Обоснование применения и иммунотропная активность виусида и ококсина при опухолевых заболеваниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Королева, Юлия Валентиновна

• Королева, Юлия Валентиновна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Королева, Юлия Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ

СТРУКТУРА ОБЗОРА ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. Основные иммунотерапевтические методы, используемые в 10 онкологии

1.1. Иммунотерапия опухолей

1.1.1. Методы специфической иммунотерапии опухолей

1.1.2. Методы неспецифической иммунотерапии в онкологии

1.2. Профилактика и коррекция иммунных и гематологических 26 расстройств у больных онкологического профиля

ГЛАВА 2. Биологически активная добавка к пище Виусид

2.1. Состав Виусида

2.2. Биологические эффекты компонентов Виусида

2.3. Возможность использования Виусида в клинике

ГЛАВА 3. Биологически активная добавка к пище Ококсин

3.1. Состав Ококсина

3.2. Механизм биологического действия компонентов Ококсина

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ф

ГЛАВА 1. Экспериментальные исследования Виусида и Ококсина на моделях in vitro и in vivo

1.1. Экспериментальное исследование действия Виусида на рост 66 опухолевых клеток in vitro

1.2. Изучение противоопухолевой активности биологически ак- 67 тивных добавок к пище Виусид и Ококсин в опытах in vivo на перевиваемых опухолях

1.2.1 Экспериментальная терапия эпидермоидной карциномы 68 легкого Льюиса

1.2.2. Экспериментальная терапия маланомы В

1.2.3. Экспериментальная терапия лимфолейкоза Р

ГЛАВА 2. Исследования иммунотропной активности Виусида и 85 Ококсина у больных с опухолями гастоинтестинальной локализации

ОБСУЖДЕНИЕ ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование применения и иммунотропная активность виусида и ококсина при опухолевых заболеваниях»

Актуальность проблемы

Участие иммунной системы во многих жизненно важных биологических процессах, с одной стороны затрагивающих реакции организма на чужеродные агенты и повреждение тканей, а с другой - лежащих в основе развития целого ряда патологических состояний, делает крайне актуальной задачу создания методов лечения и профилактики болезней, основанных на регуляции иммунных реакций [18, 35].

Разработка методов использования высокоэффективных и безопасных иммунотропных препаратов представляет собой важнейшую часть этой задачи [79, 74]. В научной литературе последних лет, посвященной рассматриваемой проблеме, большое внимание уделяется возможностям иммунотерапии опухолей [45]. Несмотря на то, что за последние 2-3 десятилетия было создано достаточно много лекарственных средств, обладающих в той или иной степени иммуно-тропной активность, по-прежнему существует дефицит высокоэффективных и безопасных иммунокорригирующих препаратов, в том числе предназначенных для использования у больных онкологического профиля с целью коррекции расстройств иммунитета и кроветворения.

В настоящее время зарегистрирован Минздравом России и разрешен к клиническому применению ряд биологически активных добавок к пище (БАД), обладающих способностью стимулировать те или иные звенья естественной резистентности и специфического иммунного ответа организма [51]

Описаны иммуномодулирующие эффекты Виусида и Ококсина при различных инфекционных заболеваниях [32, 53]. Однако вопрос об иммунотропной активности Виусида и Ококсина у больных, оперированных по поводу онкозаболеваний желудка и толстой кишки, подвергнутых адъювантной химиотерапии оставался открытым.

Актуальность темы диссертационной работы заключается в определении способности БАД Виусид и Ококсин стимулировать противоопухолевый иммунный ответ в эксперименте и корригировать иммунные нарушения у онкологических больных, подвергнутых адъювантной химиотерапии.

Цель работы

Показать возможность использования Виусида и Ококсина при опухолевых заболеваниях, исследовать их иммуномодулирующую активность у больных онкологического профиля, подвергнутых адъювантной химиотерапии.

Задачи исследования

1. Изучить влияние Виусида на рост клеток карциномы яичника CaOv человека in vitro.

2. Исследовать противоопухолевую активность Виусида и Ококсина в опытах in vivo на перевиваемых опухолях мышей: лимфоцитарной лейкемии Р-388, мела-номе В-16 и эпидермоидной карциноме легкого Льюиса.

3. Изучить в динамике иммунный статус больных с опухолями желудка и толстой кишки, получающих адъювантную химиотерапию после оперативного вмешательства.

4. Оценить способность Виусида и Ококсина корригировать иммунные и гематологические нарушения у больных, оперированных по поводу онкозаболеваний желудка и толстой кишки и подвергнутых адъювантной химиотерапии 5-фторурацилом.

Научная новизна

Показано, что Виусид в широком диапазоне концентраций достоверно не влияет на пролиферацию опухолевых клеток карциномы яичника человека линии CaOv in vitro.

Установлено, что Виусид и Ококсин угнетают опухолевых рост, а также увеличивают продолжительность жизни у экспериментальных животных с перевиваемыми опухолями различного гистогенеза.

Выявлено снижение абсолютного числа CD2+, CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD72+, HLA-DR+ клеток, уменьшение концентрации иммуноглобулина G (IgG) при повышенном уровне IgM, IgA и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), а также подавление кислородозависимого метаболизма, фагоцитарной активности нейтрофилов в периферической крови больных с карциномами желудка и толстой кишки после радикального удаления опухоли.

Продемонстрировано, что использование Виусида и Ококсина корригирует иммунные и гематологические расстройства, вызванные адъювантной химиотерапией неопластических заболеваний.

Теоретическая и практическая значимость

Продемонстрирована иммунотропная активность парафармацевтических препаратов Виусид и Ококсин при опухолевых заболеваниях в модельных системах in vivo.

Обосновано применение комплекса этих препаратов для профилактики и коррекции нарушений иммуногенеза и кроветворения у больных, получающих адъювантную химиотерапию.

Полученные в настоящем исследовании данные создали предпосылки для разработки на базе Виусида и Ококсина иммунотропных лекарственных средств, пригодных для использования у больных с неопластическими заболеваниями.

Сформулированы новые подходы к иммунотерапии и реабилитации больных со злокачественными новообразованиями с помощью антиоксидантных комплексов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Виусид и Ококсин угнетают опухолевый рост и увеличивают продолжительность жизни мышей опухоленосителей на моделях лимфоцитарной лейкемии Р-388, меланомы В-16 и эпидермоидной карциномы легкого Льюиса.

2. Обнаружено нарушение функций нейтрофилов, снижение абсолютного числа CD2+, CD3+, CD4+, CD8+, CDi6+, CD72+, HLA -DR+ клеток, повышение уровней IgM, IgA и ЦИК в периферической крови больных с карциномами желудка и толстой кишки, получающих 5-фторурацил после оперативного вмешательства.

3. Сочетанное использование Виусида и Ококсина корригирует иммунные и гематологические расстройства у больных онкологического профиля, подвергнутых адьювантной химиотерапии после радикального удаления опухоли.

Практическое внедрение полученных результатов

Данные по биологическому действию Виусида и Ококсина обусловили в значительной степени возможность регистрации этих препаратов в Минздраве России в качестве биологически активных добавок к пище (Регистрационные удостоверения МЗ РФ: Виусид 77.99.11.916.Б.000380.08.03, Ококсин № 003278.И.724.09.2001).

Результаты работы, касающиеся разработки алгоритма комплексной оценки иммунотропных эффектов Виусида и Ококсина у пациентов с онкологическими заболеваниями, внедрены в работу лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ Морфологии человека РАМН.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были представлены на:

Международной конференции посвященной памяти академика РАМН и АМТН РФ И.И. Блохиной «Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии» (Москва - 2001).

Второй научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции и парентеральных вирусных гепатитов (Суздаль - 2002).

Научно-практической конференции РНЦРР МЗ РФ «Диагностика и комбинированное лечение рака мочевого пузыря» (Москва - 2002).

Научной конференции «Проблема инфекции в клинической медицине» (Санкт-Петербург - 2002).

VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург -2003).

X Юбилейный научно-практическая конференция «Клиническая эффективность нелекарственных оздоровительных продуктов: парафармацевтики, нутрицевтики, космецевтики» (Москва - 2003).

Апробация диссертации состоялась 26 апреля 2004 года на совместной научной конференции лабораторий клеточной иммунопатологии и биотехнологии, иммуноморфологии воспаления, инфекционной патологии, функциональной анатомии, развития нервной системы, пульмонологии, эмбрионального гистогенеза, эмбриональной гистопатологии, детской патологии, центральной патолого-анатомической лаборатории, групп иммунодиагностических технологий и функциональной морфологии стресса НИИ Морфологии человека РАМН.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано семь научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы (3 главы), материалы и методы, результаты собственных исследований (2 главы), обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Диссертация изложена на 128 страницах, иллюстрирована 22 рисунками и содержит 13 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Королева, Юлия Валентиновна

выводы

1. Виусид в широком диапазоне концентраций достоверно не влияет на пролиферацию опухолевых клеток карциномы яичника человека линии CaOv in vitro, проявляя тенденцию к угнетению их роста.

2. На модели эпидермоидной карциномы легкого Льюиса показано противоопухолевое действие Виусида и Ококсина, проявляющееся в угнетении роста подкожного опухолевого узла, увеличении продолжительности жизни мы-шей-опухоленосителей и торможении процесса метастазирования в легкие.

3. Виусид и Ококсин угнетают рост подкожного узла меланомы В-16, существенно не влияя на среднюю продолжительность жизни мышей-опухоленосителей.

4. Применение Виусида и Ококсина при лимфолейкозе Р-388 вызывает выраженное уменьшение количества опухолевого асцита, снижение массы селезенки и печени у экспериментальных животных. При этом сочетанное использование препаратов достоверно увеличивает продолжительность жизни мышей-опухоленосителей.

5. Выявлено снижение абсолютного числа CD2+, CD3+, CD4+, CDg+, CDi6+, CD72+, HLA-DR+ клеток, уменьшение концентрации IgG при повышенном уровне IgM, IgA и ЦИК, а также подавление кислородозависимого метаболизма и фагоцитарной активности нейтрофилов в периферической крови больных с карциномами желудка и толстой кишки после радикального удаления опухоли по сравнению с группой здоровых людей. Также отмечено уменьшение числа лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и количества гемоглобина. Адьювантная химиотерапия 5-фторурацилом усугубляет данные расстройства и приводит к нарушению функций печени.

6. Виусид и Ококсин корригируют вызванные химиотерапией иммунные и гематологические нарушения у больных онкологического профиля с гастроин-тестинальной локализацией опухолевого процесса после радикального хирургического вмешательства, а также оказывают гепатопротектерное действие, что в конечном итоге отражается на повышении качества жизни пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Выявленные иммунобиологические эффекты Виусида и Ококсина свидетельствуют о целесообразности их включения в программу лечения пациентов с гастроинтестинальной локализацией опухолевого процесса, получающих адъю-вантную химиотерапию после радикального оперативного удаления опухоли, с целью коррекции иммунных и гематологических расстройств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Королева, Юлия Валентиновна, 2004 год

1. Алимов Ж.Д., Шадиев Х.К. Виусид в терапии псориаза у детей. // Материалы конференции, посвященной результатам клинико-лабораторных исследований препарата Виусид, организованной МЗ Республики Узбекистан. Ташкент. - 2001. - С.11-12.

2. Бабаскина Л.И., Кисилевский М.В. Исследование модулирующего влияния экстракта люцерны на противоопухолевую активность мононуклеаров крови. // 4-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». -М.- 1997.-С. 246.

3. Белевская Р.Г., Михайлова A.A., Луценко Г.В., Сапожников A.M. Влияние миелопида МП-3 на функциональную активность макрофагов. // Иммунология. 2000. - №2. - С.20-25.

4. Беляева Н.М., Рабинович Э.З., Королева Ю.В. Применение препарата Виусид в превентивной терапии наркоманов больных гепатитом С. // Тезисы докладов VI Российского съезда врачей-инфекционистов. СПб. -2003. - С.ЗЗ.

5. Беспалов В.Г., Лимаренко А.Ю., Троян Д.Н. Тормозящий эффект местного применения отвара лабазника вязолистного на развитие экспериментальных опухолей шейки матки и влагалища. // Акушерство и гинекология. М. - 1990.-№ 2. - С.11.

6. Богач В.В., Тимошин С.С., Козлов В.К. и др. Иммуномодулирующее действие элеутерозидов при экспериментальной вирусной инфекции. // Сб. трудов «Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока». Томск. - 1986. - С. 22-23.

7. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica® Статистический анализ и обработка в среде Windows®. М.: Филинъ. - 1997.

8. Бредер В.В., Горбунова В.А., Бесова Н.С. Анемия при злокачественныхопухолях. // Современная онкология. 2002. - Т.04. - №. 3. - С. 20-25.

9. Брондз Б.Д., Балашов К.Е. Направленное усиление противоопухолевого иммунитета. // Экспериментальная онкология. 1991. - Т. 13. - № 2. - С. 1018.

10. П.Валавичус Ю.М., Янкавичус К.К., Бедрене С.Ф. и др. Противоопухолевая активность лекарственных растений Литовской ССР. // Труды Академии Наук Литовской ССР. 1989. - Т.4. - С. 107-111.

11. Валавичус Ю.М., Янкавичус К.К., Вайчунене Я.А. и др. Противоопухолевая активность лекарственных растений Литовской ССР. // Тр. АН Лит. ССР. 1989.-Т.З.-С.146-150.

12. Вермель Е.М., Сорокина-Кругляк С.А. О действии пенцеданина и фосфо-рамидов на перевиваемые опухоли животных. // Вопр. онкологии. 1959. - Т.5. - № 7. - С.43.

13. Видаль Аптека. Справочник. М.: «АстраФармСервис». - 2002. - 864 С.

14. Виксна Л.М., Кюсе В.А., Сондоре В.Ю. и др. Виусид в лечении хронического гепатита С. // Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов СПб. - 2003. - С.68.

15. Винницкий Л.И., Бунатян К.А., Пинегин Б.В. и др. Отечественный имму-номодулятор нового поколения ликопид в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений в хирургической практике. // Вестник РАМН. 1997. - № 11. - С. 46-48.

16. Виусид. Механизм действия и клиническое применение. Сб. трудов под редакцией В.В. Помазанова. АМТН РФ. - М. - 2002. - 80С.

17. Власов A.A., Новиков В.И., Карандашов В.И. и др. Послеоперационная иммунотерапия больных со злокачественными новообразованиями // Российский медицинский журнал. 1997. - № 6. - С. 17-19.

18. Грибель Н.В., Пашинский В.Г. Влияние смеси некоторых лекарственных растений на рост перевиваемых опухолей у мышей. // Актуал. вопр. онкологии. Кемерово. - 1981. - С.163-164.

19. Громов С.А., Окулов В.Б., Войтенков Б.О. Стимуляция способности макрофагов, активированных иммуномодулирующими препаратами, усиливать рост опухолевых клеток. // Цитология. 1988. - Т. 30. - С. 1127-1128.

20. Демидов JI.B. Современные возможности профилактической иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь у больных меланомой кожи с высоким риском метастазирования. // Современная онкология. -2000. Т.02. - №.4. - С. 19-21.

21. Каданер В.Я. О поисках новых путей лечения опухолей. М.: Медицина. -1994.-429 с.

22. Калюжин О.В. Производные мурамилдипептида в эксперименте и клинике. // Журн. микробиол. 1998. - № 1. - С. 104-108.

23. Кириллов В.И. Клиническая практика и перспективы иммунокорриги-рующей терапии (обзорный материал). // Практикующий врач. 1998. -№12.-С.9-12.

24. Козлов A.M. Экспериментальное обоснование новых подходов к патогенетической профилактике и терапии метастазов злокачественных опухолей. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. -М.- 1997.

25. Кузьмин В.Н., Рабинович Э.З., Королёва Ю.В. Опыт применения глицири-зиновой кислоты в лечении вирусных гепатитов В и С у беременных. // Тезисы докладов VI Российского съезда врачей-инфекционистов. СПб. -2003.-С. 194.

26. Кузьмина Е.Г., Неприна Г.С., Ватин O.E., и др. Коррекция вторичных им-мунодефицитных состояний онкологических больных, индуцированных химиолучевой терапией. // Клинический вестник. 1997. -№ 1. - С.85-86.

27. Купин В.И., Полевая Е.Б., Сорокин A.M. Повышение иммунологической реактивности онкологических больных с помощью экстракта элеутерококка. // Вопр. онкологии. 1986. - Т. 22. - № 7. - С. 21-25.

28. Ляхов В.В., Новиков В.И., Власов A.A., Сидорович И.Г. Усиление гуморального и клеточного иммунитета медиаторами иммунных лимфатических узлов // Иммунология. 1988. - № 6. - С. 32-34.

29. Малюгина Л.Л., Мюллер Н.Р., Миронова А.И. Влияние элеуторококка колючего на рост и метастазирование перевиваемых опухолей. // Симпозиум по элеутерококку и женьшеню. Владивосток. - 1962. - С. 28-30.

30. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. - 1993. -Т.2.- 685 С.

31. Минеджан Г.З. Сборник по народной медицине и нетрадиционным способам лечения. М. - 1994. - 486 с.

32. Михайлова A.A. Индивидуальные миелопептиды лекарства "нового поколения", используемые для иммунореабилитации. // Int. J. Immunoreabili-tation. - 1996. - N2. - P.27-31.

33. Монахов Б.В. Снижение токсического действия некоторых антибластиче-ских препаратов с помощью экстракта элеутерококка. // Вопр. онкологии. 1967. - Т.13. - № 3. - С. 71-75.

34. Нисино С. Антиканцерогенное действие природных каротиноидов. // Vitamins. 1993.-Т. 6.-N 10.-С. 531-535.

35. Новиков В.И. Роль клеток лимфатических узлов в продукции иммуномо-дуляторов клетками мозга в иммунном организме: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. М. - 1992. - 45 с.

36. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. М.: Медицина, 2002.- 159 с.

37. Окулов В.Б. Актуальные проблемы иммунотерапии опухолей в контексте эволюционно закрепленной реакции макрофага на повреждение тканей. // Вопросы онкологии. 1997. - Т. 43. - № 1. - С.102-106.

38. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Анемия при злокачественных новообразованиях: патогенез и лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином. // Современная онкология. 2002. - Т.04. - №. 2. -С. 49-52.

39. Переводчикова Н.И. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой химиотерапии (лекция). // Терапевтический архив. -1996. -№ 10.- С. 37-41.

40. Перушкова A.M., Макаров Н.В., Крюкова JI.H. Иммунотропная активность флавоноидов надземной части горца змеиного и лапчатки прямостоячей // Известия Академии Наук Казахской ССР. Сер. биол. 1991. - №1.-С. 78-80.

41. Петров Р.В. Я или не я. Иммунологические мобили. М.: Молодая Гвардия.- 1987.

42. Помазанов В.В. Биологически активные препараты компании «Катали-сис». // Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии.- 2003.- № 0. С. 32-37.

43. Помазанов В.В. Рабинович Э.З., Королева Ю.В. Феномен интерфероген-ности биологически активного препарата Виусид. // Медлайн экспресс. -СПб. № 10 (154). - 2002. - С.33-39.

44. Помазанов В.В. Рабинович Э.З., Королева Ю.В. Интерферогенность биологически активного препарата Виусид. // Материалы II научно-практической конференции по вопросам ВИЧ-инфекции и парентеральных вирусных гепатитов. Суздаль. - 2002. - С.149-151.

45. Помазанов В.В., Королева Ю.В. Новые достижения в лечении урологических и гинекологических инфекций. // Тезисы докладов международной конференции «Сексуальное здоровье». М. - 2003.- С.30-31.

46. Помазанов В.В., Королева Ю.В., Волкова М.А. Глицирризинсодержащие препараты в лечении ВИЧ-ассоциированных инфекций. // Тезисы докладов научной конференции «Проблема инфекции в клинической медицине». СПб. - 2002. - С.50.

47. Помазанов В.В., Рабинович Э.З., Королева Ю.В. Биологические эффекты пищевой добавки Виусид. // Сб. трудов «Оппортунистические инфекции:проблемы и перспективы». Омск. - 2002. - С.71-79.

48. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения. // Современная онкология. -2002. Т.04. - №. 2. - С. 30-32.

49. Рабинович Э.З., Opere П., Гонсалес А., Чиожан М. Применение Виусида в терапии ВИЧ-инфекции. // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. - 2002. - С.369.

50. Рабинович Э.З., Чиотан М., Рузыбакиев P.M. Применение препарата Виу-сид в терапии В, С и ВС гепатитов. // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. - 2002. -С.369.

51. Ратахина JI.B., Пашинский В.Г. Противоопухолевая активность препаратов Lirtica dioica L. в эксперименте. // Растительные ресурсы. 1990. - Т. 26.-№ 1. - С.234-236.

52. Рахмилевич A.JI. Бактериальные иммуномодуляторы в экспериментальной иммуноонкологии. // Успехи современной биологии. 1990. - Т. 109. -№ 3. - С.379-392.

53. Салимов P.M. Основные методы статистической обработки результатов фармакологических экспериментов. // В книге «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». М.: ИИА «Ремедиум».- 2000. С. 349-355.

54. Семенов A.A. Природные противоопухолевые соединения (структура и механизм действия). Новосибирск: Наука. - 1979. - 150 с.

55. Синюков А.Ф. Фитотерапия против рака. М.: Советский спорт. - 1997. -445 с.

56. Стуков А.П. Элеутерококк и спонтанные лейкозы у мышей. // Вопр. Онкологии. 1965. - № 12. - С.64-65.

57. Трапезников H.H., Шайн A.A. Онкология. -М.: Медицина. 1992.

58. Трещалина Е., Бычков М., Бодягин Д. Полидан новый стимулятор кроветворения. // Врач. - 1996. - № 2. - С.26-27.

59. Хаитов P.M., Гущин И.С., Пинегин Б.В., Зебрев А.И. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов. // Ведомости фармакологического комитета. 1999. - №1, - С.31-36.

60. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Принципы применения иммуномодуляторов при заболеваниях, связанных с нарушением иммунной системы. // В книге «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» под ред. А.В.Караулова. Т. 1. - М. - 2000. - С. 22-37.

61. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Отечественные иммунотроп-ные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения. // Лечащий врач. 1998. - № 4. - С.46-51.

62. Чернов В.А. Лекарственные и диагностические средства, применяемые в онкологической практике. М.: Медицина. - 1982. - 160 с.

63. Ясугоси М. Витамины, биологические факторы и контроль за развитием раковых опухолей // Vitamins. 1993. - Т.67. - N 10. - С.519-520.

64. Acharya S.K., Dasarathy S., Tandon A. A preliminary open trial on interferon stimulator (SNMC) derived from Glycyrrhiza glabra in the treatment of subacute hepatic failure. // Indian J. Med. Res. 1993. - V.98. - P.69-74.

65. Ada G. The coming of age tumor immunotherapy. // Immunol, and Cell Biol. -1999.-V. 77.-P.180-185.

66. Anderson D.M. The antitussive activity of GA and its derivatives. // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1961. - V.13. - P.396-404.

67. Arase Y. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis C patients. // Cancer. 1997. - V.79. - P.1494-1500.

68. Aso H., Suzuki F., Yamaguchi T. Induction of interferon and activation of NK cells and macrophages in mice by oral administration of Ge-132, an organic germanium compound. // J. Tradit. Chin. Med. 1998. - V.2. - P.23-28.

69. Bastian B.C., LeBoit P.E. Chromosomal gains and losses in primary cutaneous melanomas detected by comparative genomic hybridization. // Cancer Detect, and Prevent. 1998. - V.58. - P.2170-2173.

70. Barratt G.M., Pulsieux F., Yu W.P. Antimetastatic activity of MDP-L-alanyl-cholesterol incorporated into various types of nanocapsules. // Int. J. Immuno-pharmacol. 1994. - V. 16 (5/6). - P. 457-461.

71. Berger A., Portenoy R.K., Weissman D.E. Principles and Practice of Supportive Oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1998. - P. 109-118.

72. Bjork P. Development of denritic cells and their use in tumor therapy. // Clinical Immunonology. 1999. - V. 92. - N. 2. - P.l 19-127.

73. Block G. Epidemiologic evidence regarding vitamin C and cancer. //Am. J. Clin. Nutr. 1991. - V. 54(6). - P. 1310-1314.

74. Boon T. Tumor antigens and Perspectives for Cancer Therany. // Immunology. 1995. -N.5. -P.262-264.

75. Botarelli P., Brunetto M.R., Minutello M.A. T-lymphocyte response to hepatitis C in different clinical courses of infection. // Gastroenterology. 1993. -V.104. - P.58 - 67.

76. Brooks N.A. Fixed-tissue micrographic surgery in the treatment of cutaneous melanoma. // J. Dermatol. Surg. Oncol. 1992. - V.18(l 1). - P.999-1000.

77. Bruck R., Wardi J. Glycine modulates citokine secretion, inhibits hepatic damage and improves survival in a model of endotoxemia in mice. // Liver Int. -2003.-V.23.-P.276.

78. Brummer E., Stevens D.A. Mechanisms in opposite modulation of spleen cell and lymph node cell responses to mitogens following muramyl dipeptide treatment in vitro. // Cell. Immunol. 1985. - V. 91 (2). - P. 505-514.

79. Brutkiewicz R.R, Suzuki F. Biological activities and antitumor mechanism of an inmunopotentiating organogermanium compound, Ge-132 (review). // In Vivo. 1987.-V. 1(4). - P. 189-203.

80. Bucke M., Vyncke B., Optenakkar G. Effects of catechins and citrus flavonoids invasion in vitro II Clin, and Exp. Metast. 1991. - V.9(l). - P.13-25.

81. Butterworth C.E. Effect of folate on cervical cancer. Synergism among risk factors. // J. Nat. Cancer Inst. 1992. - V.669. - P.293-299.

82. Cameron E. Protocol for the use of Vitamin C in the treatment of cancer. // Med. Hypotheses. 1991. - V.36 (3). - P. 190-194.

83. Campoy J.A. Un potente antivirico esperanza para millones de enfermos. // Salud Discovery. 2004. - N. 57. - P.32-39.

84. Casadevall A. Passive antibody therapies: progress and continuing challenges. // Clin. Immunol. 1999. - V. 93. -N. 1. -P.5-15.

85. Cascinelli N. Evaluation of efficacy of adjuvant rIFN alfa-2a in melanoma patients with regional node metastases. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995.- N. 14.-P.410.

86. Cascinelli N., Bufalino R. Resuits of abjuvant interferon study in WHO melanoma programme. // Lancet. 1994. - V.343. - P.913-914.

87. Celis E., Tsai V., Crimi C. Induction of anti-tumor cytotoxic T lymphocytes in normal humans using primary cultures and synthetic peptides epitopes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V. 91. - P. 2105-2114.

88. Chakrabarti D., Hultgren B. INF-a induces autoimmune T cells through the induction of intracellular adhesion molecule-1 and B7.2. // J. Immunol. 1996. -V.157.-P.522.

89. Chen J. et al. Antioxidant status and cancer mortality in China. // Int. J. epidemiol. 1992. - № 21(4). - P.625-635.

90. Chiotan M., Nastase R. Application of Viusid in therapy of hepatitis C patients. // BMJ. 2003. - V. 10. - №10. P.452-453.

91. Chou Ting-Chao, Tzeng Cherng-Chyl, Wu Tian-Shung Inhibition of cell growth and macromolecule biosynthesis of human promyclocytic leukemic cell by acri-done alkacides // Phytotherap. Res. 1989. - V. 3 (6). - P.237.

92. Chow K., Kramer I. All the tea in China. San Francisco: China Books and Periodicals. 1990.

93. Crowley N.J., Slingluff C.L., Darrow T.L., Siegler H.F. Generation of human autologous melanoma specific cytotoxic T cells using HLA-A2-matched allogeneic melanomas. // Cancer Res. 1990. - V. 50. - P. 492-501.

94. Cyong J. A Pharmacological Study of the antiinflammatory activity of Chinese herbs. // J. Tradit. Chin. Med. 1982. -N.7. - P. 173-202.

95. Davies S., Stewart A. Nutritional Medicine. Pan Books. 1987.

96. Dreizen S. Nutritional deficiencies in patients receiving cancer chemotherapy. // Postgrad Med. 1990. - № 87(1). - P. 163-167.

97. Ekmekcioglu C., Feyertag J., Marktl W. Cinnamic acid inhibits proliferation and modulates brush border membrane enzyme activities in Caco-2 cells. // Cancer Letters. 1998. - №128. - P. 137-144.

98. Enstrom J.E. Vitamin C intake and mortality among a sample of the United States population. // Epidemiology. 1992. - V.3(3). - P. 194-202.

99. Faradji A., Bohbot A., Frost. H. Phase 1 study of liposomal MTP-PE-activated autologous monocytes administrated intraperitonealy to patients with peritoneal carcinomatosis. // J. Clin. Oncol. 1991. - V. 9(7). - P.1251-1260.

100. Fidler I. Inhibition of pulmonary metastases by intravenous injection of specifically activated macrophages. // Cancer Res. 1974. - V.34. - P.1074-1079.

101. Floersheim G.L., Bieri A. Further studies on selective radioprotection by organic zinc salts and synergism of zinc aspartate with WR 2721. // Br. J. Radiol. 1990. - V.63 (750). - P.468-475.

102. Foley E.L. Antigenic properties of methylcholanthrene induced tumors in mice of the strain of origin. // Cancer Res. 1953. - V.13. - P.835-837.

103. Fujiki H., Suganuma M., Okabe S. Mechanistic findings of green tea as cancer preventive for humans. // P.S.E.B.M. 1999. - V.220.- P.123-125.

104. Fujita G., Kamagoe K., Kiwa G. Studies in inhibition mechanisms of autoxidation by tannins and flavonoides. Inhibition mechanisms of tannins, isolated from medical plants. // Jakugahu Zacchi. 1998. - V. 108(6). - P. 528-537.

105. Fukazawa H., Ohashi Y., Sekiyama S. Multidisciplinary treatment of head and neck cancer using BCG, OK-432, and Ge-132 as biologic response modifiers. // Cancer Res. 1994. - V.16(l). - P.30-38.

106. Gann U.K., Khadalekar D.D., Gokhale S.V. Potentiation of anticancer activity by extracts of Streblus Asper against P 388 murine leukemia. // Indian drugs. -1991. V.28 (11). - P.504-506.

107. Gao Y.T., McLaughlin J.K., Blot W.J. Reduced risk of esophageal cancer associated with green tea consumption. // J. Natl. Cancer Inst. 1994. - V. 86(11). - P.855-856.

108. Goldstein D., Laszlo J. Interferon therapy in cancer: From imaginon to interferon. // Cancer Res. 1986. - V.46. - P. 4315-4329.

109. Gonsales A. Prevention and treatment of tumorous, viral and other degenerative illnesses. Madrid. - 2001. - 99 p.

110. Hajime O., Kanoko V., Koiclii K. Possible antitumor promoting activity of plant-extracts. // Mem. Coil Agr. Kyoto Univ. 2000. - N.l32. -P.61-78.

111. Haranako K., Satomi N., Sakurai A. et al. Effects of combination therepy with traditional Chinese (kainpo) medicine and cartinosatic drugs. // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1989. - V.36. -P.226.

112. Hillner B.E. Cost-effectivenee assessment of interferon alfa-2b as adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma. // European Journal of Cancer. 1998. - V.34. - P. 18-21.

113. Hoon D.S., Jung T., Naungayan J. Modulation of human macrophage function by gangliosides. // Immunol. Lett. 1989. - V. 20 (4). - P.269-275.

114. Howe G.R. et al. Dietary factors and risk of breast cancer: combined analysis of 12 case-control studies. // J. Natl. Cancer Inst. 1990. - N. 82(7). - P.561-569.

115. Huang M.T., Ho C.T., Wuang Z.Y. Inhibitory effect of topical application of a greeen tea poliphenol fraction on tumor iniciation and promotion in mouse skin. // Carcinogenesis. 1992. -V. 13(6). - P. 947-954.

116. Jonsson R., Dembic Z., Ljinggren H.G. Immunobiological Effects of Glucosamine in Vitro. // Scand. J. of Immun. 2002. - V.58. - P. 404 - 411.

117. Jung J.H., Pummangura S., Chaichantipyuth C. Bioactive consituenst of Me-dodorum fruticosum // Phytochemistry. 1990. - V.29 (5). - P. 1667 - 1670.

118. Kandarker S.V. The effect of topical vitamin C on palatal oral mucosal carcinogenesis using 4-nitroquinoline-1 -oxide. // J. Biol. Buccale. 1991. -V.19(3).-P. 199-204.

119. Kessler H. Potential protective effect of Vitamin C on carcinogenesis caused by nitrosamine in drinking water: an experimental study on Wistar rats. // Eur. J. Surg. Oncol. -1992. -N. 18(3). P. 275-281.

120. Kinlen L.J., Willows A.L., Goldblatt P., Yudkin J. Tea consumption an cancer. //Br. J. Cancer. 1988. - V.58(3). - P.101-106.

121. Kirkwood J.M. Biologic therapy with interferon a and b: Clinical application -Melanoma. //In De Vita V.T. Jr., Hellman S., Rosenberg S.A., eds. Biologic Therapy of Cancer: Principles and Practice. Philadelphia: J.B.Lippincott. -1995.-P.388.

122. Kirkwood J.M., Strawderman M.N. et al. Interferon alfa-2b therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group thial EST 1684. //J. Clin. Oncol. 1996. - V.14. - P.7-17.

123. Kirkwood J.W., ErnstofF M.S. Interferons in the treatment of human cancer. //J. Clin. Oncol. 1984. - V.2. - P. 336-352.

124. Klein G., Sjogren H.O., Klein E., Hellstrom K.E. Demonstration of resistance against methylcholanthrene-induced sarcomas in the primary authochtonous host. // Cancer Res. 1960. - V. 20. - P. 1561-1572.

125. Kobayashi H., Komuro T., Fume H. Effect of combination inmunochemo-therapy with an organogermanium compound, Ge-132, and antitumor agents on C57BL/6 mice bearing Lewis lung carcinoma (3LL). // Cancer Res. 1995. -V. 34(3).-P. 234-237.

126. Kradin R.I., Kurnick J.T., Lazarus D.S. Tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in treatment of advanced cancer. // Lancet. 1989. - N. 8638. - P. 577-580.

127. Kroes, B.H. Beukelman C.J. Inhibition of Human Complement by Beta-glycyrrhetinic Acid. // Immunology. 1997. - V.90(l). - P.l 15-120.

128. Kuroda Y., Hara Y. Antimutagenic and anticarcinogenic activity of tea pol-iphenols. // Photochemistry. 1999. - V.23. - P. 69-97.

129. Kuroyanagi T. Effect of prednisone and glycyrrhizin on passive transfer of experimental allergic encephalomyelitis. // Allergy. 1997. - V.15. - P.67-75.

130. Lekili M. Zinc plasma levels in prostatic carcinoma and BPH. // Int. Urol. Nephrol. 1991. - V.23(2). - P.151-154.

131. Liehr J.G. Vitamin C reduces the incidence and severity of renal tumors induced by estradiol or diethylstilbestrol. // Am. J. Clin. Nutr. 1991. - V.54 (6). -P.1256-1260.

132. Liu L., Hudgins W.R., Shack S. Cinnamic acid: a natural product with potential use in cancer intervention. // Int. J. Cancer. 1993. - № 62, P. 345-350.

133. Livingston P.O., Ritter G. Characterization of IgG and IgM antibodies induced in melanoma patients by immunization with purified GM2 ganglioside. // Cancer Res. 1989. - V.49. - P.7045-7050.

134. Lupulescu A. Ultrastructure and cell surface studies of cancer cells following Vitamin C administration. // Exp. Toxicol. Pathol. 1992. - V.44(l). - P. 3-9.

135. Lynch D.H., Andreasen A., Maraskovsky E. Ftl-3 ligand induces tumor regression and antitumor immune responses in vivo. II Nature Med. 1997. - V.3. -P.625-631.

136. Maeurer M.J., Storkus W.J. New treatment options for patients with melanoma: review of melanoma-derived T-cell epitope-based peptide vaccines. // Melanoma Res. 1996. - V.6. - P.l 1-24.

137. Mei W. Study of immune function of cancer patients influenced by supplemental zinc or selenium-zinc combination. // Biol. Trace Elem. Res. V.mental zinc or selenium-zinc combination. // Biol. Trace Elem. Res. V. 28(1).- 1991.-P.9-11.

138. Ming X., Yin H., Zhu Z. Effect of dietary selenium and germanium on the precancerous lesion in rat glandular stomach induced by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine. // Cancer Res. 1996. - V.34(4). -P.221-223.

139. Mitscher L.A. Antimicrobial agents from higher plants. Antimicrobial isofla-vonoids and Related Substances from Glycyrrhiza glabra. // J. Nat. Prod. -1980. V.43(2). - P.259-269.

140. Mowrey D. The Scientific Validation of Herbal Medicine. USA: Keats Publishing. 1986.

141. Murray M. T. The Healing Power of Herbs. USA: Prima Publishing. 1995

142. Nestle F.O., Alijagic S., Gilliet M. et al. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells. // Nat. Med. 1998. - V. 4.- P. 328-332.

143. Newton S.A., White S.L., Humphries M.I. Swainsonine inhibition of spontaneous metastasis. // J. Nat. Cancer Inst. 1989. - V.81 (13). - P. 1024-1028.

144. Nishino H., Jwashima A., Hakura V. Antitumor-promoting activity of garlic extracts. // Oncology. 1989. - V.46 (4). - P. 277- 280.

145. Osmond M. E., Ross S. Problems in the investigational study and clinical use of cancer immunotherapy. // Immunology Today. 1990. - V. 11. - N 6. -P. 193-195.

146. Paganelli G.M Effect of Vitamin A, C and E supplementation on rectal cell proliferation in patients with colorectal adenomas. // J. Natl. Cancer Inst. -1992. V.84(l). - P.41-47.

147. Pauling L. Effect of ascorbic acid on incidence of spontaneous mammary tumors and UV-light-induced skin tumors in mice. // Am. J. Clin. Nutr. 1991-V.54(6). -P.1252-1255.

148. Poydock M.E. Effect of combined ascorbic acid and B-12 on survival of mice with implanted Ehrilich carcinoma and L1210 leukemia. // Am. J. Clin. Nutr. -1991. V.54(6). - P. 1261-1265.

149. Rayner A.A., Grimm E.A., Lotze M.T. Lymphokine activated killer (LAK) cells. Analysis of factor relevant to the immunotherapy of human cancer. // Cancer. 1985. - V.55. - P. 1327-1333.

150. Riddell S.R., Greenberg P.D. Principles for adoptive T cell therapy of human viral diseases. // Annu. Rev. Immunol. 1995. - V.13. - P.545-586.

151. Rinehart J J., Lange P., Gormus B.J. Human monocyte-induced tumor cell cytotoxicity. // Blood. 1978. - V.52. - P. 211-220.

152. Rodriguez P.C., Zea A.H. L-Arginine consumption by macrophages of CD3-zeta chain in T-lymphocytes. // J. Immunology. 2003. - V. 171. - P. 12321239.

153. Rosenberg S.A. Lymphokine-activated killer cells: A new approach to immunotherapy of cancer. // J. Natl. Cancer. Inst. 1985. - V. 75. - N.4. - P. 595603.

154. Rosenberg S.A. Clinical immunotherapy studies in Surgery branch of the US National Cancer Institute: brief review. // Cancer Treat. Rev. 1989. - V. 16. -P. 115-121.

155. Rosenberg S.A. Development of cancer immunotherapies based on identification of the genes encoding cancer regression antigens. // J. Natl. Cancer Inst. -1996. V.88. P.1635-1644.

156. Rosenberg S.A. Immunotherapy of cancer using interleukin 2: Current status and future prospects. // Immunol. Today. 1988. - V. 9. - N.2. - P. 58-62.

157. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Muul A.E. A progress report on the treatment of 157 patients with advanced cancer using lymphokine activated killer cells and interleukin-2 or high-dose interleukin-2 alone. // Nat. Engl. J. Med. 1987. - V. 316.-P. 889-897.

158. Rosenberg S.A., Yannelli J.R., Yang J.C. Treatment of patients with metastatic melanoma using autologous tumor infiltrating lymphocytes. // J. Nat. Cancer Inst. -1994. V. 86. - P. 1159-1169.

159. Sazuka M., Murakami S., Isemura M. Inhibitory effects of green tea infusion on in vitro invasion and in vivo metastasis of mouse lung carcinoma cells. // Cancer Lett. 1995. V.98. P. 27-31.

160. Schumacher A. The effect of Echinacea angustifolia on the phagocytic activity of peritoneal macrophages from mice. // Naunyn-schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991. - V. 343. - P. 86.

161. Smythe J., Boogeaerts M.A. Rh-erythropoietin in Cancer Supportive Treatment. New York: Marcel Dekker. 1996.

162. Stahelin H.B. Plasma antioxidant vitamins and subsequent cancer mortality in the 12-year follow-up of the prospective Basel Study. // Am. J. Epidemiol. -1991.- V.133(8).-P. 766-775.

163. Steinerman R.M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity. // Annu. Rev. Immunol. 1991. - V. 9. - P.271-296.

164. Stevenson H.C., Foon K.A., Sugarbaker P.H. Ex vivo activated monocytes and adoptive immunotherapy trials in colon cancer patients. // Prog. Clin. Biol. Res. 1986. - V. 211. - P. 75-82.

165. Stoll B. A. Eating to breast cancer: potential role for soy supplements. // Ann. Oncol. 1997. - V. 8 (3). - P. 223 - 225.

166. Suzuki F. Antitumor mechanism of carboxyethyl-germanium sesquioxide (Ge-132) in mice bearing Ehrlich ascites tumors. // Cancer Rev. 1987. -V.14 (1)-P. 127-130.

167. Taniguchi S., Fujiki H., Kobayashi H. et al. Effect of (-)-epigallocatechin gallate, the main constituent of green tea, on lung metastasis with mouse B16 melanoma cell lines. // Cancer Lett. 1992. -V. 65. - P.51-54.

168. Toda S., Kimura M., Ohnishi M. Induction of neutrophil accumulation by red ginseng. // J. Ethnopharmacol. 1990. - V. 30 (3). - P. 315-318.

169. Waalkes M.P. Effect of chronic dietary zinc deficiency on cadmium toxicityand carcinogenesis in the male Wistar Hsd: (WI)BR. rat. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1991. - V. 108(3). -P.448-56.

170. Wacker A. Uder die Interferon induzierende und immunostimulierende Wirkung von Eleutherococcus. Sonderdruck aus: Erfahrungsheilkunde. // Acta medica empicica. 1983. -P. 339-343.

171. Wang Z.Y., Cheng S.J., Zhou Z.C. Antimutagenic activity of green tea pol-iphenols. // Mutat. Res. 1989. - N. 223. - P. 273-285.

172. Weber K., Mengs U., Schwarz T. et al. Stimulation of neutropoiesis by special standardized mistletoe preparation after cyclophosphamide chemotherapy in mice. // Arzneim. Forsch. 1996. - V.46 (12). - P. 1174 - 1178.

173. Wei Y. E., Pei Z. S. Acupuncture promote regeneration of rat's peripheral nerve. // J. Zhen Ci Yan Jiu. 1988. - V. 13 (4). - P. 358-361.

174. Weisburger J.H. Introduction: Physiological and pharmacological effects of Camellia sinensis (tea): first international symposium. // Prev. Med. 1992. -V.21.-P. 329-30.

175. Wheelock E.F., Robinson M.K. Biology of disease: endogeneous control of the neoplastic process. // Lab. Investigation. 1983. - V.2. - P. 120-139.

176. Wolglom W.H. Immunity to transplantable tumors. // Cancer Rev. 1929. -V.4. -P.129-214.

177. Yang C.S., Wang Z.Y. Tea and cancer. // J. Natl. Inst. 1993. - V.85(13). - P. 1038-1049.

178. Yang G, Yu Y. Immunopotentiating effect of traditional drugs-ginsenoside and glycyrrhiza polysaccharide. // Proc. Chin. Acad. Med. Sei. Peking, Union Med. Coll. 1990. - V. 5(4). - P. 188-189.

179. Yoshicava M., Matsui Y., Kavamoto H. Effects of glycyrrhisin on immunemediated cytotoxicity. // J. Gastroenterol Hepatol. 1997. - V.12 (3). - P. 243 -248.

180. Zhang Y.H., Kato M, Isobe K Dissociated control by glycyrrhizin of proliferation and IL-2 production of murine thymocytes. // Cell Immunol. 1995. -V.162 (1). - P. 97-104.