О-фосфорилированные этилтрифторлактаты и гексафторизопропанолы как ингибиторы сериновых эстераз in vitro и in vivo тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Рудакова, Елена Владимировна

• Рудакова, Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Рудакова, Елена Владимировна

оглавление

введение

глава 1. литературный обзор

1.1. Ацетилхолинэстераза

1.1.1. Основная физиологическая функция и локализация АХЭ

1.1.2. Структура и каталитический механизм действия АХЭ

1.1.3. Неклассические функции АХЭ

1.1.4. Заболевания, связанные с АХЭ

1.1.5. Механизм ингибирования АХЭ

1.1.6. Токсикологические и фармакологические аспекты ингибирования АХЭ

1.2. Бутитилхолинэстераза

1.2.1. Физиологическая функция и локализация БХЭ

1.2.2. Генетический полиморфизм БХЭ

1.2.3. Структура БХЭ

1.2.4. Биологическая роль БХЭ

1.2.4.1. Роль БХЭ в метаболизме лекарственных

препаратов

1.2.4.2. Взаимодействие с ФОС: БХЭ как биоскэвенджер и биомаркер воздействия ФОС

1.2.4.3. Ингибиторы БХЭ в терапии болезни Альцгеймера

1.3. Нейропатичная эстераза

1.3.1. Физиологическая роль и локализация НТЭ

1.3.2. Структура НТЭ

1.3.3. Синдром отставленной нейротокичности, вызываемой

ФОС (ОНТФОС)

1.3.4. Роль НТЭ в механизме инициирования ОНТФОС

1.3.4.1. Ингибирование и «старение» НТЭ

1.3.4.2. Оценка нейропатичного потенциала

фосфорорганических соединений

1.3.4.3. НТЭ как биомаркер воздействия

нейропатичных ФОС

1.4. Карбоксилэстераза

1.4.1. Физиологическая функция и локализация КЭ

1.4.2. Изоформы КЭ

млекопитающих

1.4.3. Структура КЭ

1.4.4. Биологическая роль КЭ

1.4.4.1. Роль КЭ в метаболизме лекарственных препаратов

1.4.4.2. Роль КЭ в метаболизме липидов

1.4.4.3. Взаимодействие с ФОС: роль КЭ как биоскэвенджера

и биомаркера воздействия ФОС

1.5. Параоксоназа

1.5.1. Локализация и субстратная специфичность PONI

1.5.2. Структура PONI

1.5.3. Физиологическая функция PONI

1.5.4. Роль PONI в метаболизме лекарственных средств

1.5.5. PONI и детоксикация ФОС

1.5.6. Генетический полиморфизм PONI

глава 2. экспериментальная часть

2.1. Материалы

2.2. Исследование кинетики ингибирования АХЭ, БХЭ,

КЭ и НТЭ фосфорорганическими соединениями

2.3. QSAR анализ эстеразного профиля соединений

2.4. Приготовление препаратов тканей (мозга и крови)

2.5. Определение активности эстераз в препаратах мозга и крови

2.6. Определение величин 1С5о для ингибирования АХЭ, БХЭ, КЭ

и НТЭ исследуемыми соединениями в препаратах мозга и крови

2.7. Эксперименты на животных

2.8. Статистическая обработка результатов

глава 3. обсуждение результатов

3.1. Исследование эстеразного профиля новых фосфорорганических соединений для оценки их биологической активности как потенциальных ингибиторов сериновых эстераз

3.1.1. Исследование кинетики ингибирования АХЭ, БХЭ, КЭ и НТЭ

О-фосфорилированными этилтрифторлактатами

3.1.2. Анализ эстеразного профиля О-фосфорилированных этилтрифторлактатов

3.1.3. Выбор соединений для исследований на тканях и на целом животном

3.1.4. Оценка эстеразного профиля О-фосфорилированных гексафторизопропанолов (diEt-PFP, diBu-PFP) и маркерного соединения 0,0-дипропил-(9-дихлорвинилфосфата (diPr-DCIVP)

3.2. Исследование активности АХЭ, БХЭ, КЭ, НТЭ и PONI

в крови и оценка «эстеразного статуса» человека и грызунов

3.2.1. Разработка методов пробоподготовки и оптимизация методик определения активности АХЭ, БХЭ, КЭ, НТЭ и PONI

в цельной крови

3.2.2. Определение активности АХЭ, БХЭ, КЭ и PONI в плазме

крови человека и крысы в стандартных условиях

3.2.3. Определение активности АХЭ, БХЭ, КЭ и PONI

в цельной крови человека, мыши и крысы

3.3. Мыши как модель для биохимической оценки нейропатичного потенциала фосфорорганических оединений

3.3.1. Сравнительное исследование чувствительности НТЭ и АХЭ мозга мышей и кур к действию ФОС с различным

эстеразным профилем в экспериментах in vitro

3.3.2. Сравнительное исследование ингибирования НТЭ и АХЭ мозга мышей и кур фосфорорганическими соединениями

в экспериментах на целом животном

3.3.3. Использование НТЭ крови мышей в качестве

биохимического маркера отравления нейропатичными ФОС

3.4. Исследование эффектов фосфорорганических соединений

с различным эстеразным профилем на препаратах мозга и крови

мышей in vitro

3.4.1. Ингибиторная активность и селективность diEt-PFP,

diBu-PFP и diPr-DClVP в отношении эстераз мозга мышей in vitro

3.4.2. Ингибиторная активность и селективность diEt-PFP,

diBu-PFP и diPr-DClVP в отношении эстераз крови мышей in vitro

3.5. Исследование эффектов фосфорорганических соединений

с различным эстеразным профилем на уровне целого организма

3.5.1. Ингибирование эстераз мозга мышей при

внутрибрюшинном введении ФОС

3.5.2. Ингибирование эстераз крови мышей при

внутрибрюшинном введении ФОС

3.5.2.1. Вклад эстераз-скэвенджеров в формирование токсических эффектов

3.5.2.2. Селективные ингибиторы КЭ плазмы крови мышей

выводы

список сокращений

список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «О-фосфорилированные этилтрифторлактаты и гексафторизопропанолы как ингибиторы сериновых эстераз in vitro и in vivo»

введение

Актуальность темы исследования. Органические производные пятивалентного фосфора (фосфорорганические соединения, ФОС) широко применяются в агрохимической практике и ветеринарии (инсектициды, акарициды, противопаразитные агенты), в промышленности (пластификаторы, компоненты смазочных материалов, антипирены), в качестве лекарственных средств для лечения шистосомоза (метрифонат), глаукомы (экотиофат), рака (циклофосфамид), остеопороза (некоторые бисфосфонаты). Некоторые высокотоксичные ФОС являются химическими боевыми отравляющими веществами, огромные запасы которых, накопленные в мире (Зарин, УХ), как и проблемы, связанные с их транспортировкой, уничтожением и переработкой, представляют в настоящее время серьезную экологическую опасность.

Ряд ФОС помимо острого токсического действия, обусловленного ингибированием ацетилхолинэстеразы (АХЭ) нервных синапсов, может индуцировать синдром «отставленной нейротоксичности, вызываемой фосфорорганическими соединениями» (ОНТФОС). Это дистальные нейропатии, проявляющиеся после 2-3 недельного латентного периода и характеризующиеся дегенерацией длинных аксонов периферической и центральной нервной системы. Высокая чувствительность человека к действию нейропатичных ФОС, наличие длительного скрытого периода между отравлением и клиническими проявлениями ОНТФОС, отсутствие специфических средств лечения и высокий уровень инвалидизации пострадавших, делают чрезвычайно важной проблему оценки риска отставленного нейротоксического действия ФОС и ранней диагностики этого заболевания.

В связи с широким применением ФОС и необходимостью создания новых соединений и материалов, которые были бы безопасны для человека и теплокровных, весьма актуальной является задача выяснения механизмов формирования токсических эффектов данного класса соединений, а также

разработка новых биомаркеров воздействия ФОС на человека и их количественная оценка.

Фармакологическое применение антихолинэстеразных соединений и потребность в новых эффективных препаратах, не обладающих опасными побочными эффектами, обусловливают необходимость разработки методологии прогнозирования потенциальных терапевтических и токсических эффектов соединений на этапе их синтеза и исследований in vitro.

Для характеристики эффективности взаимодействия антихолинэстеразных соединений с эстеразами-мишенями in vitro в нашей лаборатории предложена концепция «эстеразного профиля» - набора кинетических констант, описывающих ингибиторную активность соединения в отношении эстераз различной функциональной значимости: ацетилхолинэстеразы (КФ 3.1.1.7, АХЭ, острая токсичность, улучшение когнитивных функций); нейротоксичной эстеразы (КФ 3.1.1.5, НТЭ, отставленная нейротоксичность, ОНТФОС), бутирилхолинэстеразы (КФ 3.1.1.8, БХЭ, стехиометрический скэвенджер, улучшение когнитивных функций, модуляция метаболизма лекарств), карбоксилэстеразы (КФ 3.1.1.1, КЭ, стехиометрический скэвенджер, модуляция метаболизма лекарств). Анализ эстеразного профиля позволяет получить более полную картину биологической активности соединения и оценить баланс между его терапевтическим свойствами и нейротоксичным потенциалом.

Анализ эстеразного профиля позволяет также оценить перекрестную специфичность антихолинэстеразных соединений и возможность возникновения нежелательного лекарственного взаимодействия при применении ингибиторов рассматриваемых эстераз в качестве лекарственный препаратов.

Токсические и терапевтические эффекты, являющиеся результатом ингибирования фосфорорганическими соединениями указанных 4-х сериновых эстераз, представлены ниже на Схеме, где курсивом выделены эффекты, определяющие токсическое действие ФОС.

(АХЭ)-О-Р^ с OR2

Острая токсичность Улучшение когнитивных функций

О i 0 i

II ^.R1 старение || R1

(НТЭ)-О—р^ — (НТЭ)-О-к 1=> OR2 О©

Отставленная

нейротоксичность

(ОНТФОС)

.R1

(БХЭ)-О-Р^ с OR2

II R^

(КЭ)-О-РГ С

Стехиометрический скэвенджер Улучшение когнитивных функций

Модуляция метаболизма лекарств

XOR2

=>

Стехиометрический скэвенджер Модуляция метаболизма лекарств

Список мишеней-эстераз, безусловно, может быть расширен включением в него ряда других белков, ковалентно связывающих ФОС, таких как ацилпептидгидролаза, гидролаза амидов жирных кислот (fatty acid amide hydrolase, FAAH, КФ 3.5.1.99), арилформамидаза (КФ 3.5.1.9), сывороточный альбумин [1-3]. В данной работе мы ограничимся рассмотрением взаимодействия ФОС с четырьмя вышеперечисленными сериновыми гидролазами.

При попадании в организм ФОС взаимодействуют с АХЭ, НТЭ, БХЭ и КЭ в крови, а также с параоксоназой (КФ 3.1.8.1, PONI), которая может гидролизовать и детоксицировать фосфорорганические соединения и действовать как каталитический скэвенджер. Совокупность активностей указанных ферментов в крови входит в понятие «эстеразный статус» организма, который в значительной степени определяет видовую и индивидуальную чувствительность к антихолинэстеразным соединениям.

В токсикологических и фармакологических исследованиях комплексная оценка химических рисков и потенциальных терапевтических свойств соединений основывается на предположении (экстраполяции), что эффект, наблюдаемый на лабораторных животных, будет наблюдаться и у человека.

Этические нормы, концепции защиты животных, а также новые методологии создания лекарственных средств с заданными свойствами ставят задачу постепенной замены тестов на животных для скрининговых исследований и оценки безопасности химических средств и продуктов. Актуальным становится поик альтернативных моделей (ферментных, клеточных, компьютерных и т.д.). Ценность таких моделей заключается не только или не столько в их способности заменить животных, сколько в получении максимально полной информации о потенциальных фармакологических и токсических свойствах соединений до проведения исследований на животных.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось исследование эстеразного профиля ряда О-фосфорилированных этилтрифторлактатов и некоторых представителей родственных соединений -О-фосфорилированных гексафторизопропанолов, и проверка в экспериментах на тканевом уровне (кровь, мозг) и на уровне целого организма прогнозов и выводов, сделанных на основании анализа эстеразного профиля соединений.

Для достижения цели работы были поставлены следующие задачи:

- оценка и анализ эстеразного профиля гомологичных О-фосфорилированных этилтрифторлактатов и выбор соединений для исследования на тканях и на целом организме;

- разработка методов определения АХЭ, НТЭ, БХЭ, КЭ и PONI в цельной крови и сравнительное исследование «эстеразного статуса» человека и грызунов путем определения в крови активностей указанных ферментов;

- исследование НТЭ мозга и крови мышей как биомаркера воздействия нейропатичных ФОС;

- исследование ингибиторной активности фосфорорганических соединений с различным эстеразным профилем в отношении АХЭ, НТЭ, БХЭ и КЭ на препаратах мозга и крови мышей in vitro;

- исследование ингибиторной активности фосфорорганических соединений с различным эстеразным профилем в отношении АХЭ, НТЭ, БХЭ и КЭ мозга и крови мышей на уровне целого организма при внутрибрюшинном

(в/бр) введении.

Научная новизна работы. На примере фосфорорганических соединений впервые показано, что эстеразный профиль ингибиторов холинэстераз в значительной степени определяет их эффекты на тканевом уровне и на уровне целого организма.

Впервые подробно охарактеризован «эстеразный статус» человека и лабораторных животных (мыши и крысы).

Установлено, что НТЭ мозга и крови мышей являются биохимическими маркерами отравления нейропатичными ФОС. Разработана модель на мышах для биохимической оценки нейропатичного потенциала ФОС.

Найден новый эффективный и селективный ингибитор карбоксилэстеразы плазмы крови мышей с низкой острой токсичностью.

Практическая значимость работы. Проведенное исследование показывает, что методология анализа эстеразного профиля антихолинэстеразных соединений, учитывающая конкурирующее взаимодействие соединения с несколькими мишенями, позволяет прогнозировать терапевтические и токсические эффекты соединения, и может быть использована в скрининговых исследованиях при создании новых эффективных и безопасных лекарственных средств.

Показана возможность использования стандартных лабораторных животных (мышей) для биохимической оценки нейропатичного потенциала ФОС вместо дорогостоящих исследований, традиционно проводимых на курах.

Найденный в ходе работы эффективный и селективный ингибитор карбоксилэстеразы крови мышей, обладающий низкой острой токсичностью, может использоваться для стабилизации потенциальных фармакологических агентов, содержащих сложноэфирные или амидные группы, при проведении доклинических исследований на грызунах.

Полученные в настоящей работе данные по «эстеразному статусу» человека и грызунов важны при проведении исследований в области медицины и токсикологии, а также для более корректной экстраполяции

экспериментальных результатов с животных на человека и в качестве базовых активностей при биомониторинге.

Личный вклад автора состоял в разработке условий и методов исследования, в планировании экспериментов, в подготовке образцов тканей животных и проведении экспериментальной работы, в обработке, обобщении и интерпретации полученных данных, анализе литературных источников. Автор принимал активное участие в подготовке к публикации полученных результатов и их апробации на российских и международных научных форумах.

Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю к.х.н., зав. лабораторией молекулярной токсикологии Г.Ф. Махаевой за помощь в постановке задачи, за ценные замечания и поддержку в ходе выполнения и написания данной работы. Автор выражает искреннюю благодарность своим соавторам: н.с. лаборатории молекулярной токсикологии ИФАВ РАН О.Г. Серебряковой за помощь в проведении кинетических исследований и в работе с животными, м.н.с лаборатории молекулярной токсикологии Т.Г. Галенко за помощь в проведении токсикологических экспериментов, с.н.с., к.х.н. Химфака МГУ Л.В. Сиголаеву за помощь в проведении электрохимических измерений. Автор благодарит зав. лаб. синтеза ФАВ к.х.н. Соколова В.Б. и к.х.н., вед. н.с. А.Ю. Аксиненко за предоставленные для исследований фосфорорганические соединения.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на

следующих конференциях: 11th SAC Seminar "New Trends In Chemical

Toxicology", 22-25 September 2008, Moscow; Society of Toxicology, Annual

Meeting, 15-19 March 2009, Baltimore, USA; 12th Medical Chemical Defense

th

Conference, 21-24 April 2009, Munich, Germany; 10 International Meeting on Cholinesterases, 20-25 September 2009, Sibenik, Croatia; VII Всероссийская конференция Химия и медицина «0рхимед-2009», 1-5 июля 2009, Уфа, Россия; 13 th International С WD Conference, 24-27 May 2010, Prague, Czech Republic; VIII Всероссийская конференция с международным участием "Химия и медицина",

6-8 апреля 2010, УФА, Россия; 14th International С WD Conference, 23-26 May 2011, Interlaken, Switzerland; XIX Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry, 25-30 September 2011, Volgograd, Russia; 15th International CWD Conference, 21-25 May 2012, Glasgow, UK; 11th International Meeting on Cholinesterases, 4-9 June 2012, Kazan, Russia; 9-я Всероссийская конференции "Химия фтора", посвященная 100-летию со дня рождения академика А.В. Фокина, 22-26 октября 2012, Москва; Первая Российская конференция по

tVi

медицинской химии (MedChem Russia-2013), 8-12 сентября 2013, Москва; 4 National Congress of Clinical Toxicology with International Participation and Annual Meeting of Bulgarian Toxicological Society, 7-8 November 2013, Sofia, Bulgaria.

Публикации. По материалам исследований опубликовано 38 работ, в том числе 9 статей в международных и отечественных журналах, 3 статьи в материалах конференций, 7 глав в книгах, 18 тезисов докладов международных и российских конференций, получен 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 255 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, обсуждения результатов в 5 главах, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 514 ссылок. Работа содержит 58 рисунков и 30 таблиц.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Характерной особенностью фосфорорганических соединений (ФОС) является их ковалентное взаимодействие с серином активного центра сериновых гидролаз, приводящее к необратимому ингибированию этих ферментов. При этом ацетилхолинэстераза (АХЭ) и нейротоксичная эстераза (НТЭ) являются «первичными» биомишенями, взаимодействие с которыми обусловливает острую холинэргическую токсичность и отставленную нейротоксичность (ОНТФОС), соответственно. Неспецифические эстеразы бутирилхолинэстераза (БХЭ) и карбоксилэстераза (КЭ) являются «вторичными» мишенями, которые действуют как стехиометрические скэвенджеры, снижающие концентрацию активного ФОС. Локализованная в плазме кальций-зависимая гидролаза - параоксоназа (PONI), играет центральную роль в гидролизе и детоксикации многих ФОС, действуя как каталитический скэвенджер. БХЭ, КЭ и PONI участвуют также в детоксикации ксенобиотиков и метаболизме фармпрепаратов. Физиологическая роль и биологические функции этих ферментов подробно рассматриваются в данной главе. Структура и механизм действия ингибиторов эстераз, возможность их применения в качестве терапевтических агентов также обсуждаются в данном разделе.

1.1. Ацетилхолинэстераза 1.1.1. Основная физиологическая функция и локализация АХЭ

Ацетилхолинэстераза (АХЭ, КФ 3.1.1.7) является одним из ключевых ферментов, регулирующих работу нервной системы. Это ключевой компонент холинэргических синапсов центральной нервной системы и нервно-мышечных синапсов. [4, 5 6]. Основная физиологическая функция АХЭ - гидролиз нейротрансмиттера ацетилхолина (АХ) до холина и уксусной кислоты и, как следствие, прекращение передачи нервного импульса [7, 8]. АХЭ считается одним из самых быстрых из известных ферментов [9, 10]. Этот фермент имеет

О II

высокое число оборотов - 1-6x1 О М" С" [11], что гарантирует быстрое

удаление ацетилхолина и обеспечивает готовность синапса к новому циклу передачи возбуждения. Продукты гидролиза, холин и уксусная кислота, активно захватываются пресинаптической частью синапса и используются для повторного синтеза ацетилхолина.

Реакция гидролиза ацетилхолина в присутствии АХЭ приведена на Рисунке 1.1.-1.

Рис. 1.1. -1. Реакция гидролиза ацетилхолина в присутствии АХЭ.

АХЭ обладает довольно узкой субстратной специфичностью, помимо ацетилхолина она способна гидролизовать некоторые другие эфиры холина: ацетилтиохолин, пропионилхолин, пропионилтиохолин [12].

Помимо центральной нервной системы АХЭ локализована в симпатических и парасимпатических ганглиях, моторных окончаниях двигательных нейронов, потовых железах, в лимфатической системе и эмбриональных тканях, сердце, легких, кишечнике, селезенке и эритроцитах. [13]. АХЭ экспрессируется во всех эукариотах, включая растения [14, 15].

Активность АХЭ является жизненно важной для нейротрансмиссии. В связи с этим предполагалось, что генетические варианты АХЭ будут несовместимыми с жизнью, и поэтому не присутствуют в организме здорового человека. Однако, были описаны четыре примера генетического полиморфизма АХЭ, и два из них имели клинические проявления. Первый из клинически значимых полиморфизмов расположен в дистальном промотере гена АХЭ. Его клинические проявления связаны с высокой чувствительностью этой изоформы АХЭ к антихолинэстеразным соединениям [16, 17] и, возможно, коррелируют с

Генетический полиморфизм АХЭ

проявлениями синдрома войны в Персидском заливе. Были найдены и другие мутации в кДНК АХЭ, которые подробно охарактеризованы в работе [18], и, как показано, затрагивают нефункциональные области фермента.

АХЭ является эритроцитарным антигеном человека, т.е. экспрессируется на поверхности эритроцитов и определяет группу крови УТ [19]. При этом существуют два варианта: нативный УТ1 (90% Американской и Европейской популяции) [20] и его полиморфная модификация УТ2 (всего 10%), имеющая единичную аминокислотную замену Н1з322А8п. [19, 21]. Было показано, что данная мутация не оказывает никакого влияния ни на каталитические, ни на физические свойства АХЭ, поскольку эта аминокислота находится на периферии белка, не играет существенной роли в его конформационной стабильности и достаточно удалена от активного сайта [21, 22]. В работе [23] показано, что мыши, несущие один дефицитный аллель АХЭ, имеют около 50% нормальной активности АХЭ в головном мозге, мышцах и плазме. Эти (+/-АХЭ) мыши не отличаются от мышей дикого типа по здоровью, фертильности, весу и температуре тела, но проявляют повышенную чувствительность к ФОС [24, 25]. Данные исследования подтверждает мнение, что люди с одним дефицитным аллелем АХЭ здоровы, но будут проявлять повышенную восприимчивость к токсичным ФОС.

1.1.2. Структура и каталитический механизм действия АХЭ

Ацетилхолинэстераза - гликопротеин, в котором углеводная часть молекулы составляет около 8% по массе. По механизму действия АХЭ является сериновой гидролазой, структурно она принадлежит к классу аф-протеинов.

Структура АХЭ

Единственный ген АХЭ человека картирован на 7 хромосоме в локусе 7<$2 [26] и состоит из шести экзонов. В результате альтернативного сплайсинга на С-концевом участке получаются три различных полипептида АХЭ, образующих набор изоформ с идентичными каталитическими свойствами.

Различия в структуре сказываются на распределении изоформ в тканях и образовании четвертичной структуры. [27, 28]. Образуются следующие формы:

• АХЭя - растворимый мономер, участвующий в регуляции нервного сигнала в мозге, и наиболее подробно изученная из всех форм;

• АХЭН присутствует в основном в эмбриональных тканях и на поверхности гематопоэтических клеток в виде димера;

• АХЭТ - основная форма, играющая важную роль в нервно-мышечном взаимодействии (тетрамерный белок, содержащийся в мозге, мышцах и большинстве тканей).

Первичную структуру фермента образует уникальная последовательность из 537 аминокислотных остатков. Мономер АХЭ представляет собой эллипсоидную молекулу размером 45x60x65 А и имеет молекулярную массу порядка 60 кДа. Третичная структура АХЭ представляет собой 12 смешанных (3-листов, окруженных 14 а-спиралями (Рис. 1.1.-2).

Кристаллографическая структура АХЭ установлена в 1991 [29].

Рис. 1.1. - 2. Структура ацетилхолинэстеразы (по кристаллографическим данным Protein Data Bank (PDB), код 1F8U, www.rcsb.org).

На Рисунке 1.1.-3 схематично представлено строение активного центра АХЭ человека, мыши и Torpedo californica. [6]. Порядковые номера

гомологичных аминокислотных остатков для АХЭ различных организмов не совпадают. Исторически наиболее распространенной в литературе является нумерация аминокислотных остатков АХЭ Torpedo californica. Показано, что кристаллическая структура активного центра АХЭ мыши фактически идентична АХЭ человека [6, 30]. Поскольку наша работа в целом ориентирована на роль АХЭ в вопросах здоровья человека, мы используем нумерацию аминокислотных остатков АХЭ человека (ЬАХЭ) [6].

Активный сайт фермента находится на дне каталитической щели на глубине порядка 20 Á внутри белка (Рис. 1.1.-3). Канал каталитической щели выстилают 14 ароматических аминокислотных остатка, образующих ароматический кластер, который участвует в дополнительной фиксации субстрата путем взаимодействия с его гидрофобной областью и в его продвижении к каталитическому центру фермента [31].

Рис. 1.1. - 3. Наложение 3D структур активного центра АХЭ человека, мыши и Torpedo californica. Остатки, которые показывают самые большие отклонения, окрашены красным для человека, синим для мыши и желтым для Torpedo californica. На первом месте указана нумерация аминокислотных остатков АХЭ человека и мыши, в скобках указана нумерация для Torpedo californica. Torpedo californica имеет одну замену: Туг337 (в случае человека и мыши) заменен на РИеЗЗО [6 ] .

В активном центре АХЭ выделяют «эфирную» (эстеразную) и «анионную» области, которые образованы тремя основными группами аминокислотных остатков (Рис. 1.1.-3 и 1.1.-4) - это каталитическая триада (Бег203, Н1б447, С1и334), оксианионный центр (С1у121, С1у122, А1а204) и а-анионный сайт (Тф86, С1и202, Туг337, 01у448). Также выделяют ацильный карман — гидрофобную область внутри каталитической щели (Тгр236, РЬе295, РЬе297, РЬе338). Здесь ацетильная группа субстрата взаимодействует с Тгр236, расположенным примерно в середине каталитической щели (Рис. 1.1.-3), с образованием катион-я связи. Небольшой ацилсвязывающий карман АХЭ идеально подходит для АХ, так что его гидролиз осуществляется максимально эффективно, лимитирующим фактором является диффузия субстрата [32].

Рис. 1.1. - 4. Ключевые аминокислоты активного центра ацетилхолинэстеразы. [33].

Роль каталитической триады заключается в непосредственном участии в гидролизе ацетилхолина в активном центре белка. Каталитическая триада АХЭ типична для сериновых протеаз (серин-гистидин-кислотный остаток), однако имеется и характерное отличие: в качестве кислотного остатка выступает Glu вместо более распространенного в случае сериновых протеаз Asp, боковая цепь которого короче на одно -СН2- звено, чем у Glu. Серин и

А1а204-N

Оксианионный центр 3204-N -----Gly122

Туг337

гистидин принимают участие в реакции в качестве нуклеофильной атакующей группы и элемента кислотно-основного катализа, соответственно (Рис. 1.1.-4) [33].

Роль оксианионного центра и а-анионного сайта в процессе катализа сводится к фиксации субстрата в активном центре фермента посредством взаимодействия с карбонильным кислородом и четвертичной триметиламмониевой группой субстрата соответственно, что вносит вклад в стабилизацию интермедиатов и переходных состояний. Пептидные группы остатков С1у121, С1у122, А1а204 (оксианионный центр) образуют водородные связи с карбонильным кислородом ацетилхолина, тем самым удерживая ацетильную группу субстрата при нуклеофильной атаке кислорода Бег203 на первой стадии гидролиза. Фиксация положительно заряженной Ы(СН3)3+ группы ацетилхолина осуществляется посредством ее электростатического взаимодействия с 01и202, а также 7с-взаимодействия катиона с ароматическими кольцами Тгр86 и Туг337.

Кроме того, важную роль в катализе играют молекулы воды и их ориентация в активном сайте, которая обеспечивается водородными связями с другими аминокислотными остатками [34].

Многочисленные ароматические остатки, выстилающие канал, образуют гидрофобные области, способные связывать алкильные и ароматические группы нейтральных субстратов и соответствующие фрагменты катионных субстратов и ингибиторов.

На поверхности белка у «входа» в каталитическую щель расположен периферический анионный сайт (ПАС) или (3-анионный сайт, который является первичным сайтом связывания лигандов [35]. Он включает в себя ароматический кластер: Туг72, Туг 124, Тгр286, Туг341, и отрицательно заряженный остаток Азр74. При высокой концентрации ацетилхолина связывание второй молекулы субстрата с ПАС стерически блокирует освобождение продукта реакции, результатом чего является субстратное ингибирование АХЭ [35]. ПАС способен связывать различные лиганды, тем

самым изменяя конформацию активного центра и регулируя субстратную специфичность фермента. Такая гибкость активного центра и остальных частей белковой молекулы АХЭ обусловливает оптимальную каталитическую активность при различных внешних условиях [36].

Механизм гидролиза ацетилхолина в активном центре АХЭ

Общая схема гидролиза ацетилхолина в активном сайте АХЭ и ключевая роль в нем серина и гистидина были известны еще до определения кристаллографической структуры АХЭ [37, 38, 39]. Полная схема многократно описана [32]. Реакция идет в 2 стадии — ацилирование и деацилирование, и включает в себя образование двух тетраэдрических интермедиатов (Рис. 1.1.-5).

На начальной стадии гидролиза (ацилирование) происходит нуклеофильная атака кислорода Ser203 по карбонильному атому углерода субстрата. Одновременно с этим происходит протонирование His447, играющего роль основания в данном процессе. Протонированный гистидин стабилизируется при взаимодействии с глутаматом Glu334. Эти два кислотных остатка, His447-Glu334, составляют так называемую систему переноса заряда (charge-relay system), активирующую серин. Итак, в результате всех этих процессов, Стадия 1, происходит образование первого тетраэдрического интермедиата, стабилизированного двумя водородными связями с водородами пептидных связей между глицинами оксианионного центра (Gly 121, Glyl22). На Стадии 2 первый тетраэдрический интермедиат быстро распадается под действием протонированного гистидина, выступающего в качестве кислоты, с образованием ацилферментного комплекса. На Стадия 3 происходит удаление спиртовой компоненты сложного эфира - холина. Стадия 4 - деацилирование ацилферментного комплекса. Ацилфермент подвергается нуклеофильной атаке молекулой воды, связанной водородной связью с имидазольным кольцом гистидина, в результате образуется второй тетраэдрический интермедиат. Одновременно с этим на Стадии 5 происходит протонирование His447, который способствует быстрому распаду отрицательно заряженного

тетраэдрического интермедиата с освобождением серина и образованием молекулы уксусной кислоты, Стадия б.

Ои

нД

д

нл

Н2С

Нуклеофильная атака

о-—меГ ^

«■»О ,СН.

Тетраэдрический интермедиа^

^Г? .н— й-—¿-¿с—о;' ^

'н—

Стадия 1

Стадия 2

<3«и

Н*

Н-чИ -

* ^ т ^ I

н О

С^ Я"—ОН --| I

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рудакова, Елена Владимировна, 2014 год

список литературы

1. Casida J.E., Quistad G.B. Organophosphate toxicology: safety aspects of nonacetylcholinesterase secondary targets // Chem. Res. Toxicol. 2004. V. 17. P. 983-998.

2. Peeples E.S., Schopfer L.M., Duysen E.G., Spaulding R., Voelker Т., Thompson C.M., Lockridge O. Albumin, a new biomarker of organophosphorus toxicant exposure, identified by mass spectrometry // Toxicol. Sci. 2005. V. 83. P. 303-312.

3. Tarhoni M.H., Lister Т., Ray D.E., Carter W.G. Albumin binding as a potential biomarker of exposure to moderately low levels of organophosphorus pesticides // Biomarkers. 2008. V. 13. P. 343-363.

4. Massoulie J. Pezzementi L., Bon S., Krejci E., Vallette F.M. Molecular and cellular biology of cholinesterases // Prog. Neurobiol. 1993. V. 41 (1). P. 3191.

5. Matthews G. Neurotransmitter release // Annu. Rev. Neurosci. 1996. V. 19. P. 219-233.

6. Wiesner J., Kriz Z., Kuca K., Jun D., Коса J. Acetylcholinesterases - the structural similarities and differences // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2007. V. 22 (4). P. 417-424.

7. Дудель И. Физиология человека. / Под ред. Р. Шмидт, Г. Тевс. Москва: Мир, 1996. Т. 1. 323 с.

8. Lindstrom J. Mutation Causing Muscle Weakness // Proc. Natl. Acad. Sci. 19987V.95. P79070-907 Г.

9. Quinn D.M. Acetylcholinesterase: enzyme structure, reaction dynamics, and virtual transition states // Chem. Rev. 1987. V. 87. P. 955-979.

10. Nair H.K., Seravalli J., Arbuckle Т., Quinn D.M. Molecular recognition in acetylcholinesterase catalysis: Free-energy correlations for substrate turnover and inhibition by trifluoro ketone transition-state analogs // Biochemistry.

1994. V. 33 (28). P. 8566-8576.

11. Rosenberry T.L. Acetylcholinesterase // Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 1975. V. 43. P. 103-218.

12. Plageman L.R., Pauletti G.M., Skau K.A. Characterization of acetylcholinesterase in Caco-2 cells. // Exp. Biol. Med. 2002. V. 227 (7). P. 480-486.

13. Wessler I., Kirkpatrick C.J. Acetylcholine beyond neurons: the non-neuronal cholinergic system in humans // Br. J. Pharmacol. 2008. V. 154. P. 1558-1571.

14. Momonoki Y.S. Occurrence of acetylcholine-hydrolyzing activity at the stele-cortex interface // Plant Physiol. 1992. V. 99 (1). P. 130-133.

15. Sagane Y., Nakagawa T., Yamamoto K., Michikawa S., Oguri S., Momonoki Y.S. Molecular characterization of maize acetylcholinesterase. A novel enzyme family in the plant kingdom // Plant Physiol. 2005. V. 138 (3). P. 1359-1371.

16. Shapira M., Tur-Kaspa I., Bosgraaf L., Livni N., Grant A.D., Grisaru D., Korner M., Ebstein R.P., Soreq H. A transcription-activating polymorphism in the ACHE promoter associated with acute sensitivity to anti-acetylcholinesterases // Hum. Mol. Genet. 2000. V. 9 (9). P. 1273-1281.

17. Brenner T., Harma-Amitay Y., Evron T., Boneva N., Seidman S., Soreq H. The role of readthrough acetylcholinesterase in the pathophysiology of myasthenia gravis // The FASEB J. 2003. V. 17. P. 214-222.

18. Hasin Y., Avidan N., Bercovich D., Korczyn A., Silman I., Beckmann J. S.,

-Sussman Jr b. A paradigm for single nucleotide polymorphism analysis: the

case of the acetylcholinesterase gene // Hum. Mutat. 2004. V. 24 (5). P. 408416.

19. Bartels C.F., Zelinski T., Lockridge O. Mutation at codon 322 in the human acetylcholinesterase (ACHE) gene accounts for YT blood group polymorphism // Am. J. Hum. Genet. 1993. V. 52. P. 928-936.

20. Wurzel H.A., Haesler W.E. The Yt blood groups in American negroes // Vox Sang. 1968. V. 15 (4). P. 304-305.

21. Masson P., Froment M.-T., Sorenson R.C., Bartels C.F., Lockridge O. Mutation His322Asn in human acetylcholinesterase does not alter electrophoretic and catalytic properties of the erythrocyte enzyme // Blood. 1994. V. 83(10). P. 3003-3005.

22. Giles C.M., Metaxas-Buhler M., Romanski Y., Metaxas M.N. Studies on the Yt blood group system // Vox Sanguinis. 1967. V. 13. P. 171-180.

23. Duysen E.G., Stribley J.A., Fry D.L., Hinrichs S.H., Lockridge O. Rescue of the acetylcholinesterase knockout mouse by feeding a liquid diet; phenotype of the adult acetylcholinesterase deficient mouse // Brain Res. Dev. Brain Res. 2002. V. 137(1). P. 43-54.

24. Duysen E.G., Li B., Xie W., Schopfer L.M., Anderson R.S., Broomfield C.A., Lockridge O. Evidence for nonacetylcholinesterase targets of organophosphorus nerve agents: supersensitivity of acetylcholinesterase knockout mouse to VX lethality // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. V. 299. P. 528-535. "

25. Lockridge O., Duysen E.G., Voelker T., Thompson C.M., Schopfer L.M. Life without acetylcholinesterase: the implications of Cholinesterase inhibition toxicity in AChE-knockout mice // Environ. Toxicol. Pharmacol. 2005. V. 19. P. 463-469.

26. Getman D.K., Eubanks J.H., Camp S., Evans G.A., Taylor P. The human gene encoding acetylcholinesterase is located on the longarm of chromosome 7 // Am. J. Hum. Genet. 1992. V. 51. P. 170-177.

27. Hasin Y., Avidan N., Bercovich D., Korczyn A.D., Silman I., Beckmann J.S., Sussman J.L. Analysis of genetic polymorphisms in acetylcholinesterase as reflected in different populations // Curr. Alzheimer Res. 2005. V. 2. P. 207218.

28. Rachinsky T.L., Camp S., Li Y., Ekstrom T. J., Newton M., Taylor P. Molecular cloning of mouse acetylcholinesterase: tissue distribution of alternatively spliced mRNA species // Neuron. 1990. V. 5 (3). P. 317-327.

29. Sussman J.L., Harel M., Frolow F., Oefner C., Goldman A., Toker L., Silman I. Atomic structure of acetylcholinesterase from Torpedo californica: a prototypic acetylcholine-binding protein // Science. 1991. V. 253. P. 872-879.

30. Bourne Y., Taylor P., Marchot P. Acetylcholinesterase inhibition by fasciculin: crystal structure of the complex// Cell. 1995. V. 83 (3). P. 503-512.

31. Saxena A., Redman A.M., Jiang X., Lockridge O., Doctor B.P. Differences in active site gorge dimensions of cholinesterases revealed by binding of inhibitors to human butyrylcholinesterase // Biochemistry. 1997. V. 36 (48). P. 14642-14651.

32. Lockridge O., Quinn D.M. Esterases. In: Comprehensive Toxicology / Ed. C.A. McQueen / Elsevier Ltd, 2010. P. 243-273.

33. Лущекина C.B., Григоренко Б.Л., Немухин А.В., Варфоломеев С.Д. Холинэстеразы человека. Суперкомпьютерные вычисления в исследовании механизма действия и роли молекулярного полиморфизма белковой молекулы. В книге: Постгеномные исследования и технологии / Под ред. С.Д. Варфоломеева. Москва: МАКС Пресс, 2011. С. 15-102.

34. Soreq Н., Gnatt A., Loewenstein Y., Neville L.F. Excavations into the active-site gorge of cholinesterases // Trends Biochem. Sci. 1992. V. 17 (9). P. 353358.

"35: Szegletes T^ MaHender W.D7, Thomas P7J., Rosenberry TX. Substrate binding" to the peripheral site of acetylcholinesterase initiates enzymatic catalysis. Substrate inhibition arises as a secondary effect // Biochemistry. 1999. V. 38 (1). P. 122-133.

36. Ordentlich A., Barak D., Kronman C. Dissection of human acetylcholinesterase active centre determinants of substrate specifity // J. Biol. Chem. 1993. V. 268 (23). P. 17083-17095.

37. Macphee-Quigley K., Vedvick T.S., Taylor P., Taylor S.S. Profile of the disulfide bonds in acetylcholinesterase // J. Biol. Chem. 1986. V. 261 (29). P. 13565-13570.

38. Krupka R.M. Hydrolysis of neutral substrates by acetylcholinesterase // Biochemistry. 1966. V. 5 (6). P. 1983-1988.

39. Roskoski R. Choline acetyltransferase and acetylcholinesterase. Evidence for essential histidine residues //Biochemistry. 1974. V. 13 (25). P. 5141-5144.

40. Soreq H., Seidman S. Acetylcholinesterase - new roles for an old actor // Neuroscience. 2001. V. 2. P. 294-302.

41. Sternfeld M., Ming G.L., Song H.J., Sela K., Timberg R., Poo M.M., Soreq H. Acetylcholinesterase enhances neurite growth and synapse development through alternative contributions of its hydrolytic capacity, core protein, and variable C termini // J. Neurosci. 1998. V. 18 (4). P. 1240-1249.

42. Grifman M., Galyam N., Seidman S., Soreq H. Functional redundancy of acetylcholinesterase and neuroligin in mammalian neuritogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 13935-13940.

43. Karpel R., Ben Aziz-Aloya R., Sternfeld M., Ehrlich G., Ginzberg D., Tarroni P., Clementi F., Zakut H., Soreq H. Expression of three alternative acetylcholinesterase messenger RNAs in human tumor cell lines of different tissue origins // Exp. Cell Res. 1994. V. 210 (2). P. 268-277.

44. Koenigsberger C., Chiappa S., Brimijoin S. Neurite differentiation is modulated in neuroblastoma cells engineered for altered acetylcholinesterase

_expression // J. Neurochem._1997-.7V-._69. P. l 389-1397.-

45. Fitzpatrick-Mcelligott S., Stent G.S. Appearance and localization of acetylcholinesterase in embryos of the leech Helobdella triserialis // J. Neurosci. 1981. V. 1. P. 901-907.

46. Chatonnet A., Lockrige O. Comparison of butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase // Biochem. J. 1989. V. 260. P. 625-634.

47. Lev-Lehman E., Deutsch V., Eldor A., Soreq H. Immature human megakaryocytes produce nuclear-associated acetylcholinesterase // Blood. 1997. V. 89 (10). P. 3644-3653.

48. Paoletti F., Mocali A., Vannucchi A.M. Acetylcholinesterase in murine erythroleukemia cells: evidence for megakaryocyte-like expression and potential growth-regulatory role of enzyme activity // Blood. 1992. V. 79. P. 2873-2879.

49. Zhang X.J., Yang L., Zhao Q. Induction of acetylcholinesterase expression during apoptosis in various cell types // Cell Death and Differentiation. 2002. V. 9. P. 790-800.

50. Al-Kassab A.S., Vijayakumar E. Profile of serum cholinesterase in systemic

sepsis syndrome (septic shock) in intensive care unit patients // Eur. Clin.

■ • \ ? 1 > 1

Chem. Clin. Biochem. 1995. V. 33. P. 11-14.

51. Schulpis K.H., Karikas G.A., Tjamouranis J. Acetylcholinesterase activity and biogenic amines in phenylketonuria // Clin. Chem. 2002. V. 48 (10). P. 17941796.

52. Francis P.T., Palmer A.M., Snape M. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 1999. V. 66. P. 137-144.

53. Giacobini E., Becker R. E. One hundred years after the discovery of Alzheimer's disease. A turning point for therapy? // J. Alzheimers Dis. 2007. V. 12 (1). P. 37-52.

54- Giacobini Ev Gholinesterases and cholinesterase Inhibitors. 7 Abingdon, UK: Informa Health Care, 2000. 270 p.

55. Giacobini E. Selective inhibitors of butyrylcholinesterase: a valid alternative for therapy of Alzheimer's disease? // Drugs & Aging. 2001. V. 18 (12). P. 891-898.

56. Giacobini E. Cholinesterases: new roles in brain function and in Alzheimer's disease //Neurochem. Res. 2003. V. 28 (3-4). P. 515-522.

57. Giacobini E. Cholinergic function and Alzheimer's disease // Int. J Geriatr. Psychiatry. 2003. V. 18. P. 1-5.

58. Giacobini E. Butyrylcholinesterase, its function and inhibitors. / London and New York: Martin Dunitz Pub, 2003. 181 p.

59. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors: new roles and therapeutic alternatives // Pharmacol. Res. 2004. V. 50 (4). P. 433-440.

60. Giacobini E., Spiegel R., Enz A., Veroff A.E., Cutler N.R. Inhibition of acetyl-and butyryl-cholinesterase in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease by rivastigmine: correlation with cognitive benefit // J. Neural Transm. 2002! V. Ю9 (7-8). P. 1053-1065.

61. Darvesh S., MacKnight C., Rockwood K. Butyrylcholinesterase and cognitive function // Int. Psychogeriatr. 2001. V. 13. P. 461-464.

62. Darvesh S., Darvesh K.V., McDonald R.S., Mataija D., Walsh R., Mothana S., Lockridge O., Martin E. Carbamates with differential mechanism of inhibition toward acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase // J. Med. Chem. 2008. V. 51. P. 4200-4212.

63. Радченко E.B., Махаева Г.Ф., Малыгин B.B., Соколов В.Б., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Моделирование связи структуры О-фосфорилированных

' I '

оксимов с их антихолинэстеразной активностью и селективностью с помощью метода анализа топологии молекулярного поля (MFTA) // Доклады Академии Наук. 2008. Т. 418. № 6. С. 837-841.

64. Makhaeva G.F., Aksinenko A.Y., Sokolov V.B., Serebryakova O.G.,

" ' ■ 11' ■' i ' , i • 1 _Richardson R.J__Synthesis of organophosphates with fluorine-containing

leaving groups as serine esterase inhibitors with potential for Alzheimer disease therapeutics // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. V. 19 (19). P. 55285530.

65. Nordberg A., Darreh-Shori Т., Peskind E., Soininen H., Mousavi M., Eagle G., Lane R. Different cholinesterase inhibitor effects on CSF cholinesterases in Alzheimer patients // Curr. Alzheimer Res. 2009. V.6. P. 4-14.

66. Drachman D.B. Myasthenia gravis // N. Engl. J. Med. 1994. V. 330 (25). P. 1797-1810.

67. Weiner L., Shnyrov V.L., Konstantinovskji L., Roth E., Ashani Y., Silman I. Stabilization of Torpedo californica acetylcholinesterase by reversible inhibitors // Biochemisty. 2009. V. 48. P. 563-574.

68. Pohanka M. Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc. Czech. Repub. 2011. V. 155 (3). P. 219-229.

69. Aldridge W.N., Reiner E. Enzyme Inhibitors as Substrates: Interaction of Esterases with Esters of Organophosphorous and Carbamic Acids / Amsterdam: Elsevier, 1972. 568 p.

70. Moretto A. Experimental and clinical toxicology of anticholinesterase agents // Toxicol. Lett. 1998. V. 102-103. P. 509-513.

71. Mileson B.E., Chambers J.E., Chen W.L. Common mechanism of toxicity: a case study of organophosphorous pesticides // Toxicol. Sci. 1998. V. 41 (1). P. 8-20.

72. Pope C.N. Organophosphorus pesticides: do they all have the same mechanism of toxicity? // J. Toxicol. Environ. Health. 1999. Part B. V. 2 (2). P. 161-181.

73. Casida J.E., Quistad G.B. Serine hydrolase targets of organophosphorous toxicants // Chem. Biol. Interact. 2005. V. 157-158. P. 277-283.

74. Lotti M. Organophosphorous compounds. In: Experimental and Clinical Neurotoxicology /Eds. P.S. Spencer, H.H. Schaumburg, A.C. Ludolph /

-Oxford: Oxford University Press, 20007P. 898-925.

75. Lotti M. Clinical toxicology of anticholinesterase agents in humans. In: Handbook of Pesticide Toxicology / Ed. R.I. Krieger / San Diego: Academic Press, 2001. P. 1043-1085.

76. Ecobichon D.J. The Basic Science of Poisons. In: Casarett and Doull's Toxicology, 6th edition / Ed. C. D. Klaassen / New York: McGraw-Hill, 2001.

P. 763-810.

77. Chambers H.W., Boone J.S., Carr R.L., Chambers J.E. Chemistry of organophosphorous insecticides. In: Handbook of Pesticide Toxicology. 2nd edition / Ed. R. Krieger / San Diego: Academic Press, 2001. P. 913-917.

78. Main A.R. In: Introduction to Biochemical Toxicology / Eds. E. Hodgson, F.E. Guthrie / New York: Elsevier, 1980. Chapter 11. P. 193-223.

79. Richardson R.J. Interactions of organophosphorus compounds with neurotoxic esterase. In: Organophosphates: Chemistry, Fate, and Effects / Eds. J.E. Chambers, P.E. Levi / San Diego: Academic Press, 1992. P. 299-323.

80. Richardson R.J., Worden R.M., Makhaeva G.F. Biomarkers and biosensors of delayed neuropathic agents. In Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents; Gupta, R. C., Ed.; Academic Press / Elsevier: Amsterdam, 2009; Chapter 57. pp. 859-876. Elsevier, Amsterdam.

81. Richardson R.J. Anticholinesterase insecticides. In: Comprehensive Toxicology / Ed. C.A. McQueen / Oxford: Academic Press, 2010. V. 13. P. 433-444.

82. Sultatos L.G. Interactions of organophosphorus and carbamate compounds with cholinesterases. In: Toxicology of organophosphate and carbamate compounds. Chapter 15. / Ed. R.C. Gupta / Elsevier, 2006. P. 209-218.

83. Bajgar J. Organophosphates/nerve agent poisoning: mechanism of action,

diagnosis, prophylaxis, and treatment // Adv. Clin. Chem. 2004. V. 38. P. 1511 X M , \ ^ " * ' ' - N \ 1

216.

84:—Kwong T.C. Orgariophosphate pesticides: biochemistry and clinical toxicology // Ther. Drug. Monit. 2002. V. 24 (1). P. 144-149.

85. Worek F., Koller M., Thiermann H., Szinicz L. Diagnostic aspects of organophosphate poisoning // Toxicology. 2005. V. 214. P. 182-189.

86. Costa LG. Current issues in organophosphate toxicology // Clin. Chim. Acta. 2006. V. 366(1-2). P. 1-13.

87. Kovach I.M. Stereochemistry and secondary reactions in the irreversible inhibition of serine hydrolases by organophosphorus compounds // J. Phys. Org. Chem. 2004. V. 17 (6-7). P. 602-614.

88. Sanson B., Nachon F., Colletier J.P., Froment M.T., Toker L., Greenblatt H.M., Sussman J.L., Ashani Y., Masson P., Silman I., Weik M. Crystallographic snapshots of nonaged and aged conjugates of soman with acetylcholinesterase, and of a ternary complex of the aged conjugate with pralidoxime (dagger) // J. Med. Chem. 2009. V. 52 (23). P. 7593-7603.

89. Carletti E.N., Li H., Li B., Ekstrom F., Nicolet Y., Loiodice M.L., Gillon E., Froment M.T., Lockridge O., Schopfer L.M., Masson P., Nachon F. Aging of cholinesterases phosphylated by tabun proceeds through O-dealkylation // J. Am. Chem. Soc. 2008. V. 130 (47). P. 16011-16020.

90. Carletti E., Aurbek N., Gillon E., Loiodice M., Nicolet Y., Fontecilla-Camps J.C., Masson P., Thiermann H., Nachon F., Worek F. Structure-activity analysis of aging and reactivation of human butyrylcholinesterase inhibited by analogues of tabun //Biochem. J. 2009. V. 421 (1). P. 97-106.

91. Carletti E.N., Colletier J.-P., Dupeux F., Trovaslet M., Masson P., Nachon F. Structural evidence that human acetylcholinesterase inhibited by tabun ages through O-dealkylation // J. Med. Chem. 2010. V. 53 (10). P. 4002-4008.

92. Barak D., Ordentlich A., Stein D., Yu Q.S., Greig N.H., Shafferman A. Accomodation of physostigmine and its analogues by acetylchoil nesterase is dominated by hydrophobic interactions // Biochem. J. 2009. V. 417. P. 213222.________----

93. Chilcott R.P., Dalton C.H., Hill I., Davison C.M., Blohm K.L., Clarkson E.D., Hamilton M.G. In vivo skin absorption and distribution of the nerve agent VX (0-ethyl-S-[2(diisopropylamino)ethyl] methylphosphonothioate) in the domestic white pig // Hum. Exp. Toxicol. 2005. V. 24. P. 347-352.

' • \ ' — v 1V "' 1 [ ' - i _ i '*("<■ : ' ; \ 1 ! " 1 1 ■•'. ■■

94. Jokanovic M. Biotransformation of organophosphorus compounds // Toxicology. 2001. V. 166 (3). P. 139-160.

95. Hemmer A.C., Otto T.C., Wierdl M., Edwards C.C., Fleming C.D., MacDonald M., Cashman J.R., Potter P.M., Cerasoli D.M., Redinbo M.R. Human carboxylesterase 1 stereoselectively binds the nerve agents cyclosarin and spontaneously hydrolyzes the nerve agent sarin // Mol. Pharmacol. 2010. V. 77. P. 508-516.

96. Masson P., Rochu D. Catalytic bioscavengers against toxic esters, an alternative approach for prophylaxis and treatments of poisonings // Acta. Naturae. 2009. V. 1(1). P. 68-79.

97. Kasagami Т., Miyamoto Т., Yamamoto I. Activated transformations of organophoshorus insecticides in the case of non-AChE inhibi- tory oxons // Pest. Manag. Sci. 2002. V. 58. P. 1107-1117.

98. Старостина B.K., Дёгтева С.Д. Холинэстераза: методы анализа и диагностическое значение. Новосибирск: Вектор-Бест, 2008. 140 с.

99. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2002. 201с.

100. Andersen J.B., Engeland A., Owe J.F., Gilhus N.E. Myasthenia gravis requiring pyridostigmine treatment in a national population cohort // Eur. J. Neurol. 2010. V. 17 (12). P. 1445-1450.

101. Haigh J.R., Adler M., Apland J.P., Desphpande S.S., Barham C.B., Desmond P., Koplovitz I., Lenz D.E., Gordon R.K. Protection by pyridostigmine bromide of marmoset hemi-diaphragm acetylcholinesterase activity after soman exposure // Chem. Biol. Interact. 2010. V. 187 (1-3). P. 416-420.

102. Chitnis S., Rao J. Rivastigmine in Parkinson's disease dementia // Expert Opin.

--Drug Metab. Toxicol.-2009-Ут 5. P. 941-955: -

103. Cummings J.L., Nadel A., Masterman D., Cyrus P.A. Efficacy of metrifonate in imporving the psychiatric and behavioral disturbances of patients with Alzheimer's disease //J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2001. V. 14. P. 101-108.

104. Friedman A., Kaufer D., Shemer J., Hendler I., Soreq H., Tur-Kaspa I. Pyridostigmine brain penetration under stress enhances neuronal excitability

and induces early immediate transcriptional response // Nat. Med. 1996. V. 2. P. 1382-1385.

105. Alfirevic A., Mills Т., Carr D., Barratt B.J., Jawaid A., Sherwood J., Smith J.C., Tugwood J., Hartkoorn R., Owen A., Park K.B., Pirmohamed M. Tacrine-induced liver damage: an analysis of 19 candidate genes // Pharmacogenet. Genomics. 2007. V. 17. P. 1091-1100.

106. Tumiatti V., Minarini A., Bolognesi M.L., Milelli A., Rosini M., Melchiorre C. Tacrine derivatives and Alzheimer's disease // Curr. Med. Chem. 2010. V. 17. P. 1825-1838.

107. Pohanka M., Kuca K., Kassa J. New performance of biosensor technology for Alzheimer's disease drugs: in vitro comparison of tacrine and 7-methoxytacrine //Neuroendocrinol. Lett. 2008. V. 29. P. 755-758.

108. Машковский М.Д., Крутикова-Львова Р.П. К фармакологии нового алкалоида галантамина// Фармакол. и Токсикол. 1951. Т. 14. С. 27-30.

109. Bartolucci С., Perola Е., Pilger С., Fels G., Lamba D. Threedimensional structure of a complex of galanthamine (Nivalin) with acetylcholinesterase from Torpedo californica: implications for the design of new anti-Alzheimer drugs // Proteins. 2001. V. 42. P. 182-191.

110. Pilger C., Bartolucci C., Lamba D., Tropsha A., Fels G. Accurate prediction for the bound conformation of galanthamine in the active site of Torpedo californica acetylcholinesterase using molecular docking // J. Mol. Graph. Model. 2001. V. 19. P. 288-296.

111. Axelsen Р.Нт,Наге1 M., Silman I., Sussman J.L. Structure and dy- use of molecular dynamics simulation and X-ray crystallography // Protein Sci. 1994. V. 3.P. 188-197.

112. Jung H.A., Min B.S., Yokozawa Т., Lee J.H., Kim Y.S., Choi J.S. AntiAlzheimer and antioxidant activities of Coptidis Rhizoma alkaloids // Biol. Pharm. Bull. 2009. V. 32. P. 1433-1438.

113. Castro A., Martinez A. Targeting beta-amyloid pathogenesis through acetylchoinesterase inhibitors // Curr. Pharm. Des. 2006. V. 12. P. 4377-4387.

114. Arce M.P., Rodriguez-Franco M.I., Gonzalez-Munoz G.C., Perez C., Lopez B., Villaroya M., Lopez M.G., Garcia A.G., Conde S. Neuroprotective and cholinergic properties of multifunctional glutamic acid derivatives for the treatment of Alzeheimer's disease // J. Med. Chem. 2009. V. 52. P. 7249-7257.

115. Berson A., Knobloch M., Hanan M., Diamant S., Sharoni M., Schuppli D., Geyer B.C., Ravid R., Mor T.S., Nitsch R.M., Soreg H. Changes in readthrough acetylcholinesterase expression modulate amyloid-beta pathology //Brain. 2008. V. 131. P. 109-119.

116. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. Issue 1. Art. № CD005593. DOI: 10.1002/14651858.-CD005593

117. Taylor P. Anticholinesterase agents. In: Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics / Eds. J.G. Hardman, L.E. Limbird / New York: McGraw-Hill, 1996. P. 161-176.

118. Rogawski M.A., Wenk G.L. The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease // CNS Drug Rev. 2003. V. 9 (3). P. 275-308.

119. Robinson D.M., Keating G.M. Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease //Drugs. 2006. V. 66 (11). P. 1515-1534.

120. Darreh-Shori T., Soininen H. Effects of cholinesterse inhibitors on the - activities and protein levels of cholinesterases in the cerebrospinal fluid of

patients with Alzheimer's disease: a review of recent clinical studies // Curr. Alzheimer Res. 2010. V. 7. P. 67-73.

121. Khan M. Molecular interactions of cholinesterases inhibitors using in silico methods: current status and future prospects // N. Biotechnol. 2009. V. 25 (5). P. 331-346.

122. Thompson C.M., Richardson R.J. Anticholinesterase insecticides. In: Pesticide Toxicology and International Regulation (Current Toxicology Series) / Eds. T.C. Marrs, B. Ballantyne / Chichester: John Wiley and Sons Ltd, 2004. Chapter 3. P. 89-127.

123. Thiermann H., Szinicz L., Eyer P., Zilker Т., Worek F. Correlation between red blood cell acetylcholinesterase activity and neuromuscular transmission in organophosphate poisoning // Chem. Biol. Interact. 2005. V. 157-158. P. 345347.

124. Thiermann H., Mast U., Klimmek R., Eyer P., Hibler A., Pfab R., Felgenhauer N., Zilker T. Cholinesterase status, pharmacokinetics and laboratory findings during obidoxime therapy in organophosphate poisoned patients // Hum. Exp. Toxicol. 1997. V. 16 (8). P. 473-480.

I • V». !

125. Lockridge O., Bartels C.F., Vaughan T.A., Wong C.K., Norton S.E., Johnson L.L. Complete amino acid sequence of human serum Cholinesterase // J. Biol. Chem. 1987. V. 262 (2). P. 549-557.

126. Ostergaard D., Viby-Moogensen J., Hanel H.K., Skovgaard L.T. Half-life of plasma Cholinesterase // Acta Anaesthesiol. Scand. 1988. V. 32. P. 266-269.

127. Silver A. The Biology of Cholinesterases. / Amsterdam: Elsevier, 1974. 576 p.

128. Reiner E., Bosak A., Simeon-Rudolf V. Activity of cholinesterases in human whole blood measured with acetylthiocholine as substrate and ethopropazine as selective inhibitor of plasma butyrylcholinesterase //Arh. Hig. Rada Toksikol. 2004. V. 55. P. 1-4.

129. Alha A.R., Ruohonen A., Telaranta M. Blood and brain Cholinesterase activity in human death cases, in normal human subjects and in some laboratory and domestic animals. In: Medical Protection Against Chemical Warfare Agents,

' 'i ! ,, 'v. I , •

SIPRI / Stockholm: Almqvist&Wiksell International, 1976. P. 151-156.

130. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. Минск, 2000. Т. 2. С. 258-260.

131. Manoharan I., Boopathy R., Darvesh S., Lockridge O. A medical health report on individuals with silent butyrylcholinesterase in the Vysya community of India// Clin. Chim. Acta. 2007. V. 378 (1-2). P. 128-135.

132. Li В., Duysen E.G., Carlson M., Lockxidge O.J. The butyrylcholinesterase knockout mouse as a model for human butyrylcholinesterase deficiency // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. V. 324 (3). P. 1146-1154.

133. Keesey J. Biochemica Information / Boehringer Mannheim Biochemicals. Indianapolis, 1987. 382 p.

134. Golicnik M., Sinko G., Simeon-Rudolf V., Grubic Z., Stojan J. Kinetic model of ethopropazine interaction with horse serum butyrylcholinesterase and its docking into the active site // Arch. Biochem. Biophys. 2002. V. 398 (1). P. 2331.

135. Padilla S., Lassiter T.L., Hunter D. Neurodegeneration Methods and Protocols. In: Methods in Molecular Medicine / Eds J.Harry and H.A.Tilson / Totowa: Humana Press Inc., 1999. V. 22. P. 237-245.

136. Allderdice P.W., Gardner H. A., Galutira D., Lockridge O., La Du B. N., McAlpine P.J. The cloned butyrylcholinesterase (BCHE) gene maps to a single chromosome site, 3q26 // Genomics. 1991. V. 11. P. 452-454.

137. Lockridge O., Masson P. Pesticides and susceptible populations: people with Butyrylcholinesterase genetic variants may be at risk // Neurotoxicol. 2000. V. 21. P. 113-126.

138. Lockridge O. Genetic variants of human serum cholinesterase influence _metabolism of the muscle relaxant succinylcholine // Pharmacol." Ther. 1990.

V. 47(1). P. 35-60.

139. Primo-Parmo S.L., Wiersema В., Spek A.F. Characterization of 12 silent alleles of the human butyrylcholinesterase (BCHE) gene // Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 58 (1). P. 52-64.

140. Варфоломеев С.Д., Курочкин И.Н., Гариев И.А. Ферменты человека — генетический, протеомный и каталитический полиморфизм. В книге:

Молекулярный полиморфизм человека / Под ред. С.Д. Варфоломеева. Москва: Российский университет дружбы народов, 2007. С. 203-311.

141. Simeon-Rudolf V., Kovarik Z., Skrinjaric-Spoljar M., Evans R.T., An explanation for the different inhibitory characteristics of human serum butyrylcholinesterase phenotypes deriving from inhibition of atypical heterozygotes // Chem. Biol. Interact. 1999. V. 119-120. P. 159-164.

142. Mcguire M.C., Nogueira C.P., Bartels C.F., Lightstone H., Hajra A., Van Der Spek A.F., Lockridge O., La Du B.N. Identification of the structural mutation responsible for the dibucaine-resistant (atypical) variant form of human serum cholinesterase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. V. 86 (3). P. 953-957.

143. Noguera C.P., McGuire M.C., Graeser C., Identification of a frame shift mutation responsible for the silent phenotype of human serum cholinesterase, Gly 117 (GGT—GGAG) // Am. J. Hum. Genet. 1990. V. 46 (5). P. 934-942.

144. Noguera C.P., Bartels C.F., McGuire M.C., Identification of 2 different point mutations associated with the fluoride-resistant phenotype for human butyrylcholinesterase // Am. J. Hum. Genet. 1992. V. 51 (4). P. 821-828.

145. Bartels C.F., Jensen F.S., Lockridge O., DNA mutations associated with the human butyrylcholinesterase K-variant and its linkage to the atypical variant mutation and other polymorphic sites // Am. J. Hum. Genet. 1992. V. 50 (5). P. 1086-1103.

146. Bartels C.F., James K., Ladu B.N. DNA mutations associated with the human butyrylcholinesterase J-variant // Am. J. Hum. Genet. 1992. V. 50 (5). P. 11041114. - -

147. Jensen F.S., Bartels C.F., Ladu B.N. Structural basis of the butyrylcholinesterase H-variant segregating in 2 Danish families // Pharmacogenetics. 1992. V. 2 (5). P. 234-240.

148. Mikami L.R., Wieseler S., Souza R.L.R., Schopfer L.M., Nachon F., Lockridge O., Chautard-Freire-Maia E.A. Five new naturally occurring mutations of the BCHE gene and frequencies of 12 butyrylcholinesterase alleles in a Brazilian

population // Pharmacogenet. Genomics. 2008. V. 18 (3). P. 213-218.

149. Souza R.L.R., Mikami L.R., Maegawa R.O.B., Chautard-Freire-Maia E.A. Four new mutations in the BCHE gene of human butyrylcholinesterase in a Brazilian blood donor sample // Mol. Genet. Metab. 2005. V. 84. P. 349-353.

150. Delacour H., Lushchekina S., Mabboux I., Bousquet A., Ceppa F. Characterization of a novel BCHE "silent" allele: point mutation (p.Val204Asp) causes loss of activity and prolonged apnea with suxamethonium // PLoS ONE. 2014. V. 9 (7). Электронный ресурс: el01552. doi:10.1371/journal.pone.0101552

151. Deakin S., Leviev I., Gomaraschi M. et al. Enzymatically active paraoxonase-1 is located at the external membrane of producing cells and released by a high affinity, saturable, desorption mechanism // J. Biol. Chem. 2002. V. 277 (6). P. 4301-4308. ^ .........

152. Kalow W., Davies R.O. The activity of various esterase inhibitors towards atypical human serum cholinesterase // Biochem. Pharmacol. 1958. V. 1. P. 183-192.

153. Masson P., Froment M.T., Bartels C.F., Lockridge O. Asp70 in the peripheral anionic site of human butyrylcholinesterase // Eur. J. Biochem. 1996. V. 235 (1-2). P. 36-48.

154. Boeck A.T., Fry D.L., Sastre A., Lockridge O. Naturally occurring mutation, Asp70His, in human butyrylcholinesterase // Annals of Clinical Biochemistry. 2002. V. 39(2). P. 154-156.

155. Pirmohamed M.y-Park B.K; Genetic susceptibility to adverse drug reactions // — Trends Pharmacol. Sci. 2001. V. 22 (6). P. 298-305.

156. Blong R.M., Bedows E., Lockridge O. Tetramerization domain of human butyrylcholinesterase is at the C-terminus. Biochem // J. 1997. V. 327. P. 747757.

157. Radicr Z., Pickering N.A., Vellom D.C., Camp S., Taylor P. Three distinct domains in the cholinesterase molecule confer selectivity for acetyl- and

butyrylcholinesterase inhibitors // Biochemistry. 1993. V. 32 (45). P. 1207412084.

158. Vellom D.C., Radic Z., Pickering Y. Li, N.A., Camp S., Taylor P. Amino acid residues controlling acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase specificity //Biochemistry. 1993. V. 32 (1). P. 12-17.

159. Nicolet Y., Lockridge O., Masson P., Fontecilla-Camps J.C., Nachon F. Crystal structure of human butyrylcholinesterase and of its complexes with substrate and products // J. Biol. Chem. 2003. V. 278 (42). P. 41141-41147.

160. Masson P., Carletti E., Nachon F. Structure, activities and biomedical applications of human butyrylcholinesterase // Protein Pept. Lett. 2009. V. 16 (10). P. 1215-1224.

161. Harel M., Sussman J.L., Krejci E., Bon S., Chanal P., Massoulie J., Silman I. Conversion of acetylcholinesterase to butyrylcholinesterase: modeling and mutagenesis //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89 (22). P. 10827-10831.

162. Masson P., Nachon F., Bartels C.F., Froment M.T., Ribes F., Matthews C., Lockridge O. High activity of human butyrylcholinesterase at low pH in the presence of excess butyrylthiocholine // Eur. J. Biochem. 2003. V. 270. P. 315324.

163. Masson P., Lockridge O. Butyrylcholinesterase for protection from organophosphorus poisons: Catalytic complexities and hysteretic behavior // Arch. Biochem. Biophys. 2010. V. 494. P. 107-120.

164. Mallender W.D., Szegletes T., Rosenberry T.L. Acetylthiocholine binds to asp74 at the peripheral site of human acetylcholinesterase as the first step in the catalytic pathway // Biochemistry. 2000. V. 39 (26). P. 7753-7763.

165. Nachon F., Nicolet Y., Viguie N., Masson P., Fontecilla-Camps J.C., Lockridge O. Engineering of a monomeric and low-glycosylated form of human butyrylcholinesterase // European Journal of Biochemistry. 2002. V. 269. P. 630-637.

166. Masson P., Froment M.T., Fortier P.L., Visicchio J.E., Bartels C.F., Lockridge O. Butyrylcholinesterase-catalysed hydrolysis of aspirin, a negatively charged ester, and aspirin-related neutral esters // Biochim. Biophys. Acta. 1998. V. 1387(1-2). P. 41-52.

167. Saxena A., Sun W., Luo C., Myers T.M., Koplovitz I., Lenz D.E., Doctor B.P. Bioscavenger for protection from toxicity of organophosphorus compounds // J. Mol. Neurosci. 2006. V. 30. P. 145-148.

168. Kamal M.A., Tan Y., Seale J.P., Qu X. Targeting BuChE-inflammatory pathway by SK0506 to manage type 2 diabetes and Alzheimer disease // Neurochem. Res. 2009. V. 34. P. 2163-2169.

169. Darvesh S., Leblanc A.M., Macdonald I.R., Reid G.A., Bhan V., Macaulay R.J., Fisk J.D., Butyrylcholinesterase activity in multiple sclerosis neuropathology // Chem. Biol. Interact. 2010. V. 187. P. 425-431.

170. Li B., Duysen E.G., Lockridge O. The butyrylcholinesterase knockout mouse is obese on a high-fat diet // Chem. Biol. Interact. 2008. V. 175 (1-3). P. 88-91.

171. De Yriese C., Gregoire F., Lema-Kisoka R., Waelbroeck M., Robberecht P., Delporte C. Ghrelin degradation by serum and tissue homogenates: identification of the cleavage sites // Endocrinology. 2004. V. 145 (11). P. 4997-5005.

172. Iwasaki T., Yoneda M., Nakajima A. et al. Serum butyrylcholinesterase is strongly associated with adiposity, the serum lipid profile and insulin resistance // Intern. Med. 2007. V. 46 (19). P. 1633-1639.

173. Li B., Sedlacek M., ManoharanT., Boopathy R., Duysen E.G., Masson P., Lockridge O. Butyrylcholinesterase, paraoxonase, and albumin esterase, but not carboxylesterase, are present in human plasma // Biochem. Pharmacol. 2005. V. 70(11). P. 1673-1684.

174. Sitar D.S. Clinical pharmacokinetics of bambuterol // Clin. Pharmacokinet. 1996. V. 31 (4). P. 245-256.

175. Khanna R., Morton C. L., Danks M. K., Potter P. M. Proficient metabolism of irinotecan by a human intestinal carboxylesterase // Cancer Res. 2000. V. 60 (17). P. 4725-4728.

176. Morton C.L., Wadkins R.M., Danks M.K., Potter P.M. The anticancer prodrug CPT-11 is a potent inhibitor of acetylcholinesterase but is rapidly catalyzed to SN-38 by butyrylcholinesterase // Cancer Res. 1999. V. 59 (7). P. 1458-1463.

177. Zelinski T., Coghlan G., Mauthe J., Triggs-Raine B. Molecular basis of succinylcholine sensitivity in a prairie Hutterite kindred and genetic characterization of the region containing the BCHE gene // Mol. Genet. Metab. 2007. V. 90. P. 210-216.

178. Kalow W., Staron N. On distribution and inheritance of atypical forms of human serum cholinesterase, as indicated by dibucaine numbers // Can. J. Biochem. Physiol.' 1957. V. 35 (12). P. 1305-1320.

179. Yuan J., Yin J., Wang E. Characterization of procaine metabolism as probe for the butyrylcholinesterase enzyme investigation by si- multaneous determination of procaine and its metabolite using capillary electrophoresis with electrochemiluminescence detection // J. Chromatogr. 2007. V. 1154. P. 368-372.

180. Kolarich D., Weber A., Pabst M., Stadlmann J., Teschner W., Ehrlich H., Schwarz HP., Altmann F. Glycoproteomic characterization of butyrylcholinesterase from human plasma // Proteomics. 2008. V. 8. P. 254263.

181. Kamendulis L.M., Brzezinski M.R., Pindel E.V., Bosron WtF., Dean R.A. ~ Metabolism of cocaine and heroin is catalyzed by the same human liver carboxylesterases // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. V. 279. P. 713-717.

182. Gawin F.H., Ellinwood E.H. Cocaine and other stimulants. Actions, abuse, and treatment//N. Engl. J. Med. 1988. V. 318 (18). P. 1173-1182.

183. Om A., Ellahham S., Ornato J.P. Medical complications of cocaine: possible relationship to low plasma cholinesterase enzyme // Am. Heart J. 1993. V. 125.

P. 1114-1117.

184. Duysen E.G., Li В., Carlson M., Li Y.F., Wieseler S., Hinrichs S.H., Lockridge O. Increased hepatotoxicity and cardiac fibrosis in cocaine-treated butyrylcholinesterase knockout mice // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2008. V. 103. P. 514-521.

185. Sun H., Yazal J.E., Lockridge O., Schopfer L.M., Brimijoin S., Pang Y.-P. Predicted michaelis-menten complexes of cocaine-butyrylcholinesterase // J. Biol. Chem. 2001. V. 276 (12). P. 9330-9336.

186. Hoffman R.S., Henry G.C., Howland M.A. Association between life-threatening cocaine toxicity and plasma cholinesterase activity // Ann. Emerg. Med. 1992. V. 21. P. 247-253.

187. Landry D.W., Zhao K., Yang G.X.-Q., Glickman M., Georgiadis T.M. Antibody-catalyzed degradation of cocaine // Science. 1993. V. 259. P. 18991901.

188. Zhan C.G. Novel pharmacological approaches to treatment of drug overdose and addiction // Expert. Rev. Clin. Pharmacol. 2009. V. 2 (1). P. 1-4.

189. Gorelick D.A. Enhancing cocaine metabolism with butyrylcholinesterase as a treatment strategy // Drug Alcohol Depend. 1997. V. 48 (3). P. 159-165.

190. Махаева Г.Ф., Малыгин B.B., Мартынов И.В. Отставленная нейротоксичность при действии фосфорорганических пестицидов // Агрохимия. 1987. № 12. С. 103-124.

191. Doctor В.Р., Saxena A. Bioscavengers for the protection of humans against organophosphate toxicity // Chem: Biol. Interact. 2005. V. 157-158. P. 167171.

192. Saxena A., Sun W., Luo C., Doctor B.P. Human serum butyrylcholinesterase: in vitro and in vivo stability, pharmacokinetics, and safety in mice // Chem. Biol. Interact. 2005. V. 157-158. P. 199-203.

193. Saxena A., Sun W., Dabisch P.A., Hulet S.W., Hastings N.B., Jakubowski E.M., Mioduszewski R.J., Doctor B.P. Efficacy of human serum butyryl-cholinesterase against sarin vapor // Chem. Biol. Interact. 2008. V. 175. P. 267-272.

194. Raveh L., Grunwald J., Marcus D., Papier Y., Cohen E., Ashani Y. Human butyrylcholinesterase as a general prophylactic antidote for nerve agent toxicity // Biochem. Pharmacol. 1993. V. 45. P. 2465-2474.

195. Lenz D.E., Broomfield C.A., Yeung D.T., Masson P., Maxwell D.M., Cerasoli D.M. Nerve agent bioscavengers: progress in development of a new mode of protection against organophosphorous exposure. In: Chemical Warfare Agents: Chemistry, Pharmacology, Toxicology and Therapeutics / Eds. J.A. Romano, B.J. Luckey, H. Salem / Boca Raton: CRC Press, 2007. P. 175-202.

196. Lenz D.E., Yeung D., Smith J.R. Stoichiometric and catalytic scavengers as protection against nerve agent toxicity: A mini review // Toxicology. 2007. V. 233 (1-3). P. 31-39.

197. Saxena A., Luo C., Chilukuri N., Maxwell D.M., Doctor B.P. Novel approaches to medical protection against chemical warfare nerve agents. In: Chemical Warfare Agents: Chemistry, Pharmacology, Toxicology and Therapeutics / Eds. J.A. Romano, B.J. Luckey, H. Salem / Boca Raton: CRC Press, 2007. P. 145-173.

198. Huang Y.J., Huang Y., Baldassarre H., Wang B., Lazaris A. Recombinant human butyrylcholinesterase from milk of transgenic animals to protect against organophosphate poisoning // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104 (34). _ — P. 13603-1368.

199. Nigg H.N., Knaak J.B. Blood cholinesterases as human biomarkers of organophosphorous pesticide exposure // Rev. Environ. Contam. Toxicol. 2000. V. 163. P. 29-111.

200. Aurbek N., Thiermann H., Eyer F., Eyer P., Worek F. Suitability of human butyrylcholinesterase as therapeutic marker and pseudocatalytic scavenger in

organophosphate poisoning: A kinetic analysis // Toxicology. 2009. V. 259. P. 133-139.

201. Shawn R.F., Doctor B.P. Rapid, quantitative, and simultaneous determination of AChE and BChE levels in unprocessed whole blood // U.S. Patent № 6746850B2. 2004.

202. Kawashima K., Fujii T. Extraneuronal cholinergic system in lymphocytes // Pharmacol. Ther. 2000. V. 86. P. 29-48.

203. Darvesh S., Hopkins D.A., Geula C. Neurobiology of butyrylcholinesterase // Nature Reviews Neuroscience. 2003. V. 4 (2). P. 131-138.

204. Hartmann J., Kiewert C., Duysen E., Lockridge O., Greig N., Klein J. Excessive hippocampal acetylcholine levels in acetylcholinesterase-deficient mice are moderated by butyrylcholinesterase activity // J. Neurochem. 2007. V. 100. P. 1421-1429.

205. Furukawa-Hibi Y., Alkam T., Nitta A., Matsuyama A., Mizoguchi H., Suzuki K., Moussaoui S., Yu Q.S., Greig N.H., Nagai T., Yamada K. Butyrylcholinesterase inhibitors ameliorate cognitive dysfunction induced by amyloid-P peptide in mice // Behav. Brain Res. 2011. V. 225. P. 222-229.

206. Greig N., Utsuki T., Ingram D., Wang Y., Pepeu G., Scali C., Yu Q., Mamczarz J., Holloway H., Giordano T., Chen D., Furukawa K., Sambamurti K., Brossi A., Lahiri D. Selective butyrylcholinesterase inhibition elevates brain acetylcholine, augments learning and lowers Alzheimer beta-amyloid peptide in rodent // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. P. 17213-17218.

207. Sezgin Z., Biberoglu K.,—Chupakhin Makhaeva G.F., Tacal O. Determination of binding points of methylene blue and cationic phenoxazine dyes on human butyrylcholinesterase // Arch. Biochem. Biophys. 2013. V. 532 (1). P. 2-8. " ' " '

208. Karlsson D., Fallarero A., Brunhofer G., Guzik P., Prinz M., Holzgrabe U., Erker T., Vuorela P. Identification and characterization of diarylimidazoles as hybrid inhibitors of butyrylcholinesterase and amyloid beta fibril formation //

Eur. J. Pharm. Sci. 2012. V. 45. P. 169-183.

209. Musial A., Bajda M., Malawska B. Recent developments in cholinesterases inhibitors for Alzheimer's disease treatment // Curr. Med. Chem. 2007. V. 14. P. 2654-2679.

210. Yu, Q., Holloway, H., Utsuki, T., Brossi, A., Greig, N. Synthesis of novel phenserine- based-selective inhibitors of butyrylcholinesterase for Alzheimer's disease //J. Med. Chem. 1999. V. 42. P. 1855-1861.

211. Rizzo S., Rivière C., Piazzi L., Bisi A., Gobbi S., Bartolini M., Andrisano V., Morron F., Tarozzi A., Monti J.P., Rampa A. Benzoiuran-based hybrid compounds for the inhibition of cholinesterase activity, beta amyloid aggregation, and abeta neurotoxicity // J. Med. Chem. 2008. V. 51. P. 28832886.

212. Carolan C.G., Dillon G.P., Gaynor J.M., Reidy S., Ryder S.A., Khan D., Marquez J.F., Gilmer J.F. Isosorbide-2-carbamate esters: potent and selective butyrylcholinesterase inhibitors // J. Med. Chem. 2008. V. 51. P. 6400-6409.

213. Carolan C.G., Dillon G.P., Khan D., Ryder S.A., Gaynor J.M., Reidy S., Marquez J.F., Jones M., Holland V., Gilmer J.F. Isosorbide-2-benzyl carbamate-5-salicylate, a peripheral anionic site binding subnanomolar selective butyrylcholinesterase inhibitor // J. Med. Chem. 2010. V. 53. P. 11901199.

214. Dillon G.P., Gaynor J.M., Khan D., Carolan C.G., Ryder S.A., Marquez J.F., Reidy S., Gilmer J.F. Isosorbide-based cholinesterase inhibitors; replacement

of 5-ester groups leading to increased stability // Bioorg. Med. Chem. 2010: V.----

P. 18. P. 1045-1053.

215. Darvesh S., McDonald R., Darvesh K., Mataija D., Conrad S., Gomez G., Walsh R., Martin E. Selective reversible inhibition of human butyrylcholinesterase by aryl amide derivatives of phenothiazine // Bioorg. Med. Chem. 2007. V. 15. P. 6367-6378.

216. Darvesh S., McDonald R., Penwell A., Conrad S., Darvesh K., Mataija D., Gomez G., Caines A., Walsh R., Martin E. Structure-activity relationships for inhibition of human cholinesterases by alkyl amide phenothiazine derivatives // Bioorg. Med. Chem. 2005. V. 13. P. 211-222.

217. Darvesh S., Pottie I.R., Darvesh K.V., McDonald R.S., Walsh R., Conrad S., Penwell A., Mataija D., Martin E., Differential binding of phenothiazine urea derivatives to wild-type human cholinesterases and butyrylcholinesterase mutants // Bioorg. Med. Chem. 2010. V. 18. P. 2232-2244.

218. Debord J., Merle L., Bollinger J., Dantoine T. Inhibition of butyrylcholinesterase by phenothiazine derivatives // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2002. V. 17. P. 197-202.

219. Karlsson D., Fallarero A., Brunhofer G., Mayer C., Prakash O., Mohan C.G., Vuorela P., Erker T. The exploration of thienothiazines as selective butyrylcholinesterase inhibitors // Eur. J. Pharm. Sci. 2012. V. 47 (1). P. 190205.

220. Zhao Т., Ding K., Zhang L., Cheng X., Wang C., Wang Z. Acetylcholinesterase and Butyrylcholinesterase Inhibitory Activities of (3-Carboline and Quinoline Alkaloids Derivatives from the Plants of Genus Peganum // J. Chem. Hindawi Publishing Corporation. 2013. Электронный ресурс: article ID: 717232. http://dx.doi.org/ 10.1155/2013/717232.

221. Johnson M.K. The delayed neurotoxic effect of some organophosphorus compounds. Identification of the phosphorylation site as an esterase // Biochem. J. 1969. V. 114. P. 711-7 П.„ . _ . ______ . . ________

222. Davis C.S., Richardson R.J. Organophosphorus compounds. In: Experimental and Clinical Neurotoxicology / Eds. P. S. Spencer, H. H. Schaumburg / Baltimore: Williams & Wilkins, 1980. P. 527-544.

223. Richardson R.J. Organophosphate poisoning, delayed neurotoxicity. In: Encyclopedia of Toxicology, 2nd Edition / Ed. P. Wexler / Oxford: Elsevier, 2005. V. 3. P. 302-306.

224. Makhaeva G.F., Malygin V.V. Organophosphate induced delayed neurotoxicity. In: Medical Aspects of Chemical and Biological Terrorism. Chemical Terrorism and Traumatism / Sofia: Publishing House of the Union of Scientists in Bulgaria, 2005. P. 271-302.

225. Glynn P. Axonal degeneration and neuropathy target esterase // Arh. Hig. Rada. Toxicol. 2007. V. 58 (3). P. 355-358.

226. Wijeyesakere S.J., Richardson R.J. Neuropathy target esterase. In: Hayes' Handbook of Pesticide Toxicology, 3nd ed. / Elsevier, 2010. P. 1435-1455.

227. Schwab B.W., Richardson R.J. Lymphocyte and brain neurotoxic esterase: dose and time dependence of inhibition in the hen examined with three organophosphorus esters // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1986. V. 83. P. 1-9.

228. Winrpw C.J., Hemming M.L., Allen D.M., Quistad G.B., Casida J.E., Barlow C. Loss of neuropathy target esterase in mice links organophosphate exposure to hyperactivity //Nat. Genet. 2003. V. 33 (4). P. 477-485.

229. Quistad G.B., Barlow C., Winrow C.J., Sparks S.E., Casida J.E. Evidence that mouse brain neuropathy target esterase is a lysophospholipase // Proc. Natl. Acad. ScL USA. 2003. V. 100. P. 7983-7987.

230. Quistad G.B., Casida J.E. Lysophospholipase inhibition by organophosphorus toxicants // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2004. V. 196. P. 319-326.

231. Van Tienhoven M., Atkins J., Li Z., Glynn P. Human neuropathy target esterase catalyzes hydrolysis of membrane lipids // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 20942-20948.

-232. Vose S.C~ Fujioka K., Gulevich AT.G., Lin A.Y., Holland N.T., Casida J.E. Cellular function of neuropathy target esterase in lysophosphatidylcholine action // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008. V. 232. P. 376-383.

233. Zaccheo O., Dinsdale D., Meacock P.A., Glynn P. Neuropathy target esterase and its yeast homologue degrade phospha- tidylcholine to glycerophosphocholine in living cells // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 2402424033.

234. Glynn P. Neural development and neurodegeneration: two faces of neuropathy target esterase // Prog. Neurobiol. 2000. V. 61. P. 61-74.

235. Kretzchmar D., Hasan S., Sharma S., Heisenberg M., Benzer S. The swiss cheese mutant causes glial hyperwrapping and brain degeneration in Drosophila // J. Neurosci. 1997. V. 17. P. 7425-7432.

236. Moser M., Stempfi T., Li Y., Glynn P., Buettner R., Kretzchmar D. Cloning and expression of the murine sws/NTE gene // Mech. Dev. 2000. V. 90. P. 279282.

237. Moser M., Li Y., Vaupel K., Kretzschmar D., Kluge R., Glynn P. Placental failure and impaired vasculogenesis result in embryonic lethality for neuropathy target esterase-deficient mice // Mol. Cell. Biol. 2004. V. 24. P. 1667-1679.

238. Chang P.A., Wu Y.J. Neuropathy target esterase: an essential enzyme for neural development and axonal maintenance // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2010. V. 42. P. 573-575.

239. Akassoglou K., Malester B., Xu J., Tessarollo L., Rosenbluth J., Chao M.V. Brain-specific deletion of neuropathy target esterase/Swiss cheese results in neurodegeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. P. 5075-5080.

240. Atkins J., Glynn P. Membrane association of and critical residues in the catalytic domain of human neuropathy target esterase // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 24477-24483.

241. Glynn P. A mechanism for organophosphate-induced delayed neuropathy // Toxicol .-Lett. 2006. V. 162. P. 94-97.

242. Read D.J., Li Y., Chao M.V., Cavanagh J.B., Glynn P. Neuropathy target esterase is required for adult vertebrate axon maintenance // J. Neurosci. 2009. V. 29. P. 11594-11600.

243. Matsuzaka Y., Ohkubo T., Kikuti Y.Y., Mizutani A., Tsuda M., Aoyama Y., Kakuta K., Oka A., Inoko H., Sakabe K., Ishikawa S., Kulski J.K., Kimura M. Association of sick building syndrome with neuropathy target esterase (NTE)

activity in Japanese // Environ. Toxicol. 2013. Электронный ресурс: wileyonlinelibrary.com. DOI: 10.1002/tox.21839.

244. Chang C.C., Ruhl R.A., Halpern G.M., Gershwin M.E. Building components contributors of the sick building syndrome // J. Asthma. 1994. V. 31. P. 127— 137.

245. Hodgson M. Sick building syndrome // Occup. Med. 2000. V. 15. P. 571-585.

246. Kaushik N., Fear D., Richards S.C., McDermott C.R., Nuwaysir E.F., Kellam P., Harrison T.J., Wilkinson R.J., Tyrrell D.A., Holgate S.T., Kerr J.R. Gene expression in peripheral blood mononu- clear cells from patients with chronic fatigue syndrome // J. Clin. Pathol. 2005. V. 58. P. 826-832.

247. Zwarts M.J., Bleijenberg G., van Engelen B.G. Clinical neurophysiology of fatigue // Clin. Neurophysiol. 2008. V. 119. P. 2-10.

248. Johnson M.K. Structure-activity relationships for substrates and inhibitors of hen brain neurotoxic esterase // Biochem. Pharmacol. 1975. V. 24. P. 797-805.

249. Johnson M.K. Sensitivity and selectivity of compounds interacting with neuropathy target esterase. Further structure-activity studies // Biochem. Pharmacol. 1988. V. 37(21). P. 4095-4104.

250. Johnson M.K. Improved assay of neurotoxic esterase for screening organophosphates for delayed neurotoxicity potential // Arch. Toxicol. 1977. V. 67. P. 113-115.

251. Caroldi S., Lotti M. Neurotoxic esterase in peripheral nerve: assay, inhibition and rate of resynthesis // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1982. V. 62. P. 498-502.

252. Li Y., Dinsdale D., Glynn P. Protein domains, catalytic activity, and

' ' W . . • t ! ' '

subcellular distribution of neuropathy target esterase in Mammalian cells // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 8820-8825.

253. Jokanovic M., Kosanovic M., Brkic D., Vukomanovic P. Organophosphate induced delayed polyneuropathy in man: an overview // Clin. Neurol. Neurosurg. 2011. V. 113 (1). P. 7-10.

254. Wijeyesakere S.J., Richardson R.J., Stuckey J.A. Modeling the Tertiary Structure of the Patatin Domain of Neuropathy Target Esterase // Protein J. 2007. V. 26. P. 165-172.

255. Kienesberger P.C., Oberer M., Lass A., Zechner R. Mammalian patatin domain containing proteins: a family with diverse lipolytic activities involved in multiple biological functions // J. Lipid Res. 2009. V. 50. P. 563-568.

256. Kienesberger P.C., Lass A., Preiss-Landl K., Wolinski H., Kohlwein S.D., Zimmermann R., Zechner R. Identification of an insulin-regulated lysophospholipase with homology to neuropathy target esterase // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. P. 5908-5917.

257. Callaghan B.C., Cheng H.T., Stables C.L., Smith A.L., Feldman E.L. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments // Lancet. Neurol. 2012. V. 11521-11534.

258. Atkins J., Luthjens L.H., Horn M.L., Glynn P. Monomers of the catalytic domain of human neuropathy target esterase are active in the presence of phospholipid // Biochem. J. 2002. V. 361. P. 119-123.

259. Makhaeva G.F., Rudakova E.V., Hein N.D., Serebryakova O.G., Kovaleva N.V., Boltneva N.P., Fink J.K., Richardson R.J. Further studies toward a mouse model for biochemical assessment of neuropathic potential of organophosphorous compounds // J. Appl. Toxicol. 2013. In press. DOI: 10.1002/jat.2977.

260. Glynn P., Read D.J., Lush M.J., Li Y., Atkins J. Molecular cloning of

- -neuropathy target esterase (NTE) -//-Chem—Bioh Interact; 1999.- V. 119-120. P. —-513-517.

261. Lush M.J., Li Y., Read D.J., Willis A.C., Glynn P. Neuropathy target esterase and a homologous Drosophila neurodegeneration-associated mutant protein contain a novel domain conserved from bacteria to man // Biochem. J. 1998. V. 332. P. 1-4.

262. Johnson M.K. The target for initiation of delayed neurotoxicity by .

organophosphorous esters: Biochemical studies and toxicological applications. In: Reviews in Biochemical Toxicology / Eds. E. Hodgson, J.R. Bend, R.M. Philpot / Amsterdam: Elsevier, 1982. V. 4. P. 141-212.

263. Glynn P. Neuropathy target esterase // Biochem. J. 1999. V. 344 P. 625-631.

264. Richardson, R.J. In Encyclopedia of Toxicology / Ed. P. Wexler / San Diego: Academic Press, 1998. V. 2. P. 85-389.

265. Lotti M. The Pathogenesis of Organophosphate Polyneuropathy // Crit. Rev. Toxicol. 1992. V. 21 (6). P. 465-487.

266. Pope C.N., Charman M.L., Tanaka D., Padilla S. Phenylmethylsulfonyl fluoride alters sensitivity to organophosphorus-induced delayed neurotoxicity in developing animals // Neurotoxicology. 1992. V. 13. P. 355-364.

267. Morretto A. Promoters and promotion of axonopathies // Toxicol. Lett. 2000. V. 112-113. P. 17-21.

268. Vinken P. J., Bruyn G.W., De Wolff F. A. Intoxication of the Nervous System. / Amsterdam: Elsevier Science, 1994. 518 p.

269. Moretto A., Capodicasa E., Peraica M., Lotti M. Age sensitivity to

organophosphate-induced delayed polyneuropathy. Biochemical and

■ • i ' ' 1

toxicological studies in developing chicks // Biochem. Pharmacol. 1991. V. 41. P. 1497-1504.

270. Lotti M. Age-related sensitivity of the nervous system to neurotoxic insults // Toxicol. Lett. 2002. V. 127. P. 183-187.

271. Goldstein D.A., McGuigan M.A., Ripley B.D. Acute tricresylphosphate intoxication in childhood // Hum. Toxicol. 1988. V. 7 (2). P. 179-182.

272. Senanayake N. Tri-cresyl phosphate neuropathy in Sri Lanka: a clinical and neurophysiological study with a three year follow up // J. Neurol. Neursurg. Psychiatry. 1981. V. 44 (9). P. 775-780.

273. Abou-Donia M.B. Organophosphorous ester-induced delayed neurotoxicity // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1981. V.21. P. 511-548.

274. Veronesi B., Padilla S., Lyerly D. The correlation between neurotoxic esterase inhibition and mipafox-induced neuropathic damage in rats // Neurotoxicology. 1986. V. 7. P. 207-215.

275. Padilla S., Veronesi B. The relationship between neurological damage and neurotoxic esterase inhibition in rats acutely exposed to tri-ortho-cresyl phosphate // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1985. V. 78. P. 78-87.

276. Padilla S., Veronesi B. Biochemical and morphological validation of a rodent model of organophosphorus-induced delayed neuropathy // Toxicol. Industr. Health. 1988. V. 4 (3). P. 361-371.

277. Dyer K., Jortner B.S., Shell L., Ehrich M. Comparative dose-response studies

i

of organophosphorous ester-induced delayed neuropathy in rats and hens administered mipafox//Neurotoxicology. 1992. V. l.P. 745-756.

278. Veronesi B. A rodent model of organophosphorus-induced delayed neuropathy: distribution of central (spinal cord) and peripheral nerve damage // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1984. V. 10. P. 357-368.

279. Veronesi B., Padilla S., Blackmon K., Pope C. Murine susceptibility to organophosphorus-induced delayed neuropathy (OPIDN) // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1991. V. 107. P. 311-324.

280. Veronesi B., Padilla S. Phenylmethylsulfonyl fluoride protects rats from mipafox-induced delayed neuropathy // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1985. V. 81 (2). P. 258-264.

281. Johnson M.K., Barnes J.M. Age and the sensitivity of chicks to the delayed neurotoxic effects on -some organophosphorous compounds 7/ Biochem. Pharmacal. 1970. V. 19 (12). P. 3045-3047.

282. Johnson M.K. The delayed neuropathy caused by some organophosphorous esters: mechanism and challenge // CRC Crit. Rev. Toxicol. 1975. V. 3 (3). P. 289-316.

v. >.

283. Johnson M.K. A phosphorylation site in brain and the delayed neurotoxic effect of some organophosphorous compounds // Biochem. J. 1969. V. 111. P.

797-805.

284. Davis C.S., Johnson M.K., Richardson R.J. Organophosphorus compounds. In: Neurotoxicity of Industrial and Commercial Chemicals / Editor J. L. O'Donoghue / Boca Raton: CRC Press, 1985. V. 2. P. 1-23.

285. Johnson M.K. Organophosphates and delayed neuropathy is NTE alive and well? // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1990. V.102. P. 385-399.

286. Clothier B., Johnson M. K. Rapid aging of neurotoxic esterase after inhibition by di-isopropyl phosphorofluoridate // Biochem. J. 1979. V. 177. P. 549-558.

287. Johnson M.K., Lauwerys R.R. Protection by some carbamates against the delayed neurotoxic effect of di-isopropyl phosphorofluoridate // Nature. 1969. V. 222. P. 1066-1067.

288. Rainier S., Bui M., Mark E., Thomas D., Tokarz D., Ming L., Delaney C., Richardson R. J., Albers J. W., Matsunami N., Stevens J., Coon H., Leppert M., Fink J. K. Neuropathy target esterase gene mutations cause motor neuron disease // Am. J. Hum. Genet. 2008. V. 82. P. 780-785.

289. Rainier S., Albers J.W., Dyck P.J., Eldevik O.P., Wilcock S., Richardson R.J., Fink J.K. Motor neuron disease due to neuropathy target esterase gene mutation: clinical features of the index families // Muscle Nerve. 2011. V. 43 (1). P. 19-25.

290. Hein N.D., Stuckey J.A., Rainier S.R., Fink J.K., Richardson R.J. Constructs of human neuropathy target esterase catalytic domain containing mutations related to motor neuron disease have altered enzymatic properties // Toxicol. Lett 2010. V. 196. P. 67-73. . . __ ---- ---- -

291. Hein N.D., Rainier S.R., Richardson R.J., Fink J.K. Motor neuron disease due toneuropathy target esterase mutation: enzyme analysis from human subjectsyields insights into pathogenesis // Toxicol. Lett. 2010. V. 199 P. 1-5.

292. Deluca G.C., Ebers G.C., Esiri M.M. The extent of axonal loss in the long tracts in hereditary spastic paraplegia // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2004. V. 30. P. 576 -584.

293. Lim J., Crespo-Barreto J., Jafar-Nejad P., Bowman A.B., Richman R., Hill D.E., Orr H.T., Zoghbi H.Y. Opposing effects of polyglutamine expansion on native protein complexes contribute to SCA1 // Nature. 2008. V. 452. P. 713— 718.

294. Pennuto M., Palazzolo I., Poletti A. Post-translational mod- ifications of expanded polyglutamine proteins: impact on neurotoxicity // Hum. Mol. Genet. 2009. V. 18. P. 40-47.

295. Richardson R.J., Hein N.D., Wijeyesakere S.J., Fink J.K., Makhaeva G.F. Neuropathy target esterase (NTE): overview and future // Chem. Biol. Interact. 2013. V. 203 (1). P. 238-244.

296. Lotti M., Johnson M.K. Neurotoxicity of organophosphorous pesticides: predictions can be based on in vitro studies with hen and human enzymes // Arch. Toxocol. 1978. V. 41 (3). P. 215-221.

297. Kropp T.J., Richardson R.J. Relative inhibitory potencies of chlorpyrifos oxon, chlorpyrifos methyl oxon, and mipafox for acetylcholinesterase versus neuropathy target esterase // J. Toxicol. Environ. Health, Part A. 2003. V. 66. P.1145-1157.

» » i « is,' 1

298. Costa L.G. Biomarker research in neurotoxicology: The role of mechanistic studies to bridge the gap between laboratory and epidemiological investigations // Environ. Health Perspect. 1996. V. 104 (1). P. 55-67.

299. Malygin V.V., Sokolov V.B., Richardson R.J., Makhaeva G.F. Quantitative structure-activity relationships predict the delayed neurotoxicity potential of a series of O-alkyl-O-methylchloroformino phenylphosphonates // J. -Toxicol.- - — Environ. Health. 2003. Part A. V. 66. P. 611-625.

300. Cole D.C., Carpio F., Julian J., Léon N. Assessment of peripheral nerve function in an Ecuadorian rural population exposed to pesticides // J.Toxicol. Environ. Health. 1998. Part A. V. 55. P. 77-91.

301. Lotti M. Organophosphate-induced delayed polyneuropathy in humans: perspectives for biomoniforing // Trends Pharmacol. Sci. 1987. V. 81. P. 176-

302. Lotti M. Cholinesterase inhibition: complexities in interpretation // Clin. Chem. 1995. V. 41. P. 1814-1818.

303. Wilson B.W., Henderson J.D. Blood esterase determinations as markers of exposure // Rev. Environ. Contam. Toxicol. 1992. V. 128. P. 55-69.

304. Dudek B.R., Richardson R.J. Occurrence of neurotoxic esterase in various tissues of hen // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1978. V. 45. P. 269-270.

305. Dudek B.R., Richardson R.J. Evidence for the existence of neurotoxic esterase in neural and lymphatic tissue of the adult hen // Biochem. Pharmacol. 1982. V.31.P. 1117-1121.

306. Makhaeva G.F., Sigolaeva L.V., Zhuravleva L.V., Eremenko A.V., Kurochkin I.N., Malygin V.V., Richardson R. Biosensor detection of neuropathy target esterase in whole blood as a biomarker of exposure to neuropathic organophosphorus compounds // J. Toxicol. Environ. Health. 2003. Part A. V. 66. P. 599-610.

307. Makhaeva G.F., Malygin V.V., Strakhova N.N., Sigolaeva L.V., Sokolovskaya L.G., Eremenko A.V., Kurochkin I.N., Richardson R.J. Biosensor assay of neuropathy target esterase in whole blood as a new approach to OPIDN risk assessment: review of progress // Hum. Exp. Toxicol. 2007. V. 26 (4). P. 273282.

308. Richardson R.J., Dudek B.R. Neurotoxic esterase: charac- terization and potential for a predictive screen for exposure to neuro- pathic

_ organophosphates. - In: -Pesticide Chemistry: Human" Welfare" "and "the Environment / Eds. J. Miyamoto, PC. Kearney / Oxford: Pergamon, 1983. V. 3. P. 491-495.

309. Richardson R.J., Moore T.B., Kayyali U.S., Fowke J.H., Randall J.C. Inhibition of hen brain acetylcholinesterase and neurotoxic esterase by chlorpyrifos in vivo and kinetics of inhibition by chlorpyrifos oxon in vitro: application to assessment of neuropathic risk // Fundam. Appl. Toxicol. 1993.

V. 20 (3). P. 273-279.

310. Richardson R.J., Moore T.B., Kayyali U.S., Randall J.C. Chlorpyrifos: assessment of potential for delayed neurotoxicity by repeated dosing in adult hens with monitoring of brain acetylcholinesterase, brain and lymphocyte neurotoxic esterase, and plasma butyrylcholinesterase activities // Fundam. Appl. Toxicol. 1993. V. 21. P. 89-96.

311. Lotti M., Becker C.E., Aminoff M.J., Woodrow J.E., Seiber J.N., Talcott R.E., Richardson R.J. Occupational exposure to the cotton defoliants DEF and merphos. A rational approach to moni- toring organophosphorus-induced delayed neurotoxicity // J. Occup. Med. 1983. V. 25. P. 517-522.

312. Lotti M., Moretto A., Zoppellari R., Dainese R., Rizzuto N., Barusco G.

.i

Inhibition of lymphocytic neuropathy target esterase predicts the development of organophosphate-induced delayed polyneuropathy // Arch. Toxicol. 1986. V. 59. P. 176-179.

313. Vose S.C., Holland N.T., Eskenazi B., Casida J.E. Lysophosphatidylcholine hydrolases of human erthrocytes, lymphocytes, and brain: Sensitive targets of conserved specificity for organophosphorus delayed neurotoxicants // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007. V. 224. P. 98-104.

314. Ehrich M., Jortner B.S., Padilla S. Comparison of the relative inhibition of acetylcholinesterase and neuropathy target esterase in rats and hens given cholinesterase inhibitors // Fundam. Appl. Toxicol. 1995. V. 24 (1). P. 94-101.

315. Sigolaeva L.V., Eremenko A.V., Makower A., Makhaeva G.F., Malygin V.V.,

Kurochkin I.N. // A new approach for determination -of neuropathy target ---

3CTepa3a activity // Chem. Biol. Interact. 1999. V. 119-120. P. 559-565.

316. Sigolaeva L.V., Makower A., Eremenko A.V., Makhaeva G.F., Malygin V.V., Kurochkin I.N., Scheller F. Bioelectrochemical analysis of neuropathy target esterase activity in blood // Anal. Biochem. 2001. V. 290. P. 1-9.

317. Sigolaeva L.V., Makhaeva G.F., Rudakova E.V., Boltneva N.P., Porus M.V., Dubacheva G.V., Eremenko A.V., Kurochkin I.N., Richardson R.J. Biosensor

analysis of blood esterases for organophosphorous compounds exposure assessment: Approaches to simultaneous determination of several esterases // Chem. Biol. Interact. 2010. V. 187. P. 312-317.

318. Sigolaeva L.V., Pergushov D.V., Synatschke C.V., Wolf A., Dewald I., Kurochkin I.N., Feryc A., M'uller E.A. Co-assemblies of micelle-forming diblock copolymers and enzymes on graphite substrate for an improved design of biosensor systems // Soft Matter. 2013. V. 9. P. 2858-2868.

319. Satoh T., Hosokawa M. Structure, function and regulation of carboxylesterases // Chem. Biol. Interact. 2006. V. 162 (3). P. 195-211.

320. Satoh T., Taylor P., Bosron W.P., Sanghani S.P., Hosokawa M., La Du B.N. Current progress on esterases: from molecular structure to function // Drug Metab. Dispos. 2002. V. 30 (5), P. 488-493.

321. Wheelock C.E., Phillips B.M., Anderson B.S., Miller J.L., Miller M.J., Hammock B.D. Applications of carboxylesterase activity in environmental monitoring and toxicity identification evaluations (TIEs) // Rev. Environ. Contam. Toxicol. 2008. V. 195. P. 117-178.

322. Crow J.A., Middleton B.L., Borazjani A., Hatfield M.J., Potter P.M. and Ross M.K. Inhibition of carboxylesterase 1 is associated with cholesteryl ester retention in human THP-1 monocyte/macrophages // Biochim. Biophys. Acta. 2008. V. 1781. P. 643-654.

323. Saboori A.M., Newcombe D.S. Human monocyte carboxylesterase, Purification and kinetics // J. Biol. Chem. 1990. V. 265 (32). P. 19792-19799.

324. Prueksaritanont T., Gorham L.M., Hochman J.H., Tran L.O., Vyas K.P. Comparative studies of drug-metabolizing enzymes in dog, monkey, and human small intestines, and in Caco-2 cells // Drug Metab. Dispos. 1996. V. 24. P. 634-642.

325. Imai T., Taketani M., Shii M., Hosokawa M., Chiba K. Substrate specificity of carboxylesterase isozymes and their contribution to hydrolase activity in human liver and small intestine // Drug Metab. Dispos. 2006. V. 34. P. 1734-

326. Hosokawa M., Endo Y., Fujisawa M., Hara S., Iwata N., Sato Y., Satoh T. Interindividual variation in carboxylesterase levels in human liver microsomes. Drug Metab. Dispos. 1995. V. 23. P. 1022-1027.

327. Holmes R.S., Cox L.A., VandeBerg J.L. Mammalian carboxylesterase 3: comparative genomics and proteomics // Genetica. 2010. V. 138(7). P. 695708.

328. Imai T., Taketani M., Shii M., Hosokawa M., Chiba K. Substrate specificity of carboxylesterase isozymes and their contribution to hydrolase activity in human liver and small intestine // Drug Metab. Dispos. 2006. V. 34. P. 17341741.

329. Sanghani S.P., Sanghani P.C., Schiel M.A., Bosron W.F. Human carboxylesterases: an update on CES1, CES2 and CES3 // Protein Pept. Lett. 2009. V. 16(10). P. 1207-1214.

330. Holmes R.S., Glenn J.P., VandeBerg J.L., Cox L.A. Baboon carboxylesterases 1 and 2: sequences, structures and phylogenetic relationships with human and other primate carboxylesterases // J. Med. Primatol. 2009. V. 38. P. 27-38.

331. Schewer H., Langmann T., Daig R., Becker A., Aslandis C., Schmidt G. Molecular cloning and characterization of a novel putative carboxylesterase, present in human intestine and liver // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. V. 233. P. 117-120.

332. Sanghani S.P., Quinney S.K., Fredenburg T.B., Davis W.I., Murry D.J., Bosron W.F. Hydrolysis of irinotecan and its oxidative metabolites, 7-ethyl-10-[4-N- — (5-aminopentanoic acid)-l-piperidino] carbonyloxycamptothecin and 7-ethyl-10-[4-(l-piperidino)-l-amino]-carbonyloxycamptothecin, by human carboxylesterases CES1A1, CES2, and a newly expressed carboxylesterase isoenzyme, CES3 // Drug Metab. Dispos. 2004. V. 32 (5). P. 505-511.

333. Holmes R.S., VandeBerg J.L., Cox L.A. Bovine carboxylesterases: evidence for two CES1 and five families of CES genes on chromosome 18 // Comp.

Biochem. Physiol. 2009 Part D. V. 4. P. 11-20.

334. Holmes R.S., VandeBerg J.L., Cox L.A. Horse carboxylesterases: evidence for six CES1 and four families of CES genes on chromosome 3 // Comp. Biochem. Physiol. 2009. Part D. V. 4. P. 54-65.

335. Miyazaki K., Yamashita T., Suzuki Y., Saito Y., Soeta S., Taira H., Suzuki A. A major urinary protein of the domestic cat regulates the production the production of felinine, a putative pheromone precursor // Chem. Biol. 2006. V. 13. P.10171-10179.

336. Miyazaki M., Kamiie K., Soeta S., Taira H., Yamashita T. Molecular cloning and characterization of a novel carboxylesterase-like protein that is physiologically present at high concentrations in the urine of domestic cats (Felis Catus) // Biochem. J. 2003. V. 370. P. 101-110.

337. Watanabe K., Kayano Y., Matsunaga T., Yamamoto I., Yoshimura H. Purification and characterization of a novel 46.5- kilodalton esterase from mouse hepatic microsomes // Biochem. Mol. Biol. Int. 1993. V. 31. P. 25-30.

338. Kusano K., Seko T., Tanaka S., Shikata Y., Ando T., Ida S., Hosokawa M., Satoh T., Yuzuriha T., Horie T. Purification and characterization of monkey liver amidohydrolases and its relationship to a metabolic polymorphism of E6123, a platelet activating factor receptor antagonist // Drug Metab. Didpos. 1996. V. 24. P. 1186-1191.

339. Holmes R.S., Cox L.A., VandeBerg J.L. Mammalian carboxylesterase 5: comparative biochemistry and genomics // Comp. Biochem. Physiol. Part D. 2008. V. 3. P. 195-204. - - - - - - "

340. Clark H.F., Gurney A.L., Abaya E., Baker K., Baldwin D. The secreted protein discovery initiative (SPDI), a large-scale effort to identify novel human secreted and transmembrane proteins: a bioinformatics assessment // Genome Res. 2003. V. 13 (10). P. 2265-2270.

341. Holmes R.S., Cox L.A., Vandeberg J.L. A new class of mammalian carboxylesterase CES6 // Comp. Biochem. Physiol. Part D. Genomics

Proteomics. 2009. V. 4 (3). P. 209-217.

342. Yamada Т., Hosokawa M., Satoh Т., Moroo I., Takahashi M., Akatsu H., Yamamoto T. Immunohistochemistry with an antibody to human liver carboxylesterase in human brain tissues // Brain Res. 1993. V. 658. P. 163-167.

343. Hosokawa M. Structure and catalytic properties of carboxylesterase isozymes involved in metabolic activation of prodrugs // Molecules. 2008. V. 13. P. 412431.

344. Bencharit S., Morton C.L., Xue Y., Potter P.M., Redinbo M.R. Structural basis of heroin and cocaine metabolism by a promiscuous human drug-processing enzyme // Nat. Struct. Biol. 2003. V. 10 (5). P. 349-356.

345. Taketani M., Shii M„ Ohura K„ Ninomiya S„ Imai T. Carboxylesterase in the liver and small intestine of experimental animals and human // Life Sci. 2007. V. 81 (11). P. 924-932!

346. Maxwell D.M., Brecht K.M. Carboxylesterase: specificity and spontaneous reactivation of an endogenous scavenger for organophosphorus compounds // J. Appl. Toxicol. 2001. 21 (1).P. 103-107.