Окислительно-антиоксидантный потенциал липопротеинов низкой плотности и его связь с ишемической болезнью сердца и факторами риска в неорганизованной сибирской мужской популяции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Кривчун, Александра Сергеевна

• Кривчун, Александра Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Кривчун, Александра Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ (ЛИПОПРОТЕИНЫ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ И АТЕРОСКЛЕРОЗ)

1.1. Обмен липопротеинов низкой плотности в норме и при патологии. Современные представления

1.2. Свободнорадикальное окисление липидов и окислительная модификация липопротеинов низкой плотности (экспериментальные и клинические данные)

1.3. Роль окислено модифицированных липопротеинов низкой плотности в патогенезе атеросклероза. Современные представления

1.4. Клеточные системы антирадикальной защиты. Антиоксиданты. Роль в организме и возможность клинического применения

1.5. Стадии окисления липопротеинов низкой плотности и оценка их резистентности

1.6. Окисленные липопротеины низкой плотности при ишемической болезни сердца и факторах ее риска

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Популяционная выборка мужчин г. Новосибирска

2.2. Клинико-эпидемиологические метода исследования

2.3. Биохимические методы исследования

2.4. Статистический анализ результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Окислительные показатели ЛНП в популяции мужчин г.Новосибирска

3.2. Антиоксидантные показатели ЛНП в популяции мужчин

г. Новосибирска

3.3. Ассоциации показателей окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП с факторами риска в популяции мужчин г. Новосибирска

3.4. Ассоциации показателей окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП с ИБС в популяции мужчин г. Новосибирска

Глава 4. ОБСУЖДАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

АКМ - активные кислородные метаболиты

АФК - активные формы кислорода

апо - апопротеины

вчСРП - высокочувствительный С-реактивный протеин

ГХС - гиперхолестеринемия

ГИ - гиперинсулинемия

ИР - инсульнрезистентность

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - имунноферментный анализ

ЛВП-ХС - холестерин липопротеинов высокой плотности

ЛИП - липопротеины низкой плотности

ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности

лип - липопротеины промежуточной плотности

МФ - макрофаги

МДА - малоновый диальдегид

мк - Миннесотский код

окЛНП - окисленные липопротеины низкой плотности

пнжк - полиненасыщенные жирные кислоты

пол - перекисное окисление липидов

ссз - сердечно-сосудистые заболевания

СРО - свободнорадикальное окисление

тг - триглицериды

ФИО - фактор некроза опухоли

хс - холестерин

ЭКГ - электрокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Окислительно-антиоксидантный потенциал липопротеинов низкой плотности и его связь с ишемической болезнью сердца и факторами риска в неорганизованной сибирской мужской популяции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Лидирующая позиция сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза в структуре смертности населения России [Оганов Р.Г., 2010] способствует продолжению интенсивного изучения этиопатогенеза атеросклероза. Одну из ключевых инициирующих ролей в атерогенезе играют окисленно модифицированные липопротеины низкой плотности (окЛНП) [051егис1В., В]огкНс1Е., 2003; ХУПНатБК.!, Р}зЬегЕ.А., 2005; 81ешЬе^Б., 2009]. ОкЛНП характеризуются сниженным содержанием свободных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и антиоксидантов (альфа- и гамма-токоферолов, ретинола, бета-каротина и других), повышенным содержанием продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), окисленно модифицированными апопротеинами апо-В-100 и апо-Е [ХУПНатзК..!., Р1811егЕ.А., 2005; 81етЬе^О., 2009; Меныцикова Е.Б. и соавт., 2006; ОеЯозаЗ. е(а1., 2010]. В результате описанных патологических изменений окЛНП не узнаются нормальными апо-В/Е-рецепторами клеток, но активно захватываются скэвинджер-рецепторами макрофагов в субэндотелии сосудистой стенки. Повышенный эндоцитоз богатых холестерином (ХС) окЛНП макрофагами приводит к их трансформации в пенистые клетки - морфологический маркер атеросклероза [051егиёВ., В]огк11с1Е., 2003; \VilliamsK.J., Е1511егЕ.А., 2005; 81етЬе^О., 2009]. Окислительная модификация циркулирующих в крови ЛНП менее выражена, чем таковая в субэндотелии сосудистой стенки, где активны процессы клеточного окисления ЛНП моноцит/макрофагами, Т-лимфоцитами и пенистыми клетками, секретирующими активные кислородные метаболиты (АКМ) [З^скегЯ., Кеапеу1.Е., 2005; к^а^У. ега!., 2009].

Для оценки окислительной модификации циркулирующих в крови ЛНП используют измерение содержания в них продуктов ПОЛ. Также существует показатель для оценки «предрасположенности» ЛНП к окислению -

устойчивость ЛНП к окислению тукго под действием катализаторов окисления. Он интегративно отражает как прооксидантную возможность ЛНП (содержание в них ПНЖК, гидроперекисей липидов и др.), так и их антиоксидантный потенциал (содержание а-токоферола и других антиоксидантов) [Е81егЬаиегН., Дш^е!^., 1993; УоБЫс1аН., KisugiR., 2010; Рагино Ю.И. и соавт., 2005]. Повышенный уровень продуктов ПОЛ в выделенных из крови ЛНП, их сниженная устойчивость к окислению и низкое содержание в ЛНП липофильных антиоксидантов часто выявляются у лиц с ишемической болезнью сердца (ИБС) и коронарным атеросклерозом [ЪЫ§аклУ. е1а1., 2009; Воевода М.И. и соавт., 2005; Рагино Ю.И. и соавт., 2007; МПга8. е1а1., 2011].

Цель исследования

Изучение окислительно-антиоксидантных показателей ЛНП у мужчин на популяционном уровне и ассоциаций их потенциально атерогенных изменений с ИБС и факторами риска в крупном индустриальном центре Западной Сибири.

Задачи исследования

1. Исследовать показатели окислительной модификации ЛНП (исходный и стимулированный катализаторами окисления уровни продуктов ПОЛ в ЛНП, концентрации в крови антител к окЛНП) в популяции мужчин 47-73 лет г. Новосибирска.

2. Исследовать показатели антиоксидантного потенциала ЛНП (концентрации в них концентрации альфа-токоферола, ретинола, бета-каротина, ксантинов) в популяции мужчин г. Новосибирска.

3. Исследовать ассоциации показателей окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП с факторами риска (гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, избыточная масса тела) в сибирской популяции мужчин 47-73 лет.

4. Изучить ассоциации показателей окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП с ИБС, определенной по эпидемиологическим критериям (опросник Роуз, данные ЭКГ) в сибирской популяции мужчин 47-73 лет.

Научная новизна работы

Впервые на популяционном уровне у мужчин 47-73 лет г. Новосибирска охарактеризованы показатели окислительной модификации ЛНП и их антиоксидантного потенциала. Выявлено, что популяционное распределение значений всех исследованных показателей (исходный и стимулированный катализаторами окисления уровни продуктов ПОЛ в ЛНП, концентрации в крови антител к окЛНП, концентрации в ЛНП альфа-токоферола, ретинола, бета-каротина, ксантинов) является ненормальным со сдвигом вправо. В качестве региональных для Сибири ориентиров этих окислительно-антиоксидантных показателей предложены 10-90% отрезные точки их процентильного распределения.

Впервые на популяционном уровне изучены ассоциации ключевых факторов риска атеросклероза и ИБС с окислительно-антиоксидантными показателями ЛНП. Линейные корреляционные связи обнаружены между уровнем продуктов ПОЛ в ЛНП и концентрацией вчСРП в крови, между устойчивостью ЛНП к окислению и показателями липидного профиля крови, ИМТ, между уровнем аутоантител к окЛНП и концентрацией вчСРП, ИМТ. Выявлены корреляционные связи между содержанием антиоксидантов в ЛНП, особенно альфа-токоферола, и показателями липидного профиля крови, вчСРП и ИМТ. Обнаружены независимые ассоциации окислительно-антиоксидантных показателей ЛНП, особенно показателя устойчивости ЛНП к окислению, с показателями липидного профиля крови - общего ХС, ТГ и ЛВП-ХС, с уровнем вчСРП и с ИМТ.

Впервые на популяционном уровне выявлены линейные корреляционные связи и независимые ассоциации между наличием «Определенной ИБС» и

устойчивостью ЛНП к окислению, содержанием альфа-токоферола и ксантинов в ЛНП.

Впервые в популяции мужчин выполнены процентильный, децильный и квартальный анализы исследованных показателей окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП и числа случаев «Определенной ИБС».Показано, что в популяции мужчин 47-73 лет г. Новосибирска при показателях исходного уровня продуктов ПОЛ в ЛНП >0,8 нМ МДА/мг белка ЛНП, устойчивости ЛНП к окислению (уровень продуктов ПОЛ в ЛНП на развернутом этапе окисления ЛНП туНго) >13,2 нМ МДА/мг белка ЛНП, наблюдается рост числа случаев ИБС во всех квартилях. С другой стороны, в популяции мужчин при показателе концентрации альфа-токоферола в ЛНП >1,06 мг/мг белка ЛНП наблюдается снижение числа случаев ИБС во всех квартилях. Полученные результаты свидетельствуют о значимой ключевой роли окислительной модификации ЛНП в патогенезе атеросклероза и ИБС.

Практическая значимость работы

Используемые в работе скрининг способы оценки окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП могут применяться для обследования населения на популяционном уровне и являться средством контроля потенциально атерогенных окислительных изменений частиц ЛНП, инициирующих атерогенез, являющийся морфологической основой ИБС.

Определенные средние популяционные значения и 10-90% отрезные точки процентильного распределения окислительных (исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП, резистентность ЛНП к окислению, концентрации в крови антител к окЛНП) и антиоксидантных (концентрации в ЛНП альфа-токоферола, ретинола, бета-каротина, ксантинов) характеристик ЛНП могут быть региональными для Сибири ориентирами для мужской популяции.

Полученные из популяционного исследования значения показателей окислительной модификации ЛНП (исходного уровня продуктов ПОЛ в выделенных из крови ЛНП, стимулированного катализаторами окисления уровня продуктов ПОЛ в ЛНП на начальном и развернутом этапах их окисления) в их первых квартилях распределения могут являться контрольными ориентирами для предупреждения или снижения риска возникновения и развития ИБС у мужчин.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В популяции мужчин г. Новосибирска все исследованные показатели окислительно-антиоксидантного потенциала ЛНП характеризуются ненормальным распределением признаков со сдвигом вправо. В качестве региональных ориентиров этих показателей можно использовать 10-90% отрезные точки процентильного распределения.

2. У мужчин г. Новосибирска повышенный исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛНП и сниженные устойчивость ЛНП к окислению и их антиоксидантный потенциал независимо ассоциируются с наличием атерогенных факторов риска - повышенных уровней в крови общего ХС, ТГ, вчСРП, сниженного ЛВП-ХС и повышенным ИМТ.

3. У мужчин г. Новосибирска сниженная устойчивостью ЛНП к окислению положительно коррелирует и независимо ассоциируется, а сниженное содержание альфа-токоферола в ЛНП отрицательно коррелирует с наличием ИБС.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ (ЛИПОПРОТЕИНЫ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ И

АТЕРОСКЛЕРОЗ)

1.1. Обмен липопротеинов низкой плотности в норме и при патологии. Современные представления.

Липопротеины крови - макромолекулярные комплексы, внутренняя часть которых содержит нейтральные липиды (триглицериды и эфиры холестерина), а поверхностный слой состоит из фосфолипидов, неэтерифицированного холестерина и специфических липидтранспортных белков, называемых апобелками.

Липопротеины классифицируют на основе их гидратированной плотности в условиях усиленной гравитации при препаративном ультрацентрифугировании и - на основании подвижности их в электрическом поле (при проведении электрофореза). Плотность увеличивается от хиломикронов (ХМ, самая низкая плотность), далее идут липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), промежуточной плотности (ЛПП), низкой плотности (ЛНП) и высокой плотности (ЛВП). ЛВП можно разделить по плотности на два метаболически различных подтипа: ЛВП2 (плотность 1,064 - 1,125) и ЛВПЗ (плотность 1,126 - 1,210). Различают также несколько подтипов ЛНП. ЛПП присутствуют в крови лишь в незначительной концентрации, но могут накапливаться при нарушении метаболизма липопротеинов.[Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999г., Климов А.Н., 2006, Климанов А. Н.,2007]

При проведении электрофореза липопротеины (ЛП) подразделяют на фракции, одна из которых остается на старте (хиломикроны), другие мигрируют к зонам глобулинов - Р-ЛП, пре-Р-ЛП, а-ЛП. По электрофоретической подвижности ЛОНП соответствуют пре-|3-ЛП, ЛНП - (3-ЛП, ЛВП - а-ЛП. Однако важно подчеркнуть, что состав циркулирующих ЛП не статичен. Они

находятся в динамическом состоянии с постоянным обменом компонентами между различными типами. В зависимости от роли в организации первичных частиц ЛП и их последующих превращениях, апопротеины условно можно разделить на два класса. К одному из них следует отнести апобелки, которые формируют мицеллярную структуру липопротеиновых комплексов. Особенностью таких апопротеинов является то, что белки не покидают липопротеиновую частицу, в формировании которой они участвуют. В эту группу апобелков входят апоВ белки (апоВ-100 и апоВ-48) и апоА белки (А1 и АН), ответственные за осуществление афферентного и эфферентного транспорта липидов. К другому классу можно отнести апобелки, основная роль которых регуляция метаболизма ЛП в сосудистом русле и процесса интернализации их клетками. Эти апопротеины содержатся в ЛП в значительно меньших количествах и в процессе взаимопревращения липопротеиновых частиц в кровеносном русле перемещаются между ЛП разных классов в виде белково-липидных комплексов. Основные представители группы метаболически активных апобелков - апоЕ белок (с изоформами Е2, ЕЗ, Е4) и апоС белок (С-1, С-П, С-Ш).[Климова А.Н., Шляхто Е.В., 2006.]

Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) образуются в печени, секретируются гепатоцитами в кровоток и транспортируют эндогенные ТГ. Их плотность варьирует 0,95-1,006 г/мл. Насцентные ЛОНП имеют в составе только апоВ-100. В плазме крови происходит трансформация ЛПОНП в р-ЛП (при участии ферментов - липопротеиновой липазы и ЛХАТ крови). В ходе их катаболизма размеры частиц уменьшаются, меняется их состав (теряются триацилглицеролы и возрастает относительный процент холестерина). В кровотоке в состав ЛОНП включаются апоС-1, С-П, С-Ш и апоЕ. Примерно половина секретированных ЛОНП обратно захватываются печеныо. Другая половина после гидролиза ТГ в составе этих частиц под действием фермента ЛПЛ превращаются в меньшие по размеру, обогащенные холестерином, ЛППП, а затем в ЛНП [Денисенко А.Д., 2006].

Липопротеины низкой плотности (ЛНП) содержат большую часть циркулирующего холестерина и транспортируют его к периферическим тканям. Образуются в процессе гидролиза ЛОНП под действием сначала ЛПЛ, а затем печёночной липазы. Удельная плотность ЛНП составляет 1019-1063 г/мл. Структурным апобелком ЛНП является апоВ-100. В составе ЛНП содержится примерно две трети всего холестерина плазмы, преимущественно в виде эфиров холестерина. ЛНП взаимодействуют с рецепторами на плазматической мембране клеток печени, надпочечников и периферических тканей. Связывание ЛНП с рецептором опосредуется апоВ-100. После взаимодействия с рецепторами ЛНП подвергаются эндоцитозу и комопоненты ЛНП катаболизируются в лизосомах. Свободный холестерин освобождается в цитозоль и играет важную регуляторную роль в метаболизме холестерина. Свободный холестерин взаимодействует с геном рецептора ЛНП, что ведет к уменьшению синтеза этого рецептора [Кухарчук В.В., С.А. Бойцова.М.:, 2007]. В противоположность этому низкий уровень внутриклеточного холестерина ведет к увеличению синтеза ЛНП-рецептора. Около 70% ЛПНП удаляется из крови в печени с помощью высокоспецифичных рецепторов ЛПНП — апопротеин-В,Е-рецепторов. Остальные ЛПНП захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы с помощью менее специфичных нейтрализующих рецепторов. Синтез апопротеин-В,Е-рецепторов в печени подавляется при повышении концентрации ЛПНП. Напротив, количество нейтрализующих рецепторов на клетках ретикулоэндотелиальной системы не зависит от уровня ЛПНП. Нарушение захвата ЛПНП в печени (вследствие дефекта апопротеина В100 или дефекта апопротеин-В,Е-рецепторов) приводит к накоплению ЛПНП в других тканях и органах. Избыток ЛПНП — один из главных факторов риска атеросклероза [Меньшикова Е. Б., Ланкин В. 3., Зенков Н. К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А., 2006].Атерогенный эффект ЛПНП при семейной гиперхолестеринемии, при вторичной гиперхолестеринемии вследствие избыточного потребления жиров и при

семейном дефекте апопротенна В100 опосредуется именно нейтрализующими рецепторами. Считается, что ЛГТНП становятся атерогенными только после определенных превращений, например при перекисном окислении. Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, которые после этого превращаются в ксантомные клетки, нагруженные эфирами холестерина [Орехов А.Н., Тертов В.В., Назарова В.Л. 1995, Никитин Ю.П., Рагино Ю.И.,2002, Ланкин В.З., Тихазе А.К., Капелько В.И, 2007].

Таким образом, ЛП плазмы крови, традиционно разделяемые на классы физическими, химическими и иммунохимическими методами, метаболически составляют единую систему. Кроме транспорта липидов, ЛП выполняют так же в нормальных физиологических условиях, функции транспорта жирорастворимых витаминов и других липотропных соединений. Помимо этого, ЛНП являются так же основными переносчиками гидроперекисей.

Наиболее частыми причинами вторичных дислипидемий являются диабет, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность и гипотиреоидные состояния [Рагино Ю.И., Латынцева Л.Д., Иванова М.В. 1999, Яфасов K.M., Дубянская Н.В., 2001 ,Chen X., Wu У., Liu L. et al., 2010].

Частота ИБС среди диабетиков существенно выше. Атеросклероз -основное осложнение диабета, а ИБС - главная причина заболеваемости и смертности больных с диабетом. Нарушение липидного обмена у больных диабетом, особенно диабетом II типа, характеризуется особым липидным профилем, обозначаемым как "липидная триада" или "диабетическая дислипидемия": гипертриглицеридемией, низким уровнем ХС ЛПВП, увеличением количества мелких частиц ЛПНП фенотипа В. Именно преобладание в крови мелких, плотных частиц ЛПНП, которые больше, чем более крупные частицы ЛПНП, подвержены окислению и гликолизированию и способствуют развитию дисфункции эндотелия, считается одной из причин

повышенного риска ИБС у больных диабетом [Hiukka А, Fruchart-Najib J, Leinonen Е, Hilden Н, Fruchart JC, Taskinen MR.,2005].

Основным проявлением дислипидемии при нефротическом синдроме является гиперхолестеринемия, в то время как хроническая почечная недостаточность характеризуется гипертриглицеридемией. Гипотиреоз чаще сопровождается гиперхолестеринемией, но гипертриглицеридемия также нередкое явление.

1.2. Свободнорадикальное окисление липидов и окислительная модификация липопротеинов низкой плотности (эксперементальные и клинические данные)

Свободнорадикальное окисление (СРО) - важный и многогранный биохимический процесс превращений кислорода, липидов, нуклеиновых кислот, белков и других соединений под действием свободных радикалов, а перекисное окисление липидов (ПОЛ) - одно из его последствий. Свободные радикалы (СР) представляют собой соединения, имеющие неспареный электрон на наружной орбите и обладающие высокой реакционной способностью. СР образующиеся в нашем организме, можно разделить на природные и чужеродные. В свою очередь природные радикалы можно разделить на первичные (полезные), вторичные (повреждающие) и третичные (радикалы антиоксидантов). Из первичного радикала - супероксида, а также в результате других реакций в организме могут образоваться активные молекулярные соединения: перекись водорода, гипохлорит и гидроперекиси липидов. Под действием ионов металлов переменной валентности, в первую очередь - ионов Fe2+ и Си2+, из этих веществ образуются вторичные свободные радикалы, такие как радикал гидроксила и радикалы липидов, которые оказывают разрушительное действие на клеточные структуры.ЧужеродныеСР, образующиеся из попавших в организм посторонних соединений (курение, некоторые лекарственные препараты) многие из которых оказывают

токсическое действие именно благодаря свободным радикалам, образующимся при метаболизме этих соединений[Виг^8СА. е1а1., 2004; Сга8з1В. е1а1., 2010, АЬоШраМ, ВиотеЫР, УиопшааТ, УаэапкапТ., 2010].

Реакция цепного окисления липидов играет важную роль в клеточной патологии. Она протекает в несколько стадий, которые получили название инициирование, продолжение, разветвление и обрыв цепи. Инициирование цепной реакции начинается с того, что в лигшдный слой липопротеинов внедряется свободный радикал.Будучи небольшой по размеру незаряженной частицей, он способен проникать в толщу гидрофобного липидного слоя и вступать в химическое взаимодействие с полиненасыщенными жирными кислотами(которые принято обозначать как ЬН), входящими в состав биологических мембран и липопротеинов плазмы крови. При этом образуются липидные радикалы. Липидный радикал (Ь-) вступает в реакцию с растворенным в среде молекулярным кислородом; при этом образуется новый свободный радикал - радикал липоперекиси(ЬОО-). Этот радикал атакует одну из соседних молекул фосфолипида с образованием гидроперекиси липида ЬООН и нового радикала Ь\ Чередование двух последних реакций как раз и представляет собой цепную реакцию перекисного окисления липидов[Во\уеп Я., 2003].Существенное ускорение пероксидации липидов наблюдается в присутствии небольших количеств ионов с переменной валентностью (Ре2+, Си2+) [Т^егЬаиегН. апсЦш^епБС., 1993]. В биологических мембранах цепи могут состоять из десятка и более звеньев. Но в конце концов цепь обрывается в результате взаимодействия свободных радикалов с антиоксидантами. Усиление ПОЛ сопровождается рядом нарушений в свойствах биологических мембран и функционировании клеток. Повреждаются либо белковые структуры, либо липидный бислой в целом.Во-первых, перекисное окисление липидов сопровождается окислением тиоловых (сульфгидрильных) групп мембранных белков ЛНП, в результате чего белки теряют свои биологические функции и ЛНП приобретает статус модифицированности. Второй результат перекисного

окисления липидов связан с тем, что продукты пероксидации обладают способностью непосредственно увеличивать ионную проницаемость липидного бислоя. Так показано, что продукты перекисного окисления липидов делают липидную фазу мембран проницаемой для ионов водорода и кальция. Это приводит к тому, что в митохондриях окисление и фосфорилирование разобщаются, а клетка оказывается в условиях энергетического голода (т.е. недостатка АТФ). Третий результат пероксидации - это уменьшение стабильности липидного слоя, что может привести к электрическому пробою мембраны собственным мембранным потенциалом, т.е. под действием разности электрических потенциалов, существующей на мембранах живой клетки. Электрический пробой приводит к полной потере мембраной ее барьерных функций. [ВигНв СА. а а1., 2004; БЫтоБалуа Т. ег а1., 2008;СЬ^ 1С. е1 а1., 2010] Таким образом, окислительная модификация ЛНП являетсясложным многоступенчатым процессом Р^егЬаиегН. е1а1., 1992] и включает в себя: образование липоперекисей; фрагментацию окисленных жирных кислот, в результате которой образуются токсические продукты окисления (альдегиды, спирты, кетоны и алканы); фрагментацию апоВ белка альдегидами, подобными малоновому диальдегиду (МДА) и последующую модификацию этих белков; образование различных цитотоксических липидов, как из жирных кислот, так и из холестерина; изменение липид-белкового взаимодействия между апоВ и мембраной частицы ЛНП; снижение взаимодействия частиц ЛНП с апоВ/Е рецепторами макрофагов в результате модификации апоВ.

СРО ЛНП характеризуется значительным снижением, а в последующем -исчезновением, антиоксидантных запасов этих частиц и повышением содержания продуктов окисления (гидроперекисей, диенов и оксистеролов). Окисленно модифицированные ЛНП имеют высокое сродство к scavenger-рецепторам макрофагов (МФ) в результате чего реализуется неконтролируемое поступление холестерина в клетку. В эксперементах было показано что такие же изменения в ЛНП происходят при инкубации частиц с ионами железа или

меди [ EsterbauerH. etal., 1987].Окислительная модификация ЛНП зависит не только от наличия ионов Fe2+ и Cu2+[EsterbauerH. andJurgensG., 1993],но и от способности клеток эндотелия, моноцитов и гладкомышечных клеток окислять ЛНП. В экспериментах было доказано, что все эти типы клеток способны осуществлять клеточно-зависимую модификацию ЛНП [HenriksenT. etal., 2006; HeineckeJW. etal., 2003, 2006; ItabeH. Etal., 2000;Bachar AR. et al., 2010; Sigala F et al., 2010], но наиболее высокой активностью обладают именно МФ. При взаимодействии нативных ЛНП с ЛНП-рецепторами МФ происходит перенос гидроперекисей с мембраны МФ на частицу ЛНП, что представляет собой одно из звеньев запуска окисления ЛНП [Yla-Herttuala S., 1991; Avriam M., 1998;Victor VM. et al, 2009;Vogiatzi G. et al., 2009; Ahotupa M. etal., 2010].

В настоящее время известно, что инициаторами воспалительного процесса являются минимально окисленные ЛНП, которые являются ранней формой окисленных ЛНП и могут противостоять естественному апоптозу МФ[8а1уауге R. et al., 2002; Boullier A. et al., 2006]. Минимально окисленные ЛНП отличаются от нативных ЛНП тем, что содержат повышенное количество продуктов ПОЛ, низкое содержание антиоксидантов, но при этом они сохраняют способность связываться с ЛНП-рецепторами МФ и не захватываются большинством scavenger-рецепторов. Эти минимально измененные частицы имеют высокую биологическую активность не характерную для не измененных ЛНП, такую как индукция хемотаксиса или провоспалительных белков эндотелиальных клеток и МФ, данные эффекты опосредуются через CD14/TLR4 рецепторные системы. [Shashkin P. et al., 2005; Boullier A. et al, 2006; Miller YI. et al., 2012; Levitan I. et al., 2011; Wiesner P., et al., 2010].

Таким образом, роль СРО в функционировании организма здорового человека и его роль в развитии патологических процессов свидетельствуют о неоднозначности характера свободнорадикальных реакций в норме и при патологии. С одной стороны СРО необходимо для нормального

функционирования организма (элиминация продуктов апопотоза и ксенобиотиков, моделирование энергетических процессов за счёт активности дыхательной цепи, регуляция проницаемости клеточных мембран и др.), а с другой, регулирующие функции активных форм кислорода могут трансформироваться в их повреждающее действие (воздействие CP на конформацию структурных и функциональных белков, на процессы образования биологически активных веществ и др.) [Victor VM. et al., 2009;Avery SV.,2011].

1.3. Роль окислено модифицированных липопротеинов низкой плотности в патогенезе атеросклероза. Современные представления

Атеросклероз является хроническим воспалительным заболеванием сосудистой стенки, ключевым звеном в котором выступают липопротеины и перегруженные липидами макрофаги (пенистые клетки), которые инициируют продукцию большого количества провоспалительных и дестабилизирующих атеросклеротическую бляшку факторов, тем самым способствуя прогрессированию процесса [Оганов Р. Г., 2004; Glass СК. et al., 2001; Libby P., et al., 2011]. Сегодня доминируют две гипотезы развития и становления атеросклероза: гипотеза «ответ на повреждение» и липидно-инфильтрационная гипотеза. Многочисленные исследования в области липидологии и других областях показали, что обе гипотезы в принципе не противоречат и во многом дополняют одна другую [Оганов Р. Г., 2009].

В атерогенез вовлечены все основные слои сосудистой стенки -интима,медиа, адвентиция и отделяющие медию от других оболочек внутренняя и наружная эластические мембраны. Поверхность здорового эндотелия обладает антитромбогенными и антиадгезивнымисвойствами. Этот клеточный слой функционирует как полупроницаемая мембрана, синтезируя и секретируя ряд регуляторных соединений, обеспечивающих нормальное состояние других сосудистых тканей. В настоящее время наиболее популярна теория, в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кривчун, Александра Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И. Использование эссенциальных фосфолипидов в лечении больных ишемической болезнью сердца и инсулиннезависимым сахарным диабетом. // Кардиология. -1996. -№ 1. -С.30-33.

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. — СПб.: Издательство СПбГМУ, 1999. —208 с.

3. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. 2-е изд., перераб. М.: Триада-Х, 2009. 248 с.

4. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. // Москва: Триада-X. -2000. -413 с.

5. Аронов Д.М. Современное состояние и перспектитвы профилактики и лечения атеросклероза // Терапевтический архив. -1999.№ 8. С. 5—9.

6. Арутюнов Г.П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса? // Сердце. Том 3, №1 (13), 2004г, С.36-40.

7. Благосклонная Я.В., Алмазов В.А., Красильникова Е.И. Общность патогенетитческих механизмов ишемической болезни сердца и инсулинонезависимого сахарного диабета, профилактика, лечение. // Кардиология. -1996. -№ 5. -С. 35-39.

8. Бойцов С. А., Кухарчук В. В. , Карпов Ю. А., Сергиенко И. В., Драпкина О. М., Семенова А. Е., Уразалина С.Ж. Субклинический атеросклероз как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; 11(3): 82-86

9. Воевода М.И., Рагино Ю.И., Семаева Е.В. и др. Липидный спектр крови и резистентность к окислению липопротеинов сыворотки крови у больных коронарным атеросклерозом в Западной Сибири // Бюл. СО РАМН. 2003. (2)

Ю.Воевода М.И., Семаева Е.В., Рагино Ю.И. и др. Липидные и липопротеиновые нарушения при коронарном атеросклерозе. Сравнение с популяционными данными // Рос.кардиол. журн. 2005. (4).

11 .Глезер М.Г. Результаты российского исследования ПОЛОНЕЗ Текст. / М.Г.Глезер // Терапевтический архив. -2006.- Т. 78, № 4. С. 44-50.

12.Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Михин В.П. и др. Антиоксиданты-цитопротекторы в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 6. 4.2. С.66-74

1 З.Голиков А.П., Бойцов А.П., Михин В.П. и др. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач.- 2003.- N 4.- С. 70-73.

14.Гуревич B.C. Современные представления о патогенезе атеросклероза Текст. / B.C. Гуревич // СПб., 2006,- Т. 1, №4.-С. 43-57.

15.Денисенко А.Д. Модифицированные липопротеины и атеросклероз / Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. - п/ред. Климова А.Н., Шляхто Е.В. // С.- Петербург. - Мед.литература. - 2006. - С. 13-33.

16.Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации , IV пересмотр, Москва 2009г.

17.Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, Российские рекомендации, V пересмотр, Москва 2012г.

18. Душкин М.И. Макрофаги и Атеросклероз: патофизиологические и терапевтические аспекты. Бюллетень СО РАМН, №2(120), 2006г.

19.3енков Н.К., Душкин М.И., Меньшикова Е.Б., Рагино Ю.И. Ингибирование мелатонином окисления липопротеинов низкой плотности. // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. -1996. -№ 10. -С. 399-402.

20.3енков Н.К., Меньшикова Е.Б. Окислительная модификация липопротеинов низкой плотности. // Успехи совр. биол. -1996. -Т. 116. -С. 729-748.

21.Иоффина О.Б., Харченко В.И., Акопян А.С.Роль и значение табакокурения в заболеваемости и смертности от болезней системы кровообращения в современной России // Тер.арх. 1999. (1)

22.Климанов А. Н. Холестерин в патогенезе атеросклероза: роль «плохого» И «хорошего» холестерина / / Медицинский академический журнал. -2007.

23.Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, дислипопротеидемии и атеросклероз. // 3-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Питер Ком, 1999. — 512 с.

24.Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. // Санкт-Питербург: Питер Ком. -1999. -505 с.

25.Климов А.Н. Антиатерогенная функция липопротеинов высокой плотности / Атеросклероз, проблемы патогенеза и терапии, п/ред. Климова А.Н., Шляхто Е.В. // С.-Петербург. - Мед.литература. - 2006.

26.Кобалава Ж.Д, Озова Е.М. Профилактика прогрессирования атеросклероза: результаты исследования METEOR // Клиническая фармакология и терапия. 2007. № 16 (3). С. 22-25.

27.Константинов В.В., Жуковский Г.С., Тимофеева Т.Н. и др. Распространенность артериальной гипертонии и ее связь со смертностью и факторами риска среди мужского населения в городах разных регионов. // Кардиология.-2001.-№4.-С.39-43.

28.Константинов В.В., Деев А.Д., Капустина A.B., и др.,-Распространенность избыточной массы тела и ее связь со смертностью от сердечно-сосудистых и др. ХНИЗ среди мужского населения в городах разных регионов. // Кардиология.- 2002.-№10.-С.15-19.

29.Кухарчук В.В. Генетика липидных нарушений. В кн: Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. М: Media Medica 2007:78—98.

30.Кухарчук В.В. Диагностика и лечение нарушений липидного обмена с целью профилактики атеросклероза Текст. / В.В. Кухарчук // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - №2. - С. 36.

31.Ланкин В.З., Тихазе А.К., Каминная В.И., Коновалова Г.Г., Кухарчук В.В. Интенсификация in vivo свободнорадикального окисления липопротеинов низкой плотности в плазме крови больных ИБС при терапии ингибитором HMG-редуктазы правастатином и подавление липопероксидации убихиноном Q|0. // Бюллетень экспер. биологии и мед. -2000. -№ 2. -С. 176-180.

32.Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксидантны в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra. // Кардиология 2004 -№ 2 - С.72-81.

33. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Капелько В.И. и др. Механизм окислительной модификации липопротеидов низкой плотности при окислительном и карбонильном стрессе. Биохимия. 2007; 72: 1081-90.

34.Лысова Н.Л., Трусов O.A., Щеголев А.И., Мишнев О.Д. Патологическая анатомия нестабильной атеросклеротической бляшки при ишемической болезни сердца. Арх. пат. 2007; 4: 22-5.

35.Масленникова Г.Я., Мартынчик С.А., Шальнова С.А. и др. Медицинские и социально-экономические потери, обусловленные курением мужского населения России. // Профил. забол. и укреп. Здоровья.- 2004,- З.-с. 5-9.

36.Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М.: Изд-во Мульти-принт. 2005. С. 13—24.

37.Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков. Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. - М.: «Слово», 2006, - 553 с.

38. Национальные клинические рекомендации. Всероссийское научное общество кардиологов. Москва 2010. 592 с.

39. Никитин Ю.П., Рагино Ю.И.Повышенная чувствительность липопротеинов низкой плотности к окислению как фактор риска

атеросклероза //Российский кардиологический журнал, 2002. № 1. -С.

61-70.

40.0ганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Колтунов И.Е., Калинина A.M. Необходимые условия для профилактики сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в Российской Федерации // Кардиоваск. терапия и профилактика. 2010. Т. 9. № 6. С. 4-9.

41. Оганов Р.Г. Всероссийское научное общество кардиологов. Национальные клинические рекомендации. // МЕДИ Экспо. Медицина -2009.

42.Оганов Р.Г. Профилактическая ССЗ: возможность практического здравоохранения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2002.-№1.-С.5-9.

43.Оганов Р.Г., Шальнова С.А., Деев А.Д., и др., Артериальная гипертония и ее вклад в смертность от ССЗ // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.-2001 .-№4.-С. 11-15.

44.Оганов Р.Г., Перова Н.В., Метельская В.А. и др. Абдоминальное ожирение у больных артериальной гипертонией: атерогенные нарушения в системе транспорта липидов и обмена углеводов. // Российский кардиологический журнал.-2001.-№5.-С. 16-20.

45.Павлова Я.Р. Доклинический атеросклероз у лиц с метаболическим синдромом: возможности первичной профилактики / Я.Р. Павлова, Н.Г. Барабанова, В.О. Константинов // Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - №11 (июнь). -С.86.

46.Перова Н.В., Метельская В.А. Атерогенные нарушения в системе транспорта липидов: подходы к диагностике и коррекции. // Атмосфера (Кардиология). -2002. -№ 1 .-С.24-27.

47. Рагино Ю.И., Латынцева Л.Д., Иванова М.В. Влияние эднита на устойчивость липопротеинов низкой плотности к окислению у больных артериальной гипертонией // Терапевтический архив. 1999. - №8. -с. 21 -23.

48. Рагино Ю.И., Чернявский A.M., Волков A.M. и др. Факторы и механизмы развития коронарного атеросклероза. Новосибирск:Наука, 2011.

49.Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М., Погорелова O.A., Моисеева Н.М., Сивакова O.A. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. 72с.

50.Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В..Вниутернние болезни. Сердечнососудистая система., 2007

51 .Руководство по лечению дислипидемий (European Heart Journal (2011) 32, 1769-1818) и комментарий к последней версии рекомендаций «Руководство по лечению дислипидемий», подготовленного Рабочей группой по лечению дислипидемий Европейского кардиологического общества (ЕКО) и Европейского общества по изучению атеросклероза (ЕОА) при участии Европейской ассоциации профилактики сердечнососудистых заболеваний иреабилитации (Кухарчук В. В.).-Атеросклероз идислипидемии. 2011; №4 (5)

52.Сергиенко В.Б., Аншелес A.A. Молекулярные изображения в оценке атеросклероза и перфузии миокарда // Кардиол. вестник. 2010. Т. V(XVII), № 2. С. 76-82.

53.Сусеков A.B. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза Текст. / A.B.Сусеков // Медицинский консилиум,- 2004.- Т.6, №11.- С. 21-24.

54.Титов В.Н., Алиджанова Х.Г., Малышев П.П. Семейная гиперхолестеринемия. Этиология, патогенез, диагностикаилечение. М.: ИздательствоБИНОМ. - 2011. - 624с.

55.Тихазе А.К., Панкин В.З., Михин В.П., Ревенко В.М., Лупанов В.П. Антиоксидант пробукол как регулятор интенсивности процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов в крови больных коронарным атеросклерозом. // Тер.архив. -1997. -№ 9. -С. 38-41.

56.Тузиков Ф.В., Тузикова H.A., Панин Л.Е., Никитин Ю.П. Новый метод диагностики нарушений липидного обмена. // Вестник РАМН. -1998. -№3. -С.42-47.

57.Черпаченко Н.М., Дробкова И.П., Жданов B.C. Морфометрическаяхарактеристика атеросклеротических бляшек в коронарных артериях человека приИБС по данным определения их индекса нестабильности. Арх. пат. 2011; 6: 6-10.

58. Чумаченко П.В., Белоконь Е.В., Акчурин P.C., Жданов B.C. Субпопуляции Т-лимфоцитов и макрофагов в стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшках коронарных артерий. Арх. пат. 2012; 1:3-6.

59.Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. №1. — С. 4-9.

60. Шишкина JI.H. Особенности функционирования физико-химической системы регуляции перекисного окисления липидов в биологических объектах разной степени сложности в норме и при действии повреждающих факторов. // Автореф.дисс.докт.хим.наук.- М.- 2003.

61.Шлычкова Т.П., Жданов B.C., Карпов Ю.А. и др. Основные типы нестабильных атеросклеротических бляшек и их распространенность в коронарных артериях при остром инфаркте миокарда. Арх. пат. 2005; 3: 24-8.

62.Яблучанский Н.И., Макиенко Н.В. Атеросклероз и артериальная гипертензия: две болезни- одна стратегия. М:2012

63.Яфасов К.М., Дубянская Н.В. Дислипидемия при сахарном диабете 2 типа: патогенез и лечение // Кардиология. 2001. №9. С.74-77.

64.Adameova A, Xu YJ, Duhamel ТА, Tappia PS, Shan L, Dhalla NS. Anti-atherosclerotic molecules targeting oxidative stress and inflammation.Curr PharmDes. 2009;15(27):3094-107.

65.Abner EL, Schmitt FA, Mendiondo MS, Marcum JL, Kryscio RJ. Vitamin E and all-cause mortality: a meta-analysis.Curr Aging Sci. 2011 Jul;4(2): 158-70.

66.Aksenov DV, Medvedeva LA, Skalbe ТА et al. Deglycosylation of apo B-containing lipoproteins increase their ability to aggregate and to promote intracellular cholesterol accumulation in vitro. Arch Physiol Biochem 2008; 114: 349-56.

67.Ahotupa M., Ruutu M., Mantyla E. Simple methods of quantifying oxidation products and antioxidant potential of LDL. // Clin. Biochem. -1996. -V.29. -P.139-144.

68. Ahotupa M, Suomela JP, Vuorimaa T, Vasankari T. Lipoprotein-specific transport of circulating lipid peroxides. Ann Med. 2010 Oct;42(7):521-9. doi: 10.3109/07853890.2010.510932.

69.Anderson JW, Gowri MS, Turner J, Nichols L, Diwadkar VA, Chow CK, Oeltgen PR., Antioxidant supplementation effects on low-density lipoprotein oxidation for individuals with type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Nutr. 1999 Oct; 18(5):451-61.

70.Avery SV. Molecular targets of oxidative stress. Biochem J. 2011 Mar 1;434(2):201-10

71.Aviram M. Oxidative modification of low density lipoprotein and its relation to atherosclerosis. //1st. J. Med. Sci. -1995. -V.31.-P.241-249.

72.Aviram M. Macrophages, LDL oxidation and atherosclerosis. // Atherosclerosis - XI. - 1998. -P. 483-492.

73.Ayaori M., Ishikawa T., Yoshida H. et al. Beneficial effects of alcohol withdrawal on LDL particle size distribution and oxidative susceptibility in subjects with alcohol-induced hypertriglyceridemia. // Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. -1997. -V. 17. -P. 2540-2547.

74.Bachar AR, Scheffer L, Schroeder AS, Nakamura HK, Cobb LJ, Oh YK, Lerman LO, Pagano RE, Cohen P, Lerman A. Humanin is expressed in human vascular walls and has a cytoprotective effect against oxidized LDL-induced oxidative stress. Cardiovasc Res. 2010 Nov l;88(2):360-6.

75.Baoutina A, Dean RT, Jessup W., Alpha-tocopherol supplementation of macrophages does not influence their ability to oxidize LDL.J Lipid Res. 1998 Jan;39(l): 114-30.

76.Berr C, Coudray C, Bonithon-Kopp C, Roussel AM, Mainard F, Alperovitch A. Demographic and cardiovascular risk factors in relation to antioxidant status: the EVA Study.Int J Vitam Nutr Res. 1998;68(l):26-35.

77.Betteridge D.J. Lipids and atherogenesis in diabetes mellitus. // Atherosclerosis. -1996. -V.124. -P. 543-547.

78.Biegelsen ES, Loscalzo J. Endothelial function and atherosclerosis. Coron Artery Dis. 1999 Jun;10(4):241-56.

79.Burri BJ, Chang JS, Neidlinger TR. (3-Cryptoxanthin- and a-carotene-rich foods have greater apparent bioavailability than |3-carotene-rich foods in Western diets. Br J Nutr. 2011 Jan; 105(2):212-9.

80.Burkitt MJ., A critical overview of the chemistry of copper-dependent low density lipoprotein oxidation: roles of lipid hydroperoxides, alpha-tocopherol, thiols, and ceruloplasmin. Arch Biochem Biophys. 2001 Oct 1;394(1):117-35.

81.Burtis CA, Klein B, Ladenson J, Rosenfeld L, Savory J, Sunshine I, Scott MG Fifty years of Clinical Chemistry, three pioneering editors. Clin Chem. 2004 Oct;50(10):1871-7.

82.Burkitt MJ. A critical overview of the chemistry of copper-dependent low density lipoprotein oxidation: roles of lipid hydroperoxides, alpha-tocopherol, thiols, and ceruloplasmin. Arch Biochem Biophys. 2001 Oct 1 ;394( 1): 117-35

83.Bonomini F, Filippini F, Hayek T, Aviram M, Keidar_S, Rodella LF, Coleman R, Rezzani R. Apolipoprotein E and its role in aging and survival. Exp Gerontol. 2010 Feb;45(2): 149-57

84.Boullier A, Li Y, Quehenberger O, Palinski W, Tabas I, Witztum JL, Miller YI. Minimally oxidized LDL offsets the apoptotic effects of extensively oxidized LDL and free cholesterol in macrophages. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006 May;26(5):l 169-76. Epub 2006 Feb 16.

85.Chen X., Wu Y., Liu L. et al. Relationship between high density lipoprotein antioxidant activity and carotid arterial intimamedia thickness in patients with essential hypertension // Clin. Exp. Hypertens. - 2010. - Vol. 32. - № 1. - P. 13-20.

86.Cheng Z, Yang X, Wang H. Hyperhomocysteinemia and Endothelial Dysfunction.Curr Hypertens Rev. 2009 May 1 ;5(2): 158-165.

87.Chang JC, Kou SJ, Lin WT, Liu CS. Regulatory role of mitochondria in oxidative stress and atherosclerosis. World J Cardiol. 2010 Jun 26;2(6): 150-9.

88.Christen WG, Gaziano JM, Hennekens CH. Design of Physicians' Health Study II~a randomized trial of beta-carotene, vitamins E and C, and multivitamins, in prevention of cancer, cardiovascular disease, and eye disease, and review of results of completed trials.Ann Epidemiol. 2000 Feb; 10(2): 125-34.

89. Cominacini L, Fratta Pasini A, Garbin U, Pastorino AM, Davoli A, Nava C, Campagnola M, Rossato P, Lo Cascio V. Antioxidant activity of different dihydropyridines. Biochem Biophys Res Commun. 2003 Mar 21;302(4):679-84.

90.D'Archivio M, Annuzzi G, Vari R, Filesi C, Giacco R, Scazzocchio B, Santangelo C, Giovannini C, Rivellese AA, Masella R. Predominant role of obesity/insulin resistance in oxidative stress development.Eur J Clin Invest. 2012 Jan;42( 1 ):70-8.

91.de Gaetano G; Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Collaborative Group of the Primary Prevention Project.Lancet. 2001 Jan 13;357(9250):89-95.

92.de Lima DD, Delwing F, da Cruz JG, Wyse AT, Delwing-Dal Magro D. Protective effect of antioxidants on blood oxidative stress caused by arginine.Fundam Clin Pharmacol. 2012 Apr;26(2):250-8.

93. De Rosa S, Cirillo P, Paglia A, Sasso L, Di Palma V, Chiariello M. Reactive oxygen species and antioxidants in the pathophysiology of cardiovascular disease: does the actual knowledge justify a clinical approach? Curr Vase Pharmacol. 2010 Mar;8(2):259-75.

94.Deng Y, Xu L, Zeng X, Li Z, Qin B, He N. New perspective of GABA as an inhibitor of formation of advanced lipoxidation end-products: it's interaction with malondiadehyde. J Biomed Nanotechnol. 2010 Aug;6(4):318-24.

95.Despres J.P. The atherogenic dyslipidemia of visceral obesity. // Atherosclerosis. -2000. -V. 151. -P. 1.

96.Deslypere JP, Jackson G. A lipid hypothesis: prediction, observation and the triglyceride/HDL gap. Curr Med Res Opin. 1998;14(2):65-78.

97.Devaraj S, Tang R, Adams-Huet B, Harris A, Seenivasan T, de Lemos JA, Jialal I. Effect of high-dose alpha-tocopherol supplementation on biomarkers of oxidative stress and inflammation and carotid atherosclerosis in patients with coronary artery disease.Am J Clin Nutr. 2007 Nov;86(5): 1392-8.

98.Diekmann T., Demacker P.N.M., Kastelein J.J.P. et al. Increased oxidizability of low-density lipoproteins in hypothyroidism. // J. of Clin. Endocrinilogy and Metabolism. -1998. -V. 83. -P. 1752-1755.

99.Dugas T.R., Morel D.W., Harrison E.H. Impact of LDL carotenoid and a-tocopherol content on LDL oxidation by endothelial cells in culture. // J. Lipid Res. -1998. -V. 39. -P. 999-1007.

100.ESC/EAS Guidelines for management of dyslipidaemias // Atherosclerosis. -2011. - Vol. 217S. - P. 1-44.

101.Esterbauer H., Jürgens G., Quehenberger O., Koller E. Autoxidation of human low density lipoprotein: loss of polyunsaturated fatty acids and vitamin E and generation of aldehydes. // J. Lipid Res. -1987. -V.28. -P. 495-509.

102.Esterbauer H., Striege G., Puhl H., Rotheneder M. Continuous monitiring of in vitro oxidation of human LDL. // Free Rad. Res. Commun. -1989. -V.6. -P. 67-72.

103.Esterbauer H., Dieber-Rotheneder M., Waeg G. et al. Biochemical, structural and functional properties of oxidised low-density lipoprotein. // Chem Res Toxicol. -1990. -V.3. -P.77-92.

104.Esterbauer H., Puhl H., Dieber-Rotheneder M. et al. Effect of antioxidants on oxidative modification of LDL. // Annals of Medicine. -1991. -V.23. -P.573-581.

105.Esterbauer H., Dieber-Rotheneder M., Striegl G., Waeg G. Role of vitamin E in prevention of LDL oxidation. // Am. J. Clin. Nutr. -1991. -V.53. -P.3145-3215.

106.Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jürgens G. The role lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. // Free Radic. Biol. Med. -1992. -V.13. -P.341-390.

107.Esterbauer H. and Jürgens G. Mechanistic and genetic aspects of susceptibility of LDL to oxidation. // Current Opinion in Lipidology. -1993. -V.4. -P. 114-124.

108.Esterbauer H., Wag G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosclerosis. // British Medical Bulletin. -1993. -V.49. -P.566-576.

109.Feki M, Souissi M, Mokhtar E, Hsairi M, Kaabachi N, Antebi H, Alcindor LG, Mechmeche R, Mebazaa A. Vitamin E and coronary heart disease in Tunisians.Clin Chem. 2000 Sep;46(9): 1401-5.

110.Fisher R.M., Coppack S.W., Humphreys S.M. et al. Human triacylglycerol-rich lipoprotein subfractions as substrates for lipoprotein lipase. // Clinica Chimica Acta. -1995. -V.236. -P.7-17.

111. Freestone B., Krishnamoorthy S., Lip GY., 2009 Assessment of endothelial (dys)function in atrial fibrillation. Ann Med. 2009;41(8):576-90.

112. Freestone B, Krishnamoorthy S, Lip GY. Assessment of endothelial dysfunction. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010 Apr;8(4):557-71.

113.Frost R.J.A., Otto C., Geiss H.C. et al. Effects of atorvastatin vs. Fenofibrate on lipoproteins, LDL subfraction distribution and hemorheology in type 2 diabetic patients with mixed hyperlipoproteinemia. // Atherosclerosis. -2000. -V. 151. -P. 13..

114.Fuhrman B., Ben-Yaish L., Attias J., Hayek T., Aviram M. Tomato's lycopene and ß-carotene inhibit low-density lipoprotein oxidation and this effect depends on the lipoprotein vitamin E content. // Nutr Metab Cardiovasc Dis.-1997.-V. 7.-P. 433-443.

115.Gabay C. Interleukin-6 and chronic inflammation.Arthritis Res Ther. 2006;8 Suppl 2:S3. Epub 2006 Jul 28.

116.Gardner C.D., Fortmann S.P., Krauss R.M. Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. // J. Am. Med. Assoc. -1996. -V. 276. -P. 875-881.

117.Gaziano J.M. and Hennekens C.H. Antioxidant Vitamins in the Prevention of Coronary Artery Disease. // Cont. Int. Med. -1995. -V. 7. -P. 9-14.

118.Glass CK. Potential roles of the peroxisome proliferator-activated receptor -amma in macrophage biology and atherosclerosis. JEndocrinol. 2001 Jun;169(3):461-4. Review.

119. Grassi D, Desideri G, Ferri C. Flavonoids: antioxidants against atherosclerosis. Nutrients. 2010 Aug;2(8):889-902. doi: 10.3390/nu2080889. Epub 2010 Aug 12.

120.Hansson GK, Robertson AK, Soderberg-Naucler C. Inflammation and atherosclerosis.Annu Rev Pathol. 2006; 1:297-329

121.Hayek T., Oiknine J., Dankner G. et al. HDL apolipoprotein A-I attenuates oxidative modification of low-density lipoprotein: studies in transgenic mice. // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. -1995. -V. 33. -P. 721-725.

122.Henriksen T, Schlichting E, Lyberg T. Lipoproteins do not modulate the tissue factor activity, plasminogen activator or tumour necrosis factor production induced by lipopolysaccharide stimulation of human monocytes.Scand J Clin Lab Invest. 1994 Oct;54(6):465-73.

123.Heinecke JW. Lipoprotein oxidation in cardiovascular disease: chief culprit or innocent bystander? Exp Med. 2006 Apr 17;203(4):813-6. Epub 2006 Apr 10

124.Heinecke JW. Oxidative stress: new approaches to diagnosis and prognosis in atherosclerosis. Am J Cardiol. 2003 Feb 6;91(3A):12A-16A Review

125. Heinecke JW Clinical trials of vitamin E in coronary artery disease: is it time to reconsider the low-density lipoprotein oxidation hypothesis? Curr Atheroscler Rep. 2003 Mar;5(2):83-7. Review

126. Hiukka A, Fruchart-Najib J, Leinonen E, Hilden H, Fruchart JC, Taskinen MR. Alterations of lipids and apolipoprotein CIII in very low density lipoprotein subspecies in type 2 diabetes. Diabetologia. 2005

127.Holvoet P.Endothelial dysfunction, oxidation of low-density lipoprotein, and cardiovascular disease.Ther Apher. 1999 Nov;3(4):287-93

128.Hong Z, Staiculescu MC, Hampel P, Levitan I, Forgacs G How cholesterol regulates endothelial biomechanics. Front Physiol. 2012 Nov 15;3:426.

129.IshigakiY, KatagiriH, GaoJ, YamadaT, ImaiJ, UnoK, HasegawaY, KanekoK, OgiharaT, IshiharaH, SatoY, TakikawaK, NishimichiN, MatsudaH, SawamuraT, OkaY. Impact of plasma oxidized low-density lipoprotein removal on atherosclerosis.Circulation. 2008 Jul 1; 118(l):75-83.

130. Ishigaki Y, Oka Y, Katagiri H. Circulating oxidized LDL: a biomarker and a pathogenic factor.Curr Opin Lipidol. 2009 Oct;20(5):363-9.

131.1tabe H, Takano T. Oxidized low density lipoprotein: the occurrence and metabolism in circulation and in foam cells. J Atheroscler Thromb. 2000;7(3): 123-31.

132.1wami KI, Matsuguchi T, Masuda A, Kikuchi T, Musikacharoen T, Yoshikai Y. Cutting edge: naturally occurring soluble form of mouse Toll-like receptor 4 inhibits lipopolysaccharide signaling. J Immunol. 2000 Dec 15;165(12):6682-6.

133.Jessup W., Simpson J.A.,Dean R.T. Does superoxide radical have a role in macrophage-mediated oxidative modification of LDL? // Atherosclerosis. -1993.-V.99. -P. 107-121.

134.Jialal I, Devaraj S.High-dosage vitamin E supplementation and all-cause mortality.Ann Intern Med. 2005 Jul 19; 143(2): 155; author reply 156-8.

135.Jovinge S, Ares MP, Kallin B, Nilsson J. Human monocytes/macrophages release TNF-alpha in response to Ox-LDL., 1997.

136.Kasumi T., Kawaguchi A., Sakai K. et al. Young men with high-normal blood pressure have lower insulin sensitivity and smaller LDL size than those with optimal blood pressure. // Atherosclerosis. -2000. -V. 151. -P. 255.

137.KeidarS, Heinrich R, Kaplan M, Aviram M. Oxidative stress increases the expression of the angiotensin-II receptor type 1 in mouse peritoneal macrophages.! Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2002 Mar;3(l):24-30

138.Keidar S. Angiotensin, LDL peroxidation and atherosclerosis. Life Sei. 1998;63(1):1-11

139.Kliche K, Jeggle P, Pavenstädt H, Oberleithner H. Role of cellular mechanics

in the function and life span of vascular endothelium. PflugersArch.

2011 Aug;462(2):209-17.

140.Kostner K., Hornykewycz S., Yang P. et al. Is oxidative stress causally linked to unstable angina pectoris? A study in 100 CAD patients and matched controls. // Cardiovascular Research. -1997. -V. 36. -P. 330-336.

141.Kougialis S., Skopelitis E., Gialernios T. et al. Atorvastatin therapy is associated with improvement of oxidized low-density lipoprotein cholesterol levels, which correlates with the degree of stenosis in patients with carotid atheromatosis with and without prior angioplasty // Int. Angiol. - 2010. - Vol. 29.-№4.-P. 338-347

142.Kohlman-Trigoboff D. Hypertension management in patients with vascular disease. J Vase Nurs. 2004 Jun;22(2):53-6

143.Kritchevsky SB, Schwartz GG, Morris DL. beta-Carotene supplementation, vitamin D, and cancer risk: a hypothesis.Epidemiology. 1995 Jan;6(l):89.

144.Leake D.S. Flavonoids and the oxidation of low-density lipoprotein. Nutrition. 2001 Jan;17(l):63-6.

145.Levitan I, Shentu TP. Impact of oxLDL on Cholesterol-Rich Membrane Rafts. J Lipids. 2011 ;2011:730209.

146.Libby P, Aikawa M. New insights into plaque stabilisation by lipid lowering. Drugs. 1998; 56 Suppl 1: 9-13(h3ao 2011).

147.Liew FY The role of innate cytokines in inflammatory response. Immunol Lett. 2003 Jan 22;85(2):131-4. Review.

148.Liew FY, Patel M, Xu D.Toll-like receptor 2 signalling and inflammation. Ann Rheum Dis. 2005 Nov;64 Suppl 4:ivl04-5.

149.Limon-Pacheco J, Gonsebatt ME. The role of antioxidants and antioxidant-related enzymes in protective responses to environmentally induced oxidative stress. Mutat Res. 2009 Mar 31 ;674( 1 -2): 137-47. doi: 10.101

150.Liu M.L., Ylitalo K., Valkonen M., Lahdenpera S., Taskinen M.R. Relationship between susceptibility of LDL to oxidation in vitro and LDL size in FCHL patients. // Atherosclerosis. -2000. -V. 151. -P. 262.

151.Locht H., Wiik A. Prevalence of antibodies against oxidised LDL in a cohort of 163 patients with positive anti-phospholipid antibodies and recent thrombosis.Rheumatol Int. 2006 Mar;26(5):416-21.

152.Majka DS, Liu K, Pope RM, Karlson EW, Vu TH, Teodorescu M, Chang RW. Antiphospholipid antibodies and sub-clinical atherosclerosis in the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) cohort. Inflamm Res. 2013

153.Michelsen KS, Wong MH, Shah PK, Zhang W, Yano J, Doherty TM, Akira S, Rajavashisth TB, Arditi M. National Cholesterol education program Lack of Toll-like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jul 20; 101(29): 10679-84. Epub 2004 Jul 12

154.Miller YI, Choi SH, Wiesner P, Bae YS. The SYK side of TLR4: signalling mechanisms in response to LPS and minimally oxidized LDL. Br J Pharmacol. 2012 Nov;167(5):990-9. doi: 10.1111/j

155. Miller ER., Pastor-Barriuso R, Dalai D. et al., 2005. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality.Ann Intern Med. 2005 Jan 4;142(l):37-46. Epub 2004 Nov 10.

156.Mullick AE, Tobias PS, Curtiss LK. Modulation of atherosclerosis in mice by Toll-like receptor 2. J Clin Invest. 2005 Nov;l 15(11):3149-56. Epub 2005 Oct 6.

157.Namitha KK, Negi PS. Chemistry and biotechnology of carotenoids. Crit Rev Food Sei Nutr. 2010 Sep;50(8):728-60.

158.Netea MG, Kullberg BJ, Jacobs LE, Verver-Jansen TJ, van der Ven-Jongekrijg J, Galama JM, Stalenhoef AF, Dinarello CA, Van der Meer JW. Chlamydia pneumoniae stimulates IFN-gamma synthesis through MyD88-dependent, TLR2- and TLR4-independent induction of IL-18 release. J Immunol. 2004 Jul 15;173(2):1477-82

159.Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis.JAMA. 2007 Feb 28;297(8):842-57. Review. Erratum in: JAMA. 2008 Feb 20;299(7):765-6.

160.Njolstad I, Arnesen E, Lund-Larsen PG. Smoking, serum lipids, blood pressure, and sex differences in myocardial infarction. A 12-year follow-up of the Finnmark Study. Circulation. 1996 Feb l;93(3):450-6.

161.Nourooz-Zadeh J, Tajaddini-Sarmadi J, Ling KL, Wolff SP. Low-density lipoprotein is the major carrier of lipid hydroperoxides in plasma. Relevance to determination of total plasma lipid hydroperoxide concentrations. Biochem J. 1996 Feb 1 ;313 ( Pt 3):781-6.

162.Nozik-Grayck E, Suliman HB, Piantadosi CA. Extracellular superoxide dismutase. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Dec;37(12):2466-71. Epub 2005 Jul 21.

163,Obaid DR, Calvert PA, Gopalan D, Parker RA, Hoole SP, West NE, Goddard M, Rudd JH, Bennett MR. Atherosclerotic Plaque Composition and Classification Identified by Coronary CT: Assessment of CT-generated Plaque Maps Compared with VH-IVUS and Histology Circ Cardiovasc Imaging. 2013

164.0sterud B, Bjorklid E. Role of monocytes in atherogenesis. Physiol Rev. 2003 Oct;83(4): 1069-112

165.0tvos J., Jeyarajah E., Ordovas J. et al. Lipoprotein subclasses measured by NMR spectroscopy help explain the sex differential in coronary artery disease. Results from the Framingham Offspring Study. // Atherosclerosis. -2000. -V. 151.-P. 128.

166.Palomiki A., Malminiemi K., Malminiemi O., Solakivi T. Effects of lovastatin therapy on susceptibility of LDL to oxidation during alpha-tocopherol supplementation. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1999. -V. 19.-P. 1541-1548.

167.Pate M, Damarla V, Chi DS, Negi S, Krishnaswamy G. Endothelial cell biology: role in the inflammatory response. Adv Clin Chem. 2010;52:109-30. Review.

168.Quaglia LA, Freitas WM, Soares AA, Santos RD, Nadruz W Jr, Blaha M, Coelho OR, Blumenthal R, Agatston A, Nasir K, Sposito AC C-reactive protein is independently associated with coronary atherosclerosis burden among octogenarians Aging Clin Exp Res. 2013

169.Rizzo MA, Davidson MW, Piston DW. Fluorescent protein tracking and detection: applications using fluorescent proteins in living cells.Cold Spring Harb Protoc. 2009 Dec;2009(12):pdb.top64.

170.Rosenson R., Shalaurova I., Otvos J. Relations of lipoprotein subclass levels and LDL size to reduction in coronary atherosclerosis in the PLACI trial. // Atherosclerosis. -2000. -V. 151. -P. 237.

171.Salvayre R, Auge N, Benoist H, Negre-Salvayre A Oxidized low-density lipoprotein-induced apoptosis.Biochim Biophys Acta. 2002 Dec 30; 1585(2-3):213-21

172.Saremi A, Arora R. Vitamin E and cardiovascular disease. Am J Ther. 2010 May-Jun;17(3):e56-65

173.Schiffrin EL. Antioxidants in hypertension and cardiovascular disease.Mol Interv. 2010 Dec;10(6):354-62.

174.Shashkin P, Dragulev B, Ley K. Macrophage differentiation to foam cells. Curr Pharm Des. 2005; 11(23):3061-72.

175.Shentu TP, Singh DK, Oh MJ, Sun S, Sadaat L, Makino A, Mazzone T, Subbaiah PV, Cho M, Levitan I. The role of oxysterols in control of endothelial stiffness. J Lipid Res. 2012 Jul;53(7): 1348-58

176.Sims JE, Smith DE. The IL-1 family: regulators of immunity. Nat Rev Immunol. 2010 Feb;10(2):89-102.

177.Sigala F, Kotsinas A, Savari P, Filis K, Markantonis S, Iliodromitis EK, Gorgoulis VG, Andreadou I. Oxidized LDL in human carotid plaques is related to symptomatic carotid disease and lesion instability.J Vase Surg. 2010 Sep;52(3):704-13.

178.Singh U, Devaraj S, Jialal I. Vitamin E, oxidative stress, and inflammation.Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005 0ct;25(10):2216-21. Epub 2005 Aug 25

179.Staels B. PPARS: Fatty acid-activated receptors controlling lipid metabolism and inflammation. // Atherosclerosis. -2000. -V. 151. -P. 86.

180.Stampfer MJ, Krauss RM, Ma J, Blanche PJ, Holl LG, Sacks FM, Hennekens CH. A prospective study of triglyceride level, low-density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction. JAMA. 1996 Sep 18;276(11):882-8.

181.Steinberg D. Is there a potential therapeutic role for vitamin E or other antioxidants in atherosclerosis? Curr Opin Lipidol. 2000 Dec;l l(6):603-7.

182.Steinberg D. The LDL modification hypothesis of atherogenesis: an update.J Lipid Res. 2009 Apr;50 Suppl:S376-81.

183.Stocker R, Keaney JF Jr New insights on oxidative stress in the artery wall.J Thromb Haemost. 2005 Aug;3(8): 1825-34.

184.Shimosawa T, Kaneko T, Uetake Y, Miyamoto Y, Matsui H, Wang H, Mu S, Saito R, Ogura S, Yatomi Y, Fujita T.Atherosclerosis and oxidative stress. Nihon Ronen Igakkai Zasshi. 2008 May;45(3):287-90. Japanese

185.Tabas I. The role of endoplasmic reticulum stress in the progression of atherosclerosis. Circ Res. 2010 Oct l;107(7):839-50.

186.Takeda K, Akira S.Toll-like receptors. Curr Protoc Immunol. 2007 May; Chapter 14:Unit 14.12.

187.Traber MG. Vitamin E regulatory mechanisms.Annu Rev Nutr. 2007;27:347-62.

188.Tsimikas S, Miller YI. Oxidative modification of lipoproteins: mechanisms, role in inflammation and potential clinical applications in cardiovascular disease.Curr Pharm Des. 201 l;17(l):27-37.

189.Tsukada H, Takeda A, Takahashi T, Hasegawa H, Hisamatsu S, Inaba J. Uptake and distribution of 90Sr and stable Sr in rice plants. J Environ Radioact. 2005;81(2-3):221-31.

190.Uematsu S, Jang MH, Chevrier N, Guo Z, Kumagai Y, Yamamoto M, Kato H, Sougawa N, Matsui H, Kuwata H, Hemmi H, Coban C, Kawai T, Ishii KJ, Takeuchi O, Miyasaka M, Takeda K, Akira S. Detection of pathogenic intestinal bacteria by Toll-like receptor 5 on intestinal CD1 lc+ lamina propria cells. Nat Immunol. 2006 Aug;7(8):868-74. Epub 2006 Jul 9.

191.Urso C, Caimi G. Oxidative stress and endothelial dysfunction. Minerva Med. 2011 Feb;102(l):59-77. Italian.

192.Valabhji J., McColl A.J., Dhanjil S. et al. Low paraoxonase in small dense HDL may predispose to coronary heart disease in type 1 diabetes. // Atherosclerosis. -2000. -V. 151. -P. 14.

193.Vassalle C, Pratali L, Boni C, Mercuri A, Ndreu R. An oxidative stress score as a combined measure of the pro-oxidant and anti-oxidant counterparts in patients with coronary artery disease.Clin Biochem. 2008 Oct;41 (14-15): 11627

194. van Deel ED, Lu Z, Xu X, Zhu G, Hu X, Oury TD, Bache RJ, Duncker DJ, Chen Y. Extracellular superoxide dismutase protects the heart against oxidative stress and hypertrophy after myocardial infarction.Free Radie Biol Med. 2008 Apr 1;44(7):1305-13. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.12.007. Epub 2007 Dec 15.

195.van der Veen C, Carpenter KL, Taylor SE, McDonald JA, Mitchinson MJ. Factors affecting events during oxidation of low density lipoprotein: correlation of multiple parameters of oxidation.Free Radie Res. 1997 Nov;27(5):459-76

196.Voight B.F., Peloso G.M., Orho-Melander M. et al. Plasma HDL cholesterol and risk of - myocardial infarction: a mendelian randomisation study // The Lancet Published Online May 17.-2012.

197.Vogiatzi G, Tousoulis D, Stefanadis C. The role of oxidative stress in atherosclerosis.Hellenic J Cardiol. 2009 Sep-Oct;50(5):402-9.

198.Victor VM, Rocha M, Solá E, Bañuls C, Garcia-Malpartida K, Hernández-Mijares A. Vijayalingam S., P Oxidative stress, endothelial dysfunction and atherosclerosis. Curr Pharm Des. 2009;15(26):2988-3002.

199. Vielma S, Virella G, Gorod A, Lopes-Virella M. Chlamydophila pneumoniae infection of human aortic endothelial cells induces the expression of FC gamma receptor II (FcgammaRII). Clin Immunol. 2002 Sep;104(3):265-73.

200.Vijayalingam S, Parthiban A, Shanmugasundaram KR, Mohan V. Abnormal antioxidant status in impaired glucose tolerance and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabet Med. 1996 Aug; 13(8):715-9

201.Virella G, Lopes-Virella MF. Atherogenesis and the humoral immune response to modified lipoproteins. Atherosclerosis. 2008 Oct;200(2):239-46. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.03.025. Epub 2008 Apr 12.

202.Waddington EI, Croft KD, Sienuarine K, Latham B, Puddey IB. Fatty acid oxidation products in human atherosclerotic plaque: an analysis of clinical and histopathological correlates. Atherosclerosis. 2003 Mar; 167(1):

203.Wang Q, Sun Y, Ma A, Li Y, Han X, Liang H. Effects of vitamin E on plasma lipid status and oxidative stress in Chinese women with metabolic syndrome, nt J Vitam Nutr Res. 2010 Jun;80(3): 178-87. doi: 10.1024/0300-9831/a000015

204.Wiesner P, Choi SH, Almazan F, Benner C, Huang W, Diehl CJ, Gonen A, Butler S, Witztum JL, Glass CK, Miller YI. Low doses of lipopolysaccharide and minimally oxidized low-density lipoprotein cooperatively activate macrophages via nuclear factor kappa B and activator protein-1: possible mechanism for acceleration of atherosclerosis by subclinical endotoxemia.Circ Res. 2010 Jul 9;107(l):56-65. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.l 10.218420. Epub 2010 May 20

205.Williams KJ, Fisher EA. Oxidation, lipoproteins, and atherosclerosis: which is wrong, the antioxidants or the theory?Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005 Mar;8(2): 139-46. Review.

206.Williams KJ. Molecular processes that handle - and mishandle - dietary lipids. J Clin Invest. 2008;

207.Winkelmann BR, von Holt K, Unverdorben M. Smoking and atherosclerotic cardiovascular disease: Part I: atherosclerotic disease process.Biomark Med. 2009 Aug;3(4):411-28.

208.Woollard KJ, Geissmann F. Monocytes in atherosclerosis: subsets and functions. Nat Rev Cardiol. 2010 Feb;7(2):77-86.

209.Yang H, Chen S, Tang Y, Dai Y. Interleukin-10 down-regulates oxLDL induced expression of scavenger receptor A and Bak-1 in macrophages derived from THP-1 cells. Arch Biochem Biophys 2011; 512: 30-37

210.Yoshida H, Kisugi R. Mechanisms of LDL oxidation.Clin Chim Acta. 2010 Dec 14;411(23-24): 1875-82.

211.Yusuf S, Dagenais G, Pogue J, Bosch J, Sleight P. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.N Engl J Med. 2000 Jan 20;342(3): 154-60.

212.Zacharias DG, Kim SG, Massat AE, Bachar AR, Oh YK, et al. (2012) Humanin, a Cytoprotective Peptide, Is Expressed in Carotid Artherosclerotic Plaques in Humans. PLoS ONE 7(2)

213.Zingg JM, Azzi A. Non-antioxidant activities of vitamin E.Curr Med Chem. 2004 May; 11(9): 1113-33.