829-36.

90. Deng L, Huang B, Qin D, Ganguly K, El-Sherif N. Calcineurin inhibition ameliorates structural, contractile, and electrophysiological consequences of postinfarction remodeling // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2001. - Vol.12. - P. 1055-1061.

91. Denver, CO. Late Breaking Clinical Trials I; Bauer A, Kantelhardt J W, Barthel P, et al. Deceleration capacity of heart rate as a predictor of mortality after myocardial infarction: cohort study. // Lancet 2006; 367:1674-1681;

92. Dietary supplementation with omega-3 PUFA's and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial Gruppo Italiano per lo studio della Sopravivanza neirinfarto miocardico. Lancet. 1999. Aug. 7; 354 (9177):447-55.

93. Dilly SG, Lab MJ. Electrophysiological alternans and restitution during acute regional ischemia in myocardium of anaesthetized pig. // J Physiol 1988; 402:315-33.

94. Din J.N., Harding S.A., Valerio C.J. et al. Dietary intervention with oil rich fish reduces platelet-monocyte addregation in man. Atherosclerosis 2008; 197:290-296.

95. Doshi AN, Idriss SF. Effect of resistive barrier location on the relationship between T-wave alternans and cellular repolarization alternans: a 1-D modeling study. // J Electrocardiol. 2010 Nov-Dec;43(6):566-71.

96. Ebbesson SO, Devereux RB, Cole S, Ebbesson LO, Fabsitz RR, Haack K, Harris WS, Howard WJ, Laston S, Lopez-Alvarenga JC, MacCluer JW, Okin PM, Tejero ME, Voruganti VS, Wenger CR, Howard BV, Comuzzie AG. Heart rate is associated with red blood cell fatty acid concentration: the Genetics of Coronary Artery Disease in Alaska Natives (GOCADAN) study // Am Heart J. -2010. - Vol. 159, № 6. - P. 1020-5

97. El-Adawi H, Deng L, Tramontano A et al. The functional role of the JAKSTAT pathway in post infarction remodeling // Cardiovasc Res. - 2003. - Vol. 58. - P.126-135

98. Ellison KE, Hafley GE, Hickey K et al. Effect of beta-blocking therapy on outcome in the Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT) // Circulation. - 2002. - Vol.106, №21. - P.2694-9.

99. El-Menyar A, Asaad N. T-wave alternans and sudden cardiac death. // Crit Pathw Cardiol. 2008 Mar;7(l):21-84

100. El-Sherif N, Khan A, Savarese J, Turitto G. Pathophysiology, risk stratification, and management of sudden cardiac death in coronary artery disease // Cardiol J. - 2010. - Vol. 17, № 1. - P.4-10.

101. ESC Guidelines. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation // Eur Heart J. - 2008. - Vol.29, №23. - P.2909-2945.

102. Exner DV, Kavanagh KM, Slawnych MP, Mitchell LB, Ramadan D, Aggarwal SG, et al. Noninvasive risk assessment early after a myocardial infarction: The REFINE Study // J Am Coll of Cardiol. - 2007. - Vol.50, №24. - P.2275-84.

103. Exner D.V. et al. Noninvasive Assessment of Sudden Death Risk After Myocardial Infarction — Results of the REFINE Study. // Heart Rhythm 2007; 4: 5: 94;

104. Faber BC, Cleutjens KB, Niessen RL, Aarts PL, Boon W, Greenberg AS, Kitslaar PJ, Tordoir JH, Daemen MJ. Identification of genes potentially involved in rupture of human atherosclerotic plaques // Circ Res. - 2001. -Vol.89, №6.-P.547-554.

105. Farrell TG, Bashir Y, Cripps T, Malik M, Poloniecki J, Bennett ED, et al. Risk stratification for arrhythmic events in postinfarction patients based on heart rate variability, ambulatory electrocardiographic variables and the signal-averaged electrocardiogram // J Am Coll Cardiol. - 1991. - Vol.18, №3. -P.687-97.

106. Farrell TG, Odemuyiwa O, Bashir Y, et al. Prognostic value of baroreflex sensitivity testing after acute myocardial infarction // Br Heart J. - 1992. - Vol.67, №2. -P. 129-37.

107. Feigenbaum H (ed) (1986) Echocardiography. Lea&Febiger. Philadelphia, pp. 1-49.

108. Feller SE. Acyl chain conformations in phospholipid bilayers: a comparative study of docosahexaenoic acid and saturated fatty acids // Chem Phys Lipids. -2008.-Vol. 153. - P.76-80

109. Fishman GI, Chugh SS, Dimarco JP, Albert CM, Anderson ME, Bonow RO, Buxton AE, Chen PS, Estes M, Jouven X, Kwong R, Lathrop DA, Mascette AM, Nerbonne JM, O'Rourke B, Page RL, Roden DM, Rosenbaum DS, Sotoodehnia N, Trayanova NA, Zheng ZJ. Sudden cardiac death prediction and prevention: report from a National Heart, Lung, and Blood Institute and Heart Rhythm Society Workshop // Circulation. - 2010. - Vol.122, №22. - P.2335-48.

110. Fox JJ, Riccio ML, Hua F, et al: Spatiotemporal transition to conduction block in canine ventricle. Circ Res 2002; 90:289

111. Frank BH, Bronner L, Willett WC, et al. Fish and Omega-3 Fatty Acid Intake and Risk of Coronary Heart Disease in Women // JAMA. - 2002. - Vol.287, №14. - P.1815 - 1821.

112. Freedman RA, Alderman EL, Sheffield LT, et al. Bundle branch block in patients with chronic coronary artery disease: angiographic correlates and prognostic significance // J Am Coll Cardiol. - 1987. - Vol.10, №1. - P.73-80.

113. Garratt JC, McEnvoy MP, Owen DG. Blockade of two voltage-dependent potassium channels, mKv 1.1 and mKv. 1.2, by docosahexaenoic acid // Eur. J. Pharmacol. - 1996. - Vol.314, №3. - P.393-6.

114. Gauthier C, Tavernier G, Charpentier F, Langin D, Le Marec H. Functional be-ta3-adrenergic receptors in the human heart // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 98.-P. 556-562.

115. Gheorgiade M. et al., Report on HFSA, San Diego, 2010.

116. Ghuran A., Reid F., La Rovere M.T. et al. Heart rate turbulence-based predictors of fatal and nonfatal cardiac arrest (The Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction substudy) // Am. J. Cardiol..- 2002,- Vol.89.- P. 184190.

117. Gillum RF. Sudden cardiac death in Hispanic Americans and African Americans // Am J Public Health. - 1997. - Vol.87, №9. - P. 1461-1466.

118. GISSI-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (theGISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. -2008. - Vol.372, №9645. - P. 1223-30.

119. Gorgels AP, Gijsbers C, de Vreede-Swagemakers J, Lousberg A, Wellens HJ. Out-of-hospital cardiac arrest - the relevance of heart failure. The Maastricht Circulatory Arrest Registry // Eur Heart J. - 2003. - Vol.24, №13. - P. 1204-9.

120. Greene HL, Roden DM, Katz RJ, Woosley RL, Salerno DM, Henthorn RW The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial First CAST...then CAST II. J. Am. Coll. Cardiol, 1992; 19: 894-898.

121. Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH, Fletcher G, Greenland P, Hiratzka LF, Houston-Miller N, Kris-Etherton P, Krumholz HM, LaRosa J, Ockene IS, Pearson TA, Reed J, Washington R, Smith SC Jr. Primary prevention of coronary heart disease: guidance from Framingham: a statement for healthcare professionals from the AHA Task Force on Risk Reduction. American Heart Association // Circulation. - 1998. - Vol.97, №18. - P. 1876-1887.

122. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Increased left ventricular mass and hypertrophy are associated with increased risk for sudden death // J Am Coll Cardiol. - 1998. - Vol.32, №5. - P. 1454-9.

123. Hallaq H, Smith TW, Leaf A. Modulation of dihydropyridine-sensitive calcium channels in heart cells by fish oil fatty acids // Proc Natl Acad Sei USA.-1992.-Vol. 89.-P. 1760-4.

124. Harris WS. N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies //Am J Clin Nutr. -1997. - Vol. 65 (5 Suppl). - P. 1645S-1654S.

125. Harris WS, Sands SA, Windor SL, Ali HA, Stevens TL, Magalski A, et al. Omega-3 fatty acids in cardiac biopsies from heart transplantation patients: correlation with erythrocytes and response to supplementation // Circulation. -2004. - Vol.110, №12. - P. 1645-9.

126. Harris WS, von Schacky C. The omega-3 index: a new risk factor for death from coronary heart disease? // Prev Med. - 2004. - Vol.39, №1. - P.212-20.

127. Harris WS, von Schacky C. Omega-3 Fatty Acids, Acute Coronary Syndrome, and Sudden Death // Curr Cardiovasc Risk Reporets. - 2008. - Vol.2, №2. -P.161-166.

128. Heart Rate Variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. TASK Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electro physiology.// Circulation. 1996; 93: 1043-1065.

129. Hefti MA, Harder BA, Eppenberger HM, Schaub MC. Signaling pathways in cardiac myocyte hypertrophy // J Mol Cell Cardiol. - 1997. - Vol. 29. - P. 2873-2892.

130. Hohnloser SH, Klingenheben T, Zabel M, et al. T-wave alternans during exercise and atrial pacing in humans. J Cardiovasc Electrophysiology 1997; 8: 98793.

131. Holmberg M, Holmberg S, Herlitz J. Incidence, duration and survival of ventricular fibrillation in out-of-hospital cardiac arrest patients in Sweden // Resuscitation. - 2000. -Vol. 44, №1. - P.7-17.

132. Holmes DR Jr, Davis K, Gersh BJ, Mock MB, Pettinger MB. Risk factor profiles of patients with sudden cardiac death and death from other cardiac causes:

a report from the Coronary Artery Surgery Study (CASS) // J Am Coll Cardiol.

- 1989. - Vol.13, №3. - P.524-30

133. Hori M, Nishida K. Oxidative stress and left ventricular remodelling after myocardial infarction // Cardiovasc Res. - 2009. - Vol.15, №81, Suppl 3. - P.457-464.

134. Huang B, Qin D, El-Sherif N. Early down-regulation of K+ channel genes and currents in the post infarction heart // J Cardiovasc Electrophysiol. - 2000. -Vol. 11.-P. 1252-1261

135. Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ. Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med. - 2001. - Vol.345, №20. - P. 1473-82.

136. Huikuri HV, Tapanainen JM, Lindgren K, et al. Prediction of sudden cardiac death after myocardial infarction in the beta-blocking era // J Am Coll Cardiol.

- 2003. - Vol.42, №4. - P.652-8.

137. Ieda M, Fukuda K. Cardiac innervation and sudden cardiac death // Curr Cardiol Rev. - 2009. - Vol.5, №4. - P.289-95.

138. Ikeda T, Saito H, Tanno K, Shimizu H, Watanabe J, Ohnishi Y, Kasamaki Y, Ozawa Y. T-wave alternans as a predictor for sudden cardiac death after myocardial infarction // Am J Cardiol. - 2002. - Vol.89, №1. - P.79-82.

139. International Omega-3 learning and education consortium for health and medicine. University of Connecticut 2007-2012. http://www.omega31earning.uconn.edu/library/

140. Jaillon P, Simon T. Genetic polymorphism of beta-adrenergic receptors and mortality in ischemic heart disease // Therapie. - 2007. - Vol. 62. - P. 1-7.

141. Jalife J, Berenfeld O. Molecular mechanisms and global dynamics of fibrillation: an integrative approach to the underlying basis of vortex-like reentry // J Theor Biol. - 2004. - Vol. 230, №4. - P.475-87.

142. Jouven X, Desnos M, Guerot C, Ducimetiere P. Predicting sudden death in the population: The Paris Prospective Study I // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 1978-1983.

143. Jouven X, Zureik M, Desnos M, Guerot C, Ducimetiere P. Resting heart rate as a predictive risk factor for sudden death in middle aged men // Cardiovasc Res. -2001.-Vol. 50.-P. 373-378.

144. Julian D.G., Camm A.J., Frangin G. et al. Randomised trial of effect amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT - Lancet 1997; 349 (9053): 667-674.

145. Kalahasti V, Manbi V, Martin DO, et al. QRS duration and prediction of mortality in patients undergoing risk stratification for ventricular arrhythmias // Am J Cardiol. - 2003. - Vol.92. - P.798-803.

146. Kang J.X., Leaf A. The cardiac antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acid// Lipids.- 1996,- Vol. 31, Suppl: S.-P.41-44.

147. Kang JX, Leaf A. Evidence that free polyunsaturated fatty acids modify Na+ channels by directly binding to the channel proteins // Proc Natl Acad Sci USA. - 1996. - Vol.93, №8. - P.3542-3546.

148. Kannel WB, Thomas HE Jr. Sudden coronary death: the Framingham Study // Ann N Y Acad Sci. - 1982. - Vol.382. - P.3-21.

149. Kasiske BL, Guijarro C, Massy ZA, Wiederkehr MR, Ma JZ. Cardiovascular Disease after renal transplantation. Transplantation. J. Am Soc Neph 1996; 7: 158-165.

150. King A. Arrhythmias: High-dose, prescription omega-3 fatty acids do not prevent recurrent AF // Nat Rev Cardiol. - 2011. - Vol.8. №1. - P.3.

151. Kjeldsen K, Atar D, Hallen J, Vardas P, Zannad F, Haunso S. Sudden cardiac death-the challenge to cardiology // Fundam Clin Pharmacol. - 2010. - Vol.24, №5. - P.535-7.

152. Kleber AG, Janse MJ, van Capelle FJ, et al: Mechanism and time course of ST and TQ segment changes during acute regional myocardial ischemia in the pig heart determined by extracellular and intracellular recordings. // Circ Res 1978; 42:603-13;

153. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT, Moss AJ and the Multicenter Post-Infarction Research Group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction// Am J Cardiol. 1987; 59:256-262

154. Kliewer SA, Sundseth SS, Jones SA, et al. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with peroxisome proliferators-activated receptors alpha and gamma // Proc Natl Acad Sci USA. - 1997. -Vol.94, №9.-P.4318-23

155. Kostos JB, Byington R, Friedman LM, et al. for the BHAT Study Group. Prognostic significance of ventricular ectopic activity in survivors of acute myocardial infarction. JACC 1987; 10: 231-42.

156. Kotler MN, Tabatznik B, Mower MM, Tominga S. Prognostic significance of ventricular ectopic beats with respect to sudden death in the late postinfarction period. Circulation 1973; 47: 1973.

157. Kris-Etherton PM et al. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. //Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2747-2757

158. La Rovere MT, Bigger JT Jr, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) Investigators // Lancet. -1998. - Vol.351, №9101. - P.478-484.

159. La Rovere MT, Pinna GD, et al: Baroreflex sensitivity and heart rate variability in the identification of patients at risk for life-threatening arrhythmias - implications for clinical trials // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 2072-2077.

160. Lavie CJ, Milani RV. Fish oils. In: Messerli FH, editor. Cardiovasc Drug Therapy. Philadelphia: Saunders, 1996. - P. 1608-13

161. Lavie C.J., Milani R.V., Mehra M.R., Ventura H.O. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Cardiovascular Diseases // JACC. - 2009. - Vol. 54, №7. -P.585-594.

162. Leaf A, Kang J.X. Dietary n-3 fatty acids in the prevention of lethal cardiac arrhythmias // Curr. Opin. Lipidol.-1997-Vol. 8.-№ l.-P. 4-6.

163. Leaf A., Kang JX, Xiao YF, Billman GE. Clinical prevention of sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mechanism of prevention of arrhythmias by n-3 fish oils // Circulation. - 2003. - Vol. 107, №21. - P.2646-52.

164. Leaf A, Albert CM, Josephson M, Steinhaus D, Kluger J, Kang JX, Cox B, Zhang H, Schoenfeld D, for the Fatty Acid Antiarrhythmia Trial Investigators. Prevention of fatal arrhythmias in high-risk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake // Circulation. - 2005. - Vol.112, №18. - P.2762-2768.

165. Leaf A, Xiao YF, Kang JX, Billman GE. Membrane effects of the n-3 fish oil fatty acids, which prevent fatal ventricular arrhythmias // J Membr Biol. -2005. - Vol.206, №2. - P. 129-39.

166. Lee JH, O'Keefe JH, Lavie CJ, Marchioli R, Harris WS. Omega-3 fatty acids for cardioprotection // Mayo Clin Proc. - 2008. - Vol.83, №3. - P.324-32.

167. Leino J, Verrier RL, Minkkinen M, Lehtimaki T, Viik J, Lehtinen R, Nikus K, Koobi T, Turjanmaa V, Kahonen M, Nieminen T. Importance of regional specificity of T-wave alteraans in assessing risk for cardiovascular mortality and sudden cardiac death during routine exercise testing // Heart Rhythm. -2011.-Vol. 8, №3. - P. 385-90

168. Lerman BB, Stein KM, Markowitz SM, et al: Ventricular tachycardia in patients with structurally normal hearts. In: Zipes DP, Jalife J, ed. Cardiac Elec-trophysiology: From Cell to Bedside - Philadelphia: WB Saunders, 1999. - pp. 640-656.

169. Li Q, Wang M, Tan L, Wang C, Ma J, Li N, Li Y, Xu G, Li G. Docosahexaenoic acis changes lipid composition and interleukin-2 receptor signaling in membrane rats // J Lipid Res. - 2005. - Vol.46. - P. 1904-13.

170. Li Y, Kang J.X, Leaf A. Differential effects of various eicosanoids on the production or prevention of arrhythmias in cultured neonatal rat cardiac myocytes //Prostaglandins.- 1997,-Vol. 54.-№ 2.-P.511-530.

171. Liew R, Chiam PT. Risk stratification for sudden cardiac death after acute myocardial infarction // Ann Acad Med Singapore. - 2010. - Vol.39, №3. -P.237-46.

172. Liew R. Prediction of sudden arrhythmic death following acute myocardial infarction // Heart. - 2010. - Vol.96, №14. - P. 1086-94.

173. Lown B, Wolf M. Approaches to sudden death from coronary heart desease. Circulation 1971; 44: 130-42.

174. Ma DW, Seo J, Switzer KC, fan YY, McMurray DN, Lupton JR, Chapkin RS. N-3 PUFA and membrane microdomains: a new frontier in bioactive lipid research // J Nutr Biochem. - 2004. - Vol.15, №11. - P.700-6.

175. Ma DW, Seo J, Davidson LA, Callaway ES, Fan YY, Lupton JR, et al. n-3 PUFA alter caveolae lipid composition and resident protein localization in mouse colon // FASEB J. - 2004. - Vol.18. - P. 1040-2

176. Macchia A., Monte S., Pellegrini F. et al. Omega 3 Fatty Acid Supplementation Reduce One-Year Risk of Atrial Fibrillation in Patients Hospitalized with Myocardial Infarction // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. II 518 - II 519

177. Maestri R, Pinna GD, Mortara A, et al. Assessing baroreflex sensitivity in post-myocardial infarction patients: comparison of spectral and phenylephrine techniques // J Am Coll Cardiol. - 1998. - Vol.31, №2. - P.344-351.

178. Maggioni AP, Zuanetti G, Franzosi MG, Rovelli F, Santoro E, Staszewsky L, et al. Prevalence and prognostic significance of ventricular arrhythmias after acute myocardial infarction in the fibrinolytic era. GISSI-2 results // Circulation. - 1993. - Vol.87, №2. - P.312-22.

179. Makarov L, Komoliatova V. Microvolt T-wave alternans during Holter monitoring in children and adolescents. // Ann Noninvasive Electrocardiol. 2010 Apr; 15(2): 138-44

180. Makikallio TH, Barthel P, Schneider R, Bauer A, Tapanainen JM, Tulppo MP, et al. Prediction of sudden cardiac death after acute myocardial infarction: role

of Holter monitoring in the modern treatment era // Eur Heart J. - 2005. - Vol. 26, №8. - P.762-9.

181. Marchioli R. et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the GISSI-Prevenzione // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1897-1903

182. Marcus FI, Zareba W, Sherrill D, et al. Evaluation of the normal values for signal-averaged electrocardiogram //J Cardiovasc Electrophysiol. - 2007. - Vol.18. - P. 231-233.

183. Marik PE, Varon J. Omega-3 dietary supplements and the risk of cardiovascular events: a systematic review // Clin Cardiol. - 2009. - Vol.32, №7. - P.365-72.

184. Maron BJ. Can sudden cardiac death be prevented? // Cardiovasc Pathol. -2010. - Vol.19, №6. - P.329-35.

185. Maulik M., Seth S.D., Manchanda S.C., Maulik S.K. Lack of any additional benefit in combining aspirin with iloprost in a caninemodel of myocardial reperfusion injury // Prostaglandins.- 1997,- Vol.-53.-№ 5.-P.291-303.

186. Mori TA, Burke V, Puddey I, Irish A, Cowpland CA, Beilin L, Dogra G, Watts GF. The effects of [omega]3 fatty acids and coenzyme Q10 on blood pressure and heart rate in chronic kidney disease: a randomized controlled trial // J Hypertens. - 2009. - Vol.27, №9. - №1863-72.

187. Morris MC, Manson JE, Rosner B, Buring JE, Willett WC, Hennekens CH. Fish consumption and cardiovascular disease in the physicians' health study: a prospective study // Am J Epidemiol. - 1995. - Vol. 142, №2. - P.166-75.

188. Moss A, Schnitzler R., Green R, DeCamilla J. Ventricular arrhythmias 3 weeks after acute myocardial infarction. Ann. Int Medicine 1971; 75: 837-41.

189. Mozaffarian D, Lemaitre RN, Kuller LH, Burke GL, Tracy RP, Siscovick DS. Cardiac benefits of fish consumption may depend on the type of fish meal consumed: the Cardiovascular Health Study // Circulation. - 2003. - Vol.107, №10. - P.1372-1327.

190. Muller JE. Circadian variation and triggering of acute coronary events // Am Heart J. - 1999. - Vol. 137 (Part 2). - P. 51-58.

191. Myerburg RJ, Kessler KM, Castellanos A, Sudden cardiac death: epidemiology, transient risk, and intervention assessment. Ann Intern Med 1993; 119: 1187-97.

192. Myerburg RJ, Castellanos A. Cardiac arrest and sudden cardiac death. // In: Braunwald E, ed., Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. New York: WB Saunders Publishing Co, 1997:742-79.

193. Myerburg RJ, Hendel RC. Expanding risk-profiling strategies for prediction and prevention of sudden cardiac death // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol.56, №13. -P.215-7.

194. Miyoshi S, Miyazaki T, Moritani K, et al: Different responses of epicardium and endocardium to KATP channel modulators during regional ischemia. // Am J Physiol 1996;271:H140-7.;

195. Nair S.S., Leitch J.W., Falconer J, Gard M.L. Prevention of cardiac arrhythmia by dietary (n-3) polyunsaturated fatty acids and their mechanism of action // J-Nutr.-1997.- Vol.127.-№ 3.-P. 383-393.

196. Nearing BD, Verrier RL. Modified moving average analysis of T-wave alternans to predict ventricular fibrillation with high accuracy // J. Appl. Physiol. 92: 541-549, 2002/

197. Nearing BD, Wellenius GA, Mittleman MA, et al. Crescendo T-wave alternans prior to VT in hospitalized decompensated heart failure patients in the PRECEDENT trial // Circulation. - 2008. - Vol.118. - S833.

198. Newton JC, Smith WM, Ideker RE. Estimated global transmural distribution of activation rate and conduction block during porcine and canine ventricular fibrillation // Circ Res. - 2004. - Vol. 94. - P. 836.

199. Nieminen T, Lehtinen R, Viik J, Lehtimaki T, et al. The Finnish Cardiovascular Study (FINCAVAS): characterising patients with high risk of cardiovascular morbidity and mortality. // BMC Cardiovasc Disord 2006;6:9)

200. Nieminen T, Lehtimaki T, Viik J, et al. T-wave alternans predicts mortality in a population undergoing a clinically indicated exercise test. // Eur Heart J 2007;28:2332-2337;

201. Ninio DM, Hill AM, Howe PR, Buckley JD, Saint DA. Docosahexaenoic acid-rich fish oil improves heart rate variability and heart rate responses to exercise in overweight adults // Br J Nutr. - 2008. - Vol.100, №5. - P. 1097-103.

202. Nodari S., Manerba A., Madureri A. et al. Effects of Polyunsaturated Fatty Acids n-3 (PUFA n-3) in the prophylaxis of atrial fibrillation relapses after external electric cardioversion // Eur Heart J. - 2006. - Vol. 27 (Abstract Suppl.). -P. 887.

203. Nodari S., Triggiani U., et al. Polyunsaturated Fatty Acids on Left Ventricular Function and Functional Capacity in Patients With Dilated Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2011; 57:870-879

204. Norum K. R. Dietary fat and blood lipids//Nutr. Rev. - 1992. - Vol.50, №4, Suppl. 2. - P.30-37.

205. CTKeefe J, Abuissa H, Sastre A, et al. Effect of omega-3 fatty acids on resting heart rate, heart rate recovery after exercise, and heart rate variability in men with healed myocardial infarctions and depressed ejection fractions. Am. J. Coll. Cardiol., 2006, 97, 1127-1130.

206. Omerbegovic M. Analysis of heart rate variability and clinical implications // Med Arh. - 2009. - Vol.63, №2. - P. 102-105.

207. Papaioannou VE. Heart rate variability, baroreflex function and heart rate turbulence: possible origin and implications // Hellenic J Cardiol. - 2007. - Vol. 48, №5. - P.278-289.

208. Pastore JM, Girouard SD, Laurita KR, et al. Mechanism linking T-wave alternans to the genesis of cardiac fibrillation // Circulation. - 1999. - Vol. 99. -P. 13 85-94

209. Pauwels EK. The protective effect of the mediterranean diet: focus on cancer and cardiovascular risk // Med Princ Pract. - 2011. - Vol.20, №2. - P. 103-111.

210. Pedretti R.F., Ambrosetti M., Laporta A. et al. Non-Esterified Fatty Acids as Markers of Sudden Death. In: Raviele A., editor. Cardiac Arrhythmias.: Springer, 2005. - P.399-407.

211. Peoples GE, McLennan PL, Howe PR, Groeller H. Fish oil reduces heart rate and oxygen consumption during exercise // J Cardiovasc Pharmacol. - 2008. -Vol.52, №6. - P.540-7.

212. Pham Q, Quan KJ, Rosenbaum DS. T-wave alternans: marker, mechanism, and methodology for predicting sudden cardiac death. J Electrocardiol. 2003; 36 Suppl:75-81.

213. Predescu D, Mitrut P, Giuca A. Microvolt T wave alternans (MTWA)--a new non-invasive predictor of sudden cardiac death. // Rom J Intern Med. 2004;42(3):647-56.

214. Pfeffer JM, Pfeffer MA, Fletcher PJ, Braunwald E. Progressive ventricular remodeling in rat with myocardial infarction // Am J Physiol. - 1991. - Vol. 260.

- P. H1406-H1414;

215. Puletti M, Curione M, Righetti G, et al.: Alternans of the ST segment and T wave in acute myocardial infarction. J Electrocardiol 1980;13:297-300;

216. Raitt MH, Connor WE, Morris C, et al. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial // JAMA. - 2005. - Vol.293, №23.

- P.2884-2891.

217. Raza Shaikh S, Dumaual AC, LoCassio D, Siddiqui RA, Stillwell W. Acyl chain unsaturation in PEs modulates phase separation from lipid raft molecules // Biochem Biophys Res Commun. - 2003. - Vol. 311. - P. 793-6

218. Richardson ES, Iaizzo PA, Xiao YF. Electrophysiological Mechanisms of the Anti-arrhythmic Effects of Omega-3 Fatty Acids // J Cardiovasc Transl Res. -2011,-Vol.4, №l.-P.42-52.

219. Rubart M, Zipes DP. Mechanisms of sudden cardiac death //J Clin Invest. -2005. - Vol.115, №9. - P.2305-15.

220. Rupp H, Wagner D, Rupp T, Schulte L, Maisch B. Risk stratification by the "EPA+DHA Level" and the "EPA/AA Ratio". Focus on anti-inflammatory and antiarrythmogenic effects of long-chain omega-3 fatty acids // Herz. - 2004. -Vol.29, №7.-P.673-685.

221. Ruscone TG, Lombardi F, Malfatto G, et al. Attenuation of baroreceptive mechanisms by cardiovascular sympathetic afferent fibers // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 1987. - Vol.253, 4Pt2. - H787-H791.

222. Sands SA, Reid KJ, Windsor SL, Harris WS. The impact of age, body mass index, and fish intake on the EPA and DHA content of human erythrocytes // Lipids. - 2005. - Vol.40, №4. - P.343-347.

223. Saravanan P, Bridgewater B, West AL, O'Neill SC, Calder PC, Davidson NC. Omega-3 fatty acid supplementation does not reduce risk of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2010. - Vol.3, №1. - P.46-53.

224. Schmidt G., Malik M., Barthel P. et al. Heart-rate turbulence after ventricular premature beats as a predictor of mortality after acute myocardial infarction // Lancet.- 1999,- Vol.353.- P.1390-1396.

225. Sellmayer A et al. Effects of dietary fish oil on ventricular premature complexes //Am J Cardiol. - 1995. - Vol. 76. - P. 974-976.

226. Sestito A, Valsecchi S, Infusino F, et al. Differences in heart rate turbulence between patients with coronary artery disease and patients with ventricular arrhythmias but structurally normal hearts. // Am J Cardiol 2004; 93:1114-1118.

227. Sheppard MN. The pathological investigation of sudden cardiac death // Br J Hosp Med (Lond). - 2010. - Vol.71, №11. - P.604-5.

228. Sinclair HM. The diet of Canadian Indians and Eskimos. Proc Nutr Soc 1953; 12:69-82

229. Singer P, Wirth M. Can omega-3 polyunsaturated fatty acids reduce cardiac arrhythmias? Results of a clinical trial. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2004,71, 153-159.

230. Singh JP, Larson MG, O'Donnell CJ, Tsuji H, Evans JC, Levy D. Heritability of heart rate variability: The Framingham Heart Study // Circulation. - 1999. -Vol. 99.-P. 2251-2254

231. Siscovick DS, Raghunathan TE, King I, et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest// JAMA. - 1995. - Vol.274, №17. -P.1363-1367.

232. Skou HA, Toft E, Christensen JH, Hansen JB, Dyerberg J, Schmidt EB. N-3 fatty acids and cardiac function after myocardial infarction in Denmark // Int J Circumpolar Health. - 2001. - Vol.60, №3. - P.360-5.

233. Smith JM, Clancy EA, Valeri CR, Ruskin JM, Cohen RJ. Electrical alternans and cardiac electrical instability. Circulation 1988:110-121

234. Solomon SD, Zelenkofske S, McMurray JJ, Finn PV, Velazquez E, Ertl G, Harsanyi A, Rouleau JL, Maggioni A, Kober L, White H, Van de Werf F, Pieper K, Califf RM, Pfeffer MA; Valsarían in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT) Investigators. Sudden death in patients with myocardial infarction and left ventricular dysfunction, heart failure, or both // N Engl J Med. - 2005. -Vol.352, №25. -P.2581-8.

235. Spooner PM, Albert C, Benjamin EJ, Boineau R, Elston RC, George AL Jr, Jouven X, Kuller LH, MacCluer JW, Marbán E, Muller JE, Schwartz PJ, Siscovick DS, Tracy RP, Zareba W, Zipes DP. Sudden cardiac death, genes, and arrhythmogenesis: consideration of new population and mechanistic approaches from a National Heart, Lung, and Blood Institute workshop, Part II // Circulation. - 2001. - Vol.103, №20. - P.2447-2452.

236. Stecker EC, Vickers C, Waltz J, et al. Population-based analysis of sudden cardiac death with and without left ventricular systolic dysfunction: two-year find-

ings from the Oregon Sudden Unexpected Death Study // J Am Coll Cardiol. -2006. - Vol.47, №6. - P.l 161-6.

237. Stein PK, Kleiger RE. Insights from the study of heart rate variability // Ann. Rev. med. - 1999 - Vol.50 - P. 249-261.

238. Steinberg JS, Berbari EJ. The signal-averaged electrocardiogram: update on clinical applications // J Cardiovasc Electrophysiol. - 1996. - Vol.7, №10. -P.972-88.

239. Steinberger J, Lucas RV Jr, Edwards JE, Titus JL. Causes of sudden unexpected cardiac death in the first two decades of life // Am J Cardiol. - 1996. -Vol.77, №ll.-P.992-995.

240. Stengl M. Experimental models of spontaneous ventricular arrhythmias and of sudden cardiac death //Physiol Res. - 2010. - Vol. 59, Suppl 1. - S25-31.

241. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling // Physiol Rev. - 1999. - Vol. 79. - P. 215-262

242. Tanno K, Katagiri T. Microvolt T wave alternans as a predictor for sudden cardiac death. //Nippon Rinsho. 2002 Jul; 60(7): 1324-33.

243. Tolkacheva EG, Anumonwo JM, Jalife J. Action potential duration restitution portraits of mammalian ventricular myocytes: role of calcium current // Biophys J. - 2006. - Vol. 91. - P. 2735^15

244. Torp-Pedersen C, Kober L, Elming H, Burchart H. Classification of sudden and arrhythmic death // Pacing Clin Electrophysiol. -1997. - Vol. 20. - P. 245;

245. Tsai CF, Ueng KC, Wu DJ, Tsai TP, Lin CS. Remodeled left ventricular myocardium remote to infarction sites is the arrhythmogenic substrate for sudden cardiac death // Med Hypotheses. - 2010. - Vol.75, №4. - P.368-71.

246. Vadim VF, Ilya TL. Is beta3-adrenergic receptors a new target for treatment of post-infarct ventricular tachyarrhythmias and prevention of sudden cardiac death // Heart Rhythm. - 2008. - Vol. 5. - P. 298-299

247. Van Ravenswaij-Arts CM, Kollee LA, Hopman JS et al. Heart rate variability 11 Ann. Intern. Med. - 1993 - Vol. 118 - P. 436-447.

248. Verrier RL, Kumar K, Nearing BD. Basis for sudden cardiac death prediction by T-wave alternans from an integrative physiology perspective // Heart Rhythm. - 2009. - Vol.6, №3. - P.416-422.

249. von Schacky C, Baumann K, Angerer P The effect of n-3 fatty acids on coronary atherosclerosis: results from SCIMO, an angiographic study, background and implications // Lipids. - 2001. - Vol. 36 - P. 99-102

250. von Schacky C. Omega-3 fatty acids in cardiology. Latest developments // MMW Fortschr Med. - 2007. - Vol. 149, Suppl 3. - P.97-101.

251. von Schacky C. Cardiovascular disease prevention and treatment // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 2009. - Vol.81, №2-3. - P.193-8.

252. Wachtell K, Okin PM, Olsen MH, et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE study // Circulation. - 2007. - Vol.116, №7. -P.700-5.

253. Weylandt K.H., Kang J.X., Leaf A. Polyunsaturated fatty acids exert antiarrhythmic actions as free acids rather than in phospholipids // Lipids.- 1996.-Vol. 31.-№ 9.-P. 977-982.

254. Wharton JM, Coleman RE, Strauss HC. The role of the autonomic nervous system in sudden cardiac death // Trends Cardiovasc Med. - 1992. - Vol.2, №2. -P.65-71.

255. Wichterle D, Simek J, La Rovere MT, Schwartz PJ, Camm AJ, Malik M. Prevalent low-frequency oscillation of heart rate: novel predictor of mortality after myocardial infarction // Circulation. - 2004. - Vol.110, №10. - P. 1183-90.

256. William H. Omega-3 fatty acids: the "Japanese" factor? J. Am Coll Cardiol. -2008. - Vol. 52, №6. - P.425-7.

257. Williams CM et al. Long-chain n-3 PUFA: plant v. marine sources // Proc Nutr Soc. - 2006. - Vol. 65, №lio - P.42- 50.

258. Wolf M.M., Varigos G.A., Hunt D. Sloman J.G. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction // Med. J. Australia. - 1978. - Vol. 2. - P. 52-5.

259. Wren C, O'Sullivan JJ, Wright C. Sudden death in children and adolescents // Heart. - 2000. - Vol. 83, №4. -P.410-413.

260. Xiao YF, Gomez AM, Morgan JP, et al. Supression of voltage-gated L-type Ca2+ currents by polyunsaturated fatty acids in adult and neonatal rat ventricular myocytes // Proc Natl Acad Sci USA. - 1997. - Vol.94, №8. - P.4182-4187.

261. Xiao YF, Ke Q, Wang SY, Auktor K, Yang Y, Wang GK, et al. Single point mutations affect fatty acid block of human myocardial sodium channel alpha subunit Na+ channels // Proc Natl Acad Sci USA.- 2001. - Vol. 98. - P. 3606-11.

262. Xu HE, Lambert MH, Montana VG, et al. Molecular recognition of fatty acids by peroxisome proliferators-activated receptors // Mol Cell. - 1999. - Vol.3, №3. - P.397-403.

263. Yap Y, Duong T, Bland M et al. Left ventricular ejection fraction in the trombolytic era remains a powerful predictor of long-term but not short-term all-cause, cardiac and arrhythmic mortality after myocardial infarction— a secondary meta-analysis of 2828 patients. Heart 2000; 83: 55.

264. Yokoyama M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in Japanese patients with hypercholesterolemia: rationale, design, and baseline characteristics of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) //Am Heart J. - 2003. - Vol. 146, №4. - P. 613-620.

265. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis // Lancet. - 2007. - Vol.369, №9567. - P.1090-1098.

266. Zaitsev AV, Berenfeld O, Mironov SF, et al: Distribution of excitation frequencies on the epicardial and endocardial surfaces of fibrillating ventricular wall of the sheep heart // Circ Res. - 2000. - Vol. 86. - P. 408.

267. Zhao Y, Joshi-Barve S, Barve S, Chen LH. Eicosapentaenoic acid prevents LPSinduced TNF-alpha expression by preventing NF-kappaB activation // J Am Coll Nutr. - 2004. - Vol. 23. - P. 71-8.

268. Zhi-Jie Z, Croft JB, Giles WH, et al: Sudden cardiac death in the United States, 1989-1998. Circulation, 2001; 104:2158-2163.

269. Zimetbaum PJ, Buxton AE, Batsford W, et al. Electrocardiographic predictors of arrhythmic death and total mortality in the Multicenter Unsustained Tachycardia Trial // Circulation. - 2004. - Vol. 110, №7. - P.766-769.

270. Zipes DP, Jalife O (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. -4th ed. - Philadelphia: WB Saunders, 2003. - P. 1200.