Обратные задачи при дозиметрическом планировании протонной терапии внутриглазных мишеней тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.16, кандидат физико-математических наук Луговцов, Олег Владимирович

• Луговцов, Олег Владимирович
• кандидат физико-математических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Луговцов, Олег Владимирович

Введение.

Глава 1. Общие подходы к обратным задачам протонной терапии

1.1. Конформная терапия внутриглазных новообразований.

1.2. Актуальные задачи лучевой терапии.

1.3. Общие подходы к обратным задачам протонной терапии.

1.4. Два типа обратных задач.

1.5. Создание модифицированной кривой Брэгга прямым или «обратным» способом.

1.6. Применение решения Абеля для расчета модифицированной кривой Брэгга.

1.7. Обратная задача дозиметрического планирования лечения увеальной меланомы.

1.8. Дозиметрическое планирование по программам EyePlan и Octopus.

1.9. Выводы главы 1.

Глава 2. Радиационная физика области средних ЛПЭ и особенности биологического действия протонов.

2.1. Модели описания лучевого воздействия.

2.2. Физические параметры, определяющие общее поведение зависимостей биологической эффективности протонов от их энергии.

2.3. Приближения радиационной физики.

2.4. Физическое моделирование в микродозиметрии.

2.5. Нанодозиметрия.

2.6. Особенности биологической эффективности протонов в области средних ЛПЭ.

2.7. Биологическая кривая Брэгга протонов.

2.8. Выводы главы 2.

Глава 3. Гарантия качества при облучении внутриглазных мишеней.

3.1. Характеристики пучка протонов и методов его использования для терапевтических целей.

3.2. Классификация протонного облучения внутриглазных мишеней.

3.3. Дополнительные действия - программа Octopus.

3.4. Параметры критических структур глаза.

3.5. Программа расчета координат скрепок.

3.6. Выводы главы 3.

Глава 4. Виртуальный симулятор.

4.1. Введение физического моделирования в методики симулятора.

4.2. Фантом - парный имитатор позиционирования глаз.

4.3. Методика фантомного эксперимента.

4.4. Определение координат «фиксационной» точки.

4.5. Направление главной оси фантома на «фиксационную» точку.

4.6. Результаты фантомного эксперимента.

4.7. Выводы главы 4.

Глава 5. Клиническое применение разработанной методики.

5.1. Предпосылки создания методики планирования облучения внутриглазных мишеней.

5.2. Анатомическое строение глаза и его радиочувствительные структуры.

5.3. Модель опухоли в терминах EyePIan.

5.4. Состав оборудования лучевой установки.

5.5. Освоение и развитие методики планирования облучения мишеней глаза.

5.6. Формулировка медицинских требований на основании опыта проведенных облучений.

5.7. Выводы главы 5.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обратные задачи при дозиметрическом планировании протонной терапии внутриглазных мишеней»

В настоящее время происходит мощное техническое перевооружение средств лучевой терапии (J1T), среди которых протонная лучевая терапия (ПЛТ) выдвинулась на одно из ведущих мест. Во всем мире непреложным фактом стало строительство и ввод в строй центров ПЛТ как современных многопрофильных лечебных комплексов. Однако параллельно этому совершенствуются традиционные средства лучевой терапии, и каждая задача, стоящая перед ЛТ, так или иначе предлагается для ПЛТ и одновременно разрабатывается в рамках конвенциональной ЛТ [1,2].

Отсюда возникает принципиальный вопрос о самой постановке задач ЛТ. В мемориальной греевской лекции 2001 г. проф. Г. Сьют утверждал, что вследствие преимуществ дозного распределения протоны заменят фотоны для радикальной лучевой терапии в ближайшие 2-3 десятилетия [1]. Сегодня по-прежнему существует две клинически важные проблемы: исключить возможность как неудач при лучевом лечении опухоли, так и постлучевых осложнений. Предполагалось, что переход от обычных методов ЛТ к конформной ЛТ, и тем более к модулированной по интенсивности радиотерапии приведет к решению основных задач ЛТ. Но при улучшении основного показателя, частоты достижения локального контроля опухоли, нередко возрастала опасность поздних осложнений.

Таким образом, нужна клиническая модель, на примере которой было бы четко показано, чего можно ожидать от введения новых средств лечения. Свидетельство в пользу таких возможностей было получено впервые в онкологии при ПЛТ увеальной меланомы, когда публиковался 25-летний опыт лечения. Ряд центров ПЛТ к 2006 году накопил опыт лечения более 8000 больных. Частота локального контроля этой злокачественной опухоли в семи мировых центрах составила 94-99%, в среднем 97% [3]. Это совершенно уникальный результат, который убедительно подтвердил перспективность радикальной ПЛТ. По существу опровергались фатальные представления о раке.

Особенностью данной локализации является увеличенное число степеней свободы из-за большой подвижности глаза, затрудняющей его позиционирование на пучке излучения. Успех данного метода лечения может также рассматриваться как создание клинической модели, опирающейся на четко сформулированную физическую и математическую задачу, решение которой выражается в создании действующей методики лечения. Возможно, такой опыт представляет интерес как модель и для других методов ПЛТ.

Облучение внутриглазных мишеней отличается целым рядом особенностей: лечение может производиться только пучками протонов; облучение выполняется крупными фракциями дозы (так называемая эскалация дозы); сравнительно малы поперечные размеры пучков; имеются в наличии совершенные методы планирования облучения; а также предоставлен широкий выбор вариантов облучения на основе построения гистограмм доза-объем. Поэтому лечение увеальной меланомы допускает наиболее ясную интерпретацию. Эта модель проста по ряду признаков: а) хорошо определено в пространстве дозное поле, имеющее большие градиенты дозы по краям; б) вклад вторичных излучений пренебрежимо мал; в) не требуется учитывать гетерогенность среды. Решение весьма актуального вопроса об относительной биологической эффективности (ОБЭ) протонов также наиболее удобно начинать с исследования объекта с достаточно точно определяемыми физическими характеристиками.

Таким образом, целесообразно начинать решение проблем, поставленных Г. Сьютом, с проведения лечения этой локализации, для которой можно исключать вполне устранимую вариабельность физических и биологических параметров при выполнении выбранной методики.

Возникает также вопрос, почему широко известный теперь опыт лечения накапливался слишком долго, почти за десятки лет, когда результаты постоянно улучшались, хотя методика планирования облучения была одной и той же. При этом поздние осложнения все еще наблюдаются с большим разбросом - вероятность глаукомы варьировалась в разных центрах в пределах от 20 до 2% (хотя статистика достигает в каждом центре уже многих сотен наблюдений) [3,4].

Рассматриваемая проблема онкологии допускает вполне четкую формулировку задач моделирования для всех составных частей планирования облучения. Геометрические параметры органа определены его оптическими измерениями. Рост опухоли направлен преимущественно со стороны склеры внутрь глаза к его центру. Дозное поле можно пристраивать к форме мишени и затем, двигаясь вдоль пучка от объекта к источнику, обрисовать необходимую форму болюса. Таким образом, решается типичная обратная задача. Известны также трудности учета ОБЭ протонов.

Затронутые вопросы заставляют вернуться к общетеоретическим подходам, среди которых особый интерес представляет интерпретация проблем математической физики, известных под именем обратных задач (03), которые постоянно попадают в поле зрения клинических проблем -то со стороны методов диагностики, то терапии [5,6].

При учете всех этих подзадач дозиметрическое планирование облучения может строиться как последовательное решение обратной задачи, примененное к конкретной методике ПЛТ.

Сравнительно недавно стал известен принцип «виртуального симулятора», который состоит в создании математической модели облучаемого органа, все томографические данные которого имеются, и можно воспроизводить все действия по укладке больного и т. д. даже в отсутствие больного [7]. При этом вся методика облучения пациента может воспроизводиться заранее, в данном случае сначала на математической модели, создаваемой программой EyePlan, полученной из Центра онкологии г. Клаттербридж [8, 14], и затем, как будет показано, на физической модели.

Использование моделей при планировании облучения, разумеется, не заменяет проведения реальной симуляции при позиционировании больного, но может не только значительно сократить время, затрачиваемое на процедуры лечения, но и повысить точность выведения структур глаза в нужное положение.

Облучение больных проводились еще с конца 1970-х годов регулярно в совместных работах ИТЭФ и Московского НИИ Глазных болезней им. Гельмгольца. Со стороны МНИИ ГБ им. Гельмгольца работы проводятся группой врачей под руководством профессора С.В. Саакян, в которую входят также Ю.И. Бородин и В.В. Вальский. Кроме того, еще в 1980-х годах работу проводили ряд врачей Г.К. Гуртовой, А.Ф. Бровкина, Г.Д. Зарубей и др., а со стороны ИТЭФ - Н.А. Кубынина. В ходе этих исследований были найдены оригинальные решения и разработана уникальная лечебная установка, снабженная системами позиционирования фиксации взгляда больного и др., которые используются до сих пор с некоторыми доработками.

Таким образом, была поставлена многоплановая задача, включающая различные аспекты лучевого лечения при использовании программного средства, известного как программа EyePlan, при создании соответствующих методик на лучевой установке протонного пучка синхротрона ИТЭФ [9]. Разработке таких подходов, включающих, одновременно с их практическим применением, важное приложение теоретической «обратной задачи», и посвящена предлагаемая диссертационная работа.

Заключение диссертации по теме «Физика атомного ядра и элементарных частиц», Луговцов, Олег Владимирович

Выводы

1. Разработана и применена на сеансах лучевой терапии методика облучения внутриглазных мишеней на протонном пучке синхротрона ИТЭФ, для проведения которого адаптирована программа EyePlan Онкологического центра г. Клаттербридж.

2. Разработана программа Gangle для представления необходимых клинических данных пациента, допускающая их ввод в программу EyePlan для составления предварительного плана облучения.

3. Предложена система требований гарантии качества для создания оптимизированного плана облучения при объединении программ Gangle и EyePlan.

4. Дозиметрическое планирование облучения внутриглазных мишеней представлено в форме решения обратной задачи, которая позволяет предложить для лечения увеальной меланомы в разных центрах ПЛТ одинаковую модель дозного распределения; установлено, что различия между этими дозными полями невелики.

5. Разработана методика, использующая имитатор позиционирования глаза для предварительного планирования облучения внутриглазных мишеней и для создания виртуального симулятора процесса облучения.

6. Исследована зависимость эффектов прямого биологического действия протонов от ЛПЭ в промежуточном диапазоне значений от 0,5 до 20 кэВ/мкм, при учете преимущественной роли соударений частицы с атомами среды с большой передачей энергии и образования ионных кластеров на конечных участках пробегов 8- и оже-электронов.

7. Показано, что такая кластерная модель позволяет устранять неопределенность выбора физических параметров и предложить решение проблемы энергетической зависимости ОБЭ протонов при минимальном количестве биологических параметров, необходимых для расчета модифицированной кривой Брэгга протонов с энергией ниже 80 МэВ, используемой при лечении внутриглазных новообразований.

Благодарности

В заключение автор хочет выразить благодарность своим научным руководителям: доктору физико-математических наук, специалисту в области физики ионизирующих излучений Ломанову Михаилу Федоровичу и доктору технических наук, признанному лидеру в области протонной терапии, эксперту МАГАТЭ Хорошкову Владимиру Сергеевичу за научное руководство и поддержку, оказанную автору в течение всего периода совместной работы, а также своим соавторам Канчели Ирине Николаевне, Галиновской Ольге Геннадьевне, Похвате Валерию Петровичу, Мацкевич Анастасии Юрьевне за плодотворное сотрудничество.

Автор выражает признательность персоналу медицинской группы протонного пучка ИТЭФ за помощь в проведении экспериментов. Особенно автор благодарен специалистам отдела офтальмоонкологии и радиологии Московского НИИ Глазных болезней им. Гельмгольца в лице его руководителя Саакян Светланы Владимировны, а также Вальского Владимира Владиславовича и Бородина Юрия Ивановича за подготовку больных к курсу протонной лучевой терапии, проведение клинической части работы и плодотворное сотрудничество. Отдельная благодарность Терещенко Сергею Андреевичу за консультации и советы при написании работы.

Автор глубоко признателен всем сотрудникам кафедры физики ускорителей высоких энергий физического факультета МГУ за доброжелательное отношение, а также ее руководству - Александру Петровичу Черняеву и Сергею Михайловичу Варзарю за оказанное внимание к проблемам автора и понимание.

Благодарности

В заключение автор хочет выразить благодарность своим научным руководителям: доктору физико-математических наук, специалисту в области физики ионизирующих излучений Ломанову Михаилу Федоровичу и доктору технических наук, признанному лидеру в области протонной терапии, эксперту МАГАТЭ Хорошкову Владимиру Сергеевичу за научное руководство и поддержку, оказанную автору в течение всего периода совместной работы, а также своим соавторам Канчели Ирине Николаевне, Галиновской Ольге Геннадьевне, Похвате Валерию Петровичу, Мацкевич Анастасии Юрьевне за плодотворное сотрудничество.

Так же автор хочет поблагодарить Бородина Юрия Ивановича и персонал медицинской группы протонного пучка ИТЭФ им. А.И. Алиханова за помощь в проведении экспериментов, а так же Терещенко Сергея Андреевича за консультации и советы при написании работы.

Автор глубоко признателен всем сотрудникам кафедры физики ускорителей высоких энергий физического факультета МГУ за доброжелательное отношение, а также ее руководству - Александру Петровичу Черняеву и Сергею Михайловичу Варзарю за оказанное внимание к проблемам автора и понимание.

Заключение

В настоящее время происходит мощное техническое перевооружение средств лучевой терапии, среди которых протонная лучевая терапия (ПЛТ) выдвинулась на одно из ведущих мест. Во всем мире непреложным фактом стало строительство и ввод в строй центров ПЛТ как современных многопрофильных лечебных комплексов. Параллельно этому совершенствуются традиционные средства лучевой терапии, и каждая стоящая перед нею задача так или иначе предлагается для ПЛТ. Обычно подобные задачи носят многоплановый характер, так как совершенно новые технические средства предлагаются клиницистам, обладающим незаурядным опытом, на основании которого в методы лечения больных и вносятся необходимые усовершенствования. Как правило, этот опыт свидетельствует о преимуществах комплексных решений. Разработаны сочетанные методы лечения, при которых протонная терапия дополняет обычную гамма-терапию. Однако протонная терапии уже широко применяется как самостоятельный метод лучевого лечения.

Большие успехи в этом направлении достигнуты при лечении внутриглазных заболеваний. Просуммированы многолетние результаты лечения и наступил момент для того, чтобы проанализировать достижения этой методики с учетом новых требований к методикам, которые в настоящее время должны соответствовать критериям гарантии качества конформной лучевой терапии. В этом плане рассматривается и внедрение результатов изложенных исследований в клиническую практику, чему посвящена значительная часть диссертации.

Обратная задача пришла в лучевую терапию как модификация вычислительных методов, широко применяемых в компьютерной томографии. Эти идеи реализовались в конформной лучевой терапии и в этом же качестве предлагались для протонной терапии. По сравнению с известными методиками, основанными на алгоритмах сверточного типа или на применении метода Монте-Карло, аналитический метод намного менее трудоемок. Такие решения обратной задачи рассматриваются в данной работе для расчета модифицированной кривой Брэгга, в частности при учете данных по биологической эффективности протонов.

В содержание данной работы вошла реализация высказанных положений, как в теоретическом плане, так и при их применении в клинической практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Луговцов, Олег Владимирович, 2007 год

1. Suit Н. The Gray lecture 2001: coming technical advances in radiation oncology. // Int. J. Radiat. One. Biol. Phys., 2002, 53, No.4, P. 798809.

2. Minakova E.I. Clinical results of proton therapy in Russia. I I In: Ion beams in tumor therapy. Linz U. (ed.) Weinham: Chapman & Hall: 1995, P. 106-115.

3. Heufelder J. et al. A learning curve in ocular tumor therapy? // Report at PTCOG-44 Meeting, Zurich, June 14-16, 2006.

4. Seddon J.M., Gragoudas E.S., Polirogianis I. et al. Outcome after proton beam irradiation of uveal melanoma. I I Ophthalmology, 1986, 93, P. 666674.

5. Тихонов A.H., Арсенин В.Я. Методы решения некорректных задач. -М.: Наука, 1986.

6. Клеппер Л.Я., Климате В.А. II Мед. физика, 2001, № 10, С. 3041.

7. Rosenman J. Future directions in 3-dimensional radiation treatment planning. Virtual simulation: Initial clinical results. // Oncology, 1993,7, No.l 1, P. 97-104, discussion 107.

8. Goitein M., Miller T. Planning proton therapy of the eye. // Med. Phys., 1983,10, No.3, P. 275-283.

9. Хорошков B.C. Протонный медико-биологический пучок синхротрона ИТЭФ: Автореф. дисс. канд. тех. наук: 01.04.01 -М., 1969.

10. Хорошков B.C. Введение в технику протонной лучевой терапии. Учебное пособие. М.: Издат. Отдел УНЦ ДО, 2001. - 60 с.

11. Кубынина Н.А Планирование облучения внутриглазных опухолей в ИТЭФ. // Мед. техника, 1993, №2, С. 23-24.

12. Sheen М. Eye Program user manual. // In: Radiotherapy quality system. Clatterbridge Centre for Oncology, CCO Report, Issue No. 1.2, 21 May 2002, P. 1-119.

13. Лугоецов О.В., Ломаное М.Ф. Принципы моделирования лучевого воздействия на ткани организма в приложении к протонной терапии. // Технологии живых систем, 2007, №1, С. 38-49.

14. Ратнер Т.Г., Горлачева Г.Е. Гарантия качества конформного облучения согласованные рекомендации группы DINARAD -сокращенный перевод // Мед. физика, 1998, №5, С. 21-27.

15. Галиновская О.Г., Канчели КН., Ломаное М.Ф., Лугоецов О.В., Похвата В.П., Мацкевич А.Ю. Гарантия качества при облучении внутриглазных новообразований // Мед. физика, 2007, №1, С. 28-36.

16. Daftary I.K. et al. Comparison of helium ion and two proton radiotherapy techniques for large uveal melanoma. // Report at PTCOG-39 Meeting, San Francisco, Oct. 27-29 2003, Report A4. Abstracts, P. 10.

17. Lind B.K. Radiation therapy planning and optimization studied as inverse problem: Doct. Thesis Stockholm University, 1991. - 89 p.

18. Голъдин JI. JI., Джелепов В .П., Ломаное М.Ф., Савченко О.Б., Хорошков B.C. Применение тяжелых заряженных частиц высоких энергий в медицине. // Успехи физ. наук, 1973,110, No.l, Р. 77-99.

19. Хорошков B.C., Кленов Г.И. Развитие протонной лучевой терапии в мире и в России. Часть 1. // Мед. физика, 2005, №3, С. 16-23.

20. Хорошков B.C., Кленов Г.И. Развитие протонной лучевой терапии в мире и в России. Часть 2. // Мед. физика, 2005, №4, С. 5-23.

21. Lind В. Properties of an algorithm for solving the inverse problem in radiation therapy. // Inverse problems, 6, P. 415-417.

22. Lomanov M.F. Proton beams solve inverse problem by halves. // In: Proc. Of NIRS Int. Seminar on the Application of Heavy Ion Accelerator to Radiation Therapy of Cancer. Nov 14-16 1994, NIRS-M-103. Hiba-shi, Japan, P. 115-116.

23. Goitein M. The inverse problem. // Int. J. Radiat. One. Biol. Phys., 1990,18, No.2, P. 489-491.

24. Berger M.J. Penetration of proton beams through water. 1. Depth-dose distribution, spectra and LET distribution. // National Institute of Standards and Tehnology. / Technical Reports, 1993, NISTIR 5226.

25. Seltzer S.M. An assessment of the role of charged seconderies from nonelastic nuclear interaction by therapy proton beam in water. // National Institute of Standards and Tehnology. / Technical Reports, 1993, NISTIR 5221.

26. Brahme A., Roos J., Lax /. Solution of an integral equation encountered in radiation therapy. // Phys. Med. Biol., 1982,10, P. 1221-1229.

27. Masterson M.E. et al. Interinstitutional experience in verification of external photon dose calculation. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1991, 21, P. 37-58.

28. Brahme A., Kallman P., Lind B. Optimization of proton and heavy ion therapy using an adaptive inversion algorithm. // Radiother. Oncol., 1989, 15, P. 189-197.

29. Ломаное М.Ф. Физические аспекты применения пучков протонов с энергией 50-250 МэВ в медико-биологических исследованиях: Дис. докт. ф.-м. наук: 01.04.01 -М., 1984.-298 с.

30. Egger Е. et al. Radiotherapy of choroidal melanoma at PSI. // Report at PTCOG-39 Meeting, San Francisco, Oct. 27-29 2003, Report A6. Abstracts, P.10.

31. Suit H.D., JJrie M. Proton beams in radiation therapy. // J. Natl. Cancer Inst., 1992,84, P. 155-164.

32. Dobler В., Bendl R. Precise modeling of the eye proton therapy of intra-ocular tumors. // Phys. Med. Biol., 2002, 47, P. 503-516.

33. Атлас дозных полей медицинского протонного пучка ИТЭФ: Внутренний отчет, 2001.

34. Brunl Н., Kacperek A., Quine Т. MRI Interrogation of BANG Gel Proton Dose Visualisation for a 62 MeV Cyclotron. // Report at PTGOG-38 Meeting, Paris June 16-18 2004, Abstracts, P. 19.

35. Bortfeld Т., Schlegel W. An analytical approximation of depth-dose distributions for therapeutical proton beams. // Phys. Med. Biol., 1996, 41, P. 1331-1339.

36. Kooy H. et al. Calibration and QA for eye fields: an overview and update. // Report at PTCOG-44 Meeting, Zurich, June 14-16 2006.

37. Обатуров Г.М. Биофизические модели радиобиологических процессов. М.: Энергоатомиздат, 1987. - 152 с.

38. Корн Г., Корн Т. Справочник по математике. М.: Наука, 1974.

39. Циммер КГ. Проблемы количественной радиобиологии. М.: Госатомиздат, 1962.

40. Thames H.D., Hendry J.N. Fractionation Radiotherapy. Taylor & Francis, Lond. N. Y. Philadelphia, 1987. - 298 p.

41. Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика (ионизирующие излучения). Ред. Мазурик В.К, Ломаное М.Ф. М.: Физматлит, 2004. -442 с.

42. Archambeau J.О., Shymko R.M. Tissue population configuration as a modifier of organ dose response. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1988,15, P. 722-734.

43. Gueulette J. Biological systems and dose-effect relationships after irradiation. I IPTCOG-41 Abstracts, Bloomington 10-13 Oct 2004, P. 39.

44. Wainson A.A., Lomanov M.F., Shmakova N.L., Blokhin S.I., Jarmonenko S.P. The RBE of accelerated protons in different parts of the Bragg curve. //British Journal of Radiology, 1972, 45, P. 525.

45. Blinov G.A., Krestnikov Yu.S., Lomanov M.F. Measurement of the ionizing particles in a bubble chamber. // Sov. Phys. JETP, 1957,4, P. 661-670.

46. Ломаное М.Ф. О возможности релятивистского возрастания биологической эффективности. // Труды 1 Всес. Совещания по микродозиметрии, ред. Иванов В.И., Кронгауз А.Н. Вып.1, м М.: Атомиздат, 1973. - С. 107-112.

47. Chechin V.A., Kotenko L.P., Merzon G.I., Yermilova КС. The relativistic rise of the track density in bubble chambers. // Nucl. Instrum. Methods, 1972, 98, P. 577-587.

48. Katz R. High LET constraints on low LET survival. // In: Proc. 6th Symp. on Microdosimetry. Harwood, CEC, 1978, P. 423-432.

49. Пузырьковые камеры. / Александров Ю.А., Воронов Г.С., Горбунков В.М. и др. М.: Атомиздат, 1963. - 234 с.

50. Lomanov M.F. Microdosimetric aspects of proton RBE. // In: Advances in Radiotherapy. Eds. Amaldi U., Larsson В., Lemoigne Y. Elsevier Science, 1997, P. 447-455.

51. Nakano Т. et al. СТ based TPS of proton beam therapy for ocular melanoma. //Nucl. Instr. Meth. Phys. Res., 2003, В 210, P. 316-324.

52. Wilkens J.J., Oelfke U. Inverse planning with RBE: new strategies for the optimization of IMRT. // Phys. Med. Biol., 2004, 49, No.3.

53. Кубынина H.A. Использование протонного пучка для облучения внутриглазных мишеней: Диссерт. канд. техн. наук: 04.01.20 -М., 1997.-147 с.

54. Бяков В.М., Степанов С.В. К механизму первичного биологического действия ионизирующих излучений. // Успехи физ. наук, 2006,176, №5, С. 487-506.

55. Хорошков B.C., Оносовский К.К. Современный этап развития техники протонной лучевой терапии (обзор). // Приборы и техн. экспер., 1995, №2, С. 16-31.

56. ААРМ Report No.43, 1993. Quality Assessment and Improvement of Dose-Response Models: Some Effects of Study Weacknesses on Study Finding "C'est Magnifique?" AAPM Biological Effect Committee Task Group 1. Report (Madison, WI, 1993).

57. ХайнДж., Браунелл Г. Радиационная дозиметрия. М.: Изд-во иностранной литературы, 1958.

58. Particles and fields. Physical Review D, 1996,54.

59. Landau LD. II J. Exp. Phys. (USSR), 1944, 8, P.201.

60. Росси Б. Частицы больших энергий. М.: Гос. изд. тех.-теор. литературы, 1955. - 636 с.

61. Kellerer А.М, Rossi Н.Н. The theory of dual radiation action. // Curr. Topics Radiat. Res., 1972, 8, P. 85-158.

62. Иванов В.И., Лысцов B.H., Губин A.T. Справочное руководство по микродозиметрии. М.: Энергоатомиздат, 1986. - 184 с.

63. Booz J. Microdosimetric spectra and parameters of low LET radiations. // In: Proc. of 5th Symp. on Microdosimetry. Luxembourg, CEC., 1976,3(H), P. 346.

64. Durup J., Platzman R.L. Role of the Auger effect in the displacements of atoms in solids. // Disc. Faraday Society., 1961,31, P. 56.

65. Apfel R.E. The superheated drop detector. I I Nucl. Instrum. Methods, 1979,162, P. 603-608.

66. Ломаное М.Ф. Предисловие к статье Ю.С. Крестникова «История создания первой в России пузырьковой камеры». // Исследования по истории физики и механики, М.: Наука, 2002. - С. 226230.

67. Glaser D.A., Rahm D.C., Dodd D. Bubble counting for the determination of the velocities of charged particles in bubble chambers. // Phys. Rev., 1956,102, P. 1653-1658.

68. Barendsen G.H. Energy distribution from different radiations in relation to biological damage. // Biological Effects of Neutron and Proton Irradiation. Vienna, IAEA, 1964,2, P. 379-387.

69. Lappa A. V. et al "Trion" code for radiation action calculations and its application in microdosimetry and radiology. // Radiat. Envir. Biophysics, 1993,32, P. 1-19.

70. Nikjoo Я, О 'Neill P., Terrisson M., Goodhead D. Т. II Radiat. Env. Biop., 1999,38, P. 31-38.

71. Асосков B.C. и др. Ионизационные эффекты в детекторах заряженных частиц. // Труды ФИАН, 1982, т. 140, С. 3-92.

72. Tilly N. Radiobiological investigations of proton and light ion therapy: Doctoral thesis. Stockholm University, 2002. - 67 p.

73. Wilson W.E., Nikjoo H. II Radiat. Environ Biophys., 1999, 38, P. 97-104.

74. EndoS. e/a/.//NIMRR,2002,B 194,P. 123-131

75. Paganetti H. Calculation of the spatial variation of RBE in a therapeutical proton field for eye treatment. // Phys. Med. Biol., 1998, 43, P. 2147-2157.

76. Хорошков B.C. Протонная лучевая терапия и гарантия качества. // Мед. физика, 2000, №8, С. 24-27.

77. Minohara S. et al. Technical study of real time eye-motion tracking system for radiotherapy of intraocular tumours. // Report at PTGOG-38 Meeting, Paris, June 16-18 2004, Abstracts, P. 19.

78. Yashkin P.N. et al. II Intern. J. Radiat. One. Biol. Phys., 1995. 31, P. 535-540.

79. Гуртовой Г.К. Глаз и зрение. М.: Издательство АН СССР, 1959.-94 с.

80. Хайбуллин В.Г. Сопоставление систем координат ЦПЛТ ИТЭФ и предложенных по ГОСТ Р МЭК 61217-99: Рабочий материал Отдела 010 ИТЭФ, 2007.

81. ХьюбелД. Глаз, мозг, зрение. М.: Мир, 1990. - 40 с.

82. Малая медицинская энциклопедия, т.2, статья «Глаз».

83. Канчели КН., Ломаное М.Ф., Луговцов О.В. ОБЭ протонов при фракционированном облучении // II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика 2005» / Сборник материалов. -М., 2005.-С. 278.

84. Lomanov M.F. Mechanisms of fractionated irradiation on the target-cell hypothesis. // Med. Phys., 2004,23, No.3, P. 65-74.

85. Ломаное М.Ф., Белое С. А., Минакоеа Е.И. Гарантия качества на установках протонной терапии. // "Медицинская физика 97. Новые технологии в радиационной онкологии" / Материалы научной конференции. - Обнинск, 1997.-С. 141.

86. Янушевская Т.П. Физико-техническое и аппаратурное обеспечение протонного облучения опухолей глаза: Дипломная работа: 01.04.16-М., 2005.

87. Kacperek A. Ophthalmological proton facilities. // In: Ion beams in Medicine. Ed. Linz U. Lond., Chapman & Hall, 1995.

88. Chauvel P. Treatment of eye tumours. // In: Ion beams in Medicine. Ed. U Linz. Lond., Chapman & Hall, 1995, P. 116-126.

89. Courdi M.D. et al. Results of proton therapy of uveal melanomas treated in Nice. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1999,45, No.l, P. 5-11.

90. Munzenrider J.E. Protontherapy with the Harvard cyclotron. // In: Ion beams in Medicine. Ed. Linz U. Lond., Chapman & Hall, 1995, P. 95-105.

91. Pfeiffer K., Bendl R. II Phys. Med. Biol., 2001, 46, P. 671-686.

92. Wilkens J.J., Oelfke U. Inverse planning with RBE: new strategies for the optimization of IMRT. // Phys. Med. Biol., 2004,49, No.3.

93. Антонова Л.В., u др. Аппаратурно-программный комплекс для планирования протонного и сочетанного облучения. // Мед. физика, №1, 2004, С. 16-23.

94. Лосев Д.В., Ломаное М. Ф., Черняев А.П. Аналитический расчет модифицированной кривой Брэгга. М., Изд. МГУ, 2003. - 32 с. - (Препр./ НИИЯФ МГУ; 2003-16/729).

95. Zaider M., Rossi H.H. Microdosimetry and its application to biological processes. // Orton C.G. (ed.) Radiation Dosimetry Plenium Press, N.Y., P. 171-242.

96. Кубынина H.A., Ломаное М.Ф., Люлееич В.И., Медведь В.Я., Минакова Е.И., Похвата В.П., Оносовский К.К., Хорошков B.C. Протонно-лучевые стенды: особенности, тенденции развития. // Мед. техника, 1993, №2, С. 24.

97. Griffin Т. W., Phillips М.Н. Particle beam radiation therapy: clinical applications. // In: Priciples and Practice of Radiation Oncology, 3rd edition, eds Perez C.A., BradyL.W. Lippincott-Raven Publ., Philadelphia, 1997, P. 607-615.

98. Ломаное М.Ф., Луговцов O.B., Канчели КН., Хорошков B.C. Оптимизация протонной терапии как обратная задача дозиметрического планирования облучения. М., Изд. МГУ, 2007. - 19 с - (Препр./ Физ. ф-та МГУ;. №2/2007).