Обоснование применения интегральной диагностической шкалы в хирургии щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Симонова Мария Сергеевна

• Симонова Мария Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Симонова Мария Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ДИАГНОСТИКУ И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ УЗЛОВЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы)

1.1. Комплексная диагностика узловых образований щитовидной железы

1.2. Современные представления о лечебной тактике у больных узловыми образованиями щитовидной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика больных и дизайн исследования

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Клинико-лабораторные исследования

2.2.2. Инструментальные исследования

2.2.3. Цитологические и морфологические методики исследования

2.2.4. Иммуноцитохимические и молекулярно-генетические методики исследования клеточного материала

2.3. Методики хирургического лечения больных

2.4. Методика оценки и статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ УЗЛОВЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ

ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ретроспективное исследование)

3.1. Значимость скрининговых методов диагностики в выборе

хирургической тактики

3.2. Оценка эффективности применения молекулярно-генетических методик исследования ^а!еСш-3, N1$, мутации У600Е гена

ВЯАБ) в предоперационной диагностике и выборе объема оперативного вмешательства

3.3. Разработка интегральной диагностической шкалы у больных

узловыми образованиями щитовидной железы

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИНТЕГРАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ШКАЛЫ У ПАЦИЕНТОВ С УЗЛОВЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (проспективное исследование)

4.1. Внедрение оригинальной шкалы в лечебно-диагностический алгоритм у пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы

4.2. Эффективность применения интегральной диагностической шкалы в реализации хирургической тактики

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ОСНОВНЫХ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование применения интегральной диагностической шкалы в хирургии щитовидной железы»

Актуальность темы исследования

Диагностика узловых образований щитовидной железы (УOЩЖ) остается одной из сложных и актуальных проблем эндокринной хирургии, что связано с трудностями их дооперационной морфологической верификации (Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н., Дьякова С.Г. и соавт., 2018; Sanabria A., Kowalski L.P., Shah J.P. et al., 2017; Erkinuresin T., Demirci H., 2020; Avior G., Dagan O., Shochat I. et al., 2021). УО являются наиболее часто встречающейся хирургической патологией ЩЖ, распространенность которых составляет от 2 до 6% в общей популяции населения и от 40 до 60% от всех заболеваний данного органа. По данным ВОЗ это более 200 млн человек. В структуре всех узлов ЩЖ коллоидный зоб встречается чаще всего - до 80%, фолликулярные неоплазии - до 10-15%, рак (РЩЖ) - до 5% (Качко В.А., Семкина Г.В., Платонова Н.М. и соавт., 2018; Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., 2022).

Несмотря на совершенствование диагностических исследований, способствующих раннему выявлению УОЩЖ и фолликулярных неоплазий, в настоящее время отсутствует возможность до операции установить индивидуальные их морфологические и молекулярно-биологические характеристики, обуславливающие особенности развития и течения заболевания, чувствительность к проводимому лечению (Щеголев А.А., Пантелеев И.В., Ларин А.А. и соавт., 2021; Bongiovanni M., Kakudo K., Nobile A., 2015; Erkinuresin T., Demirci H., 2020). Разработка наиболее эффективных и надежных методов предоперационной диагностики, которые смогли бы ответить на поставленные вопросы, позволит обосновать выбор рациональной лечебной тактики и добиться улучшения непосредственных результатов лечения пациентов (Ветшев П.С., Янкин П.Л., Животов В.А. и соавт., 2018; Катанян Г.А., Дурлештер В.М., Измайлова Л.Г. и соавт., 2020; Сергийко С.В., Лукьянов С.А., Титов С.Е. и соавт., 2021; Angell T., Wirth L., Cabanillas M. et al., 2019; Wang Y., Huang H., Hu F. et al., 2019; Mady L.J., Grimes M.C., Khan N.I. et al., 2020; Knyazeva M., Korobkina E., Karizky A. et al., 2021).

Степень разработанности темы исследования

«Золотым стандартом» дооперационной диагностики УОЩЖ остается цитологическое исследование клеточного материала, полученного при пункционной тонкоигольной аспирационной биопсии (ПТАБ) (Бельцевич Д.Г., Мудунов А.М., Ванушко В.Э. и соавт., 2020; Ali S.Z., Cibas E., 2018). Однако анализ литературных данных показывает высокую диагностическую значимость данного метода только в верификации высокодифференцированного РЩЖ (ВДРЩЖ) (Щеголев А.А., Пантелеев И.В., Ларин А.А. и соавт., 2021; Feldkamp J., Führer D., Luster M. et al., 2016; Avior G., Dagan O., Shochat I. et al., 2021). Невозможность исключить злокачественный патологический процесс приводит к выполнению либо неоправданных операций и их расширенного объема при доброкачественной природе УО, либо неадекватному объему при гистологическом подтверждении РЩЖ, что требует повторного оперативного лечения, сопряженного с высоким риском развития осложнений (Нечаева Л.Г., Бавыкина О.А., Глазков А.А. и соавт., 2018; Решетова О.Н., Иванцова А.А., Мокеев А.Г., 2019; Anand В., Ramdas A., Ambroise M.M. et al., 2020; Al-Salam S., Sharma C., Abu Sa'a M.T., 2021). Хирургическое лечение больных фолликулярными неоплазиями с последующим гистологическим исследованием операционного материала позволяет установить их доброкачественную природу только в 70-75% (Bongiovanni M., Kakudo K., Nobile A., 2015; Duskova J., 2019; Erkinuresin T., Demirci H., 2020).

Данные аспекты вызывают разногласия среди эндокринных хирургов в выборе оптимального объема оперативного вмешательства, что определяет целесообразность усовершенствования лечебно-диагностической тактики в отношении больных УОЩЖ, направленной не только на верификацию вида опухоли, но и на дифференциальную диагностику неоплазий, уточнение их молекулярно-генетических характеристик (Борискова М.Е., 2019; Лукьянов С.А., Сергийко С.В., Титов С.Е. и соавт., 2020; Trimboli Р., Virili C., Romanelli F. et al., 2017; Mady L.J., Grimes M.C., Khan N.I. et al., 2020; Titov S.E., Kozorezova E.S., Demenkov P.S. et al., 2021).

Высокие показатели диагностической значимости достигнуты при использовании новых высокотехнологичных методов исследования. Так, применение динамической двухиндикаторной сцинтиграфии с препаратами технеция (99тТс-пертехнетатом, 99тТс-технетрилом) с качественной и полуколичественной оценкой поглощения и вымывания радиофармпрепарата (РФП), позволило установить высокие показатели чувствительности (90-100%) в отношении папиллярного РЩЖ (ПРЩЖ), имея при этом низкую специфичность (67-79%) и точность (71-75%) в диагностике фолликулярных аденом (Тимофеева Л.А., Тухбатуллин М.Г., Сенча А.Н., 2019; Ромащенко П.Н., Майстренко Н.А., Бойков И.В. и соавт., 2020; Arabi M., Zamani H., Soltanabadi M. et al., 2021). Продолжается разработка и исследование новых молекулярно-генетических панелей, позволяющих повысить эффективность дооперационной диагностики УОЩЖ, более точно оценить риски и прогноз заболевания на основании изучения экспрессии различных генов и идентификации соматических мутаций. Данные исследования подтверждают высокую эффективность молекулярно-генетических классификаторов в верификации характера патологического процесса ЩЖ, диагностическая точность которых составляет более 90% (Сергийко С.В., Лукьянов С.А., Титов С.Е. и соавт., 2021; Bartolazzi A., Sciacchitano S., D'Alessandria C., 2018; Endo M., Nabhan F., Porter K. et al., 2019; Krane J.F., Cibas E.S., Endo M. et al., 2020; Lupo M.A., Walts A.E., Sistrunk J.W. et al., 2020). При этом очевидно, что указанные методы обследования больных не могут иметь самостоятельного решающего значения в диагностике УОЩЖ, что требует системного и интегрального подхода к их оценке.

Таким образом, указанные трудности диагностики и выбора оптимального варианта лечения у данной категории больных обуславливают необходимость разработки и изучения наиболее эффективных и надежных высокотехнологичных методов их дооперационной диагностики с комплексной оценкой всех данных, позволяющих максимально приблизить дооперационный клинический диагноз к окончательному морфологическому заключению и обеспечить выбор

рационального персонифицированного варианта лечения и улучшить его непосредственные результаты.

Цель исследования - обосновать применение интегральной диагностической шкалы оценки узловых образований щитовидной железы, способствующей выбору оптимального варианта хирургического лечения.

Задачи исследования

1. Изучить результаты клинического, лабораторно-инструментального обследования и хирургического лечения больных узловыми образованиями щитовидной железы, определив наиболее эффективные из них в выборе оптимального объема оперативного вмешательства.

2. Разработать диагностическую шкалу комплексной лабораторно-инструментальной оценки узловых образований щитовидной железы, дополнив ее молекулярно-генетическими исследованиями.

3. Определить клинические возможности применения предложенной интегральной диагностической шкалы в выборе рационального объема хирургического вмешательства.

4. Оптимизировать алгоритмы диагностики и хирургического лечения пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы с учетом оригинальной шкалы.

Научная новизна

В рамках одного исследования на достаточном числе ретроспективных и проспективных клинических наблюдений (309) проведена комплексная оценка, позволившая обоснованно подойти к диагностике и лечению УОЩЖ. Уточнено место и роль молекулярно-генетических методов исследования в дифференциальной диагностике УОЩЖ. Выделены актуальные для дальнейшего изучения и последующего применения молекулярно-генетические маркеры, позволяющие прогнозировать морфологические изменения в ткани ЩЖ. Установлено пороговое значение уровня экспрессии онкомаркера Galectin-3 для дифференциации фолликулярных неоплазий. Доказана значимость мутации У600Е гена ВКЛБ в диагностике УОЩЖ и определении оптимальной

хирургической тактики (удостоверение на рационализаторское предложение №15419/3 от 10.01.2023 г., приложение 1). Реализован системный подход к дифференциальной диагностике УОЩЖ с использованием наиболее эффективных современных методов лабораторно-инструментального обследования в рамках разработки оригинальной интегральной шкалы (приоритетная справка №2023109921 от 19.04.1023 г., приложение 3). Уточнены показания к выбору объема хирургического вмешательства в зависимости от расчета суммы баллов согласно предложенной интегральной диагностической шкале (удостоверение на рационализаторское предложение №15418/3 от 10.01.2023 г., приложение 2). Произведена проспективная оценка результатов применения оригинальной диагностической шкалы у пациентов с УОЩЖ, подтверждающая высокую достоверность их стратификации, тем самым способствуя максимальному приближению предварительного клинического диагноза к окончательному морфологическому и планированию адекватного объема хирургического вмешательства.

Теоретическая и практическая значимость

Доказано, что комплексное применение современных методов лабораторно-инструментального обследования с использованием интегральной диагностической шкалы позволяет достоверно определить характер УО для планирования рационального варианта хирургического лечения больных. Определена диагностическая значимость молекулярно-генетических маркеров (Оа1ес1т-3, БЯЛЕ-мутации и N1$) в клеточном материале УОЩЖ, полученном при ПТАБ, позволяющих на предоперационном этапе проводить дифференциальную диагностику фолликулярных неоплазий. Оптимизирован лечебно-диагностический алгоритм для клинического применения у пациентов с УОЩЖ, позволяющий индивидуализировать их лечебную тактику. Показано, что реализация модифицированного лечебно-диагностического алгоритма с учетом применения интегральной диагностической шкалы обеспечивает хорошие непосредственные результаты лечения.

Методология и методы исследования

Методологическую основу диссертационного исследования составляет совокупность общенаучных и специальных методов познания, а также основанных на них научных методов исследования. Объект исследования -больные УОЩЖ, требующие хирургического лечения. Предмет исследования -результаты комплексного клинического и лабораторно-инструментального обследования больных, варианты хирургического лечения и их непосредственные результаты. В работе применен принцип последовательного использования указанных методов: данные анализа литературных источников позволили обосновать актуальность и установить задачи исследования; сравнительно-сопоставительный синтез результатов ретроспективного анализа историй болезни с применением частных научных методов (клинико-физиологического, морфологического и статистического) в дизайне исследования - оценить эффективность диагностических методик и обосновать выбор объема хирургического вмешательства. Избранные методологические основы позволили придерживаться системного подхода и достичь цели исследования. На проведение диссертационного исследования с участием человека получено разрешение независимого Этического комитета при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (Выписка из протокола № 271 от 22.11.2022 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выбор объема оперативного вмешательства у больных узловыми образованиями щитовидной железы должен основываться на результатах комплексного лабораторно-инструментального обследования, включающего ультразвуковое исследование щитовидной железы в рамках системы Т1КАО$; цитологического исследования пункционного материала в рамках системы Bethesda; модифицированной методики двухиндикаторной сцинтиграфии щитовидной железы с "^Гс-пертехнетатом и "^Гс-технетрилом; оценки уровня экспрессии Galectin-3 и выявления мутации У600Е гена ВКЛБ в пункционном материале.

2. Применение оригинальной диагностической шкалы с акцентом на

молекулярно-генетические методы исследования пункционного материала узловых образований щитовидной железы позволяет стратифицировать характер их патологических изменений и обосновать выбор оптимальной лечебной тактики.

3. Внедрение усовершенствованного лечебно-диагностического алгоритма с учетом применения интегральной шкалы комплексной лабораторно-инструментальной оценки узловых образований щитовидной железы позволяет повысить эффективность их дооперационной дифференциальной диагностики и выбрать индивидуализированный вариант хирургического лечения.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности диссертационного исследования определяется значительным количеством историй болезни пациентов для ретроспективного анализа, достаточной выборкой проспективных клинических наблюдений и подтверждена статистическими методами. Математическая обработка результатов исследования соответствует поставленным задачам.

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на XXXI Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Калининские чтения» (Ярославль, 2021); IV Международном конкурсе обучающихся и педагогов профессиональных учебных заведений «Professional Stars - 2020/2021» (Москва, 2021); IV (XXVII) Национальном конгрессе эндокринологов с международным участием «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва, 2022); Мультидисциплинарной научно-образовательной конференции «Передовые технологии в эндокринологии, эндокринной хирургии и онкологии» (Москва, 2022); Х Юбилейном международном междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2022); XII Международной научно-практической конференции «Вопросы охраны здоровья с позиции медицины: перспективные научные исследования» (Казань, 2022); XXXII Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Калининские чтения» с участием терапевтов-эндокринологов (Челябинск, 2022); V Юбилейном международном форуме онкологии и

радиотерапии «FOR LIFE» (Москва, 2022); Национальном хирургическом конгрессе - 2022. XIV Съезде хирургов России (Москва, 2022); X (XXIX) Национальном конгрессе эндокринологов с международным участием «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение» (Москва, 2023); Ежегодной мультидисциплинарной научно-образовательной конференции «Передовые технологии в эндокринологии, эндокринной хирургии и онкологии» (Москва, 2023); Пленуме Правления Ассоциации эндокринных хирургов, посвященному 90-летию Ижевской государственной медицинской академии (Ижевск, 2023); X (XXIX) Национальном конгрессе эндокринологов с международным участием «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение» (Москва, 2023); научных заседаниях кафедры факультетской хирургии и межкафедральных итоговых заседаниях «Военно-научного общества курсантов (студентов) и слушателей» Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Результаты исследования отмечены дипломом I степени по итогам IV Международного конкурса обучающихся и педагогов профессиональных учебных заведений «Professional Stars - 2020/2021» (Москва, 2021), почетной грамотой за лучший постерный доклад на IV (XXVII) Национальном конгрессе эндокринологов с международным участием «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва, 2021).

Результаты исследования внедрены в учебный процесс в виде лекций и практических занятий, а также в клиническую практику кафедры факультетской хирургии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, отделений эндокринной хирургии г. Санкт-Петербурга.

Личный вклад в результаты исследования

Автор принимал личное участие в планировании, организации и проведении исследований, направленных на усовершенствование лечебно-диагностического алгоритма у больных УОЩЖ с целью разработки и внедрения интегральной диагностической шкалы их комплексной лабораторно-инструментальной оценки, проанализировал результаты обследования и лечения пациентов на основании

изучения архивных историй болезни, а также в качестве куратора при ведении больных проспективной группы. Осуществлена интерпретация результатов клинико-лабораторных, инструментальных, морфологических и молекулярно-генетических методов исследования, изучена техника выполнения операций. Сформулированы цели и задачи диссертационного исследования, оформлены его результаты. Доля участия в сборе материала - 100%, в выполнении хирургических вмешательств и ведении больных - 70%.

Публикации

По результатам исследования опубликованы 15 научных работ, в том числе 4 в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций. Оформлены удостоверения на 2 рационализаторских предложения, получена приоритетная справка на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя (включающего 51 отечественных и 110 зарубежных источников) и 3 приложений. Работа иллюстрирована 20 рисунками и 23 таблицами.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ДИАГНОСТИКУ И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ УЗЛОВЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(обзор литературы)

1.1. Комплексная диагностика узловых образований щитовидной железы

Первичное выявление УОЩЖ требует проведения дальнейших диагностических мероприятий с целью их стратификации. В настоящее время решению этой задачи посвящены российские и международные клинические рекомендации, протоколы, алгоритмы диагностики и лечения, разработанные ведущими тиреоидологическими ассоциациями (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. и соавт., 2017; Бельцевич Д.Г., Мудунов А.М., Ванушко В.Э. и соавт., 2020; Wells S.A., Asa S.L., Dralle H. et al., 2015; Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. et al., 2016; Bible K.C., Kebebew E., Brierley J. et al., 2021; Garber J.R., Papini E., Frasoldati A. et al., 2021). Объем и методики клинического и лабораторно-инструментального обследования определены и не оставляют спорных моментов. Однако до сих пор продолжаются научные исследования, направленные на разработку новых и усовершенствование уже известных методов диагностики УОЩЖ с целью повышения их эффективности и выбора наиболее рациональной тактики лечения. Соблюдение предложенных алгоритмов значительно улучшает результаты диагностики и лечения больных УОЩЖ.

Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению УОЩЖ комплексное обследование пациентов должно включать сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование (пальпация железы и регионарных лимфатических узлов), определение уровня тиреотропного гормона (TTr), кальцитонина (с целью исключения или подтверждения медуллярного PЩЖ). По показаниям оценка гормонального статуса ЩЖ дополняется исследованием уровней свободного тироксина (св. T4) и трийодтиронина ^в. T3), антител к тиреоидной пероксидазе

(АТ-ТПО), тиреоглобулину (АТ-ТГ) и рецепторам ТТГ (АТ-рТТГ) (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. и соавт., 2017).

С целью топической диагностики УО и их стратификации всем больным выполняется ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ по общепризнанной методике. В последние годы специалистами различных стран в области радиологии предложено несколько вариантов ультразвуковой классификационной системы TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System), предназначенной для оценки риска злокачественности образований на основании их эхографических характеристик. Наибольший практический интерес представляют ВТА Thyroid Nodule Ultrasound Classification, 2014; American Thyroid Association (АТА) guidelines for assessment of thyroid nodules, 2016; Korean Thyroid Imaging Reporting and Data System (K-TIRADS, 2016); American College of Radiology Thyroid Imaging Reporting and Data System (ACR TIRADS, 2017); European Thyroid Imaging Reporting and Data System (EU-TIRADS, 2017), C-TIRADS (Chinese Thyroid Imaging Reporting and Data System, 2020) (Kwak J.Y., Han K.H., Yoon J.H. et al., 2011; Perros P., Boelaert K., Colley S. et al., 2014; Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. et al., 2016; Shin J.H., Baek J.H., Chung J. et al., 2016; Tessler F.N., Middleton W.D., Grant E.G. et al., 2017; Russ G., Bonnema S.J., Erdogan M.F. et al., 2017; Zhou J., Yin L. , Wei X. et al., 2020). Отличительными особенностями предложенных систем являются разное количество диагностических категорий. Анализ литературных данных показал высокую эффективность УЗИ в диагностике ВДРЩЖ: чувствительность достигает 83-99%, специфичность - 4974%, точность - 75-94%, положительная и отрицательная прогностическая ценность - 49-82% и 73-99% соответственно (Horvath E., Silva C.F., Majlis S.et al., 2017; Tugendsam C., Petz V., Buchinger W.et al., 2018). В настоящее время большинством авторов рекомендовано выносить заключение по результатам исследования в рамках Европейской и Американской классификационных систем (EU-TIRADS и ACR TIRADS). Особенностью последних изменений данных классификационных систем стало влияние совокупности эхографических признаков и размера узлового образования на обоснование дальнейшей

диагностической тактики, позволяющее снизить количество необоснованных ПТАБ (Russ G., Bonnema S.J., Erdogan M.F. et al., 2017; Smith D., Botz B., Lorente E. et al., 2019).

Продолжаются исследования, направленные на определение места и роли компрессионной соноэластографии и эластографии сдвиговой волны, позволяющих качественно и количественно оценить механические свойства ткани ЩЖ за счет разработки шкалы жесткости. Некоторые авторы предлагают в рамках комплексного обследования использовать эластографию с целью дифференциальной диагностики УО, основываясь на различной степени эластичности здоровых и патологически измененных тканей ЩЖ (Паршин В.С., Тарасова Г.П., Павлинова Е.С., 2014; Митьков В.В., Иванишина Т.В. , Митькова М.Д., 2015; Стяжкина С.Н., Порываева Е.Л., Леднева А.В. и соавт., 2017; Razavi S.A., Hadduck T.A., Sadigh G. et al., 2013). Чувствительность и специфичность данного метода диагностики составляют 66-95% и 68-96% соответственно (Иванишина Т.В., 2016; Liu B., Liang J., Zheng Y. et al., 2015; Park A.Y., Son E.J., Han K. et al., 2015; Wolinski K., Stangierski A., Szczepanek-Parulska E. еt al., 2015). Однако ряд специалистов обращает внимание на некоторые ограничения эластографии, возможные ошибки и артефакты, обусловливающие неточное измерение жесткости образований, связанные с пульсацией сонных артерий, наличием кальцинатов и жидкостных компонентов в узлах, расположением их паратрахеально, загрудинно или в перешейке, а также размерами более 20 мм (Kim H., Kim J.A., Son E.J. еt al., 2013; Wu H.X., Zhang B.J., Wang J. et a!., 2013; Sun J., Cai J., Wang X., 2014). Такие противоречивые литературные данные требуют дальнейшего изучения данного метода исследования. Тем не менее, большинство авторов утверждают, что применение УЗИ в B-режиме в сочетании с эластографией позволяет значительно снизить количество необоснованных ПТАБ (Тимофеева Л.А., Тухбатуллин М.Г., Сенча А.Н., 2019; Moon H.J., Sung J.M., Kim E.-K. et al., 2012; Trimboli P., Virili C., Romanelli F. et al., 2017).

Дополнительным лучевым методом, позволяющим оценить топографоанатомические особенности шеи у пациентов с узловым зобом и вызываемым им компрессионным синдромом, а также уточнить распространённость опухолевого процесса в случаях подозрения на РЩЖ, является мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с контрастным усилением (Бельцевич Д.Г., Мудунов А.М., Ванушко В.Э. и соавт., 2020; Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. et al., 2016).

С целью оценки функциональной активности ткани ЩЖ в настоящее время широко применяется сцинтиграфия, дополняющая лабораторную и ультразвуковую диагностику. Все УОЩЖ в зависимости от степени накопления радиофармпрепарата (РФП) подразделяются на "горячие" (гиперфункционирующие), "холодные" (гипофункционирующие) и "теплые" изофункционирующие. «Горячие» узлы редко бывают злокачественной природы, в то время как «холодные» более подозрительны в отношении рака (Румянцев П.О., Дегтярев М.В., Дзейтова Д.С. и соавт., 2019; Durski J.M., Bogsrud T.V., 2018). На сегодняшний день высокие показатели информативности в дифференциальной диагностике УОЩЖ достигнуты при использовании динамической двухиндикаторной сцинтиграфии с препаратами технеция (99mTc-пертехнетатом, 99тТс-технетрилом) с качественной и полуколичественной оценкой поглощения и вымывания РФП. При наличии злокачественного процесса 99тТс-технетрил накапливается в выявленных ранее при сканировании с 99тТс-пертехнетатом «холодных» образованиях. Исследования, направленные на изучение диагностической значимости, позволили установить высокие показатели чувствительности и отрицательной прогностической ценности (90-100%), двухиндикаторной сцинтиграфии в отношении папиллярного РЩЖ (ПРЩЖ). Однако данный метод исследования показал низкую специфичность (67-79%) и точность (71-75%) в диагностике фолликулярных аденом и карцином ЩЖ (Тимофеева Л.А., Алешина Т.Н. , 2015; Riazi A., Kalantarhormozi M., Nabipour I., 2014; Kim S.J., Lee S.W., Jeong S.Y. et al., 2018; Arabi M., Zamani H., Soltanabadi M. et al., 2021). Такие результаты побудили авторов к разработке

полуколичественной методики, в основе которой лежит степень поглощения РФП в раннюю и позднюю фазу сканирования, связанной с различным митохондриальным трансмембранным потенциалом доброкачественных и злокачественных опухолевых клеток (Ромащенко П.Н., Майстренко Н.А., Бойков И.В. и соавт., 2020; Piccardo A., Puntoni M., Treglia G. et al., 2016; Campenni A., Siracusa M., Ruggeri R.M.et al., 2017). Некоторые исследования демонстрируют высокую эффективность модифицированной методики с расчетом индекса вымывания РФП в дифференциальной диагностике УОЩЖ (Giovanella L., Campenni A., Treglia G. et al, 2016; Benderradji H., Beron A., Wemeau J.L. et al, 2021). При этом согласно международным клиническим рекомендациям сцинтиграфию целесообразно применять только для дифференциальной диагностики диффузного и узлового токсического зоба, оценки топографоанатомических особенностей ЩЖ, а также для определения показаний к радиойодтерапии (РЙТ) и оценки ее эффективности (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. и соавт., 2017; Бельцевич Д.Г., Мудунов А.М., Ванушко В.Э. и соавт., 2020; Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. et al., 2016). Некоторые авторы также рассмотрели возможность применения двухиндикаторной сцинтиграфии в прогнозировании вторичного поражения регионарных лимфатических узлов на ранней стадии РЩЖ (Zhu X.C., Zhou K., Xu S.Q. et al., 2017). Однако данный вопрос требует дальнейшего изучения, проведенного на больших группах пациентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Симонова Мария Сергеевна, 2023 год

IV - -

*(т) - мультифокальное расположение опухоли

При оценке корреляции результатов УЗИ с данными гистологического исследования, установлено, что рак выявлен у 66 больных (50%) из 132 с подозрительными на злокачественность эхографическими характеристиками. Применение в клинической практике классификационной системы ТГОАОБ

позволило добиться высоких показателей информативности данного метода диагностики - чувствительность, специфичность, точность, положительная и отрицательная прогностическая ценность составили 95,7%; 50,7%; 66%; 50% и 95,8% соответственно.

Чуть более высокие показатели чувствительности (97,3%) и отрицательной прогностической ценности (95%) в отношении ВДРЩЖ были достигнуты при цитологическом исследовании клеточного материала, полученного при ПТАБ. Однако, с учетом группы фолликулярных неоплазий (ВеШеБёа IV) оно имеет низкую специфичность (22,4%), точность (45,1%) и положительную прогностическую ценность (35,3%).

При оценке информативности визуальной модифицированной методики динамической двухиндикаторной сцинтиграфии ЩЖ с 99тТс-пертехнетатом и 99тТс-технетрилом установлено, что у 6 больных, отнесенных к модели 3, указывающей на злокачественность, наличие ПРЩЖ подтверждено у 5 (83,3%). У 4 из 7 пациентов, соответствующих 2-й модели с менее интенсивным поглощением РФП, были верифицированы фолликулярные аденомы (п=3) и коллоидный зоб (п=1), у 3 - ПРЩЖ. У всех больных, отнесенных к модели 1, был подтвержден доброкачественный характер УОЩЖ. Чувствительность, специфичность, точность, положительная и отрицательная прогностическая ценность визуальной методики сцинтиграфии составили 62,5%; 85,7%; 73,3%; 83,3% и 66,7% соответственно.

Изучение эффективности полуколичественной методики сцинтиграфии у больных 2 и 3 моделей с учетом пороговых значений индекса вымывания 99тТс-технетрила для разделения доброкачественных и злокачественных УОЩЖ позволило установить, что у всех пациентов с гистологически подтвержденным РЩЖ его уровень не превышал 20%. Значения индекса вымывания от 20 до 40% соответствовали фолликулярным аденомам, у 1 больного коллоидным зобом его уровень составил 42,8%. Исключением стал 1 пациент с В-клеточной аденомой, поглощение РФП в которой не отличалось от папиллярных карцином и составило 19%. Чувствительность, специфичность, точность, положительная и отрицательная прогностическая ценность полуколичественной методики сцинтиграфии составили

100%; 80%; 92,3%; 88,9%; 100% соответственно, что превышает таковые при модифицированном визуальном анализе данных. При исключении В-клеточной аденомы все показатели информативности данного метода диагностики достигают 100% (р<0,05).

Таким образом, полученные результаты указывают на целесообразность применения модифицированной полуколичественной методики

двухиндикаторной сцинтиграфии ЩЖ в дифференциальной диагностике УОЩЖ с целью определения рационального варианта хирургического лечения.

Проведенный анализ результатов диагностики и хирургического лечения больных УОЩЖ показал, что у 219 (89,8%) оперативное вмешательство было оправдано и выполнено в адекватном объеме. Однако у 21 (8,6%) больного папиллярными микрокарциномами, фолликулярными аденомами и коллоидными узлами без признаков компрессии органов шеи были завышены показания к выбору операций радикального объема. Только у 4 (1,6%) пациентов потребовалось выполнение завершающей тиреоидэктомии с ЦЛАЭ после получения результатов окончательного гистологического исследования, свидетельствующих об экстратиреоидном распространении патологического процесса и наличии вторично измененных регионарных лимфатических узлов центральной группы.

Анализ эффективности применения скрининговых методов диагностики на основании результатов окончательного гистологического исследования позволил установить, что наилучшие показатели информативности имеет модифицированная методика двухиндикаторной сцинтиграфии ЩЖ с 99тТс-пертехнетатом и 99тТс-технетрилом, основанная на расчете индекса вымывания туморотропного РФП. Высокие значения чувствительности в отношении ВДРЩЖ показало цитологическое исследование пункционного материала в рамках системы Bethesda (97,3%) и УЗИ ЩЖ с интерпретацией полученной сонографической картины в рамках системы TIRADS (95,7%). При этом специфичность визуальной методики сцинтиграфии ЩЖ (85,7%) превышает таковые показатели ПТАБ и УЗИ, которые с учетом группы фолликулярных опухолей составили 22,4% и 50,7% соответственно (Таблица 3.6). Значимость

статистических различий оценивали в сравнении с показателями информативности ПТАБ, как «золотого стандарта» диагностики.

Таблица 3.6 - Информативность скрининговых методов диагностики УОЩЖ (%, р<0,05)

Показатель информативности ПТАБ УЗИ ЩЖ Сцинтиграфия ЩЖ 99тТс-пертехнетатом и 99тТс-технетрилом

визуальная методика полуколичественная методика

Чувствительность 97,3 95,7 62,5 100

Специфичность 22,4 50,7 85,7 80

Точность 45,1 66 73,3 92,3

Положительная прогностическая ценность 35,3 50 83,3 88,9

Отрицательная прогностическая ценность 95 95,8 66,7 100

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости комплексного использования современных скрининговых методов исследования, а также изучения и внедрения в клиническую практику новых высокотехнологичных методик, позволяющих повысить эффективность дооперационной диагностики УОЩЖ.

3.2. Оценка эффективности применения молекулярно-генетических методик исследования ^а1есйп-3, мутации У600Е гена BRAF, NIS) в предоперационной диагностике и выборе объема оперативного вмешательства

С целью улучшения качества дооперационной диагностики общепринятый комплекс обследования был дополнен молекулярно-генетическими методами исследования пункционного материала с определением экспрессии онкомаркера

Оа1есйп-3 и выявлением мутации У600Е гена ВКЛБ у 112 из 244 больных гормонально неактивными УОЩЖ, оценкой уровня экспрессии натрий -йодидного симпортера - у 66.

Определение Оа1ес1т-3 методом проточной флуороцитометрии (ПФЦ) позволило установить, что среди 46 больных с гистологически подтвержденным ВДРЩЖ его экспрессия находилась в пределах от 31,2 до 89,9%, в среднем составила 56,1±11,4%. Лишь у двух пациентов с ПРЩЖ были отмечены исключительно низкие уровни экспрессии Оа1ес1т-3 - 12,3 и 9,5%, у одного из которых был диагностирован его фолликулярный вариант. В то же время у больных фолликулярными карциномами выявлены самые высокие значения экспрессии данного маркера - 79,6; 85,6 и 89,9%. Большой разброс значений экспрессии Оа1ес1т-3 - от 0,4 до 59,5%, отмечен у пациентов с фолликулярными аденомами ЩЖ, среди которых средний показатель составил 26,1±15,8%. У всех 18 больных коллоидным зобом уровень экспрессии Galectin-3 был не выше 28,3% (Рисунок 3.7).

100

а*- 90

80

п 70

О

Ф ^ О 60

50

к—< У О и си 40

30

а ^ 20

Й

Г) 10 0

о

/У, о

^ 1 1

-т. 1

о

0,4 _1 1,7

□ ВДРЩЖ □ Фолликулярные аденомы □ Коллоидный зоб

Рисунок 3.7 - Результаты исследования экспрессии Оа1есйп-3 методом ПФЦ в доброкачественных и злокачественных УОЩЖ.

По данным ЯОС-анализа с расчетом оптимальной отсечки для разделения доброкачественных и злокачественных УОЩЖ по уровню экспрессии Оа1ес1т-3 установлено его пороговое значение - 31,2%. Изучение диагностической значимости позволило установить, что чувствительность определения уровня Оа1ес1т-3 составила 95,7%, специфичность - 86,4%, точность - 90,2%, положительная и отрицательная прогностическая ценность - 83,0% и 96,6% соответственно (АиС=0,934) (Рисунок 3.8).

ROC-кривая

100 80 £ 60 & 40 20 0

0 20 40 60 80 100 1-Sp, %

Рисунок 3.8 - ROC-анализ эффективности исследования экспрессии Galectin-3 методом ПФЦ в дифференциальной диагностике УОЩЖ.

Проведенный анализ результатов оценки Galectin-3 в диагностических группах больных согласно цитологическим заключениям показал, что среди больных с цитологически подтвержденным РЩЖ (n=37) и подозрением на него (n=7) низкие значения экспрессии данного маркера в 3 случаях (9,5; 10,2 и 12,3%) указывали на доброкачественный характер УОЩЖ, однако результаты цитологического исследования определяли онкологические показания для активной хирургической тактики. Среди 51 пациента с фолликулярными неоплазиями у 37 (72,5%) значения экспрессии Galectin-3 были снижены и варьировали в пределах от 0,4 до 35,5%, а гистологически в данных случаях отмечались признаки доброкачественных изменений. Однако у 9 больных (17,6%)

фолликулярными аденомами уровень экспрессии данного маркера был выше его порогового значения в 31,2%. У 3 пациентов с высокой экспрессией данного маркера (53,3; 58,3 и 66,4%) был диагностирован папиллярный, у 2 (54,3 и 89,9%) - фолликулярный РЩЖ (Таблица 3.7).

Таблица 3.7 - Сопоставление результатов определения экспрессии Оа1ес1т-3

методом ПФЦ в группах исследуемых больных (п=112)

Группы больных по результатам цитологического исследования ПТАБ Гистологическое исследование Экспрессия Оа1ес1ш-3, % Количество больных

абс. %

ВеШеБёа VI (п=37) Папиллярный рак >31,2 31 83,8

12,3 1 2,7

Фолликулярный вариант папиллярного рака 9,5 1 2,7

Фолликулярный рак 79,6; 85,6 2 5,4

Фолликулярная аденома <31,2 1 2,7

10,2 1 2,7

ВеШеБёа V (п=7) Папиллярный рак >31,2 6 85,7

Фолликулярная аденома <31,2 1 14,3

ВеШеБёа IV (п=51) Фолликулярная аденома <31,2 36 70,5

>31,2 9 17,6

Папиллярный рак >31,2 3 5,9

Фолликулярный рак >31,2 1 2

89,9 1 2

Коллоидный зоб <31,2 1 2

ВеШеБёа II (п=17) Коллоидный зоб <31,2 17 100

Проведенный анализ выявления соматической мутации V600E гена BRAF методом ПЦР в клеточном материале, полученном при ПТАБ из УОЩЖ, показал, что среди 46 пациентов с гистологически подтверждённым ВДРЩЖ данная мутация выявлена у 30 (65,2%) больных ПКЩЖ. При этом ВКАБ-мутация исключена при фолликулярном раке ЩЖ, а также у всех 48 больных фолликулярными аденомами и 18 больных коллоидным зобом.

Оценка мутации V600E гена BRAF в группах исследуемых больных показала, что среди 37 пациентов с цитологически подтвержденным РЩЖ (Bethesda VI) фолликулярные аденомы и карциномы верифицированы у 4 BRAF-отрицательных больных. У 3 (50%) из 6 пациентов второй группы ПКЩЖ сопровождались наличием данной мутации, а у 1 с фолликулярной аденомой мутация выявлена не была. В третьей группе больных BRAF-мутация выявлена у 2 (66,7%) из 3 пациентов с ПРЩЖ, тогда как остальные, в том числе с фолликулярными карциномами, были BRAF-отрицательными (Таблица 3.8).

Изучение диагностической значимости, позволило установить, что чувствительность, специфичность, точность, положительная и отрицательная прогностическая ценность выявления мутации V600E гена BRAF в аспирате УОЩЖ методом ПЦР составили 65,2%; 100%; 85,7%; 100%; 80,5% соответственно.

Поиск взаимосвязи BRAF-мутации с факторами агрессивного течения ВДРЩЖ, такими как инвазивный и мультицентричный рост опухоли, ее экстракапсулярное распространение, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов показал, что данная мутация выявлена у всех 5 (100%) пациентов с мультифокальными карциномами, у 13 (68,4%) из 19 больных с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов и у 10 (83,3%) из 12 с признаками прорастания капсулы ЩЖ и/или распространения опухоли за ее пределы. Полученные данные свидетельствуют о том, что выявленная склонность к более агрессивному течению BRAF-положительного ПРЩЖ требует рассмотрения вопроса о выполнении радикального объема хирургического вмешательства - тиреоидэктомии и ЦЛАЭ даже при микрокарциномах. При этом

отсутствие данной соматической мутации позволяет планировать органосберегающий объем операции на ЩЖ.

Таблица 3.8 - Выявление мутации V600E гена BRAF в пункционном материале

УОЩЖ

Цитологическое заключение Окончательный гистологический диагноз Кол-во пациентов BRAF- мутация + BRAF-мутация

абс. %

Папиллярный рак (П=37) Папиллярный рак 33 89,2 25 8

Фолликулярный рак 2 5,4 — 2

Фолликулярная аденома 2 5,4 — 2

Подозрение на рак (П=7) Папиллярный рак 6 85,7 3 3

Фолликулярная аденома 1 14,3 — 1

Фолликулярная опухоль (П=51) Фолликулярная аденома 45 88,2 — 45

Папиллярный рак 3 5,9 2 1

Фолликулярный рак 2 3,9 — 2

Коллоидный зоб 1 2 — 1

Узловой коллоидный зоб (п=17) Коллоидный зоб 17 100 — 17

Таким образом, мутация V600E гена BRAF, определенная в пункционном материале методом ПЦР, является высокоспецифичным маркером ПКЩЖ. Выявление ВЯЛЕ-мутации у пациентов с фолликулярной опухолью с вероятностью до 100% позволяет говорить о наличии ПРЩЖ. Карциномы с наличием данной мутации характеризуются более агрессивным течением, в то время как BRAF-статус больных доброкачественными образованиями и фолликулярным раком является отрицательным. При этом также нельзя исключить наличие BRAF-отрицательного ПРЩЖ.

Оценка мембранной экспрессии МБ методом ПФЦ в клеточном материале, полученном при ПТАБ, позволила установить, что его значения среди доброкачественных и злокачественных образований (п=66) находились в пределах от 0,4% до 12,2% со средним значением 3,3±1,8%. При этом зависимости уровня экспрессии данного маркера от характера УОЩЖ выявлено не было (р<0,05) (Рисунок 3.9).

Рисунок 3.9 - Результаты исследования экспрессии МБ методом ПФЦ в доброкачественных и злокачественных УОЩЖ.

Накопленный опыт клинических исследований об изучении прогностической ценности N1$ в отношении радиойодрезистентности РЩЖ свидетельствует о возможности использования данного маркера с целью оценки эффективности послеоперационной РЙТ ввиду снижения способности тиреоцитов к захвату йода. Низкая мембранная экспрессия натрий-йодидного симпортера позволяет спрогнозировать плохой лечебный эффект от терапии радиоактивным йодом, что определяет показания для выполнения тиреоидэктомии с профилактической ЦЛАЭ ввиду повышенного риска рецидива ВДРЩЖ даже после комбинированного лечения (Борискова М.Е., Фарафонова У.В., Панкова П.А. и соавт., 2018;

Ромащенко П.Н., Криволапов Д.С., Симонова М.С., 2021; Ravera S., Reyna-Neyra A., Ferrandino G. et al., 2017; Tavares C., Coelho M.J., Eloy C. et al., 2018).

В качестве показательного примера необходимости внедрения молекулярно-генетических технологий в дооперационную диагностику УОЩЖ приведем клиническое наблюдение №1. Пациент Д., 37 лет, (и.б. № 75597) поступил в клинику с жалобами на дискомфорт в области передней поверхности шеи. Из анамнеза установлено, что узловое образование правой доли ЩЖ впервые выявлено около месяца назад по данным УЗИ при плановом обследовании и лечении условиях терапевтического стационара по поводу хронического гастрита. Оценен гормональный фон ЩЖ - эутиреоз без признаков АИТ: уровень ТТГ составил 0,83 мкМЕд/мл, св. Т4 - 10,6 пмоль/л, АТ-ТПО - 5 МЕд/мл, Кальцитонина - <2,0 пг/мл. При УЗИ ЩЖ: в правой доле лоцируется гипоэхогенное узловое образование с нечеткими неровными контурами неоднородной структуры с множественными микрокальцинатами размерами 3,24х1,70х1,73 см, выступающее за контур щитовидной железы - TIRADS 5 (Рисунок 3.11). В левой доле узловых образований не визуализируется. Регионарные лимфатические узлы не увеличены.

Рисунок 3.10 — Сонограмма ЩЖ, больной Д., 37 лет, и.б. № 75597. Узловое образование правой доли ЩЖ, характеризующееся наличием 5-ти подозрительных признаков — TIRADS 5 (солидная структура, гипоэхогенность, нечеткость и неровность контуров, наличие микрокальцинатов, усиленный интранодулярный кровоток). Нельзя исключить инвазию образования по передней поверхности железы в ее капсулу и прилежащие короткие мышцы шеи.

В связи с наличием подозрительных на злокачественность эхографических характеристик образования выполнена ПТАБ образования с одновременным забором материала для цитологического и молекулярно-генетического исследований. Получена цитологическая картина фолликулярной опухоли ЩЖ (ВеШеБёа IV) в сочетании с наличием мутации V600E гена ВКАБ, при этом уровень Оа1ес1т-3 составил 54,3%, N18 - 5,1%.

Учитывая результаты комплексного лабораторно-инструментального обследования, пациенту установлен предварительный диагноз: Фолликулярная опухоль правой доли щитовидной железы. Однако данные УЗИ и молекулярно-генетического исследования позволили с высокой вероятностью говорить о наличии у больного ВИАБ-положительной папиллярной карциномы сТ2^.М с возможным агрессивным течением. Несмотря на результаты цитологического исследования, указывающие на неопределенный потенциал злокачественности УОЩЖ, принято решение о выполнении радикального оперативного вмешательства в объеме тиреоидэктомии с профилактической ЦЛАЭ. Предположения были подтверждены при интраоперационной ревизии - опухоль плотноэластической консистенции прилежит к капсуле ЩЖ, визуализируются увеличенные до 5-7 мм плотноэластические пре- и паратрахеальные, преларингеальные лимфатические узлы. Выполнена операция - тиреоидэктомия, ЦЛАЭ (Рисунок 3.11).

Рисунок 3.11 - Макропрепарат удаленной ЩЖ с опухолью и регионарными лимфатическими узлами (указаны стрелкой), больной Д, 37 лет, и.б. № 75597.

Гистологическое заключение: многоочаговая папиллярная карцинома — узел правой доли ЩЖ диаметром 2,5 см представлен папиллярной карциномой, с признаками подрастания к капсуле щитовидной железы; в левой доле на фоне диффузного коллоидного зоба микрофокус (3 мм) папиллярной карциномы (рТ2(ш) Фрагменты фиброзно-мышечной и жировой ткани содержат 2 лимфатических узла с наличием метастазов опухоли аналогичного строения, 2 лимфатических узла без признаков роста опухоли. (р^а). Установлен окончательный диагноз: рак (папиллярная карцинома) правой доли щитовидной железы рT2(m)N1аMo, I стадия.

Послеоперационный период протекал без особенностей и осложнений. Учитывая результаты гистологического исследования, характеризующие мультифокальное расположение опухоли с наличием BRAF-мутации и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, а также объем выполненного оперативного вмешательства, больной согласно международной системе стратификации рисков для больных ВДРЩЖ отнесен к группе промежуточного риска рецидива заболевания, в связи с чем направлен для проведения РЙТ. В настоящее время срок наблюдения за пациентом составляет 12 месяцев — признаков персистенции или рецидива заболевания нет, что позволяет говорить об успешно проведенном лечении на фоне адекватной йод-транспортной функции ЩЖ.

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует возможности молекулярно-генетических методов исследования в дифференциальной диагностике фолликулярных неоплазий, позволивших обосновать выбор более агрессивной хирургической тактики в данном случае, а также спрогнозировать хороший лечебный эффект от терапии радиоактивным йодом.

Таким образом, полученные результаты оценки диагностической значимости молекулярно-генетических методов исследования свидетельствуют о необходимости их применения в клинической практике. Дополняя общепринятый скрининговый комплекс обследования, указанные методики способствуют повышению точности дифференциальной диагностики УОЩЖ до 90% и выбору индивидуальной хирургической тактики.

3.3. Разработка интегральной диагностической шкалы у больных узловыми образованиями щитовидной железы

Оценка диагностической значимости современных скрининговых и новых лабораторно-инструментальных методов обследования доказала их уязвимость в дооперационной морфологической верификации УОЩЖ. Применение ультразвуковой классификационной системы ТГОАОБ, и цитологического исследования клеточного материала, полученного при ПТАБ, в рамках системы ВеШеБёа, позволяет с высокой чувствительностью уточнить характер патологических изменений ЩЖ. Однако другие показатели диагностической значимости данных методик резко снижаются с учетом выявления образований с неопределённым потенциалом злокачественности. Высокие показатели информативности получены при изучении результатов двухиндикаторной сцинтиграфии ЩЖ с 99тТс-пертехнетатом и 99тТс-технетрилом, позволяющей на основании характера метаболизма туморотропного РФП в УОЩЖ определять их злокачественность с чувствительностью до 100%. Однако применение данной методики ограничивает размер образований менее 10 мм, находящийся ниже порога разрешения современных гамма-камер. Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики, применение новых молекулярно-генетических технологий показало их высокую эффективность в дооперационной диагностике и выборе оптимальной тактики лечения больных УОЩЖ. Так, Оа1ес1ш-3 является высокочувствительным маркером ВДРЩЖ (95,7%), а мутация V600E гена ВИАБ - высокоспецифичным маркером ПКЩЖ (100%), что позволяет обосновать наиболее рациональный вариант хирургического лечения (Таблица 3.9). Проведенный анализ мембранной экспрессии N18 не подтвердил целесообразность его применения в рамках молекулярно-генетической панели с целью дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных УОЩЖ, однако согласно литературным данным необходима оценка данного маркера у пациентов с повышенным риском злокачественности для прогнозирования эффективности послеоперационной РЙТ. Учитывая полученные

результаты, остается актуальным вопрос внедрения в клиническую практику системного подхода с комплексным использованием всех современных диагностических возможностей.

Таблица 3.9 — Информативность методов диагностики УОЩЖ (%, p<0,05)

Показатель информативности УЗИ ЩЖ ПТАБ Сцинтиграфия ЩЖ с "^Тс-пертехнетатом и "^Тс-технетрилом Молекулярно-генетические методики

виз. методика полуколич. методика Galectin-3 BRAF V600E

Чувствительность 95,7 97,3 62,5 100 95,7 65,2

Специфичность 50,7 22,4 85,7 80 86,4 100

Точность 66 45,1 73,3 92,3 90,2 85,7

Положительная прогностическая ценность 50 35,3 83,3 88,9 83,0 100

Отрицательная прогностическая ценность 95,8 95 66,7 100 96,6 80,5

Такой подробный ретроспективный анализ и оценка результатов диагностики и лечения УОЩЖ с учетом современных классификационных позиций, а также новых методов исследования, позволил нам разработать интегральную диагностическую шкалу, способствующую выбору оптимальной хирургической тактики, примененной у больных проспективного исследования.

Оригинальная шкала основывается на пятибалльной системе (от 0 до 4, где «0» — отсутствие, а «4» — высокий риск злокачественности) интерпретации результатов современных лабораторно-инструментальных исследований: УЗИ ЩЖ в рамках системы TIRADS; цитологического исследования пункционного материала в рамках системы Bethesda; методики полуколичественного анализа результатов двухиндикаторной сцинтиграфии ЩЖ с "^Гс-пертехнетатом и "^Тс-

технетрилом; оценки уровня экспрессии онкомаркера Galectin-3 и выявлении мутации У600Е гена ВЯАБ в пункционном материале (Таблица 3.10).

Таблица 3.10 - Интегральная диагностическая шкала комплексной оценки УОЩЖ

Методы исследования Риск злокачествен- Кол-во баллов

ности, %

Ультразвуковое исследование щитовидной железы в рамках системы TIRADS *(р=0,9646) Т1КАББ 2 0 0

Т1КАББ 3 5,1 1

Т1КАББ 4а 22,2 2

Т1КАББ 4Ь,с 63,9 3

ТШАББ 5 88,2 4

Цитологическое исследование пункционного материала в рамках системы Bethesda *(р=0,9338) ВеШеБёа I — 0

ВеШеБёа II 0 1

ВеШеБёа IV 9,8 2

ВеШеБёа V 85,7 3

ВеШеБёа VI 92,5 4

Двухиндикаторная сцинтиграфия >60 — 0

щитовидной железы с Тс-99т-пертехнетатом и Тс-99т-технетрилом (индекс вымывания, %) 40-60 0 1

20-40 25 2

*(р=0,9958) <20 100 4

<20 5,4 0

Оценка уровня 20-40 8 1

экспрессии Galectin-3 (%) 40-60 80,6 2

*(р=0,9266) 60-80 91,6 3

>80 100 4

Выявление мутации У600Е гена ВЯАБ *(Р=1) не обнаружено 19,8 1

обнаружено 96,8 4

*коэффициент ранговой корреляции Спирмена (р)

Комплексная оценка УОЩЖ с использованием оригинальной шкалы свидетельствует, что при количестве баллов от 0 до 5 риск злокачественности составляет 3-7%, от 6 до 10 баллов — 7-35%, 11-15 баллов — 35-80%, 16-20 баллов — 77-98%. Полученные результаты подтверждены данными корреляционного анализа — коэффициент ранговой корреляции Спирмена (р) равен 0,926 (р=0,00014), являясь показателем статистически значимой высокой тесноты связи (Таблица 3.11).

Таблица 3.11 — Расчет риска злокачественности согласно интегральной диагностической шкале

Сумма баллов Риск злокачественности

0-5 3-7% низкий

6-10 7-35% средний

11-15 35-80% повышенный

16-20 80-96% высокий

Применение предложенной интегральной шкале комплексной лабораторно-инструментальной оценки УОЩЖ в лечебно-диагностическом алгоритме позволит с высокой точностью стратифицировать риск их злокачественности и выработать обоснованный подход к определению дальнейшей тактики лечения больных (Рисунок 3.13).

Согласно указанному алгоритму пациентам с низким риском злокачественности образований при отсутствии признаков компрессии органов шеи показано динамическое наблюдение, а при их наличии — резекция ЩЖ в зависимости от вовлечения долей в патологический процесс. При выявлении УОЩЖ со средним риском злокачественности целесообразно выполнение гемитиреоидэктомии. Пациентам с повышенным риском злокачественности УОЩЖ рекомендовано выполнение тиреоидэктомии с индивидуальным решением вопроса о ее дополнении профилактической ЦЛАЭ с учетом BRAF-статуса больного. При высоком риске злокачественности необходимо планировать радикальный объем хирургического вмешательства в объеме тиреоидэктомии с обязательной ЦЛАЭ.

Пациент

т

Сбор жалоб, анамнеза заболевания

УЗИ щитовидной железы по системе ТТИАОБ

Исследование «тиреоидного статуса»

TIRAD S 2 TIRAD S 3 TIRADS 4а TIRADS 4b TIRADS 4c TIRADS 5

У 10 мм > 5 мм

L > Пункционная тонкоигольная аспирационная биопсия по системе Bethesda, 2018 J

Bethesda I, III

Bethesda II

Г

Bethesda IV

Т

Bethesda V

Bethesda VI 1

Сцинтиграфия щитовидной железы с 99шТс-пертехнетатом и 99шТс-технетрилом (расчет индекса вымывания)

Молекулярно-генетические исследования (Galectin-З, мутация BRAF V600E, NIS)

ИНТЕГРАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ШКАЛА

Расчет риска злокачественности

I

Компрессия органов шеи

0-5 баллов низкий риск (3-7%)

6-10 баллов

11-15 баллов

Наблюдение

средний риск (7-35%)

1

повышенный риск (35-80%)

1

16-20 баллов высокий риск (80-96%)

Резекция щитовидной железы

Гемитиреоидэктомия

Тиреоцдэктомия (с профилактической центральной лнмфаденэктомией)

Тпреоидэктомия с лнмфаденэктомией

О

Рисунок 3.12 - Модифицированный алгоритм диагностики и выбора варианта лечения больных узловыми образованиями щитовидной железы.

Таким образом, проведенное исследование демонстрирует, что используемые в настоящее время методы обследования больных УОЩЖ обладают разными показателями информативности и не могут иметь самостоятельного решающего значения в их диагностике. Это может привести в некоторых случаях к гипо- или гипердиагностике заболевания и, соответственно, к выбору неадекватного объема операций или их необоснованному выполнению. Указанная в алгоритме концепция диагностики и лечения подчеркивает необходимость комплексного подхода к оценке патологических изменений в ЩЖ, определяющего индивидуализированный выбор оптимального объема хирургического вмешательства.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИНТЕГРАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ШКАЛЫ У ПАЦИЕНТОВ С УЗЛОВЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (проспективное исследование)

4.1. Внедрение оригинальной шкалы в лечебно-диагностический алгоритм у пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы

Эффективность предложенной интегральной диагностической шкалы комплексной лабораторно-инструментальной оценки риска злокачественности УОЩЖ применительно к выбору оптимального варианта хирургического лечения оценена у 65 больных, проходивших обследование и лечение в 2022 году. Клинический диагноз у них был установлен на основании данных объективного обследования, оценки гормонального статуса ЩЖ, а также современных инвазивных и неинвазивных методов лабораторно-инструментального обследования в рамках оригинальной диагностической шкалы.

Результаты комплексного обследования позволили установить, что клинические проявления отсутствовали у 50 (76,9%) больных, компрессионный синдром и косметический дефект выявлены у 15 (23,1%), нарушение гормонального фона выявлено не было. У 3 (4,6%) пациентов отмечено наличие лабораторных признаков АИТ (повышение АТ-ТПО и АТ-ТГ более 60 Ед/л) без отклонений уровня ТТГ.

Выполнение УЗИ ЩЖ с описанием сонографической картины в рамках классификационной системы TIRADS (2011) всем больным позволило установить признаки злокачественного процесса (категории TIRADS 4а, Ь, с и 5) у 39 (60%) пациентов: один признак (ТГОАОБ 4а) — у 12; 2 признака (TIRADS 4Ь) — у 12; 3 признака (TIRADS 4с) — у 7; 4-5 признаков (TIRADS 5) — у 8. Подозрительные ультразвуковые признаки в отношении шейных лимфатических узлов отмечены у

10 (15,4%) больных.

По результатам цитологического исследования клеточного материала, полученного при ПТАБ, с описанием заключений по категориям в рамках стандартизированной системы TBSRTC (2018) морфологические признаки ВДРЩЖ (Bethesda VI) или подозрения на него (Bethesda V) выявлены у 29 больных; фолликулярных неоплазий (Bethesda IV) — у 26; доброкачественных коллоидных узлов (Bethesda II) — у 10. Пациентам с I и III диагностическими категориями через 3 месяца были выполнены повторные ПТАБ, результаты цитологических заключений которых во всех случаях были отнесены в категорию доброкачественных УОЩЖ.

Молекулярно-генетическое исследование пункционного материала с оценкой Оа1ес1ш-3 методом ПФЦ у всех больных позволило установить, что уровень его экспрессии колебался от 3,9 до 80,1% и в среднем составил 38,2±20,1%. Результаты определения экспрессии маркера в группах пациентов по данным цитологического исследования ПТАБ с учетом его пороговых значений в интегральной диагностической шкале представлены в таблице 4.1:

Таблица 4.1 — Результаты определения экспрессии Оа1ес1т-3 в группах больных (п=65)

Группы больных Экспрессия Оа1ес1т-3, %

<20 20-40 40-60 60-80 >80

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

ВеШеБёа II (п=8) 6 75 2 25 — — — — — —

ВеШеБёа IV (п=33) 8 24,2 15 45,5 7 21,2 3 9,1 — —

ВеШеБёа V (п=3) — — 2 66,7 1 33,3 — — — —

ВеШеБёа VI (п=21) 1 4,8 2 9,5 12 57,1 5 23,8 1 4,8

Мутация У600Е гена БЯАР в аспирате УОЩЖ методом ПЦР выявлена у 14 (21,5%) больных с цитологически подтвержденным ВДРЩЖ (п=11) или

подозрением на него (п=2) и фолликулярными неоплазиями (п=1).

Применение модифицированной методики динамической двухиндикаторной сцинтиграфии ЩЖ с 99тТс-пертехнетатом и 99тТс-технетрилом с полуколичественной оценкой полученных данных позволила отнести 4 (6,2%) пациентов к 1 модели, характеризующейся низким риском злокачественности. У 59 (90,8%) больного, соответствующих 2 и 3 моделям (промежуточному и высокому риску злокачественности) разброс индекса вымывания находился в пределах от 4,9% до 56,9% и в среднем составил 22,1±2,2%. При этом индекс поглощения РФП менее 20% отмечен у 31 пациента, от 20 до 40% - у 25, более 40% - у 5 (Рисунок 4.1). У 2 больных применение сцинтиграфии ограничивал размер образований менее 10 мм.

о1-

к

Щ

5

3 си

о

и

ф

П Ш

Коллоидный зоб □ Фолликулярная опухоль □ ВДРЩЖ

Рисунок 4.1 - Индекс вымывания 99тТс-технетрила в цитологических группах больных

Рентгеноскопия пищевода у 12 (18,5%) больных позволила выявить признаки компрессии органов шеи в виде сужения пищевода и смещения трахеи разной степени выраженности.

МСКТ шеи и груди с контрастным усилением выполнена 16 (24,6%) больным при ультразвуковом подозрении на экстратиреоидное распространение опухоли (п=2), ее размере более 4 см (п=4), а также увеличении регионарных лимфатических узлов (п=10). Данные, свидетельствующие о возможном распространении образования за пределы капсулы ЩЖ были получены во всех случаях. Признаки вторичной лимфаденопатии центральной группы шеи отмечены у 5 больных, боковой группы лимфоузлов шеи - у 4.

Проведение консультации оториноларинголога с выполнением видеоларингоскопии позволило исключить нарушение функции гортани у всех пациентов.

Комплексная оценка риска злокачественности УОЩЖ осуществлялась путем подсчета суммы баллов методов лабораторно-инструментального обследования. По результатам проведенного УЗИ ЩЖ с интерпретацией результатов в рамках международной классификационной системы TIRADS в оригинальной шкале 0 баллов присваивалось категории TIRADS 2; 1 балл -TIRADS 3; 2 балла - TIRADS 4а; 3 балла - TIRADS 4Ь и 4с; 4 балла - ТШАББ 5. При оценке результатов цитологического исследования материала, полученного при ПТАБ, с описанием заключений в рамках категорий системы Bethesda 0 баллов соответствовало диагностической категории Bethesda I; 1 - ВеШеБёа II; 2 -ВеШеБёа IV; 3 - ВеШеБёа V; 4 - Bethesda VI. С учетом полуколичественной оценки данных двухиндикаторной сцинтиграфии с 99тТс-пертехнетатом и 99тТс-технетрилом с расчетом индекса вымывания 0 баллов присваивалось при его значении >60%, 1 - 40-60%, 2 - 20-40%; 4 - <20%. По результатам оценки уровня экспрессии Galectin-3 и наличия мутации V600E гена BRAF в пункционном материале в рамках оригинальной шкалы 0 баллов имели УОЩЖ при уровне Оа1ес1ш-3 <20%, 1 - 20-40%, 2 - 40-60%, 3 - 60-80%, 4 - >80%; выявление BRAF-мутации соответствовало 4 баллам, ее отсутствие - 1 баллу.

Полученные результаты комплексного обследования с присвоением баллов интегральной диагностической шкалы позволили уточнить предоперационный риск злокачественности УОЩЖ (Таблица 4.2).

Таблица 4.2 - Распределение больных по риску злокачественности согласно интегральной диагностической шкалы (п=65)

Сумма баллов Число больных Риск злокачественности

абс. %

0-5 8 12,3 3-7% низкий

6-10 30 46,2 7-35% средний

11-15 13 20 35-80% повышенный

16-20 14 21,5 80-96% высокий

Сопоставление риска злокачественности УОЩЖ согласно интегральной диагностической шкале с результатами окончательной морфологической верификации позволило установить, что у всех больных с повышенным и высоким риском злокачественности (п=27) гистологически был подтвержден ВДРЩЖ. В то же время при высоком его уровне отмечали агрессивные формы рака в виде мультифокального роста опухоли (п=2), экстратиреоидной инвазии (п=4), поражения регионарных лимфоузлов шеи (п=7), а также наличия ВЯЛЕ-мутации (п=14).

Доброкачественный характер УО был верифицирован у 36 (94,7%) из 38 пациентов с низким и средним риском малигнизации. Исключения составили 2 больных папиллярными микрокарциномами, имеющих средний риск злокачественности (Таблица 4.3).

Таким образом, по результатам исследования установлено, что внедрение в клиническую практику оригинальной шкалы комплексной лабораторно-инструментальной оценки риска злокачественности УОЩЖ позволило значимо повысить эффективность их диагностики, общие показатели информативности которой достигают 100% при исключении папиллярных микрокарцином, для которых применение шкалы не обосновано ввиду нецелесообразности выполнения сцинтиграфии.

Таблица 4.3 - Характеристики УОЩЖ согласно интегральной диагностической

шкалы (п=65)

№ п/п ТШЛОБ ВЗЯТО ИВ, % Оа1ес1т-3, % ВЯЛР V600E Сумма баллов Гистология

1 5 VI 16,6 33,8 - 14 ПРЩЖ

2 5 VI 13,1 52,1 + 18 ПРЩЖ

3 4Ь VI 18,6 47,2 - 14 ПРЩЖ

4 5 VI 11,6 19,5 - 13 ПРЩЖ

5 5 VI 15,3 50,8 - 15 ПРЩЖ

6 3 VI 25,7 21,2 - 9 ФА

7 5 VI 14,9 50,1 + 18 ПРЩЖ

8 5 VI 7,7 53,3 + 18 ПРЩЖ

9 4с VI 12,4 80,1 + 19 ПРЩЖ

10 4с VI 9,1 49,9 + 17 ПРЩЖ

11 4Ь VI 12,8 48,9 + 17 ПРЩЖ

12 4с VI 5,5 61,5 + 18 ПРЩЖ

13 4Ь VI 5,9 59,3 + 17 ПРЩЖ

14 4Ь VI 8,2 63,4 + 18 ПРЩЖ

15 4с VI 8,8 68,9 + 18 ПРЩЖ

16 4Ь VI 11,3 55,1 + 17 ПРЩЖ

17 4Ь VI 14,5 66,5 - 15 ФРЩЖ

18 4Ь VI 13,9 52,3 - 14 ПРЩЖ

19 4а VI 11,7 53,1 - 13 ПРЩЖ

20 4Ь VI 8,6 47,4 - 14 ПРЩЖ

21 4Ь VI 7 79,2 - 15 ФРЩЖ

22 4а V 24,9 24,4 - 9 ФА

23 4с V 9,3 54,4 + 16 ПРЩЖ

24 5 V 10,8 36,6 + 16 ПРЩЖ

25 4а IV 34,9 25,2 - 8 ФА

26 3 IV 29,1 40 - 8 ФА

27 3 IV 35,4 46,3 - 8 ФА

28 3 IV 27 32,5 - 8 ФА

29 3 IV 26,6 45,5 - 8 ФА

30 3 IV 36,8 24,1 - 7 ФА

31 5 IV 8 48,4 + 16 ПРЩЖ

32 4Ь IV - 59,9 - 8 ПРЩЖ (микрокарц.)

Продолжение таблицы 4.3

№ ТШЛОБ ББЯТС ИВ, Оа1ес1т-3, БЯЛР Сумма Гистология

п/п % % V600E баллов

33 4Ь IV - 64,7 - 9 ПРЩЖ (микрокарц.)

34 4а IV 38,6 25,3 - 8 ФА

35 4а IV 11,5 57,2 - 11 ПРЩЖ

36 4а IV 34,6 9,5 - 7 ФА

37 4Ь IV 32,8 28,3 - 9 ФА

38 4а IV 31,4 30,7 - 8 ФА

39 3 IV 30,9 29,1 - 7 ФА

40 4а IV 24,6 28,8 - 8 ФА

41 4а IV 6,7 79,9 - 12 ФРЩЖ

42 4с IV 7,4 54,3 - 12 ПРЩЖ

43 3 IV 12,3 71,8 - 11 ПРЩЖ

44 4с IV 37,5 33,9 - 9 ФА

45 3 IV 23,7 19,9 - 6 ФА

46 3 IV 23,1 17,1 - 6 ФА

47 4а IV 22,4 11 - 7 ФА

48 3 IV 21,6 19,6 - 6 ФА

49 3 IV 18,6 30,2 - 9 ФА

50 4а IV 14,7 9,2 - 9 ФА

51 3 IV 38,1 27,1 - 7 ФА

52 3 IV 35,8 29,2 - 7 ФА

53 3 IV 30,1 28,6 - 7 ФА

54 3 IV 22,7 15,3 - 6 ФА

55 3 IV 43 30,8 - 6 КЗ

56 3 IV 39,6 26,3 - 7 КЗ

57 4а IV 28,2 15,1 - 7 ФА

58 3 II 56,9 7,2 - 4 КЗ

59 3 II 51,6 3,9 - 4 КЗ

60 2 II - 10,6 - 2 КЗ

61 3 II - 7,4 - 2 КЗ

62 3 II - 29,3 - 4 КЗ

63 3 II - 33,7 - 4 КЗ

64 3 II 47,4 6,2 - 4 КЗ

65 3 II 49,1 8,7 - 4 КЗ

*ФРЩЖ - фолликулярный РЩЖ; ФА - фолликулярная аденома; КЗ - коллоидный зоб.

4.2. Эффективность применения интегральной диагностической шкалы в реализации хирургической тактики

Внедрение оригинальной диагностической шкалы в лечебно-диагностический алгоритм больных УОЩЖ позволяет реализовать комплексный подход к использованию современных методов обследования и оптимизировать выбор оптимальной лечебной тактики и объема хирургического вмешательства.

Оценка эффективности такого системного подхода возможна только при его клинической апробации и изучении как непосредственных результатов хирургического лечения.

Реализация диагностической программы с применением интегральной диагностической шкалы позволила провести полноценную оценку патологических изменений в ЩЖ и тем самым определить объем хирургического вмешательства согласно рассчитанному риску злокачественности УОЩЖ (Таблица 4.4).

Таблица 4.4 - Объем хирургических вмешательств у больных УОЩЖ проспективного исследования (п=65)

Риск злокачественности (%)

Объем оперативных Низкий Средний Повышенный Высокий

вмешательств (3-7%) (7-35%) (35-80%) (80-96%)

(п=8) (п=30) (п=13) (п=14)

Тиреоидэктомия (п=28) — 2 12/6*/2** 14/14*/2**

Гемитиреоидэктомия (п=33) 4 28 1 —

Субтотальная резекция ЩЖ 4

(п=4)

/* - в том числе выполнена ЦЛАЭ /** - в том числе выполнена БЛАЭ

Выполнение тиреоидэктомии у 2 (7,1%) больных со средним риском злокачественности образований было обусловлено сопутствующим патологическим процессом в другой доле ЩЖ в виде многоузлового коллоидного зоба с признаками компрессии органов шеи. В группе пациентов с повышенным риском малигнизации УОЩЖ показания к органосберегающей операции были обусловлены у одного больного BRAF-отрицательной фолликулярной опухолью.

При до- и интраоперационном подозрении на наличие метастазов в центральных (n=8) или боковых (n=4) лимфатических узлах шеи выполнена лечебная ЦЛАЭ или БЛАЭ, у 6 и 3 из которых - подтвержден метастатический процесс в соответствующих группах. Профилактическая ЦЛАЭ, выполненная у 12 больных, была оправдана в 8 (66,7%) случаях, что подтверждает ее необходимость при высоком риске злокачественности или наличии признаков агрессивного течения заболевания.

Анализ применения методик операций показал, что с использованием традиционной открытой техники прооперированы 18 (27,7%) больных; MIVAT -37 (56,9%); MIT - 10 (15,4%).

Всем больным осуществлялся ИОНМ возвратного и наружной ветви верхнего гортанного нерва. В ходе хирургических вмешательств случаев интраоперационной потери сигнала при мониторировании гортанных нервов отмечено не было.

Послеоперационное ведение больных осуществлялось так же, как и в ретроспективном исследовании. Результаты хирургического лечения больных свидетельствуют о единичных послеоперационных осложнениях - у 3 (4,6%) больных с клиническими и лабораторными признаками гипокальциемии и гипопаратиреоза, которые были купированы в течение месяца после операции назначением препаратов кальция с активными метаболитами витамина D. Применение ИОНМ позволило избежать повреждения ВГН с развитием нарушений функции гортани у всех пациентов.

Стадирование послеоперационного риска больных ВДРЩЖ позволило у 17 (58,6%) пациентов групп промежуточного (n=15) и высокого (n=2) риска

рецидива заболевания определить показания к проведению РЙТ и направить указанных пациентов к специалистам радионуклидной диагностики.

Приведем клиническое наблюдение № 2. Пациент Е., 38 лет, (и.б. № 2131) поступил в клинику с жалобами на дискомфорт в области передней поверхности шеи, преимущественно в проекции левой доли ЩЖ. Из анамнеза установлено, что узловое образование левой доли размером около 1,5 см впервые выявлено при плановом УЗИ около 5 лет назад. Была выполнена его ПТАБ, получена цитологическая картина коллоидного узла. За последующее время размер узла увеличился до 22 мм. Оценен гормональный фон ЩЖ - эутиреоз без признаков АИТ: уровень ТТГ составил 0,78 мкМЕд/мл, св. Т4 - 15,5 пмоль/л, АТ-ТПО - 5,2 МЕд/мл, Кальцитонина - 2 пг/мл. При УЗИ: в левой доле визуализируется гипоэхогенное с неровными нечеткими, местами изъеденными контурами, кальцификатами, усиленным интранодулярным кровотоком размером 22х20 мм -TIRADS 5. Местами изъеденный контур образования достигает капсулы железы, в связи с чем нельзя исключить инвазию папиллярных структур в окружающие ткани (Рисунок 4.3). В правой доле анэхогенное округлое образование размером 0,2x0,2 см (киста). Регионарные лимфатические узлы не изменены.

Рисунок 4.2 - Сонограмма ЩЖ, больной Е., 38 лет, и.б. № 2131. Узловое образование левой доли ЩЖ,

характеризующееся наличием 5-ти подозрительных признаков - ТГОЛОБ

5.

Выполнена повторная ПТАБ узла левой доли с цитологическим исследованием полученного материала, соответствующего фолликулярной опухоли (ВеШеБёа IV). С учетом сонографической картины, подозрительной в

отношении рака, одновременно выполнен забор пункционного материала для молекулярно-генетического исследования с оценкой уровня экспрессии Galectin-3 и мутации V600E гена BRAF. Получены следующие результаты: экспрессия Galectin-3 - 48,4%; мутация У600Е гена ВЯЛБ: обнаружено. С целью более детального изучения распространенности опухолевого процесса выполнена МСКТ шеи и груди, по данным которой структура левой доли ЩЖ неоднородная за счет образования размером 20х22х21 мм, деформирующего контур железы (нельзя исключить инвазию в грудино-щитовидную мышцу). Для уточнения потенциала злокачественности образования выполнена динамическая двухиндикаторная сцинтиграфия ЩЖ по модифицированной методике. При сканировании с 99mTc-пертехнетатом в левой доле выявлен «холодный» (афункционирующий) узел, активно накапливающий "^Гс-технетрил в раннюю фазу сканирования и частично вымывающий его в позднюю фазу сканирования. По результатам применения полуколичественной оценки данных сцинтиграфии индекса вымывания РФП из образования составил 8% (Рисунок 4.4, 4.5, 4.6):

Рисунок 4.3 - Сцинтиграмма ЩЖ при исследовании с "^Гс-пертехнетатом, больной Е., 38 лет, и.б. № 2131. Отмечен «афункционирующий узел».

Рисунок 4.4 - Сцинтиграмма ЩЖ

при исследовании с 99тТс-технетрилом, больной Е., 38 лет,

и.б. № 2131. Отмечен участок патологически повышенного накопления РФП в раннюю фазу сканирования.

Рисунок 4. 5 - Сцинтиграмма ЩЖ

при исследовании с 99тТс-технетрилом, больной Е., 38 лет,

и.б. № 2131. Отмечен участок сохраняющегося накопления РФП в позднюю фазу сканирования.

Комплексная оценка с использованием интегральной диагностической шкалы свидетельствует, что образование левой доли ЩЖ относится к высокому риску злокачественности - сумма баллов составила 16. При этом учитывая результаты лабораторно-инструментального обследования, пациенту установлен предварительный диагноз: Фолликулярная опухоль левой доли щитовидной железы. Однако интерпретация данных комплексного обследования согласно оригинальной шкале, учитывающей подозрительные эхографические характеристики, высокую экспрессию Galectin-3, наличие BRAF-мутации и низкое вымывание РФП при сцинтиграфии, позволила установить диагноз папиллярной карциномы сТ3КхМ0.

Таким образом, с учетом высокого риска злокачественности образования принято однозначное решение о выполнении радикального хирургического вмешательства в объеме тиреоидэктомии с профилактической ЦЛАЭ. Интраоперационно выявлена опухоль плотноэластической консистенции,

интимно спаянная с капсулой железы и прилежащими мышцами, при отсутствии признаков лимфаденопатии. Выполнена операция - тиреоидэктомия, профилактическая центральная лимфаденэктомия (Рисунок 4.7, 4.8):

Рисунок 4.6 - Макропрепарат удаленной левой доли ЩЖ с опухолью, перешейком и центральной клетчаткой с лимфатическими узлами (указаны стрелками), больной Е., 38 лет, и.б. № 2131.

Рисунок 4.7 - Макропрепарат удаленной правой доли ЩЖ и центральной клетчаткой с лимфатическими узлами (указаны стрелками), больной Е., 38 лет, и.б. № 2131.

Получено гистологическое заключение: узел левой доли щитовидной железы представлен папиллярной карциномой диаметром 2 см, фолликулярный вариант с инвазией ткани и капсулы щитовидной железы и признаками минимального распространения в окружающую жировую клетчатку (рТ3Ь). В исследуемом материале центральной клетчатки выявлено два лимфатических узла с признаками роста папиллярного рака (рNla). Фон: диффузный коллоидный зоб. Установлен окончательный диагноз: рак (папиллярная карцинома) левой доли щитовидной железы рTзbN1аM0, I стадия.

Послеоперационный период протекал без особенностей и осложнений. Учитывая результаты гистологического исследования, объем выполненного оперативного вмешательства является достаточным. В связи с наличием папиллярной карциномы с признаками эктратиреоидного распространения, метастазирования в регионарные лимфатические узлы, BRAF-мутацией пациент согласно международной системе стратификации рисков для больных высокодифференцированным раком щитовидной железы отнесен к группе промежуточного риска рецидивирования и отправлен на следующий этап лечения - РЙТ. В настоящее время срок наблюдения за больным составляет 8 месяцев -признаков рецидива или персистенции заболевания нет, что что позволяет говорить об успешно проведенном лечении с выполнением профилактической ЦЛАЭ.

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует возможности интегральной диагностической шкалы, позволившей с высокой точностью стратифицировать риск злокачественности УОЩЖ и выбрать адекватный объем операции.

На основании полученных данных можно констатировать, что применение интегральной диагностической шкалы комплексной оценки УОЩЖ с обязательным использованием как современных скрининговых, так и новых молекулярно-генетических методов исследования, позволило с точностью до 100% дифференцировать их характер, избежать необоснованных или повторных (завершающих) оперативных вмешательств у всех пациентов проспективного исследования, а также снизить частоту развития специфических осложнений в 2,8 раза (Таблица 4.5). Однако применение оригинальной шкалы ограничивает размер образований менее 10 мм, а также их множественный характер, не позволяющий применить разработанный алгоритм для выбора рационального объема оперативного вмешательства.

Таблица 4.5 - Результаты оценки эффективности лечебно-диагностической тактики у больных УОЩЖ (п=309)

Критерии эффективности Ретроспективная группа(п=244) Проспективная группа (п=65)

абс. % абс. %

Подтверждение предварительного диагноза 221 90,5 65 100

Адекватный объем операции 219 89,8 65 100

Необоснованный радикальный объем операции 21 8,6 - -

Недостаточный объем операции 4 1,6 - -

Послеоперационные осложнения 31 12,8 3 4,6

Таким образом, многокомпонентный анализ результатов лечения больных показывает целесообразность комплексного подхода к оценке всех диагностических данных и аргументированному выбору объема хирургического вмешательства. Применение предложенной интегральной шкалы комплексной лабораторно-инструментальной оценки УОЩЖ в лечебно-диагностическом алгоритме позволяет с высокой точностью стратифицировать их морфологический потенциал и планировать адекватный объем оперативного вмешательства.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Распространенность узловых образований составляет от 2 до 6% в общей популяции населения и от 40 до 60% от всех заболеваний щитовидной железы: по данным ВОЗ - это более 200 млн человек, в эндемичных регионах этот показатель превышает 50%. Нередко встречается и РЩЖ, который в структуре онкологических заболеваний составляет около 1-2%. Увеличение числа больных фолликулярными неоплазиями и РЩЖ способствует совершенствованию алгоритмов их диагностики и лечения. Однако около 70-85% удаленных образований с неопределенным потенциалом злокачественности оказываются доброкачественными. В связи с этим появляется необходимость детального изучения диагностических возможностей, способствующих повышению качества дооперационной диагностики УОЩЖ и выбору оптимальной тактики лечения больных данной категории. Указанные трудности привели к активному внедрению новых высокотехнологичных методик, которые требуют обоснования эффективности их применения в клинической практике.

В связи с актуальностью данной проблемы была определена цель настоящего исследования - обосновать применение интегральной диагностической шкалы оценки узловых образований щитовидной железы, способствующей выбору оптимального варианта хирургического лечения.

Для достижения поставленной цели в клинике факультетской хирургии им. С.П. Федорова ВМедА был проведен ретроспективный анализ результатов обследования и хирургического лечения 244 больных УОЩЖ, а также проведено проспективное исследование, включающее 65 клинических наблюдений. Возраст лиц с УОЩЖ на момент исследования находился в пределах от 24 до 82 лет и в среднем составил 50,7±13,7, в равной степени для мужчин (50,5±13,6) и женщин (50,6±13,7). Пациенты ретроспективного и проспективного исследования были сопоставимы по общему среднему возрасту, который составил 51,8±13,7 и 50,7±14,1 соответственно (р=0,6593). Большинство больных, вошедших в исследование - 217 (70,2%) было представлено людьми трудоспособного возраста

(от 18 до 59 лет). Лица пожилого и старческого возраста (более 60 лет) составили 92 (29,8%) человека.

С целью оценки информативности современных методов диагностики больные ретроспективного и проспективного исследований были разделены на четыре группы в зависимости от результатов цитологического исследования пункционного материала: в первую (n=74) вошли больные с цитологической картиной РЩЖ (Bethesda VI); во вторую (n=14) - с образованиями, подозрительными на РЩЖ (Bethesda V); в третью (n=170) - с фолликулярными неоплазиями (Bethesda IV); в четвертую, контрольную группу (n=51) - с коллоидными узлами (Bethesda II).

Пациенты ретроспективного и проспективного исследований были сопоставимы по характеру патологических изменений УОЩЖ, после уточнения которых определяли показания к хирургическому лечению. Объем операций определяли согласно общепринятым стандартам, учитывающих размер образований, объем ЩЖ и наличие факторов агрессивного течения онкологического процесса, включающих экстратиреоидное распространение опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов и подозрительных молекулярно-биологических характеристик УОЩЖ.

Сопутствующие заболевания выявлены у 202 (65,4%) больных - 151 (61,9%) в ретроспективном и 51 (78,5%) проспективном исследовании. Большинство больных (96,8%) имели I-II балла по классификации ASA - 455 (96,8%) и только 13 (4,2%) - оценивались в III балла.

С целью определения возможностей дооперационной диагностики УОЩЖ проведено изучение их клинических признаков, а также уточнены показатели диагностической значимости скрининговых и новых молекулярно-генетических методов исследования.

В большинстве случаев клинического обследования было достаточно для постановки предварительного диагноза и определения дальнейшей тактики с целью дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных УОЩЖ или токсического и аутоиммунного характера заболевания.

Важным этапом дооперационной диагностики УОЩЖ, позволяющим оценить функциональные и структурные изменения ЩЖ, а также определить показания к хирургическому вмешательству с выбором его рациональной методики и объема является современное лабораторно-инструментальное обследование.

Одним из самых распространённых и доступных лучевых скрининговых методов диагностики, позволяющим с высокой чувствительностью уточнить характер патологических изменений ЩЖ и окружающих тканей, является УЗИ с интерпретацией результатов в рамках международной классификационной системы ТГОЛОБ, основанной на стратификации УОЩЖ в зависимости от сочетания в них подозрительных сонографических признаков. Проведенный анализ полученных ультразвуковых данных позволил установить, что чувствительность данного метода в отношении РЩЖ по нашим данным составила 95,7%, специфичность 50,7%, точность 66%, положительная прогностическая ценность 50%, отрицательная прогностическая ценность 95,8%.

«Золотым стандартом» дооперационной морфологической верификации УОЩЖ является цитологическое исследование клеточного материала, полученного при ПТАБ. Нами получены чуть более высокие показатели чувствительности (97,3%) и отрицательной прогностической ценности (95%) в отношении ВДРЩЖ данного метода. Однако, с учетом группы фолликулярных неоплазий (IV диагностической категории) он имеет низкую специфичность (22,4%), точность (45,1%) и положительную прогностическую ценность (35,3%).

Функциональная активность ЩЖ была оценена методикой сцинтиграфии, в том числе и модифицированной - с использованием двух РФП (99тТс-пертехнетата и туморотропного 99тТс-технетрила), с целью дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных УОЩЖ. Анализ применения визуальной методики сцинтиграфии с оценкой накопления РФП в раннюю и позднюю фазы сканирования и выделением 3 моделей позволил установить наименьшие показатели диагностической значимости в сравнении с полуколичественной методикой, основанной на оценке индекса вымывания 99тТс-

технетрила в раннюю (через 10 минут) и позднюю (через 60 минут) фазы сканирования. Чувствительность, специфичность, точность, положительная и отрицательная прогностическая ценность визуальной методики сцинтиграфии составили 62,5%, 85,7%; 73,3%; 83,3% и 66,7% соответственно. Указанные показатели полуколичественной оценки данных двухиндикаторной сцинтиграфии составили 100%; 80%; 92,3%; 88,9%; 100% соответственно. При исключении В-клеточных аденом все показатели информативности данного метода диагностики достигают 100% (р<0,05).

Детальный анализ полученных инструментальных данных позволил уточнить диагностическую значимость основных современных скрининговых методов диагностики, направленных на определение характера патологических изменений в ЩЖ. Установлено, что наилучшие показатели информативности имеет модифицированная методика двухиндикаторной сцинтиграфии ЩЖ с "^Гс-пертехнетатом и "^Гс-технетрилом, основанная на расчете индекса вымывания туморотропного РФП. Однако применение данной методики ограничивает размер образований менее 10 мм, находящийся ниже порога разрешения современных гамма-камер. Высокие значения чувствительности в отношении ВДРЩЖ показало цитологическое исследование пункционного материала в рамках системы Bethesda (97,3%) и УЗИ ЩЖ с интерпретацией полученной сонографической картины по системе TIRADS (95,7%). При этом специфичность визуальной методики сцинтиграфии ЩЖ (85,7%) превышает таковые показатели ПТАБ и УЗИ, которые с учетом группы фолликулярных опухолей составили 22,4% и 50,7% соответственно.

Полученные результаты побудили к изучению и внедрению в клиническую практику новых высокотехнологичных методик, позволяющих повысить эффективность дооперационной дифференциальной диагностики УОЩЖ. Учитывая обозначенные позиции, общепринятый комплекс обследования был дополнен молекулярно-генетическими методами исследования пункционного материала с определением экспрессии онкомаркера Galectin-3, выявлением

мутации У600Е гена ВЯАР УОЩЖ и оценкой уровня экспрессии натрий -йодидного симпортера.

Установлено, что оптимальная отсечка по данным ROC-анализа для разделения доброкачественных и злокачественных УОЩЖ по уровню экспрессии Galectin-3 установлена на уровне 31,2%. Изучение диагностической значимости позволило установить, что чувствительность определения уровня Galectin-3 с учётом порогового значения составила 95,7%, специфичность - 86,4%, точность -90,2%, положительная и отрицательная прогностическая ценность - 83% и 96,6% соответственно. Изучение диагностической значимости ВКАР--мутации показало высокую специфичность (100%), точность (85,7%) и положительную прогностическую ценность (100%) в подтверждении ПРЩЖ, однако с учетом ВЯАР-отрицательных ПКЩЖ и фолликулярного рака она имеет относительно невысокую чувствительность (65,2%) и отрицательную прогностическую ценность (80,5%). Установлено, что карциномы с наличием данной мутации характеризуются более агрессивным течением с высокой вероятностью инвазивного и мультицентричного роста опухоли, ее экстракапсулярным распространением, а также метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов.

Таким образом, применение новых молекулярно-генетических технологий в нашем исследовании показало их высокую эффективность в дооперационной диагностике и выборе оптимальной тактики лечения больных УОЩЖ. Так, Galectin-3 является высокочувствительным маркером ВДРЩЖ (95,7%), а мутация V600E гена BRAF - высокоспецифичным маркером ПКЩЖ (100%), что позволяет обосновать рациональный вариант хирургического лечения. Проведенный анализ мембранной экспрессии N13 не подтвердил целесообразность его применения в рамках молекулярно-генетической панели с целью дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных УОЩЖ, однако согласно проведенным исследованиям установлена необходимость оценки данного маркера у пациентов с повышенным риском

малигнизации для прогнозирования эффективности послеоперационной терапии радиоактивным йодом.

Полученные результаты аргументируют выполнение ПТАБ УОЩЖ с высоким риском злокачественности (категории 4Ь, 4с и 5) с одновременным забором материала не только для цитологического, но и молекулярно-генетического исследования, что позволяет избежать повторных пункций после цитологической верификации IV, V и VI диагностических категорий.

Подробный анализ и оценка результатов диагностики и лечения УОЩЖ с учетом современных классификационных позиций, а также новых методов исследования позволил нам разработать интегральную диагностическую шкалу комплексной лабораторно-инструментальной оценки риска злокачественности, способствующей выбору оптимальной тактики хирургического лечения. Оригинальная шкала основана на пятибалльной системе (от 0 до 4, где «0» -отсутствие, а «4» - высокий риск злокачественности) интерпретации результатов современных лабораторно-инструментальных исследований: УЗИ ЩЖ в рамках системы TIRADS; цитологического исследования пункционного материала в рамках системы Bethesda; методики полуколичественного анализа результатов двухиндикаторной сцинтиграфии ЩЖ с 99тТс-пертехнетатом и 99тТс-технетрилом; оценки уровня экспрессии онкомаркера Galectin-3 и выявлении мутации V600E гена ВЯАБ в пункционном материале. Установлено, что внедрение в клиническую практику предложенной интегральной диагностической шкалы позволяет значимо повысить эффективность диагностики УОЩЖ, общие показатели информативности которой при исключении папиллярных микрокарцином достигают 100% (р<0,05). Применение оригинальной шкалы ограничено размерами образований менее 10 мм, их множественным характером, не позволяющим применить разработанный алгоритм выбора рационального объема оперативного вмешательства.

С учетом данных комплексного обследования были установлены следующие показания к хирургическому лечению: фолликулярная опухоль ЩЖ у 168 (54,4%) больных, ВДРЩЖ - у 88 (28,5%), нетоксический узловой зоб с

компрессией органов шеи - у 39 (12,6%), узловой токсический зоб - у 9 (2,9%), узловая форма АИТ с компрессией органов шеи - у 5 (1,6%).

Тиреоидэктомию в группе больных ретроспективного исследования выполняли при подозрении на ВДРЩЖ размером более 2 см (Т2) или любого размера с признаками экстратиреоидного распространения (Т3) и при множественных образованиях в обеих долях ЩЖ, гемитиреоидэктомию - при небольших карциномах (Т1а-Ь), поражении одной доли в рамках онкологической настороженности у больных фолликулярными опухолями, субтотальную резекцию ЩЖ - у пациентов с токсическими аденомами и доброкачественными УОЩЖ с компрессией органов шеи в зависимости от вовлечения доли в патологический процесс. По показаниям оперативное вмешательство дополнялось выполнением лечебной или профилактической ЦЛАЭ и БЛАЭ.

Определение объема операции у пациентов проспективного исследования основывалось на оценке риска злокачественности УОЩЖ по результатам расчета суммы баллов предложенной интегральной диагностической шкалы. Так, у больных с низким риском злокачественности образований с наличием компрессионного синдрома выполняли резекцию ЩЖ в зависимости от вовлечения долей в патологический процесс; со средним риском -гемитиреоидэктомию; с повышенным риском злокачественности -тиреоидэктомию с индивидуальным решением вопроса о необходимости профилактической центральной лимфаденэктомии, учитывая ВКАР-статус больного. При высоком риске злокачественности планировали радикальный объем хирургического вмешательства в объеме тиреоидэктомии с центральной лимфаденэктомией. Установлена целесообразность выполнения

профилактической ЦЛАЭ при промежуточном и высоком риске малигнизации, а также наличии признаков агрессивного течения онкологического процесса.

Анализ применения методик хирургических вмешательств показал, что большинство пациентов (69,9%) были прооперированы с использованием современных минимально инвазивных технологий. 93 (30,1%) больных были прооперированы при помощи традиционного доступа, в то время как 174 (56,3%)

- минимально инвазивного эндоскопически ассистированного; 42 (13,6%) -минимально инвазивного неэндоскопического.

Важно подчеркнуть, что хирургические вмешательства у всех больных сопровождались интраоперационным нейромониторированием гортанных нервов. Проведенный анализ основных интра- и послеоперационных осложнений их у 31 (12,7%) больного ретроспективного исследования и у 3 (4,6%) пациентов проспективного исследования. Функциональная дисфония (п=7) и односторонний парез гортани (п=5) разрешилась на фоне нейропротекторной терапии в сроки до 6 месяцев. Послеоперационная гипокальциемия у 19 пациентов была устранена в течение одного-двух месяцев после операции посредством назначения препаратов кальция с активными метаболитами витамина D. У 3 пациентов недостаточный гемостаз привел к возникновению гематом в области оперативного вмешательства, которые потребовали проведения их пункции.

Применение международной системы стратификации рисков для больных ВДРЩЖ позволило определить показания к проведению РЙТ у 42 (56,7%) пациентов ретроспективного исследования и 17 (58,6%) - проспективного, в то время как у 32 и 12 больных, имеющих низкий риск рецидива, было обосновано только хирургическое лечение.

Установлено, что у 219 (89,8%) пациентов ретроспективного исследования оперативное вмешательство было оправдано и выполнено в адекватном объеме. При этом у 21 (8,6%) больного данной группы с папиллярными микрокарциномами, фолликулярными аденомами и коллоидными узлами без признаков компрессии органов шеи были завышены показания к выбору операций радикального объема. У 4 (1,6%) пациентов потребовалось выполнение завершающей тиреоидэктомии с ЦЛАЭ после получения результатов гистологического исследования, свидетельствующих об агрессивном течении онкологического процесса. При этом у всех больных (100%) проспективной группы с применением предложенной интегральной диагностической шкалы объем хирургического вмешательства был оправдан, необоснованных или повторных операций выполнено не было.

Таким образом, многокомпонентный анализ результатов диагностики и лечения больных УОЩЖ показывает целесообразность комплексного подхода к оценке всех диагностических данных и аргументированному выбору объема хирургического вмешательства. Применение предложенной интегральной шкалы комплексной лабораторно-инструментальной оценки УОЩЖ в лечебно-диагностическом алгоритме позволяет с высокой точностью стратифицировать риск их злокачественности и планировать адекватный объем оперативного вмешательства.

Выполненное диссертационное исследование, безусловно, не исчерпывает всех трудностей дифференциальной диагностики УОЩЖ и изучения современных диагностических возможностей. Однако, полученные результаты позволяют определить перспективные пути в решении данной проблемы, лежащие в основе изучения генетических механизмов формирования и развития онкологического процесса, а также комплексного системного подхода к оценке всех диагностических данных. В связи с этим целесообразна дальнейшая апробация в клинической практике предложенной интегральной диагностической шкалы стратификации риска злокачественности УОЩЖ с оценкой отдаленных результатов их хирургического или комбинированного лечения. В перспективе возможно дальнейшее развитие и разработка более широких оценочных шкал, позволяющих повысить качество дооперационной диагностики УОЩЖ с целью уменьшения количества необоснованных оперативных вмешательств, выбора их оптимального объема и улучшения результатов лечения больных.