Обоснование дифференцированного подхода к терапии хронических гепатитов В и С с учетом особенностей больных, характеристики вируса и иммунного ответа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Рюмин, Александр Михайлович

• Рюмин, Александр Михайлович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Рюмин, Александр Михайлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

Глава 1. Естественное течение НВУ- и НСУ-инфекции. Методы

противовирусной терапии (обзор литературы)

1.1. Естественное течение хронического гепатита В

1.2. Естественное течение хронического гепатита С

1.3. Противовирусная терапия хронического гепатита В

1.4 Противовирусная терапия хронического гепатита С

Глава 2. Характеристика состава больных и методов

исследования

2.1. Состав больных

2.2. Методы исследования

Глава 3. Значение характеристики больных в оценке течения ХГВ и

ХГС

3.1. Оценка влияния пола и возраста больных в момент инфицирования на клиническую картину, синдром цитолиза и морфологические изменения печени при ХГВ

3.2. Значение эпидемиологического анамнеза и длительности течения болезни в характеристике ХГВ

3.3 Значение сопутствующей патологии желчевыводящих

путей и привычных интоксикаций в оценке течения ХГВ

3.4. Оценка влияния пола и возраста больных в момент Чч инфицирования на клиническую картину, синдром

цитолиза и морфологические изменения печени при ХГС

3.5. Значение эпидемиологического анамнеза и длительности течения болезни в характеристике течения ХГС

3.6. Значение сопутствующей патологии желчевыводящих путей и привычных интоксикаций в оценке течения ХГС

Глава 4. Значение маркеров вирусов и иммунного ответа в

прогнозировании течения НВУ и НСУ-инфекции

4.1. Значение титра НВбА§, HBeAg-cтaтyca больного и вирусной нагрузки в оценке течения ХГВ

4.2. Значение активности репликации и генотипа НСУ в оценке течения ХГС

4.3. Значение спектра антител (а/НСУшЗ и а/НСУп85) в оценке течения ХГС

Глава 5. Обоснование показаний и оценка эффективности ПВТ при

разных вариантах течения ХГВ и ХГС

5.1. Влияния пола и возраста больных, продолжительности болезни, наличия хронических интоксикаций, избыточной массы тела и сопутствующих заболеваний желчевыводящих путей на вероятность достижения

неопределяемого уровня НВУ ДНК

5.2. Оценка корреляции HBeAg-cтaтyca больных, динамики титров HBsAg и вирусной нагрузки с вероятностью достижения неопределяемого уровня НВУ ДНК

5.3. Оценка влияния применяемого препарата на вероятность достижения неопределяемого уровня НВУ ДНК

5.4. Оценка влияния иммунологических маркеров на вероятность достижения неопределяемого уровня НВУ ДНК

5.5. Оценка влияния пола и возраста больных, исходного

уровня и динамики уровня АлАт на вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа при ХГС

5.6. Оценка влияния характеристики НСУ на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа

5.7. Оценка влияния динамики растворимых форм дифференцировочных антигенов на вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа

Глава 6. Обсуждение результатов. Заключение. Выводы

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Приложения

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование дифференцированного подхода к терапии хронических гепатитов В и С с учетом особенностей больных, характеристики вируса и иммунного ответа»

Введение

Хронические вирусные гепатиты В и С являются одной из наиболее актуальных проблем современной инфектологии [61, 98, 105]. Эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам в Российской Федерации остается неблагополучной [32]. Актуальность ХГВ и ХГС связана с высокой распространенностью инфекций, многообразными путями их передачи, поражением преимущественно лиц трудоспособного возраста и тяжелыми последствиями в виде цирроза и рака печени [8, 29, 63].

Широкая распространенность ХГВ определяется высокой контагиозностью вируса, а также недостаточной эффективностью вакцинации и ПВТ. Широкая распространенность ХГС связана с малосимптомным течением острой фазы НСУ-инфекции в сочетании с высокой частотой хронизации. Кроме того, существенное влияние на распространение НСУ-инфекции оказывает отсутствие вакцинопрофилактики в связи с высокой частотой мутаций НСУ.

При этом задача прогнозирования естественного течения является до настоящего времени окончательно не решенной. Литературные данные по этому вопросу весьма противоречивы. Так, при гепатите В вероятность формирования цирроза печени в течение 5 лет оценивается в 2 - 20% [62, 250]. При гепатите С вероятность формирования цирроза печени по данным разных авторов также сильно варьирует: от 2 - 3,4% в течение 20 лет наблюдения [32, 148, 241] до 24% в течение 8-14 лет [97, 135, 151, 216, 234] и даже 45% в течение 30 лет [62]. Это определяет необходимость выявления возможно большего числа факторов, определяющих течение ХГВ и ХГС. Их использование позволит с высокой точностью прогнозировать характер течения болезни у каждого конкретного больного, дифференцированно подходить к выбору тактики ведения пациента.

Несмотря на широко проводимые исследования, многие механизмы и факторы, определяющие тяжесть и характер естественного течения болезни остаются недостаточно изученными. Дискутируется значение демографических (пол, возраст, путь инфицирования, наличие привычных интоксикаций) и вирусологических факторов (при ХГВ - титр НВэА§, HBeAg-cтaтyc, вирусная нагрузка и др.; при ХГС - вирусная нагрузка и генотип вируса). Однако мнения разных авторов о значении этих факторов зачастую противоречивы, а попытки их комплексной оценки недостаточны.

Недостаточно разработан и вопрос прогнозирования эффективности ПВТ: изучается роль демографических факторов, HBeAg-cтaтyca, исходного титра HBsAg, исходной вирусной нагрузки при ПВТ ХГВ. При ПВТ ХГС, помимо демографических факторов, изучается влияние генотипа вируса, исходной вирусной нагрузки, а также вирусной кинетики. Предметом обсуждения остается и выбор конкретных противовирусных препаратов. В частности, при ПВТ ХГВ препараты имеют разный профиль резистентности, а при ПВТ ХГС существенно различается эффективность стандартных и пегилированных интерферонов. Это определяет необходимость поиска новых факторов, позволяющих прогнозировать эффективность ПВТ.

Одним из наименее изученных аспектов остаются особенности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, лежащие в основе патогенеза хронических гепатитов В и С. В ряде работ показано, что изменение сывороточной концентрации растворимых форм дифференцировочных антигенов свидетельствует об активации или угнетении различных иммунокомпетентных клеток и отдельных иммунных процессов [24, 53]. В связи с этим можно предположить, что их определение в сопоставлении с оценкой клинико-демографических и вирусологических факторов будет дополнительным прогностическим фактором в отношении результатов ПВТ с использованием интерферонов.

Диссертационная работа выполнена в Нижегородском гепатологическом центре на кафедре инфекционных болезней ГОУ ВПО НижГМА, на базе клинической инфекционной больницы №2 (гл. врач O.A. Мажара) и Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии имени И.Н. Блохиной (зав. лабораторией д.б.н. профессор В.В. Новиков) в течение 2007-2013 гг.

Цель исследования

Анализ факторов, определяющих естественное течение ХГВ и ХГС, эффективность ПВТ, на этой основе прогнозирование ее результатов и разработка дифференцированного подхода к ведению разных форм хронических гепатитов В и С.

Задачи исследования

1. Оценить влияние пола, возраста в момент инфицирования, длительности болезни, пути инфицирования, наличия СЗЖВП и привычных интоксикаций на характер естественного течения хронических гепатитов В и С.

2. Оценить значение маркеров НВУ и HCV в прогнозировании темпов прогрессирования при естественном течении ХГВ и ХГС

3. Определить факторы, влияющие на результаты ПВТ и оценить их прогностическое значение.

4. Обосновать дифференцированный подход к назначению ПВТ в разных группах больных ХГВ и ХГС.

Научная новизна исследования.

1. Впервые установлено влияние особенностей больных, маркеров HBV и HCV на естественное течение болезни.

2. Впервые установлена взаимосвязь вирусной кинетики и показателей растворимых форм дифференцировочных антигенов, отражающих основные стадии иммунного ответа, с прогнозированием эффективности ПВТ.

3. Впервые определено прогностическое значение содержания растворимых форм дифференцировочных антигенов CD8, CD16, CD25, CD38, CDllb-50, CD1 lb-54, CD95 у больных хроническими гепатитами В и С в процессе ПВТ.

4. Впервые обоснована необходимость дифференцированного подхода к ведению больных ХГВ и ХГС с учетом комплекса клинико-демографических, вирусологических и иммунологических факторов.

Практическая значимость.

1. Комплексная оценка характеристики больного, вируса и иммунного ответа позволяет индивидуально оценить прогноз естественного течения ХГВ и ХГС. Такой подход позволяет выделить больных, нуждающихся в немедленном проведении ПВТ, а также прогнозировать ее эффективность. Факторами, определяющими активность естественного течения ХГВ и ХГС, являются: мужской пол, возраст в момент инфицирования старше 40 лет, заражение при гемотрансфузиях или употреблении наркотиков, употребление алкоголя. При ХГВ - дополнительно наличие СЗЖВП, высокие титры HBsAg, наличие HBeAg и высокая вирусная нагрузка (концентрация НВУ ДНК более 4000 коп/мл), а при ХГС - наличие а/НСУшЗ и а/НСУпз5.

2. Факторы, определяющие эффективность ПВТ при ХГВ: возраст больных старше 40 лет, продолжительность болезни свыше 5 лет, отсутствие приема алкоголя, отсутствие HBeAg, снижение титра HBsAg в ходе ПВТ, прием препарата с хорошим профилем резистентности (энтекавир, телбивудин), низкий уровень 8СЭ8, 8СБ16, 8СБ38, 8С011Ь-50, 8СБ11Ь-54, 8СБ25 и 8СЭ95. При терапии ХГС благоприятными прогностическими факторами являются: возраст до 30 лет, нормализация АлАт на 4 неделе лечения, За генотип НСУ, наличие БВО, РВО и МЕЮ (при курсе ПВТ 48 недель), высокий уровень 8С016, БСОИЬ-бО и динамическое снижение уровня 8СБ11Ь-54.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У мужчин с ХГВ старше 40 лет в момент инфицирования, с предположительно высокой исходной дозой инфекта (гемотрансфузии, употребление наркотиков), употребляющих алкоголь, при наличии СЗЖВП, высоких титров HBsAg, HBeAg-пoзитивныx с концентрацией НВУ ДНК более

4000 коп/мл регистрируется высокая активность течения болезни. В связи с этим они нуждаются в проведении ПВТ в возможно ранние сроки.

2. У мужчин с ХГС старше 30 лет в момент инфицирования, с заражением при гемотрансфузиях или употреблении наркотиков, употребляющих алкоголь, при наличии а/НСУшЗ и а/НСУп85 регистрируется высокая активность болезни. Они нуждаются в неотложном проведении комбинированной ПВТ (а-интерферон и рибавирин).

3. ПВТ ХГВ аномальными нуклеоз(т)идами (предпочтителен энтекавир) наиболее эффективна у больных с HBeAg-нeгaтивным вариантом ХГВ, старше 40 лет, с продолжительностью болезни более 5 лет, при полном отказе от алкоголя. В процессе лечения необходимо мониторировать уровень НВУ ДНК и титр HBsAg.

4. ПВТ ХГС максимально эффективна у больных до 30 лет, при генотипе НСУ За и низкой исходной вирусной нагрузке. Основными предикторами в данном случае являются показатели вирусной кинетики (БВО, РВО и МВО)

5. Контроль содержания растворимых форм дифференцировочных антигенов (8СБ38, 8СБ11Ь-50, 8СБ11Ь-54, эСВ25 и 8СБ95 при ХГВ и 8СБ16, 8СБ11Ь-50, 8С011Ь-54 при ХГС) является важным дополнительным критерием прогнозирования эффективности ПВТ при ХГВ и ХГС.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы нижегородского гепатологического центра на базе инфекционной клинической больницы №2, учебный процесс на кафедре инфекционных болезней ГОУ ВПО НижГМА Росздрава, применяются на амбулаторном приеме в КИЗ поликлиники №11.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены автором и обсуждены на заседании проблемной комиссии по научным проблемам инфекционных болезней Нижегородской государственной медицинской академии, юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней Казанского

государственного медицинского университета, Всероссийской научной конференции молодых ученых (Санкт-Петербург, 3-4 февраля 2011 года).

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 160 страницах компьютерного набора, состоит из 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав по результатам собственных исследований), общего заключения с основными выводами и практическими рекомендациями, указателя литературы, содержащего 252 источника, в том числе 63 отечественных и 189 зарубежных авторов. Диссертация документирована 23 выписками из историй болезни, иллюстрирована 9 таблицами и 28 рисунками.

ГЛАВА 1. ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ НВУ- И НСУ-ИНФЕКЦИИ. МЕТОДЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Естественное течение ХГВ

Ежегодно в мире HBV-инфекция становится причиной смерти более 1 млн. человек [6]. Частота HBV-инфекции в Российской Федерации оценивается в 6% [42], а в семейных очагах возрастает до 68,5% [63]. Вероятность формирования цирроза печени в течение ближайших 5 лет оценивается в 2 - 20% (в зависимости от HBeAg-статуса), его декомпенсации в последующие 5 лет - 20%, вероятность выживания больного компенсированным циррозом печени в течение 5 лет - 80 -86%, 5-летняя выживаемость при декомпенсированном циррозе печени 14 - 35% [62, 250]. При этом формирование цирроза возможно даже при стабильно нормальном уровне АлАт [94]. Е.В. Keeffe и М. Yano указывают, что риск летального исхода, обусловленного патологией печени, считается низким только при уровне АлАт менее 0,5 от верхней границы нормы [149, 249]

Основным показателем, по которому можно судить о прогнозе естественного течения ХГВ, считается концентрация НВУ ДНК в крови пациента (вирусная нагрузка) [6, 87]. Однако разные авторы указывают разные концентрации НВУ ДНК, при которых велик риск развития цирроза печени и ГЦК. Так, M.F. Yuen et

3 5

al. в качестве целевого указывают уровень НВУ ДНК 10 - 10 копий/мл [250]. В то же время в исследованиях Y.S.Hsu et al. и H.J. Yuan et al. было показано, что у 38% больных с циррозом печени или гепатоцеллюлярной карциномой уровень НВУ ДНК составляет менее 105, а у 25% - ниже 104 копий/мл [138, 248]. М. Colombo et al. считают прогностически благоприятным только неопределяемый уровень НВУ ДНК [90]. Необходимо отметить, что интенсивность вирусной репликации находит отражение в выраженности ферментных обострений,

воспалительных изменений в печени и фиброза по данным биопсии [26]. Следует также учитывать, что с течением времени концентрация HBV ДНК снижается [5].

Интерес к количественному изучению HBsAg в сыворотке крови обусловлен его возможной корреляцией с уровнем ковалентно-замкнутой кольцевой ДНК HBV в печени [239], которая, поддерживая воспалительный процесс, приводит к фиброзированию печени [70]. Считается, что концентрация HBsAg в значительной мере определяет характер течения ХГВ и отражает репликацию HBV [18]. A.A. Evans et al. указывают, что риск ГЦК значительно выше при высоких титрах HBsAg [106]. Однако прогностическое значение количественной оценки HBsAg дискутируется. Так, по мнению T. Nguen et al., интегрированный в ДНК хозяина генетический материал вируса может быть недостаточным для полноценной репликации, но пригодным для синтеза HBsAg [188]. К.Р. Дудина также указывает на отсутствие связи между концентрацией HBsAg и HBV ДНК [22]. И.А. Морозов указывает, что не менее 20% больных хроническими заболеваниями печени различной этиологии имеют скрытую HBV-инфекцию (HBsAg-негативный ХГВ) [41].

По мнению О.И. Уразовой, иммунологические механизмы прогрессирования ХГВ в цирроз печени остаются малоизученными [59]. Активно изучается прогностическая значимость медиаторов иммунного ответа [45] и количества иммунокомпетентных клеток [56] в естественном течении ХГВ. В литературе имеются указания на доминирующую роль Т-клеточного иммунного ответа в развитии и исходе вирусных гепатитов [42, 54, 56]. Ранее С.Н. Соринсон показал, что доля антителозависимых цитотоксических эффектов при HBV-инфекции превышает действие цитотоксических Т-клеток, что сводит к минимуму самостоятельное значение натуральных киллеров [58].

По данным B.C. Нагоева, у больных ХГВ снижено количество CD4-лимфоцитов и натуральных киллеров, повышен уровень С08-лимфоцитов, что свидетельствует об иммуносупрессии, проявляющейся угнетением способности лимфоцитов синтезировать интерфероны [42]. Снижение относительного числа

С04-лимфоцитов подтверждено и данными И.А. Соловьевой, обнаружившей в дополнение к этому повышение числа СБ 19-лимфоцитов [56].

По данным О.И. Уразовой, у больных гепатитом В повышено содержание циркулирующих иммунных комплексов, что указывает на наличие аутоиммунного компонента болезни. Кроме того, в ее исследованиях была выявлена положительная корреляция уровня цитолиза и концентрации эндогенного интерферона-а, что отражает иммунный цитолиз инфицированных гепатоцитов и активацию каскада продукции противовирусных цитокинов. При формировании цирроза печени синтез эндогенных интерферонов снижается, знаменуя переход с ТЪ-1 на ТЬ-2-путь иммунного реагирования (смещение равновесия от гуморального иммунного ответа к клеточному) [59].

Большой интерес представляют данные о прогностическом значении таких общедоступных показателей, как пол, возраст в момент инфицирования, путь инфицирования, наличие сопутствующих заболеваний и привычных интоксикаций. Однако этим факторам посвящены единичные публикации, не дающие целостной картины. В частности, по данным Жданова, не выявлено достоверной связи между длительностью болезни и клиническими, лабораторными и морфологическими показателями.

1.2 Ествественное течение ХГС

Частота НСУ-инфекции в Российской Федерации оценивается в 3% [42]. Из них более 2 млн больных ХГС [39]. Процесс развития болезни от момента инфицирования до исхода может занимать несколько десятилетий [130]. А.Л. Бондаренко указывает на медленное прогрессирование болезни (15 - 20 лет) с развитием портальной гипертензии и печеночной недостаточности. [12]. Однако ряд авторов считают, что при ХГС нарастание фиброза печени постепенно ускоряется [182, 205, 245]. В то же время вероятность формирования цирроза печени по данным разных авторов сильно варьирует: от 2 - 3,4% в течение 20 лет

наблюдения [32, 148, 241] до 24% в течение 8-14 лет [97, 135, 216, 234] и даже 45% в течение 30 лет [62].

Ранее было показано, что мужской пол ассоциирован с большей скоростью прогрессирования фиброза печени и риском развития ГЦК на фоне ХГС [75, 205]. Так, V. Di Martino et al. считают, что не только цитопротективное действие эстрогенов замедляет прогрессирование фиброза у женщин [99]. Однако частота формирования цирроза у женщин, по данным разных авторов, различается: 2% по данным Е. Kenny-Walsh [148], 3,4% по данным М. Wiese [241].

Старший возраст больных в момент инфицирования считается неблагоприятным прогностическим фактором [15, 31, 32, 81, 122, 177, 205, 213, 229]. Однако данные авторов различаются. Так, возрастом, после которого велик риск формирования цирроза печени и ГЦК, Т. Poynard называет 40 лет [205], J.M. Tong - 50 лет [232]. В то же время S.D. Ryder указывает, что даже при инфицировании в детском возрасте риск развития цирроза в течение 20-30 лет составляет 20-30% [213].

Изучению значения пути инфицирования посвящены единичные работы. По данным Т.М. Игнатовой, путь инфицирования является независимым прогностическим фактором. Так, инфицирование при употреблении наркотиков приводит к развитию цирроза печени и ГЦК чаще, чем инфицирование при гемотрансфузиях [31, 75]. Частота развития цирроза печени у пациентов, инфицированных при гемотрансфузиях, по данным разных авторов сильно варьирует: 8 - 24% [97, 135, 151, 216, 234]. Наименьшая частота формирования цирроза отмечена в исследовании M.Wiese et al.: 3,4% в течение 20 лет [241]. Считается, что путь инфицирования во многом определяет исходную вирусную нагрузку, характер иммунного ответа и зачастую связан с наличием привычных интоксикаций [26, 97, 135, 151, 216, 234]. Кроме того, показана связь пути инфицирования с субтипами HCV [8].

Спорным остается влияние генотипа HCV на характер естественного течения ХГС (в частности связь генотипа HCV с характером и темпами прогрессирования

морфологических изменений в печени) [64, 67, 78, 119, 153, 211, 219]. В Российской Федерации чаще регистрируется генотип 1Ь, но с ростом наркомании отмечается динамика к нарастанию генотипа 3; при этом генотип 1 чаще регистрируется у больных старше 30 лет, а генотип 3 - у более молодых [34]. Имеются данные о взаимосвязи генотипа HCV с сывороточной концентрацией HCV РНК. В частности, К.В. Жданов предполагает корреляцию генотипа За с относительно низким уровнем виремии [26]. По мнению A.B. Баранова, с субтипом lb HCV связаны более выраженные нарушения клеточного иммунитета [8].

Весьма противоречивыми являются данные о темпах фиброзирования при инфицировании разными генотипами HCV. По мнению А. Probst et al., генотип 3 HCV ассоциирован с большей скоростью прогрессирования фиброза [207]. Этого же мнения придерживаются P.Y. Bochud et al. [75]. В то же время в исследовании S. Bruno et al. среди больных с HCV-циррозом печени 64% составили больные с генотипом lb, 32% - с генотипами 2а/с и лишь 4% - больные с другими генотипами [78]. J.K. Rockstroh et al. указывают на отсутствие связи генотипа HCV с частотой летальных исходов, связанных с патологией печени [209].

Дискутируется и значение вирусной нагрузки при естественном течении ХГС. По мнению ряда авторов, нарастание фиброза происходит и при наличии определяемого уровня HCV РНК в крови [161, 213] и при его отсутствии [26, 133]. В литературе есть указания на корреляцию концентрации HCV РНК в крови и тканях печени со степенью стеатоза [64, 211]. В то же время приводятся доказательства отсутствия корреляции между концентрацией HCV РНК в сыворотке и тканях печени, а также корреляции вирусной нагрузки с выраженностью цитолитического синдрома по уровню АлАт и степенью морфологических изменений в печени [26]. По данным J.K. Rockstroh, уровень виремии не коррелирует с частотой летальных исходов, связанных с патологией печени [209].

В настоящее время очевидно, что использование рутинных методов контроля при ХГС не гарантируют объективной картины развития болезни. Так, у подавляющего большинства больных с нормальным уровнем АлАт выявляются нарушения гистоархитектоники вплоть до цирроза печени [208]. В то же время, по данным I. Kyrlagkitsis et al., при повышенном уровне АлАт уровни фиброза F3-F4 регистрируются чаще [154].

В отдельных исследованиях продемонстрирована сложность взаимосвязей фиброза при ХГС, стеатогепатоза и инсулинорезистентности, а также возможная их связь с генотипом вируса [182]. Большинство авторов рассматривают стеатогепатоз как следствие наличия HCV [64, 211], имеются даже указания на связь стеатогепатоза с генотипом HCV [78]. Так, по данным F. Negro, стеатогепатоз при ХГС регистрируется даже у больных с нормальной массой тела, а его выраженность коррелирует с концентрацией HCV РНК в тканях печени и уменьшается после успешной ПВТ [186]. В то же время, многие авторы считают стеатогепатоз и повышенный индекс массы тела независимыми предикторами развития выраженного фиброза при ХГС [69, 136, 125]. L.F. Hourigan et al. показали достоверную связь фиброза и портального воспаления со стеатозом печени (р= 0,01) [136].

Прогноз естественного течения ХГС предполагается строить и на основании результатов первичной биопсии печени. Традиционно считается, что вероятность развития фиброза определяется гистологической активностью, определяемой частотой встречаемости некрозов [122, 181]. По мнению И.Л. Пурлик, внутриклеточный холестаз, перигепатоцеллюлярный фиброз, мелкокапельная жировая дистрофия и пролиферация желчных протоков повышают вероятность развития фиброза при ХГС [46]. В то же время биопсия печени до сих пор недостаточно широко применяется в клинической практике, поэтому ее актуальность в качестве предиктора прогрессирования ХГС спорна.

Считается, что повреждение печени при хроническом вирусном гепатите может быть обусловлено как прямыми цитопатическими эффектами вируса, так и

иммуноопосредованными механизмами, причем при разных гепатитах и даже на разных этапах болезни значение этих двух факторов может изменяться [20, 43, 49]. В связи с этим все больше внимания уделяется иммунному ответу организма [4, 18, 30, 25, 42, 53, 58, 120, 215]. В первую очередь иммуноопосредованным заболеванием считают ХГВ. Но, по мнению К.В. Жданова, прогрессирование ХГС также происходит главным образом за счет иммуноопосредованных (аутоиммунных) процессов [26]. В настоящее время продолжается изучение функций Т-клеточного звена иммунитета [8, 23, 48, 51, 54, 55, 56, 59] и других иммунокомпетентных клеток [38]. Согласно данным Л.Ф. Скляр, у больных ХГС с выраженным фиброзом (¥2-3) концентрация цитокинов Т-хелперов 2 типа была достоверно выше, при этом уровень цитокинов Т-хелперов 1 типа был достоверно снижен, что отражает снижение активности гуморального иммунитета с относительным преобладанием клеточного. Уровни интерлейкина-1-а и фактора некроза опухолей-а у больных с фиброзом Р2-3 были достоверно выше, чем у больных с отсутствием фиброза (ГО). При этом прогрессирование фиброза печени было тесно связано и с выраженностью мононуклеарной инфильтрации тканей печени [49]. По данным Б.С. Нагоева, как и при ХГВ, при ХГС отмечается снижение уровня С04-лимфоцитов и натуральных киллеров при умеренном повышении С08-лимфоцитов [42]. Это подтверждается и в работе С.Д. Кузнецова, отмечающего снижение эффективности гуморального иммунитета при ХГС из-за устойчивости квазивидов к нейтрализации антителами, слабой иммуногенности белков НСУ и низких титров вырабатываемых АТ [35].

В работе Б.С. Нагоева также отмечено снижение способности лейкоцитов синтезировать эндогенные интерфероны, что не только снижает эффективность иммунного товета на НСУ-инфекцию, но и может неблагоприятно сказаться на эффективности ПВТ [42]. Ж.Б. Понежаева отмечает, что угнетение продукции интерферона-у при ХГС выражено сильнее, чем при ХГВ [45]. И.А. Соловьева также указывает, что угнетение противовирусного иммунного ответа при ХГС

более выражено, чем при ХГВ, что отражается, в частности, в снижении концентрации натуральных киллеров [56].

По данным Л.Ф. Скляр, существует корреляция между концентрацией интерлейкина-4, интерлейкина-10, а также мононуклеарной инфильтрацией и выраженностью фиброза [49].

Угнетение факторов врожденного и приобретенного иммунитета, по мнению Tai et а., может быть вызвано белками HCV, однако этот вопрос требует дальнейшей разработки [227].

Единичные публикации посвящены роли антительного ответа на неструктурные белки HCV. Так, по данным Семененко, синтез а/НСУшЗ может быть существенным фактором спонтанной элиминации НСУ [47]. В работе А.Б. Бузиной отмечена связь a/HCyns5 с репликацией HCV [16].

В то же время иммунологические механизмы естественного течения ХГВ и ХГС и их ПВТ остаются недостаточно изученными [59]. Не ясна и прогностическая значимость концентрации различных цитокинов [50].

1.3 Противовирусная терапия ХГВ

На современном этапе расширение возможностей ПВТ происходит в связи с исследованием факторов, влияющих на ее исходы. Существуют два основных направления ПВТ ХГВ: применение аномальных нуклеоз(т)идов или интерферонов. Вместе с тем, по мнению И.Г. Бакулина, в настоящее время отсутствуют достаточно эффективные препараты, позволяющие добиваться полного излечения от ХГВ [6]

Применение интерферонов имеет ряд преимуществ: отсутствие резистентности к препаратам, повышение частоты HBeAg- и HBsAg-сероконверсии, выраженное антифибротическое действие, определенная продолжительность лечения [198, 242]. Кроме того, пегилированный интерферон альфа-2а превосходит аналоги нуклеоз(т)идов по эффективности клиренса ковалентно замкнутой кольцевой ДНК [84, 244]. На территории Российской

Федерации преимущественно циркулирует плохо поддающийся интерферонотерапии генотип D HBV (его распространенность в разных регионах, по данным разных авторов, колеблется от 92 до 100%) [11, 13, 60]. Частота элиминации HBsAg у HBeAg-негативных больных с генотипом D, получивших 48-недельный курс ПВТ пегилированными интерферонами а-2а, была сопоставима со среднепопуляционной [176]. С учетом возможных побочных эффектов, высокой частоты повторной виремии после прекращения ПВТ (особенно у HBeAg-негативных больных) и необходимости парентерального применения интерфероны значительно реже применяются в России для лечения ХГВ [76, 176, 177, 185].

В настоящее время кандидатами для интерферонотерапии считаются молодые люди, инфицированные HBV генотипа А, HBeAg-позитивные с низким уровнем HBV ДНК (менее 107 МЕ/мл), признаками активного воспаления (не менее А2 по данным биопсии и уровень АлАт не менее 3 норм) и отсутствием признаков цирроза в биоптате [103].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рюмин, Александр Михайлович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия и регресс фиброза печени при хроническом гепатите В / Д.Т. Абдурахманов // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. - 2010. - №1. - С. 14-20.

2. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия хронического гепатита С: пришло ли время менять существующие стандарты? / Д.Т. Абдурахманов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. -Т.19. -№1. - С. 16-21.

3. Абдурахманов Д.Т. Резистентность вируса гепатита В к противовирусной терапии: диагностика, профилактика и лечение / Д.Т. Абдурахманов // Клиническая гепатология. - 2009. - №1. - С.25-30.

4. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. Руководство для врачей / Д.Т. Абдурахманов. - М.: Издат. группа «ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 288 с.

5. Амбалов Ю.М. Отдаленные результаты противовирусной терапии больных хроническим гепатитом В / Амбалов Ю.М., Левина Л.Д., Хоменко И.Ю. и др. //. Фундаментальные исследования. - 2004. - №1. - С.34.

6. Бакулин, И.Г. Актуальные вопросы противовирусной терапии хронических гепатитов В и С / И.Г. Бакулин // Эксперимен. и клин, гастроэнтерология. - 2010. - №5. - С.3-9.

7. Бакулин И.Г. Интерферонотерапия при хроническом гепатите В: за и против / И.Г. Бакулин, Ю.Г. Сандлер // Гепатологический форум. - 2010. - №1. - С.5-10.

8. Баранов A.B. Эпидемиологические факторы и клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С: Автореф. дис. ... док-ра мед. наук / М., 2009.-27 с.

9. Бацких С.Н. Вирус гепатита С 3-го генотипа: такой «простой», такой «сложный» / С.Н. Бацких, C.B. Морозов, В.П. Чуланов, В.И. Покровский // Терапевтический архив. - 2012. - №11. - С.4-10

10. Боллоева Ж.Л. Вирусные гепатиты В, С у наркоманов / Ж.Л. Боллоева // Фундаментальные исследования. - 2005. - №5. - С.40.

11. Бондаренко А.Л. Исходы и лечение хронического гепатита В / А.Л. Бондаренко // Инфекц. бол. - 2005. - Т.З. - №4. - С.44-52.

12. Бондаренко А. Л. Неблагоприятные прогностические иммунологические и иммуногенетические факторы формирования цирроза печени у больных хроническим гепатитом С / А.Л. Бондаренко, C.B. Барамзина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. -№ 4. - С.54-58.

13. Бударина H.A. Субпопуляционный состав лимфоцитов при остром гепатите В у детей / H.A. Бударина // Эпидемиол. и инфекц. бол. - 2004. - №3. -С.42-45.

14. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов п26ротивовирусной терапии хронического гепатита С/ А.О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009/ - №3. - С.76-81.

15. Бузина А.Б. Диагностическое и прогностическое значение спектра антител к антигенам HCV при остром и хроническом гепатите С: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Казань, 2004. - 24с.

16. Бузина А.Б. Диагностическое и прогностическое значение спектра антител к антигенам HCV при остром и хроническом гепатите С / А.Б.Бузина, Е.А.Михайлова // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2003. - №6. - С. 19-21.

17. Ветров Т. А. Клиническое значение определения антител к поверхностным белкам вируса гепатита С: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -СПб., 2003. - 14 с.

18. Виноградова E.H. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / E.H. Виноградова. - СПб., 1997. - 40.

19. Волский Н.Е. Клиническое значение динамического контроля за содержанием HBeAg и ассоциированной с ним полиальбуминсвязывающей активности сыворотки при вирусном гепатите В: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.Е. Волский. - СПб., 1989. - 21с.

20. Гончикова С.Ч. Роль иммунных факторов В патогенезе вирусных гепатитов / С.Ч. Гончикова, И.П. Убеева // Вестник бурятского госуниверситета. -2010. -№12. -С.125-131.

21. Громова Н.И. Эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, протекающим с нормальным уровнем АлАТ / Н.И. Громова // Инфекц. болезни. - 2011. - Т.9, №4. - С.5-10.

22. Дудина K.P. Динамическое определение количественного содержания HBsAg в крови в сопоставлении с уровнем вирусной нагрузки у пациентов с хронической HBV-моноинфекцией / K.P. Дудина, О.О. Знойко, С.А. Шутько и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2011. - Т.21, №4. - С.37-42.

23. Евсегнеева И.В. Особенности изменений в уровне растворимых молекул HLA I класса в крови больных гепатитами В и С / И. В. Евсегнеева, Ю. С. Птицына, И. А. Отмахова и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т.4, №3. - С.6-9.

24. Егорова Н.И. Иммуноферментный метод определения растворимой формы рецептора интерлейкина-2 / Н.И. Егорова, Г.А. Кравченко, H.A. Добротина // Вестник Нижегородского университета. - 2004. - №3. - С. 192-195.

25. Жданов К.В. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов. - СПб.: Фолиант, 2011. - 304 с.

26. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / К.В. Жданов. - СПб., 2000. -44.

27. Жданов K.B. Перспективы комбинированной терапии хронического гепатита В / К.В. Жданов // Клинич. гастроэнтерология и гепатология. - 2009. -Т.2, №5. - С.330-334.

28. Жданов К.В. Эволюция противовирусной терапии хронических гепатитов В, С и D / К.В. Жданов, К.В. Козлов, B.C. Сукачев // Журнал инфектологии. - 2009. - Т.1, №4. - С.23-35.

29. Закиров И.Г. Клинико-эпидемиологические и патогенетические аспекты хронических вирусных гепатитов: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И.Г. Закиров. - СПб., 2002. - 35

30. Ивашкин В.Т. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2001. - № 3. - С. 24-30.

31. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. -Т. 12, №2. - С.20-30. Исламбекова З.А. Факторы, способствующие усилению трансформации гепатита В, С в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному / З.А. Исламбекова // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - №4. - С.65-68.

32. Климова Е.А. Хронический гепатит С: рациональная противовирусная терапия/ Е.А. Климова, О.О. Знойко, С.Л. Максимов, Н.Д. Ющук // Фарматека. -2003.-№7.-С. 10-6.

33. Корочкина О.В. Эффективность и безопасность препарата «Альтевир» при лечении больных хроническим гепатитом С / О.В. Корочкина, Н.И. Гейвандова, Л.И. Ратникова и др. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №4. - С.22-28.

34. Кузин С.Н. Структура генотипов вируса гепатита у пациентов с хроническим гепатитом С / С.Н. Кузин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - №3. - С.33-37.

35. Кузнецов С.Д. Особенности иммунного ответа больных хроническим гепатитом С / С.Д. Кузнецов, В.В. Макашова, C.B. Шабалина // Инфекц. болезни. - 2011. - Т.9, №3. - С.68-72.

36. Маевская М.В. Клиническое течение и лечение хронического гепатита С у больных пожилого возраста / М.В. Маевская, М.А. Морозова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2011. - №1. - С.11-18.

37. Макашова В.В. Эффективность различных схем противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С / В.В. Макашова, А.И. Флоряну, М.А. Яковенко и др. // Инфекционные болезни. - 2007. - Т.5, №1. - С.23-28.

38. Мамаев С.Н. Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном-альфа / С.Н. Мамаев // Медицинская иммунология. - 2001. - Т.З, №4. - С.557-562.

39. Мангушева Я.Р. Влияние альфа-интерферонотерапии на фагоцитарные механизмы защиты при хроническом гепатите С / Я.Р. Мангушева, В.Х. Фазылов // Инфекц. болезни. - 2009. - Т.7, №1. - С.26-32.

40. Михайлова Е.А. Гепатит С: сравнительная характеристика факторов, определяющих исходы острой и течение хронической фазы болезни: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.А. Михайлова. - Казань, 2004. - 24с.

41. Морозов И.А. Проблемы скрытой инфекции, вызванной хроническим гепатитом В / И.А. Морозов, Л.Ю. Ильченко, Н.И. Громова и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - Т.22, №4. - С.58-66.

42. Нагоев Б.С. Некоторые аспекты иммунопатологии при хронических гепатитах / Б.С. Нагоев, Ж.Б. Понежева // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2009. - №6. - С.45-49.

43. Новиков В.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. -256с.

44. Новицкий В.В. Роль нарушения продукции фактора некроза опухолей альфа мононуклеарами крови в механизмах модуляции апоптоза при гепатите С /

В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова, и др. // Медицинская Иммунология. - 2005. -Т.7, № 4. - С.417-420.

45. Понежева Ж.Б. Изучение концентрации цитокинов в сыворотке крови больных хроническими вирусными гепатитами В, С, В+С / Ж.Б. Понежева // Успехи современного естествознания. - 2004. - №8. - С.61-62.

46. Пурлик И.Л. Возможности прогнозирования избыточного фиброза при хроническом вирусном гепатите С по первичной биопсии / И.Л. Пурлик, В.М. Перельмутер, Е.В. Белобородова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. -№3. - С.59-61.

47. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С / Т.А. Семененко // Вирусные гепатиты. - 2000. -N.1. - С.8-14.

48. Сенников C.B. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С / C.B. Сенников, Д.Х. Курамшин, Н.П. Толоконская, В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2003. -Т.2, №4. - С. 10-13.

49. Скляр Л.Ф. Роль системы цитокинов в гепатоцеллюлярном повреждении при хроническом гепатите С / Л.Ф. Скляр // Медицинская иммунология. - 2006. - т.8, №1. - С.81-86.

50. Скляр Л.Ф. Цитокиновый профиль и фиброгенез при хроническом вирусно53м гепатите С / Л.Ф. Скляр // Фундаментальные исследования. - 2004. -№1. - С.85.

51. Соболевская О. Л. Диагностическое значение показателей цитокиновой регуляции в прогнозировании эффективности противовирусной терапии при хроническом микст-гепатите В+С / О.Л. Соболевская, Е.А. Михайлова // Клиническая медицина. -2011.- №3. - С.72-76.

52. Соболевская О.Л. Динамика показателей цитокинового статуса больных хроническим сочетанным гепатитом В+С при проведении противовирусной терапии / О.Л. Соболевская // Журнал инфектологии. - 2011. -Т.З, №2. - С.68-73.

53. Собчак Д.М. Особенности цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных острой HCV-инфекцией / Д.М. Собчак, О.В. Корочкина // Терапевтический архив. - 2005. —№11. — С.23-29.

54. Собчак Д.М. Оценка показателей Т-клеточного иммунитета и медиаторов иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С / Д.М. Собчак, О.В. Корочкина // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2007. -№2. - С.37-42.

55. Собчак Д.М. Характеристика иммунного ответа у больных острым и хроническим гепатитом С, её значение в прогнозировании течения болезни и эффективности противовирусной терапии: Автореф. дис. ... док-ра мед. наук / Д.М. Собчак. - СПб., 2007. - 46 с.

56. Соловьева И.А. Состояние иммунного статуса у детей с хроническими вирусными гепатитами В и С / И.А. Соловьева, A.A. Савченко, Г.П. Мартынова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. - №1. - С.55-57.

57. Сологуб Т. В. Комбинированная терапия хронического вирусного гепатита В, резистентного к лечению ламивудином / Т. В. Сологуб, М. Г. Романцов, И. П. Баранова и др. // ВЕСТНИК Санкт-Петербургской государственной академии им. И, И, Мечникова. - 2006. - №2. - С.7-13.

58. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты (Этиология. Эпидемиология. Патогенез. Иммуногенез. Патоморфология печени. Клиника. Классификация. Диагноз. Терапия). - СПб.: ТЕЗА, 1998. - 316 с.

59. Уразова О.И. Особенности иммунологических показателей при HBV-индуцированном циррозе печени / О.И. Уразова, И.С. Евстигнеева, К.И. Чуйкова // Медицинская Иммунология. - 2007. - Т.9, №6. - С.597-604.

60. Чуланов В.П. Роль полимеразной цепной реакции в диагностике

острых вирусных гепатитов: Автореф. дисс.....канд. мед. Наук / В.П. Чуланов. -

М., 2003.- 19 с.

61. Шахгильдян И.В., Хронические гепатиты в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян, А.А. Ясинский, М.И. Михайлов и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2008. - № 6. - С. 12-15.

62. Ющук Н.Д. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С. / Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - №6. - С.4-60.

63. Якупова Ф.М. Хронический вирусный гепатит В с учетом генотипа вируса в семейных очагах / Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т.90, №5. - С.739-741.

64. Adinolfi L.E. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis С patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity / L.E. Adinolfi, M. Gambardella, A. Andreana et al. // Hepatology. - 2001. -Vol.33.-P.1358-1364.

65. Altlparmak E. Viral and host causes of fatty liver in chronic hepatitis В / E. Altlparmak, S. Koklu, M. Yalinkilic et al. // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol.11, N20. - P.3056-3059.

66. Alward W.L. The long-term serological course of asymptomatic hepatitis В virus carriers and the development of primary hepatocellular carcinoma / W.L. Alward, B.J. McMahon, D.B. Hall, W.L. Heyward, D.P. Francis, T.R. Bender // J. Infect. Dis. -1985,- Vol. 151, N151. - P.604-609

67. Angello V. Hepatitis С virus and other Flaviviridae viruses enter cells via low density lipoprotein receptor / V. Angello, G. Abel, M. Elfahal et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999.-Vol.96.-P. 12766-12771.

68. Aroldi A. Natural history of hepatitis С virus infection in adult renal graft recipients / A. Aroldi, P. Lampertico, G. Montagnino, G. Lunghi, P. Passerini, M. Villa, et al. // Transplant. Proc. - 2005. - Vol.37, N. - P.940-941.

69. Asselah T. Liver fibrosis is not associated with steatosis but with necroinflammation in French patients with chronic heaptitis С / T. Asselah, N. Boyer, M-C. Guimont et al. // Gut. - 2003. - Vol.52. - P. 1638-1643.

70. Bataller R. Liver fibrosis / R. Bataller., D.A. Brenner II Clin. Invest. -2005.-Vol.115.-P.209-218.

71. Benhamou Y. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients / Y. Benhamou, M. Bochet, V. Di Martino et al. // Hepatology. - 1999. - Vol.30, N.4. - P. 1054-1058.

72. Berg T. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin / T. Berg, M. von Wagner, S. Nasser et al. // Gastroenterology. - 2006. - Vol.130. - P. 1086-1097.

73. Berg T. Prediction of Treatment Outcome in Patients With Chronic Hepatitis C: Significance of Baseline Parameters and Viral Dynamics During Therapy / T. Berg, C. Sarrazin, E. Herrmann et al. // Hepatology. - 2003. - Vol. 37, N.3 - P.600-609.

74. Bierhoff E. Liver histopathologyin patients with concurrent chronic hepatitis C and HIV infection / E. Bierhoff, H.P. Fischer, E. Willsch et al. // Virchows Arch. - 1997. - Vol.430, N4. - P.271-277.

75. Bochud P.Y. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C / P.Y. Bochud, T. Cai, K. Overbeck et al. // J. of Hepatology -2009. - Vol.51, N4. - P.655-666.

76. Bonino F. Predicting response to peginterferon alpha-2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B / F. Bonino, P. Marcellin, G.K. Lau, S. Hadziyannis, R. Jin, T. Piratvisuth, et al. // Gut. - 2007. - Vol.56. - P.699-705.

77. Bressler B.L. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C / B.L. Bressler, M. Guindi, G. Tomlinson et al. // Hepatology. - 2003. - Vol.38. - P.639-644.

78. Bruno S. Hepatitis C Virus Genotype lb as a Major Risk Factor Associated with Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis: A Seventeen-Year Prospective Cohort Study / S. Bruno, A. Crosignani, P. Maisonneuve // Hepatology. -2007. - Vol.46, N.5. - P.1350-1356.

79. den Brinker M. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection / M. den Brinker, F.W. Wit, P.M. Wertheim-van Dillen et al. // AIDS. - 2000. - Vol.14, N.18. -P. 2895-2902.

80. Cacciola I. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease / I. Cacciola, T. Pollicino, G. Squadrito, G. Cerenzia, M.E. Orlando, G. Raimondo //N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol.341. -P.22-26.

81. Casiraghi M.A. Long-term outcome (35 years) of hepatitis C after acquisition of infection through mini transfusions of blood given at birth / M.A. Casiraghi, M. De Paschale, L. Romano et al. // Hepatology. - 2004. - Vol.39. - P.90-96.

82. Castellino S. The epidemiology of chronic hepatitis C infection in survivors of childhood cancer: an update of the St. Jude Children's Research Hospital hepatitis C seropositive cohort / S. Castellino, S. Lensing, C. Riely et al. // Blood. - 2004. -Vol.103. - P.2460-2466.

83. Chan H.L. Long-term follow-up of peginterferon and lamivudine combination treatment in HBeAg-positive chronic hepatitis B / H.L. Chan, A.Y. Hui, V. W.-S. Wong et al. // Hepatology. - 2005. - Vol.41. - P. 1357-1364.

84. Chan H.L. Virological response to different combination regimes of peginterferon alfa-2b and lamivudine in hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B / H.L. Chan et al. // Antivir. Ther. - 2007. - Vol.12. - P.815-823.

85. Chang T.T.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B / T.T. Chang, R.G. Gish, R. de Man et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol.354, N. -P.1001-1010.

86. Chen Y.C. Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients with or without concurrent infection / Y.C. Chen, I.S. Sheen, C.M. Chu, Y.F. Liaw // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. - P. 1084-1089.

87. Chen C.J. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level / C.J. Chen, H.I. Yang, J. Su et al. // JAMA. - 2006. -Vol.295, №l.-P.65-73.

88. Chu C.M. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels / C.M. Chu, S.J. Hung, J. Lin et al. // Am. J. Med. - 2004. - Vol.116. - P.829-34.

89. Cindoruk M. Hepatic steatosis has no impact on the outcome of treatment in patients with chronic hepatitis B infection / M. Cindoruk, T. Karakan, S. Unal // J. Clin. Gastroenterol. -2007. - Vol.41. -P.513-517.

90. Colombo M. EASL clinical practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B / M. Colombo et al. // Journal of hepatology. - 2009. - Vol.50, №2. - P.227-242.

91. Conjeevaram H.S. Race, insulin resistance and hepatic steatosis in chronic hepatitis C / H.S. Conjeevaram, D.E. Kleiner, J.E. Everhart, et al. // Hepatology. - 2007. -Vol.45.-P.80-87.

92. Corrao G. Independent and combined action of hepatitis C virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis / G. Corrao, S. Arico // Hepatology. - 1998. - Vol.27. - P.914-919.

93. Chu, C.J. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis B infection / C.J. Chu, M. Hussain, A.S. Lok // Hepatology. - 2002. -Vol.36, N6.-P.1408-1415.

94. Chu C.M. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels / C.M. Chu, S.J. Hung, J. Lin et al. // Am. J. Med. - 2004. - Vol. 116, N12. - P.829-834.

95. Davis G.L. Monitoring of viral levels during therapy of hepatitis C. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement Management of Hepatitis C: June 10-12 2002 / G.L. Davis // Hepatology. - 2002. -Vol.36.-P.151.

96. Desmond C.P. Sustained virological response rates and durability of the response to interferon-based therapies in hepatitis C patients treated in the clinical setting / C.P. Desmond, S.K. Roberts, F. Dudley, et al. // J. Viral Hepat. - 2006. -Vol.13.-P.311-315.

97. Di Bisceglie A.M. Long-term clinical and histopathological follow-up of chronic posttransfusion hepatitis / A.M. Di Bisceglie, Z.D. Goodman, K.G. Ishak et al. // Hepatology. - 1991. - Vol.14. - P.969-974.

98. Dienstag J.L. Hepatitis B virus infection / J.L. Dienstag // New Engl. J. Med. - 2008. - Vol.359, №14. -P.1486-1500.

99. Di Martino V. Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure / V. Di Martino, P. Lebray, R.P. Myers et al. // Hepatology. - 2004. - Vol.40. - P. 1426-1433.

100. Di Martino V. The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users: A long term retrospective cohort study. / V. Di Martino, P. Rufat, N. Boyer et al. // Hepatology. - 2001. - Vol.34. - P. 11931199.

101. Diwakaran H.H. Accelerated hepatic fibrosis in patients with combined hereditary hemochromatosis and chronic hepatitis C infection / H.H. Diwakaran, A.S. Befeler, R.S. Britton et al. // J. Hepatol. - 2002. - Vol.36. - P.687-691.

102. D'Souza R. Discontinuation of pegylated interferon plus ribavirin in patients who are not responding to therapy - patients' views of early cessation of therapy / R. D'Souza, J. Main, M. Crossey, et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. -Vol.21.-P. 43-47.

103. EASL Clinical Practice Guidelines: managment of chronic hepatitis B. European Association For The Study Of The Liver // J. Hepatol. - 2009. - Vol. 50, №2. -P. 227-242.

104. EASL Clinical Practice Guidelines: managment of chronic hepatitis C virus infection. European Association For The Study Of The Liver // J. Hepatol. -2011.-Vol. 55.-P. 245-264.

105. Esteban J.I. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe / J.I. Esteban, S. Sauleda, J. Quer // J. Hepatol. - 2008. - №48. - P. 148-162.

106. Evans A.A. Geographic variation in viral load among hepatitis B carriers with differing risks of hepatocellular carcinoma / A.A. Evans, A.P. O'Connell, J.C. Pugh et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1998. - Vol.7. - P.559-565.

107. Everson G.T. Impact of disease severity on outcome of antiviral therapy for chronic hepatitis C: lessons from the HALT-C trial / G.T. Everson, J.C. Hoefs, L.B. Seeff, et al. // Hepatology. - 2006. - Vol.44. - P. 1675-1684.

108. Eyster M.E. Natural history of hepatitis C virus infection in multitransfused hemophiliacs: Effect of coinfection with human immunodeficiency virus. The Multicenter Hemophilia Cohort Study / M.E. Eyster, L.S. Diamondstone, J.M. Lien et al. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 1993. - Vol.6, N.6. -P.602-610.

109. Fattovich G. Delayed clearance of serum HBsAg in compensated cirrhosis B: relation to interferon alpha therapy and disease prognosis. European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROFIEP) / G. Fattovich, G. Giustina, J. Sanchez-Tapias et al. // Am. J. Gastroenterol. - 1998. - Vol.93, N.6 - P.896-900.

110. Feld J.J. Hepatitis C - identifying patients with progressive liver injury / J.J. Feld, T.J. Liang // Hepatology. - 2006. - Vol.43. - P.S194-S206.

111. Ferenci P. Early prediction of response to 40 kDa peginterferon alfa-2a plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C / P. Ferenci, M. Shiftman, M. Fried, et al. // Hepatology. - 2001. - Vol.34. - P.351A.

112. Fong T.L. Persistence of hepatitis B virus DNA in the liver after loss of HBsAg in chronic hepatitis B / T.L. Fong, A.M. Di Bisceglie, M.A. Gerber et al. // Hepatology - 1993. - Vol. 18, N6. - P. 1313-1318.

113. Formann E. Long-term follow-up of chronic hepatitis C patients with sustained virological response to various forms of interferon-based anti-viral therapy / E. Formann, P. Steindl-Munda, H. Hofer et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. -Vol.23.-P.507-511.

114. Fried M.W. Improved outcomes inpatients with hepatitis C with difficult-to-treat characteristics: randomized study of higher doses of peginterferon alpha-2a and ribavirin / M.W. Fried, D.M. Jensen, M. Rodriguez-Torres, et al. // Hepatology. -2008. -Vol.48. -P.1033-1043.

115. Fried M.W. Rapid viral response is a more important predictor of sustained virological response (SVR) than genotype in patients with chronic hepatitis c virus infection / M.W. Fried, S.J. Hadziyannis, M. Shiftman, et al. // J. Hepatol. - 2008. -Vol.48, Suppl.2. - P.5A.

116. Fried M.W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M.W. Fried, M. Shiffman, K.R. Reddy et al. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.347.-P.975-982.

117. Friedman S.L. Evolving challenges in hepatic fibrosis / S.L. Friedman // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol.7. - P.425-436.

118. Friedman S.L. Liver fibrosis - from bench to bedside / S.L. Friedman // Journal of Hepatology. -2003. - Vol.38. -P.38-53.

119. Fujie H. Steatosis and intrahepatic hepatitis C virus in chronic hepatitis / H. Fujie, H. Yotsuyanagi, K. Moriya et al. // J. Med. Virol. - 1999. - Vol.59. - P. 141-145.

120. Gahem D. Hepatitis B virus infection - Natural history and clinical consequences / D. Gahem, A.M. Prince // N. Engl. J. Med. - 2004. - №350. - P. 11181129.

121. Ghany M.G. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases / M.G. Ghany, D.R. Nelson, D.B. Strader et al. // Hepatology. - 2011. -Vol. 54. - P.1433-1444.

122. Ghany M.G. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C / M.G. Ghany, D.E. Kleiner, H. Alter, et al. // Gastroenterology. - 2003. - Vol.124. - P.97-104.

123. Gish R.G. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B / R.G. Gish, A.S. Lok, T.T. Chang et al. // Gastroenterology. - 2007. - Vol.133, N. - P. 1437-1444.

124. Gish R. Loss of HBsAg antigen during treatment with entecavir or lamivudine in nucleoside-naive HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B / R. Gish, T.T. Chang, C.L. Lai // Journal of Viral Hepatitis. - 2010. - Vol.17. - P. 16-22.

125. Gordon A. Hepatic steatosis in chronic hepatitis B and C: predictors, distribution and effect on fibrosis / A. Gordon, C.A. McLean, J.S. Pedersen et al. // J. Hepatol. - 2005. - Vol.43. - P.38-44.

126. Graham C.S. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: A meta-analysis / C.S. Graham, L.R. Baden, E. Yu et al. // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol.33, N.4. - P.562-569.

127. Hadziyannis S.J. Peginterferon-alpha 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C - a randomized study of treatment duration and ribavirin dose / S.J. Hadziyannis, H. Sette, T.R. Morgan, V. Balan // Ann. Intern. Med. - 2004. - №140. - P.346-355.

128. Han S. Five-years of continuous entecavir for nucleoside-naive HBeAg(+) chronic hepatitis B: results from studies ETV-022 and -901 / S. Han, T. Chang, Y. Chao et al. // Hepatology. - 2008. - Vol.48 (Suppl 1) - P.893.

129. Harris D.R. The relationship of acute transfusion-associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse / D.R. Harris, R. Gonin, H.J. Alter et al. // Ann. Intern. Med. - 2001. - Vol 134. - P. 120-124.

130. Heller T. Acute hepatitis C: a multifaceted disease / T. Heller, B. Rehermann // Semin. Liver Dis. - 2005. - Vol.25. - P.7-17.

131. Hezode C. Liver stiffness diminishes with antiviral response in chronic hepatitis C / C. Hezode, L. Castera, F. Roudot-Thoraval et al. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2001. - Vol.34, №6. - P.656-663.

132. Hoare M. CD4+ T-lymphocyte telomere length is related to fibrosis stage, clinical outcome and treatment response in chronic hepatitis C virus infection / M. Hoare, W.T. Gelson, A. Das, et al. // J. Hepatol. - 2010. - Vol.53, №.2. - P.252-260.

133. Hoare M. Histological changes in HCV antibody-positive, HCV RNA-negative subjects suggest persistent virus infection / M. Hoare, W.T. Gelson, S.M. Rushbrook, et al. // Hepatology. - 2008. - Vol.48, N.6. - P. 1737-1745.

134. Hoofnagle J.H. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop / J.H. Hoofnagle, E. Doo, T.J. Liang et al. // Hepatology. - 2007. - Vol.45. -P.1056-1075.

135. Hopf U. Long-term follow-up of posttransfusion and sporadic chronic hepatitis non-A, non-B and frequency of circulating antibodies to hepatitis C virus (HCV) / U. Hopf, B. Moller, D. Kuther et al. // J. Hepatol. - 1990. - Vol.10. - P.69-76.

136. Hourigan L.F. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis / L.F. Hourigan, G.A. Macdonald, D. Purdie et al. // Hepatology. - 1999. - Vol.29. - P. 1215-1219.

137. Hsu C.W. Identification of a hepatitis B virus S gene mutant in lamivudine-treated patients experiencing HBsAg seroclearance / C.W. Hsu, C.T. Yeh, M.L. Chang, Y.F. Liaw // Gastroenterology. - 2007. - Vol.132. - P.543-550.

138. Hsu Y.S. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B / Y.S. Hsu, R.N. Chien, C.T. Yeh et al. // Hepatology -2002. - Vol.35, N6. -P.1522-1527.

139. Hsu H.Y. Spontaneous loss of HBsAg in children with chronic hepatitis B virus infection / Hsu HY, Chang MH, Lee CY et al. // Hepatology - 1992. - Vol.15. -P.382-386.

140. Hui J.M. Genotype-specific mechanisms for hepatic steatosis in chronic hepatitis C infection / J.M. Hui, J. Kench, G.C. Farrell, et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol.17. - P.873-881.

141. Ikeda K. Necessities of Interferon Therapy in Elderly Patients with Chronic Hepatitis C / K. Ikeda, Y. Arase, Y. Kawamura et al. // The American Journal of Medicine. - 2009. - Vol.122, №5. - P.479-486.

142. Jara P. Chronic hepatitis C virus infection in childhood: clinical patterns and evolution in 224 white children / P. Jara, M. Resti, L. Hierro et al. // Clin. Infect. Dis. - 2003. - Vol.36. - P.275-280.

143. Jacobson I.M. Peginterferon alfa-2b and weight-based or flat-dose ribavirin in chronic hepatitis C patients: a randomized trial / I.M. Jacobson, R.S. Brown Jr, B. Freilich et al. // Hepatology. - 2007. - Vol.46. - P.971-981.

144. Jensen D.M. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy / D.M. Jensen, T.R. Morgan , P. Marcellin et al. // J. Hepatol. - 2006. - Vol.43, №5. - P. 954-60.

145. Jian-Wu Y. Predictive value of rapid virological response and early virological response on sustained virological response in HCV patients treated with pegylated interferon a-2a and ribavirin / Yu Jian-Wu, G.Q. Wang, L.J. Sun et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol.22. - P.832-836.

146. John-Baptiste A. The natural history of hepatitis C infection acquired through injection drug use: Meta-analysis and meta-regression / A. John-Baptiste, M. Krahn, J. Heathcote et al. // J. Hepatology. - Vol.53, №.2. - P.245-251.

147. Keeffe E.B. A treatment of algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update / E.B. Keeffe, D.T. Dieterich, S.-H. B. Han et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol.4. - P.936-962.

148. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin / E. Kenny-Walsh // N. Engl. J. Med. - 1999. -Vol.340.-P.1228-1233.

149. Kim H.C. Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study / H.C. Kim, C.M. Nam, S.H. Jee et al. // BMJ - 2004. - Vol.328, N7446. - P.983-987.

150. Kyrlagkitsis I. Liver histology and progression of fibrosis in individuals with chronic hepatitis C and persistently normal ALT / I. Kyrlagkitsis, B. Portmann, H. Smith, et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol.98. - P.1588-1593.

151. Koretz R.L. Non-A, non-B post-transfusion hepatitis. Looking back in the second decade / R.L. Koretz, H. Abbey, E. Coleman et al. // Ann. Intern. Med. - 1993. -Vol.119. -P.110-115.

152. Kuhns M. Serum and liver hepatitis B virus DNA in chronic hepatitis B after sustained loss of surface antigen / M. Kuhns, A. McNamara, A. Mason et al. // Gastroenterology. - 1992. - Vol.103. - P.1649-1656.

153. Kumar D. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes: Reversal of hepatic steatosis after sustained therapeutic response / D. Kumar, G.C. Farrell, C. Fung, et al. // Hepatology. - 2002. - Vol.36. - P.266-272.

154. Kyrlagkitsis I. Liver histology and progression of fibrosis in individuals with chronic hepatitis C and persistently normal ALT / I. Kyrlagkitsis, B. Portmann, H. Smith et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol.98. - P. 1588-1593.

155. Lai C.L. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B / C.L. Lai, D. Shouval, A.S. Lok et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol.354.-P.1011-1020.

156. Lai C.L. The natural history and treatment of chronic hepatitis B: a critical evaluation of standard treatment criteria and end points / C.L. Lai, M.F. Yuen // Ann. Intern. Med. - 2007. - Vol.147 - P.58-61.

157. Lau G.K.K. HBsAg decline in patients treated with PEGASYS and its association with post-treatment response in HBeAg positive chronic hepatitis B. / G.K.K. Lau // Presented at: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL). - Poster 083. - February 13-16, 2009; Hong Kong, China

158. Layden J.E. How can mathematics help us understand HCV? / J.E. Layden, T.J. Layden // Gastroenterology. - 2001. - Vol.120. - P. 1546-1549.

159. Lee K.M. Effect of virological response on post-treatment durability of lamivudine-induced HBeAg-seroconversion / K.M. Lee // J. Viral Hepat. - 2002. -Vol.9.-P.208-212.

160. Lesens O. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in human immunodeficiency virus-positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic

infection / O. Lesens, M. Deschenes, M. Steben et al. // J. Infect. Dis. - 1999. -Vol.179, N.5. - P.1254-1258.

161. Levine R.A. Assessment of fibrosis progression in untreated irish women with chronic hepatitis C contracted from immunoglobulin anti-D / R.A. Levine, S.O. Sanderson, R. Ploutz-Snyder et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol.4. -P.1271-1277.

162. Liaw Y.F. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update / Y.F. Liaw et al. // Liver Int. - 2005. - Vol.25. -P.472-489.

163. Liaw Y.F. Incidence, determinants and significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection: a prospective study / Y.F. Liaw, I.S. Sheen, T.J. Chen et al. // Hepatology - 1991. -N13. -P.627-631.

164. Liaw Y.F. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease / Y.F. Liaw, J.J. Sung, W.C. Chow et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. -Vol.351.-P.1521-1531.

165. Lindh M. Genotypes, nt 1858 variants, and geographic origin of hepatitis B virus-large-scale analysis using a new genotyping method / M. Lindh, A.S. Andersson, A. Gusdal // J. Infect. Dis. - 1997. - Vol.175 - P. 1285-1293.

166. Lindsay K. Clearance of HCV at 5 year follow-up for peginterferon alfa-2b with or without ribavirin is predicted by sustained virologic response at 24 weeks post-treatment / K. Lindsay, M.P. Manns, S.C. Gordon et al. // Gastroenterology. - 2008. -Vol.134, Suppl.l. - 772A.

167. Lino S. Pretreatment viral load and HCV RNA negativity by dosing regimen of interferon alpha-2b in chronic hepatitis C / S. Lino, K. Hino, T. Kuroki, et al. // J. Hepatology. - 1997. - Vol.26, suppl.l. - P. 195.

168. Lloeje U.H. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load / U.H. Lloeje, H.I. Yang, J. Su et al. // Gastroenterology - 2006. -Vol.130, N3. - P.678-686.

169. Lok A.S. Chronic hepatitis B / A.S. Lok, B.J. McMahon // Hepatology. -2007,- Vol.45. -P.507-539.

170. Loriot M.A. Demonstration of hepatitis B virus DNA by polymerase chain reaction in the serum and the liver after spontaneous or therapeutically induced HBeAg to anti-HBe or HBsAg to anti-HBs seroconversion in patients with chronic hepatitis B / M.A. Loriot, P. Marcellin, E. Bismuth et al. // Hepatology. - 1992. - Vol.15. - P.32-36.

171. Manno M. Natural history of chronic HBV carriers in northern Italy: morbidity and mortality after 30 years / M. Manno, C. Camma, F. Schepis et al. // Gastroenterology - 2004. - Vol.127, N3. - P.756-763.

172. Manns M.P. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M.P. Manns, J.G. McHutchison, S.C. Gordon et al. // Lancet. - 2001. - Vol.358. -P.958-965.

173. Makris M. The natural history of chronic hepatitis C in haemophiliacs / M. Makris, F.E. Preston, F.R. Rosendaal et al. // Br. J. Haematol. - 1996. - Vol.94, N.4. -P.746-752.

174. Manno M. Natural history of chronic HBV carriers in northern Italy: morbidity and mortality after 30 years / M. Manno, C. Camma, F. Schepis, et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol.127. - P.756-763.

175. Marcellin P. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B / P. Marcellin, G.K. Lau, F. Bonino, P. Farci, S. Hadziyannis, R. Jin et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. -Vol.351.-P. 1206-1217.

176. Marcellin P. Peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative Chronic Hepatitis B Study Group. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a / P. Marcellin, F. Bonino, G.K. Lau et al. // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136, №7. - P. 2169-2179.

177. Marcellin P. Persistence of hepatitis B virus DNA demonstrated by polymerase chain reaction in serum and liver after loss of HBsAg induced by antiviral

therapy / P. Marcellin, M. Martinot-Peignoux, M.A. Loriot et. al. // Ann. Intern. Med. -1990. - Vol.112. - P.227-228.

178. Marcellin P. Refined prediction of week 12 response and SVR based on week 4 response in HCV genotype 1 patients treated with peginterferon alfa-2a (40KD) and ribavirin / P. Marcellin, N. Reau, P. Ferenci et al. // Journal of Hepatology. - 2012. - Vol.56, №.6. - P.1276-1282.

179. Marcellin P. Supression of HBV DNA in patients with HBeAg-negative CHB treated with peginterferon alfa-2a (40 KD) ± lamivudine: 2-year follow-up results / P. Marcellin, F. Bonino, G. K. Lau et al. // 57th Annual Meeting of the American association for the Study of Liver Diseases. 27-31 October 2006, Boston, MA, USA. Abstract 972.

180. Marcellin P. Virological and biochemical response in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a (40kd) with or without lamivudine: results of 4-year follow-up / P. Marcellin, T. Piratvisuth, M. Brunetto et al. // J. Hepatol. - 2008. - Vol.48, Suppl. 2 - P.46.

181. Mauss T. Hepatology, a clinical textbook / T. Mauss, S. Berg, J.K. Rockstroh, C. Sarazini. - Duesseldorf, Germany: Flyuing Publisher, 2009. - 501 p.

182. McCaughan G.W. Fibrosis progression in chronic hepatitis C virus infection / G.W. McCaughan, J. George // Gut - 2004. - Vol.53. - P.318-321.

183. McMahon B.J. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska natives chronically infected with hepatitis B virus / B.J. McMahon, P. Hoick, L. Bulkow, M. Snowball // Ann. Intern. Med. - 2001. - Vol.135. -P.759-768.

184. Minola E. Age at infection affects the long-term outcome of transfusion-associated chronic hepatitis C / E. Minola, D. Prati, F. Suter, F. et al. // Blood. - 2002. -Vol.99.-P.4588-4591.

185. Moucari R. Early serum HBsAg drop: A strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients / R. Moucari, R. Mackiewicz, O. Lada et al. // Hepatology. - 2009. - Vol.49, N.4 - P.l 1511157.

186. Negro F. Hepatitis C virus and liver steatosis: is it the virus? Yes it is, but not always / F. Negro // Hepatology. - 2002. - Vol.36. - P. 1050-1052.

187. Neumann A.U. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon alpha therapy / A.U. Neumann, N.P. Lam, H. Dehari, et al. // Science. -1998.-Vol.282.-P.103-107.

188. Nguyen T. Hepatitis B surface antigen levels during the natural history of chronic hepatitis B: A perspective on Asia / T. Nguyen, A.J.V. Thompson, S. Bowden et al. // J. of Hepatology - 2010. - Vol.52, N4. - 508-513.

189. Niederau C. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B / C. Niederau, T. Heintges, S. Lange et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P.1422-1427.

190. Nunen A.B. Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B: relation of type of therapy and pretreatment serum hepatitis B viral DNA and alanine aminotransferase / A.B. Nunen, B.E. Hansen, D.J. Suh et al. // Gut. - 2003. - Vol.52. - P.420-424.

191. Okazaki M. Hepatic Fas-antigen expression before and after interferon therapy in patients with chronic hepatitis C / M. Okazaki, K. Hino, K. Fujii // Dig. Dis. Sci.- 1996.- Vol.41. -P.2453-2458.

192. Ostapowicz G., Role of alcohol in the progression of liver disease caused by hepatitis C virus infection / G. Ostapowicz, K.J.R. Watson, S.A. Locarnini, P.V. Desmond // Hepatology. - 1998. - Vol.27. - PI730-1735.

193. Paradis V. Expression of connective tissue growth factor in experimental rat and human liver fibrosis / V. Paradis, D. Dargere, M. De Vidaud et al. // Hepatology. - 1999. - Vol.30. - P.968-76.

194. Paradis V. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis / V. Paradis, G. Perlemuter, F. Bonvoust et al. // Hepatology. - 2001. - Vol.34. - P.738-744.

195. Patton H.M. The impact of steatosis on disease progression and early and sustained treatment response in chronic hepatitis C patients / H.M. Patton, K. Patel, C. Behling et al. // J. Hepatol. - 2004. - Vol.40. - P.484-490.

196. Pearlman B.L. Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis c genotype 1- infected slow responders / B.L. Pearlman, C. Ehleben, S. Saifee // Hepatology. - 2007. - Vol.46. - P. 1688-1694.

197. Peffault de Latour R. Long-term outcome of hepatitis C infection after bone marrow transplantation / R. Peffault de Latour, V. Levy, T. Asselah et al. // Blood. -2004.- Vol.103.-P.1618-1624.

198. Perrillo R.P. Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B / R.P. Perrillo, C.L. Lai, Y.F. Liaw et al. // Hepatology. - 2002. -Vol.36.-P. 186-194.

199. Perrillo R.P. Therapy of hepatitis B - viral suppression or eradication? / R.P. Perrillo // Hepatology. - 2006. - Vol. 43, Suppl 1. - P.l 82-193.

200. Pessione F. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis C virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C / F. Pessione, F. Degos, P. Marcellin, et al. //Hepatology. - 1998,- Vol.27, N.6.-P.1717-1722.

201. Pol S. Predictive factors for development of cirrhosis in parenterally acquired chronic hepatitis C: A comparison between immunocompetent and immunocompromised patients / S. Pol, H. Fontaine, F. Carnot et al. // J. Hepatol. -1998. - Vol.29, N.l. - P.12-19.

202. Poynard T. Effects of interferon therapy in "non responder" patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. Moussali, V. Ratziu // J. Hepatology. - 1999. -Vol.31.-P.178-183.

203. Poynard T. Effect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C / T. Poynard, V. Ratziu, J. McHutchison, et al. // Hepatology. - 2003. - Vol.38. - P.75-85.

204. Poynard T. Is an "a la carte" combination interferon alfa-2b plus ribavirin regimen possible for the first line treatment in patients with chronic hepatitis C? The

ALGOVIRC Project Group / T. Poynard, J. McHutchison, Z. Goodman et al. // Hepatology. - 2000. - Vol.31. - P.211-218.

205. Poynard T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, P. Bedossa, P. Opolon // Lancet - 1997. - Vol.349. -P.825-832.

206'. Poynard T. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, V. Ratziu, F. Charlotte et al. // J. Hepatol. - 2001.

- Vol.34.-P.730-739.

207. Probst A. Role of Hepatitis C virus genotype 3 in liver fibrosis progression

- a systematic review and meta-analysis / A. Probst, T. Dang, M. Bochud // Journal of Viral Hepatitis. - 2011. - Vol.18, №11,- P.745-759.

208. Puoti C. Histological and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels: the Italian prospective study of the asymptomatic C carriers (ISACC) / C. Puoti, R. Castellacci, F. Montagnese et al. // J. Hepatol. - 2002. - Vol.37. - P. 117-123.

209. Rockstroh JK. Does hepatitis C viremia or genotype predict the risk of mortality in individuals co-infected with HIV? / J.K. Rockstroh, L. Peters, D. Grint et al. // J. Hepatol. - 2013. - Vol.59, №2. - P.213-220.

210. Romero-Gormez M. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients / M. Romero-Gormez, M. Del Mar Viloria, R.J. Andrade, et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol.128. - P.636-641.

211. Rubbia-Brandt L. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 / L. Rubbia-Brandt, R. Quadri, K. Abid, E. et al. // J. Hepatol. - 2000.

- Vol.33.-P.106-115.

212. Rubbia-Brandt L. Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype specific way / L. Rubbia-Brandt, P. Fabris, S. Paganin et al. // Gut. - 2004. -Vol.53.-P.406-412.

213. Ryder S.D. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study / S.D. Ryder, W.L. Irving, D.A. Jones et al. // Gut.

- 2004. - Vol.53. - P.451-455.

214. Sanchez-Tapias J.M. Peginterferon-alfa2a plus ribavirin for 48 versus 72 weeks in patients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment / J.M. Sanchez-Tapias, M. Diago, P. Escartin et al. // Gastroenterology. - 2006. - Vol.131. -P.451-460.

215. Santantonio T. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges / T. Santantonio, J. Wiegand, J.T. Gerlach // J. Hepatol. - 2008. - №49. - P.625-633.

216. Seeff L.B. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B, and type C hepatitis: A National Heart, Lung, and Blood Institute collaborative study / L.B. Seeff, F.B. Hollinger, H.J. Alter et al. // Hepatology - 2001. -Vol.33.-P.455-463.

217. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis C / L.B. Seeff // Hepatology. - 2002. - Vol.36. - P.35-46.

218. Shaefer M. Hepatitis C infection, antiviral treatment and mental health: A European expert consensus statement / M. Shaefer, L. Capuron, A. Friebe // J. Hepatol.

- 2012. - Vol.57. - P.1379-1390.

219. Shi S.T. Hepatitis C virus NS5A colocalizes with thecore protein on lipiddroplets and interacts with apolipoproteins / S.T. Shi, S.J. Polyak, H. Tu et al. // Virology. - 2002. - Vol.292. - P. 198-210.

220. Shiftman M.L. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3 / M.L. Shiffman, F. Suter, B.R. Bacon et al. // N. Engl. J. Med. -2007.-Vol.357.-P. 124-134.

221. Song B.C. Hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea / B.C. Song, D.J. Suh, H.C. Lee et al. // Hepatology. - 2000. - Vol.32. - P.803-806.

222. Soto B. Human immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with an unusually rapid progression

to cirrhosis / B. Soto, A. Sanchez-Quijano, L. Rodrigo et al. // J. Hepatol. - 1997. -Vol.26, №l.-P.l-5.

223. Sulkowski M.S. Hepatotoxicity associated with protease inhibitor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir / M.S. Sulkowski, S.H. Mehta, R.E. Chaisson, et al. // AIDS. - 2004. - Vol.18, №17. -P.2277-2284.

224. Sulkowski M.S. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: Role of hepatitis C and B infections / M.S. Sulkowski, D.L. Thomas, S.H. Mehta et al. // Hepatology. - 2002. - Vol.35, №1. - P. 182-189.

225. Sung J.J.Y. Intrahepatic hepatitis B virus covalently closed circular DNA can be a predictor of sustained response to therapy / J.J.Y. Sung, M.L. Wong, S. Bowden et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol.128. - P.890-1897.

226. Swain M.G. Durable sustained virological response after treatment with peginterferon alpha-2a (PEGASYS) alone or in combination with ribavirin (COPEGUS): 5-year follow- up and the criteria of a cure / M.G. Swain, M.Y. Lai, M.L. Shiffman et al. // J. Hepatol. - 2007. - Vol.46, Suppl.l. - P.3A.

227. Tai A.W. Treatment failure in hepatitis C: Mechanisms of non-response / A.W. Tai, R.T. Chung // Journal of Hepatology. - 2009. - Vol.50. - P. 412-420.

228. Tenney D.J. Entecavir at 5 years shows long-term maintenance of high genetic barrier to hepatitis B virus resistance / D.J. Tenney, K.A. Pokorowski, R.E. Rose et al. // Hepatol. Int. - 2008. - Vol.2 - P.4

229. Thabut D. Hepatitis C in 6,865 Patients 65 yr or Older: A Severe and Neglected Curable Disease? / D. Thabut, S. Le Calvez, V. Thibault // Am. J. Gastroenterology. - 2006. - Vol.101. - P. 1260-1267.

230. Thompson A.J. Interleukin-28B Polymorphism Improves Viral Kinetics and Is the Strongest Pretreatment Predictor of Sustained Virologie Response in Genotype 1 Hepatitis C Virus / A.J. Thompson, A.J. Muir, M.S. Sulkowski // Gastroenterology. - 2010. - Vol.139. - P. 120-129.

231. Toccaceli F. Long-term liver histology improvement in patients with chronic hepatitis C and sustained response to interferon / F. Toccaceli, V. Laghi, L. Capurso et al. // J. Viral. Hepat. - 2003. - Vol.10. - P. 126-133.

232. Tong J.M. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C / J.M. Tong, N.S. El-Farra, A.R. Reikes et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol.332. - P.1463-1466.

233. Tovo P.A. Persistence rate and progression of vertically acquired hepatitis C infection. European Paediatric Hepatitis C Virus Infection / P.A. Tovo, L.J. Pembrey, M.L. Newell // J. Infect. Dis. - 2000. - Vol.181. - P.4194-4124.

234. Tremolada F. Long-term follow-up of non-A, non-B (type C) posttransfusion hepatitis / F. Tremolada, C. Casarin, A. Alberti et al. // J. Hepatol. - 1992. -Vol.16.-P.273-281.

235. Veldt B.J. Long term clinical outcome of chronic hepatitis C patients with sustained virological response to interferon mono-therapy / B.J. Veldt, G. Saracco, N. Boyer, et al. // Gut. - 2004. - Vol.53. - P. 1504-1508.

236. Vogt M. Prevalence and clinical outcome of hepatitis C infection in children who underwent cardiac surgery before the implementation of blood-donor screening / M. Vogt, T. Lang, G. Frosner et al. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol.341. -P.866-870.

237. von Wagner M. Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C / M. von Wagner, M. Huber, T. Berg, et al. // Gastroenterology. - 2005. -Vol.129. - P522-527.

238. Weiland O. What offers the best prediction of sustained virologic response during combination therapy with interferon and ribavirin: Viral dynamics, viral levels at certain time points, or a combination of both? / O. Weiland // Journal of Hepatology. -Vol.51.-2009.-P.4-7.

239. Werle-Lapostolle B. Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy / B. Werle-Lapostolle, S. Bowden, S. Locarnini et al. // Gastroenterology - 2004. - Vol.126. - P.1750-1758.

240. Westin J. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients / J. Westin, H. Nordlinder, M. Lagging et al. // J. Hepatol. - 2002. - Vol.37. - P.837-842.

241. Wiese M. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype lb) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study / M. Wiese, F. Berr, M. Lafrenz et al. // Hepatology. - 2000. - Vol.32. - P.91-96.

242. Wong D.K. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis / D.K. Wong, A.M. Cheung, K. O'Rourke, C.D. Naylor, A.S. Detsky, J. Heathcote // Ann. Intern. Med. - 1993. -Vol.119.-P.312-323.

243. Wong D.K.H. Quantitation of covalently closed circular hepatitis B virus DNA in chronic hepatitis B patients / D.K.H. Wong, M.F. Yuen, H.J. Yuan et al. // Hepatology - 2004. - Vol.40. - P.727-737.

244. Wursthorn K. Peginterferon alfa-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B / K. Wursthorn et al. // Hepatology. - 2006. - Vol.44. - P.675-684.

245. Yano M. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C / M. Yano, H. Kumada, M. Kage et al. // Hepatology - 1996. - Vol.23. - P. 1334-1340.

246. Yao G. Efficacy and safety of entecavir compared to lamivudine in nucleoside-naive patients with chronic hepatitis B: a randomized double-blind trial in China / G. Yao, C. Chen, W. Lu et al. // Hepatology Int. - 2007. - Vol.1. - P.365-372.

247. Yasuda M. Suppressive Effects of Estradiol on Dimethylnitrosamine-Induced Fibrosis of the Liver in Rats / Yasuda M, Shimizu I, Shiba M // Hepatology. -1999. - Vol.29, №3. - P.719-727.

248. Yuan H.J. The relationship between HBV-DNA levels and cirrhosis-related complications in Chinese with chronic hepatitis B. / H.J. Yuan, M.F. Yuen, D.Ka-Ho Wong et al. // J. Viral. Hepat. - 2005. - Vol.12, №4. - P.373-379.

249. Yuen M.F. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications / M.F. Yuen, H.J. Yuan, D.K. Wong // Gut - 2005. - Vol.54. -P. 1610-1614.

250. Yuen M.F. Revisiting the Natural History of Chronic Hepatitis B: Impact of New Concepts on Clinical Management / M.F. Yuen // J Gastroenterol Hepatol. -2007. - Vol.22, №7. - P.973-976.

251. Zeuzem S. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia / S .Zeuzem, M. Buti, P. Ferenci et al. // J. Hepatol. - 2006. -Vol.44, №1.-P. 97-103.

252. Zeuzem S. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3 / S. Zeuzem, R. Hultcrantz, M. Bourliere et al. // J. Hepatol. - 2004. - Vol.40. - P.993-999.