Нуклеофильные циклотрансформации конденсированных азинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Иванов, Антон Сергеевич

• Иванов, Антон Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Иванов, Антон Сергеевич

Введение.

Литературный обзор.

1.1. Реакции, проходящие по S^(ANRORC) механизму.

1.2 Sk(ANRORC) - реакции, проходящие с обменом атомов цикла на атомы нуклеофила.

1.3 ANRORC - реакции с расширением или сужением гетероцикла, с включением атомов нуклеофила в цикл.

1.4 ANRORC-реакции с включением атомов экзоциклических групп.

1.4.1 Перегруппировка Димрота.

1.4.2 Перегруппировка Коста - Сагитуллина.

1.4.3 С-С рециклизации.

1.4.4 Другие ANRORC перегруппировки, проходящие с включением атомов экзоциклических групп.

1.5 ANRORC - реакции с уменьшением или увеличением числа атомов в цикле, с включением в цикл экзоциклических групп.

1.6 Преобразование гетероциклов по обратному RORC механизму.

1.7 Перегруппировки, в результате которых происходит сначала деструкция гетероциклического ядра, затем автосборка нового.

1.8 Структурные особенности гетероциклов и влияние экзоциклических групп на протекание нуклеофильных циклотрансформаций.

1.9 Об обратимости нуклеофильных циклотрансформаций и термодинамической стабильности продуктов перегруппировок.

2.0бсуждсние результатов.

2.1 Перегруппировка алкилиодидов пирроло[1,2-а]пиразина и изохинолина с участием а-метиновой группы.

2.2 Перегруппировка метилиодидов 6-ацилпирроло[1,2~а]пиразинов.

2.3 Перегруппировка метилиодидов 6-трифторацетилпирроло [ 1,2-а]пиразииов.

2.4 Двойная перегруппировка метилиодидов 6-цианопирроло[1,2-а]пиразинов.

2.5 Конкурентные нуклеофильные перегруппировки в ряду 1,6-замещенных пирроло[1,2-а]пиразинов.

Выводы.

Экспериментальная часть.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нуклеофильные циклотрансформации конденсированных азинов»

Нуклеофильные перегруппировки азинов являются важной областью химии гетероциклических соединений, многие из которых являются физиологически активными веществами широко распространенными в природе. Процессы, сопровождающиеся перестройкой скелета молекулы, имеют большое теоретическое и практическое значение, поскольку способность одних гетероциклических систем превращаться в другие обусловлена природой исходной системы, а альтернативное получение продуктов ANRORC реакций часто является сложной синтетической задачей.

Особое значение имеют нуклеофильные перегруппировки бициклических аналогов пиридина и пиразина, таких как изохинолин и пирроло[1,2-а]пиразин. Наличие второго конденсированного цикла потенциально расширяют количество функцонализированных производных, а возможность таких систем подвергаться рециклизациям в более мягких условиях, чем моноциклические аналоги делает актуальным изучение ANRORC процессов с участием реакционноспособных групп (COCH2R, CN, COCF3).

Структура системы пирроло[1,2-д]пиразина интересна также тем, что наличие двух атомов азота в шестичленном цикле приводит к появлению дополнительных электронодефицитных углеродных атомов, по которым возможна. атака нуклеофила, поэтому раскрытие пиразинового кольца может протекать несколькими альтернативными путями. Пиррольное кольцо в такой системе является носителем функциональных групп, которые не только могут способствовать рециклизации диазинового цикла, но и участвовать в ANRORC превращениях.

Настоящая диссертационная работа посвящена разработке новых нуклеофильных рециклизаций пирроло[1,2-а]пиразина и изохинолина, изучению влияния функциональных групп и условий реакции на протекание различных направлений трансформации гетероциклического ядра, а также поиску необходимых структурных факторов, определяющих протекание таких процессов.

Исходя из существующих представлений о механизме перегруппировки Коста -Сагитуллина нами впервые была обнаружена циклотрансформация солей пирроло[1,2-<з]пиразиния и изохинолиния, содержащих в положении 1 метановый заместитель, в производные 5,6,7,8-тетраигидрондолизин-8-онов и а-тетралонов соответственно. Показан общий характер такой перегруппировки. Получены данные о конкурентных возможностях обнаруженной перегруппировки.

Изучена рециклизация солей пиррол о [1,2-я] пиразиния, содержащих в положении 6 ацильную группу, в З-ацил-8-метиламиноиндолизины. Исследовано влияние заместителей на протекание как конкурентных, так и безальтернативных рециклизационных процессов.

Исследована перегруппировка солей пирроло[1,2-д]пиразшшя с участием карбонильного атома углерода трифторацетильной группы, находящейся в положении 6, в 6-ацил-1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразии-1-оны. Найдено, что в процессе реакции с раскрытием пиразинового цикла происходит превращение одних функциональных групп в другие. Изучены условия, влияющие иа соотношение продуктов перегруппировки по отношению к продуктам конкурирующей перегрупировки Коста - Сагитуллина в случае структурно разрешенных конкурирующих процессов.

Продемонстрирована двойная нуклеофильная перегруппировка солей пирроло[1,2-а]пиразиния, содержащих в положении 6 нитрильную группу, в 6-ацил-1-метиламинопирроло[1,2-а]пиразины. Найдено, что сохранение структуры гетероциклической системы является характерной особенностью данного превращения.

Предложен метод получения различных 3-алкиламино-а-тетралонов и 6-алкиламино-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-8-онов, включая спироциклические соединения. Разработан метод функционализации системы пиррол о [ 1,2-а] пиразина оксо- и ацилыюй группами в положении 1 и 6 соответственно, а также способ получения 6-ацил-1-метиламинопирроло[1,2-а]пиразинов и З-ацил-8-метиламиноиндолизинов с использованием ANRORC циклотрансформаций. Впервые получены производные пирроло[1,2-я]пиразина, содержащие нитрильную группу в положении 6.

Нуклсофильные циклотрансформации гетероциклов, структурные особенности протекания ANRORC реакций.

Литературный обзор)

Процесы рециклизации пяти и шестичленных ароматических гетероциклических соединений, проходящих под действием нуклеофилов, объединяются в широкий класс реакций, описываемых единым- ANRORC механизмом. Проведенные в работе [1] обобщения нуклеофильных циклотрансформаций показали крайнее разнообразие типов гетероциклических систем, способных претерпевать подобные превращения. Формализм ANRORC механизма предполагает первичную атаку нуклеофила, размыкание гетероцикла и последующее замыкание с включением в новый цикл либо атомов экзоциклических групп, либо функциональных групп нуклеофила.

Один из первых примеров реакции гетероциклов, проходящей как пуклеофильпое замещение по ANRORC механизму, был описан еще Фишером в 1898 г [2], который обнаружил превращение 6-амино-2-хлор-7-метилпурина (I) в 7-метилизогуанин (III) под действием щелочи. Впоследствии было доказано, что в данной реакции образуется также 7-метилгуанин (II) [3].

Следует отметить, что после присоединения ОН"-группы в интермедиате А невозможно определить, который из нуклеофилов (ОН" или NH') атаковал, однако последующая циклизация происходит с участием более нуклеофильного атома азота, а не атома кислорода.

С1 Ш

Исторически ANRORC механизм был впервые обнаружен и доказан с использованием меченых атомов в 1970 году Ван дер Пласом на примере реакций нуклеофилыюго замещения в ряду 6- и 2-галогенпроизводных пиримидинов (IV) как альтернативный SnAt замещению путь протекания процесса [4-6].

Использование меченых атомов азота позволило определить различными физико-химическими методами долю ANRORC процесса в реакции аминодегалогенирования. В случае реакции 6-бром-4-фенилпиримидина с амидом калия в жидком аммиаке доля Sn(ANRORC) процесса составляет 83% [7]. В дальнейшем достаточно подробно была изучена зависимость доли Sx(ANRORQ замещения, от температуры проведения реакции аминирования (-33 и -75°С) и типа уходящей группы (F, CI, Br, I, SMe, SChMe, SCN, CN, NMej) [8,9]. Было обнаружено, что наибольший процент ANRORC механизма проявляется в случае галогенов и SC^Me, SCN групп.

Было подробно изучено влияние заместителей в положении 2 и 4 пиримидинового ядра, температуры проведения реакции, природы нуклеофила на долю Sn (ANRORC) замещения в ряду производных пиримидина.

Оказалось, что 4-метокси-б-хлоропиримидин при действии амида калия в жидком аммиаке подвергается аминодегалогенированию с раскрытием цикла на 100%, 4-пиперидино-6-хлоропиримидин - на 21%, в случае 4-метил-6-хлоропиримидина - 0% [10]. Заместители в положении 2 (место атаки нуклеофила) пиримидина частично блокируют протекание Sn (ANRORC) замещения в случае таких объемных групп, как фенильная и трет-бутильная (0% S^(ANRORC)) для 4,6-дитрет-бутил-2-хлоропиримидина, 100%

Sti(ANRORC) для 4-третбутил-2-хлоропиримидина, 45% Sn(ANRORQ для 4,6-дифенил-2-хлоропиримидина, 93% Su(ANRORQ 4-фенил-2-хлоропиримидина [11,12].

Изменение температуры также может кардинальным образом изменить механизм амииодегалогенирования. Например, замещение атома брома на аминогруппу в молекуле 4-трет-бутил-6-бромопиримидина (V) при -75°С по S^(ANRORQ протекает на 77%, а при -33°С на 33%, поскольку нуклеофильная атака по атому С-2 преобладает над атакой по атому С-6, что является примером кинетического и термодинамического контроля [10]. аминодегалогенирование), протекающего через образование ациклического интермедиата, был продемонстрирован на производных 2-хлор-5-нитропиридина [13-14], 3-бром- и 3-хлоризохинолинах [15-19], 2-галогенпиразинах [20-22], 2- и 4-галогенхиназолинах [23-24], 2-галогенптеридинах [25-26], 3-метилтио- и З-галоген-1,2,4-триазинах [27-28], галоген-1,3,5-триазинах [29].

Согласно классификации, предложенной Ван дер Пласом [1], реакции, проходящие по ANRORC механизму, включают циклотрансформации, проходящие как нуклеофилыюе замещение легко уходящей группы (экзоциклические галогенидные или псевдогалогенидные заместители) или замещения атомов исходного гетероцикла на атомы нуклеофила, а также трансанулярный обмен, включающий замещение атомов гетероцикла на атомы экзоциклических групп. В данный обзор и анализ литературы не входят перегруппировка Болтона-Катрицкого и аналогичные ей циклотрансформации, протекание которых не требует нуклеофила.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Иванов, Антон Сергеевич

Выводы.

1. Впервые исследована циклотрансформация азинов с участием метановой группы на примере алкилиодидов пирроло[1,2-я]пиразина и изохинолина. Продуктами такой реакции являются соответственно 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-8-оны и а-тетралоны, содержащие в насыщенном цикле алкиламинную группу. При наличии в положении 1 азинового цикла циклоалкильного заместителя данная реакция позволяет получать спироциклические соединения.

2. Обнаружена перегруппировка метилиодидов 6-ацилпирроло[1,2-а]пиразинов с участием а-метиленовой группы ацильного заместителя в 6-ацил-8-метиламиноиндолизины. Показано, что рециклизация таких солей протекает по двум направлениям с образованием смеси изомерных индолизинов, соотношение которых определяется реакционной способностью соответствующих метиленовых групп.

3. Найдена перегруппировка иодидов 2-метил-6-трифторацетилпирроло[1,2-я]пиразиния, которая протекает с участием карбонильного атома углерода трифторацетилыюй группы. Продуктами такой реакции являются 6-ацил-1,2-дигидропирроло[1,2-д]пиразин-1-оны. В случае циклотрансформации солей, содержащих метиленовую группу в положении 1 азинового цикла, реализуется параллельно протекающая перегруппировка Коста - Сагитуллина. Соотношение продуктов двух конкурирующих ANRORC реакций определяется соотношением скоростей внутримолекулярных циклизаций интермедиатов и зависит от температуры проведения процесса.

4. Впервые синтезированы нитрилы пирроло[1,2-а]пиразинового ряда и изучено их поведение в условиях нуклеофильных циклотрансформаций. Обнаружена двойная перегруппировка иодидов 2-метил-6-цианопирроло[1,2-а]пиразиния с участием атома углерода нитрилыюй группы, в 6-ацил-1-метиламинопирроло[1,2-я]пиразины. Показано, что при наличии в положении 1 метановой группы реализуются две параллельно протекающие перегруппировки. Соотношение продуктов циклотрансформации с участием нитрильной и метановой групп зависит от соотношения скоростей двух независимых процессов.

5. Варьирование субстратов нуклеофильных рециклизаций, содержащих различные реакционные центры, обеспечивает разнообразие ANRORC перегруппировок.

Экспериментальная часть.

Спектры ЯМР 'Н зарегистрированы на спектрометрах VXR-400 фирмы Varian (рабочая чистота 400 МГц) и Avance-400 фирмы Bruker (рабочая чистота 400 МГц) в растворе CDCI3 при температуре 28°С. В качестве внутреннего стандарта использован тетраметилсилан. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР !Н сделано с помощью серии экпериментов по двойному резонансу ['Н]-{'Н } и сопоставлению с литературными данными.

Спектры ЯМР 13С (рабочая чистота 400 МГц) зарегистрированы в растворе CDCI3 при температуре 28°С. В качестве внутреннего стандарта использован тетраметилсилан.

Масс-спектры полученных соединений записаны на приборах Kratos MS-90 при энергии ионизации 70 эВ.

ИК спектры записаны на спектрометре UR-20, пленка в ССЦ.

Контроль за ходом реакции и чистотой продуктов осуществляли методом тонкослойной хроматографии на пластинках SiIufol-254 (254 нм), Alufol в системах бензол, бензол-этилацетат 1:1.

Синтез 2-ацилфуранов. (общая методика ацилирования фуранов ангидридами карбоновых кислот).

Смесь 1 моль фурана (сильвана), 1,1 моль ангидрида соответствующей карбоновой кислоты и 0,01 моль перхлората магния нагревают на водяной бане с температурой 50-60°С в течение 30-40 минут до тех пор, пока не перестанет кипеть фуран, затем кипятят 5 минут. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды со льдом, нейтрализуют карбонатом натрия, экстрагируют бензолом несколько раз по 200 мл. Бензольные вытяжки промывают водой, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают. Остаток перегоняют в вакууме.

2-Ацетшфурап получен из 13,6 г фурана и 24,5 г уксусного ангидрида в количестве 15,5 г (выход 70%). ТК1Ш= 74-75°С при 19 мм рт.ст. [156].

2-Ацетилсильвап получен из 16,4 г сильвана и 24,5 г уксусного ангидрида в количестве 15,8 г (выход 60%). Ткип= 83-85°С при 9 мм рт.ст. [157].

2-Пропеопилфурап получен из 16,4 г фурана и 31,2 г пропионового ангидрида в количестве 17,3 г (выход 62%). Ткип= 95-97°С при 19 мм рт.ст. [157].

2-Бутирилфуран получен из 15 г фурана и 32,7г масляного ангидрида в количестве 18,0г (выход 65%). Тк„п= 87-89°С при 17 мм рт.ст. [157].

2-Изобутирилфурап получен из 30,1г фурана и 74,5г изомасляного ангидрида в количестве 34 г (выход 67%). ТКИп= 87-88°С при 15 мм рт.ст. [157].

2-Изобутирил-5-метилфурап получен из 20,3 г сильвана и 47,4г изомасляного ангидрида в количестве 24 г (выход 70%). ТКИп= 97-98°С при 17 мм рт.ст. [157].

Синтез оксима фурфурола. К раствору 52,2 г (0,75 моль) солянокислого гидроксиламина в 90 мл воды приливают 50 мл (0,6 моль) свежеперегнанного фурфурола. Добавляют по каплям раствор 40 г гидрокарбоната натрия в 150 мл воды. Смесь нагревают на водяной бане в течение часа. Осадок экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки промывают водой, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают. Получено 65 г (выход 95%) оксима фурфурола. Тпл=89-90°С [162].

Синтез 2-цианофурана. К раствору 40 г (0,36 моль) оксима фурфурола в 150 мл абсолютного эфира прикапывают 80 г (0,67 моль) тионилхлорида при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь нагревают до кипения, затем выливают в 100 мл холодной воды, нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния, остаток перегоняют в вакууме. Получено 17,2 г (выход 50,8%) 2-цианофурана. ТКИП=145-1460С [162].

Синтез бензил-2-фурилкетона. Раствор 17,2 г (0,185 моль) 2-цианофурана в 50 мл абсолютного эфира прибавляют по каплям к раствору 37,6 г (0,25 моль) бензилмагнийхлорида при охлаждении и перемешивании. Добавляют по каплям раствор 25 мл уксусной кислоты в 10 мл воды. Эфирный слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Получено 15 г (выход 44%) бензилфурилкетона. ТКИп=164°С при 18 мм рт.ст., ТПЛ=47-48°С [157].

Синтез циклопентил-2-фурилкетона.

Раствор 10 г (0,107 моль) 2-цианофурана в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям к раствору 40,35 г (0,177 моль) циклопентилмагнийбромида при охлаждении и перемешивании. Добавляют по каплям раствор 20 мл уксусной кислоты в 10 мл воды. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Получено 16 г (выход 24%) циклопентилфурилкетона. ТКИп=140°С при 20 мм рт.ст. [157].

Синтез фенил-2-фурилкетона.

К смеси 28 г (0,22 моль) хлорангидрида пирослизевой кислоты и 107,7 мл (1,21 моль) сухого бензола при перемешивании в течение 30-40 мин вносят 33,3 г (0,25 моль) безводного хлорида алюминия. Смесь нагревают на водяной бане с температурой 75-80°С в течение четырех часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и вносят 5075 г льда, приливают 60-80 мл разбавленной (5%-ой) НС1 до полного растворения осадка. Отделяют бензольный слой, водный экстрагируют дважды бензолом по 25 мл. Бензольные вытяжки объединяют, промывают 25 мл воды, 10% раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом магния, упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Получено 28,1 г (выход 76%) фенилфурилкетона. ТКИП=1570С при 13 мм рт.ст. [163].

Синтез 2-(2-тиенил)фурилкетона.

К смеси 16,8г (0,2 моль) тиофена и 26,1 г (0,2 моль) фуроилхлорида в 170 мл сухого бензола при охлаждении прикапывают в течение получаса 52,2 г БпСЦ. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, приливают 50 мл воды, затем промывают водным раствором карбоната натрия, отделят органический слой, бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме. Получено 16,5г (выход 46%) 2-(2-тиенил)фурилкетона. Ткип= 134-136°С при 3 мм рт.ст. [164].

Синтез 3,4-дигидропирролоП ,2-д1пиразинов. (общая методика)

Смесь 1 моль ацилфурана и 100 г 90% водного этилендиамина (1,5 моль) кипятят 58 часов. К реакционной смеси добавляют 200 мл воды, экстрагируют бензолом, бензольные вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают, остаток перегоняют в вакууме.

1-Метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 82 г 2-ацетилфурана в количестве 79 г (выход 78%). Ткип= 123-127°С при 20 мм рт.ст. [165].

1-Этил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 197 г 2-пропеонилфурана в количестве 115 г (выход 50%). Ткип= 130-132°С при 16 мм рт.ст. [165]. 1-Пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-а] пиразин получен из 56г 2-бутирилфурана в количестве 51г (выход 65%). Т,сИп= 134-135 °С при 14 мм рт.ст. [165]. 1-Изопропил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 94г 2-изобутирилфурана в количестве 82г (выход 74%). ТКИп= 137-140°С при 16 мм рт.ст. [165]. 1-Изопропил-6-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а] пиразин получен из 78г 2-изобутирилсильвана в количестве 65г (выход 63%). Ткип= 145-147°С при 14 мм рт.ст. [165]. 1-Бензил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 141 г бензил-2-фурилкетона в количестве 79 г (выход 50%). Ткип= 165-168°С при 3 мм рт.ст. [165]. 1-Фенш-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 140 г фенил-2-фурилкетона в количестве 105 г (выход 65%). Ткип= 200-202°С при 15 мм рт.ст. [165]. 1-Циклопентил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 32 г 2-циклопентилфурилкетона в количестве 16,1 г (выход 44%). Ткип- 168-170°С при 16 мм рт.ст. [165].

1-(2-Тиенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин получен из 31,6 г 2-тиенил-2-фурилкетона в количестве 20,6 г (выход 56%). Ткип= 184-186°С при 3 мм рт.ст. (реакция проходит в течении 1 часа) [165].

Синтез 1-изопропили 1-циклогексил-3,4-ДИГИдроизихинолинов. общая методика)

Смесь 0,6 моль фенилэтиламида соответствующей карболовой кислоты и полифосфорной кислоты (150 мл Н3РО4 - 85%, 300 г Р2О5, 11,25 мл POCI3) нагревают при 160 °С в течение 6 часов. Реакционную смесь разлагают водой, нейтрализуют карбонатом натрия, дважды экстрагируют бензолом по 100 мл, растворитель упаривают, остаток перегоняют в вакууме.

1-Изопропил-3,4-дигидроизохинолин получен из 40г фенилэтиламида изомасляной кислоты в количестве 30 г (выход 48%). Ткип= 171-173°С при 15 мм рт.ст. [158]

1-Циклогексил-3,4-дигидроизохиполин получен из 34г фенилэтиламида циклогекеанкарбоновой кислоты в количестве 18г (выход 53%). Ткип= 180-182°С при 19 ммрт.ст. [158].

Синтез пирроло[1.2-а]пиразинов. (общая методика)

Нагревают 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин с палладиевой чернью при 225-260 °С в течении 8-10 часов до прекращения выделения водорода. Реакционную смесь растворяют в хлороформе, отфильтровывают катализатор, остаток перегоняют в вакууме. 1-Метилпирроло[1,2-а]пиразин получен из 10 г 1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 6,2 г (выход 63%). Ткип= 82-83°С при 3 мм рт.ст. [165]. 1-Этилпирроло[1,2-а] пиразин получен из 40г 1-этил-3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразина в количестве 26 г (выход 65%). Ткип= 137-138°С при 15 мм рт.ст. [165]. 1-Пропилпирроло[1,2-а]пиразин получен из 24г 1-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 17г (выход 67%). Ткип— 140-142°С при 16 мм рт.ст. [165]. 1-Изопропилпирроло[1,2-а]пиразип получен из 24г 1-изопропил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 11г (выход 45%). Ткип= 125-127°С при 14 мм рт.ст. [165]. 1-Изопропил-6-метилпирроло[1,2-а]пиразин получен из 36г 6-метил-1-изопропил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 20г (выход 56%). Ткип= 135-137°С при 17 мм рт.ст. [165].

1-Бензилпирроло[1,2-а]пиразин получен из 37,5 г 1-бензил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 16,5 г (выход 44%). Ткип= 158-160°С при 2 мм рт.ст. [165]. 1-Фенилпирроло[1,2-а]пиразин получен из 40 г 1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в количестве 24 г (выход 60%). Ткип= 185-186°С при 2 мм рт.ст. [165]. 1-Циклопентилпирроло[1,2-а] пиразин получен из 11 г 1-циклопентил-3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразина в количестве 5 г (выход 45%). Тк„п= 168-170°С при 16 мм рт.ст. [165].

1-(2-Тиенил)пирроло[1,2-а]пиразин получен из 9 г 1-тиенил-3,4-дигидропирроло[1,2-я]пиразина в количестве 4,2г (выход 42%). Ткип= 190-192°С при 4 мм рт.ст. [165].

Синтез изохинолинов. (общая методика)

Нагревают 3,4-дигидроизохинолин с палладиевой чернью при 100-120 °С в течении 3-5 часов до прекращения выделения водорода. Реакционную смесь растворяют в бензоле, отфильтровывают катализатор, остаток перегоняют в вакууме.

1-Изопропшизохиполин получен из ЗОг 1-изопропил-3,4-дигидроизохинолина в количестве 17 г (выход 56%). Ткип= 145-147°С при 25 мм рт.ст. [158].

1-Циклогексшизохиполин получен из 18г 1-циклогексил-3,4-дигидроизохинолина в количестве 11 г (выход 60%). ТКИп= 179-180°С при 12 мм рт.ст. [158].

Трифторанетилирование пирролоП ,2-а~1-пиразинов [159].

Метод А.

Раствор 3 ммоль пирроло[1,2-а]пиразина в 10 мл сухого диэтилового эфира охлаждают на льду, затем добавляют по каплям при перемешивании раствор 7.5 ммоль трифторуксусного ангидрида в 10 мл эфира. Реакционную смесь перемешивают 5 - 7 ч. при комнатной температуре, после чего выливают в холодную воду, экстрагируют хлороформом, вытяжки сушат над ситами, растворитель упаривают на роторном испарителе. Остаток делят на хроматографической колонке с силикагелем (100/160), элюируя бензолом или смесью этилацетата с петролейным эфиром в соотношении 1:3. Продукт перекристаллизовывают из гептана.

Метод Б.

Смесь 3 ммоль пирроло[1,2-а]пиразина, 7,5 ммоль пиридина в 10 мл сухого эфира охлаждают на льду и прибавляют по каплям раствор 7,5 ммоль трифторуксусного ангидрида в 10 мл эфира. Реакционную смесь перемешивают 5 - 7 ч., далее обрабатывают аналогично методу А.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Иванов, Антон Сергеевич, 2006 год

1. С.Н. van der Plas.-Degenerate ring transformation in heterocyclic system.// J. Heterocyclic. Chem. 2000. - Vol. 37. - P. 427-438.

2. Fisher E.- Ueber eine scheinbare intramolekulare umlagerung in der puringruppe.// Chem. Ber. 1898. - Bd. 31. - S. 542-545.

3. Shaw E.- Rearrangement in the displacement of clorid from 2-cloro-7-methyladenine.// J. Org. Chem. -1962. Vol. 27. - P. 883-885.

4. Kroon A.P., C.H. van der Plas.- On the occurrence of the Sn(ANRORC) mechanism in the reaction of 2-bromo-4-phenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1973. Vol. 92. - P. 1020-1026.

5. Kroon A.P., C.H. van der Plas.- Reaction of 2-halogeno-4-phenylpyrimidines with potassium amide in liquid ammonia. On possible occurrence of two Sn(ANRORC) mechanisms.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1974. - Vol. 93. - P. 111-113.

6. De Volk J., Van der Plas H.C.- On the mechanism of amination of 4-halogeno-6-phenylpyrimidines with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1972. Vol. 91. - P. 1414-1422.

7. J. de Valk, C.H. van der Plas.- On the mechanism of the reaction of 6-bromo-4-phenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia at -75°C.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1971. - Vol. 90. - P. 1239-1245.

8. Kroon A.P., C.H. van der Plas, G. van Garderen.- On the occurrence of an Sn(ANRORC) mechanism in the amination of 2-substituted 4-phenylpyrimidines with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1974. - Vol. 93. -P. 325-328.

9. Rasmussen C.A.H., C.H. van der Plas. The occurrience of an Sn(ANRORC) mechanism in the aminodehalogenation of 4-substituted-6-chloropyrimidines by potassium amide in liquid amonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1979. - Vol. 98. - P. 5-7.

10. J. de Valk, C.H. van der Plas.- On the mechamism of the amination of 4-bromo-2,6-diphenyl- and 4,5-dibromo-2,6-diphenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1973. - Vol. 92. - P. 145-155.

11. Dick A. de Bie, Geurtsen B, C.H. van der Plas.- On the amination of halogenonitropyridnines.// J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50. - P. 484-487. t

12. Reinheimer D.J., Mayle L.L., Dolnikowski G.G.- Reaction of 2-halo-5-nitropyridines with hydroxide ion in dimethyl sulfoxide.// J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - P. 30973100.

13. Sanders G.M., van Dijk M., Hertog H.J.- Ring opening and ring contraction in reactions of some aminobromo- and dibromisoquinolines with potassium amide in liquid ammonia.//Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1974. - Vol. 93. - P. 298-300.

14. Zoltewicz J.A., Helmick L.C., Oestreich T.M., King R.W., Kandetzki E.- Addition of amide ion to isoquinoline and quinoline in liquid ammonia. Nuclear magnetic resonance spectra of amnionic sigma complex.// J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - P. 1947-1949.

15. Wahren M.- Reversible hydrolytic ring opening of amino heteroaromatic compounds II. Aminopyridines and aminobenzopyridines.// Tetrahedron. 1968. - Vol. 24. - P. 441-449.

16. Lont P.J., C.H. van der Plas, Verbeek A.J.- On the mechanism of 2-chloropyrazine into aminopyrazine and 2-chloroquinoxaline into 2-aminoquinoxaline with potassiumamide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1972. - Vol. 91. - P. 949957.

17. Taylor E.C., McKillop A.- Reaction of 2,3-diphenylquinoxaline with amide ion. An unusual ring contraction.// J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - P. 2858-2861.

18. J. de Valk, C.H. van der Plas, Jansen F., Koudijs A.- The reaction of 4-chloroquinazoline with lithium piperidide in piperidine and potassium amide in liquid ammnia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1973. - Vol. 92. - P. 460.

19. Kroon A.P., C.H. van der Plas.- On the occurrence of the amination of 2-halogeno-4,6-diphenylpyrimidines and 2-chloro and 4-chloroquinazolines.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1974. Vol. 93. - P. 227-231.

20. Nagel A., C.H. van der Plas.- Pteridine studies (IV). On the mechanism of the conversion 4,6,7-triphenylpteridine into 2-amino-4,6,7-triphenylpteridine.// Heterocycles. -1977. Vol.7. - P. 205-216.

21. Nagel A., C.H. van der Plas.- Pteridine studies. Part V. Dual reactivity of 2-cloro-4,6,7-triphenylpteridine and 6-cloropyrido2,3-6.pyrazine towards KNH2 in liquid NH3.// Tetrahedron Lett. 1978. - P. 2021-2024.

22. Rykowski A., C.H. van der Plas.- A 15N study of convertion of 3-(methylthio)-l,2,4-triazine with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1975.-Vol. 94.-P. 204-205.

23. Rykowski A., C.H. van der Plas, A.vanVeldhuizen.- A 15N study of convertion of 3-halogen-l,2,4-triazine with potassium amide in liquid ammonia.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1978. - Vol. 97. - P. 273-274.

24. Simig G., C.H. van der Plas, Landheer C.A.- On the occurrence of the SN(ANRORC) ' mechanism in the aminaton of substituted 1,3,5-triazines.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1976.-Vol. 95.-P. 113-116.

25. Counotte-Potman A., C.H. van der Plas.- Hydrazination of pyridazines and phthalazines.// J. Heter. Chem. 1983. - Vol. 20. - P. 1259-1261.

26. Rykowski A., C.H. van der Plas.- Ring transformations and amination in reactions of 3-halogeno-5-phenyl-l,2,4-triazines with potassium amide in liquid ammonia.// J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - P. 881-885.

27. Rykowski A., C.H. van der Plas.- On the amination of 1,2,4-triazines by potassium amide in liquid ammonia and by phenylphosphodiamidate. A 15N-study (1).// J. Heter. Chem.-1982.-Vol. 19.-P. 673.

28. Zoltewicz A., Oestreich Т., O'Halloran J.K., Helmick L.S.- Covalent amination of heteroaromatic compounds.// J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - P. 1949-1952.

29. Leonard N.J., Leubner G.W.-Reaction of nitroparaffins with isoquinolinium compounds.// J. Am. Chem. Soc. 1949. - Vol. 71. - P. 3405.

30. Фомина M.B., Громов С.П.- Новая реакция трансформации цикла производных изохинолина.// Международная конференция по химии гетероциклических соединений "Кост-2005". Тезисы, С. 357.

31. Ершов В.А., Постовский И.Я.- Взаимодействие гидразина s-тетразина с галогенами.//ХГС. -1971. №4.- С. 571-572.

32. Counotte-Potman A.D., C.H. van der Plas, Veldhuizen, Landheer С.А.,- Occurrence of the Sn(ANRORC) mechanism in the hydrazination of 1,2,4,5-tetrazines.// J.Org.Chem. -1981.-Vol. 46.-P. 5102-5109.

33. Schonberg A., Frese E.- Uber das mesoionische 3,5-diphenyl-l,2-dithioylium-4-olat, ein vallenzisomeres des 2-oxo-l,3-dithioxo-l,3-diphenyIpropans.// Chem. Ber. 1970. -Bd. 103. - №72.-S. 3885-3895.

34. Katrizky A.R.- Conversion of primary amino groups into other functionality mediated by pyrylium cations.// Tetrahedron. 1980. - Vol. 36. - P. 679.

35. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений. Москва, 2005. -С. 203.

36. Харченко В.Г., Чалая С.Н. Тиопираны, соли тиопирилия и родственные соединения. Саратов, 1987. С.57.

37. Schmidt R.R.- 1,3-Oxazines and 1,3-thiazines intermediates of interest on organic synthesis.// Synthesis. -1972. P. 333-350.

38. Кост A.H., Сагитуллин P.C., Данагулян Г.Г.- О действии нуклефильных агентов на пиримидиновое ядро.//ХГС. 1978. - №10. - С. 1400-1405.

39. Oostveen Е.А., C.H. van der Plas. Ring transformations in reactions of heterocyclic compounds with nuclephiles (IX). Conversion of N-methylpyrimidinium salts in pyridines by carbanions.// Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1974. Vol. 93. - P. 233-235.

40. Hirota K., Kitade Y., Senda S.- Pyrimidine derivatives and related compounds. Part 48. Uracil ring transformation: convertion of 5-nitrouracils into 5-carbamoyluracils.// J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1.- 1984.-P. 1859-1861.53.