Оксид азота и система антиоксидантной защиты в плазме крови и тромбоцитах больных колоректальным раком тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Добровольская, Марина Михайловна

• Добровольская, Марина Михайловна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Добровольская, Марина Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Свободнорадикальное окисление и механизмы защиты клеток от окислительного повреждения

1.2 Образование и биологическая роль оксида азота

1.3 Роль окислительного стресса в нарушении системы гемостаза

1.4 Применение природных антиоксидантов при нарушении антиоксидантной

защиты у онкологических больных

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.3 Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Особенности состояния перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и системы гемостаза у больных колоректальным раком

3.1.1 Состояние системы ПОЛ-АО защиты и системы гемостаза в плазме крови у больных колоректальным раком

3.1.2 Состояние системы ПОЛ - АО защиты в тромбоцитах больных КРР

3.1.3 Динамика показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и системы гемостаза до операции и в раннем послеоперационном периоде у больных КРР

3.2 Особенности состояния показателей перекисного окисления липидов, системы антиоксидантной защиты и системы гемостаза в плазме крови и тромбоцитах у

больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени

3.2.1 Состояние системы перекисного окисления липидов, системы антиоксидантной защиты и системы гемостаза в плазме крови и тромбоцитах больных колоректальным раком, поступивших для хирургического удаления метастазов печени

ГЛАВА 4. КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ В ПЛАЗМЕ КРОВИ И ТРОМБОЦИТАХ У БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

4.1 Влияние препарата с антиоксидантными свойствами в коррекции нарушений в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в плазме крови больных, оперированных по поводу метастазов колоректального рака в печени

4.2 Влияние препарата с антиоксидантными свойствами в коррекции нарушений в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в тромбоцитах больных, оперированных по поводу метастазов колоректального

рака в печени

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оксид азота и система антиоксидантной защиты в плазме крови и тромбоцитах больных колоректальным раком»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы и степень ее разработанности

Развитие злокачественной опухоли в организме оказывает губительное влияние на нормальные ткани, нарушая метаболическую основу жизнедеятельности клетки. Одной из основных причин развития токсического синдрома у подавляющего большинства онкологических больных и, в частности, колоректальным раком являются нарушения регуляции свободно-радикальных процессов, приводящие к разрушению структурной целостности клеточных мембран и накоплению токсических продуктов, которые снижают качество жизни больного и ухудшают результаты лечения. Хирургическое вмешательство, наркоз, использование противоопухолевых препаратов, лучевой терапии усиливают, как общее токсическое воздействие на организм, так и усугубляют состояние дисбаланса в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, что отрицательно сказывается на эффективности проводимого лечения [1; 2].

Колоректальный рак (КРР) - один из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований в развитых странах. В мире и России он занимает третье место по заболеваемости среди мужчин и второе - среди женщин. Печень является наиболее частым органом, в который метастазирует колоректальный рак [14; 77; 99; 100; 110]. Известно, что при колоректальном раке происходит нарушение кровотока в слизистой оболочке, приводящие к гипоксическим явлениям различной выраженности, с последующим нарушением утилизации кислорода и усиленной генерацией свободных радикалов [132].

Согласно современным представлениям, универсальным регулятором важнейших физиологических и биохимических процессов является оксид азота (N0), обладающий широким спектром биологического действия и обеспечивающий стабильность гомеостаза в организме [7; 10; 59]. Нарушение его генерации лежит в основе механизма окислительного стресса и играет существенную роль в патогенезе и течении многих заболеваний, в том числе и

онкологических.

Открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в сердечнососудистой системе было отмечено в 1998г. нобелевской премией в области физиологии и медицины. Лауреатами премии стали исследователи из США Robert F. Furchgott, Ferid Murad и Louis J. Ignarro.

Согласно современным исследованиям, нарушение функции эндотелия вследствие влияния активных форм кислорода (АФК) и азота (АФА) признаны одним из универсальных механизмов патогенеза подавляющего большинства заболеваний органов сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративных, воспалительных, аутоиммунных заболеваний, диабета, тромбоза, катаракты, сепсиса, а также злокачественных опухолей [29; 48; 152; 155].

Нарушение синтеза оксида азота занимает ведущее место в патогенезе эндотелиальной дисфункции - состояние эндотелия, сопровождающегося вазоконстрикцией и усиленной выработкой веществ, обладающих провоспалительными и протромботическими свойствами [68; 72].

В настоящее время окислительные реакции с участием свободных радикалов рассматриваются как необходимый процесс в регуляции клеточного метаболизма [26; 29]. Тромбоциты, являясь инициирующим звеном в формировании тромба, представляют собой ключевое звено, связывающее тромбоцитарно - сосудистый гемостаз. В последние годы появились сведения об участии NO в регуляции отдельных звеньев системы гемостаза, в том числе, о влиянии этого метаболита на агрегационную способность тромбоцитов. Отмечена корреляционная зависимость между уровнем оксида азота и концентрацией фибриногена и Д-димера. Имеются работы, подтверждающие представление о взаимодействии процессов перекисного окисления липидов (липопероксидации) и гемостаза [10; 50].

Следует отметить, что подавляющее число исследований, посвящённых регулирующей роли NO в инициации окислительного стресса, выполнено у больных с сердечно-сосудистой патологией.

Роль оксида азота в нарушениях функциональных свойств клеток крови у онкологических больных практически не изучена. Для онкологических больных характерен высокий риск развития тромботических осложнений, в том числе тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Эти осложнения ухудшают исходы противоопухолевого лечения и занимают одно из лидирующих мест среди причин смерти онкологических больных [64].

Активация коагуляции у онкологических больных - комплексный феномен различных путей взаимодействия опухолевых клеток со всеми компонентами системы гемостаза. Опухолевые клетки могут напрямую активировать коагуляционный каскад, в том числе за счет прямого взаимодействия с эндотелиальными клетками, взаимодействия с эритроцитами, моноцитами/ макрофагами и тромбоцитами [75; 128].

На основании многочисленных экспериментальных и клинических исследований установлено, что появление и рост злокачественной опухоли сопровождаются стойкой активацией свертывания крови и увеличением риска развития тромбозов, а дисбаланс в системе гемостаза на фоне опухолевого роста является одной из причин, способствующих прогрессированию новообразования. В клинических исследованиях выявлена связь между активацией системы гемостаза, ростом и метастазированием опухоли [116].

Поскольку одна из основных причин эндогенной интоксикации у больных колоректальным раком связана с нарушениями регуляции свободно-радикальных процессов и интенсификацией окислительного стресса, было высказано мнение, что применение препаратов со свойствами антиоксидантов могут оказать влияние на степень интоксикации организма, повышая активность детоксикационных и иммунологических систем [20; 31].

Исследования, посвящённые этой проблеме, особо актуальны у больных злокачественными новообразованиями с обширным метастатическим поражением печени, поскольку метаболические и функциональные нарушения этого органа являются одной из причин развития тяжёлых послеоперационных осложнений, в том числе и септических, нередко приводящих к летальному исходу. Нарушения

печёночного метаболизма приводят в послеоперационном периоде к тяжёлым осложнениям, требующим не только интенсивной терапии, но и целенаправленной метаболической коррекции. Одним из перспективных направлений являются исследования, связанные с использованием лекарственных препаратов с антиоксидантными свойствами.

Цель исследования

Изучить содержание метаболитов оксида азота, показатели системы антиоксидантной защиты в плазме крови и тромбоцитах больных колоректальным раком для прогноза эффективности лечения и обоснования возможных путей коррекции.

Задачи исследования

1. Определить содержание метаболитов оксида азота и показателей системы антиоксидантной защиты в плазме крови и тромбоцитах больных с различной локализацией колоректального рака и распространенностью опухолевого процесса.

2. Определить содержание метаболитов оксида азота и показателей системы антиоксидантной защиты в раннем послеоперационном периоде у больных колоректальным раком.

3. Изучить содержание метаболитов оксида азота и показателей системы антиоксидантной защиты у больных колоректальным раком с первично удаленной опухолью и метастатическим поражением печени.

4. Проанализировать взаимосвязь между содержанием метаболитов оксида азота и уровнем показателей системы антиоксидантной защиты с показателями системы гемостаза у больных колоректальным раком на всех этапах исследования.

5. Оценить возможности коррекции функционально-метаболических нарушений в системе антиоксидантной защиты в послеоперационном периоде препаратом с антиоксидантными свойствами у больных колоректальным раком, оперированных по поводу метастазов в печень.

Научная новизна исследования

Впервые количественными иммуноферментными методами в плазме крови и тромбоцитах проведено комплексное исследование содержания метаболитов оксида азота, информативных показателей антиоксидантной защиты и системы гемостаза, причем прослежена динамика их изменений до и после хирургического лечения у больных колоректальным раком. Показано, что уровень метаболитов оксида азота в плазме крови больных колоректальным раком достоверно ниже, чем у здоровых людей. Выявлена корреляционная зависимость между содержанием оксида азота и показателями антиоксидантной системы с концентрацией фибриногена, Д-димера и количеством тромбоцитов.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Принципиально важным результатом исследования явились впервые полученные данные о высоком уровне метаболитов оксида азота у больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени и явлениями печёночной недостаточности. В этом случае высокий уровень оксида азота является одной из причин формирования воспалительно-метаболического синдрома, что дает основание рекомендовать определение в плазме крови содержание метаболитов оксида азота как маркёра воспаления. Показана перспективность применения препарата с антиоксидантными свойствами (Селеназа) для метаболической коррекции нарушений в системе гемостаза, связанных с усилением свободно-радикальных процессов.

Методы и методология исследования

Исследования проведены у 118 больных колоректальным раком, поступивших для лечения в отделение проктологии РОНЦ РАМН в 2007-2011г.г. Из 118 больных у 87 диагностирован первичный КРР с различной локализацией опухоли и стадией заболевания. С метастатическим поражением печени после ранее удаленной первичной опухоли КРР на хирургическое лечение поступил 31 пациент. В раннем послеоперационном периоде исследования проведены у 21

больного КРР и у 31 больного, оперированных по поводу метастазов в печень. Контрольную группу составили 60 практически здоровых людей (доноры).

С целью выявления нарушений, связанных с окислительным стрессом у всех больных КРР в плазме крови и тромбоцитах определялось суммарное содержание метаболитов оксида азота (N0^, содержание супероксиддисмутазы (Cu/Zn СOD) и продуктов, реагирующих с 2-ТБК (преимущественно малонового диальдегида -МДА) и содержание тиоловых пептидов (восстановленного глутатиона) в эритроцитах и тромбоцитах. Для оценки состояния гемостаза определяли: количество тромбоцитов в периферической крови, агрегационную способность тромбоцитов, содержание фибриногена и Д-димера. Для выявления нарушений функций печени у больных КРР с метастатическим поражением печени в до и в раннем послеоперационном периоде дополнительно были изучены биохимические показатели крови и уровень Se в плазме крови, с использованием флуорометрического метода в НИИ Питания РАМН. В работе представлены основные показатели системы гемостаза у обследованных больных. В качестве контроля были изучены показатели 60 практически здоровых людей.

Статистический анализ полученных данных выполнен при помощи программы 6» непараметрическим методом с использованием в

зависимых группах критерия Вилкоксона, в независимых группах и-критерия Манна - Уитни. Корреляционный анализ выполнен методом Спирмена. Результаты в таблицах представлены в виде средних (X±m), медиан и квартелей С25-С75. Попарное сравнение независимых групп проводили с использованием критерия Манна-Уитни (7), для сравнения нескольких групп применяли критерий Крускала-Уоллиса (Н).

Положения, выносимые на защиту.

1. Анализ полученных результатов показал статистически значимое нарушение в системе антиоксидантной защиты у больных колоректальным раком как прямой, так и ободочной кишки. У всех обследованных нами больных

обнаружен низкий уровень метаболитов NOх и нарушена система антиоксидантной защиты.

2. Высокая генерация метаболитов N0х в тромбоцитах больных КРР в послеоперационном периоде обусловлена, прежде всего, реакцией тромбоцитов на развитие воспалительного процесса, связанного с операционной травмой, что ещё раз подтверждает функциональное свойство N0 как медиатора воспаления.

3. У больных КРР с метастатическим раком печени до операции установлено снижение содержания селена в плазме крови, снижение мощности антиоксидантной защиты и угнетение детоксикационной функции печени -повышенная концентрация метаболитов N0x и МДА. Высокое содержание NOх явилось специфичным для данной группы онкологических больных, отражающее развитие воспалительного процесса в печени.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на V национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2007), VIII Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва. 2010), IX Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва. 2015), XX Российском онкологическом конгрессе (Москва 2016).

Диссертация апробирована 20.12.2016 на совместной конференции лаборатории клинико-диагностической, лаборатории клинической биохимии, хирургического отделения проктологии, отделения реанимации и интенсивной терапии №1, №2 института клинической онкологии.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 2-х глав собственных результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 31 таблицу,4 рисунка. Список литературы включает 160 источников, из них 52 отечественных и 108 зарубежных работ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Свободнорадикальное окисление и механизмы защиты клеток от

окислительного повреждения

В здоровом организме функционирует полностью сбалансированная система свободнорадикальных реакций. В процессах жизнедеятельности клетки способность свободных радикалов инициировать реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ) играет существенную роль. Важное значение ПОЛ для организма заключается в обновлении мембран клеток и поддержании посредством этого структурного гомеостаза.

Основные типы окислителей в живых системах представлены производными метаболизма кислорода, для обозначения которых используется термин «активные формы кислорода». Термин «активные формы кислорода» объединяет целый ряд образующихся в организме высокореакционных соединений, таких как синглетный кислород (1О2), супероксидный ^2~) и гидроксильный (ОН) радикалы, монооксид (N0) и диоксид азота (КО2), пероксинитрит-ион ^N00-), гипохлорит (С10-) , пероксид водорода (Н2О2) и др. В некоторых случаях NO, NO2 и 0N00 - выделяют в отдельную группу веществ, объединяемую термином «активные формы азота» [26].

В физиологических условиях ПОЛ протекает на крайне низком уровне, что предохраняет организм от накопления токсических продуктов (липоперекисей, альдегидов, кетонов, оксикислот) в концентрациях, опасных для жизнедеятельности. Длительная активация этого процесса приводит к значительному накоплению конечных токсических продуктов, расстройству гомеостаза и может оказаться одной из основных причин неблагоприятного течения тяжёлых заболеваний, таких как сердечно - сосудистые и онкологические [26; 29].

Имеются многочисленные данные, указывающие, что повышение содержания промежуточного продукта свободно-радикального окисления малонового диальдегида (МДА) не только указывает на интенсификацию

процесса ПОЛ, но и, являясь токсическим продуктом, способствует развитию эндогенной интоксикации организма [26]. Наличие выявленных корреляций между повышением уровня МДА и степенью интоксикации организма позволило учёным предложить такой термин, как индекс присутствия реактивных разновидностей кислорода, а МДА назвать маркёром липидной пероксидации и маркером повреждения тканей, возникающим при окислительном стрессе [94]. Основным метаболическим синдромом, способствующим развитию многочисленных морфофункциональных нарушений и сопровождающихся нарушением биологических барьеров клеточных мембран, является активация свободнорадикальных окислительных реакций, что приводит к окислительному стрессу.

Окислительный стресс - это дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами в пользу оксидантов, ведущий к нарушению редокс-сигнализации и контроля и/или повреждению макромолекул [139]. Свободные радикалы разделяют на первичные, вторичные и третичные.

Первичные свободные радикалы постоянно образуются в процессе жизнедеятельности организма в качестве средств защиты против бактерий, вирусов, чужеродных и опухолевых клеток. Так, фагоциты выделяют и используют свободные радикалы в качестве оружия против микроорганизмов и раковых клеток. При этом фагоциты сначала быстро поглощают большое количество О2 (дыхательный взрыв), а затем используют его для образования активных форм кислорода. Вторичные радикалы, в отличие от первичных, не выполняют физиологически полезных функций. Напротив, они оказывают разрушительное действие на клеточные структуры, стремясь отнять электроны у «полноценных» молекул, вследствие чего «пострадавшая» молекула сама становится свободным радикалом (третичным).

Пусковым моментом, способствующим развитию процесса свободно-радикального окисления, является образование супероксид-анион радикала, который атакует липидную основу клеточной мембраны, образуя при этом перекисные соединения. Поэтому первоначально весь процесс получил название

«перекисное окисление липидов» (ПОЛ). Свободно-радикальные реакции ПОЛ протекают во всех клетках и тканях живых организмов, в основном в биомембранах, и представляют собой каскад окислительных реакций деградации ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов [3].

В клетках здорового организма стационарный уровень липопереокисления является жизненно-важным звеном в регуляции проницаемости и транспорта веществ через мембрану, в синтезе простагландинов и лейкотриенов, метаболизме катехоламинов и стероидных гормонов, в дифференцировке и делении клеток, в транспорте электронов в цепи дыхательных ферментов и других клеточных механизмах. Сохранение нормального стационарного свободно-радикального окисления (СРО) достигается за счёт согласованной работы системы инициирования и регуляции свободно-радикального окисления липидов [4]. В организме человека ПОЛ имеет большое значение для обновления липидов мембран клеток и посредством этого поддержания структурного гомеостаза [19].

Процесс ПОЛ делят на три фазы: зарождение цепей, развитие цепных реакций и обрыв цепей. На стадии зарождения цепей под влиянием различных воздействий происходит образование органических радикалов ^), которые быстро взаимодействуя с О2 ,образуют пероксирадикал ^О ). В свою очередь пероксирадикал атакует ненасыщенные липиды, в результате чего возникает новый радикал R , который способствует продолжению окислительной цепи: R + О2 ^ RО2

RО2 +ЯН ^ RООН+R

Это стадия зарождения и развития цепных реакций, для которой, как правило, нужны металлы переменной валентности. Стадию инициации и продолжения цепи сменяют реакции обрыва вследствие либо образования конечных продуктов, либо взаимодействия с антиоксидантами.

Наряду с увеличением скорости образования свободных радикалов основным фактором развития окислительного стресса являются нарушения в механизмах антиоксидантной защиты [2; 16; 19; 21; 28; 55; 138].

Существенную роль в регуляции ПОЛ играет антиоксидантная система клетки (АОС) - универсальная регулирующая система организма, контролирующая уровень свободнорадикальных реакций окисления и препятствующая накоплению токсических продуктов окисления. АОС клетки следит за строгой регламентацией липидной пероксидации в мембранных структурах. Эта система выполняет свои функции за счёт согласованного функционирования ферментных и неферментных механизмов контроля над содержанием активных форм кислорода (АФК), свободных радикалов и молекулярных продуктов ПОЛ.

Сложная, многоуровневая система защиты от АФК включает вещества-антиоксиданты, механизмы, предотвращающие накопление гидроксильных радикалов, ферменты, снижающие внутриклеточную концентрацию кислорода и замедляющие тем самым образование супероксида (О2*), системы выбраковывающие митохондрии и клетки, которые оказались при определённых обстоятельствах суперпродуцентами О2*(АФК-зависимый митоптоз и апоптоз) и т.д. [43].

В регуляторных механизмах, ограничивающих накопление высокотоксичных продуктов СРО, можно выделить три основные линии защиты. Первая линия защиты (ферментативная) предусматривает возможность детоксикации 02" и Н2О2 с участием супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, что позволяет предотвратить образование высокотоксичного НО*.

Главной и начальной преградой на пути образования АКМ является супероксиддисмутаза (СОД). Реакция дисмутации, катализируемая СОД, является ключевой в регуляции скорости всего цикла превращения супероксидного аниона в другие активные формы кислорода и контролирует тем самым, скорость свободно-радикального окисления. Следует отметить, что на первых этапах процесса наиболее эффективная защита клетки от атак супероксидных радикалов осуществляется совместным действием ферментов СОД, удаляющей супероксидные радикалы, и каталазы, инактивирующей перекись водорода.

Супероксиддисмутаза (супероксид-оксидоредуктаза) - ключевой фермент процесса ПОЛ. Этот фермент, выделенный и описанный в 1969 году МсСоМ и Fridovich, катализирует реакцию дисмутации, т.е. взаимодействие двух супероксидных радикалов ^2~) друг с другом, превращая токсичный радикал в менее токсичную перекись водорода и кислород [124]:

С^" + С^" + 2Н+^ Н^2 +O2

В результате этой реакции уменьшается концентрация супероксидного радикала ^2~) в клетках и тканях организма, что сопровождается накоплением Н^2 в результате дисмутации (неферментативно или в присутствии супероксиддисмутазы) [15]. Н2О2 довольно стабилен при отсутствии каталазы и ионов металла, легко воспринимается клеткой как вода из-за своей незаряженной ковалентной структуры. Однако с ростом концентрации Н2О2 агрессивность его увеличивается и проявляется цитотоксическое действие; может вызвать гибель фибробластов, гепатоцитов и эндотелиальных клеток. В сублетальных концентрациях Н2О2 значительно изменяет статус эндотелиальных клеток, повреждает Си-, Zn-СОД, тем самым снижая антиоксидантную защиту клеток [26]. СОД является основным внутриклеточным антиоксидантом. Этот фермент представляет собой группу металлопротеидов, осуществляющих рекомбинацию супероксиданион-радикалов с образованием перекиси водорода и кислорода, ингибируя переокисление липидов на стадии активации кислорода. Основным источником этого радикала в организме служат клетки-фагоциты, в крови это нейтрофилы и моноциты.

В норме при реакции дисмутации, катализируемой СОД, образуется Н202, которая используется для синтеза антимикробного вещества гипохлорита, а избыток перекиси разлагается каталазой и пероксидазой (детоксикация Н202). Кроме того, «захватывая» суперпоксиданионы и уменьшая тем самым их концентрацию, СОД препятствует взаимодействию супероксида с оксидом азота и образованию токсичного пероксинитрита, предотвращая спонтанную денатурацию белков.

Недостаток СОД приводит к увеличению содержания супероксидного радикала (02~). При этом могут проявляться неблагоприятные эффекты:

1) образование из 3-х валентного железа ионов Fe2+, участие которых необходимо в дальнейших реакциях при образовании токсических гидро - и липоперекисей

2) развитие патологических процессов вследствие недостаточной защиты от образования АКМ

3) образование токсического пероксинитрита в результате связывания супероксида с оксидом азота

При повышении активности СОД проявляется его защитное действие, заключающееся:

1) в повышении активности антирадикальных реакций, при которых предотвращается появление дополнительных свободных радикалов (липо - и гидроперекисей), обладающих токсическим действием

2) в уменьшении концентрации супероксид-анион радикала и предотвращения, тем самым, образования пероксинитрита, обладающего высокой токсичностью и большой реакционной способностью

3) в повышении уровня оксида азота, основное регуляторное свойство которого заключается в его вазодилататорной активности (фактор релаксации) и снижении адгезивно-агрегационной активности не только тромбоцитов, но и лейкоцитов [9].

Роль СОД как фермента антиоксидантной защиты велика, однако в очагах патологии он может инактивироваться. В этой ситуации на помощь СОД приходит каталаза, катализирующая разложение перекиси водорода. Показано, что совместное действие СОД и каталазы значительно эффективнее защищает клетку от окислительного стресса, снижая уровень продуктов пероксидации и предотвращая, тем самым, последствия нежелательных действий свободных радикалов.

Если накопление Н2О2 всё же произошло, то липидные радикалы могут быть обезврежены включением второй (неферментативной) линии защиты, которая

представлена веществами различной химической природы (витамины А, Е, С, флавоноиды, стероидные гормоны и др.), обладающими антиоксидантными свойствами. Эти вещества, отдавая свой атом водорода, превращают свободные радикалы в стабильные молекулы.

Препятствием к накоплению вторичных радикалов служит третья линия защиты, в которой принимает участие глутатион и глутатион-зависимые ферменты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Добровольская, Марина Михайловна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева, М.Г. Оксид азота сыворотки крови как дополнительный критерий оценки течения лептоспироза / М.Г. Авдеева, И.Н. Бондаренко // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 11. - С. 50 - 52.

2. Балаболкин, М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами альфа-липоевой кислоты / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т. 51, № 3. - С. 22 - 33.

3. Болдырев, А.А. Биомембранология: учеб. пособие / А.А. Болдырев, Е.И. Кяйвяряйнен, В.А. Илюха. - Петрозаводск: Изд-во КАРНЦ РАН, 2006. - 226 с.

4. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов в клеточных мембранах и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпова // Успехи химии. - 1985. - № 54. - 1540 с.

5. Ванин, А.Ф. Оксид азота - регулятор клеточного метаболизма / А.Ф. Ванин // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - Т. 7, № 11. - С. 7 - 12.

6. Ванин, А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований / А.Ф. Ванин // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 867-869.

7. Ванин, А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / А.Ф. Ванин // Вестник РАМН. - 2000. - № 4. - С. 3-5.

8. Винк, Д.А. Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний (Обзор) / Д.А. Винк, Й. Водовоз Дж. А. Кук, М.С. Кришна и др. // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 948-957.

9. Герасименко, М.Н. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы в эритроцитах, больных раком почки / М.Н. Герасименко, Н.М. Титова, Р.А. Зуков и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - № 12. - С. 692- 694.

10. Голиков, П.П. Метод определения нитрита/нитрата (N0^ в сыворотке крови / П.П. Голиков, Н.Ю. Николаева // Биомедицинская химия. - 2004. - Т. 50, № 1. - С. 79-85.

11. Горожанская, Э.Г. Антиоксидантная система тромбоцитов у больных раком яичников / Э.Г. Горожанская, Т.В. Давыдова, Г.Н. Зубрихина и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 10. - С. 41-44.

12. Горожанская, Э.Г. Свободнорадикальное окисление и основные механизмы антиоксидантной защиты в норме и при злокачественной патологии / Э.Г. Горожанская, Г.Н. Зубрихина, С.П. Свиридова. - М., 2010. - 45 с.

13. Гуревич, М.А. Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитритов и проблемы цитопротекции / М.А. Гуревич, Н.В. Стуров // Трудный пациент. - 2006. - Т. 4, № 3. - С. 23 - 29.

14. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. - 226 с.

15. Дубина, Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментной антиоксидантной защиты плазмы крови человека / Е.Е. Дубина // Биохимия. -2005. - № 2. - С. 3-18.

16. Дубинина, Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т. 47, № 6. - С. 561-581.

17. Дюйзен, И.В. Значение оксида азота в механизмах развития боли: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 03.00.25 / Дюйзен Инесса Валерьевна. -Владивосток, 2004. - 44 с.

18. Елисеева, Е.В. Морфологические основы нитроксидергической регуляции органов дыхания: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 03.00.25 / Елисеева Екатерина Валерьевна. - Владивосток, 2001. - 42 с.

19. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. - М.: Наука, 2001. - 343 с.

20. Кит, О.И. Динамика некоторых показателей клеточного иммунитета у больных колоректальным раком в комплексном лечении иммуномодуляторами и антиоксидантами / О.И. Кит, О.С. Набатова, Е. Ю. Златник и др. // Медицинские науки. Фундаментальные исследования. - 2014. - № 7. - С. 286-289.

21. Колесникова, Л.И. Окислительный стресс при репродуктивных нарушениях эндокринного генеза у женщин / Л.И. Колесникова, Е.В. Осипова, Л.А. Гребенкина. - Новосибирск: Наука, 2011. - 116 с.

22. Лойко, Е.Н. Обратимое ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов перекисью водорода / Е.Н. Лойко, А.Б. Самаль, С.М. Шуляковская // Весщ НАН Беларуси - Сер.мед.-б1ял. навук. - 2003. - № 2. - C. 97-100.

23. Маеда, Х. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке / Х. Маеда, Т. Акаике // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 1007-1028.

24. Манухина, Е.Б. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев, Ю.В. Архипенко // Вестник РАМН. - 2000. - № 4. - С. 16-21.

25. Марков, Х.Б. Оксид азота и оксид углерода - новый класс сигнальных молекул / Х.Б. Марков // Успехи физиол. Наук. - 2003. - № 4. - С. 30-43.

26. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков и др. - М.: Фирма «Слово», 2006. - 556 с.

27. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс при воспалении / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков // Успехи совр. биол. - 1997. - Т. 117, № 2. - С. 155-171.

28. Меньшикова, Е.Б. Свободнорадикальное окисление как универсальный компенсаторно-приспособительный механизм / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всерос. конф., Новосибирск 4-6 ноября 2002. -Новосибирск, 2002. - С. 304-305.

29. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин и др. - Новосибирск: Издательство «АРТА», 2008. - 284 с.

30. Момот, А. П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А. П. Момот. - СПб.: ФормаТ, 2006. - 208 с.

31. Моргоев, А.Э. Динамика изменения системы прооксиданты-антиоксиданты крови у больных колоректальным раком в периоперационном периоде на фоне применения тамерита / А.Э. Моргоев, И.И. Павлюченко, С.Г. Павленко и др. // Медицинские науки. Фундаментальные исследования. - 2011. -№ 2. - С. 131-135.

32. Огнерубова, И.Н. Применение селена в онкологии. Клиническая онкология / И.Н. Огнерубова, И.В. Поддубная. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 55-57.

33. Одыванова, Л.Р. Окись азота (NO) в нервной системе / Л.Р. Одыванова, А.А. Сосунов, Я. И. Гатчев др. // Успехи соврем. биол. - 1997. - Т. 117, № 3. - С. 374-389.

34. Пальмина, Н.П. Антиоксиданты, перекисное окисление липидов, протеинкиназа С и рак / Н.П. Пальмина // Свободные радикалы и антиоксиданты в химии и биологии. - Пущино, 2000. - С. 127-130.

35. Рахманов, Р.С. Антиоксидантная система как показатель оценки состояния и прогнозирования здоровья населения / Р.С. Рахманов, Т.В. Блинова,

A.В. Тарасов и др. // Гигиена и санитария. - 2014. - № 6. - С. 91-94.

36. Реутов, В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих / Реутов

B.П. // Успехи биологической химии. - 1995. - Т. 35. - С. 189-228.

37. Реутов, В.П. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 1029-1040.

38. Самаль, А.Б. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы / А.Б. Самаль, С.Н. Черенкевич, Н.Ф. Хмара. - Минск: Университетское. - 1990. -104 с.

39. Сапожникова, М.А. Возможности использования колориметрического метода определения уровней окислительного стресса и антиоксидантной способности сыворотки / М.А. Сапожникова, Л.А. Страхова, Т.В. Блинова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - Т. 60, № 11. - С. 25-27.

40. Свиридова, С.П. Возможности эссециального селена в онкологии / С.П. Свиридова, Ш.Р. Кашия, О.А. Обухова и др. // Вестник РОНЦ АМН. - 2012. - Т. 3, № 3. - С. 6-14.

41. Северина, И.С. Растворимаягуанилатциклаза в молекулярных механизмах физиологических эффектов оксида азота / И.С. Северина / И.С. Северина // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 939-947.

42. Сироткина, О.В. Иммунологические методы в оценке функциональной активности тромбоцитов у больных с сердечно - сосудистыми заболеваниями / О.В. Сироткина, Н.А. Боганькова, А.Б.Ласковец и др. // Медицинская иммунология. - 2010. - Т. 12, № 3. - С. 213-218.

43. Скулачев, В.П. Старение организма - особая биологическая функция, а результат поломки не результат поломки сложной живой системы. Биохимическое обоснование гипотезы Вейсмана / В.П. Скулачев // Биохимия. -1997. - Т. 62, № 11. - С. 1394-1399.

44. Соадаева, С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезни органов дыхания / С.К. Соадаева // Пульмонология. - 2012. - № 1. - С. 5-10.

45. Сомова, Л.М. Оксид азота как медиатор воспаления / Л.М. Сомова, Н.Г. Плехова // Вестник ДВО РАН. - 2006. - № 2. - С. 77-80.

46. Сомонова, О.В. Состояние системы гемостаза у больных со злокачественными новообразованиями / О.В. Сомонова, А.В. Маджуга, А.Л. Елизарова и др. // Клиническая онкогематология. - 2008. - Т. 1, № 3. - С. 266-272.

47. Сосунов, А.А. Оксид азота как межклеточный посредник / А.А. Сосунов // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т. 6. - С. 27-34.

48. Стародубцева, М.Н. Пероксинитрит в физиологии и патологии клеток крови / М.Н. Стародубцева. - М.: Либроком. - 2011. - 200 с.

49. Струкова, С.М. Модуляция активности тучных клеток пептидом-агонистом рецептора тромбина: роль оксида азота / С.М. Струкова, И.В.Чистов, Б.А. Умарова и др. // Биохимия. - 1999. - Т.64. - № 6. - С. 790 - 799.

50. Титов, В.Н. Оксид азота в реакции эндотелий зависимой вазодилатации. Основы единения эндотелия и гладкомышечных клеток в паракринной регуляции метаболизма / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 2. - С. 23-39.

51. Филиппова, О.И. «Методы исследования функциональной активности тромбоцитов». Биомедицинский журнал / О.И. Филиппова, А.В. Колосков, А.А. Столица // Трансфузиология. - 2012. - Т. 13. - С. 493-514.

52. Шоно, Н.И. Метод определения белка по Бредфорду: область применения, преимущества, недостатки / Н.И. Шоно, Е.М. Баскаева // Лабораторное дело. - 1989. - № 4. - С. 4-7.

53. Ansell, J. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / J. Ansell, J. Hirsh, L. Poller et al. // Chest. - 2004. - Vol. 126, N 3. - P. 204233.

54. Arman, M. Human platelet IgG Fc receptor FcyRIIA in immunity and thrombosis / M. Arman, K. Krauel // J. Thromb. Haemost. - 2015. - Vol. 13, N 6. - P. 893-908.

55. Betteridge, D.J. What is oxidative stress / D.J. Betteridge // Metabolism. -2000. - Vol. 49. - P. 1865-1874.

56. Bhabak, K.P. Functional mimics of glutathione peroxidase: Bioinspired synthetic antioxidant / K.P. Bhabak, G. Mugesh // Acc. Chem. Res. - 2010. - Vol. 43. -P. 1408-1419.

57. Bhatt, D.I. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy / D.I. Bhatt, E.J. Topol // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2003. - Vol. 2. - P. 15-28.

58. Bonini, M.G. Carbon dioxide stimulates the production of thiyl, sulfinyl, and disulfide radical anion from thiol oxidation by peroxynitrite / M.G. Bonini, O. Augusto // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 9749-9754.

59. Brown, G.C. Nitric oxide inhibition of mitochondrial respiration and its role in cell death / G.C. Brown, V. Borutaite // Free Radical. Biol. Med. - 2002. - Vol. 33. - P. 1440-1450.

60. Caen, J. Blood platelets / J. Caen, Bellucci S. // Bull. Acad. Natl. Med. -2014. - Vol. 197, N 2. - P. 343-347.

61. Caroline, S. Broome. An increase in selenium intake improves immune function and poliovirus handling in adults with marginal selenium status / C.S. Broome, F.McArdle, J.A. Kyle et al. // Am. J. Nitr. - 2004. - Vol. 80. - P. 154-162.

62. Chang, D. Evaluation of oxidative stressing colorectal cancer patients / D. Chang, F. Wang, Y.-S. Zhao et al. // Biomedical Environmental Sciences. - 2008. -Vol. 21, N. 4. - P. 286-289.

63. Chen, Y. Hepatocyte-specific GCLC deletion leads to rapid onset of steatosis with mitochondrial injury and liver failure / Y. Chen , Y. Yang, M.L. Miller et al. // Hepatology. - 2007. - Vol. 45, N 5. - P. 1118-1128.

64. Chew, H.K. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers / H.K. Chew, T. Wun, D. Harvey et al. // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166, N 4. - P. 458-464.

65. Cho, M.S. Platelets increase the proliferation of ovarian cancer cells / M.S. Cho, J. Bottsford-Miller, H.G.Vasquez et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 24. - P. 4869-4872.

66. Cifone, M.G. Role of nitric oxide in cell-mediated tumor cytotoxicity / M.G. Cifone, L. Cironi, M.A. Meccia et al. // Adv. Neuroimmunol. - 1995. - Vol. 5, N 4. - p. 443-461.

67. Clark, B. Urinary cyclic GMP, endothelin, and prostaglandin E2 in normal pregnancy and preeclampsia / B. Clark, J. Ludmir, F. Epstein et al. // Am. J. Perinatol. -1997. - Vol. 14. - P. 559-562.

68. Cooke, J.P. Role of nitric oxide in progression and regression of atherosclerosis / J.P. Cooke // West J. Med. - 1996. - Vol. 164. - P. 419-424.

69. Das, K.C. Elevation of manganese superoxide dismutase gene expression by thioredoxin / K.C. Das, Y. Lewis-Molock, C.W. White // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1997. - Vol. 17, N 6. - P. 713-726.

70. Das, U.N. A radical approach to cancer / U.N. Das // Med. Sci. Monit. -2002. - Vol. 8, N 4. - P. 79-92.

71. Dolovich, L. A meta-analysis comparing low molecular weight heparins to unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency / L. Dolovich, J.S. Ginsberg, J.D. Douketis et al. // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 181-188.

72. Endermann, D.H. Endothelial Dysfunction / D.H. Endermann, E.L. Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15, N 8. - P. 1983-1992.

73. Enjeti, A.K. Detection and measurement of microparticles: an evolving research tool for vascular biology / A.K. Enjeti, L.F. Lincz, M. Seldon // Semin. Thromb. Hemost. - 2007. - Vol. 33. - N 8. - P. 771-779.

74. Erel, O. A new automated colorimetric method for measuring total oxidant status / O. Erel // Clin. Biochem. - 2005. - Vol. 38. - P. 1103-1111.

75. Falanga, A. Procoagulant mechanisms in tumour cells / A. Falanga, M. Panova-Noeva, L. Russo // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2009. - Vol. 22, N 1. - P. 49-60.

76. Fang, F.C. Mechanisms of nitric oxide-related antimicrobial activity / F.C. Fang // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99, N 12. - P. 2818-2825.

77. Ferlay, J. Cancer Incidence and Mortality Worldwide / J. Ferlay, H.R. Shin, F. Bray et al. // IARC Cancer Base. - GLOBOCAN. - 2008, N 10.

78. Ferreira, S.H. Platelets, acute inflammation and inflammatory mediators / S.H. Ferreira, F.B. Ubatuba, J.R. Vane // Agents Actions. - 1976. - Vol. 6. - P. 313317.

79. Ferroni, P. Platelet function in health and disease: from molecular mechanisms, redox considerations to novel therapeutic opportunities / P. Ferroni, N. Vazzana, S. Riondino et al. // Antioxid Redox Signal. - 2012. - Vol. 17, N 10. -P.

1447-1485.

80. Fiaschi, T. Redox regulation of beta-actin during integrin-mediated cell adhesion / T. Fiaschi, G. Cozzi, G.Raugei et al. // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. -P. 22983-22991.

81. Forceville, X. Seleno-enzymes and seleno-compounds : the two faces of selenium / X. Forceville // Crit. Care. - 2006. - Vol. 10, N 6. - P. 180-186.

82. Forman, H.J. Oxidant Radical Production and Lung Injury / H.J. Forman // Oxigen Radicals: Systemic Events and Disease Processes. - Basel: Karger, 1990. - P. 71-96.

83. Forstermann, U. Nitric oxide and oxidative stress in vascular disease / U. Forstermann // Pflugers Arch. - 2010. - Vol. 459, N 6. - P. 923-939.

84. Freedman, J. Oxidative Stress and Platelets / J. Freedman // Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. - 2008. - Vol. 28. - P. 11-16.

85. Freedman, J.E. Nitric oxide and its relationship to thrombotic disorders / J.E. Freedman, J. Loscalzo // J. Thromb. Haemost. - 2003. - Vol. 1, N 6. - P. 11831188.

86. Freedman, J.E. Decreased platelet inhibition by nitric oxide in two brothers with a history of arterial thrombosis / J.E. Freedman, J. Loscalzo, S.E. Benoit et al. // J. Clin. Invest. - 1996, N 97. - P. 979-87.

87. Freedman, J.E. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene / J.E. Freedman, R. Sauter, E.M. Battinelliet al. // Circ. Res. - 1999. - Vol. 84. - P. 1416-1421.

88. Freedman, J.E. Impaired platelet production of nitric oxide predicts presence of acute coronary syndromes / J.E. Freedman, B. Ting, B. Hankin et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 1481-1486.

89. Furchgott, R.F. The obligatoryrole of endotnelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadszki // Nature. -1980. - Vol. 288. - P. 373-376.

90. Galano, A. Glutathione: mechanism and kinetics of its non-enzymatic defense action against free radicals / A. Galano, J.R. Alvarez-Idaboy // RSC Advances. - 2011. - Iss. 9, N 1. - P. 1763-1771.

91. Greenwald, S.E. Aging of the conduit arteries / S.E. Greenwald // J. Pathol. 2007. - Vol. 211, N 2. - P. 157-172.

92. Harrison, D.G. Endothelial function and oxidant stress / D.G. Harrison // Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 20. - P. 11-17.

93. Huige, Li. Cardiovascular effects and molecular targets of resveratrol / H. Li, N. Xia, U. Forstermann // Nitric. Oxide. - 2012. - Vol. 26. - P. 102-110.

94. Hultqvist, M. Plasma concentrations of vitamin C, vitamin E and/or malondialdehyde as markers of oxygen free radical production during hemodialysis / M. Hultqvist, J. Hegbrant, C. Nilsson-Thorell et al. // Clin. Nephrol. 1997. - Vol. 47, N 1. -P. 37-46.

95. Ignarro, L.J. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide / L.J. Ignarro, G.M. Buga, K.S. Wood et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84. - P. 9265-9269.

96. Inoue, S. Oxidative DNA damage induced by simultaneous generation of nitric oxide and superoxide / S. Inoue, S. Kawanishi // FEBS Lett. - 1995. - Vol. 371, N 1. - P. 86-88.

97. Jacob, C. Control of oxidative posttranslational cysteine modifications: from intricate chemistry to widespread biological and medical applications / C. Jacob, E. Battaglia, T. Burkholz et al. // Chem. Res. Toxicol. - 2012. - Vol. 25. - P. 588-604.

98. Janssen-Heininger, Y.M. Emerging mechanisms of glutathione-dependent chemistry in biology and disease / Y.M. Janssen-Heininger, J.D. Nolin, S.M. Hoffman et al. // J. Cellular Biochem. - 2013. - Vol. 114. - P. 1962-1968.

99. Jemal, A. Global patterns of cancer incidence and mortality rates and trends / A. Jemal, M.M. Center, C. De Santis et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prevention. - 2010. - Vol. 19, N 8. - P.1893-1907.

100. Jemal, A. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, M.M. Center et al. // CA Cancer J. Clin. - 2011. - Vol. 61, N 2. - P.69-90.

101. Jin, R.C. Glutathione Peroxidasa-3 Deficiency Promotes Platelet-dependent Thrombosis in vivo / R.C. Jin, C.E. Mahoney, L. Coleman-Anderson et al. // Cirkulation. - 2011. - Vol. 123, N 18. - P. 1963-1973.

102. Johansson, M. Glutathionylation of beta-actin via a cysteinylsulfenic acid intermediary / M. Johansson, M. Lundberg // BMC Biochemistry. - 2007. - Vol. 8. - P. 26.

103. Keller, R. Induction of NOS is a necessary precondition for expression of tumor necrosis factor - independent tumoricidal activity by activated macrophages / R. Keller, S. Bassetti, R. Keist et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - Vol. 184, N 3. - P. 1346-1371.

104. Labelle, M. Direct signaling between platelets and cancer cells induces an epithelial-mesenchymal-like transition and promotes metastasis / M. Labelle, S. Begum, R.O. Hynes // Cancer Cell. - 2011. - Vol. 20. -P. 576-590.

105. Libby, P. Inflammation and thrombosis: the clot thickens / P. Libby, D.I. Simon // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 1718-1720.

106. Lidia, Kiremidjian-Scumacher. Supplementation with selenium and human immune cell functions II. Effect on cytotoxic lymphocytes and natural killer cells / L. Kiremidjian-Scumacher, M. Roy, H.I. Wishe et al. // Biological trace element research. - 1994. - Vol. 41. - P. 115-127.

107. Lillian, Pothier. Plasma selenium levels in patients with advanced upper gastrointestinal cancer / L. Pothier, W.W. Lane, A. Bhargava et al. // Cancer. - 1987. -Vol. 60, N 9. - P. 2251-2260.

108. Lindemann, S. Activated platelets mediate inflammatory signaling by regulated interleukin 1b-synthesis / S. Lindemann, N.D. Tolley, D.A. Dixon et al. // J. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 154. - P. 485-490.

109. Loscalzo, J. Nitric oxide and its role in the cardiovascular system / J. Loscalzo, G. Welch // Prog. Cardiovasc. Dis. - 1995. - Vol. 38. - suppl. 2. - P. 87104.

110. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2010. Available at: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year.

111. Manegold, P.C. Platelet-endothelial interaction in tumor angiogenesis and microcirculation / P.C. Manegold, J. Hutter, A. PahernikS et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101. - P. 1970-1976.

112. Marlella, M.A. Nitric oxide: Function. formation and therapeutic potential // M.A. Marlella, M. Kirk, M.O Maxey / J. TIBS. - 2006. - N 14. - P. 488-492.

113. Martin, R.D. Oxidative damage to extra cellular matrix and its role in human pathologies / R.D. Martin, K.C. Eleanor, W.M. John et al. // Free Radical Biology Medicine. - 2008. - Vol. 44. - P. 1973-2001.

114. McEver, R.P. P-selectin/PSGL-1 and other interactions between platelets, leukocytes, and endothelium / R.P. McEver, A.D. Michelson, ed. Platelets. - New York: Academic Press, 2002. - P. 139-155.

115. Miles, A. Determination of nitric oxide using fluorescence spectroscopy / A.M. Miles, D.A. Wink, J.C. Cook et al. // Meth. Enzymol. - 1996. - Vol. 269. - P. 105109.

116. Miller, G.J. Increased incidence of neoplasia of the digestive tract in men with persistent activation of the coagulant pathway / G.J. Miller, K.A. Bauer, D.J. Howarth et al. // J. Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 2. - P. 2107-2114.

117. Minamino, T. Plasma levels of nitrite/nitrate and platelet cGMP levels are decreased in patients with atrial fibrillation / T. Minamino, M. Kitakaze, H. Sato et al // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. - 1997. - Vol. 17. - P. 3191-3195.

118. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, patophysiology and pharmacology / S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. Revs. -1991. - Vol. 43. - P. 109142.

119. Muhammad, Saboor. New Horizons in Platelets Flow Cytometry / M. Saboor, M. Moinuddin, S. Ilyas // Malays. J. Med. Sci. - 2013. - Vol. 20, N 2. - P. 6266. PMCID: PMC3744001.

120. Nagy, P. Kinetics and mechanisms of thiol-disulfide exchange covering direct substitution and thiol oxidation-mediated pathways / P. Nagy // Antioxid. Redox Signal. - 2013. - Vol. 18. - P.1623-1641.

121. Nathan, C. Reactive oxygen and nitrogen intermediates in the relationship between mammalian hosts and microbial pathogens / C. Nathan, M. Shiloh // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2000. -Vol. 97, N 16. - P. 8841-8848.

122. Nikolay, V. Dimitrov. Modulation of natural killer cell activity by selenium in humans / N.V. Dimitrov, L.J. Charamella, C.J. Meyer et al. // J. Nutrition, Growth Cancer. - 1986. - Vol. 3. - P. 193-198.

123. Noris, M. Increased nitric oxide formation in recurrent thrombotic microangiopathies: a possible mediator of microvasclar injury / M. Noris, P. Ruggenenti, M. Todeschini et al. // Am. J. Kidney Dis. - 1996. - Vol. 27. - P. 790-796.

124. Okado-Matsumoto, A. Subcellular distribution of superoxide dismutases in rat liver: Cu, Zn-SOD in mitochondria / A. Okado-Matsumoto, I. Fridovich // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 276. - P. 38388-38393.

125. Pakdman, A. Symptomatic treatment of brain tumor patients with sodium selenite, oxygen, and other supportive measures / A. Pakdman // Biol. Trace Element Research. - 1998. - Vol. 62. - P. 1-6.

126. Palmer, R.M.J. L-arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide / R.M.J. Palmer, K.U. Rees, O.S. Ashtin et al. // Biochem. Biophys. -2007. - Vol. 153. - P. 1251-1256.

127. Pfeiffer, S. Dityrosine formation outcompetes tyrosine nitration at low steady-state concentrations of peroxynitrite. Implications for tyrosine modification by nitric oxide/superoxide in vivo / S. Pfeiffer, K. Schmidt, B. Mayer // J. Biol.Chem. -2000. - Vol. 275. - P. 6346-6352.

128. Piatek, C. Treating venous thromboembolism in patients with cancer / C. Piatek, C.L. O'Connell, H.A.Liebman // Expert Rev. Hematol. - 2012. - Vol. 5, N 2. -P. 201-209.

129. Porstmann, T. A rapid and sensitive enzyme immunoassay for Cu/Zn superoxide dismutase with polyclonal and monoclonal antibodies. / T. Porstmann, R. Wietschke, H. Schmechta, et al. // Clin. Chim. Acta. - 1988. - Vol. 171. - P. 1-10.

130. Rabuazzo, A.M. Interleukin-1 beta inhibition of insulin release in rat pancreatic islets: possible involvement of G-proteins in the signal transduction pathway / A.M. Rabuazzo, M. Buscema, V. Caltabiano et al. // Diabetologia. - 1995. - Vol. 38. -P. 779-784.

131. Radomski, M.W. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation / M.W. Radomski, R.M. Palmer, S. Moncada // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87. - P. 5193-5197.

132. Raints, T. Enhanced oxidative stress and leucocyte activation in neoplastic tissues of the colon / T. Raints, I. Maor, A. Lanir et al. // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52. - P. 526-530.

133. Ray, G.N. Oxidants, antioxidants and'carcinogenesis / G.N. Ray, S.A. Husain // Indian J. Exp. Biol. - 2002. - Vol. 40, N 11. - P. 1213-1232.

134. Reeves, M. The human selenoproteome: recent insights into functions and regulation / M. Reeves, P. Hoffmann // Cell Mol. Life Sci. - 2009. - Vol. 15. - P. 24572478.

135. Reid, MB. Generation of reactive oxygen and nitrogen species in contracting skeletal muscle: potential impact on aging / M.B. Reid, W.J. Durham // Ann. NY Acad. Sci. - 2002. - Vol. 959. - P. 108-116.

136. Reuter, S. Oxidativestress, inflammation, andcancer: howaretheylinked? / S. Reuter, S.C. Gupta, M.M. Chaturvedi et al. // Free Radical. Biol. Med. - 2010. - Vol. 49, N 11. - P. 1603-1616.

137. Samama, M.M. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study / M.M. Samama // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 3415-3420.

138. Sies, H. Oxidative Stress: Oxidants and antioxidants / H. Sies // Academic Press. - London, 1991. - P. 15-22.

139. Sies, H. Oxidative stress / H. Sies, D.P. Jones // Encyclopedia of stress / Eds. Fink G. - San Diego: Elsevier, 2007. - Vol. 3. - P. 45-48.

140. Sies, H. Glutathione peroxidase protects against peroxynitrite-mediated oxidations (a new function for selenoproteins as peroxynitrite- reductase) / H. Sies, V. Sharov, L.O. Klotz et al. // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, N 44. - P. 27812-27817.

141. Star, R.A. Southwestern internal Medicine Conference: Nitric Oxide. / R.A. Star // Am. J. Med. Sci. - 1993. - Vol. 306. - P. 348-358.

142. Stolarek, R. Effect of various agonists on nitric oxide generation by human polymorphonuclear leukocytes / R. Stolarek, P. Kula, Z. Kurmanowska et al. // Int. J. Clin.Lab.Res. - 1998. - Vol. 28, N 2. - P. 104-109.

143. Strachan, S.Selenium in critically ill patients / S. Strachan, D. Wyncoll // J. Intens. Care Soc. - 2009. - Vol. 10. - P. 38-43.

144. Struznka, L. The role of astroglia in Pb-exposed adult rat brain with respect to glutamate toxicity / L. Struznka, M. Chalimoniuk, G. Sulkowski // Toxicol. - 2005. -Vol. 212, N 2-3. - P. 185-194.

145. Taieb, J. Intensive systemic chemotherapy combined with surgery for metastatic colorectal cancer: results of a phase II study / J. Tai'eb, P. Artru, F. Paye, et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 3. - P. 502-509.

146. Thomas, S.R. Redox control of endothelial function and dysfunction: molecular mechanisms and therapeutic opportunities / S.R. Thomas, P.K. Witting, G.R. Drummond // Antioxid. Redox Signal. - 2008. - Vol. 10, N10. - P.1713-1765.

147. Tietze, F. Enzymatic method for quantitative determination of nanogram amounts of total and oxidized glutathione: applications to mammalian blood and other tissue / F. Tietze // Anal. Biochem. - 1969. - Vol. 27. - P. 502- 522.

148. Tomlinson, J.S. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure / J.S. Tomlinson, W.R. Jarnagin, R.P. DeMatteo et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 29. - P. 4575-4580.

149. Touyz, R.M. Reactive oxygen species, vascular oxidative stress, and redox signaling in hypertension: what is the clinical significance? / R.M. Touyz // Hypertension. - 2004. - Vol.44, N 3. - P. 248-252.

150. Townsend, D.M. The importance of glutathione in human disease / Townsend, D.M., Tew, K.D., Tapiero, H. // Biomed. Pharmacotherapy. - 2003. - Vol. 57, N 3-4. - P. 145-155.

151. Uchiyama, M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test / M. Uchiyama, M. Mihara // Analyt. Biochem. - 1978. - Vol. 86, N 1. - P. 271-278.

152. Valko, M. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease / M. Valko, D. Leibfritz, J.Moncol et al. // J. Int. J. Biochem Cell Biol. - 2007. - Vol. 39, N 1. - P. 44-84.

153. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endotnelium / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.M. Batting // New England J. Medicine. - 1990. - Vol. 323. - P. 2736.

154. Walford, G. Nitric oxide in vascular biology / G. Walford, J. Loscalzo // J. Thromb Haemost. - 2003. - Vol. 1, N 10. - P. 2112-2118.

155. Waris, G. Reactive oxygen species: role in the development of cancer and various chronic conditions / G. Waris, H. Ahsan // J. Carcinog. - 2006. - Vol. 5. - P. 14-21.

156. Wever, R.M.F. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase / R.M.F. Wever, T.F. Luscher, F. Consentino et al. // Circulation. - 1998. -Vol. 97. - P. 108-112.

157. Winterbourn, C.C. Superoxide as an intracellular radical sink / C.C. Winterbourn // Free Radical Biology Medicine. - 1993. - Vol. 14. - P. 85-90.

158. Wolin, M.S. Plasma glutathione peroxidase activity is potentially a key regulator of vascular disease-associated thrombosis / M.S. Wolin // Circulation. - 2011. - Vol. 123, N 8. - P.1923-1924.

159. Yermilov, V. Effects of carbon dioxide/bicarbonate on induction of DNA single- strand breaks and formation of 8-nitroguanine, 8-oxo- guanine and base-

propenal mediated by peroxynitrite / V. Yermilov, Y. Yoshie, J. Rubio et al. // FEBS Lett. - 1996. - Vol. 399. - P. 67-70.

160. Yin, K. Antithrombotic effects of peroxynitrite: inhibition and reversal of aggregation in human platelets / K. Yin, P.S. Lai, A. Rodriguez et al. // Prostaglandins. - 1995. - Vol. 50. - P. 169-178.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

КРР - колоректальный рак N - норма

АКМ - активированные кислородные метаболиты

СРО - свободно-радикальное окисление

ПОЛ - перекисное окисление липидов

АО - антиоксидантная защита

NOх - оксид азота

СОД - супероксиддисмутаза

МДА - малоновый диальдегид

ЭД - эндотелиальная дисфункция

Бе - селен

АФК - активные формы кислорода АФА - активные формы азота ГР - глутатионредуктаза ГП - глутатионпероксидаза ГБТ - глутатионтрансфераза ОБИ - глутатион