Общие закономерности изменения цитокинового статуса при гемобластозах у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Головкин, Алексей Сергеевич

• Головкин, Алексей Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Головкин, Алексей Сергеевич

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ ГОРОДА КЕМЕРОВО

ГЛАВА 4. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС У ДЕТЕЙ С

ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

4.1. Цитокиновый статус у детей со злокачественными лимфомами в процессе специфической терапии

4.2. Цитокиновый статус у детей с острыми лейкозами в процессе специфической терапии

4.3. Сравнительный анализ показателей цитокинового статуса у детей, больных злокачественными лимфомами и острым лейкозом в процессе специфической терапии

ГЛАВА 5. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

5.1. Состояние иммунной системы у детей, больных злокачественными лимфомами в процессе специфической терапии

5.2. Состояние иммунной системы у детей, больных острыми лейкозами в процессе специфической терапии

5.3. Сравнительный анализ состояния иммунной системы у детей, больных злокачественными лимфомами и острым лейкозом в процессе специфической терапии

ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИЗМЕНЕНИЙ В ЦИТОКИНОВОМ СТАТУСЕ У ДЕТЕЙ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

6.1. Прогнозирование течения гемобластозов у детей по изменениям в цитокиновом статусе

6.2. Диагностика вирусных осложнений при гемобластозах у детей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Общие закономерности изменения цитокинового статуса при гемобластозах у детей»

Актуальность исследования

Онкогематологические заболевания представляют собой одну из очень сложных, но недостаточно изученных проблем детской онкологии, на протяжении многих десятилетий привлекающих к себе пристальное внимание исследователей и клиницистов. Заболеваемость этими злокачественными заболеваниями в течение последних лет остается стабильной и составляет для острых лейкозов 4,1±0,4 случая и для лимфогранулематоза 1,9 на 100 000 детского населения [15]. Течение основного заболевания вовлекает в патологический процесс многие органы, в том числе иммунокомпетентные, функция и механизмы регуляции которых, у детей еще не сформированы. Опухолевый рост и интоксикационный синдром усугубляют имеющийся иммунодефицит, который при гемобластозах можно считать и первичным и вторичным.

Другой актуальной проблемой онкологических заболеваний является процесс «ускользания» опухолевых клеток от иммунологического надзора организма. Властные клетки теряют возможность реализации заложенной в них программы апоптоза — клеточной гибели [1]. Активаторами и ингибиторами этой программы являются цитокины, продуцируемые здоровыми иммунокомпетентными клетками, бластами и клетками микроокружения. Совокупность этих межклеточных активаторов в периферической крови пациента можно представить как «цитокиновый статус». Предполагается, что по его качественному и количественному составу можно судить о проапоптотической или противоапоптотической настроенности организма, т. е. преобладании активаторов пролиферации или апоптоза. В то же время по литературным данным идет оценка уровня отдельно-взятого цитокина, а не их совокупности, составляющей полноценную картину [10, 99, 129].

Особенностью терапии злокачественных опухолей системы крови является проведение полихимиотерапии с применение больших доз препаратов цитостатического и цитотоксического действия. Мегадозное лечение оказывает влияние не только на опухолевые клетки, но и на здоровые, в том числе иммунокомпетентные. Таким образом, имеющийся иммунодефицит усугубляется, и функция иммунного надзора может ослабевать. В такой ситуации необходим мониторинг уровня цитокинов, как естественных иммунорегуляторов. Кроме того, по изменению в «цитокиновом статусе» можно судить о состоянии иммунной системы и эффективности проводимой терапии, направленной на активацию программ естественной клеточной гибели опухолевых клеток. В ряде случаев по изменениям, появляющимся в процессе лечения можно будет предсказать возникновение рецидива заболевания.

Исследование патогенеза гемобластозов и изменений в регуляторном звене иммунной системы позволило бы повысить качество лечения, снизить вероятность возникновения рецидивов, уменьшить количество и тяжесть осложнений проводимой терапии [6, 15].

Нерешенной остается проблема рецидивирования основного заболевания. Очевидно, что ранняя лабораторная диагностика при наличии минимальной клинической симптоматики либо в отсутствии таковой позволяет обоснованно изменить протокол наблюдения и лечения пациента, что, безусловно, позволит улучшить результаты терапии. На фоне проводимого лечения у пациента изменяются показатели цитокинового профиля, приближаясь к таковым у здорового человека. Изменение ряда параметров, в частности увеличения концентрации ряда цитокинов в периферической крови указывает на рецидивирование заболевания и активацию аутокринной продукции опухолевыми клетками.

По-прежнему актуальной остается проблема развития инфекционных осложнений у пациентов с гемобластозами [16, 35, 48]. Однако ранняя лабораторная диагностика с целью подтверждения диагноза осложнения в виде вирусной инфекции представляет определенные трудности, связанная с трудоемкостью, низкой информативностью и специфичностью применяемых методов [53].

Изучение «цитокинового статуса» онкологического больного при возникновении заболевания и в процессе специфической терапии открывает перспективы применения как препаратов самих цитокинов, так и препаратов, влияющих на их продукцию [5]. Но применение этих препаратов возможно только под контролем показателей иммунитета. Кроме того, появляется возможность раннего лечения и профилактики, связанных с применение химиопрепаратов осложнений - лейкопении, анемии, вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Отсутствие четких представлений о роли изменения баланса цитокинов и нарушений функции иммунной системы в формировании гемобластозов у детей, а также в развитии осложнений в процессе проведения противоопухолевой терапии, определило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Оценить патогенетическую значимость изменения баланса цитокинов и состояния иммунной системы у детей с гемобластозами в процессе специфической противоопухолевой терапии.

Задачи исследования

1. Исследовать возрастные особенности продукции цитокинов: инетерлейкинов 1 (3, 4, 6, интерферона у и фактора некроза опухолей а в крови у детей г. Кемерово.

2. Изучить цитокиновый статус у детей с гемобластозами в дебюте заболевания и в процессе проведения противоопухолевой терапии.

3. Оценить состояние иммунной системы у детей с гемобластозами в процессе специфической противоопухолевой терапии.

4. Разработать критерии прогнозирования рецидива гемобластозов и ранней диагностики развития инфекционных осложнений на основании цитокинового статуса.

Научная новизна

Установлены средние величины уровня цитокинов в сыворотке крови для детей города Кемерово (ИЛ-1(3 - 4,26±0,34; ИЛ-4 - 6,66±0,34; ИЛ-6 - 3,43±0,72; ИФН у - 6,67±1,04; ФНО а - 2,28±0,68 пг/мл). Выявлены возрастные особенности концентраций цитокинов, связанные с особенностями развития иммунной системы. Так, установлен более высокий уровень цитокинов у детей старше 6 лет в сравнении с младшими: для ИЛ-6, ИФН у.

У детей с гемобластозами в дебюте заболевания развивается выраженный дисбаланс цитокинов, который при ЛХ проявляется значительным увеличением ИЛ-6 и ИНФ у, а при ОЛ - выраженным увеличением ИЛ-6 и ФНО а при одновременном снижении ИЛ-4. В процессе лечения уровень изучаемых цитокинов приближается к значениям в группе сравнения. Установлено, что формирование цитокинового дисбаланса при остром лейкозе у детей сопровождается нарушением функции иммунной системы, которые проявляются снижением уровня иммуноглобулинов IgA и повышением количества ЦИК и СРБ. У пациентов с лимфомами показатели гуморального иммунитета близки к значениям возрастной нормы, значительно увеличен уровень СРБ.

Разработан алгоритм прогнозирования рецидива злокачественного заболевания на основании динамики уровня интерлейкина 6 у больных с гемобластозами. Повторное его повышение более 20,0 пг/мл указывало на рецидивирование опухолевого процесса. Предложенный способ позволяет заподозрить развитие рецидива при минимальных клинических проявлениях, либо в отсутствии таковых.

При проведении специфической противоопухолевой терапии увеличение уровня интерферона у более 8,0 пг/мл и ЦИК более 0,028 усл. ед. позволяет диагностировать развитие вирусного осложнения. Предложенный способ прост в применении, позволяет в короткие сроки подтвердить, либо опровергнуть диагноз вирусной инфекции и максимально быстро назначить этиотропную противовирусную терапию, тем самым повысить эффективность лечения.

Практическая значимость

Разработан и клинически апробирован способ прогнозирования рецидивирования гемобластозов у детей, позволяющий улучшить качество лечения больных с гемобластозами путем обеспечения эффективности лечения и доклинического контроля прогнозирования продолжительности ремиссии.

Разработан и клинически апробирован способ диагностики вирусных осложнений при лечении гемобластозов у детей, позволяющий повысить качество диагностики вирусных осложнений и назначать на ранних этапах обоснованную этиотропную терапию, что приведет к повышению эффективности лечения.

Внедрение результатов работы

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения детской онкологии ГУЗ Областной клинический онкологический диспансер г. Кемерово и в учебный процесс кафедры патологической физиологии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровень цитокинов у здоровых детей города Кемерово отличается от такового у жителей других регионов, а именно пониженными значениями ИЛ-ip и ФНО а. При этом возрастные особенности формирования иммунитета напрямую влияют на эти показатели. У детей старше 6 лет отмечаются более высокие значения интерлейкина 6, интерферона у, что указывает на незавершенный процесс формирования регуляторных механизмов иммунитета у детей младшей возрастной группы.

2. У детей с гемобластозами в дебюте заболевания развивается выраженный дисбаланс цитокинов. При этом выявляются как однонаправленные изменения, характерные для ЛХ и ОЛ, проявляющиеся увеличением ИЛ-6 и снижением ИЛ-4, так и отличительные, присущие только одной нозологической группе. При J1X значительно повышается уровень ИНФ у, а при ОД - ФНО а.

3. По мере проведения специальных видов лечения у больных гемобластозами показатели уровня цитокинов приближаются к таковым у здоровых детей того же возраста. По повторному повышению уровня интерлейкина 6 можно с высокой степенью вероятности предположить рецидив заболевания, т.к. это указывает на появление клона опухолевых клеток, синтезирующих указанный цитокин. По увеличению в процессе лечения уровня интерферона у и ЦИК можно диагностировать развитие вирусного осложнения у пациентов с гемобластозами.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

• V Межрегиональной научно-практической конференции «Иммунокоррекция и иммунотерапия при хронических воспалительных заболеваниях» (Кемерово, 2005),

• XI Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге. Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург,~ 2007),

• VI конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии» (Ижевск, 2007),

• Объединенном иммунологическом форуме (IV съезд иммунологов России) (Санкт-Петербург, 2008),

• IV съезде детских онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, 2008),

• заседании Кемеровского отделения Российского научного общества иммунологов, (Кемерово, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы, главы с описанием использованных материалов и методов, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст иллюстрирован 26 таблицами, 10 рисунками. Список литературы включает 146 источников, из них 44 отечественных и 102 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Головкин, Алексей Сергеевич

выводы

1. Уровень цитокинов у здоровых детей города Кемерово отличается от такового у жителей других регионов, а именно пониженными значениями ИЛ-1(3 и ФНО а. Возрастные особенности формирования иммунитета напрямую влияют на эти показатели. У детей старше 6 лет отмечаются более высокие значения интерлейкина 6, интерферона у, что указывает на незавершенный процесс формирования регуляторных механизмов иммунитета у детей младшей возрастной группы.

2. У детей с гемобластозами в дебюте заболевания развивается выраженный дисбаланс цитокинов. Выявляются как однонаправленные изменения, характерные для ЛХ и ОЛ, проявляющиеся увеличением ИЛ-6 и снижением ИЛ-4, так и отличительные, присущие только одной нозологической группе. При ЛХ значительно повышается уровень ИНФ у, а при ОЛ - ФНО а.

3. По мере проведения специфической противоопухолевой терапии у больных гемобластозами показатели уровня цитокинов приближаются к таковым у здоровых детей того же возраста. Повторное повышениюе уровня интерлейкина 6 более 20,0 пг/мл указывает на появление клона опухолевых клеток, синтезирующих указанный цитокин.

4. Увеличение уровня интерферона у более 8,0 пг/мл и ЦИК более 0,028 усл. ед. у больных гемобластозами при проведении специфической противоопухолевой терапии свидетельствует о развитии вирусного осложнения.

5. Формирование цитокинового дисбаланса при остром лейкозе у детей сопровождается нарушением функции иммунной системы, которые проявляются снижением уровня IgA и повышением количества ЦИК и СРБ. У пациентов с лимфомой Ходжкина показатели гуморального иммунитета близки к значениям возрастной нормы, значительно увеличен уровень СРБ.

6. Дисбаланс цитокинов, развивающийся у детей при гемобластозах, является одним из ведущих звеньев патогенеза, определяющий развитие опухолевого процесса. Проведение противоопухолевой терапии приводит к наступлению клинико-лабораторной ремиссии и нормализации цитокинового статуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для мониторинга течения заболевания и контроля эффективности проводимой терапии у больных с гемобластозами необходимо проводить динамическое исследование уровня цитокинов в периферической крови. Снижение исходно повышенного уровня интерлейкина 6 указывает на положительный циторедуктивный эффект проводимой терапии, повторный подъем этого показателя может свидетельствовать о рецидиве заболевания.

2. Для лабораторной диагностики вирусных осложнений гемобластозов у детей необходимо проводить исследование уровня интерферона у и ЦИК, повышение этих показателей указывает на вирусную природу возникшего осложнения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Головкин, Алексей Сергеевич, 2008 год

1. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин. М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 320 с.

2. Бондарь, Т.П. Исследование этапов воспаления у больных с острым коронарным синдромом с помощью определения цитокинов / Т.П. Бондарь, Т.В. Цогоева // Новости «Вектор-Бест». 2005. — №4(38). http://www.vector-best.ru/nvb/st384.htm

3. Буглова, С.Е. Иммуномодулирующий эффект термохимиотерапии с ронколейкином при лечении далеко зашедших злокачественных опухолей у детей / С.Е. Буглова, Р.С. Исмаил-заде, В.П. Савицкий // Иммунология. -2003.-№2.-С. 107-110.

4. Булевцев, М.В. Значение сывороточных иммуноглобулинов классов М, G, А и субклассов IgG при остром лимфобластном лейкозе у детей / М.В. Булевцев, Л.Г. Борткевич, С. Е. Буглова // Иммунология. 2003. - №3. — С. 149-153.

5. Владимирская, Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии / Е.Б. Владимирская. М, 2001.- 111с.

6. Владимирская, Е.Б. Роль гемопоэтических факторов и лимфокинов в патогенезе и лечении лейкозов / Е.Б. Владимирская // Гематология и трансфузиология. 1994. - №4. - С. 36-39.

7. Владимирская, Е.Б. Особенности патогенеза острых лейкозов у детей / Е.Б. Владимирская, А.Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология. 1991. -№1. - С. 8-12.

8. Гаркави, Л.Х. Способ прогнозирования течения онкологических заболеваний / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, Г.В. Жукова: пат. 2018835 Рос. Федерация: МПК GO 1N33/52. №4881413/14; заявл. 11.11.1990; опубл. 30.08.1994, Бюл. №27.

9. Дурнов, Л.А. Руководство по детской онкологии / Л.А. Дурнов. — М.: «Миклош», 2003. 503 с.

10. Калинина, Н.М. Роль цитокинов в формировании некоторых соматических и инфекционных заболеваний / Н.М. Калинина, Н.М. Давыдова, К. Сысоев // Цитокины при СПИДе, раке и других заболеваниях. — Спб., 2005. http://www.biomed.spb.ru

11. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С. А. Кетлинский. -М.: Гиппократ, 1992. — 256с.

12. Кишкун, А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики / А.А. Кишкун. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 800с.

13. Колыгин, Б.А. Лимфогранулематоз у детей / Б.А. Колыгин. СПб.: Гиппократ, 2006. - 168с.

14. Кондратенко, И.В. Интерлейкин-2 и его роль в развитии иммунодефицитов и других иммунопатологических состояний / И.В. Кондратенко // Иммунология. 1992.-№1.-С. 6-10.

15. Курганова, Е.В. Клинико-иммунологические особенности сепсиса и полиморфизм генов TNFa и IL-10 у больных с гнойно-хирургической патологией / Е.В. Курганова, О.В. Голованова, А.В. Шевченко // Цитокины и воспаление. 2007. - Т. 6, № 2. - С. 40-45.

16. Михайлуц, А.П. Эколого-гигиенические проблемы городов с развитой химической промышленностью / А.П. Михайлуц, В.И. Зайцев, С.В. Иванов. Новосибирск, Наука, 1997. - 191с.

17. Останин, А.А. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / А.А. Останин, Е.Р. Черных // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4, №2. - С. 2532

18. Песков, А.Б. Способ прогнозирования течения хронического миелоидного лейкоза / А.Б. Песков, Р.Х. Булиева: пат. 2241989 Рос. Федерация: МПК G01N33/48, G01N33/49. №2002131173/15; заявл. 20.11.2002; опубл.1012.2004, Бюл.№ 36.

19. Полосухина, Е.Р. Исследование экспрессии антигена CD95 (FAS/APO-1), опосредующего апоптоз, с помощью моноклональных антител ICO-160 при гемобластозах / Е.Р. Полосухина, А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Гематология и трансфузиология. — 2000. — №4 С.3-6.

20. Потапнев, М.П. В-лимфоциты. Цитокинобразующая функция / М.П. Потапнев // Иммунология. 1994. - №4. - С. 4-7.

21. Потапнев, М.П. Патогенетическая роль фактора некроза опухолей альфа при остром лимфобластном лейкозе у детей / М.П. Потапнев, Н.В. Петевка, М.В. Белевцев // Цитокины и воспаление. — 2003. — № 1. http://www.cytokines.ru/russian/2003/l/Art5.php

22. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии: перевод с англ. / А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз. М.: Мир, 2006. - 320 с.

23. Румянцев, А.Г. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях: руководство для врачей / А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, Е.В. Самочатова. М.: Медпрактика-М, 2006. -504 с.

24. Рыжов, С.В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов / С.В. Рыжов, В.В. Новиков // Рос. биотерапевтический журн. — 2002. №3. — С. 27-33.

25. Рябичева, Т.Г. Сравнение цитокинового профиля доноров крови Западной Сибири / Т.Г. Рябичева, Н.А. Вараксин, Н.В. Тимофеева // Новости Вектор-Бест. 2005. -№3(37). http://www.vector-best.ru/nvb/st373.htm

26. Сараева, Н.О. Цитокины: роль в развитии анемии у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом / Н.О. Сараева, Т.С. Белохвостикова, Т.Г. Потрачкова // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 3. - С. 16-19.

27. Сенников, С.В. Методы определения цитокинов / С.В. Сенников, А.Н. Силков // Цитокины и воспаление. 2005. — Т. 4, № 1. - С. 22-27.

28. Тупицин, Н.Н. Новое о трансдуцерном рецепторе цитокинов gpl 30 в онкогематологии / Н.Н. Тупицин // Современная онкология. — 1999. — №1. — С. 4-8.

29. Фомин, В.В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике / В.В. Фомин, JT.B. Козловская // Consilium medicum. 2003. - Т. 5. -С. 247-250

30. Цитокины. Интерлейкины, монокины и лимфокины. Значение в регуляции иммунного ответа и межсистемных взаимодействий: метод, рекомендации / под ред. проф. А.А. Коростелева. Кемерово, 2003. — 74 с.

31. Черных, Е.Р. Цитокин-зависимые механизмы Т-клеточных дисфункций при хирургическом сепсисе / Е.Р. Черных, Е.В. Курганова, В.В. Сенюков // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 2. - С. 45-53.

32. Alexander, W.S. Cytokines in hematopoiesis / W.S. Alexander // Int Rev Immunol. 1998.-V. 16.-P. 651-682.

33. Ancrile Brooke. Oncogenic Ras-induced secretion of IL6 is required for tumorigenesis / Ancrile Brooke, Lim Kian-Huat // Genes and Development. -2007.-Vol. 21.-P. 1714-1719.

34. Bayer, L. C-reactive protein, 11-6 and proealeitonin as infection parameters in children with oncologic diseases / L. Bayer, M. Schontube, W. Dorffel // Klin Padiatr.- 2000. Vol. 212(6). - P. 326-331.

35. Arroyo, A. Involvement of p53 and interleukin 3 in the up-regulation of CD95 (APO-l/Fas) by X-ray irradiation / A. Arroyo, C. Gil-Lamagniere // Nature. -2000. Vol. 19, N32. - P. 3647-3655.

36. Bhakdi, S. Complement and Atherogenesis : Binding of CRP to Degraded, Nonoxidized LDL Enhances Complement Activation / M. Torzewski, M. Klouche, M. Herames // Atrerioscler Tromb Vase Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2348-2354.

37. Bodey, B. Fas (APO-1, CD95) receptor expression and new options for immunotherapy in childhood medulloblastomas / B. Bodey, B.Jr Bodey, S.E. Siegel // Anticancer Res. 1999. - Vol. 1, 19(4B). - P. 3293-3314.

38. Bodmer, J.L. TRAIL receptor-2 signals apoptosis through FADD and caspase-8 / J.L. Bodmer, N. Holler, S. Reynard // Nat Cell Biol. 2000. - Vol. 2(4). - P. 241243.

39. Hodgkin's disease in children / R.E. Brown, N.R. Shah // Ann Clin Lab Sci. — 1997-Vol. 27(1).-P. 26-33.

40. Canman, C.E. Growth factor modulation of p53-mediated growth arrest versus apoptosis / C.E. Canman, T.M. Gilmer, S.B. Coutts // Genes Dev. 1995 - Vol. 9. -P.600-611.

41. Carbone, A. Expression of functional CD40 antigen on Reed-Sternberg cells and Hodgkin's disease cell lines / A. Carbone, A. Gloghini, V. Gattei // Blood. 1995. -Vol. 85.-P. 780-789.

42. Carter Bing, Z. Cytokine-regulated expression of survivin in myeloid leukemia / Z. Carter Bing, Milella Michele // Blood. 2001. - Vol. 97, N9. - P. 2784-2790.

43. Chaouchi, N. Interleukin-13 inhibits interleukin-2-induced proliferation and protects chronic lymphocytic leukemia В cells from in vitro apoptosis / N. Chaouchi, C. Wallon, C. Goujard // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 1022-1029.

44. Cortes, J. Interleukin-10 in non-Hodgkin's lymphoma / J Cortes, R. Kurzrock // Leuk Lymphoma. 1997. - Vol. 1, N1. - P. 251 -259.

45. Cowburn Andrew, S. Role of PI3-kinase-dependent Bad phosphorylation and altered transcription in cytokine-mediated neutrophil survival / S. Cowburn Andrew, A. Cadwallader Karen // J Blood. 2002. - Vol. 100, N7. - P. 26072616.

46. Debatin, K.-M. Monoclonal antibody mediated apoptosis in adult T-cell leukemia / K.-M. Debatin, С. K. Goldman, R. Bamford // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 447.

47. Defrance, T. Interleukin 13 is а В cell stimulating factor / T, Defrance, P. Carayon, G. Billian//J Exp Med. 1994. - Vol. 179.-P. 135-143.

48. Derynck, R. Transforming growth factor-beta and its receptors / R. Derynck, L. Choy // The Cytokine Handbook. San Diego, CA: Academic Press, 1998. - P. 593-636.

49. Durig, J. Differential expression of chemokine receptors in В cell malignancies / J. Durig, U. Schmucker, U. Duhrsen // Leukemia. 2001. - Vol. 15(5). - P. 752756.

50. Farrar, M.A. The molecular cell biology of interferon-gamma and its receptor / M.A. Farrar, R.D. Schreiber // Annu Rev Immunol. 1993. - Vol. 11. - P. 571611.

51. Francisco, J.A. Activity of single-chain immunotoxin that selectively kills lymphoma and other B-lineage cells expressing the CD40 antigen / J.A. Francisco //Cancer Res. 1995. - Vol. 55, №14. - P. 3099.

52. Frassanito, Maria Antonia. Autocrine interleukin-6 production and highly malignant multiple myeloma: relation with resistance to drug-induced apoptosis / Frassanito Maria Antonia, Cusmai Antonio // Blood. 2001. - Vol. 97, N2. - P. 483-489.

53. Gately, M.K. The interleukin-12/interleukin-12-receptor system: role in normal and pathologic immune responses / M.K. Gately, L.M. Renzetti, J. Magram // Annu Rev Immunol. 1998.-Vol. 16.-P. 495-521.

54. Glimelius, I. IL-9 expression contributes to the cellular composition in Hodgkin lymphoma / I. Glimelius, A. Edstrom, R.M. Amini // Eur J Haematol. 2006. -Vol. 76(4).-P. 278-283.71 .Hall, M.J. Roferon-A product / M.J. Hall. London, 1991.

55. Han, D.M. Assay of AVP, CRP, and LPS in leukemia / D.M. Han, Y.Q. Zhang, Q.X. Bai // Int J Lab Hematol. 2007. - Vol. 29(3). - P. 185-189.

56. Herishanu, Y. Early-mid treatment C-reactive protein level is a prognostic factor in aggressive non-Hodgkin's lymphoma / Y. Herishanu, C. Perry, R. Braunstein // Eur J Haematol. -2007. Vol. 79(2). -P. 150-154.

57. Hieronymus, T. CD 95-independent mechanisms of IL-2 deprivation-induced apoptosis in activated human lymphocytes / T. Hieronymus, N. Blank, M. Gruenke//Nature. -2000. Vol. 7, N6. -P. 538-547.

58. Horikoshi, A. Relationship between responsiveness to colony stimulating factors (CSFs) and surface phenotype of leukemic blasts / A. Horikoshi, S. Sawada, M. Endo//Leuk Res. 1995. - Vol. 19(3). -P. 195-201.

59. Hsu, S.M. Lack of effect of colony-stimulating factors, interleukins, interferons, and tumor necrosis factor on the growth and differentiation of cultured Reed

60. Sternberg cells. Comparison with effects of phorbol ester and retinoic acid / S.M. Hsu, P.L. Hsu//Am J Pathol. 1990. -Vol. 136. -P. 181-189

61. Hsu, S.M. Interleukin-6, but not interleukin-4, is expressed by Reed-Sternberg cells in Hodgkin s disease with or without histologic features of Cattleman s disease / S.M. Hsu, S.S. Xie, P.L. Hsu // Am J Pathol. 1992. - Vol. 141. - P. 129-138.

62. Ни, X. Cell cycle and transcriptional control of human myeloid leukemic cells by transforming growth factor beta / X. Hu, K,S. Zuckerman // Leuk Lymphoma. -2000. Vol. 38(3-4). -P. 235-246.

63. Huang Tzu-Hsuan. Targeting IFN-a to B-Cell Lymphoma by a Tumor-Specific Antibody Elicits Potent Antitumor Activities / Huang Tzu-Hsuan, Chintalacharuvu Koteswara // J. Immunology. 2007. - Vol. 179. - P. 68816888.

64. Hudson, L. Practical immunology / L. Hudson, F.C. Hay. Oxford: Blackwell, 1976.-344 p.

65. Qiu Lin. Autocrine release of interleukin-9 promotes Jak3-dependent survival of ALK+ anaplastic large-cell lymphoma cells / Qiu Lin, Lai Raymond // Blood. — 2006. Vol. 108,N7. -P. 2407-2415.

66. Kamikura, Y. Hemostatic abnormalities and leukocyte activation caused by infection in patients with malignant lymphoma during chemotherapy / Y. Kamikura, H. Wada // Thromb Res. 2006. - Vol. 117(6). - P. 671-679.

67. Kapp, U. Interleukin-13 is secreted by and stimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg cells / U. Kapp, W.C. Yeh, B. Patterson//J Exp Med. 1999. -Vol. 189. -P. 1939-1946.

68. Kayagaki, N. Metalloproteinase-mediated release of human / N. Kayagaki, A. Kawasaki//J. Exp. Med.- 1995.-Vol. 182. P. 1777-1783.

69. Kishimoto, T. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30 / T. Kishimoto, S. Akira, M. Narazaki//Blood. 1995. - Vol.86. -P. 1243-1254.

70. Kishimoto, T. Studies on interleukin-6 (IL-6) / T. Kishimoto // Asian. Med. J. -1992. Vol. 35,N2. -P. 61-69.

71. Klein, S. Production of multiple cytokines by Hodgkin s disease derived cell lines / S. Klein, M. Jucker, V. Diehl // Hematol Oncol. 1992. - Vol. 10. - P. 319-329.

72. Kleitman, R.J. Increased antitumor activity of a circularly permuted IL-4-toxin in mice with IL-4 receptor-bearing human carcinoma / R.J. Kleitman // Cancer Res. 1995.-Vol. 55, N15. -P. 3357.

73. Knauf, W.U. Serum levels of IL-10 in B-cell CLL / W.U. Knauf// Blood. 1995. -Vol.86, N11. - P. 4382.

74. Kondo, T. Essential roles of the Fas ligand in the development of hepatitis / T. Kondo, T. Suda, H. Fukuyama // Nat Med. 1997. - Vol. 3(4). - P. 409-413.

75. Kube, D. STAT3 is constitutively activated in Hodgkin cell lines / D. Kube, U. Holtick, M. Vockerodt//Blood. -2001. Vol.98. -P. 762-770.

76. Lake, D.F. Natural and induced human antibody response to cancer / D.F. Lake, W.C. Huynh//Cancer Invest. -2000. Vol. 18(5). -P. 480-489.

77. Lee, R.K. Perforin, Fas ligand, and tumor necrosis factor are the major cytotoxic molecules used by lymphokine-activated killer cells / R.K. Lee, J. Spielman, D.Y. Zhao//J. Immunol. 1996. - Vol. 157. -P. 1919-1925.

78. Lomo, J. Interleukin-13 in combination with CD40 ligand potently inhibits apoptosis in human В lymphocytes: upregulation of Bcl-xL and Mcl-1 / J. Lomo, H.K. Blomhoff, S.E. Jacobsen // Blood. 1997. - Vol.89. - P. 4415-4424.

79. Mackal, C.L. T-cell immunodeficiency following cytotoxic antineoplastic therapy: a review / C.L. Mackal // Oncologist. — 1999. Vol.4. -P. 370-378.

80. Maggio Marcello. Interleukin-6 in Aging and Chronic Disease: A Magnificent Pathway / Maggio Marcello, M. Guralnik Jack // J Gerontology. 2006. - Vol. 61. - Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. — P. 575-584.

81. Mazur, B. Concentration of IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 and TNF-alpha in children with acute lymphoblastic leukemia after cessation of chemotherapy / B. Mazur, A. Mertas// Hematol Oncol. -2004. Vol. 22(1). -P. 27-34.

82. McKenzie, A.N. Interleukin 13, a T-cell-derived cytokine that regulates human monocyte and B-cell function / A.N. McKenzie, J.A. Culpepper, de R. Waal Malefyt // Proc Natl Acad Sci USA. 1993. - Vol. 90. - P. 3735-3739.

83. Milojkovic, D. Antiapoptotic microenvironment of acute myeloid leukemia / D. Milojkovic, S. Devereux, N.B. Westwood // J Immunol. 2004. - Vol. 1, N 173(11). - P. 6745-6752.

84. Min, C.K. Patterns of C-reactive protein release following allogeneic stem cell transplantation are correlated with leukemic relapse / C.K. Min, S.Y. Kim, K.S.Eom// Bone Marrow Transplant. -2006. Vol. 37(5). -P. 493-498.

85. Minamishima, I. Serum interleukin-6 and fever at diagnosis in children with acute leukemia / I. Minamishima, S. Ohga // Am J Pediatr Hematol Oncol. -1993. Vol. 15(2). - P. 239-244.

86. Miyawaki, T. Differential expression of apoptosis-related Fas antigen on lymphocyte subpopulations in human peripheral blood / T. Miyawaki, T. Uehara, R. Nibu//J. Immunol. 1992. - Vol. 149. - P. 3753-3758.

87. Molica, S. Infections in CLL: risk factors and impact in survival and treatment / S. Molica//Leuk. Lymphoma. 1994. - Vol. 13. -P. 203-214.

88. Moore, K.W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K.W. Moore // Annu Rev Immunol. -2001. Vol. 19. -P. 683-765.

89. Munshi, N.C. lmmunoregulatory mechanisms in multiple myeloma / N.C. Munshi // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1997. - Vol. 11. - P. 51-69.

90. Murohashi, I. Production of Growth Potentiating Factor(s) for Autologous Blast Cells by Acute Myeloblasts Leukemia Cells / I. Murohashi, K. Nagata, T. Suzuki // Cancer Research. 1988. - Vol. 48. - P. 6424-6428.

91. Neil A. Marshall. Viekers Immunosuppressive regulatory T cells are abundant in the reactive lymphocytes of Hodgkin lymphoma / Neil A. Marshall // Blood. -2004. Vol. 103,N5. -P. 1755-1762.

92. Newcom, S.R. Interleukin-4 is an autocrine growth factor secreted by the L-428 Reed-Sternberg cell / S.R. Newcom, A.A. Ansari // Blood. 1992. - Vol. 79. -P. 191-197.

93. Ohshima, K. Suppression of an IL-13 autocrine growth loop in a human Hodgkin/Reed-Sternberg tumor cell line by a novel IL-13 antagonist / K. Ohshima, R.K. Puri // Cell Immunol. 2001. - Vol. 211. - P. 37-42.

94. Ohyashiki, K. IL-7 enhances colony growth and induces CD20 antigen of a Ph+ acute lymphoblastic leukemia cell line OM 9, 22 / K. Ohyashiki // Leukemia. 1993. - Vol. 7,N7. -P. 1034-1040.

95. Paietta, E. Expression of the macrophage growth factor, CSF-1 and its receptor c-fms by a Hodgkin's disease-derived cell line and its variants / E. Paietta, J. Racevskis, E.R. Stanley//Cancer Res. 1990. - Vol.50. - P. 20492055.

96. Pasceri, V. Modulation of C-Reactive Protein-Mediated Monocyte Chemoattractant Protein-1 Induction in Human Endothelial Cells by Anti-Atherosclerosis Drugs / J. Chang, JT. Willerson, ET. Yeb // Circulation. 2001. -Vol. 103. -P. 2531-2534.

97. Pasceri, V. Direct Proinflammatory Effect of C-Reactive Protein on Human Endothelial Cells / JT. Willerson, ET. Yeb // Circulation. 2000. - Vol. 102. -P. 2165-2168.

98. Passoni, L. In vivo T-cell immune response against anaplastic lymphoma kinase in patients with anaplastic large cell lymphomas / L. Passoni, B. Gallo, E. Biganzoli // Haematologica. -2006. Vol. 91, Issue 1. -P. 48-55.

99. Patel, R. Optimization of detection of cytomegalovirus viremia in transplantation recipients by shell vial assay / R. Patel, D.W. Klein, M.J. Espy // J Clin Microbiol. 1995. - Vol. 33(11). - P. 2984-2986.

100. Pelliniemi, T.T. Immunoreactive IL-6 and acute phase proteins as a prognostic factor in multiple mueloma / T.T. Pelliniemi // Blood. — 1995. — Vol.85, N3. -P. 765.

101. Peltola, H. C-reactive protein in rapid diagnosis and follow-up of bacterial septicemia in children with leukemia / H. Peltola, U.M. Saarinen, M.A. Siimes // PediatrInfectDis. 1983. - Vol. 2(5). -P. 370-373.

102. Pizzo Philip, A. Principles and practice of pediatric oncology, 3th edition / A. Pizzo Philip, Poplack G. David. -Lippincott, 1997. -P. 1067-1115.

103. Punnonen, J. Interleukin 13 induces interleukin 4-independent IgG4 and IgE synthesis and CD23 expression by human В cells / J. Punnonen, G. Aversa, B.G. // Cocks Proc Natl Acad Sci USA. 1993. - Vol. 90. - P. 3730-3734.

104. Raziuddin, S. Circulating levels of cytokines and soluble cytokine receptors in various T-cell malignancies / S. Raziuddin // Cancer. 1994. - Vol. 73(9). - P. 2426-2431.

105. Ruziuddin, S. Peripheral T-cell lymphomas: immunoregulatory cytokine (IL-2, IL-4, IFN-y) abnormalities and autologous mixed lymphocyte reaction / S. Ruziuddin // Cancer. 1994. -Vol. 74, N10. - P. 2843.

106. Sanderson, C.J. Interleukin-5, eosinophils, and disease / C.J. Sanderson // Blood. 1992. - Vol. 79. -P. 3101-3109.

107. Schneider, P. Characterization of Fas (Apo-1, CD95) Fas ligand interaction / P. Schneider, J.-L. Bodmer, N. Holler // J. Biol. Chem. - 1997. - V. 272, N30. -P. 18827-18833.

108. Schwaller, J. Interleukin-12 expression in human lymphomas and nonneoplastic lymphoid disorders / J. Schwaller, A. Tobler, G. Niklaus // Blood. 1995. - Vol.85. -P. 2182-2188

109. Sibrand Poppema. Regulatory T cells in Hodgkin lymphoma. Blood, 1 March 2004, Vol. 103, No. 5, pp. 1565-1566.

110. Skinnider, B.F. Interleukin-13 and interleukin-13 receptor are frequently expressed by Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma / B.F. Skinnider, A.J. Elia, R.D. Gascoyne // Blood. 2001. - Vol. 97. - P. 250-25.

111. Skinnider, B.F. The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma / B.F. Skinnider, W. Мак Так // Blood. 2002. - Vol. 99, N12. - P. 4283-4297.

112. Smith Thomas, J. Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An Evidence-Based Clinical Practice Guideline / J. Smith Thomas, Khatcheressian James // J Clinical Oncology. 2006. - Vol. 24, N19. -P. 3187-3205.

113. Soussi-Gounni, A. Role of IL-9 in the pathophysiology of allergic diseases / A. Soussi-Gounni, M. Kontolemos, Q. Hamid // J Allergy Clin Immunol. 2001. -Vol. 107. -P. 575-582.

114. Testa, U. Expression of growth factor receptors in unilineage differentiation culture of purified hematopoietic progenitors / U. Testa, C. Fossati, P. Samoggia // Blood. 1996. - Vol.88. -P. 3391-3406.

115. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease (An edited summary of a Clinical Staff Conference held on 13 March 1996 at the National Institutes ofHealth, Bethesda, MD)// Ann Intern Med. 1998. - Vol. 128. - P. 127-137.

116. Tinhofer Inge. Expression of functional interleukin-15 receptor and autocrine production of interleukin-15 as mechanisms of tumor propagation in multiple myeloma / Tinhofer Inge, Marschitz Ingrid, Henn Traudl // Blood. 2000. — Vol. 95,N2. -P. 610-618.

117. Tokano, Y. Soluble Fas molecule in the serum of patients with systemic lupus erythematosus / Y. Tokano, S. Miyake, N. Kayagaki // J. Clin. Immunol. -1996. Vol. 16. -P. 261-265.

118. Trikha Mohit. Targeted Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody Therapy for Cancer / Trikha Mohit, Corringham Robert, Klein Bernard // Clinical Cancer Research. -2003. Vol.9. - P. 4653-4665.

119. Tupitsyn, N. Functional interaction of the gp80 and gpl30 IL-6 receptors in human В cell malignancies / N. Tupitsyn, Z. Kadagidze, J.P Gaillard // Clin Lab Haematol. -1998. Vol. 20(6). -P. 345-352.

120. Urbaska-Rys, H. Circulating angiogenic cytokines in multiple myeloma and related disorders / H. Urbaska-Rys, A. Wierzbowska, T. Robak // Eur Cytokine Netw. — 2003. Vol. 14(1).-P. 40-51.

121. Veiser, N. Acute-phase reaction in children with leukemia at the time of diagnosis / N. Veiser, V. Wahn, U. Gobel // Klin Padiatr. 1984. - Vol. 196(2). -P. 90-93.

122. Walczac, H. The CD95 (APO-l/Fas) and the TRAIL (APO-2L) apoptosis systems / H. Walczac, P.H. Krammer // Exp. Cell Res. 2000. - V. 256. - P. 5866.

123. Wallach, D. Tumor necrosis factor receptor and Fas signaling mechanisms / D. Wallach, E.E. Varfolomeev, N.L. Malinin // Annu Rev Immunol. 1999. -Vol. 17. - P. 331-367.

124. Yang Jing. C-Reactive Protein Protects Myeloma Cells from Apoptosis Via Activating ITAM-Containing Fey RII / Yang Jing, Wezeman Michele, Zhang Xiang//Blood. 2006. - Vol. 108. - A. 657.

125. Yang, X. A novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis / X. Yang, R. Khosravi-Far, H. Chang//Cell. 1997. - Vol. 89. -P. 1067-1076.

126. Yin, H.Q. Levels of intracellular IL-6 and IFN-gamma in children with acute lymphoblastic leukemia / H.Q. Yin, Z.H. Qiao // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. -2006. Vol. 8(6). -P. 461-463.

127. Young, D.C. In vitro expression of colony-stimulating factor genes by human acute myeloblasts leukemia cells / D.C. Young, G.D. Demetri // Exp Hematol. -1988. Vol. 16(5). -P. 378-382.

128. Yusuf, A. Hannun. Apoptosis and the dilemma of cancer chemotherapy / A. Yusuf//Blood. 1997. - Vol. 89. -P. 1845-1853.